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DE19601938A1 - Neue Phosphodiesteraseinhibitoren - Google Patents

Neue Phosphodiesteraseinhibitoren

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Publication number
DE19601938A1
DE19601938A1 DE1996101938 DE19601938A DE19601938A1 DE 19601938 A1 DE19601938 A1 DE 19601938A1 DE 1996101938 DE1996101938 DE 1996101938 DE 19601938 A DE19601938 A DE 19601938A DE 19601938 A1 DE19601938 A1 DE 19601938A1
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DE
Germany
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formula
alkyl
compound
compounds
cyclopentyloxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1996101938
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English (en)
Inventor
Ralph Schmiechen
Henry Laurent
Peter Esperling
Kurt Hamp
Alfred Breitkopf
Herbert Schneider
Helmut Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE1996101938 priority Critical patent/DE19601938A1/de
Priority to AU19229/97A priority patent/AU1922997A/en
Priority to PCT/DE1997/000058 priority patent/WO1997025312A1/de
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß selektive Inhibitoren der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase IV (cAMP-PDE IV-Inhibitor) pharmakologische Eigenschaften besitzen, auf Grund derer sie geeignete Wirkstoffe in Arzneimittelzubereitungen darstellen. Eine der bekanntesten Verbindungen der Inhibitoren der cAMP-PDE-IV ist Rolipram (4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidinon, USP 4.194.926. Um die Wirksamkeit von Rolipram zu verbessern, wurden zahlreiche Modifizierungen am Molekül vorgenommen, ohne jedoch die gewünschte Wirkungssteigerung zu erzielen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I sehr potente selektive cAMP-PDE IV-Inhibitoren darstellen, die metabolisch sehr stabil sind. Da die neuen Verbindungen, die von Inhibitoren der PDE-IV bekannten Eigenschaften zeigen, wie beispielsweise Beeinflussung der zentralen Neurotransmission, Relaxation der glatten Muskelzellen und Inhibition der TNF-Produktion und gleichzeitig eine verlängerte Wirkdauer aufweisen, sind sie als Arzneimittel vorteilhafter als Rolipram.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin
R¹ C1-4-Alkyl,
R² C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkyl, C2-6-Alkenyl, C7-8-Bicycloalkyl, ein Heterocyclus oder C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl stubstituierten Aminogruppe substituiert ist,
R⁴ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl,
R⁴′ C1-6-Alkyl,
R⁵ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Benzoyl, Benzyl, Mesyl, Phenyl, Benzethyl,
R⁶ C1-4-Alkyl, Hydroxy,
R⁷ Wasserstoff, Hydroxy und
deren Isomere und Gemische derselben.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren erhalten und umfassen auch die razemisch diastereomeren Gemische sowie die einzelnen optischen Isomeren.
Alkyl bedeutet jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methyl-butyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl.
Alkenyl bedeutet beispielsweise 1-Propenyl, 2-Propenyl oder 3-Methyl-2-propenyl.
Unter Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Der Ausdruck "Heterocyclus" umfaßt einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom wie beispielsweise 2- und 3-Tetra­ hydropyranyl, 2- und 3 -Tetrahydrofuranyl, Dihydropyranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pipe­ ridinyl sowie N-Alkyl-Pyrrolidinyl und N-Alkyl-Piperidinyl worin der Alkylrest 1-4 Koh­ lenstoffatome enthält. Ebenso umfaßt werden Heterocyclen mit mehr als einem Heteroatom wie Morpholin, Piperazin und N-Alkyl-Piperazin.
Unter Halogen ist Chlor, Fluor, Brom und Jod zu verstehen.
Als Bicycloalkyle kommen beispielsweise Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]oct-3-yl in Betracht.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Methyl und R² Cyclopentyl bedeuten.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren Isomere sind Inhibitoren der Phosphodiesterase IV und beeinflussen über den gezielten Eingriff in den cAMP-Metabolismus die Signalfunktion dieses bedeutenden intrazellulären Transmitters, welcher das molekulare Substrat des Informationstransfers bei einer Vielfalt biochemischer Reaktionen darstellt. Die verschiedenen Teilaspekte des Wirkprofils lassen sich auf diesen pharmakologischen Basismechanismus zurückführen, welcher eine Erklärungsgrundlage liefert u. a. für den antiinflammatorischen Effekt und die gute neuropsychotrope Wirksamkeit.
Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Demenz, Morbus Parkinson, Depression, inflammatorischen Erkrankungen wie Arthritis, Schock, Sepsis, pulmonare Erkrankungen, Knochenresorptionserkrankungen, HIV-Infektion, cerebrale Malaria, Multiple Sklerose und inflammatorischen Hauterkrankungen. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bronchospasmolytische, antiproliferative, thrombozytenaggregationshemmende und tokolytische Eigenschaften.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I in den bekannten Indikationen kann durch entsprechende pharmakologische Teste gezeigt werden. Bei Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Zentrum besitzen, ist die biologische Aktivität oft bei einem der Stereoisomeren größer.
Die Mittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elexieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüberhinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder in flüssiger Form z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze, Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie z. B. Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie z. B. als Saft, dem gegebenenfalls Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet oder auch implantierte Minipumpem mit verzögerter Wirkstoff­ freigabe.
Das pharmazeutische Erzeugnis kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosierungen z. B. 2, 3 oder 4 mal pro Tag verabreicht werden oder durch eine osmotische Pumpe, die eine kontinuierliche Applikation ermöglichen. Die Wirkstoffe können gleichzeitig in einer einzigen oder getrennten Dosierung oder zu unterschiedlichen Zeiten beispielsweise abwechselnd verabreicht werden.
Für die topische Applikation werden die Wirkstoffe in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren und Hilfsstoffe verarbeitet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,001-100 mg, vorzugsweise 0,01-40 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktions­ bedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt oder geeignet sind. Dabei kann man auch von bekannten und hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Isomere.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-a und I-b ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R² und R⁴ die obige Bedeutung haben und R⁶′ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, decarboxyliert. Die Decarboxylierung erfolgt thermisch durch Erhitzen auf bis zu 180°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia über die Ausgangsstoffe IIa gelingt nicht nach den aus USP 4.193.626 und USP 4.153.713 bekannten Synthesen sondern nach dem nachfolgenden Schema 1:
Hierbei wird das Keton in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, cyclischen oder acyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol in Gegenwart von organischen Basen wie zum Beispiel Triethylamin mit Nitromethan umgesetzt. Die Kondensation wird unter Druck vorgenommen. Das so erhaltene 2-Nitro-ethanolderivat wird in üblicher Weise in Gegenwart von p-Toluolsulfon-säure dehydratisiert. Die sich anschließende Umsetzung des Nitrostyrolderivates mit einem Di-(C1-5)-Alkyl-malonester wird in Gegenwart von Basen wie Alkalialkoholaten entweder bei Raumtemperatur oder unter Druck durchgeführt.
Die Cyclisierung zum entsprechenden Lactam gelingt reduktiv mit Raney-Nickel in inerten Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern, Alkoholen und Gemischen derselben. Vorteilhaft für die Umsetzung ist erhöhter H₂-Druck und erhöhte Temperatur. Die Verseifung der Estergruppe erfolgt basisch, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit Alkalihydroxiden in wäßrigen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder cyclischen Ethern hydrolysiert.
Zweckmäßigerweise werden alle Umsetzungen unter Inertgas durchgeführt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II, worin R⁶ C1-6-Alkyl bedeutet, erfolgt analog dem Schema 1, indem man das Keton bzw. den Aldehyd mit Nitroethan umsetzt und wie oben beschrieben aufarbeitet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R³ den Heterocyclus (c) bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, R C1-5-Alkyl und Hal Halogen bedeutet, mit Ammoniak cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I-c′
und diese gewünschtenfalls anschließend hydroxyliert zu einer Verbindung der Formel I-c′′
und diese anschließend gewünschtenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I-b′′
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel III erfolgt, indem man das Halogenderivat, insbesondere das Bromid oder Jodid, mit Ammoniak in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die Hydroxylierung kann in Gegenwart von Cu(I)- und Cu-(II)-halogeniden, wie Bromiden, in wäßrigen Lösungsmittelgemischen, wie zum Beispiel Dimethylform­ amid/Wasser durch Einleiten von Luft vorgenommen werden.
Die Hydrierung zu Verbindungen der Formel I-b′′ erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Platin, Palladium oder Pd/BaSO₄ geeignet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R³ den Heterocyclus (d) bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben und R jeweils C1-5-Alkyl ist, intramolekular kondensiert zu einer Verbindung der Formel I-d.
Die Kondensation zum Lacton der Formel I-d gelingt, indem man die Verbindung der Formel IV in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel hochsiedenden Kohlenwasser­ stoffen mit p-Toluolsulfonsäure erhitzt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-e und I-f ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V
worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen zu einer Verbindung der Formel I-e umlagert und diese gewünschtenfalls anschließend hydriert zu einer Verbindung der Formel I-f.
Das intermediär gebildete Oxim kann beispielsweise mit O-Mesitylen-sulfonyl-hydroxyl­ amin in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten oder aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Raumtemperatur erhalten werden. Die Umlagerung tritt in Gegenwart von Basen wie beispielsweise basischem Aluminiumoxid ein.
Die Reduktion der Doppelbindung kann in üblicher Weise beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf Trägern, in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls anschließend in üblicher Weise alkyliert, acyliert oder aryliert werden oder in die Isomeren getrennt werden.
Die Einführung des Substituenten R⁵ gelingt nach den üblichen Methoden, beispielsweise indem man das reaktive Derivat R⁵X, worin X Halogen oder Tosylat bedeutet, in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat oder Alkalihydrid umsetzt.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Chromatographie, Kristallisation oder Überführung in Diastereomere wie zum Beispiel Salzbildung in die Enantiomeren getrennt werden. Die Enantiomerentrennung kann auf der Endstufe oder in den Zwischenstufen erfolgen, gegebenenfalls können die Enantiomeren auch aus chiralen Intermediaten oder mit chiralen Hilfsstoffen synthetisiert werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder analog zu bekannten oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel V nach der Methode von M.J. Bestmann et al. Chem. Ber. 118, 2640-2658 [1985] zu erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1 4(3-Cyclopentyloxy-4-methoxypheny)-4-methyl-pyrrolidin-2-on a) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-2-nitro-ethanol
Eine Lösung von 8.0 g (34.1 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon in 8 ml Dichlormethan wird nach Zugabe von 10 ml Nitromethan sowie 8 ml Triethylamin in einem verschlossenen Polytetrafluorethylenschlauch (PTFE-Schrumpfschlauch 3/8′′, Schrumpfrate 4 : 1) in einer Hochdruckapparatur 7 Tage einem isostatischen Druck vom 12 kbar ausgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in einen 250-ml-Rundkolben überführt und das Lösemittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan aufgenommen, die Lösung wird viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 8.76 g wird an einer präparativen HPLC-Edelstahlsäule chromatographiert (stationäre Phase: Kromasil SIL 13 µm, mobile Phase: Hexan/Ethylacetat = 9 : 1, Fluß: 100 ml/min, Druck: 2.0 MPa). Man eluiert 4.93 g (62%) Startmaterial und 3.37 g (33% der Theorie) 1-(3- Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-2-nitro-ethanol.
b) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-α-methyl-β-nitrostyrol
Eine Lösung von 2.58 g (8.73 mmol) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-2- nitro-ethanol in 80 ml Benzol wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 min langsam azeotrop destilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von 2.67 g wird der Flashchromatographie an Kieselgel unterworfen (mobile Phase: 1 l Ethylacetat, danach Hexan/Ethylacetat = 9 : 1). Man eluiert 2.31 g (95% der Theorie) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-4-methyl-β-nitrostyrol als gelbes Öl (E/Z-Gemisch im Verhältnis 9 : 1).
c) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-nitromethyl­ ethan-2,2-dicarbonsäure-dimethylester
A. Eine Lösung von 562 mg Natriummethylat in 12.5 ml Methanol wird mit 2.83 ml Dimethylmalonat versetzt und 10 min unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird einer Lösung von 2.08 g (7.50 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4- methoxy-α-methyl-β-nitrostyrol in 5.0 ml Methanol zugesetzt, die anschließend 1 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von 1.25 ml konzentrierter Essigsäure wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt und in Diethylether aufgenommen. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2.27 g, die gemeinsam mit 1.13 g Produkt aus einem analogen Ansatz mit 1.05 g (3.78 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy­ α-methyl-β-nitrostyrol, an einer präparativen HPLC-Edelstahlsäule chromatographiert werden (stationäre Phase: Kromasil SIL 13 µm, mobile Phase: Hexan/Ethylacetat = 9 : 1 und 4 : 1, Fluß: 100 ml/min, Druck: 0.95 MPa). Man eluiert 230 mg (7%) Startmaterial, 1.86 g (59% der Theorie) 3-Cyclopentyloxy4-methoxy-α-nitromethylstyrol und 1.51 g (33% der Theorie) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-nitromethyl­ ethan-2,2-dicarbonsäure-dimethylester.
B. Eine Lösung von 1.90 g (6.85 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-α-methyl-β-nitrostyrol in 11.9 ml Methanol wird mit 2.45 ml Dimethylmalonat und 487 mg Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird in einem verschlossenen Polytetrafluorethylenschlauch (PTFE-Schrumpfschlauch 3/8′′, Schrumpfrate 4 : 1) in einer Hochdruckapparatur 18 h einem isostatischen Druck von 12 kbar ausgesetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 1.2 ml konzentrierte Essigsäure gegeben und unter Rühren 35 ml Wasser zugefügt. Das ausgefällte Produkt wird in Diethylether aufgenommen, die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 2.61 g, die an einer präparativen HPLC-Edel­ stahlsäule chromatographiert werden (stationäre Phase: Kromasil SIL 10 µm, mobile Phase: Hexan/Ethylacetat = 9 : 1 + 4 : 1, Fluß: 59 ml/min, Druck: 2.77 MPa). Man eluiert 190 mg (10%) Startmaterial sowie 1.17 g (42% der Theorie) 1-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1-methyl-1-nitromethyl-ethan-2,2-dicarbonsäure-dimeth-ylester als Öl.
d) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-methylester
1.50 g (3.66 mmol) 1-(3-Cyclopentyloxy4-methoxyphenyl)-1-methyl-1 -nitromethyl­ ethan-2,2-Dicarbonsäure-dimethylester, gelöst in einem Gemisch aus 14 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol, werden mit 300 mg Raney-Nickel (B115Z) versetzt und im Autoklaven 2 h bei einem Wasserstoffdruck von 20 bar und einer Temperatur von 70°C hydriert (3 bar Wasserstoffaufnahme). Nach dem Abkühlen werden weitere 300 mg Raney-Nickel zugesetzt und die Reaktion wird 2.5 h bei 110 bar Wasserstoff und 90°C gehalten (15 bar Wasserstoffaufnahme). Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat wird mit Aktivkohle versetzt, heiß abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1.12 g (88% der Theorie) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-methylester.
e) 4-(3-Cydopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3-carb-onsäure
Eine Lösung von 1.1 g (3.16 mmol) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-methylester in 10 ml Methanol wird unter Argon mit 180 mg Natriumhydroxid, gelöst in 2.5 ml Wasser, versetzt und sodann 2 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum vom restlichen Ethylacetat befreit und nach Eiskühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird in Ethylacetat aufgenommen, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 933 mg (88% der Theorie) 4-(3-Cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure als zähes Öl.
f) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-on (4-Methylrolipram)
933 mg (2.79 mmol) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3-car-bonsäure werden in einem 250-ml-Rundkolben im Ölbad langsam von Raumtemperatur auf 160°C erhitzt. Während dieser Zeit wird der Kolben mit Argon gespült. Zwischen 117 und 155°C beobachtet man eine deutliche Entwicklung von Kohlendioxid. Nach dem Abkühlen befinden sich im Kolben 810 mg Öl. Dieses wird an einer präparativen HPLC-Edelstahlsäule chromatographiert (stationäre Phase: Kromasil SIL 10 µm, mobile Phase: Pentan/Ethylacetat = 4 : 1 + 7 : 3 + 6 : 4, Fluß: 100 ml/min, Druck: 1.26 MPa). Man eluiert 740 mg kristallines Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan-Diisopropylether erhält man 488 mg (60% der Theorie) 4-(3-Cyclopentyloxy4-methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 110.4°C. UV: ε₂₂₈ = 9870, ε₂₇₉ = 4200.
Beispiel 2 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-Δ³-pyrrolin-2-on
  • a) Natriumhydrid (4,0 g, 166 mmol) wird unter Rühren in Dimethoxyethan (160 ml) eingetragen. Bei 0°C wird dann Phosphonoessigsäureethylester (33 ml, 166 mmol) in Dimethoxyethan (50 ml) gelöst, langsam zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird eine Lösung von (3-Cyclopentyloxy4-methoxyaceto­ phenon (15 g, 64 mmol) in Dimethoxymethan (50 ml) zugegeben und bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Kontrolle) auf 80°C erwärmt (ca. 6 Stunden). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Siccon getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid 16 g 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-but-2-en-säureethylester (82% der Theorie) als Öl.
  • b) Der 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-butensäure-ethylester (15 g, 49 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) mit Bromsuccinimid (9,2 g, 52 mmol) und Azobisisobutyronitril (0,2g, 12 mmol) 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Siccon getrocknet, eingedampft und der ölige Rückstand mit Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 11,5 g des Bromesters als farbloses Öl (61,2% der Theorie).
  • c) 4-Brom-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-buten-2-säurecthylester- (10 g, 26 mmol) werden in bei 0°C mit Ammoniak gesättigten Ethanol gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird zwischen Essigester/Wasser verteilt, die Essigesterphase mit Siccon getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-Δ³pyrrolin-2-on (4,83 g, 68% der Theorie), Schmelzpunkt 201-203°C.
Beispiel 3 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolin-2-on
4-(4-Methoxy-3cyclopentyloxy-phenyl)-Δ3-pyrrolin-2-on (5 g, 18,3 mmol) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit einer Lösung von Kupfer-(I)-bromid (1,5 g) in Wasser (100 ml) versetzt und unter Durchleiten von Luft 5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert, dampft die Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigester/Wasser, wascht die organische Phase mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet mit Siccon und engt ein. Der feste Rückstand gibt nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Aceteon (3 : 1) das gewünschte 5-Hydroxy-Δ³-pyrrolin-2-on mit dem Schmelzpunkt 215-217° (2,1 g, 39,7% der Theorie).
Beispiel 4 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolidin-2-on
Das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methokyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolin-2-on (2,6 g, 9,5 ml) wird in Ethanol in Gegenwart von Pd/BaSO₄ bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man ein kristallines Gemisch der cis- und trans-Verbindung (∼2 : 1). Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid: Ethanol (10 : 1) erhält man 0,9 g der cis-Verbindung (aus Ethylacetat, Schmelzpunkt 143-146°C, 34,4%) und 0,5 g der trans-Verbindung (aus Ethylacetat, Schmelzpunkt 151-153°C, 9,1%) sowie 0,4 g einer Mischfraktion (15,3%) von 4-(3-Cylopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-Δ3-pyrrolidin-2-on.
Beispiel 5 a) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4-ethoxy-buten-2-carbonsäure-e-thylester
4-Brom-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-buten-2-carbonsäure-eth-ylester (7,66 g, 20 mmol) wird in 90 proz. Ethanol (55 ml) gelöst und nach Zugabe von Kaliumhydroxid (1,2 g, 21,4 mmol) 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein und erhält durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid 1 : 1 die Titelverbindung als farbloses Öl (2,8 g, 40,2%).
b) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-buten(2)-4-olid
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4-ethoxy-buten-2-säureethylest-er (700 mg, 2 mmol) werden in Xylol (20 ml) mit p-Toluolsulfonsäure-hydrat (100 mg) 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter Natriumbicarbonat­ lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Siccon getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1 : 1 chromatographiert. Die Hauptfraktionen werden eingedampft und der kristalline Rückstand aus Essigester-Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (130 mg, 23,7%) mit dem Schmelzpunkt 132°C.
Beispiel 6 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5,6-dihydro-pyridin[1H]-2-on
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)-phenyl-cyclopenten-2-on (544 mg, 1,4 mmol) und O-Mesitylen-sulfonyl-hydroxylamin (Y. Tamura, J. Minamikawa, M. Ikeda, Synthesis 1977, 1) (500 mg, 2,3 mmol) werden in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in wenig Toluol gelöst, auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxid (30 g) aufgezogen und mit Methanol eluiert. Beim Einengen des Eluats kristallisiert das nicht umgelagerte Mesitylen-sulfonyl­ oxim (400 mg) aus. Man filtriert, dampft die Mutterlauge ein und chromatographiert an Kieselgel/Aceton-Methylenchlorid (1 : 1). Man erhält 93 mg (59%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 99°C.
Beispiel 7 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-piperidin-2-on
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5,6-dihydropyridin[1H]-2-on (60 mg, 0,2 mmol) werden in Ethanok (10 ml) in Gegenwart von 10 mg Palladium-Kohle (10 mg) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Beim Kühlen kristallisiert das Piperidon aus (40 mg: 69%), Schmelzpunkt 140-142°.
Beispiel 8
  • a) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzaldehyd (429,5 g; 1,95 mmol) werden in Essigsäure (840 ml) gelöst und nach Zugabe von Ammoniumacetat (73 g) und Nitroethan (420 ml; 5,9 mmol) bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Kontrolle) (ca. 6 Stunden) auf 95°C erwärmt. Man verdünnt mit Wasser (4 l) und nimmt das ausgeschiedene Öl in Methylenchorid (2 + 0,5 l) auf. Die Methylenchloridphasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, 30 Minuten mit Natriumsulfat und Kohle gerührt, abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ethanol : Wasser (2 : 1; 1,6 l) 1 Stunde ausgerührt, abgesaugt und mit Ethanol- Wasser (2 : 1; 420 ml) gewaschen. Man erhält 262 g der Titelverbindung (48% der Theorie). Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure 82-84°.
  • b) Natriummethylat (47 g; 1,12 mmol) wird in Methanol (1,2 l) gelöst, und unter Rühren und Kühlung auf 15°C werden Malonsäuredimethylester (91 ml; 0,77M) und (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)-1-methyl-nitrostyrol (200 g; 0,72M) zugegeben. Nach 15 Minuten wird die klare Lösung vorsichtig unter Kühlen mit Essigsäure (120 ml) versetzt, wobei Kristallisation erfolgt. Man verdünnt mit Wasser (2,3 l) und saugt nach 1 Stunde ab. Das Kristallisat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 293,3 g (99% der Theorie), Schmelzpunkt 110-111°C.
  • c) 2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-3-nitro-butan1,1-dicarbonsäure-dimethyl­ ester 90 g; 0,22 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Methanol (7 : 3, 450 ml) in Gegenwart von Raney-Nickel (18 g) bei 60°C und 20 bar bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Tetrahydrofuran/Methanol (7 : 3) und engt auf 60 ml ein. Nach dem Verdünnen mit Methyl-t-butylether (270 ml) wird auf ca. 60 ml eingeengt und dieser Vorgang wiederholt. Beim Kühlen auf 15°C kristallisiert das Produkt aus. (44,1 g; 53,5%), Schmelzpunkt 164-166°C.
  • d) 4-(3-Cyclopentyloxy4-methoxy-phenyl)-5 -methyl-pyrolidin-2-on-carbonsäuremethylester-1 (38,2 g; 0,11M) werden in Methanol (245 ml) suspendiert und nach Zusatz von Natriumhydroxid (6,4 g; 0,16 mmol) gelöst in Wasser (160 ml) 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die wäßrige Phase wird unter Kühlen mit Essigsäure angesäuert, der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man die Carbonsäure (34,3 g, 98% der Theorie), Schmelzpunkt 114-119°C.
  • e) 4-(Cyclopentyloxy 4-methoxy-phenyl)-5-methyl-pyrrolidin-2-on-carbonsäure-1 (24,6 g; 0,074 mmol) werden bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung unter Rühren auf 180°C erhitzt. Man hält anschließend noch 30 Minuten bei 180°C, kühlt ab und löst in 380 ml Essigester unter Erhitzen und Zugabe von Aktivkohle. Die heiß filtrierte Lösung wird auf 1/3 des Volumens eingeengt und unter Rühren auf -5°C gekühlt. Man saugt den Kristallbrei ab und erhält 14,2 g 5-Methyl-Rolipram (66% der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 129-130°C.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ C1-4-Alkyl,
R² C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkyl, C2-6-Alkenyl, C7-8-Bicycloalkyl, ein Heterocyclus oder C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl stubstituierten Aminogruppe substituiert ist,
R³ R⁴ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl,
R⁴′ C1-6-Alkyl,
R⁵ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Benzoyl, Benzyl, Mesyl, Phenyl, Benzethyl,
R⁶ C1-4-Alkyl, Hydroxy,
R⁷ Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und
deren Isomere und Gemische derselben.
2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Träger.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-a und I-b′ worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben und R⁶, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹, R² und R⁴ die obige Bedeutung haben und R⁶, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, decarboxyliert und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt, alkyliert, acyliert oder aryliert.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-c worin R¹, R², R⁵ und R⁷ die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, R C1-5-Alkyl und Hal Halogen bedeutet, mit Ammoniak cyclisiert zu einer Verbindung der Formel Ic′ und diese gewünschtenfalls anschließend hydroxyliert zu einer Verbindung der Formel I-c′′ und diese anschließend gewünschtenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I-b′′ und gewünschtenfalls jeweils die Isomeren trennt, alkyliert, aryliert oder acyliert.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-d worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben und R jeweils C1-5-Alkyl ist, intramolekular kondensiert und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-e und I-f worin R¹, R² und R⁵ die obige Bedeutung haben und eine Doppel- oder Einfachbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen zu einer Verbindung der Formel I-e umlagert und diese gewünschtenfalls anschließend hydriert zu einer Verbindung der Formel I-f oder die Isomeren trennt, alkyliert, aryliert oder acyliert.
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