WO1997017066A1

WO1997017066A1 - Intimal thickening inhibitor

Info

Publication number: WO1997017066A1
Application number: PCT/JP1996/003279
Authority: WO
Inventors: Osamu Shinshi; Reiko Sekimori; Yoshiaki Kato
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 1998-05-09
Also published as: AU7506496A; CA2236073A1; US6440999B1; KR100365717B1; KR19990067439A; EP0868913A1; CA2236073C; AU712378B2; EP0868913A4; TW565558B; US6103753A

Description

明細書

血管内膜肥厚抑制剤技術分野

本発明は、血管内膜肥厚抑制剤に関し、さらに詳しくは、 2, 6—ジー tーブチルフェノール誘導体を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤に関する。

背景技術

狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患において、冠動脈硬化症がその大きな原因であることが知られている。動脈硬化性内膜肥厚により生じる血管内腔の極小化が、心筋組織への栄養及び酸素不足をもたらし、上記病態を誘導する。狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患の治療法として近年開発された経皮的冠動脈形成術 P e r c u t a n e ou s Tr an s l umi n a l Co r on a ry An i o p l a s t y,以下、 PTC Aと略す）は、冠動脈の狭窄部でバル一ンを膨らませ物理的に血管を拡張させるものである。しかし、本治療法の開発初期からの問題点として、冠動脈の狭窄部を拡張しても該部の再狭窄が術後 3〜 6ケ月で 40%前後の頻度で生じることが知られている（C i r c u l a t i on 77, 361-371, 1988. ：) 。

これまでに、抗凝固剤、抗血小板剤、中膜平滑筋增殖抑制効果などを有する薬剤により、動脈硬化性内膜肥厚による狭窄及び P T C A後の再狭窄を予防する試みがなされてきた。たとえば、種々薬剤の探索がおこなわれている（特開平 2— 121922号、特開平 3— 83923号、特開平 3— 118383号、特開平 4一 99775号、特開平 4一 154720号、特開平 6— 135829号、特開平 6— 206842号、特開平 7— 25768号、特開平 7— 149641号、特開平 7— 223958号など）。しかしながら、動脈硬化性内膜肥厚による血管の狭窄及び PTC A後の血管壁内膜肥厚による再狭窄に対して、臨床上充分な抑制効果を有する薬剤は未だ見出されていないのが現状である（日本臨床， 52 増刊. 869— 872. 1994) 。

発明の開示

本発明者らは、かかる課題を解決する目的で鋭意研究を重ねた結果、一般式 (1)

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2)

一 S一 (2)

(0)n

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）を表し、

は、水素原子またはァシル基を表し、

R₂は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル基を表し、

R₃は、低級アルキル基を表し、

R₄、R₅、R_eは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、 a換基を有していてもよいァリ一ル基を表し、

また、 R₃と R₄は一緒になつて 5員環を形成してもよく、

R₅と Reは、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸紫原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に a換された複素環を形成してもよい。

ただし、 R₃と R<がー緒になって形成する環がベンゾフラン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン一 1ーォキシド、ベンゾ [b] チォフェン一 1. 1一ジォキシドの場合は、 R_eは存在しない）

で表される化合物が、血管平滑筋由来細胞に対し強力な増殖抑制作用を有し、また、バルーン傷害内膜肥厚モデルにおいて強い内膜肥厚抑制効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。

なお、一般式（1)で表される化合物が動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中などの虚血性 «器陣害の治療、予防に有効であることは、すでに開示されている（特開平 6— 2 0 6 8 4 2号、 WO 9 4— 0 8 9 3 0号、 WO 9 5— 2 7 7 1 0号）。発明を実施するための最良の形態

一般式（1 ) で表される化合物の定義において、ァシル基としては、ァセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾィル基、ベンジルォキンカルボニル基、アミノアセチル基、 N—メチルアミノアセチル基、 N, N—ジメチルアミノアセチル基などが挙げられる。低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖または分技鎖状のアルキル基を示し、たとえば、メチル基、ェチル基、 n—プロビル基、 i 一プロビル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基などが挙げられる。低級アルケニル基とは炭素数 2〜 6の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基などが挙げられる。

R ₄、R ₅、R _eにおけるアルキル基とは、炭素数 1〜2 0の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iープ口ビル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。アルケニル基とは、炭素数 2〜2 0の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、フアルネシル基などが挙げられる。アルキニル基とは、炭素数 2〜2 0の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえば、ェチニル基、ブロビニル基、プチニル基などが挙げられる。ァリール基とは、芳香族炭化水素から水素原子 1個を除いた 1 価の置換基を意味し、たとえば、フヱニル基、トリル基、キシリル基、ビフエ二ル基、ナフチル基、アントリル基、フヱナントリル基などである。置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基における置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基などが挙げられる。

R ₃と R ₄が一緒になって形成する 5員環としては、フラン環、ジヒドロフラン環、チオフヱン環、ジヒドロチオフ Xン環などが挙げられ、それぞれ全体としてベンゾフラン環、ジヒドロべンゾフラン環、ベンゾ [ b ] チォフェン環、ジヒド口べンゾチオフ Xン環などが形成されることとなる。シクロアルキル基とは、炭素数 3〜8のシクロアルキル基を示し、たとえば、シクロブ口ビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへブチル基、シクロォクチル基などが挙げられる。シクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環としては、たとえば、テトラヒドロビラニル基などが挙げられる。

一般式（1 ) で表される化合物として Xが酸素原子である場合は、以下の置換基が好ましい。

すなわち、としては、水素原子、ァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、アミノアセチル基、 N—メチルアミノアセチル基、 N, N—ジメチルァミノァセチル基が好ましく、特に、水素原子、ァセチル基、 N, N—ジメチルァミノァセチル基が好ましい。

R ₂としては、水素原子、メチル基、 n—プロピル基が好ましく、特に、水素原子が好ましい。

R₃とま、一緒になってフラン環、ジヒドロフラン環を形成するのが好ましく、特に、ジヒドロフラン環が好ましい。

R_sとしては、水素原子、メチル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 iーァミル基が好ましく、特に、 n—ペンチル基が好ましい。 R _eとしては、水素原子、メチル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 i—ァミル基が好ましく、特に、 n—ペンチル基が好ましい。 R ₅と R _eがー緒になって形成する環としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロォクチル基、テトラヒドロビラニル基が好ましく、特に、シクロへキシル基、シクロへブチル基、シクロォクチル基が好ましい。

一般式（1 ) で表される化合物として Xが一般式（2 )

- (¾ ( ^{2 )}

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）

である場合は、以下の S換基が好ましい。

すなわち、 R iとしては、水素原子、ァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、アミノアセチル基、 N—メチルアミノアセチル基、 N, N—ジメチルァミノァセチル基が好ましく、特に、水素原子、ァセチル基、 N. N—ジメチルァミノァセチル基が好ましい。

R ₃と R ₄は、一緒になつてチォフェン環、ジヒドロチォフェン環を形成するのが好ましく、特に、ジヒドロチオフヱン環が好ましい。

R ₅としては、水素原子、メチル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 iーァミル基が好ましく、特に、 n—ペンチル基が好ましい。

R eとしては、水素原子、メチル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 iーァミル基が好ましく、特に、 n—ペンチル基が好ましい。

R ₅と R eが一緒になって形成する環としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへブチル基、シクロォクチル基、テトラヒドロビラニル基が好ましく、特に、シクロへキシル基、シクロへブチル基、シクロォクチル基が好ましい。

nとしては、 0または 1が好ましく、特に、 0が好ましい。

本発明の目的に適する化合物としては、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、 4 , 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン、

4 , 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒド口べンゾフラン、

4 , 6—ジー tーブチルー 2. 2—ジェチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒド口べンゾフラン、

4 , 6—ジ一t一プチルー 2. 2—ジー n—プロビルー5—ヒドロキシー 2 , 3 ージヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジ一 t一プチルー 2. 2—ジー n—プチルー 5—ヒドロキシー 2. 3— ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—ォクチルペンゾフラン、 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—才クチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

2, 4， 6—トリー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー i—プロピル一 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジフエ二ルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジー t一ブチル一2, 2—ジベンジルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースビロー 1' ーシクロペンタン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースビロー 1' ーシクロへキサン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフランー2 —スピロ一 Γ —シクロヘプタン、

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一ーシクロオクタン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スビロー 4' ーテトラヒドロピラン、

5—ヒドロキシー 4, 6—ジー t一ブチル一2, 2—ジメチルー 7—プロピル一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルベンゾフラン、

2. 4, 6—トリー tーブチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン、

2. 6—ジー tーブチルー 3—メチル一 4一プロビルォキシフヱノール、

4ーァリルォキシ一 2. 6—ジー tーブチルー 3—メチルフヱノール、 1, 3—ビス（3, 5—ジターシャリーブチルー 4ーヒドロキシー 2—メチルフ. ノキシ）ブロノくン、

4. 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—才クチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—へプチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 2. 2—ジー n—へキシルー 5—ヒドロキシー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

2. 2—ジー i一アミルー 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3— ジヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— （4. 8, 12— トリメチルートリデカー 3 (E) ， 7 (E) , 11—トリエニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— （4' , 8' , 1 2' 一トリメチルトリデシル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—（5—ヒドロキシー 4一メチル一 3 (E) —ペンテニル）一 2—メチルー 2. 3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチル —2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチルー 2, 3 ージヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチオフユン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチル一 2, 3—ジヒド口べンゾチオフヱン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン、

4. 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン、 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2， 2—ジェチルー 2, 3—ジヒド口べンゾチオフヱン、

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジ一 n—プロピル一 2. 3 ージヒドロベンゾチォフェン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー i一プロビル一 2, 3 —ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ブチルー 2, 3— ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー i一アミルー 2. 3— ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 2—ジ一n—へキシルー 2, 3 ージヒドロべンゾチオフェン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—へブチルー 2, 3 ージヒドロべンゾチオフン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキン一 2, 2—ジー n—ォクチルー 2, 3 ージヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 2—ジフヱ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 2—ジベンジルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— （4, 8, 12— トリメチルートリデカー 3 (E) , 7 (E) , 1 1—トリエニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一2— （4. 8, 12— トリメチルトリデシル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4. 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2— n—才クチルー 2, 3—ジヒド口べンゾチオフヱン、

2. 4. 6—トリ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン、 4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 7— n—プロビルー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スピロ一ーシクロペンタン、

4， 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スピロ一 1' ーシクロへキサン、

4. 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スビロー 1' ーシクロへブタン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スピロ一ーシクロオクタン、

4, 6—ジー tーブチルー 2—メチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン、 2, 4, 6—トリー t一プチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン、 4, 6—ジ一 tーブチルー 2—才クチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフエン、

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー2—（N, N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチルー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキン一 2—ヒドロキシメチルー 2—メチル -2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2—（4, 8—ジメチルーノナー 3 (E) , 7—ジェニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2—（4, 8—ジメチルノニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

などが挙げられる。

本発明に用いられる一般式（1) で表される化合物は、たとえば特開平 6— 2 06842号公報および WO 95-27710号公報記載の方法に従って合成することができる。

本発明の血管内膜肥厚抑制剤は、有効成分である一般式（1) で表される化合物に、生理的に無害な固体または液体の製剤担体を配合した種々の医薬組成物として使用することができる。この医薬組成物は、投与方法に応じた各種の製剤形態に調製され使用される。製剤形態としては、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤または注射剤が挙げられる。製剤担体として、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被 S剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤または溶剤を使用することができる。

本発明の一般式（1) で表される化合物ならびに上に述べた医薬組成物は、経口投与、静注などの非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与または局所投与力テーテルなどによる局所投与により使用することができる。

また、本発明に従い、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄を抑制するのに必要とされる一般式（1) で表される化合物の実際の投与量は、患者の年齢、症状の重篤度、投与経路などに依存し、一般に許容される有効な一曰用量は成人に対し、例えば l〜1000mgであり、好ましくは 100〜300mgである。このような用量を治療を必要とする患者に一曰につき 1回〜 3回に分けて投与することが好ましい。

実施例

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1から実施例 46の化合物を特開平 6— 206842号公報記載の方法により合成した。

実施例 1 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン

実施例 2 4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチル一2, 3— ジヒドロべンゾフラン

実施例 3 5—ァセトキシー 4. 6—ジー t—プチルー 2, 2—ジメチルー 2,

3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 4 4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキン一 2, 2—ジメチルー 2,

3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 5 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2, 2—ジェチルー 2,

3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 6 4, 6—ジー t一プチルー 2. 2—ジェチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 7 4, 6—ジー t一プチルー 2, 2—ジー n—プロビル一 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 8 4, 6—ジー tーブチルー 2， 2—ジー n—プチルー 5—ヒドロキ

シー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 9 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2— （1一ォクテニル）ベンゾフラン

実施例 10 5—ァセトキシー 4, 6—ジー tーブチルー 2—ォクチルペンゾフラン

実施例 11 4. 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—ォクチルペンゾフラン

実施例 12 4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—ォクチルー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン

実施例 13 2, 4, 6—トリー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン

実施例 14 4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジ一 i一プロビルー5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 15 4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジフヱ二ルー 5—ヒドロキシー

2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 16 4, 6—ジー t一プチルー 2, 2—ジベンジルー 5—ヒドロキシー

2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 17 4， 6—ジー tーブチルー 2—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 2,

3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 18 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2. 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—スピロ一 Γ ーシクロペンタン

実施例 19 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—スビロー 1' ーシクロへキサン

実施例 20 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—スビロー 1' ーシクロへブタン実施例 21 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—スピロ一 1' ーシクロオクタン

実施例 22 4. 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—スビロー 4' ーテトラヒドロピラン実施例 23 4—ァセトキシー 3, 5—ジー t一プチルー 1一（2—メチルー 2

一プロべニルォキシ）一 2—プロピルベンゼン

実施例 24 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2. 2—ジメチルー 7

一プロピル一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 25 5—ヒドロキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2, 2—ジメチルー 7

一プロビル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 26 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一ブチルベンゾフラン

実施例 27 4. 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン

実施例 28 4. 6—ジー t—ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルベンゾフラン

実施例 29 2. 4. 6—トリー t一プチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン実施例 30 1—ァセトキシ一 2, 6—ジー t一プチルー 3—メチルー 4—プロビルォキシベンゼン

実施例 31 2, 6—ジー tーブチルー 3—メチル一4一プロピルォキシフエノール

実施例 32 1—ァセトキシー 4ーァリルォキシ一 2, 6—ジー t—ブチル一3

ーメチルベンゼン

実施例 33 4—ァリルォキシ一 2, 6—ジー tーブチルー 3—メチルフヱノーノレ

実施例 34 1, 3—ビス（4ーァセトキシー 3, 5—ジー t一プチルー 2—メチルフヱノキシ）プロパン

実施例 35 1, 3—ビス（3, 5—ジー t一プチルー 4ーヒドロキシー 2—メチルフ Λノキシ）プロパン

実施例 36 4. 6—ジー t一ブチル一2. 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン実施例 37 4. 6—ジー tーブチルー 2， 2—ジー n—才クチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 38 4, 6—ジー tーブチルー 2. 2—ジ一n—へプチルー 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 39 4, 6—ジー t一プチルー 2, 2—ジー n—へキシルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 40 5—ァセトキシー 2. 2—ジ一 i一アミルー 4, 6—ジー t一プチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 41 2, 2—ジー i一アミルー 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 42 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 2— （4,

8. 12—トリメチルー卜リデカー 3 (E) . 7 (E) . 11—トリエニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 43 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— (4,

8, 12—トリメチルートリデカー 3 (E) , 7 (E) , 11—トリエニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 44 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— （4' .

8* . 12' —トリメチルトリデシル）一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 45 5—ァセトキシー 4, 6—ジ一t一プチルー 2— （5—ヒドロキシ

一 4ーメチルー 3 (E) 一ペンテニル）一 2—メチル一2, 3—ジヒドロベンゾフラン

実施例 46 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2— （5—ヒドロキシ

一 4ーメチルー 3 (E) —ペンテニル）一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 47 5—ァセトキシー 4. 6—ジー t一プチルー 2—ヒドロキシメチル

一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

特開平 6— 206842号公報に従って合成した 4—ァセトキシー 3. 5—ジ一 tーブチルー 2— （2—メチルー 2—ブロぺニル）フエノール 10. 0gをクロロホルム 200 m 1に溶かし、メタクロ口過安息香酸 11. 0 gを加え一昼夜加熱通流した。冷却後、反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25%酢酸ェチル含有 n 一へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—プチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体混合物）が無色油状物質として 7. 3 g (収率 70%) 得られた。

lU 画 R (27 OMH Z, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 30 (s, 9H) , 1. 37 (s, 9H) , 1. 38 (s, 1. 5H) , 1. 45 (s, 1. 5H) ， 2. 30 (s. 3H) . 3. 06 (d, 0. 5H, J = 15. 5Hz) , 3. 16 (d, 0. 5H, J = 15. 5Hz) . 3. 38 (d. 0. 5H, J = 15. 5Hz) , 3. 52 (d, 0. 5H. J = 15. 5Hz) , 3. 58-3. 72 (m, 2H) , 6. 75 (s， 0. 5H) . 6. 76 (s, 0. 5H)

Ma s s ： 334 (M⁺)

実施例 48 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキン一 2—ヒドロキシメチル

一 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾフラン

窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒドリド 114mgをテトラヒドロフラン 3m 1に懸闺させた溶液に、 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—ブチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 50 Omgのテトラヒドロフラン 7m l溶液を滴下した。 2時間加熱還流した後、室温に戻し酢酸ェチルを滴下し 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4. 6—ジー t一プチルー 5— ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフランが白色固体として 320mg (収率 73%) 得られた。

¾点： 126-128°C

lH NMR (27 OMH z, CDC ")

5 P pm : 1. 38 (s. 3H) . 1. 40 (s, 9H) , 1. 49 (s. 9 H) . 2. 04 (b s, 1H) , 3. 14 (d, 1 H. J = 15. 5Hz) . 3. 45 (d, 1 H, J = 15. 5H z) , 3. 59 (d, 2H, J =1. 65H z) . 4. 74 (s, 1H) . 6. 65 (s, 1 H)

I R (cm - ') : 3648. 3448, 2960

Ma s s ： 292 (M+)

実施例 49から実施例 67の化合物を WO 95— 27710号公報記載の方法により合成した。

実施例 49 5—ァセトキシー 4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—ペン

チルー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 50 4. 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチルー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 51 4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—

ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 52 4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 2,

3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 53 5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t一ブチルベンゾ [b] チオフヱン実施例 54 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン実施例 55 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルジォキソベンゾ [b] チオフン一 1, 1ージォキシド

実施例 56 5—ァセトキシー 4, 6—ジー tーブチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチオフンー 1, 1ージォキシド

実施例 57 4. 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチオフユン

実施例 58 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾチオフヱンー 2—スピロ一ーシクロへキサン

実施例 59 5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t—プチルー 2—ョードメチルー 2

ーメチルー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 60 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2— （N, N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチル一2, 3—ジヒドロベンゾチォフエン

実施例 61 4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—（N， N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチルー 2. 3—ジヒドロべンゾチオフェン

実施例 62 5—ァセトキシ一 2—ァセトキシメチルー 4, 6—ジ一 t一ブチル

一 2—メチルー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 63 4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチル

一 2—メチルー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 64 4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルー 2—（4,

8—ジメチルーノナー 3 (E) , 7—ジェニル）一 2, 3—ジヒド口べンゾチオフェン

実施例 65 4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2—（4,

8—ジメチルノニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 66 4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルー 2—（4,

8, 12—トリメチルートリデカー 3 (E) , 7 (E) , 11—トリエニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

実施例 67 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2—（4,

8. 12—トリメチルトリデシル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

試験例 1 血管平滑筋細胞の增殖抑制作用（i n v i t ro)

I n v i t r oでの血管平滑筋細胞の增殖抑制作用として、ラット大動脈由来の A 7 r 5細胞（ATCC— CRL—1444) の、血清による細胞増殖に対する実施例 36の化合物の抑制作用を検討した。

10%FB S含有 DMEM培地を用いて 96穴ブレートに 5xl0³c e l l s/0. 2m 1 /we 1 1の細胞数でまくことにより細胞培養した。培養 3曰目に 2%FBS含有 DMEM培地に交換し、培養 4日目に 0. 2%FBS含有 DM EM培地に交換した。 0. 2%FB S含有 DMEM培地で 48時間培養した後、培地を吸引除去し、 DMEM培地（0. 1ml) および化合物を加え、血清による增殖刺激 (2%FBS) を行った。被験化合物はエタノールに溶解 β菊し、 0. 5 1 Zwe 1 1添加し、各 we 1 1中のエタノール濃度を 0. 5%とした。增殖刺激後、 16から 38時間後まで、 38から 64時間後までの間 B r dU (1 0/ M) を添加し、 DNAへの B r dUの取り込みを細胞増殖の指標として測定した。 B r dUの取り込み量は、抗 B r dU抗体を利用した E I Aキットを用いて測定した（5— B r omo— 2' —d e o xy— u r i d i n e L ab e l i n g a nd De t e c t i o n K i t I I I ： Boh r i nge r Ma nnh e im B i o c h em i c a) ₀

結果を表 1に示す。

表 1

血管平滑筋細胞に対する増殖抑制作用（1)

N=3 ；平均土標準偏差表 1に示したように、実施例 36の化合物は、血清刺激による血管平滑筋細胞の増殖を濃度依存的に抑制した。

試験例 2 血管平滑筋細胞の增殖抑制作用（ i n v i t r o)

I n v i t r oでの血管平滑筋細胞の増殖抑制作用として、ラット大動脈由来の A 7 r 5細胞（ATCC— CRL—1444 ) の、血消もしくは P D G Fによる細胞增殖に対する実施例 36の化合物の抑制作用を検討した。さらに、血管平滑筋細胞に対する増殖抑制作用が報告されている（J. B i o l. Ch em. 266 : 6188— 6194. 1991. ) α—トコフロールの作用と比絞検討した。

10%F B S含有 DMEM培地を用いて 96穴プレートに 5 X 10³c e 1 1 s/0. 2m 1 /we 1 1の細胞数でまくことにより細胞培養した。培養 3曰目に 2%FBS含有 DMEM培地に交換し、培養 4日目に 0. 2%FBS含有 DM EM培地に交換した。 0. 2%F B S含有 DMEM培地で 48時間培養した後、培地を吸引除去し、 DMEM培地（0. 2m l ) および化合物を加え、血清もしくは PDGF (PDGF-BB ； huma n ： B e e t o n D i c k i n s o n L a bwa r e) による増殖刺激（F B S 2 %もしくは P D G F 4 n g/m 1 ) を行った。被験化合物はエタノールに溶解懸濁し、 1 // 1 Zwe 1 1添加し、各 we 1 1中のエタノール濃度を 0. 5%とした。増殖刺激 8時間後に、最終濃度が 1. 5mMとなるように Hy d r o x y u r e aを添加し、細胞周期のより厳密な同調を行った。さらに 14時間培養した後、 Hy d r o xy u r e aを除去洗浄し、再度 DMEM培地、化合物および増殖刺激物質を加え、さらに [³H] — t hym i d i n e ( 1 / C i /w e l 1 ： 20 θ Ί /mm o 1 ： EN Re s e a r c h) を加え、 5時間の [³H] — t h ym i d i n e取り込み量を細胞増殖の指標として測定した。

結果を表 2に示す。

表 2

血管平滑筋細胞に対する増殖抑制作用（2)

N=3 ；平均土標準偏差表 2に示したように、実施例 36の化合物は、血清刺激および PDGF刺激による血管平滑筋細胞の增殖を抑制した。また、その効果は、な一トコフ； Lロールよりも強力であった。

試験例 3 血管平滑筋細胞の増殖抑制作用（i n v i t r o)

I n v i t r oでの血管平滑筋細胞の増殖抑制作用として、ラッ卜大動脈由来の A7 r 5細胞（ATCC— CRL— 1444) の、血清による細胞増殖に対する実施例化合物 1、 4、 20、 22、 27、 31、 36、 50、 52、 58の抑制作用を比較検討した。

10%FB S含有 DMEM培地を用いて 96穴プレートに 5 x 10³ c e 1 1 s/0. 2ml /we 1 1の細胞数でまくことにより細胞培養した。培養 3日目に 2%FBS含有 DMEM培地に交換し、培養 4日目に 0. 2%FBS含有 DM EM培地に交換した。 0. 2%FB S含有 DMEM培地で 24時間培養した後、被験化合物を添加した。被験化合物はエタノールに溶解懸濁し、 1 lZwe 1 1添加し、各 we 1 1中のエタノール濃度を 0. 5%とした。さらに、 24時間培養した後、培地を吸引除去し、 DMEM培地（0. 2m l) および再度被験化合物を加え、血清による増殖刺激（FBS 2%) を行った。増殖刺激 48時間後に、 w e 1 1中の a c i d pho s ph a t a s e活性をキット（ A b a c u s Ce l l P r o l i f e r a t i on K i t C l on t e ch L a b. I n c. CA、 USA) により測定し、細胞増殖の指標とした。

結果を表 3に示す。

表 3 血管平滑筋細胞に対する増殖抑制作用（3)

A c i d phospha t a s e活性

，遽吸光度 %コントロール

(0D405) (%) 卜 —ノレ 0.867 ± 0.089 100 ± 10

1 U 0.727 ± 0.032 84 ±4

1 U U 0.288 ± 0.073 33±8 芙 JECT化台物 ί Δ 1 u 0.875 土 0.013 101 ± 1

1 U U 0.777土 0.062 90±7 芙 JS州じ θ 1 1 U 0.756 ± 0.025 87±3

1 U U 0.600 ± 0.102 69±12

¾：¾15¾化台物 o b 10 0.733 ± 0.060 84±7

1 u u 0.539 ± 0.055 62±6

^mV^nLaw 4 1 U 0.606 ± 0.020 70±2

ά U 0.062土 0.026 7±3 芙施15¾化合物 Δ U 1 u 0.472土 0.031 54±4

o o n U 0.105 ± 0.027 12±3

1 u 0.553 0.033 64±4

U 0.225 ± 0.064 26±7 実施例化合物 50 10 0.699 ± 0.131 81±15

30 0.146 ± 0.026 17±3

実施例化合物 52 10 0.690 ± 0.071 80±8

30 0.043土 0.008 5±1 実施例化合物 58 10 0.417 ± 0.125 48±14

30 0.045土 0.006 5±1

N=3；平均 ±標準偏差表 3に示したように，すべての被験化合物は、血清刺激による血管平滑筋細胞の增殖を抑制した。試験例 4 I n v i v o内膜肥厚モデルに対する作用（1)

I n v i v o内膜肥厚モデルに対する作用として、ゥサギバル一ン傷害モデルに対する実施例 36の化合物の内膜肥厚抑制効果を検討した。

コレステロール食負荷ゥサギ（ JW： C SK雄、 11週令）を 1群 8羽で用いて、ゥサギバルーン傷害モデルを作製した。バルーン処置の 2週間前より高コレステロール食（コレステロール含量 1%) を自由に摂取させることによりコレステロール負荷を行った。麻酔下にてバルーンカテーテル（3F r en c h ; Ba X t e r) を用いて大動脈内膜を 5回剥離する事によりバルーン処置を行った。実施例化合物の投与は、化合物を 1%CMCに懸衝して経口投与（200mgZ kg) により行った。対照群には 1%CMC溶液のみを経口投与した。化合物はバルーン処置の 1週間前より 1曰 1回の投与を行い、バルーン処置後も 1曰 1回の経口投与を解剖評価の前日まで継続した。

内膜肥厚の測定は、バルーン処置 4週後に採取した大動脈サンプルを E 1 a s t i c a v an G i e s on染色し、光学顕微鏡下で画像解析により内膜肥厚幅および肥厚内膜面積として測定した。染色した大動脈切片は、内膜肥厚幅および肥厚内膜面積を個体ごとに平均値を算出した。測定結果は、手術での脱落個体および血清コレステロール値 350 Omg/d 1以上の個体を除いて評価した _c 評価に用いた個体数は各群 6羽もしくは 5羽であつた。

結果を表 4に示す。

表 4

バルーン傷害モデルに対する内膜肥厚抑制効果（1)

平均 ±標準偏差 ** ： P<0. 01 表 4に示したように、実施例 36の化合物は、ゥサギバルーン傷害内膜肥厚モデルにおいて、内膜の厚さおよび内膜面積のいずれのパラメータでも有意な内膜肥厚の抑制効果を示した。

試験例 5 I n V i vo内膜肥厚モデルに対する作用（2)

I n V i vo内膜肥厚モデルに対する作用として、試験例 4とは異なる週令のゥサギを用いたバルーン僂害モデルに対する実施例 36の化合物の内膜肥厚抑制効果を検討した。さらに、バルーン傷害モデルに対する内膜肥厚抑制作用が報告されている（P r o c. Na t l. Ac a d. S c i. USA, 89 : 113 12— 11316, 1992. ) ブロブコールの作用と比較検討した。

コレステロール食負荷ゥサギ（JW_: CSK雄、 15週令）を 1群 7羽で用いて、ゥサギバルーン傷害モデルを作製した。バルーン処置の 2週間前より高コレステロール食（コレステロール含 fil%) を自由に摂取させることによりコレステロール負荷を行った。麻酔下にてバルーンカテーテル（4F r e n c h : B a X t e r) を用いて大動脈内膜を 5回剥離する事によりバルーン処置を行った。実施例化合物の投与は、化合物を 1%CMC溶液に懸濁して経口投与（200m g/k g) により行った。対照群には 1%CMC溶液のみを経口投与した。化合物はバル一ン処の 1週間前より 1曰 1回の投与を行い、バル一ン処後も 1曰 1回の経口投与を解剖評価の前日まで継続した。バル一ン傷害の程度を評価するために、バルーン非処 B群（3羽）を設けた。

内膜肥厚の測定は、バルーン処置 4週後に採取した大動脈サンプルを E 1 a s t i c a v an G i e s on染色し、光学顕微鏡下で画像解析により内膜肥厚幅および肥厚内膜面積として測定した。染色した大動脈切片は、内膜肥厚幅および肥厚内膜面積を個体ごとに平均値を算出した。測定結果は、手術での脱落個体および血清コレステロール値 3500mg/d 1以上の個体を除いて評価した _c 評価に用いた個体数は各群 5羽もしくは 4羽であった。

結果を表 5に示す。表 5

ベルーン傷害モデルに対する内膜肥厚抑制効果（2)

平均土標準偏差 * ; P<0. 05 ** ； P<0. 01 表 5に示したように、実施例 36の化合物は、ゥサギバルーン傷害内膜肥厚モデルにおいて、内膜の厚さおよび内膜面積のいずれのパラメータでも有意な内膜肥厚の抑制効果を示した。また、その効果は、プロブコールよりも強力であった。産業上の利用の可能性

本発明に係る、 2, 6—ジー t一プチルフノール誘導体を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤は、血管平滑筋由来培養細胞において血清および PDGFの引き起こす細胞増殖に対し強い増殖抑制作用を示すとともに、バルーン傷害内膜肥厚モデルにおいて強い内膜肥厚抑制効果を示すことから、 P T C A後の血管壁内膜肥厚による再狭窄の治療および予防に有用である。

Claims

請求の範囲

. —般式（ 1 )

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2)

— S— (2)

(0)n

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）を表し、

R!は、水素原子またはァシル基を表し、

R2は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル基を表し、

R_sは、低級アルキル基を表し、

R"R₅、R_eは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、換基を有していてもよいアルキル基、 ffi换基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基を表し、

また、 R₃と R₄は一緒になって 5員環を形成してもよく、

R₅と Reは、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の

1つ以上の任意のメチレンが酸衆原子や硫黄原子あるいはァルキル基で置換された窒素原子に置換された複紊環を形成してもよい。

ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾフラン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン一 1ーォキシド、ベンゾ [b] チォフェン一 1,

1一ジォキシドの場合は、 R_eは存在しない）

で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする血管内膜肥厚抑制剤。

2. —般式（1) において、 Xが酸素原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R₂が、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル基であり、

R₃と R₄が一緒になって 5員環を形成し、

' R_s、R_eが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、 R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R4が一緒になって形成する環がベンゾフランの場合は、 Reは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

3. —般式（1) において、

Xが酸素原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R 3と R ₄が一緒になつて 5員環を形成し、

R_s、R_eが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数 2 〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルキニル基、置換基を有していてもよぃァリール基であるか、または、

R₅と R_eが、一緖になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に慝換された複紫琛を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾフランの場合は、 Reは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

4. 一般式（1) において、 Xが酸素原子であり、

が、水素原子であり、

R ₂が、水素原子であり、

R ₃と R ₄が一緒になって 5員環を形成し、

R ₅、R _eが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数 2 〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルキニル基、換基を有していてもよぃァリール基であるか、または、

R ₅と R _eが、一緒になつてシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R ₃と R <が一緒になって形成する環がベンゾフランの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

5. —般式（1 ) において、

Xが酸素原子であり、

が、水素原子であり、

R ₂が、水素原子であり、

R 3と R 4が一緒になつて 5員環を形成し、

R _s、R_eが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭紫数 2

〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルケニル基であるか、または、

R _sと R _eが、一緒になつてシクロアルキル基である

(ただし、 R ₃と R ₄が一緒になつて形成する環がベンゾフランの場合は、 R eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

6. 4. 6—ジー tーブチルー 2 , 2—ジー n—ブチルー 5—ヒドロキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキン一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スビロー 1' ーシクロへキサン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一ーシクロへブタン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 1' ーシクロオクタン、

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジ一tーブチルー 2, 2—ジー n—へキシルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

2, 2—ジー i一アミルー 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3— ジヒドロベンゾフラン、

からなる化合物群のいずれから選ばれる化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

7. 4. 6—ジー t—ブチルー 2, 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフランを有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

8. —般式（1) において、

Xが、一般式（2)

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R 3と R ₄が一緒になつて 5員環を形成し、

R₅、R_eが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、 R₅と Reが、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾ [b] チオフヱン、ベンゾ [b] チォフェン一 1ーォキシド、ベンゾ [b] チォフェン一 1, 1一ジォキシドの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

9. —般式（1) において、

が、ィォゥ原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R ₃と R<がー緖になって 5員環を形成し、

R₅、R_eが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、 R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾ [b] チォフェンの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

10. —般式（1) において、

Xが、ィォゥ原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R₃と R₄が一緒になって 5員環を形成し、

R₅、R«が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基であるか、または、 R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基である

(ただし、 R₃と R₄がー緒になって形成する環がベンゾ [b] チォフェンの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

11. 一般式（1) において、

Xが、ィォゥ原子であり、

が、水素原子であり、

R 2が、水素原子であり、

R₃と R₄が一緒になって 5員環を形成し、

R₅、Reが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基であるか、または、 R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基である

(ただし、 R₃と R₄が一緒になつて形成する環がベンゾ [b] チオフヱンの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

12. 4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチル —2. 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジ一tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 2—ジー n—ブチルー 2, 3— ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー i一アミルー 2, 3— ジヒドロべンゾチオフヱン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジー n—へキシルー 2, 3 ージヒドロベンゾチォフェン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スビロー Γ ーシクロへキサン、

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スビロー Γ ーシクロヘプタン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スピロ一 Γ ーシクロオクタン、

13. 4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジー n—ペンチル一 2. 3—ジヒドロべンゾチオフンを有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の血管内膜肥厚抑制剤。

14. 血管内膜肥厚が、経皮的冠動脈形成術後に認められる冠動脈再狭窄である鱭求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12または、 13 記載の血管内膜肥厚抑制剤。

15. —般式（1)

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2)

一 S一 (2)

(O)n

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）を表し、

は、水素原子またはァシル基を表し、

R₃は、低級アルキル基を表し、

R₄、R_s、R_eは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、 a換基を有していてもよいァリ一ル基を表し、

また、 R₃と R₄は一緒になつて 5員環を形成してもよく、

Rsと Reは、一緒になつてシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に S換された複素環を形成してもよい。

ただし、 R₃と R<がー緒になって形成する環がベンゾフラン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン一 1ーォキシド、ベンゾ [b] チオフンー 1. 1一ジォキシドの場合は、 R_eは存在しない）で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

16. 一般式（1) において、

Xが酸素原子であり、

Riが、水素原子またはァシル基であり、

R₃と R<が一緖になって 5員環を形成し、

R_s、R_eが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、 R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾフランの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

17. —般式（1) において、

Xが酸素原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R 3と R が一緒になつて 5員環を形成し、

R₅、R_eが、同一でも異なっていてもよく、換基を有していてもよい炭素数 2 〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルキニル基、置換基を有していてもよぃァリール基であるか、または、

R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子ある t、はアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になつて形成する環がベンゾフランの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徼とする譲求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

18. —般式（1) において、

Xが酸素原子であり、

^S が、水素原子であり、

R₂が、水素原子であり、

R ₃と R ₄が一緒になって 5員環を形成し、

R₅、R_eが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数 2 〜20のアルキル基、 H换基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルケニル基、 S換基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルキニル基、置換基を有していてもよぃァリール基であるか、または、

R_sと R_eが、一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任窻のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に S換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になつて形成する環がベンゾフランの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

19. —般式（1) において、

Xが酸素原子であり、

が、水衆原子であり、

R₂が、水素原子であり、

R 3と R ₄が一緒になつて 5員環を形成し、

R_s、R_eが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数 2 〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜20のアルケニル基であるか、または、

R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基である

(ただし、 R₃と R<がー緒になって形成する環がベンゾフランの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

20. 4, 6—ジ一 tーブチルー 2, 2—ジー n—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースビロー 1' ーシクロへキサン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースビロー Γ ーシクロオクタン、

4， 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—へキシルー 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

2. 2—ジー i一アミルー 4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3— ジヒドロべンゾフラン、

からなる化合物群のいずれから選ばれる化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

21. 4, 6—ジー tーブチルー 2. 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフランを有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

22. 一般式（1) において、

Xが、一般式（2)

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R 3と R <が一緒になつて 5員環を形成し、

R5、R_eが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、

Rsと Reが、一緒になつてシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾ [b] チオフヱン、ベンゾ [b] チオフヱンー 1ーォキシド、ベンゾ [b] チオフヱンー 1, 1一ジォキシドの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特截とする蹐求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

23. —般式（1) において、

Xが、ィォゥ原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R₂が、水素原子または低扱アルキル基、低級アルケニル基であり、

R 3と R <が一緒になつて 5員環を形成し、

R₅、R_eが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、 fi換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、

R_sと Reが、一緒になつてシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の

1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環を形成している

(ただし、 R₃と R<が一緒になって形成する環がベンゾ [b] チオフヱンの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする讅求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

24. 一般式（1) において、

Xが、ィォゥ原子であり、

が、水素原子またはァシル基であり、

R ₃と R ₄が一緒になつて 5員環を形成し、

R«s、Reが、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基であるか、または、 R, と R«が、一緒になってシクロアルキル基である

(ただし、 R₃と R<がー緒になって形成する環がベンゾ [b] チォフェンの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

25. —般式（1) において、

Xが、ィォゥ原子であり、

が、水素原子であり、

R₂が、水素原子であり、

R₃と R₄が一緒になって 5員環を形成し、

R₅、R_eが、同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基であるか、または、

R₅と R_eが、一緒になってシクロアルキル基である

(ただし、 R₃と R₄が一緒になって形成する環がベンゾ [b] チオフヱンの場合は、 R_eは存在しない）化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

26. 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチル一 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジー n—ブチルー 2, 3— ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー i一アミルー 2， 3— ジヒドロべンゾチオフヱン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2. 2—ジー n—へキシルー 2, 3 ージヒドロべンゾチオフヱン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スビロー 1' ーシクロへキサン、

4. 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スビロー —シクロへブタン、

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2. 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スビロー Γ ーシクロオクタン、からなる化合物群の t、ずれから選ばれる化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

27. 4. 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチル一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェンを有効成分として含有することを特徴とす i る講求項 1記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。

28. 血管内膜肥厚が、柽皮的冠動脈形成術後に認められる冠動脈再狭窄である猜求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12または、 13 記載の経皮的冠動脈形成術（PTCA)後再狭窄抑制剤。