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WO1997018192A1 - Aromatische carbonsäureester, ihre herstellung und verwendung als heilmittel - Google Patents

Aromatische carbonsäureester, ihre herstellung und verwendung als heilmittel Download PDF

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Publication number
WO1997018192A1
WO1997018192A1 PCT/CH1996/000390 CH9600390W WO9718192A1 WO 1997018192 A1 WO1997018192 A1 WO 1997018192A1 CH 9600390 W CH9600390 W CH 9600390W WO 9718192 A1 WO9718192 A1 WO 9718192A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compounds according
nicotinic acid
alkyl
tetrahydro
tetramethyl
Prior art date
Application number
PCT/CH1996/000390
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority to AT96934302T priority Critical patent/ATE280159T1/de
Priority to DE59611123T priority patent/DE59611123D1/de
Priority to CA002237313A priority patent/CA2237313C/en
Priority to BR9611525A priority patent/BR9611525A/pt
Priority to KR1019980703673A priority patent/KR100286190B1/ko
Priority to EP96934302A priority patent/EP0862554B1/de
Priority to AU72759/96A priority patent/AU705849B2/en
Priority to JP9518467A priority patent/JP3061865B2/ja
Publication of WO1997018192A1 publication Critical patent/WO1997018192A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new aromatic carboxylic acid esters, their preparation and use as medicaments.
  • the invention particularly relates to esters of aromatic carboxylic acids with hydroxy or mercapto-pyridinecarboxylic acids and acid esters of the formula
  • R 1 is hydrogen or C 1 - 6 - alkyl
  • R 2 is Ci- 6 alkyl or adamantyl; R 3 Ci- ⁇ -alkyl or hydroxy; or
  • R 4 is C 2 -8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, -OCH 2 R 5 or C 2 . 8 -
  • R 3 is hydroxy, hydrogen
  • R 5 Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl or C 2 _ 6 alkynyl
  • R 6 and R 7 are hydrogen or Ci- ⁇ -alkyl
  • Y oxygen or sulfur and n is 3, 4 or 5, and pharmaceutically acceptable salts of carboxylic acids of the formula I.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations based on compounds of the formula I or their salts, processes for the preparation of compounds of the formula I and the use of compounds of the formula I as medicaments and as active ingredients in the production of medicaments.
  • Alkyl radicals can be straight-chain or branched.
  • the alkyl radicals R 1 are preferably straight-chain, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl.
  • Alkyl radicals R 2 and R 3 are preferably branched alkyl radicals such as tert-butyl.
  • Alkyl radicals R 4 and R 5 are preferably straight-chain, such as ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • alkenyl residues are preferably straight-chain alkenyl residues such as vinyl, 1- and 2-propenyl, and 2-butenyl.
  • alkynyl radicals are ethynyl, 1- and 2-propynyl, 1- and 2-butynyl.
  • C2 -8 alkanoyl are preferably straight-chain alkanoyl residues such as acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl and octanoyl.
  • Pyridinecarboxylic acid residue in the compounds of formula I is a nicotinic acid residue, in particular a nicotinic acid residue linked in the 6-position.
  • R 4 is preferably pentyl, hexyl, 1-hexenyl, hexanoyl or butoxy.
  • 6- (3-butoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylcarbonyloxy) nicotinic acid, 6- (3-adamantan-l-yl-4 -hydroxy-benzoyloxy) -nicotinic acid,
  • the compounds of the formula I can be prepared by adding a compound of the formula II
  • R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above and a hydroxyl group R 3 or an oxo group contained in R 4 are present in protected form with a compound of the formula III
  • R x represents a protective group and Y has the meaning given above.
  • the esterification of the compound of formula II with a compound of formula III can be accomplished by methods known per se.
  • the esterification is advantageously carried out in the presence of a condensing agent, such as di ⁇ yclohexylcarbomimide / dimethylaminopyridine, in a suitable organic solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride.
  • a condensing agent such as di ⁇ yclohexylcarbomimide / dimethylaminopyridine
  • a suitable organic solvent for example a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride.
  • protective groups R x in compounds of the formula III and a hydroxyl group R 3 which may be present in compounds of the formula II are hydrogenolytic, by transition metal catalysis (e.g.
  • protective groups which can be split off by treatment with F ions, such as benzyl, allyl, trimethylsilylethyl or 4-trimethylsilyl- (E) -but-2-enyl.
  • F ions such as benzyl, allyl, trimethylsilylethyl or 4-trimethylsilyl- (E) -but-2-enyl.
  • oxo protecting groups are, in particular, ketal groups, such as ethylenedioxy.
  • Such protective groups can be introduced and split off in a manner known per se.
  • salts into which the carboxylic acids of formula I can be converted are alkali metal salts such as Na and K salts, alkaline earth metal salts such as Ca and Mg salts and ammonium salts, e.g. Salts with alkylamines and hydroxyalkylamines or with other organic bases such as dimethylamine, diethanolamine and piperidine.
  • the compounds according to the invention act as selective ligands of the retinoic acid ⁇ receptor (RAR- ⁇ ). They can be used for the therapy and prophylaxis of light and age-related damage to the skin and for promoting wound healing, for example cuts, such as surgical wounds, burns and other wounds resulting from cutaneous trauma.
  • RAR- ⁇ retinoic acid ⁇ receptor
  • the suitability of the compounds according to the invention for this purpose can be found in Science 237: 1333-1336 (1987) and J. Pathol. 129: 601-613 (1987).
  • the compounds according to the invention for the therapy and prophylaxis of dermatological diseases which are associated with epithelial lesions, e.g.
  • Acne and psoriasis as well as malignant and pre-malignant epithelial lesions, tumors and precancerous changes of the mucous membranes in the mouth, tongue, larynx, esophagus, bladder, cervix and colon can be used.
  • the compounds of the formula I are distinguished by a low skin-irritating action and a low teratogenic potential.
  • the preparations used for systemic use can be prepared, for example, by using a compound of the formula I or a salt thereof is added as an effective component of non-toxic, inert solid or liquid carriers which are customary in such preparations.
  • the agents can be administered enterally, parenterally or topically.
  • enteral application e.g. Preparations in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions and suppositories.
  • Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
  • the compounds of the formula I can be administered to adults in amounts of about 1-100 mg, preferably 5-30 mg / day.
  • the active ingredients are expediently used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams and solutions are preferred.
  • These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are conventional in such preparations and are suitable for topical treatment.
  • ointments or creams are expediently suitable for topical use.
  • An antioxidant e.g. Tocopherol, N-methyl-g-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene can be added.
  • Treatment of light-damaged skin can be assessed using the experimental arrangements described below:
  • mice Hairless mice (HRS / J strain, Jackson Labs, 5-7 weeks old at the start of the experiment) were irradiated three times a week with an array of 8 Westinghouse radiation lamps (FS40), which were placed about 20 cm above the animals.
  • the radiation dose was controlled by a commercially available phototherapeutic control device.
  • the dose rate was chosen so that it rarely exceeded 0.06J / cm 2 / h and caused minimal erythema, but no burns or scars. After a total dose of about 3.5J / cm 2 (after 5-6 months), there was a significant elastosis confirmed by histological findings, which was confirmed by measurements of the elastin using radioiimmunoassay for desmosine in the entire skin. The desmosine content increased two to three times after 3.5J / cm 2 UV-B irradiation. In order to remedy the skin damage, the UV radiation was interrupted and groups of the animals were treated separately three times a week with different doses of compounds of the formula I, dissolved in acetone. The solutions were freshly prepared each week so that the dose to be administered was contained in 100 ml of acetone and applied topically to an area of approximately 10 cm 2 on the back of the animals. A control group was treated with acetone only.
  • This benzyl ester (5.7 g) was dissolved in 450 ml of ethyl acetate and, after adding 2.2 g of 10% palladium-carbon, hydrogenated with hydrogen under atmospheric pressure at room temperature. After 40 minutes, the hydrogenation was stopped, the catalyst was filtered off and evaporated, and the slightly brownish residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane. 2.8 g of 6- (3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-carbonyloxy) -nicotinic acid were obtained in colorless crystals, mp. 146 -149 ° C (dec.).
  • the carboxylic acid used as the starting product was prepared as follows:
  • 6-hydroxy-nicotinic acid benzyl ester used as the starting product was prepared as follows:
  • Example 2 Analogously to Example 2, starting from 5-bromo-l, l-dimethyl-indan (preparation described in Org. Prep. Proced. Int. 10, 123 (1978)), the 6- (6-hexyl-3,3 -dimethyl-indan-5-yl-carbonyloxy) -nicotinic acid as white crystals of mp. 104-105 ° C.
  • 6-hydroxy-mcotinic acid 4-trimethylsilanyl- (E) -but-2-enyl ester was prepared as follows:
  • Trimethylsilyl- (E) -but-2-en-l-ol (synthesis described in J. Org. Chem. 1984, 49, 4092), 1.08 g of 6-hydroxy-nicotinic acid and 178 mg of 4-dimethylamino-pyridine. At 0 °, 1.77 g (1.1 eq.) Of dicyclohexylcarbodiimide were added and the reaction was continued overnight at room temperature. The precipitated urea was filtered off, extracted with ethyl acetate, washed twice with H2O, dried over Na2SO4 and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 1 Analogously to Example 1 was by metalation of 6-bromo-7-pentoxy-l, l, 4,4-tetramethyl-l, 2,3,4-tetrahydro-naphthalene with tert-butyl lithium and reaction with carbon dioxide gas 3-Pentoxy-5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid (mp. 67-68 ° C, from hexane).
  • the partially crystalline material obtained after drying and evaporation was first poured over silica gel (eluent hexane / 10% Ethyl acetate) filtered and then further purified by means of medium pressure chromatography (lobar column, eluent hexane / 5% ethyl acetate) and recrystallization from hexane.
  • 300 mg of 6- [3-adamantan-1-yl-4- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) benzoyloxy] nicotinic acid allyl ester were obtained in glossy 1 plates, mp 130-132 ° C.
  • the 6-hydroxy-nicotinic acid allyl ester used as starting material was prepared analogously to the synthesis of benzyl 6-hydroxy-nicotinate described in Example 1 by acid-catalyzed esterification of 6-hydroxy-nicotinic acid with allyl alcohol, mp. 112-113 ° C. (from ethyl acetate / Hexane).
  • Hard gelatin capsules can be made as follows:
  • the spray-dried powder which is based on the active ingredient, gelatin and microcrystalline cellulose and has an average particle size of the active ingredient of ⁇ 1 ⁇ (measured by means of autocorrelation spectroscopy), is moistened and kneaded with an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose and sodium dioctyl sulfosuccinate.
  • the resulting mass is granulated, dried and sieved, and the granules obtained are mixed with microcrystalline cellulose, talc and magnesium stearate.
  • the powder is filled into size 0 capsules.
  • Tablets can be made as follows:
  • the finely ground substance is mixed with milk sugar and part of the corn starch.
  • the mixture is moistened and kneaded with an aqueous solution of Povidone K30, and the resulting mass is granulated, dried and sieved.
  • the granules are mixed with the remaining maize starch, talc and magnesium stearate and pressed into tablets of a suitable size.
  • Soft gelatin capsules can be made as follows: Ingredients mg / capsule
  • a lotion can be made as follows:
  • the active ingredient is incorporated into the ethanol, 94% strength / water mixture under light protection.
  • Carbopol 934 is stirred in until complete fermentation and the pH is adjusted with sodium hydroxide.
  • a cream can be produced from the ingredients listed below in a manner known per se:
  • Arlacel 165 (glyceryl / PEG 100 stearate) 3.75-6.25
  • Miglyol 818 (caprylic / capric / linoleic acid triglyceride) 11.25-18.75
  • Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0.15-0.25 butylated hydroxyanisole 0.0375-0.0625
  • a gel can be produced from the ingredients listed below in a manner known per se:
  • Aerosil 200 (silicon dioxide) 8.00
  • Neobee Oil (medium chain length triglyceride) 15.00
  • the physical properties of the preparations can be changed by varying the ratios between the auxiliaries of Examples E and F.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder C¿1-6?-Alkyl; R?2 C¿1-6-Alkyl oder Adamantyl; R3 C1-6-Alkyl oder Hydroxy; oder R?2 und R3¿ zusammen -(CR6R7)n-; R4 C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, -OCH2R5 oder C¿2-8?-Alkanoyl; und, falls R?3¿ Hydroxy ist, Wasserstoff; R5 C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl; R?6 und R7¿ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C¿1-6?-Alkyl; Y Sauerstoff oder Schwefel; und n 3, 4 oder 5 bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Salze von Carbonsäuren der Formel (I) wirken als selektive Liganden des Retinsäure-η-Rezeptors und können zur Behandlung von Epithelläsionen Verwendung finden.

Description

AROMATISCHE CARBONSÄUREESTER, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS HEILMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue aromatische Carbonsäureester, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel. Die Erfindung betrifft insbesondere Ester aromatischer Carbonsäuren mit Hydroxy- oder Mercapto-pyridincarbonsäuren tmd -säureestern der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Wasserstoff oder C 1-6- Alkyl;
R2 Ci-6-Alkyl oder Adamantyl; R3 Ci-β-Alkyl oder Hydroxy; oder
R2 und R3 zusammen -(CR6R7)n-;
R4 C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, -OCH2R5 oder C2.8-
Alkanoyl; und, falls R3 Hydroxy ist, Wasserstoff; R5 Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2_6-Alkinyl; R6 und R7 Wasserstoff oder Ci-β- Alkyl; Y Sauerstoff oder Schwefel; und n 3, 4 oder 5 bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Salze von Carbonsäuren der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Heilmittel, sowie als Wirkstoffe bei der Herstellung von Heilmitteln.
Die hier verwendeten Bezeichnungen "Ci-β", "C2-6", und "C2-8" stehen für Gruppen mit 1-6, 2-6 und 2-8 Kohlenstoffatomen. Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylreste R1 sind vorzugsweise geradkettig, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl. Alkylreste R2 und R3 sind vorzugsweise verzweigte Alkylreste wie tert.-Butyl. Alkylreste R4 und R5 sind vorzugsweise geradkettig, wie Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Beispiele von Alkenylresten sind vorzugsweise geradkettige Alkenylreste wie Vinyl, 1- und 2-Propenyl, und 2-Butenyl. Beispiele von Alkinylresten sind Aethinyl, 1- und 2-Propinyl, 1- und 2- Butinyl. Beispiele von C2-8-Alkanoylresten sind vorzugsweise geradkettige Alkanoylreste wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl und Octanoyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der
Pyridincarbonsäurerest in den Verbindungen der Formel I ein Nicotin- säurerest, insbesondere ein in 6-Stellung verknüpfter Nicotinsäurerest. Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Y Sauerstoff ist, sowie solche, in denen R2 und R3 zusammen -(CR6R7)n- und R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl darstellen, insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 zusammen einen Rest
-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2(CH2)4- oder -C(CH3)2(CH2)2- darstellen. R4 ist vorzugsweise Pentyl, Hexyl, 1-Hexenyl, Hexanoyl oder Butoxy.
Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I sind
6-(3-Hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure,
6-(3-Pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure,
6-(3-Hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure,
6-(3-Hex-l-enyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- - o - carbonyloxy)-nicotinsäure,
6-(6-Hexyl-3,3-dimethyl-indan-5-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure,
6-(3-Butoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure, 6-(3-Adamantan-l-yl-4-hydroxy-benzoyloxy)-nicotinsäure,
6-(3-Hexanoyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure,
6-(3-Hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahyclro-naphthalin-2-yl- carbonylsulfanyD-nicotinsäure.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000005_0001
worin R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und eine Hydroxygruppe R3 oder eine in R4 enthaltene Oxogruppe in geschützter Form vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000005_0002
worin Rx eine Schutzgruppe darstellt und Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Veresterung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann mittels an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden. Zweckmässig erfolgt die Veresterung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Di<yclohexylcarbomimid/Dimethylaminopyridin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid. Beispiele für Schutzgruppen Rx in Verbindungen der Formel III und einer in Verbindungen der Formel II gegebenenfalls anwesenden Hydroxygruppe R3 sind hydrogenolytisch, durch Uebergangsmetallkatalyse (zB. durch Pd^°)), oder durch Behandlung mit F-- Ionen abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyl, Allyl, Trimethylsilyl- ethyl oder 4-Trimethylsilyl-(E)-but-2-enyl. Beispiele von Oxoschutzgrupen sind insbesondere Ketalgruppen, wie Ethylendioxy. Die Einführung und Abspaltung solcher Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Beispiele von Salzen, in die die Carbonsäuren der Formel I übergeführt werden können, sind Alkalimetallsalze, wie Na- und K-Salze, Erdalkali¬ metallsalze, wie Ca- und Mg-Salze, und Ammoniumsalze, z.B. Salze mit Alkylaminen und Hydroxyalkylaminen oder mit anderen organischen Basen, wie Dimethylamin, Diäthanolamin und Piperidin.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln II und III können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken als selektive Liganden des Retinsäure-γ-Rezeptors (RAR-γ). Sie können zur Therapie und Prophylaxe von licht- und altersbedingten Schäden der Haut sowie zur Förderung der Wundheilung, beispielsweise von Schnittwunden, wie Opera- tionswunden, Verbrennungswunden und anderen, von cutanen Traumata herrührenden Wunden, verwendet werden. Die Eignung der erfindungs¬ gemässen Verbindungen für diesen Zweck kann in den in Science 237: 1333- 1336 (1987) und J. Pathol. 129: 601-613 (1987) beschriebenen Modellen gezeigt werden. Weiterhin können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Therapie und Prophylaxe von dermatologischen Erkrankungen, die mit Epithelläsionen einhergehen, z.B. Akne und Psoriasis, sowie malignen und prämalignen Epithelläsionen, Tumoren und präcancerösen Ver¬ änderungen der Schleimhäute in Mund, Zunge, Kehlkopf, Oesophagus, Blase, Cervix und Colon verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch geringe hautreizende Wirkung und ein geringes teratogenes Potential aus.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können dement¬ sprechend in Form pharmazeutischer Präparate Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Für die enterale und parenterale Verabreichung können die Verbin¬ dungen der Formel I in Mengen von etwa 1-100 mg, vorzugsweise 5-30 mg/Tag, an Erwachsene verabreicht werden.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dergleichen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrens¬ produkte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,001-l%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,001-l%ige, vorzugsweise 0,01- l%ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-g-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydrόxytoluol beigemischt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen bei der
Behandlung lichtgeschädigter Haut kann mittels der nachstehend beschrie¬ benen Versuchsanordnungen beurteilt werden:
Behebung UV-B-verursachter Hautschäden bei der haarlosen Maus
Haarlose Mäuse (HRS/J Stamm, Jackson Labs, zu Beginn des Experi- ments 5-7 Wochen alt) wurden dreimal wöchentlich mit einer Anordnung von 8 Westinghouse Bestrahlungslampen (FS40), die etwa 20 cm oberhalb der Tiere plaziert waren, bestrahlt. Die Strahlungsdosis wurde durch ein handelsübliches, phototherapeutisches Kontrollgerät gesteuert. Die UV-B - b -
Dosisleistung wurde so gewählt, dass sie selten 0,06J/cm2/h überschritt und ein minimales Erythem, jedoch keine Verbrennungen oder Narben verur¬ sachte. Nach einer Gesamtdosis von etwa 3,5J/cm2 (nach 5-6 Monaten) ergab sich eine durch histologischen Befund gesicherte signifikante Elastosis, die durch Messungen des Elastins mittels Radioiπimunoassay für Desmosin in der gesamten Haut bestätigt wurde. Der Desmosingehalt erhöhte sich um das zwei- bis dreifache nach 3,5J/cm2 UV-B Bestrahlung. Um die Hautschäden zu beheben, wurde die UV-Bestrahlung unterbrochen und Gruppen der Tiere wurden separat dreimal wöchentlich mit verschiedenen Dosen von Verbindungen der Formel I, in Aceton gelöst, behandelt. Die Lösungen wurden jede Woche frisch so hergestellt, dass die zu verabreichende Dosis in 100 ml Aceton enthalten war, und topisch auf ein Gebiet von etwa 10 cm2 auf den Rücken der Tiere aufgebracht. Eine Kontrollgruppe wurde nur mit Aceton behandelt.
Nach 10 Behandlungswochen wurden die Tiere getötet, Hautpräparate angefertigt und durch Luna-Färbung des Elastins und Van Gieson-Färbung des Collagens das Ausmass der Wiederherstellung quantitativ gemessen. Auf dieser Basis wurde eine Aktivitätsskala aufgestellt mit einer Bewertung von 0 (inaktiv) bis 4 (vollständige, zusammenhängende Wiederherstellung). All-trans-Retinsäure und 13-cis-Retinsäure zeigten in diesem Versuchs¬ modell eine Aktivität von 2, die geprüften Verbindungen der Formel I dagegen eine Aktivität von 4.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert:
Beispiel 1
6 g 3-Hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthεdin-2-yl- carbonsäure wurden in 180 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 4,8 g 6-Hydroxy-nicotinsäurebenzylester in 160 ml Methylen¬ chlorid und von 2,3 g 4-Dimethylaminopyridin wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 4,4 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktions¬ gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf eiskalte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, mehrfach mit Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das mehrheitlich kristalline Rohprodukt wurde über Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Essig¬ ester = 9:1) und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt nach erneuter Kristallisation der Mutterlauge zusammen 5,7 g 6-(3-Hexyl-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure- benzylester in farblosen Kristallen, Smp. 94-95°C.
Dieser Benzylester (5,7 g) wurde in 450 ml Essigester gelöst und nach Zugabe von 2,2 g 10% Palladiumkohle mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Nach 40 Minuten wurde die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der schwach bräunliche Rückstand aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g 6-(3-Hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure in farblosen Kristallen, Smp. 146-149°C (Zers.).
Die als Ausgangsprodukt verwendete Carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
15 g 6-Brom-7-hexyl-l,l,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin wurden in 180 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 64,5 ml einer 1,5 molaren Lösung von tert.Butyl-lithium in Pentan versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei -78°C wurde während 2 Stunden ein kräftiger Strom von Kohlendioxid in das Reaktionsgefäss eingeleitet. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 190 ml 2N Salzsäure ange¬ säuert, mehrfach mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wurde über Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan, dann Hexan/Essigester = 4:1) und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 7,6 g 3-Hexyl-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-carbonsäure in farblosen Kristallen, Smp. 98-99°C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 6-Hydroxy-nicotinsäurebenzyl- ester wurde wie folgt hergestellt:
30 g 6-Hydroxynicotinsäure wurden mit 500 ml Benzylalkohol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach 3-tägigem Kochen am Rück- fluss wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mehrfach mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, zunächst am Wasserstrahlvakuum, dann am Hochvakuum. Der halbkristalline Rückstand wurde über Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 2:1, dann Essigester) und aus Essig¬ ester/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 19 g 6-Hydroxy-nicotinsäure- benzylester in farblosen Kristallen, Smp. 178-179°C. Beispiel 2
980 mg 3-Hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2- carbonsäure wurden in 5 ml CH2C12 vorgelegt und mit 745 mg 6-Hydroxy- nicotinsäeure benzyl ester und 32 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 0° gab man 738 mg (lEq.) Dicyclohexylcarbodiimid dazu und Hess 1 h bei Raumtemperatur reagieren. Man verdünnte mit Diethylether, adsorbierte an Merck Kieselgel 60, dampfte ein und chromatographierte den Rückstand an SiO2 (Hexan/ Ethylacetat=93/7). Dabei isolierte man 1.19 g 6-(3-Hexyl-5,5- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl-carbonyloxy)- nicotinsäeure benzylester als farbloses Oel.
1.37 g 6-(3-Hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2- yl-carbonyloxy)-nicotinsäure benzyl ester wurden in 26 ml Ethylacetat vorgelegt und über 137 mg Pd/C (5%) bei Raumtemperatur und 1 Atm. H2 während 4 h hydriert. Man filtrierte über Cellit, dampfte zur Trockne ein und kristallisierte aus Hexan/Ethylacetat um. Dabei resultierten 900 mg 6- (3-Hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäeure als farblose Kristalle vom Smp. 119-120°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
3.58 g 2-Brom-9,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten (Herstellung beschrieben in Eur. Pat. Anmeldung EP 410,358 A) wurden unter Ar in 10 ml Piperidin vorgelegt. Man gab nacheinander 160 mg ((Ph)3P)4Pd, 47 mg Cul und 45 mg (Ph)3P zu und tropfte dann bei 80° 4.8 ml (3Eq.) 1-Hexin innert 1 h zu. Man Hess 2 h bei gleicher Temperatur nachreagieren, goss dann auf Eis/HCl, extrahierte mit Hexan, wusch zweimal mit H2O, trocknete über Na2Sθ4 und dampfte zur Trockne ein. Flash-Chromatographie an SiO2 (Hexan) ergab 3.25 g 2-Hex-l-ynyl-9,9- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten als farbloses Oel (GC- Reinheit:98%).
Dieses Alkin wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und über 2 g Pd/C (10%) bei Raumtemperatur und 1 Atm H2 hydriert. Filtration über Cellit und
Entfernen des Lösungsmittels ergab 3.08 g 2-Hexyl-9,9-dimethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten als farbloses Oel (GC-Reinheit:98%).
Diese 3.08 g 2-Hexyl-9,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten wurden in 35 ml CH2C12 gelöst, bei 0° mit einer Spatelspitze Fe- Pulver versetzt und dann mit einer Lösung von 0.67 ml Br2 (1.1 Eq.) in 5 ml CH2CI2 zur Reaktion gebracht. Nach 30 Min. goss man auf Eis, extrahierte mit Diethylether, wusch mit Bisulfit-Lauge und NaCl-Lsg., trocknete über Na2Sθ4 und dampfte zur Trockne ein. Flash-Chromatographie an SiO2 (Hexan) ergab 3.21 g 2-Brom-3-hexyl-5,5-dimethyl-6,7)8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten als farbloses Oel (GC-Reinheit: 82%, daneben 2% Ed., 2.6% Regioisomeres, 8.3% Dibromverbindung und weitere Prod.)
Diese 3.21 g 2-Brom-3-hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten wurden unter Ar in 30 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und bei -78° mit 6.75 ml 1.55 M nBuLi (Hexan) (1.1 Eq.) versetzt. Der Metall/Halogen-Austausch wurde mittels GC verfolgt. Nach 40 Min. leitete man einen grossen Ueberschuss CO2-Gas ein und entfernte das Kühlbad. Nach 10 Min. goss man auf Eis/NH4C1-Lösung, extrahierte mit Diethylether, wusch mit H2O, trocknete über Na2Sθ4 und entfernte die Lösungsmittel i.V. Flash-Chromatographie an SiO2 (Hexan/Ethylacetat=8/2) lieferte 2.26 g 3-Hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2- carbonsäure als weisse Kristalle vom Smp. 74-75°.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 2 wurde, ausgehend von 5-Brom-l,l-dimethyl- indan (Herstellung beschrieben in Org. Prep. Proced. Int. 10, 123 (1978)) die 6-(6-Hexyl-3,3-dimethyl-indan-5-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure als weisse Kristalle vom Smp. 104-105°C erhalten.
Beispiel 4
805 mg (Z)-3-Hex-l-enyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-cafbonsäure wurden in 8 ml CH2CI2 gelöst und mit 679 mg (1 Eq.) 6-Hydroxy-nicotinsäure 4-trimethylsilanyl-(E)-but-2-enyl ester und 24 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 0° gab man 581 mg (1 Eq.) Dicyclohexylcarbodiimid zu und liess 4 h bei Raumtemperatur reagieren.Man filtrierte vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampfte ein und reinigte das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an S1O2 (Hexan/ Aethylacetat= 95/5). Dabei isolierte man 971 mg 6-(3-(Z)-l-Hexenyl- S^-δ^-tetramethyl-S^Z^tetrahydro-naphthalin-l-yl-carbonyloxyJ-nicotin- säure 4-trimethylsilanyl-(E)-but-2-enyl ester als farblosen Lack.
970 mg 6-(3-(Z)-l-Hexenyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure 4-trimethylsilanyl-(E)-but-2-enyl ester wurden in 8 ml CH2CI2 gelöst und bei Raumtemperatur mit 40 mg (2 Mol %) ((Ph)3P)4Pd versetzt. Man rührte während 4 1/2 h unter Sauerstoffausschluss, goss dann auf 100 ml Aethylacetat, in dem 4.5 g Siθ2 aufgeschlämmt waren, und rührte 10 Min. Man nutschte ab, wusch gründlich mit Aethylacetat nach und dampfte das Filtrat zur Trockne ein. Dreimaliges Umkristallisieren aus Hexan/Aethylacetat ergab schliesslich 334 mg 6-(3-(Z)-l-Hexenyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure als weisse Kristalle vom Smp. 133-35°(dec).
Der 6-Hydroxy-mcotinsäure 4-trimethylsilanyl-(E)-but-2-enyl ester wurde wie folgt hergestellt:
In 30 ml abs. Dimethylformamid legte man nacheinander vor: 1.3 g 4-
Trimethylsilyl-(E)-but-2-en-l-ol (Synthese beschrieben in J. Org. Chem. 1984, 49, 4092), 1.08 g 6-Hydroxy-nicotinsäure und 178 mg 4-Dimethylamino- pyridin. Bei 0° gab man 1.77 g (1.1 Eq.) Dicyclohexylcarbodiimid zu und üess über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren. Man filtrierte vom ausgefallenen Harnstoff ab, extrahierte mit Aethylacetat, wusch zweimal mit H2O, trocknete über Na2Sθ4 und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Flash-Chromatographie an Siθ2 (Hexan /Aethyl- acetat=l/l) lieferte 782 mg 6-Hydroxy- nicotinsäure 4-trimethylsilanyl-(E)-but- 2-enyl ester als weisse Kristalle vom Smp. 107-110°( dec). Die (Z)-3-Hex-l-enyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- yl-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
15 g 5,5,8,8-Tetramethyl-tetrahydro-naphthalin wurden in 160 ml CH2C12 gelöst, mit einer Spatelspitze Fe-Pulver versetzt und dann mit einer Lösung von 10.1 ml Br2 (2.5 Eq.) in 50 ml CH2C12 umgesetzt. Nach 1/4 h goss man auf Eis, extrahierte mit Diäthyläther, wusch mit Bisulfit-Lauge und H2O, trocknete über Na2Sθ4 und dampfte zur Trockne ein. Filtrier-Säule über SiO2 (Hexan) ergab 25.3 g 2,3-Dibrom-5,5,8,8-tetramethyl-tetrahydro- naphthalin als gelbliche Kristalle vom Smp. 117-120°.
10 g 2,3-Dibrom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin wurden in 25 ml Piperidin vorgelegt. Man gab nacheinander 668 mg
((Ph)3P)4Pd, 211 mg Cul und 291 mg (Ph)3P zu und tropfte dann bei 75-80° 5.16 ml (1.59 Eq.) 1-Hexin, gelöst in 12 ml Piperidin, innert 2 1/2 h zu. Man Hess 1 h bei gleicher Temperatur nachreagieren, goss dann auf Eis/HCl, extrahierte mit Diäthyläther, wusch mit H2O, trocknete über Na2Sθ4 und dampfte zur Trockne ein. Flash-Chromatographie an SiO2 (Hexan) ergab 6.67 g 6-Brom-7-hex-l-ynyl-l,l,4,4-tetramethyl-l,2,3>4-tetrahydro-naphthalin als gelbliche Kristalle vom Smp. 59-63°.
6.67 g 6-Brom-7-hex-l-ynyl-l,l,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro- naphthalin wurden in 270 ml Aethanol gelöst und bei 40° und 1 Atm H2 während mehrerer Tage in Gegenwart von Lindlar-Katalysator hydriert. Die Reaktion verlief äusserst harzig. Nach Oh, 24h, 48h, usw. wurden jeweils 6.7 g frischer Katalysator zugegeben; nach 5 Tagen wurde über CelHt abfiltriert und neu gestartet. Nach insgesamt 9 Tagen wurde erneut vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an SiÜ2 (Hexan) gereinigt. Man erhielt 3.72 g Produkt, das nach GC 75% (Z)-6-Brom-7-hex-l- enyl-l,l,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthaHn enthielt.
3.72 g (Z)-6-Brom-7-hex-l-enyl-l,l,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro- naphthalin (75% rein) wurden in 25 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und bei -75° mit 8.25 ml 1.55 M nBuLi (Hexan) (1.2 Eq.) versetzt. Nach 1/2 h leitete man während 30 Min. einen kräftigen Cθ2-Strom über die Lösung, wobei trotz unverändeter Kühlung die Temperatur auf -60° stieg. Man Hess auf Raumtemperatur erwärmen, goss auf Eis/HCl-Lösung, extrahierte mit Diäthyläther, wusch mit H2O, trocknete über Na2SÜ4 und entfernte die Lösungsmittel i.V. Zweimalige Flash-Chromatographie an Siθ2
(Hexan/Aethylacetat=85/15, dann 9/1) lieferte 1.06g (Z)-3-Hex-l-enyl-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure als farblose Kristalle.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Reaktion von 6-Brom- 1,1,4,4- tetramethyl-7-pentyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthalin mit tert.Butyl-Lithium und anschliessendem Einleiten von Kohlendioxid-Gas 5,5,8,8-Tetτamethyl-3- pentyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure (Smp. 123-124°C, aus Hexan) hergestellt. Umsetzung dieser Säure mit 6-Hydroxy-nicotinsäure- benzylester ergab nach Umkristallisation aus Hexan 6-(3-Pentyl-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure- benzylester, Smp. 94-95°C.
Entfernung der Benzylschutzgruppe durch Hydrierung mit Wasser- stofF/Palladiumkohle lieferte nach UmkristalHsation aus Essigester/Hexan das gewünschte Endprodukt 6-(3-Pentyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra- - x-^ - hydro-naphthalin-2-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure in weissen Kristallen, Smp. 139-141°C.
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Metallierung von 6-Brom-7- pentoxy-l,l,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin mit tert.Butyl- Lithium und Umsetzung mit Kohlendioxid-Gas 3-Pentoxy-5,5,8,8-tetra- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure (Smp. 67-68°C, aus Hexan) hergestellt. Reaktion dieser Säure mit 6-Hydroxy-nicotinsäure- benzylester ergab 6-(3-Pentoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-carbonyloxy)-nicotinsäurebenzylester als farbloses Oel. Anschliessende Hydrierung lieferte das gewünschte Endprodukt 6-(3- Pentoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaHn-2-yl-carbonyloxy)- nicotinsäure in weissen Kristallen, Smp. 132-133°C (aus Diethylether/ Hexan).
Beispiel 7
9.3 g (2-Adamantan-l-yl-4-brom-phenoxy)-tert-butyl-dimethylsilan wurden in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei -78°C tropfen¬ weise mit 15.5 ml einer 1.6 molaren Lösung von n-Butyl-Lithium in Hexan versetzt. Nach 1.5-stündigem Rühren bei -78°C wurde während einer Stunde ein kräftiger Kohlendioxid-Strom eingeleitet. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zunächst auf eiskalte, gesättigte, wässrige Ammonium¬ chlorid-Lösung gegossen, mit kalter 2N Salzsäure vorsichtig auf pH 3 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Nach einmaligem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man eine weisse, kristalline Masse, die aus Essigester umkristalHsiert wurde und 7 g 3-Adamantan-l-yl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoesäure ergab, Smp. 250-252°C.
770 mg dieser Säure wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 400 mg 6-Hydroxy-nicotinsäure-allylester in 20 ml Methylenchlorid und von 244 mg 4-Dimethylaminopyridin wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 450 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, auf eiskalte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Essigester extra¬ hiert. Das nach Trocknen und Eindampfen erhaltene, teilweise kristalline Material, wurde zunächst über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/10% Essigester) filtriert und anschliessend mittels Mitteldruckchromatographie (Lobarsäule, Eluierungsmittel Hexan/5% Essigester) und Umkristallisation aus Hexan weiter gereinigt. Man erhielt 300 mg 6-[3-Adamantan-l-yl-4-(tert- butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoyloxy]-nicotinsäure-allylester in glänzenden l Plättchen, Smp. 130-132°C.
100 mg dieses Esters wurden in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, unter Argon mit 10.4 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und 61 mg Tributylzinnhydrid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raum¬ temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/gesättigte Ammonium- 0 chlorid-Lösung gegossen, mit IN Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Das nach Trocknen und Eindampfen erhaltene dunkle Oel wurde durch Chromatographie (RPl8-LiChroprep, Acetonitril) und Umkristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhielt 21 mg 6-[3- Adamantan-l-yl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoyloxy]-nicotinsäure 5 in farblosen Kristallen, Smp. 188-190°C.
68 mg dieser Säure wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 mg Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 0.1N Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene kristalline Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 6-(3- Adamantan-l-yl-4-hydroxy-benzoyloxy)-nicotinsäure.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-nicotinsäureallyl- ester wurde in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Synthese von 6-Hydroxy-nicotinsäurebenzylester durch säurekatalysierte Veresterung von 6-Hydroxy-nicotinsäure mit Allylalkohol hergestellt, Smp. 112-113°C (aus Essigester/Hexan).
Beispiel A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile mg/Kapsel
1. sprühgetrocknetes Pulver enthaltend 75% Verbindung I 20
2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2
3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8
4. mikrokristalline Cellulose 86,0
5. Talk 8,0
6. Magnesiumstearat 1.0
Total 120
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirk¬ stoffes von <1 μ aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit einer wassrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuHert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristalHner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln der Grosse 0 abgefüllt.
Beispiel B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile mg/Tablette
1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver 20
2. Milchzucker pulv. 100
3. Maisstärke weiss 60
4. Povidone K30 8
5. Maisstärke weiss 112
6. Talk 16
7. Magnesiumstearat 4
Total 320
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wassrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die resultierende Masse granu¬ liert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit der restlichen Mais¬ stärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grosse verpresst.
Beispiel C
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Kapsel
1. Verbindung I 5
2. Triglycerid 45Ü
Total 455
1 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und Licht¬ schutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese Lösung wird als Kapselfullmasse zu Weichgelatinekapseln ä 5 mg Wirkstoff verarbeitet. Bei spiel D
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile
1. Verbindung I, feingemahlen 1,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Natriumhydroxid q.s. ad pH 6
4. Aethanol, 94% 50,0 g
5. entmineralisiertes Wasser ad 100,0 g
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen GeHerung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.
Beispiel E
Eine Creme kann aus den nachstehend aufgeführten Inhaltsstoffen in an sich bekannter Weise hergestellt werden:
Gew.-%
Verbindung der Formel I 0,1-5
Cetylalkohol 5,25-8,75
Arlacel 165 (Glyceryl/PEG 100-stearat) 3,75-6,25
Miglyol 818 (Capryl-/Caprin-/Linolsäure triglycerid) 11,25-18,75
Sorbit-Lösung 3,75-6,25
EDTA-Na2 0,075-0,125
Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0,15-0,25 butyliertes Hydroxyanisol 0,0375-0,0625
Methylparaben 0,135-0,225
Propylparaben 0,0375-0,0625
NaOH (10% solution) 0,15-0,25
Wasser q.s. ad 100,00
Beispiel F
Ein Gel kann aus den nachstehend aufgeführten Inhaltsstoffen in an sich bekannter Weise hergestellt werden:
Gew.-%
Verbindung der Formel I 0,1-5
Pluronic L 101 (Poloxamer 331) 10,00
Aerosil 200 (Siliciumdioxid) 8,00
PCL Liquid (Fettsäureester) 15,00
Cetiol V (Decyloleat) 20,00
Neobee Oil (Triglycerid mittlerer Kettenlänge) 15,00
Euhanol G (Octyldodecanol), q.s. ad 100,00
Durch Variation der Verhältnisse zwischen den Hilfsstoffen der Bei¬ spiele E und F können die physikalischen Eigenschaften der Präparate verändert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
worin R1 Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl;
R2 Ci-6-Alkyl oder Adamantyl;
R3 C i-6- Alkyl oder Hydroxy; oder
R2 und R3 zusammen -(CR6R7)n-;
R4 C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2.8-Alkinyl, -OCH2R5 oder C2-8- Alkanoyl; und, falls R3 Hydroxy ist, Wasserstoff;
R5 Ci-β-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-β- Alkinyl;
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-6- Alkyl;
Y Sauerstoff oder Schwefel; und n 3, 4 oder 5 bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Salze von Carbonsäuren der
Formel I.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Y Sauerstoff ist.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Y Schwefel ist
4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin R2 und R3 zusammen -(CR6R7)n- bedeuten.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R2 und R3 zusammen einen Rest -C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2(CH2)4- oder -C(CH3)2(CH2)2- bedeuten.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R4 C2-8-Alkyl ist
7. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R4 C2-s- Alkenyl ist.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R4 C2-8-Alkanoyl ist.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R4 -OCH2R5 ist.
10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin R2
Adamantyl ist.
11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin R3 Hydroxy ist.
12. Die Verbindung gemäss Anspruch 6, 6-(3-Hexyl-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
13. Die Verbindungen gemäss Anspruch 6,
6-(3-Pentyl-5,5,8)8-tetramethyl-5,6,7>8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure, 6-(3-Hexyl-5,5-climethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure, und
6-(6-Hexyl-3,3-dimethyl-indan-5-yl-carbonyloxy)-nicotinsäure,
und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
14. Die Verbindungen gemäss Anspruch 7, 6-(3-(Z)-l-Hexenyl-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylcarbonyloxy)-nicotinsäure und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
15. Die Verbindungen gemäss Anspruch 9,
6-(3-Butoxy-5,5,8,8-tetrametnyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure und 6-(3-Pentoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthaHn-2-yl- carbonyloxy)-nicotinsäure
und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
16. Die Verbindung gemäss Anspruch 10, 6-(3-Adamantan-l-yl-4- hydroxy-benzoyloxy)-nicotinsäure und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
17. Die Verbindungen der Ansprüche 1-16 zur Anwendung als 5 Heilmittel.
18. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Ansprüche 1-18 und übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe.
19. Verwendung einer Verbindung der Ansprüche 1-16 als Wirkstoff bei der Herstellung von Heilmitteln zur Therapie und Prophylaxe von licht-
10 und altersbedingten Schäden der Haut; zur Förderung der Wundheilung, zur Therapie und Prophylaxe von dermatologischen Erkrankungen, die mit Epithelläsionen einhergehen; sowie malignen und prämalignen Epithel¬ läsionen, Tumoren und präcancerösen Veränderungen der Schleimhäute in Mund, Zunge, Kehlkopf, Oesophagus, Blase, Cervix und Colon.
f5 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000023_0001
worin R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und eine Hydroxygruppe R3 oder eine in R4 enthaltene 0 Oxogruppe in geschützter Form vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000023_0002
S worin Rx eine Schutzgruppe darstellt und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, 5 umsetzt.
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