[go: up one dir, main page]

WO1997025312A1 - NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN - Google Patents

NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN Download PDF

Info

Publication number
WO1997025312A1
WO1997025312A1 PCT/DE1997/000058 DE9700058W WO9725312A1 WO 1997025312 A1 WO1997025312 A1 WO 1997025312A1 DE 9700058 W DE9700058 W DE 9700058W WO 9725312 A1 WO9725312 A1 WO 9725312A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
alkyl
cyclopentyloxy
compound
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE1997/000058
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralph Schmiechen
Henry Laurent
Peter Esperling
Kurt Hamp
Alfred Breitkopf
Carlo SKÖTSCH
Herbert Schneider
Helmut Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to AU19229/97A priority Critical patent/AU1922997A/en
Publication of WO1997025312A1 publication Critical patent/WO1997025312A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide

Definitions

  • the invention relates to the compounds of formula I, the process for their preparation and their use in medicaments.
  • cAMP-PDE IV inhibitor selective inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase IV
  • cAMP-PDE IV inhibitor selective inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase IV
  • One of the best known compounds of the inhibitors of cAMP-PDE-IV is rolipram (4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidinone, USP 4,194,926. Numerous modifications have been made to the molecule to improve the effectiveness of rolipram without achieving the desired increase in effectiveness.
  • the compounds of the formula I are very potent selective cAMP-PDE IV inhibitors which are metabolically very stable. Since the new compounds which have properties known from inhibitors of PDE-IV, such as influencing the central neurotransmission, relaxation of the smooth muscle cells and inhibition of TNF production and at the same time have an extended duration of action, they are more advantageous as a medicament than rolipram.
  • the invention relates to the compounds of formula I.
  • R 1 C1..4 alkyl
  • R 2 C * _6 alkyl, C3_7 cycloalkyl, C3. 7- Cycloalkyl-C * .2-alkyl, C 2 -6-alkenyl, C ⁇ .g- bicycloalkyl, a heterocycle or C ⁇ . ⁇ -alkyl which is substituted by one or more halogens, hydroxy, carboxy, C 1-4 alkoxy, C 4 alkoxycarbonyl or an amino group which is optionally substituted by C 1.4 alkyl, R3
  • R 4 is hydrogen or Cj.5- alkyl
  • R 5 is hydrogen, C 6 alkyl, Ci.g alkanoyl, benzoyl, benzyl, mesyl, phenyl, benzethyl,
  • R ⁇ hydrogen, hydroxy and their isomers and mixtures thereof.
  • the compounds of formula I can contain one or more chiral centers and also include the racemic diastereomeric mixtures and the individual optical isomers.
  • Alkyl means in each case straight-chain or branched alkyl groups, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-methyl-butyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl .
  • Alkenyl means, for example, 1-propenyl, 2-propenyl or 3-methyl-2-propenyl.
  • Cycloalkyl means, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • heterocycle encompasses a 5- or 6-membered saturated heterocycle having an oxygen, sulfur or nitrogen atom, such as, for example, 2- and 3-tetrahydropyranyl, 2- and 3-tetrahydrofuranyl, dihydropyranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, Pipe ⁇ ridinyl and N-alkyl-pyrrolidinyl and N-alkyl-piperidinyl in which the alkyl radical contains 1-4 carbon atoms.
  • Heterocycles with more than one heteroatom such as morpholine, piperazine and N-alkyl-piperazine, are also included.
  • Halogen means chlorine, fluorine, bromine and iodine.
  • bicycloalkyls examples include bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, bicyclo [2.2.2] oct-2-yl and bicyclo [3.2.1] oct-3-yl.
  • the new compounds of formula I and their isomers are inhibitors of phosphodiesterase IV and influence the signaling function of this important intracellular transmitter, which is the molecular substrate of the information transfer in a variety of biochemical reactions, through the targeted intervention in the cAMP metabolism.
  • the compounds of the formula I and their isomers are also TNF inhibitors and influence diseases which are triggered by stimulation of TNF and diseases in which other cytokines such as, for example, II-1 or U-6 are influenced by TNF.
  • diseases are, for example, inflammatory diseases, autoimmune diseases, bone resorption diseases and infection diseases.
  • TNF means both TNF-oc and TNF- ⁇ , both of which are antagonized by the compounds of the formula I. TNF- ⁇ is preferably inhibited.
  • the compounds of the formula I are therefore suitable for producing a pharmaceutical preparation which is used for the treatment and prophylaxis of diseases in living organisms which are triggered by suppression of cAMP or by stimulation of TNF.
  • Diseases which are influenced by excessive or unregulated TNF stimulation or inhibition of PDE IV include allergic and inflammatory diseases, autoimmune diseases, cerebral diseases, pulmonary diseases, infectious diseases and bone resorption diseases such as rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis and gout , Sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram negative sepsis, toxic shock syndrome, ARDS (acute respiratory distress syndrome), pulmonary sarcoidosis, asthma, chronic bronchitis, allergic rhinitis, conjunctivitis, fibrosis including cystic fibrosis and atherosclerosis, silulonosis, glulosis, pyrulosis, glulosis, pyrulosis, athe
  • the compounds are suitable for the treatment of infectious diseases such as viral infections with, for example, HIV, Borna, Epstein, Barr, Masem, Arbovirus pathogens, especially of the central nervous system, parasitic infections such as cerebral malaria, fever, myalgia, HIV , AIDS, cachexia and mad cow disease.
  • infectious diseases such as viral infections with, for example, HIV, Borna, Epstein, Barr, Masem, Arbovirus pathogens, especially of the central nervous system, parasitic infections such as cerebral malaria, fever, myalgia, HIV , AIDS, cachexia and mad cow disease.
  • Other diseases that can be treated with the compounds of formula I are multiple sclerosis, leprosy, diabetes mellitus, diabetes insipidus, leukemia, panencephalitis, cerebral disorders such as depression, senile dementia, multi-infarction, dementia and stroke.
  • the compounds of the formula I can also be used for the treatment of inflammatory skin diseases, such as, for example, psoriasis, urticaria, atopic dermatitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, rheumatic arthritis, lupus ery thematosus, sunburn, eczema.
  • inflammatory skin diseases such as, for example, psoriasis, urticaria, atopic dermatitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, rheumatic arthritis, lupus ery thematosus, sunburn, eczema.
  • the effectiveness of the compounds of the formula I in the known indications can be shown by appropriate pharmacological tests.
  • the biological activity is often greater in one of the stereoisomers.
  • the agents are produced by customary processes by bringing the active ingredient into the form of a pharmaceutical preparation with suitable carriers, auxiliaries and / or additives which is suitable for enteral or parenteral administration.
  • suitable carriers auxiliaries and / or additives which is suitable for enteral or parenteral administration.
  • the application can take place orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can optionally be used subcutaneously or topically or intrathecally.
  • the auxiliary organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art are suitable as auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation, such as, for. B.
  • osmotic pressure or buffer water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. If necessary, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffer may also be included.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for. B. present as solutions, suspensions or emulsions.
  • Auxiliaries close to the surface such as salts, bile acids or animal or vegetable phosphohpides, but also mixtures thereof and liposomes or their constituents can also be used as carrier systems.
  • tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carrier or binder such as. B. lactose, corn or potato starch, suitable.
  • the application can also be in liquid form, such as. B. as juice to which sweetener may be added.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use, or implanted mini pumps with delayed release of active ingredient are also suitable.
  • the pharmaceutical product can be administered in a single dose or in multiple doses e.g. B. 2, 3 or 4 times a day or by an osmotic pump, which allow continuous application.
  • the active compounds can be administered simultaneously, for example alternately, in a single or separate dosage or at different times.
  • the active ingredients are processed in a conventional manner using conventional emulsifiers and auxiliaries.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.001-100 mg, preferably 0.01-40 mg, and the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compounds of the formula I are prepared by methods known per se, as are described in the literature (for example in standard works such as Houben-Weyl, methods of Org. Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart), and under reaction conditions which are suitable for the implementations mentioned are known or suitable. It is also possible to use known variants which are not mentioned here.
  • the invention therefore relates to the process for the preparation of the compounds of the formula I and their isomers.
  • R 1 , R 2 and R 4 have the above meaning and R * - * 'is hydrogen or C ⁇ _6-alkyl, decarboxylated.
  • the decarboxylation is carried out thermally by heating to 180 ° C., optionally in an inert solvent such as hydrocarbons.
  • the compounds of the formula Ia are not prepared via the starting materials Ua according to the syntheses known from USP 4,193,626 and USP 4,153,713 but according to the following scheme:
  • the ketone is reacted with nitromethane in inert solvents such as halogenated hydrocarbons, cyclic or acyclic ethers or hydrocarbons such as dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene in the presence of organic bases such as triethylamine.
  • inert solvents such as halogenated hydrocarbons, cyclic or acyclic ethers or hydrocarbons such as dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene
  • organic bases such as triethylamine.
  • the condensation is carried out under pressure.
  • the 2-nitroethanol derivative thus obtained is dehydrated in the usual manner in the presence of p-toluenesulfonic acid.
  • the subsequent reaction of the nitrostyrene derivative with a di- (C ⁇ _5) -alkyl-malonic ester is carried out in the presence of bases such as alkali metal alcoholates either at room temperature or under pressure.
  • REPLACEMENT BUTT (RULE 26)
  • the cyclization to the corresponding lactam is achieved reductively with Raney nickel in inert solvents such as cyclic ethers, alcohols and mixtures thereof. Increased H2 pressure and elevated temperature are advantageous for the implementation.
  • the saponification of the ester group is carried out basic by hydrolyzing at elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture with alkali metal hydroxides in aqueous solvents such as alcohols or cyclic ethers.
  • R * and R 2 have the meaning given above, R denotes C 5 alkyl and shark halogen, cyclized with ammonia to give a compound of the formula I-c '
  • the compounds of formula III are cyclized by reacting the halogen derivative, in particular the bromide or iodide, with ammonia in protic solvents such as alcohols.
  • the reaction is generally carried out at temperatures from 0 ° C. to room temperature.
  • the hydroxylation can be carried out in the presence of Cu (I) and Cu (II) halides, such as bromides, in aqueous solvent mixtures, such as, for example, dimethylformamide / water, by introducing air.
  • aqueous solvent mixtures such as, for example, dimethylformamide / water
  • Rl and R 2 have the above meaning and R is in each case C 1-4 alkyl, intramolecularly condensed to a compound of formula Id.
  • the condensation to the lactone of the formula I-d is achieved by heating the compound of the formula IV in inert solvents such as high-boiling hydrocarbons with p-toluenesulfonic acid.
  • R- and R 2 have the above meaning, rearranged with hydroxylamines to a compound of the formula Ie and, if desired, then hydrogenated to a compound of the formula If.
  • the intermediate oxime formed can be obtained, for example, with O-mesitylene-sulfonyl-hydroxylamine in inert solvents such as halogenated or aromatic hydrocarbons at room temperature.
  • inert solvents such as halogenated or aromatic hydrocarbons at room temperature.
  • the rearrangement occurs in the presence of bases such as basic alumina.
  • the double bond can be reduced in a customary manner, for example in the presence of noble metal catalysts such as palladium or platinum, if appropriate on supports, in polar solvents at room temperature or elevated temperature. If desired, the compounds of the formula I obtained in this way can subsequently be alkylated, acylated or arylated or separated into the isomers.
  • noble metal catalysts such as palladium or platinum
  • the R- ⁇ substituent can be introduced by customary methods, for example by reacting the reactive derivative R 5 X, where X is halogen or tosylate, in the presence of a base such as alkali metal hydroxide, carbonate or alcoholate or alkali metal hydride.
  • a base such as alkali metal hydroxide, carbonate or alcoholate or alkali metal hydride.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers by customary methods such as chromatography, crystallization or conversion into diastereomers such as salt formation.
  • the enantiomers can be separated in the final stage or in the intermediate stages; if appropriate, the enantiomers can also be synthesized from chiral intermediates or with chiral auxiliaries.
  • the compounds of formula V are by the method of M.J. Bestmann et al. Chem. Ber.118, 2640-2658 [1985].
  • Sodium hydride (4.0 g, 166 mmol) is added to dimethoxyethane (160 ml) with stirring. At 0 ° C., ethyl phosphonoacetate (33 ml, 166 mmol) is then dissolved in dimethoxyethane (50 ml), slowly added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. A solution of (3-cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenone (15 g, 64 mmol) in dimethoxymethane (50 ml) is then added and the mixture is heated to 80 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I) beschrieben, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß selektive Inhibitoren der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase IV (c AMP-PDE IV-Inhibitor) pharmakologische Eigenschaften besitzen, auf Grund derer sie geeignete Wirkstoffe in Arzneimittelzubereitungen darstellen. Eine der bekanntesten Verbindungen der Inhibitoren der cAMP-PDE-IV ist Rolipram (4-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-2-pyrrolidinon, USP 4.194.926. Um die Wirksamkeit von Rolipram zu verbessern, wurden zahlreiche Modifizierungen am Molekül vorgenommen, ohne jedoch die gewünschte Wirkungssteigerung zu erzielen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I sehr potente selektive cAMP-PDE IV-Inhibitoren darstellen, die metabolisch sehr stabil sind. Da die neuen Verbindungen , die von Inhibitoren der PDE-IV bekannten Eigenschaften zeigen, wie beispielsweise Beeinflussung der zentralen Neurotransmission, Relaxation der glatten Muskelzellen und Inhibition der TNF-Produktion und gleichzeitig eine verlängerte Wirkdauer aufweisen, sind sie als Arzneimittel vorteilhafter als Rolipram.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 C1..4- Alkyl,
R2 C* _6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C* .2-alkyl, C2-6-Alkenyl, Cγ.g- Bicycloalkyl, ein Heterocyclus oder C\. ß- Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxy, Carboxy, Cι _4-Alkoxy, C\.4- Alkoxycarbonyl oder einer gegebenenfalls mit C 1.4- Alkyl stubstituierten Aminogruppe substituiert ist, R3
Figure imgf000004_0001
(a) (b)
Figure imgf000004_0002
(c) (d)
Figure imgf000004_0003
R4 Wasserstoff oder Cj.5- Alkyl,
R4' C- .ö-Alkyl,
R5 Wasserstoff, Cι_6-Alkyl, Ci.g-Alkanoyl, Benzoyl, Benzyl, Mesyl, Phenyl, Benzethyl,
R6 C* .4- Alkyl, Hydroxy,
R^ Wasserstoff, Hydroxy und deren Isomere und Gemische derselben.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren erhalten und umfassen auch die razemisch diastereomeren Gemische sowie die einzelnen optischen Isomeren.
Alkyl bedeutet jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2- Methyl-butyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl.
Alkenyl bedeutet beispielsweise 1-Propenyl, 2-Propenyl oder 3-Methyl-2-propenyl.
Unter Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Der Ausdruck "Heterocyclus" umfaßt einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom wie beispielsweise 2- und 3-Tetra- hydropyranyl, 2- und 3-Tetrahydrofuranyl, Dihydropyranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pipe¬ ridinyl sowie N-Alkyl-Pyrrolidinyl und N-Alkyl-Piperidinyl worin der Alkylrest 1-4 Koh¬ lenstoffatome enthält. Ebenso umfaßt werden Heterocyclen mit mehr als einem Heteroatom wie Morpholin, Piperazin und N-Alkyl-Piperazin.
Unter Halogen ist Chlor, Fluor, Brom und Jod zu verstehen.
Als Bicycloalkyle kommen beispielsweise Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]oct-3-yl in Betracht.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R-5 Wasserstoff ist. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen mit R2 in der Bedeutung Cγ.fi- Alkyl und Cß.γ-Cycloalkyl.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren Isomere sind Inhibitoren der Phosphodiesterase IV und beeinflussen über den gezielten Eingriff in den cAMP- Metabolismus die Signalfunktion dieses bedeutenden intrazellulärenTransmitters, welcher das molekulare Substrat des Informationstransfers bei einer Vielfalt biochemischer Reaktionen darstellt. Die Verbindungen der Formel I und deren Isomere sind auch TNF-Inhibitoren und beeinflussen Erkrankungen, die durch Stimulation von TNF ausgelöst werden und Erkrankungen, bei denen durch TNF andere Cytokine wie beispielsweise Il-l oder U-6 beeinflußt werden. Solche Erkrankungen sind beispielsweise inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Knochenresorptionserkrankungen und Infektion serkrankungen .
Unter TNF ist sowohl TNF-oc als auch TNF-ß zu verstehen, die beide durch die Verbindungen der Formel I antagonisiert werden. Bevorzugt wird TNF-α inhibiert.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, das zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen in Lebewesen verwendet wird, die durch Suppression von cAMP bzw. durch Stimulation von TNF ausgelöst werden. Als Erkrankungen, die durch excessive oder unregulierte TNF- Stimulation bzw. Inhibition von PDE IV beeinflußt werden, sind beispielsweise allergische und inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, cerebrale Erkrankungen, pulmonare Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen und Knochenresorptionserkrankungen bekannt wie Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Gramnegative Sepsis, Toxisches Schocksyndrom, ARDS (Akutes Atemnotsyndrom), Pulmonare Sarkoidose, Asthma, chronische Bronchitis, Allergische Rhinitis, Konjunktivitis, Fibröse einschließlich cystischer Fibröse und Atherosklerose, Pyresis, Schmerzen, Glomerulonephritis, Silikose, Kachexie, Colitis ulcerosa, Colitis granilomatosa, Morbus Crohn, Osteoporose, Organschädigung nach Reperfusion.
Ferner sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung infektiöser Erkrankungen wie viralen Infektionen mit zum Beispiel HIV-, Borna-, Epstein-, Barr-, Masem-, Arboviren- Erregern speziell des zentralen Nervensystems, parasitären Infektionen wie z.B. cerebraler Malaria, Fieber, Myalgie, HIV, AIDS, Cachexie und Rinderwahnsinn. Andere Erkrankungen, die mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden können, sind Multiple Sklerose, Lepra, Diabetes mellitus, Diabetes insipidus, Leukämie, Panencephalitis, cerebrale Störungen wie Depression, Senile Demenz, Multiinfarkt, Demenz und Schlaganfall. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung inflammatorischer Hauterkrankungen eingesetzt werden wie beispielsweise Psoriasis, Urticaria, Atopische Dermatitis, Allergische Rhinitis, Kontaktdermatitis, Rheumatische Arthritis, Lupus Ery thematosus, Sonnenbrand, Ekzem. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I in den bekannten Indikationen kann durch entsprechende pharmakologische Teste gezeigt werden. Bei Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Zentrum besitzen, ist die biologische Aktivität oft bei einem der Stereoisomeren größer.
Die Mittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Rüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elexieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.. Gegebenenfalls können darüberhinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder in flüssiger Form z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze, Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phosphohpide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie z. B. Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie z. B. als Saft, dem gegebenenfalls Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet oder auch implantierte Minipumpem mit verzögerter Wirkstoff¬ freigabe. Das pharmazeutische Erzeugnis kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosierungen z. B. 2, 3 oder 4 mal pro Tag verabreicht werden oder durch eine osmotische Pumpe, die eine kontinuierliche Applikation ermöglichen. Die Wirkstoffe können gleichzeitig in einer einzigen oder getrennten Dosierung oder zu unterschiedlichen Zeiten beispielsweise abwechselnd verabreicht werden.
Für die topische Applikation werden die Wirkstoffe in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren und Hilfsstoffe verarbeitet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,001 - 100 mg, vorzugsweise 0,01- 40 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktions¬ bedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt oder geeignet sind. Dabei kann man auch von bekannten und hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Isomere.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-a und I-b ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
(II).
Figure imgf000008_0001
worin R1, R2 und R4 die obige Bedeutung haben und R*-*' Wasserstoff oder Cι_6-Alkyl ist, decarboxyliert. Die Decarboxylierung erfolgt thermisch durch Erhitzen auf bis zu 180 °C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia über die Ausgangsstoffe Ua gelingt nicht nach den aus USP 4.193.626 und USP 4.153.713 bekannten Synthesen sondern nach dem nachfolgenden Schema:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(ll-a)
Hierbei wird das Keton in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, cyclischen oder acyclischen Ethem oder Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol in Gegenwart von organischen Basen wie zum Beispiel Triethylamin mit Nitromethan umgesetzt. Die Kondensation wird unter Druck vorgenommen. Das so erhaltene 2-Nitro-ethanolderivat wird in üblicher Weise in Gegenwart von p-Toluolsulfon-säure dehydratisiert. Die sich anschließende Umsetzung des Nitrostyrolderivates mit einem Di-(Cι_5)-Alkyl-malonester wird in Gegenwart von Basen wie Alkalialkoholaten entweder bei Raumtemperatur oder unter Druck durchgeführt.
ERSATZBUTT (REGEL 26) Die Cyclisierung zum entsprechenden Lactam gelingt reduktiv mit Raney-Nickel in inerten Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern, Alkoholen und Gemischen derselben. Vorteilhaft für die Umsetzung ist erhöhter H2-Druck und erhöhte Temperatur. Die Verseifung der Estergruppe erfolgt basisch, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit Alkalihydroxiden in wässrigen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder cyclischen Ethern hydrolysiert.
Zweckmäßigerweise werden alle Umsetzungen unter Inertgas durchgeführt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel π, worin R0^ Cj.g-Alkyl bedeutet, erfolgt analog dem Schema 1 , indem man das Keton bzw. den Aldehyd mit Nitroethan umsetzt und wie oben beschrieben aufarbeitet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R^ den Heterocyclus (c) bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000010_0001
worin R* und R2 die obige Bedeutung haben, R Cι_5-Alkyl und Hai Halogen bedeutet, mit Ammoniak cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I-c'
Figure imgf000010_0002
und diese gewünschtenfalls anschließend hydroxyliert zu einer Verbindung der Formel I-c"
Figure imgf000011_0001
und diese anschließend gewünschtenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I-b"
Figure imgf000011_0002
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel III erfolgt, indem man das Halogenderivat, insbesondere das Bromid oder Jodid, mit Ammoniak in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 °C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die Hydroxylierung kann in Gegenwart von Cu(I)- und Cu-(II)-halogeniden, wie Bromiden, in wässrigen Lösungsmittelgemischen, wie zum Beispiel Dimethylform- amid/Wasser durch Einleiten von Luft vorgenommen werden.
Die Hydrierung zu Verbindungen der Formel I-b" erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Platin, Palladium oder FCI/BΆSOA geeignet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R-^ den Heterocyclus (d) bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000012_0001
worin Rl und R2 die obige Bedeutung haben und R jeweils Cj^-Alkyl ist, intramolekular kondensiert zu einer Verbindung der Formel I-d.
Die Kondensation zum Lacton der Formel I-d gelingt, indem man die Verbindung der Formel IV in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel hochsiedenden Kohlenwasser¬ stoffen mit p-Toluolsulfonsäure erhitzt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-e und I-f ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000012_0002
worin R- und R2 die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen zu einer Verbindung der Formel I-e umlagert und diese gewünschtenfalls anschließend hydriert zu einer Verbindung der Formel I-f.
Das intermediär gebildete Oxim kann beispielsweise mit O-Mesitylen-sulfonyl-hydroxyl- amin in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten oder aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Raumtemperatur erhalten werden. Die Umlagerung tritt in Gegenwart von Basen wie beispielsweise basischem Aluminiumoxid ein.
Die Reduktion der Doppelbindung kann in üblicher Weise beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf Trägern, in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls anschließend in üblicher Weise alkyliert, acyliert oder aryliert werden oder in die Isomeren getrennt werden.
Die Einführung des Substituenten R-^ gelingt nach den üblichen Methoden, beispielsweise indem man das reaktive Derivat R5X, worin X Halogen oder Tosylat bedeutet, in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat oder Alkalihydrid umsetzt.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Chromatographie, Kristallisation oder Überführung in Diastereomere wie zum Beispiel Salzbildung in die Enantiomeren getrennt werden. Die Enantiomerentrennung kann auf der Endstufe oder in den Zwischenstufen erfolgen, gegebenenfalls können die Enantiomeren auch aus chiralen Intermediaten oder mit chiralen Hilfsstoffen synthetisiert werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder analog zu bekannten oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel V nach der Methode von M.J. Bestmann et al. Chem. Ber.118, 2640-2658 [1985] zu erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-on
a) l-(3-CyclopentyIoxy-4-methoxyphenyl)-l-methyl-2-nitro-ethanol
Eine Lösung von 8.0 g (34.1 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon in 8 ml Dichlormethan wird nach Zugabe von 10 ml Nitromethan sowie 8 ml Triethylamin in einem verschlossenen Polytetrafluorethylenschlauch (PTFE-Schrumpf schlauch 3/8", Schrumpfrate 4: 1) in einer Hochdruckapparatur 7 Tage einem isostatischen Druck von 12 kbar ausgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in einen 250-ml-Rundkolben überführt und das Lösemittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan aufgenommen, die Lösung wird viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 8.76 g wird an einer praparativen HPLC-Edelstahlsäule chromatographiert (stationäre Phase: Kromasil SIL 13 μm, mobile Phase: Hexan/Ethylacetat = 9: 1 , Fluß: 100 ml/min, Druck: 2.0 MPa). Man eluiert 4.93 g (62 %) Startmaterial und 3.37 g (33 % der Theorie) l -(3- Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-methyl-2-nitro-ethanol.
b) 3-CycIopentyloxy-4-methoxy-α-methyI-ß-nitrostyrol
Eine Lösung von 2.58 g (8.73 mmol) l-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-methyl-2- nitro-ethanol in 80 ml Benzol wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 min langsam azeotrop destilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslöung mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von 2.67 g wird der Flashchromatographie an Kieselgel unterworfen (mobile Phase: 1 1 Ethylacetat, danach Hexan/Ethylacetat = 9: 1). Man eluiert 2.31 g (95 % der Theorie) 3- Cyclopentyloxy-4-methoxy-4-methyl-ß-nitrostyrol als gelbes Öl (E/Z-Gemisch im Verhältnis 9: 1).
c) l-(3-Cydopentyloxy-4-methoxyphenyI)-l-methyI-l-nitromethyl- ethan-2,2-dicarbonsäure-dimethylester
A. Eine Lösung von 562 mg Natriummethylat in 12.5 ml Methanol wird mit 2.83 ml Dimethylmalonat versetzt und 10 min unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird einer Lösung von 2.08 g (7.50 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4- methoxy-α-methyl-ß-nitrostyrol in 5.0 ml Methanol zugesetzt, die anschließend 1 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von 1.25 ml konzentrierter Essigsäure wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt und in Diethylether aufgenommen. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2.27 g, die gemeinsam mit 1.13 g Produkt aus einem analogen Ansatz mit 1.05 g (3.78 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy- α-methyl-ß-nitrostyrol, an einer praparativen HPLC -Edelstahlsäule chromatographiert werden (stationäre Phase: Kromasil SIL 13 μm, mobile Phase: Hexan/Ethylacetat = 9: 1 und 4: 1 , Fluß: 100 ml/min, Druck: 0.95 MPa). Man eluiert 230 mg (7 %) Startmaterial, 1.86 g (59 % der Theorie) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-α-nitromethylstyrol und 1.51 g (33 % der Theorie) l-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1-methyl- 1-nitromethyl- ethan-2,2-dicarbonsäure-dimethylester.
B. Eine Lösung von 1.90 g (6.85 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-α-methyl-ß- nitrostyrol in 1 1.9 ml Methanol wird mit 2.45 ml Dimethylmalonat und 487 mg Natriummethyl at versetzt. Das Gemisch wird in einem verschlossenen Polytetrafluorethylenschlauch (PTFE-Schrumpfschlauch 3/8", Schrumpfrate 4: 1) in einer Hochdruckapparatur 18 h einem isostatischen Druck von 12 kbar ausgesetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 1.2 ml konzentrierte Essigsäure gegeben und unter Rühren 35 ml Wasser zugefügt. Das ausgefällte Produkt wird in Diethylether aufgenommen, die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2.61 g, die an einer praparativen HPLC-Edel- stahlsäule chromatographiert werden (stationäre Phase: Kromasil SIL 10 μm, mobile Phase: Hexan/Ethylacetat = 9: 1 + 4: 1 , Fluß: 59 ml/min, Druck: 2.77 MPa). Man eluiert 190 mg (10 %) Startmaterial sowie 1.17 g (42 % der Theorie) l-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)- 1 -methyl- l-nitromethyl-ethan-2,2-dicarbonsäure-dimethylester als Öl.
d) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyI-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-methylester
1.50 g (3.66 mmol) l-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1-methyl- 1-nitromethyl- ethan-2,2-dicarbonsäure-dimethylester, gelöst in einem Gemisch aus 14 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol, werden mit 300 mg Raney-Nickel (B 1 15Z) versetzt und im Autoklaven 2 h bei einem Wasserstoffdruck von 20 bar und einer Temperatur von 70 °C hydriert (3 bar Wasserstoffaufnahme). Nach dem Abkühlen werden weitere 300 mg Raney-Nickel zugesetzt und die Reaktion wird 2.5 h bei 1 10 bar Wasserstoff und 90 °C gehalten (15 bar Wasserstoff aufnähme). Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat wird mit Aktivkohle versetzt, heiß abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1.12 g (88 % der Theorie) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-methylester. e) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 1.1 g (3.16 mmol) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-methylester in 10 ml Methanol wird unter Argon mit 180 mg Natriumhydroxid, gelöst in 2.5 ml Wasser, versetzt und sodann 2 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum vom restlichen Ethylacetat befreit und nach Eiskühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird in Ethylacetat aufgenommen, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 933 mg (88 % der Theorie) 4-(3-Cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure als zähes Öl.
f) 4-(3-CycIopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-pyrroIidin-2-oπ (4-Methylrolipraπι)
933 mg (2.79 mmol) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure werden in einem 250-ml-Rundkolben im Ölbad langsam von Raumtemperatur auf 160 °C erhitzt. Während dieser Zeit wird der Kolben mit Argon gespült. Zwischen 1 17 und 155 °C beobachtet man eine deutliche Entwicklung von Kohlendioxid. Nach dem Abkühlen befinden sich im Kolben 810 mg Öl. Dieses wird an einer praparativen HPLC-Edelstahlsäule chromatographiert (stationäre Phase: Kromasil SIL 10 μm, mobile Phase: Pentan/Ethylacetat = 4: 1 + 7:3 + 6:4, Fluß: 100 ml/min, Druck: 1.26 MPa). Man eluiert 740 mg kristallines Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan-Diisopropylether erhält man 488 mg (60 % der Theorie) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 110.4 °C. UV: ε228 = 9870, ε279 = 4200.
Beispiel 2
4-C3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl')-Δ^-pyrrolin-2-on
a) Natriumhydrid (4,0 g, 166 mmol) wird unter Rühren in Dimethoxyethan (160 ml) eingetragen. Bei 0 °C wird dann Phosphonoessigsäureethylester (33 ml, 166mmol) in Dimethoxyethan (50 ml) gelöst, langsam zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird eine Lösung von (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyaceto- phenon (15 g, 64 mmol) in Dimethoxymethan (50 ml) zugegeben und bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Kontrolle) auf 80 °C erwärmt (ca. 6 Stunden). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Siccon getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid 16 g 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-but-2-en-säureethylester (82 % der Theorie) als Öl.
b) Der 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-butensäure-ethylester (15 g, 49 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) mit Bromsuccinimid (9,2 g, 52 mmol) und Azobisisobutyronitril (0,2g, 12 mmol) 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Siccon getrocknet, eingedampft und der ölige Rückstand mit Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 11,5 g des Bromesters als farbloses Öl (61,2 % der Theorie).
c) 4-Brom-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-buten-2-säureethylester ( 10 g, 26 mmol) werden in bei 0 °C mit Ammoniak gesättigten Ethanol gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird zwischen Essigester/Wasser verteilt, die Essigesterphase mit Siccon getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-Δ3pyrrolin-2-on (4,83 g, 68% der Theorie), Schmelzpunkt 201 - 203 °C.
Beispiel 3
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl')-5-hvdroxy-Δ^-pyrrolin-2-on
4-(4-Methoxy-3cyclopentyloxy-phenyl)-Δ3-pyrrolin-2-on (5 g, 18,3 mmol) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit einer Lösung von Kupfer-(I)-bromid (1,5 g) in Wasser (100 ml) versetzt und unter Durchleiten von Luft 5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert, dampft die Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigester/Wasser, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet mit Siccon und engt ein. Der feste Rückstand gibt nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester- Aceteon (3: 1) das gewünschte 5-Hydroxy-Δ3-pyrrolin-2-on mit dem Schmelzpunkt 215-217 ° (2, 1 g, 39,7 % der Theorie).
Beispiel 4
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hvdroxy-Δ3--pyrrolidin-2-on
Das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolin-2-on (2,6g, 9,5 ml) wird in Ethanol in Gegenwart von Pd/BaSθ4 bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man ein kristallines Gemisch der eis- und trans -Verbindung (-2:1). Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol (10: 1) erhält man 0,9 g der cis-Verbindung (aus Ethylacetat, Schmelzpunkt 143 - 146 °C, 34,4 %) und 0,5 g der trans- Verbindung (aus Ethylacetat, Schmelzpunkt 151 - 153 °C, 9,1%) sowie 0,4 g einer Mischfraktion (15,3 %) von 4-(3- Cylopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolidin-2-on.
Beispiel 5
a) 3-f3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4-ethoxy-buten-2-carbonsäure-ethylester
4-Brom-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-buten-2-carbonsäure-ethylester (7,66 g, 20 mmol) wird in 90 proz. Ethanol (55 ml) gelöst und nach Zugabe von Kaliumhydroxid ( 1 ,2 g, 21,4 mmol) 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein und erhält durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid 1 : 1 die Titelverbindung als farbloses Öl (2,8g, 40,2%).
b) 3-C3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenylVbuten(2)-4-olid
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4-ethoxy-buten-2-säureethylester (700 mg, 2 mmol) werden in Xylol (20 ml) mit p-Toluolsulfonsäure-hydrat (100 mg) 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter Natriumbicarbonat¬ losung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Siccon getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan - Essigester 1 : 1 17
chromatographiert. Die Hauptfraktionen werden eingedampft und der kristalline Rückstand aus Essigester - Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (130 mg, 23,7%) mit dem Schmelzpunkt 132° C.
Beispiel 6
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5.6-dihydro-pyridinriH1-2-on
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)-ρhenyl-cyclopenten-2-on (544 mg, 1,4 mmol) und O- Mesitylen-sulfonyl-hydroxylamin (Y. Tamura, J. Minamikawa, M. Ikeda, Synthesis 1977, 1) (500 mg, 2,3 mmol) werden in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in wenig Toluol gelöst, auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxid (30 g) aufgezogen und mit Methanol eluiert. Beim Einengen des Eluats kristallisiert das nicht umgelagerte Mesitylen-sulfonyl- oxim (400 mg) aus. Man filtriert, dampft die Mutterlauge ein und chromatographiert an Kieselgel/ Aceton-Methylenchlorid (1: 1). Man erhält 93 mg (59 %) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 99 °C.
Beispiel 7
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-piperidin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5,6-dihydropyridin[lH]-2-on (60 mg, 0,2 mmol) werden in Ethanol (10 ml) in Gegenwart von 10 mg Palladium-Kohle (10 mg) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Beim Kühlen kristallisiert das Piperidon aus (40 mg : 69%), Schmelzpunkt 140-142°.
Beispiel 8
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyπ-5-methyl-pytτolidin-2-on
a) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzaldehyd (429,5 g; 1 ,95 mmol) werden in Essigsäure (840 ml) gelöst und nach Zugabe von Ammoniumacetat (73 g) und Nitroethan (420 ml; 5,9 mmol) bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Kontrolle) (ca. 6 Stunden) auf 95 °C erwärmt. Man verdünnt mit Wasser (4 1) und nimmt das ausgeschiedene Öl in Methylenchorid (2 + 0,5 I) auf. Die Methylenchloridphasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, 30 Minuten mit Natriumsulfat und Kohle gerührt, abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ethanol : Wasser (2: 1 ; 1,6 1) 1 Stunde ausgerührt, abgesaugt und mit Ethanol - Wasser (2: 1 ; 420 ml) gewaschen. Man erhält 262 g der Titelverbindung (48 % der Theorie). Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure 82 - 84 °.
b) Natriummethylat (47 g; 1,12 mmol) wird in Methanol (1,2 1) gelöst, und unter Rühren und Kühlung auf 15 °C werden Malonsäuredimethylester (91 ml; 0,77M) und (3- Cyclopentyloxy-4-methoxy)-l-methyl-nitrostyrol (200 g; 0,72M) zugegeben. Nach 15 Minuten wird die klare Lösung vorsichtig unter Kühlen mit Essigsäure (120 ml) versetzt, wobei Kristallisation erfolgt. Man verdünnt mit Wasser (2,3 1) und saugt nach 1 Stunde ab. Das Kristallisat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 293,3 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt 1 10 - 1 1 1 °C.
c) 2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-3-nitro-butan-l,l-dicarbonsäuredimethyl- ester 90 g; 0,22 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Methanol (7:3, 450 ml) in Gegenwart von Raney-Nickel (18 g) bei 60 °C und 20 bar bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Tetrahydrofuran/Methanol (7:3) und engt auf 60 ml ein. Nach dem Verdünnen mit Methyl-t-butylether (270 ml) wird auf ca. 60 ml eingeengt und dieser Vorgang wiederholt. Beim Kühlen auf 15 °C kristallisiert das Produkt aus. (44,1 g; 53,5 %), Schmelzpunkt 164 - 166 °C.
d) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5-methyl-pyrolidin-2-on- carbonsäuremethylester- 1 (38,2 g; 0,1 IM) werden in Methanol (245 ml) suspendiert und nach Zusatz von Natriumhydroxid (6,4 g; 0,16 mmol) gelöst in Wasser ( 160 ml) 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die wässrige Phase wird unter Kühlen mit Essigsäure angesäuert, der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man die Carbonsäure (34,3 g, 98 % der Theorie), Schmelzpunkt U4 - 119 °C.
e) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyI)-5-methyl-pyrrolidin-2-on-3-carbonsäure (24,6 g; 0,074 mmol) werden bis zur Beendigung der Cθ2-Entwicklung unter Rühren auf 180 °C erhitzt. Man hält anschließend noch 30 Minuten bei 180 °C, kühlt ab und löst in 380 ml Essigester unter Erhitzen und Zugabe von Aktivkohle. Die heiß filtrierte Lösung wird auf 1/3 des Volumens eingeengt und unter Rühren auf -5 °C gekühlt. Man saugt den Kristallbrei ab und erhält 14,2 g 5-Methyl-Rolipram (66 % der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 129 - 130 °C.

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000021_0001
worin
R1 C \ .A- Alkyl,
R2 C^ö-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-Cι _2-alkyl, C2_6-Alkenyl, C7.8- Bicycloalkyl, ein Heterocyclus oder Cι_g- Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxy, Carboxy, C 1.4- Alkoxy, C 1.4- Alkoxycarbonyl oder einer gegebenenfalls mit C 1.4- Alkyl stubstituierten Aminogruppe substituiert ist,
R3
Figure imgf000021_0002
(a) (b)
Figure imgf000021_0003
(c) (d)
Figure imgf000022_0001
R4 Wasserstoff oder C i .g- Alkyl,
R4' C* _6-Alkyl,
R5 Wasserstoff, C^g-Alkyl, C* _6-Alkanoyl, Benzoyl, Benzyl, Mesyl, Phenyl, Benzethyl,
R6 Cι_4- Alkyl, Hydroxy,
R^ Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und
deren Isomere und Gemische derselben.
2.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Träger.
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-a und I-b'
Figure imgf000022_0002
worin R *, R2, R4 und R^ die obige Bedeutung haben und R*-*' Wasserstoff oder Cj .g- Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000023_0001
worin Rl, R2 und R4 die obige Bedeutung haben und R& Wasserstoff oder C\.ß- Alkyl ist, decarboxyliert und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt, alkyliert, acyliert oder aryliert.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-c
Figure imgf000023_0002
worin R -, R2, R-^ und R^ die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000023_0003
worin R * und R2 die obige Bedeutung haben, R C 1.5- Alkyl und Hai Halogen bedeutet, mit Ammoniak cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I-c'
Figure imgf000024_0001
und diese gewünschtenfalls anschließend hydroxyliert zu einer Verbindung der Formel I-c"
Figure imgf000024_0002
und diese anschließend gewünschtenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I-b"
Figure imgf000024_0003
und gewünschtenfalls jeweils die Isomeren trennt, alkyliert, aryliert oder acyliert.
5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-d
Figure imgf000024_0004
O worin R- und R2 die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000025_0001
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R jeweils Cι _5-Alkyl ist, intramolekular kondensiert und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt.
6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-e und I-f
Figure imgf000025_0002
worin R * , R2 und R$ die obige Bedeutung haben und eine Doppel- oder
Einfachbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000025_0003
worin R* und R2 die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen zu einer Verbindung der Formel I-e umlagert und diese gewünschtenfalls anschließend hydriert zu einer Verbindung der Formel I-f oder die Isomeren trennt, alkyliert, aryliert oder acyliert.
7.) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-Δ3-pyrrolin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrroIidin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5,6-dihydro-pyridin[lH]-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5,6-dihydro-pyridin[lH]-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-piperidin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidin-2-on nach Anspruch 1.
PCT/DE1997/000058 1996-01-12 1997-01-10 NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN Ceased WO1997025312A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU19229/97A AU1922997A (en) 1996-01-12 1997-01-10 New rolipram derivatives as camp-pde iv inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996101938 DE19601938A1 (de) 1996-01-12 1996-01-12 Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
DE19601938.9 1996-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997025312A1 true WO1997025312A1 (de) 1997-07-17

Family

ID=7783220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1997/000058 Ceased WO1997025312A1 (de) 1996-01-12 1997-01-10 NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU1922997A (de)
DE (1) DE19601938A1 (de)
WO (1) WO1997025312A1 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047879A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Pyrrolidines which inhibit camp-specific pde
WO2001047905A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2002265441A (ja) * 2001-03-13 2002-09-18 Japan Science & Technology Corp ピロリノン誘導体及びその製造方法
US6680336B2 (en) 1999-12-15 2004-01-20 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US7226930B2 (en) 2003-04-18 2007-06-05 Memory Pharmaceutical Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7235579B2 (en) 2001-10-16 2007-06-26 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7432266B2 (en) 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7585882B2 (en) 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7696198B2 (en) 2003-04-16 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2193808A1 (de) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistische Kombination
JP2016510759A (ja) * 2013-03-13 2016-04-11 イーライ リリー アンド カンパニー アゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316472B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRACKEEN, MARCUS F. ET AL: "Design and Synthesis of Conformationally Constrained Analogs of 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)imidazolidin-2-one (Ro 20-1724) as Potent Inhibitors of cAMP-Specific Phosphodiesterase", J. MED. CHEM. (1995), 38(24), 4848-54 CODEN: JMCMAR;ISSN: 0022-2623, 1995, XP000674329 *
KRAUSE, W.; KUEHNE, G.: "Biotransformation of the antidepressant DL-rolipram. II. Metabolite", XENOBIOTICA (1993), 23(11), 1277-88, vol. 23, no. 11, 1993, pages 1277 - 1288, XP000675235 *
LAMPE, JOHN W. ET AL: "(Imidazolylphenyl)pyrrol-2-one inhibitors of cardiac cAMP phosphodiesterase", J. MED. CHEM. (1993), 36(8), 1041-7 CODEN: JMCMAR;ISSN: 0022-2623, 1993, XP000674330 *
LANGLOIS, MICHEL; GUILLONNEAU, CLAUDE; VO VAN TRI; MAILLARD, JACQUES;: "Synthesis and antidepressant properties of 2-amino-4-phenyl-1-", EUR. J. MED. CHEM. - CHIM. THER. (1978), 13(2), 161-9, XP002032418 *
LANGLOIS, MICHEL; MAILLARD, JACQUES; LANNOY, JACQUES; NGUYEN HIEU: "3-Arylpyrrolidines. I. Preparation of 4-aryl-2-pyrrolidones and", BULL. SOC. CHIM. FR. (1971), (8), 2976-82, XP000674333 *
MEYERS, A. I.; SNYDER, LAWRENCE: "The synthesis of aracemic 4-substituted pyrrolidinones and", J. ORG. CHEM. (1993), 58(1), 36-42, XP000674332 *
PALLAS, M. ET AL: "Chemical synthesis of new pyridine derivatives acting as inhibitors of phosphodiesterase", PHARM. PHARMACOL. LETT. (1993), 3(1), 36-9 CODEN: PPLEE3, 1993, XP002032419 *
SCHWENKER, G.; METZ, G.: "Reaction of arylacetones with chloroacetamides", SYNTHESIS (1975), (8), 496-9, XP000674331 *
WIJNBERG, J. B. P. A.; SPECKAMP, W. N.: "Reactions with lead tetraacetate. Part 39. Total syntheses of", TETRAHEDRON (1978), 34(16), 2579-86, XP000674335 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2193808A1 (de) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistische Kombination
US6680336B2 (en) 1999-12-15 2004-01-20 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2001047905A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2003519135A (ja) * 1999-12-23 2003-06-17 アイコス コーポレイション 環状ａｍｐ特異性ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのピロリジン誘導体
EA007589B1 (ru) * 1999-12-23 2006-12-29 Айкос Корпорейшен ПИРРОЛИДИНЫ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ цАМФ-СПЕЦИФИЧНУЮ PDE
WO2001047879A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Icos Corporation Pyrrolidines which inhibit camp-specific pde
JP2002265441A (ja) * 2001-03-13 2002-09-18 Japan Science & Technology Corp ピロリノン誘導体及びその製造方法
US7235579B2 (en) 2001-10-16 2007-06-26 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US7696198B2 (en) 2003-04-16 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7226930B2 (en) 2003-04-18 2007-06-05 Memory Pharmaceutical Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7495017B2 (en) 2003-04-18 2009-02-24 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7723348B2 (en) 2004-10-15 2010-05-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7432266B2 (en) 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7585882B2 (en) 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2016510759A (ja) * 2013-03-13 2016-04-11 イーライ リリー アンド カンパニー アゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU1922997A (en) 1997-08-01
DE19601938A1 (de) 1997-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69713294T3 (de) Tricyclische Verbindungen mit Bindungsaffinität für Melatoninrezeptoren, deren Herstellung und Verwendung
EP0882021A1 (de) Neue phenanthridine
CH621115A5 (de)
EP0006524A1 (de) Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1997025312A1 (de) NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN
EP0306871B1 (de) 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2027077A1 (de) 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0819688A1 (de) 4-substituierte Benzofurane
CH635573A5 (en) Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives
DE3919255A1 (de) Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
EP0900212A1 (de) Chirale phenyldihydrofuranone als pde-iv inhibitoren
CH638784A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
IL25954A (en) Substituted cyclohexylamines,imine and oxime intermediates,and process for the manufacture thereof
EP0253171A1 (de) Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE3300522C2 (de)
CH556837A (de) Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate.
DE69006973T2 (de) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung
US4491664A (en) Process for the production of ergot alkaloids
DE2556143A1 (de) 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracene
CH621782A5 (de)
EP0469480A2 (de) Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von 5-substituierten delta-Lactonen und deren Verwendung
US4522946A (en) Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents
DE2016268C3 (de) (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3818570A1 (de) Neue 6-substituierte-4-hydroxy-tetrahydro-pyran -2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU AZ BB BG BR BY CA CN CZ EE GE HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LS LT LV MD MG MK MN MW MX NZ PL RO RU SD SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 97524756

Format of ref document f/p: F