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KR19990067645A - 방향족 카복실산 에스테르, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도 - Google Patents

방향족 카복실산 에스테르, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도 Download PDF

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KR19990067645A
KR19990067645A KR1019980703673A KR19980703673A KR19990067645A KR 19990067645 A KR19990067645 A KR 19990067645A KR 1019980703673 A KR1019980703673 A KR 1019980703673A KR 19980703673 A KR19980703673 A KR 19980703673A KR 19990067645 A KR19990067645 A KR 19990067645A
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KR
South Korea
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formula
alkyl
compound
nicotinic acid
carbonyloxy
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KR1019980703673A
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KR100286190B1 (ko
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미카엘 클라우스
피터 모흐
Original Assignee
클라우스너 프리돌린, 보러 롤란드
에프 호프만-라 롯슈 아크티엔게젤샤프트
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 카복실산의 약학적으로 유용한 염은 레틴산 γ-수용체의 선택적인 리간드로서 작용하며 표피 손상의 치료에 사용할 수 있다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R2는 C1-6알킬 또는 아다만틸이고,
R3은 C1-6알킬 또는 하이드록시이거나,
R2및 R3은 함께 -(CR6R7)n-이고,
R4는 C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -OCH2R5또는 C2-8알카노일이고; R3이 하이드록시일 때는 수소이고,
R5는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
Y는 산소 또는 황이고,
n 은 3, 4 또는 5이다.

Description

방향족 카복실산 에스테르, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도
본 발명은 신규한 방향족 카복실산 에스테르, 이들의 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하이드록시- 또는 머캡토-피리딘-카복실산과 방향족 카복실산과의 에스테르 및 하기 화학식 1의 산 에스테르 및 화학식 1의 카복실산의 약학적으로 유용한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R2는 C1-6알킬 또는 아다만틸이고,
R3은 C1-6알킬 또는 하이드록시이거나,
R2및 R3은 함께 -(CR6R7)n-이고,
R4는 C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -OCH2R5또는 C2-8알카노일이고; R3이 하이드록시일 때는 수소이고,
R5는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
R6및 R7은 수소 또는 C1-6알킬이고,
Y는 산소 또는 황이고,
n 은 3, 4 또는 5이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염을 기본으로하는 약학 제제, 화학식 1의 화합물의 제조 방법, 및 약제 제조에서의 활성 물질 및 약제로서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6", "C2-6" 및 "C2-8"은 탄소수 1 내지 6, 2 내지 6 및 2 내지 8의 기를 나타낸다. 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지될 수 있다. 알킬 잔기 R1은 바람직하게는 직쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이다. 알킬 잔기 R2및 R3은 바람직하게는 분지된 알킬 잔기, 예를 들면 t-부틸이다. 알킬 잔기 R4및 R5는 바람직하게는 직쇄, 예를 들면, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 알케닐 잔기의 예는 바람직하게는 직쇄 알케닐 잔기, 예를 들면 비닐, 1- 및 2-프로페닐 및 2-부테닐이다. 에티닐, 1- 및 2-프로피닐 및 1- 및 2-부티닐은 알키닐 잔기의 예이다. C2-8알카노일 잔기의 예는 바람직한 직쇄 알카노일 잔기, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물의 피리딘-카복실 산 잔기는 니코틴산 잔기, 특히 6-위치에서 연결된 니코틴 산 잔기이다. 또한 Y가 산소인 화학식 1의 화합물, 및 R2및 R3가 함께 -(CR6R7)n이고 R6및 R7이 수소 또는 메틸인 화학식 1의 화합물, 특히 R2및 R3이 함께 잔기 -C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2(CH2)4- 또는 -C(CH3)2(CH2)2-인 화학식 1의 화합물이 바람직하다. R4는 바람직하게는 펜틸, 헥실, 1E-헥세닐, 헥사노일 또는 부톡시이다.
바람직한 화학식 1의 화합물의 예는 다음과 같다:
6-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산,
6-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산,
6-(3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일-카보닐옥시)-니코틴산,
6-(3-헥스-1-에닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산,
6-(6-헥실-3,3-디메틸-인단-5-일-카보닐옥시)-니코틴산,
6-(3-부톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산,
6-(3-아다만탄-1-일-4-하이드록시-벤조일옥시)-니코틴산,
6-(3-헥사노일-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산 및
6-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐설파닐)-니코틴산.
화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 하이드록시기 R3또는 R4에 함유된 옥소 기는 보호된 형태로 존재하고,
Rx는 보호기를 나타내고,
Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 에스테르화는 당분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 편리하게는, 에스테르화는 적합한 유기 용매, 예를 들면 염화 메틸렌과 같은 할로겐화된 탄화수소중의 디사이클로헥실카보디이미드/디메틸아미노피리딘과 같은 축합제의 존재하에서 수행된다. 화학식 3의 화합물의 보호기 Rx및 화학식 2의 화합물에 존재할수 있는 하이드록실 기 R3상의 보호기의 예는 전이 금속 촉매(예를 들면 Pd(o))에 의해, 또는 F-이온으로 처리하여 가수소분해에 의해 분해될 수 있는 보호기이고, 예를 들면 벤질, 알릴, 트리메틸실릴에틸 또는 4-트리메틸-실릴-(E)-부트-2-에틸이다. 옥소 보호기의 예는 특히 에틸렌디옥시와 같은 케탈 기이다. 이런 보호기의 도입 및 분해는 당분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 1의 카복실산으로 전환될 수 있는 염의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면 Na 및 K 염, 알칼리 토 금속 염, 예를 들면 Ca 및 Mg 염 및 암모늄 염, 예를 들면 알킬아민 및 하이드록시알킬아민과의 염, 또는 디메틸아민, 디에탄올아민 및 피페리딘과 같은 다른 유기 염기와의 염이다.
공지되어있지않은 한 또는 이후에 개시된 바와 같은 출발 물질로서 사용되는 화학식 2 및 3의 화합물은 공지된 방법 또는 이후에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 레틴산 γ-수용체(RAR-γ)의 선택적인 리간드로서 작용한다. 이들은 광- 또는 노화-손상된 피부의 치료 및 예방, 및 상처, 예를 들면 외과 상처와 같은 절개된 상처, 화상에 의한 상처 및 피부 외상에 의한 다른 상처의 치료의 촉진에 사용될 수 있다. 이 목적을 위한 본 발명에 따른 화합물의 적합성은 문헌[Science 237:1333-1336(1987) 및 J. Pathol. 129:601-613(1987)]에 개시된 모델에서 나타날 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 상피 손상, 예를 들면 여드름 및 건선에 의한 피부 질환, 및 입, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부 및 결장의 점막에서의 악성 및 전악성 상피 손상, 암 및 전암 변화의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 낮은 피부 자극 효과 및 낮은 기형생성 가능성을 갖는다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 염은 따라서 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다.
전신 사용을 위한 제제는 예를 들면, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염을 이런 제제에 통상적인 무독성, 불활성 고체 또는 액체 담체에 가함으로써 제조될 수 있다.
제제는 장내, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 정제, 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액 및 좌약 형태의 제제는 예를 들면 장내 투여에 적합하다. 주입액 또는 주사액 형태의 제제가 비경구 투여에 적합하다.
장내 및 비경구 투여의 경우, 화학식 1의 화합물은 약 1 내지 100㎎, 바람직하게는 5 내지 30㎎/일의 양으로 성인에게 투여될 것이다.
국소 용도의 경우, 활성 물질은 편리하게는 고약, 팅크제, 크림, 용액, 로션, 스프레이, 현탁액 등의 형태로 사용된다. 고약 및 크림 및 용액이 바람직하다. 국소 용도를 위해 고안된 이들 제제는 활성 물질로서의 공정 생성물을 국소 치료에 적합하고 이런 제제에 통상적인 무독성, 불활성 고형 또는 액체 담체와 혼합하여 제조된다.
국소 용도의 경우, 통상적으로 약 0.001 내지 1%, 바람직하게는 0.3 내지 2%의 용액 및 약 0.001 내지 1%, 바람직하게는 0.01 내지 1% 고약 또는 크림이 적합하다.
경우에 따라, 산화방지제, 예를 들면 토코페롤, N-메틸-γ-토코페라민 및 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 부틸화된 하이드록시톨루엔을 제제와 함께 혼합할 수 있다.
광-손상된 피부의 치료에서의 본 발명에 따른 혼합물의 효율은 하기 개시된 실험 방법에서 명확할 것이다.
누드 마우스에서의 UV-B에 기인한 피부 손상의 제거
누드 마우스(HRS/J 스트레인, 잭슨 랩스(Jackson Labs), 실험 개시시에 5 내지 7주령)를 동물의 약 20㎝ 위에 위치된 8개의 웨스팅하우스(WestingHouse) 조사 램프(FS40)를 배치하여 1주에 3회 조사하였다. 조사량은 시판되는 광치료 제어 기구에 의해 조절되었다. UV-B 투여량은 투여량이 0.06J/㎠를 거의 초과하지않고, 최소한의 홍반을 일으키지만 화상이나 흉터를 남기지않도록 선택되었다. 약 3.5J/㎠의 총조사 후에 조직학 보고로부터 명확하고 총 피부에서의 데스모신에 대한 방사능면역분석법을 이용하여 일라스틴을 측정함으로써 확인되는 상당한 탄력섬유증이 생성되었다. 데스모신 함량은 3.5J/㎠의 UV-B 조사후에 2 내지 3배로 증가되었다. 피부 손상을 낫게 하기위해, UV 조사를 중단하고 동물의 그룹을 개별적으로 아세톤에 용해시킨 다양한 투여량의 화학식 1의 화합물로 일주일에 3회 각각 처리하였다. 이들 용액은 매주 새로 제조되고 투여되는 투여량은 100㎖의 아세톤중에 존재하고 동물의 등의 약 10㎠의 면적에 국소 도포되었다. 대조군은 아세톤만으로 처리되었다.
10주동안 처리한 후 동물을 죽이고, 피부 시료를 준비하고 회복 정도를 일라스틴의 루나(Luna) 염색 및 콜라겐의 반 기에슨(Van Gieson) 염색으로 정량 측정하였다. 활성 범위는 0(불활성) 내지 4(완성, 전체 회복)의 평가를 기준으로 작성하였다. 이 실험 모델에서 모두 트랜스인 레틴산 및 13-시스-레틴산은 2의 활성을 나타내었고, 화학식 1의 시험 화합물은 4의 활성을 나타내었다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 자세히 개시된다.
실시예 1
6g의 3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카복실산을 180㎖의 염화 메틸렌에 용해시켰다. 160㎖의 염화 메틸렌중의 4.8g의 벤질 6-하이드록시-니코티네이트의 용액 및 2.3g의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한 후 용액을 0℃로 냉각시키고 4.4g의 디사이클로헥실카보디이미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 2시간동안 교반한후 빙냉 수성 염화 암모늄 용액에 붓고, 에테르로 여러번 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 거의 대부분 결정성인 조 생성물을 실리카 겔(9:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)상에서 여과하고 헥산으로부터 재결정화하였다. 모액을 반복 결정화시킨후에 모두 합해서 5.7g의 벤질 6-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코티네이트를 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 94 내지 95℃.
이 벤질 에스테르(5.7g)를 450㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 2.2g의 10% 백금-차콜을 첨가한 후에 실온 상압에서 수소를 이용하여 수소화하였다. 40분후에 수소화를 중단하고 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시키고 암갈색 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다. 무색 결정인 2.8g의 6-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산을 수득하였다. 융점 146 내지 149℃(분해).
출발 물질로서 사용되는 카복실산을 하기와 같이 제조하였다.
15g의 6-브로모-7-헥실-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌을 180㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 펜탄중의 t-부틸 리튬의 1.5몰 용액 64.5㎖와 함께 -78℃에서 적가 처리하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후에 이산화 탄소 스트림을 2시간동안 반응 용기로 격렬하게 통과시켰다. 후속적으로, 반응 혼합물을 2N 염산 190㎖를 첨가하여 산성화시키고 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 오일성 조 생성물을 실리카 겔상에서 여과시키고(헥산 및 이어서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출) 헥산으로부터 재결정시켰다. 무색 결정으로서 7.6g의 3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카복실산을 수득하였다.
출발 물질로서 사용되는 벤질 6-하이드록시-니코티네이트를 하기와 같이 제조하였다:
30g의 6-하이드록시니코틴산을 500㎖의 벤질 알콜 및 1㎖의 농축 황산으로 처리하였다. 3일동안 환류 가열한후에 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 먼저 수-제트 진공 및 이어서 고 진공에서 증발시켰다. 반 결정 잔사를 실리카 겔(2:1 헥산/에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트로 용출)상에서 여과하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하였다. 무색 결정인 벤질 6-하이드록시-니코티네이트를 19g 수득하였다. 융점 178 내지 179℃.
실시예 2
980㎎의 3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-카복실산을 5㎖의 CH2Cl2에 넣고 745㎎의 벤질 6-하이드록시-니코티네이트 및 32㎎의 DMAP로 처리하였다. 738㎎(1당량)의 디사이클로헥실카보디이미드를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고 메르크 키에셀겔(Merck Kieselgel) 60상에 흡착시키고 증발시켜 잔사를 SiO2(헥산/에틸 아세테이트 = 93/7)상에서 크로마토그래피하였다. 이렇게 단리한 1.19g의 벤질 6-(3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일-카보닐옥시)-니코티네이트를 무색 오일로서 단리하였다.
1.37g의 벤질 6-(3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일-카보닐옥시)-니코티네이트를 26㎖의 에틸 아세테이트에 위치시키고 실온에서 1기압의 H2하에서 4시간동안 137㎎의 Pd/C(5%)상에서 수소화하였다. 혼합물을 규조토상에서 여과하고 여액을 건조 증발시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이렇게 900㎎의 6-(3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일-카보닐옥시)-니코틴산을 융점 119 내지 120℃의 무색 결정으로서 수득하였다.
출발 물질의 제조:
3.58g의 2-브로모-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐(유럽 특허 제 410,358A 호에 개시된 바와 같이 제조)를 Ar하에서 10㎖의 피페리딘에 넣었다. 160㎎의 ((Ph3)3P)4Pd, 47㎎의 CuI 및 45㎎의 (Ph)3P를 순차적으로 첨가한 후 4.8㎖(3당량)의 1-헥신을 80℃에서 1시간내에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 반응하게 한후 얼음/HCl에 붓고 헥산으로 추출하고 H2O로 2회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 건조 증발시켰다. SiO2(헥산)상에서 플래시 크로마토그래피하여 3.25g의 2-(헥스-1-이닐)-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 무색 오일로서 수득하였다(GC 순도:98%).
이 알킨을 30㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 실온 및 1기압 H2하에서 2g의 Pd/C(10%)상에서 수소화하였다. 규조토상에서 여과하고 용매를 제거하여 무색 오일로서 3.08g의 2-헥실-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 수득하였다(GC 순도:98%).
이 3.08g의 2-헥실-9,9-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 35㎖의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃에서 스패튤라 팁의 Fe 분말로 처리한후 5㎖의 CH2Cl2중의 0.67㎖의 Br2(1.1당량)의 용액으로 반응시킨다. 30분후에 혼합물을 얼음에 붓고 디에틸 에테르로 추출하고 비설파이트 용액 및 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 건조 증발시켰다. SiO2(헥산)상에서 플래시 크로마토그래피하여 3.21g의 2-브로모-3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 무색 오일로서 수득하였다(GC 순도: 82% 또한 2% ed., 2.6% 레지오아이소머, 8.3% 디브로모 화합물이고 더욱 가공함).
이 3.21g의 2-브로모-3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 Ar하에서 30㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 넣고, -78℃에서 6.75㎖의 1.55M nBuLi(헥산, 1.1당량)으로 처리하였다. 금속/할로겐 교환 후 GC 하였다. 40분후에, 매우 과량의 CO2기체를 도입하고 냉각욕을 제거하였다. 10분후에 혼합물을 얼음/NH4Cl 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 8/2)하여 융점 74 내지 75℃의 백색 결정으로서 2.26g의 3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-카복실산을 수득하였다.
실시예 3
실시예 2와 유사하게 5-브로모-1,1-디메틸-인단(문헌[Org. Prep. Proced. Int. 10, 123(1978)]으로부터 출발하여 융점 104 내지 105℃의 백색 결정으로서 6-(6-헥실-3,3-디메틸-인단-5-일-카보닐옥시)-니코틴산을 수득하였다.
실시예 4
805㎎의 (Z)-3-헥스-1-에닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산을 8㎖의 CH2Cl2에 용해시키고 679㎎(1당량)의 4-트리메틸실라닐-(E)-부트-2-에닐 6-하이드록시-니코티네이트 및 24㎎의 4-디메틸-아미노피리딘으로 처리하였다. 581㎎(1당량)의 디사이클로헥실카보디이미드를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 반응하게 하였다. 침전된 우레아를 여과하여 제거하고 여액을 증발시키고 조질 생성물을 SiO2상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(95:5의 헥산/에틸 아세테이트).
이렇게 971㎎의 4-트리메틸실라닐-(E)-부트-2-에닐 6-(3-(Z)-1-헥세닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코티네이트를 무색 래커로서 단리하였다.
970㎎의 4-트리메틸실라닐-(E)-부트-2-에닐 6-(3-(Z)-1-헥세닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코티네이트를 8㎖의 CH2Cl2에 용해시키고 40㎎(2몰%)의 ((Ph)3P)4Pd로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 산소를 배제하고 4.5시간동안 교반한 후 100㎖의 에틸 아세테이트에 붓고, 이때 4.5g의 SiO2를 현탁시키고 10분간 교반하였다. 혼합물을 흡인 여과하고 여과 물질을 에틸 아세테이트로 완전히 세정하고 여액을 건조 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 3회 재결정하여 최종적으로 133 내지 135℃(분해)의 융점의 백색 결정으로서 334㎎의 6-(3-(Z)-1-헥세닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산을 수득하였다.
4-트리메틸실라닐-(E)-부트-2-에닐 6-하이드록시-니코티네이트를 하기와 같이 제조하였다:
1.3g의 4-트리메틸실릴-(E)-부트-2-엔-1-올(문헌[J. Org. Chem. 1984, 49, 4092]에 개시된 바와 같이 합성), 1.08g의 6-하이드록시-니코틴산 및 178㎎의 4-디메틸아미노피리딘을 순차적으로 30㎖의 무수 디메틸포름아미드에 넣었다. 1.77g(1.1당량)의 디사이클로헥실카보디이미드를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 분리된 우레아를 여과하여 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)하여 융점 107 내지 110℃(분해)의 백색 결정으로서 782㎎의 4-트리메틸실라닐-(E)-부트-2-에닐 6-하이드록시-니코티네이트를 수득하였다.
(Z)-3-헥스-1-에닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카복실산을 하기와 같이 제조하였다:
15g의 5,5,8,8-테트라메틸-테트라하이드로-나프탈렌을 160㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 스패튤라 팁의 Fe 분말로 처리한후 50㎖의 CH2Cl2중의 10.1㎖의 Br2(2.5당량)의 용액과 반응시켰다. 1/4시간후에 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고 비설파이트 알칼리 및 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 건조 증발시켰다. SiO2상에서 칼럼 여과(헥산)하여 25.3g의 2,3-디브로모-5,5,8,8-테트라메틸-테트라하이드로-나프탈렌을 융점 117 내지 120℃의 황색 결정으로서 수득하였다.
10g의 2,3-디브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌을 25㎖의 피페리딘에 넣었다. 668㎎의 ((Ph)3P)4Pd, 211㎎의 CuI 및 291㎎의 (Ph)3P를 순차적으로 첨가한후 12㎖의 피페리딘에 용해시킨 5.16㎖(1.59당량)의 1-헥신을 용해시켜 2.5시간이내에 75 내지 80℃에서 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 반응시킨후 얼음/HCl에 붓고 디에틸 에테르로 추출하고 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 건조 증발시켰다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(헥산)하여 융점이 59 내지 63℃인 황색 결정으로서 6.67g의 6-브로모-7-헥스-1-이닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득하였다.
6.67g의 6-브로모-7-헥스-1-이닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌을 270㎖의 에탄올에 용해시키고 린들라(Lindlar) 촉매의 존재하에서 40℃ 및 1기압의 H2에서 며칠동안 수소화시켰다. 반응 혼합물은 반응동안 매우 수지성이다. 0, 24, 48 시간 등 후에, 6.7g의 새로운 촉매를 매시간 첨가하였다. 5일후에 혼합물을 규조토상에서 여과하고 반응을 다시 출발하였다. 총 9일후에 촉매를 다시 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 SiO2(헥산)상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. GC에 따르면 75%의 (Z)-6-브로모-7-헥스-1-에닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌을 함유한 3.72g의 생성물을 수득하였다.
3.72g의 (Z)-6-브로모-7-헥스-1-에닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(75% 순도)을 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 넣고 -75℃에서 8.25㎖의 1.55M n-BuLi(헥산, 1.2 당량)으로 처리하였다. 0.5시간후에, CO2스트림을 30분동안 용액을 통해 격렬하게 도관시키고, 일정하게 냉각시키면서 온도를 -60℃로 증가시켰다. 혼합물을 실온에서 가온시키고 얼음/HCl 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. SiO2상에서 2배 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 그런 다음 9/1)하여 1.06g의 (Z)-3-헥스-1-에닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산을 무색 결정으로서 수득한다.
실시예 5
실시예 1과 유사하게, 6-브로모-1,1,4,4-테트라메틸-7-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌과 t-부틸-리튬과 반응시키고 이어서 이산화 탄소 기체를 도입하여 5,5,8,8-테트라메틸-3-펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산(융점 123 내지 124℃, 헥산으로부터)을 제조하였다. 이 산과 벤질 6-하이드록시-니코티네이트를 반응시켜 헥산으로부터 재결정화시킨후에, 벤질 6-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코티네이트를 수득하였다. 융점 94 내지 95℃.
수소/팔라듐-차콜로 수소화시킨후 벤질 보호기를 제거하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한후에, 바람직한 목적 생성물을 백색 결정으로 6-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산을 수득하였다. 융점 139 내지 141℃.
실시예 6
실시예 1과 유사하게 t-부틸-리튬으로 6-브로모-7-펜톡시-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌을 메탈화시키고 이산화탄소 기체로 반응시켜 3-펜톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산(융점 67 내지 68℃, 헥산으로부터)을 제조하였다. 이 산과 벤질 6-하이드록시-니코티네이트를 반응시켜 벤질 6-(3-펜톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카보닐옥시)-니코티네이트를 무색 오일로서 수득하였다. 후속적으로 수소화시켜 바람직한 목적 생성물 6-(3-펜톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산을 백색 결정으로 수득하였다. 융점 132 내지 133℃(디에틸 에테르/헥산으로부터)
실시예 7
9.3g의 (2-아다만탄-1-일-4-브로모-펜옥시)-t-부틸-디메틸실란을 120㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -78℃에서 헥산중의 1.6M의 n-부틸-리튬 용액 15.5㎖로 적가 처리하였다. -78℃에서 1.5시간동안 교반한 후에 이산화 탄소의 격렬한 스트림을 1시간동안 도입하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 먼저 빙냉, 포화 수성 염화 암모늄 용액에 붓고 찬 2N 염산으로 조심스럽게 pH 3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 1회 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 백색 결정 매스를 수득하고 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 7g의 3-아다만탄-1-일-4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조산을 수득하였다. 융점 250 내지 252℃.
770㎎의 이 산을 50㎖의 염화 메틸렌에 용해시켰다. 20㎖의 염화 메틸렌중의 400㎎의 알릴 6-하이드록시-니코티네이트의 용액 및 244㎎의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한 후에 용액을 0℃로 냉각시키고 450㎎의 디사이클로헥실카보디이미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 이틀동안 실온에서 교반하고 빙냉 수성 염화 암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발후에 수득된 부분적 결정 물질을 실리카 겔(용출액 헥산/10% 에틸 아세테이트)에서 여과하고 이어서 중압 크로마토그래피로 더욱 정제(로바(Lobar) 칼럼, 헥산/5% 에틸 아세테이트로 용출)하고 헥산으로부터 재결정화하였다. 300㎎의 알릴 6-[3-아다만탄-1-일-4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일-옥시]-니코티네이트를 반짝거리는 판상으로 수득하였다. 융점 130 내지 132℃.
100㎎의 이 에스테르를 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 아르곤하에서 104㎎의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 및 61㎎의 트리부틸틴 하이드라이드로 처리하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후에 반응 혼합물을 얼음/포화 염화 암모늄 용액에 붓고, 1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발시킨후 수득한 어두운 오일을 크로마토그래피(RP18-리크로프렙(LiChroprep), 아세토니트릴)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 21㎎의 6-[3-아다만탄-1-일-4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일옥시]-니코틴산을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 188 내지 190℃.
68㎎의 이 산을 5㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 50㎎의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후에 반응 혼합물을 얼음에 붓고 0.1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 건조 및 증발시킨후에 수득한 결정 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 6-(3-아다만탄-1-일-4-하이드록시-벤조일옥시)-니코틴산을 수득하였다.
출발 물질로서 사용되는 알릴 6-하이드록시-니코티네이트를 6-하이드록시-니코틴산과 알릴 알콜의 산-촉매 에스테르화에 의해 실시예 1에서 개시된 벤질 6-하이드록시-니코티네이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 융점 112 내지 113℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터).
실시예 A
경질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 ㎎/캡슐
1. 75%의 화학식 1의 화합물을 함유한 분무-건조 분말 20
2. 나트륨 디옥틸설포숙시네이트 0.2
3. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 4.8
4. 미정질 셀룰로즈 86.0
5. 활석 8.0
6. 마그네슘 스테아레이트 1.0
총 120
활성 성분, 젤라틴 및 미정질 셀룰로즈를 기본으로하고 1μ이하의 평균 활성 성분 입자 크기(자동보정 분광계로 측정)를 갖는 분무 건조 분말을 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 나트륨 디옥틸설포숙시네이트의 수성 용액으로 습윤시키고 반죽한다. 생성된 매스를 과립화시키고 건조시키고 체질하고, 수득된 과립을 미정질 셀룰로즈, 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 크기 0의 캡슐에 충진시킨다.
실시예 8
정제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 ㎎/정제
1. 미분된 분말로서의 화학식 1의 화합물 20
2. 분말 락토즈 100
3. 백색 옥수수 전분 60
4. 포비돈(Povidone) K30 8
5. 백색 옥수수 전분 112
6. 활석 16
7. 마그네슘 스테아레이트 4
총 320
미분된 물질을 락토즈 및 일부 옥수수 전분과 혼합한다. 혼합물을 포비돈 K30의 수용액으로 습윤시키고 반죽하고 생성된 매스를 과립화시키고 건조시키고 체질한다. 과립을 나머지 옥수수 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 적합한 크기의 정제로 압축한다.
실시예 C
연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 ㎎/캡슐
1. 화학식 1의 화합물 4
2. 트리글리세라이드 450
총 455
1g의 화학식 1의 화합물을 90g의 중쇄 트리글리세라이드에 교반하면서 용해시키고 불활성 기체화시키고 광으로부터 보호한다. 용액을 캡슐 충진 매스로 가공하여 5㎎의 활성 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 생성한다.
실시예 D
로션을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분
1. 미분된 화학식 1의 화합물 1.0g
2. 카보폴(Carbopol) 934 0.6g
3. 수산화 나트륨 pH 6이 되게 적량 첨가한다.
4. 에탄올, 94% 50.0g
5. 탈미네랄수 100.0g이 되게 첨가한다.
광으로부터 보호하면서 활성 성분을 94% 에탄올/물 혼합물에 혼입한다. 카보폴 934를 겔이 완성될 때까지 교반하고 pH 값을 수산화 나트륨으로 조절한다.
실시예 E
크림을 하기 열거된 성분으로부터 당분야에 공지된 방식으로 제조할 수 있다:
중량 %
화학식 1의 화합물 0.1 내지 5
세틸 알콜 5.25 내지 8.75
아라셀(Arlacel) 165 (글리세릴/PEG 100 스테아레이트) 3.75 내지 6.25
미글리올(Myglyol) 818(카프릴산/카프르산/리놀레산) 11.25 내지 18.75
소비톨 용액 3.75 내지 6.25
EDTA Na2 0.075 내지 0.125
카보폴 934P(카보머 934P) 0.15 내지 0.25
부틸화된 하이드록시아니솔 0.0375 내지 0.0625
메틸파라벤 0.135 내지 0.225
프로필파라벤 0.0375 내지 0.0625
NaOH(10% 용액) 0.15 내지 0.25
적량의 물 100.0
실시예 F
겔을 하기 열거된 성분으로부터 당분야에 공지된 방식으로 제조할 수 있다:
중량%
화학식 1의 화합물 0.1 내지 5
플루로닉(Pluronic) L 101(폴리옥사머 331) 10.00
에어로실(Aerosil) 200(이산화 규소) 8.00
PCL 액체(지방산 에스테르) 15.00
세티올(Cetiol) V(데실 올리에이트) 20.00
니오비(Neobee) 오일(중쇄 길이 트리글리세라이드) 15.00
적량의 유한올(Euhanol) G (옥틸도데칸올) 100.00
제제의 물성은 실시예 E 및 F의 아쥬방트 사이의 비율을 다양하게 함으로써 변화될 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 카복실산의 약학적으로 유용한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R2는 C1-6알킬 또는 아다만틸이고,
    R3은 C1-6알킬 또는 하이드록시이거나,
    R2및 R3은 함께 -(CR6R7)n-이고,
    R4는 C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -OCH2R5또는 C2-8알카노일이고; R3이 하이드록시일 때는 수소이고,
    R5는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
    R6및 R7은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    Y는 산소 또는 황이고,
    n 은 3, 4 또는 5이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 산소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 황인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R3이 함께 -(CR6R7)n-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2및 R3이 함께 잔기 -C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2(CH2)4- 또는 -C(CH3)2(CH2)2-인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4가 C2-8알킬인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R4가 C2-8알케닐인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R4가 C2-8알카노일인 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -OCH2R5인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아다만틸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 하이드록시인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    6-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산 및 이들의 약학적으로 유용한 염인 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    6-(3-펜틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산,
    6-(3-헥실-5,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조-사이클로헵텐-2-일-카보닐옥시)-니코틴산 및
    6-(6-헥실-3,3-디메틸-인단-5-일-카보닐옥시)-니코틴산 및 이들의 약학적으로 유용한 염인 화합물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    6-(3-(Z)-1-헥세닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산 및 이들의 약학적으로 유용한 염인 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서,
    6-(3-부톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산 및
    6-(3-펜톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일-카보닐옥시)-니코틴산 및 이들의 약학적으로 유용한 염인 화합물.
  16. 제 10 항에 있어서,
    6-(3-아다만탄-1-일-4-하이드록시-벤조일옥시)-니코틴산 및 이의 약학적으로 유용한 염인 화합물.
  17. 약제로서 사용하기위한 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 유용한 담체 및 아쥬방트를 포함하는 약학 제제.
  19. 광손상 및 노화 손상된 피부의 치료 및 예방, 상처 치료 증진, 표피 손상 및 입, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부 및 결장 점막의 악성 및 전악성 표피 손상, 암 및 전암 변화가 수반되는 피부 질환의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 활성 물질로서 사용되는 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  20. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식들에서,
    R2, R3및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고, 하이드록시기 R3또는 R4에 함유된 옥소 기는 보호된 형태로 존재하고,
    Rx는 보호기를 나타내고,
    Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
ES2300446T3 (es) * 2001-01-19 2008-06-16 JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC. Formulacion estabilizada de ligandos selectivos de receptores gamma del acido retinoico.
EP1930005A1 (en) 2001-01-19 2008-06-11 Johnson and Johnson Consumer Companies, Inc. Stabilized formulation of selective ligands of retinoic acid gamma-receptors
US20030166732A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity
US20060189893A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Diamics, Inc. Systems and methods for detecting abnormal cells
US20060161076A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-20 Diamics, Inc. Systems and methods for collection of cell clusters
JP5986570B2 (ja) 2010-09-01 2016-09-06 トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティＴｈｏｍａｓ Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 筋修復および再生のための組成物および方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860716A (en) * 1971-04-06 1975-01-14 Smithkline Corp Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting gluconeogenesis
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
JPH06507178A (ja) * 1991-09-24 1994-08-11 ファイザー　インク レチノイド類、並びに皮膚疾患及び白血病の治療におけるそれらの使用法
US5420145A (en) 1993-03-22 1995-05-30 Koichi Shudo Carboxylic acid derivative
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
WO1994015902A1 (en) * 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors

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