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WO1997002244A1 - Heterocyclic carboxylic acid derivatives and drugs containing the same - Google Patents

Heterocyclic carboxylic acid derivatives and drugs containing the same Download PDF

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WO1997002244A1
WO1997002244A1 PCT/JP1996/001782 JP9601782W WO9702244A1 WO 1997002244 A1 WO1997002244 A1 WO 1997002244A1 JP 9601782 W JP9601782 W JP 9601782W WO 9702244 A1 WO9702244 A1 WO 9702244A1
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WO
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group
substituent
formula
400mhz
nmr
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/001782
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kouichi Kikuchi
Katsuya Tagami
Hiroyuki Yoshimura
Shigeki Hibi
Mitsuo Nagai
Shinya Abe
Makoto Okita
Takayuki Hida
Seiko Higashi
Naoki Tokuhara
Seiichi Kobayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Priority to EP96921104A priority patent/EP0838453B1/en
Priority to US08/981,770 priority patent/US5977108A/en
Priority to DE69634664T priority patent/DE69634664T2/de
Priority to AU62422/96A priority patent/AU6242296A/en
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical containing a heterocyclic carboxylic acid derivative and a heterocyclic carboxylic acid derivative.
  • Retinoic acid is an essential substance for the growth and life support of humans and mammals. It is known that it has a wide variety of effects on morphogenesis during ontogenesis and also on cell differentiation and proliferation in adults. For example, it is involved in the keratinization reaction, hair formation and sebaceous gland function in the epidermis, bone and cartilage metabolism in connective tissues, immune function regulation in the immune system, differentiation of nerve cells in the nervous system, blood cells in the blood system It is known to be involved in cell differentiation, proliferation, other lipid metabolism, mineral metabolism and basal metabolism.
  • retinoic acid The various physiological actions of retinoic acid are regulated by the expression of transcriptional activators through the retinoic receptors (RARs, RXRs) in the nucleus of cells, secretion of hormones, and secretion of hormones by target organs. Regulation of expression of growth factors such as EGF receptor and TGF, regulation of expression of enzymes such as collagenase, tissue plasminogen activator ⁇ tyrosine kinase, and production of cytokines such as IL-6 It is exerted by various control mechanisms such as adjustment.
  • RARs retinoic receptors
  • the present invention provides a heterocyclic carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • E 1 , F 1 , G 1 , H 1 , I 1 , E 2 , F 2 , G 2 , E 3 , F 3 or G 3 are the same or different and have an oxygen atom or a substituent.
  • J represents an optionally substituted nitrogen atom, carbon atom or sulfur atom, J represents an optionally substituted nitrogen atom, provided that, in the ring (i), E 1 , F 1 , G 1 , H 1 , ⁇ may have all substituents P TJP9601 When it is an element atom, (ii) In the ring, when E 2 , F 2 , and G 2 are all carbon atoms which may have a substituent, (iii) In the ring, E 3 , F 3 , And G 3 are excluded if they are all carbon atoms which may have a substituent.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, A lower alkoxy group, a cycloalkyloxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and a substituent.
  • B is a heteroarylene group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent, or
  • N ' ⁇ CCR 6 CR 7 ⁇ , -C ⁇ C .
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 6 and R 7 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom.
  • M represents a number of 1-3.
  • m 2 represents a number from 0 to 2.
  • R 8 to R 15 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or> NR 4 (R 4 is as defined above) Represents a group represented by).
  • ⁇ indicates 0 or 1.
  • M is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a formula — NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyalkyl group, an aryl group, A heteroaryl group, or a ring which may contain an oxygen atom or a sulfur atom formed together with the nitrogen atom to which!? 16 and!? 17 are bonded). Represents a single bond or a double bond.
  • the group represented by A is
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 18 to R 36 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a fluorine group.
  • R 1, R 2 and R 1 8 ⁇ R 2 8 have the same meanings as defined above.
  • A is the formula
  • R 2 (Wherein, R 1 and R 2 have the same meanings as above, and E, F, G, H and I are the same or different and each represent a nitrogen atom or a carbon atom which may have a substituent, and at least One is a nitrogen atom.)
  • the halogen atom represented by R 1 , R 2 , R s , R 8 and R 7 in the definition of the general formula (I) means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the lower alkyl group which may have a substituent represented by? 1 to!? 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • the lower alkyl group represented by 4 ⁇ R 36 it means a lower alkyl group of said.
  • the optionally substituted cycloalkyl group represented by Ri to R 3 means a optionally substituted cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.
  • the substituents which these groups may have are lower alkyl groups, halogen atoms, lower alkoxy groups, cycloalkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, arylalkyl groups , A heteroarylalkyl group, —NR 4 ° R 41 (wherein R 4fl and R 41 have the same meanings as described above), and the like.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, etc.
  • Lower alkoxy groups, fluorine atoms, halogen atoms such as chlorine atoms and the like are preferred.
  • the lower alkoxy group which may have a substituent represented by R i to R 3 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group. , Isopropoxy group, n-butoxy group and the like, which means that these may have the substituent.
  • the aryl group which may have a substituent represented by R i to R 3 refers to a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group or the like. Means that the group may have the substituent.
  • the heteroaryl group which may have a substituent represented by? 1 to!? 3 is a pyridyl group, a thiazole group, an oxazole group, a pyrimidyl group, a pyrrole group, a pyrazole group, an imidazole group, a furyl group, Refers to a group derived from a heterocyclic ring such as a phenyl group, and “optionally having a substituent” means that these groups may have the aforementioned substituent.
  • the aryloxy group optionally having a substituent represented by 3 means a phenyloxy group, a naphthyloxy group, or the like, and means that these groups may have the substituent.
  • the heteroaryloxy group which may have a substituent represented by? 1 to!? 3 is a pyridyloxy group, a thiazolyloxy group, an oxazolyloxy group, a pyrimidyloxy group, a pyrroloxy group, a pyrazolyl group.
  • the cycloalkylalkyl group optionally having a substituent represented by R i to R 3 includes a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclobutylethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentyl
  • a cycloalkyl group such as an ethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, a cycloheptylmethyl group, or a cycloheptylethyl group, and these groups may have the substituent.
  • the arylalkyl group which may have a substituent represented by 3 includes a phenylmethyl group, a phenylethyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, a 2-naphthylmethyl group, a 2-naphthylethyl group, and the like. And having a substituent means that these groups may have the substituent.
  • the heteroalkyl group which may have a substituent represented by 3 includes a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group, a thiazolylmethyl group, a thiazolylethyl group, an oxazolylmethyl group, an oxazolylethyl group, and a pyrimidylmethyl group.
  • the cycloalkylalkyloxy group optionally having a substituent represented by? 1 to!? 3 is a cyclopropylmethyloxy group, a cyclopropylethyloxy group, a cyclobutylmethyloxy group, Cyclobutylethyloxy group, cyclopentylmethyloxy group, cyclopentylethyloxy group, cyclohexylmethyloxy group, cyclohexylethyloxy group, cycloheptylmethyloxy group,
  • An alkylalkyloxy group such as a butylethyloxy group such as a cyclyl group means that these groups may have the substituent.
  • the arylalkyloxy group which may have a substituent represented by R i to R 3 includes phenylmethyloxy group, phenylethyloxy group, 1-naphthylmethyloxy group, and 1-naphthyl Ethyloxy group, 2-naphthylmethyloxy group, 2-naphthylethyloxy group, etc., which may have a substituent means that these groups have the aforementioned substituent. Also means good.
  • the terrorism ⁇ reel alkyl O alkoxy group to be substituted represented by R 'to R 3, pyridylmethyl O alkoxy group, pyridyl E chill O alkoxy group, Chiazorirumechi Ruokishi group, thiazolyl Rue chill O alkoxy group
  • the alkenyl group optionally having a substituent represented by i to R 3 is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, A group having one double bond, such as a hexenyl group, may be substituted, and that these groups may have a substituent means that these groups may have the substituent.
  • the alkynyl group which may have a substituent represented by R i to R 3 is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, an ethynyl group, a propynyl group, a petynyl group, a pentynyl group , A group having one triple bond such as a hexynyl group In other words, “may have a substituent” means that these groups may have the substituent.
  • the cycloalkylene group optionally having a substituent formed by combining R 1 and R 2 is preferably a 5- to 7-membered cycloalkylene group, and specific examples include the following groups.
  • carbon atoms constituting these cycloalkylene groups may be substituted with a sulfur atom, an oxygen atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group or> NR 4 (R 4 has the above-mentioned meaning.). Include the following groups.
  • These heterocycles may have a substituent such as a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, a halogen atom and a lower alkoxy group.
  • a heteroarylene group which may have a substituent is a pyridylene group, a thiazolen group, an oxazolen group, a pyrimidylene group, a pyrroylene group, a pyrazolen group, an imidazolen group.
  • the term "optionally having a substituent” means that these groups may have the aforementioned substituent. means.
  • the arylene group which may have a substituent as defined in the definitions of B and D refers to a phenylene group, a naphthylene group, and the like. It means that it may have a substituent.
  • the lower alkoxy groups found in M, R 16 and R 17 are as described above. It means a lower alkoxy group similar to that found in the definition of 3 .
  • hydroxylalkyl group as defined in the definitions of R 16 and R 17 means a lower alkyl group having one to three hydroxyl groups at any carbon atom. Further, the lower alkyl group, aryl group and heteroaryl group mean the above-mentioned lower alkyl group, aryl group and heteroaryl group.
  • R ie and R 17 “a ring that may contain an oxygen atom or a sulfur atom formed together with the nitrogen atom to which R 16 and!? 17 are bonded”
  • the following rings can be given.
  • the physiologically acceptable salts in the present invention are conventional non-toxic salts, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc., for example, acetate, maleate Organic salts such as tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate; and salts with amino acids such as arginine, aspartic acid, and glumic acid. it can. Further, it may take a metal salt such as Na, K, Ca, and Mg, and is included in the physiologically acceptable salt of the present invention.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • Organic salts such as tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate
  • salts with amino acids such as arginine, aspartic acid, and glu
  • R 5 1 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 5 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl An alkyl group, a cycloalkylalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, and Y represents a halogen atom.
  • the compound can be obtained by oxidizing an alcohol obtained by reacting an aldehyde represented by the general formula (1) with an organometallic reagent.
  • organometallic reagents used to obtain the alcohol form examples include Grignard reagents and organolithium reagents, and hexane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc. are used as solvents.
  • the reaction temperature is -78 ° (: ⁇ It is the boiling point of the solvent, preferably -78 ° C to room temperature.
  • oxidation reaction Swern oxidation, manganese dioxide oxidation, chromic acid oxidation and the like are used.
  • the compound represented by the general formula (5) is subjected to a dehydration reaction of an alcohol obtained by reacting a ketone (3) with an aldehyde represented by the general formula (4) in the presence of a catalytic amount of a base in the presence of an acid. Let me get it.
  • Alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferable as the base used to obtain the alcohol form.
  • the solvent include methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, and N, N-dimethylformamide. Use a password.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 20 ° C to 40 ° C.
  • Examples of the acid used in the dehydration reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and phosphoric acid.
  • As the solvent acetyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are used.
  • the compound (6) can be directly obtained from the compound (5) without dehydration reaction depending on the compound performed at the reaction temperature at the boiling point of the solvent.
  • the compound (6) is treated with a nitro compound represented by the formula (7) as a solvent (if the compound is poorly soluble, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and the like are added as necessary). Can be led to compound (8).
  • the base used include N-benzyltrimethylammonium hydroxide, triethylamine, and diisopropylamine. The reaction is carried out at 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at 0 ° C to room temperature.
  • Compound (9) can be obtained by subjecting compound (8) to a Nef reaction, followed by ketalization. Ketalization is achieved by adding mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid in methanol.
  • the reaction temperature is between 78 ° C and the boiling point of the solvent. Preferably, the temperature is between 40 ° C and room temperature.
  • a primary amine (14) is allowed to act on the compound (9) to obtain a pyrrole compound (10).
  • the reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used, but aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, ether solvents such as tetrahydrofuran and 2-dimethoxetane, methanol, ethanol, etc. Alcohol solvents and the like are preferred, and the reaction proceeds in the presence of an acid.
  • the acid is preferably used in the presence of an acid which is also used as a dehydrating agent, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, glacial acetic acid, polyphosphoric acid and the like.
  • the reaction can also be performed using an acid such as glacial acetic acid as a solvent.
  • a pyrrole compound (11) is obtained.
  • Compound (10) can also be obtained by reacting compound (11) with halide (15) in the presence of a base.
  • a base an alkali metal compound such as potassium carbonate, sodium hydride or potassium hydride, a metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethkind, or potassium tert-butoxide is used.
  • the solvents used include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, and the like.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C. using sulfuric acid, polyboric acid or the like as the c acid which can be converted into the furan form (12) by reacting an acid on the compound (9). Further, a thiophene compound (13) can be obtained by allowing compound (9) to act on a sulfide, for example, phosphorus pentasulfide or hydrogen sulfide.
  • a sulfide for example, phosphorus pentasulfide or hydrogen sulfide.
  • the solvent benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, pyridine and the like are used, and the reaction temperature is 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 50 ° C to the boiling point of the solvent. Manufacturing method 2
  • the compound represented by the general formula (16) can be obtained by oxidizing an alcohol compound obtained by reacting an aldehyde represented by the general formula (1) with an organometallic reagent in the same manner as in Production Example 1. .
  • Compound (17) is represented by the general formula (4), using 3-benzyl-5- (2-hydroxyshethyl) -14-methylthiazolium chloride in the presence of base in compound (16).
  • the reaction can be obtained by reacting the aldehyde.
  • the base potassium carbonate, pyridine, triethylamine or the like is used, and as the solvent, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the compound (17) can also be obtained by reacting the aldehyde represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (16 ′) using a similar method.
  • L is S or> NR 53 (R 5 3 in. Which a hydrogen atom or a lower alkyl group) means a. ]
  • the thiazole or imidazole compound represented by the general formula (24) is halogenated at the tertiary position of the ketone compound (3), and this halide (22) is reacted with a thioamide or an amidine represented by the general formula (23). Let me get it.
  • the halogenating reagent include bromine, copper bromide, N-prosuccinimide, chlorine, N-chlorosuccinimide, and iodine.
  • Conversion to a heterocyclic compound is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as pyridine, triethylamine and potassium carbonate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide
  • a base such as pyridine, triethylamine and potassium carbonate.
  • the diketone compound represented by the general formula (26) is obtained by adding a ketone compound (3) to a It can be obtained by reacting an acid halide (25).
  • As the base lithium diisopropylamide, lithium pistrimethylsilylamide and the like give good results.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxetane are used.
  • the reaction temperature is from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 1 to 78 ° C. to room temperature. Reaction of this diketone (26) with hydrazine hydrate gives the pyrazole
  • reaction is promoted by adding hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, polyphosphoric acid, etc. used as a dehydrating agent.
  • a reaction solvent any solvent which does not basically react with hydrazine can be used, such as methanol, ethanol, isoprono. Examples include alcohols such as phenol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. Further, an acid such as acetic acid may be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the same reaction is carried out using hydrazine represented by the general formula (28), or the pyrazole compound (27) is converted into a halide in the same manner as in the production method 1.
  • the pyrazole compound (29) can be obtained by reacting with (15) and crystallizing the isomers produced at the same time or separating them by column chromatography. Manufacturing method 5
  • R 5 4 is that it means a lower alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (31) can be obtained by subjecting the ester compound represented by the compound (30) to alkaline hydrolysis. This reaction is carried out in the presence of an excess of sodium hydroxide or hydroxyl hydroxide, such as sodium hydroxide, in the presence of alcohol such as methanol, ethanol, or propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or the like. Performed in a mixture with water. The reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the mixed solvent, and preferably from room temperature to 60 ° C.
  • the amide compound represented by the general formula (33) can be obtained by converting the carboxylic acid of the compound (31) into a known method. To give an acid halide, acid azide, or acid anhydride, and react with an amide derivative represented by the general formula (32).
  • the compound represented by the general formula (36) is obtained by converting the carboxylic acid represented by the general formula (35) into an acid halide, an acid azide or an acid anhydride by a known method. Can be obtained by reacting with an amine represented by the formula:
  • the group represented by the formula —D—CO—M is a group derived from a benzoic acid ester having a carboalkoxy group
  • its free force is converted to rubonic acid and its physiologically acceptable salts by hydrolysis with lycaline.
  • Alkali hydrolysis is carried out in the presence of an excess of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxide, in the presence of an alcohol such as methanol, ethanol or propanol or tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. And in a mixture of water and water at room temperature to the boiling point of the solvent.
  • RAR retinoic acid receptor
  • the nuclear extract fraction was prepared as shown below.
  • Receptor binding assay was performed as follows.
  • the human promyelocytic leukemia cell line HL60 is known to differentiate into granulocyte-like cells in the presence of all-trans retinoic acid (Breitman, T. Ceremonyick., S. and Collins , S. Pro Natl. Acad. Sci., 77 2936 (1980)). Generally, cells undergo differentiation to express specific differentiated antigens on the cell surface. When HL60 cells differentiate into granulocyte-like cells, CDllb, a granulocyte-mononuclear cell recognition antigen, is expressed on the cell surface (Fontana, JA., Reppuci, A. Durham, JP. And Mirand, D. Cancer) Res. 46, 2469-2473 (1986)). Using this phenomenon, the effect of the compound of the present invention on cell differentiation into granulocyte-like cells was examined.
  • HL60 cells were grown in RPMI1640 (medium formulated at Rosewell Park Memorial Institute) with 10% inactivated fetal bovine serum, 1 mM sodium pyridine, 50 mM MS mercaptoethanol, 100 mM International units Cultured and maintained in a culture solution supplemented with Zml of penicillin and 100 g / ml of streptomycin.
  • HL60 cell suspension 1 X 10 5 cells Zml plated by, 1 ml of 24 Uweru plates with the addition of the present invention compound at various concentrations, 5% C0 2 - air Incubation evening within one Cultured for 5 days. After the culture, the cells in each cell were collected in a test tube, and a FITC-labeled monoclonal antibody against CDllb, a granulocyte / mononuclear cell-specific antigen, was added, and the cells were fixed with 0.2% paraformaldehyde. The fixed cell suspension was subjected to flow cytometry to determine the abundance of CDllb-positive cells in the live HL60 cell population present in each cell (Miller, LJ., Schwarting, R.
  • the compounds shown below increased the abundance of CDllb-positive cells in a concentration-dependent manner.
  • the concentration at which the percentage of positive cells was 33% was defined as ED1 / 3, and the ED1 / 3 of each compound was calculated and shown in Table 1.
  • the compound according to the present invention has an agonist action of a retinoid receptor, and is useful for autoimmune diseases and organ transplantation. It is expected to be an effective drug for the following various diseases as an agent for immunosuppression and prevention and treatment of malignant neoplasms.
  • the present invention is not limited to these (• various keratinization disorders, psoriasis, acne, leukoplakia, xeroderma pigmentosum
  • alopecia such as alopecia areata, seborrheic alopecia, cachectic alopecia Post-menopausal osteoporosis, senile osteoporosis, idiopathic osteoporosis, diabetic osteopenia, rheumatoid arthritis osteopenia, renal osteomalacia, ectopic hyperostosis
  • MS multiple sclerosis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • MF mycosis fungoides
  • DM dermatomyositis
  • Squamous cell carcinoma bladder cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, prostate cancer, cervical cancer, breast cancer, neurocytoma, acute promyelocytic leukemia, acute myeloid leukemia, myelodysplastic Cancers such as dysplastic syndrome, chronic myeloid leukemia, cutaneous T-cell lymphoma
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a prophylactic or therapeutic agent for these diseases, it may be administered orally as tablets, powders, granules, capsules, syrups, etc., or as suppositories, injections, or external preparations. They may be administered parenterally as drops. Formulations for oral and parenteral administration are prepared using conventional pharmaceutically acceptable carriers and by conventional methods.
  • n-butyllithium 1.6 M n-hexane solution
  • Example 15 The low-polarity fraction obtained in Example 15 was hydrolyzed in the same manner as in Step 5 of Example 1 to obtain 9 mg of the title compound as a colorless solid.
  • reaction mixture is washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (eluent: 10% ethyl acetate / n-hexane). ) To give 100 mg of the title compound as a brown oil.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: 5% (Ethyl / n-hexane) to give 436 mg of the title compound as a yellow solid.
  • Triton B 3.lml was dissolved in methanol 200ml, dimethylacetylenedicarboxylate 9.lml was added dropwise with stirring and stirred for one day.
  • the methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is silica gel column chromatography (developing solvent; 5% ethyl acetate / ⁇ -hexane). 2.6 g of a brown oily substance was obtained.
  • Methyl 8-isopropyl-4-methyl-2-quinolinecarboxylate is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is dissolved under a nitrogen stream.
  • 2.46 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added dropwise. After stirring for 2 hours, saturated aqueous ammonium chloride was added to stop the reaction. Further, water was added, and the deposited precipitate was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 107 mg of 8-isopropyl-4-methylquinolin-2-methanol as a colorless oily substance.
  • the organic layer is washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; 3% ethyl acetate / n-hexane) to obtain 87 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: 5% Acetic acid P TJP96 / 01782 ethyl / n-hexane) to give 710 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • 4-Acryloyl-methyl benzoate 13.6 g of methyl terephthalaldehyde was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, and 100 ml of a solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (l.OM) was added dropwise at 178 ° C, followed by stirring at this temperature for 30 minutes. . The mixture was quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 2).

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Description

明 糸田 書 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
〔産業上の利用分野〕
本発明はへテロ環含有カルボン酸誘導体及びへテロ環含有カルボン酸誘導 体を含有する医薬に関する。
〔従来技術〕
レチノィン酸はヒト及びほ乳類動物の成長や生命維持に必須の物質である。 個体発生時には形態形成因子として、 また、 成体においても細胞の分化、 増 殖に対して多岐にわたる作用を有することが知られている。 例えば表皮にお いては角質化反応、 毛髪形成や皮脂腺機能等に関与し、 結合組織においては 骨、 軟骨代謝に、 免疫系では免疫機能調節、 神経系では神経細胞の分化、 血 液系では血球細胞の分化、 増殖、 その他脂質代謝、 鉱質代謝や基礎代謝等に 関与することが知られている。 これらレチノイン酸の多彩な生理作用は、 細 胞の核内に存在するレチノイ ドレセプター （R A R s、 R X R s ) ファミ リ 一を介しての転写活性化因子の発現調節、 ホルモンの分泌や標的臓器での機 能の調節、 E G Fレセプター、 T G Fひなどの増殖因子の発現調節、 コラゲ ナーゼ、 組織プラスミノ一ゲン活性化因子ゃチロシンキナーゼなどの酵素の 発現調節さらには I L— 6などのサイ トカインの産生の調節など、 各種多様 の制御機構により発揮される。
近年、 これらのレチノィン酸の生理作用と様々な病態との関連性が次第に 明らかとなり、 特に急性前骨髄性白血病等に代表されるある種の癌ではォ一 ルトランスレチノィン酸による分化誘導療法が新たな癌の治療法として注目 を集めている。 しかしながら、 レチノイン酸においては P 450誘導に基づく耐性の出現 や、 蓄積性に基づく副作用の発現など種々の問題点が明らかになりつつある このような状況から、 様々な疾病に対する予防、 治療薬としてレチノイン酸 に代わる新たなレチノィ ド関連化合物の開発の必要性は大きい。
〔本発明の開示〕
本発明は、 一般式 （ I) で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はそ の生理的に許容される塩を提供するものである。
A-B-(D)n-C- ( I )
II
0
〔式中、 Aは式（i),(ii),(iii)又は（iv)
Figure imgf000004_0001
(iii) (iv)
(式中、 E1, F1, G1, H1, I1, E2, F2, G2, E3, F3又は G3は同一又は相異な つて、 酸素原子、 置換基を有していてもよい窒素原子、 炭素原子又は硫黄原 子を意味する。 Jは置換基を有していてもよい窒素原子を意味する。 但し、 (i) 環において、 E1, F1, G1, H1, Γがすべて置換基を有していてもよい炭 P TJP9601 素原子である場合、 （ii)環において、 E2, F2, G2がすべて置換基を有してい てもよい炭素原子である場合、 （iii) 環において、 E3, F3, G3がすべて置換 基を有していてもよい炭素原子である場合は除く ものとする。 R1, R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい低級 アルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよ い低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいシクロアルキルォキシ基、 置換 基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置 換基を有してもよいァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロァリ一 ルォキシ基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有 してもよいァリールアルキル基、 置換基を有してもよいへテロアリ一ルアル キル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキルォキシ基、 置換基を 有してもよいァリ一ルアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいへテロァリ ールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有し てもよいアルキニル基、 又は R1と R2とが一緒になつて形成する置換基を有し てもよぃシクロアルキレン基を示し、 該シクロアルキレン基を構成する炭素 原子は硫黄原子、 酸素原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は >NR4(R4 は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） で置換されていてもよい。 n2は 1 〜 3の数を示す。 ） で表される基を示す。
Bは置換基を有してもよいへテロアリーレン基、 置換基を有してもよいァ リーレン基、 あるいは式
R5
N
N' ~CCR6 = CR7 ^ ， -C≡C一 .
Figure imgf000006_0001
H H
0 0
II II
c、
12
、N 1 Dl
12 13 H 15
Figure imgf000006_0002
II 又は
0人、' z <、 Z H
(式中、 R5は水素原子又は低級アルキル基を示す。 R6及び R7は同一又は異な つて、 水素原子、 低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。 m,は 1〜3の数 を示す。 m2は 0〜2の数を示す。 R8〜R15 は同一又は異なって、 水素原子又 は低級アルキル基を示す。 Xは酸素原子、 硫黄原子又は >NR4 (R4は前記の 意味を示す。 ） を示す。 ） で表される基を示す。
Dは置換基を有してもよいァリーレン基、 置換基を有してもよいへテロア リーレン基、 又は式— CR6 = CR7— （式中、 及び R7は前記の意味を示す。 ） で表される基を示す。
η,は 0又は 1を示す。
Mは水酸基、 低級アルコキシ基又は式— NR16R17 (式中 R16 及び R17 は同一 又は異なって、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又は!?16 及び!?17 が 結合している窒素原子と一緒になつて形成する酸素原子又は硫黄原子を含ん でいてもよい環を示す） で表される基を示す。 は単結合又は二重結合を示す。 〕 一般式 （ I ) の定義において、 Aで示される基としては、
0
Figure imgf000007_0001
1 9
)2 1
Figure imgf000007_0002
)23 )26
)28
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
R3' R33
Figure imgf000008_0001
R32
Figure imgf000008_0002
R!
(式中、 R1及び R2は前記の意味を示し、 R18 〜R36 は同一又は異なって、 水 素原子、 低級アルキル基又はフ 二ル基を示す。 ）
で表される基が挙げられ、 これらの中では
R N R
R2 N R 1 8 R2 20 ,
Figure imgf000008_0003
R19
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1 , R2及び R1 8 〜R2 8 は前記の意味を示す。 ）
で表される基が好ましい。
また、 Bで示される基としては、 置換基を有してもよいへテロアリーレン 基、 式— C0NH—で表される基、 又は式— CR6 = CR7— （式中、 R6及び R7は前記 の意味を示す。 ） で表される基が好ましい。
上記定義において、 Bは、 式
0
人
で表される基を含み、 Dは、 式一（CR6 = CR7)nh — （式中、 R6, R7及び ΠΗは前 記の意味を示す。 ） で表される基を含み、 Aは、 式
R2
Figure imgf000009_0002
(式中、 R1, R2は前記の意味を示し、 E, F, G, H， Iは同一又は異なつ て、 置換基を有してもよい窒素原子又は炭素原子を示し、 少なく とも 1個は 窒素原子である。 ）
で表される基を含む。
一般式 （ I ) の定義における R1, R2, Rs, R8, R7で示されるハロゲン原子 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を意味する。 また、 ！?1〜!?3で示される置換基を有してもよい低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 6 の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イッブチル基、 sec —ブチル基、 tert—ブ チル基、 アミル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基などを意味し、 これら の基が有してもよい置換基とは、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 シクロ アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 — NR4°R41 (式中 R4。 及び R41 は同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基を 示す。 ） 等を意味する。 これらのうち好ましい基としてはメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基などをあげることができる。 また！?4〜 R36 で示される低級アルキル基とは、 前記の低級アルキル基を意味する。
Ri〜R3で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基とは、 置換基を 有してもよいシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへプチル基等を意味し、 これらの基が有してもよい置 換基とは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 シクロアル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァ リールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 — NR4°R41 (式中 R4fl及び R41 は前記と同じ意味を示す。 ） 等を意味する。 これらの置換基の中でメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基等の低級アルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基等 の低級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子等のハロゲン原子等が好ましレ、。
R i〜R3で示される置換基を有してもよい低級アルコキシ基とは、 炭素数 1 〜 6の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エトキシ 基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n —ブトキシ基などを意味し、 これらが前記置換基を有してもよいことを意味する。
IT〜R 3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ基とは、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基など炭素数 3〜 7のシク 口アルキルォキシ基などをいい、 これらの基が前記置換基を有していてもよ いことを意味する。
R i〜R 3で示される置換基を有してもよいァリール基とは、 フヱニル基、 1 —ナフチル基、 2—ナフチル基などをいい、 置換基を有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
！? 1〜!? 3で示される置換基を有してもよいへテロァリール基とは、 ピリジル 基、 チアゾール基、 ォキサゾール基、 ピリ ミジル基、 ピロール基、 ピラゾー ル基、 イ ミダゾール基、 フリル基、 チェニル基など複素環から誘導された基 をいい、 置換基を有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基を有して いてもよいことを意味する。
〜1？3で示される置換基を有していてもよいァリ一ルォキシ基とは、 フェ ニルォキシ基、 ナフチルォキシ基などをいい、 これらの基が前記置換基を有 していてもよいことを意味する。
！? 1〜!?3で示される置換基を有してもよいへテロァリールォキシ基とは、 ピ リジルォキシ基、 チアゾリルォキシ基、 ォキサゾリルォキシ基、 ピリ ミジル ォキシ基、 ピロールォキシ基、 ピラゾリルォキシ基、 イ ミダゾリルォキシ基、 フリルォキシ基、 チェニルォキシ基などをいい、 これらの基が前記置換基を 有していてもよいことを意味する。
R i〜R 3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基と は、 シクロプロピルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプチルメチ ル基、 シクロブチルェチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェ チル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへプチ ルメチル基、 シクロへプチルェチル基などのシク口アルキルアルキル基をい い、 これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
〜1？3で示される置換基を有してもよいァリールアルキル基とは、 フエ二 ルメチル基、 フエニルェチル基、 1 一ナフチルメチル基、 1 一ナフチルェチ ル基、 2 _ナフチルメチル基、 2—ナフチルェチル基などをいい、 置換基を 有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基を有してもよいことを意味 する。
R 1〜[？ 3で示される置換基を有してもよいへテロァリ一ルアルキル基とは、 ピリジルメチル基、 ピリジルェチル基、 チアゾリルメチル基、 チアゾリルェ チル基、 ォキサゾリルメチル基、 ォキサゾリルェチル基、 ピリ ミジルメチル 基、 ピリ ミジルェチル基、 ピロ一ルメチル基、 ピロ一ルェチル基、 ビラゾリ ルメチル基、 ピラゾリルェチル基、 ィミダゾリルメチル基、 イミダゾリルェ チル基、 フリルメチル基、 フリルェチル基、 チェニルメチル基、 チェニルェ チル基など複素環から誘導された基をいい、 置換基を有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
！? 1〜!?3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルォキ シ基とは、 シクロプロピルメチルォキシ基、 シクロプロピルェチルォキシ基、 シクロブチルメチルォキシ基、 シクロブチルェチルォキン基、 シクロペンチ ルメチルォキシ基、 シクロペンチルェチルォキシ基、 シクロへキシルメチル ォキシ基、 シクロへキシルェチルォキシ基、 シクロへプチルメチルォキン基、 シク口へプチルェチルォキシ基などのシク口アルキルアルキルォキシ基をい い、 これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
R i〜R 3で示される置換基を有してもよいァリ一ルアルキルォキシ基とは、 フエニルメチルォキシ基、 フエニルェチルォキシ基、 1—ナフチルメチルォ キシ基、 1 一ナフチルェチルォキシ基、 2—ナフチルメチルォキシ基、 2— ナフチルェチルォキシ基などをいい、 置換基を有していてもよいとは、 これ らの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
R '〜R 3で示される置換基を有してもよいへテロァリールアルキルォキシ基 とは、 ピリジルメチルォキシ基、 ピリジルェチルォキシ基、 チアゾリルメチ ルォキシ基、 チアゾリルェチルォキシ基、 ォキサゾリルメチルォキシ基、 ォ キサゾリルェチルォキシ基、 ピリ ミ ジルメチルォキシ基、 ピリ ミジルェチル ォキシ基、 ピロ一ルメチルォキシ基、 ピロ一ルェチルォキシ基、 ピラゾリル メチルォキシ基、 ピラゾリルェチルォキシ基、 イ ミダゾリルメチルォキシ基、 イ ミダゾリルェチルォキシ基、 フリルメチルォキシ基、 フリルェチルォキシ 基、 チェニルメチルォキン基、 チェニルェチルォキシ基など複素環から誘導 された基をいい、 置換基を有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基 を有していてもよいことを意味する。
i 〜R 3で示される置換基を有してもよいアルケニル基とは、 炭素数 2〜6 の直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、 例えばェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基などの二重結合 1個を有する基を レ、い、 置換基を有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基を有してい てもよいことを意味する。
R i〜R 3で示される置換基を有してもよいアルキニル基とは、 炭素数 2〜 6 の直鎖もしくは分岐状のアルキニル基、 例えばェチニル基、 プロピニル基、 プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基などの三重結合 1個を有する基を いい、 置換基を有していてもよいとは、 これらの基が前記置換基を有してい てもよいことを意味する。
また R 1と R2とが一緒になつて形成する置換基を有してもよいシクロアルキ レン基とは、 5〜7員のシクロアルキレン基が好ましく、 具体的には次の基 が挙げられる。
Figure imgf000014_0001
これらのシクロアルキレン基が置換基を有していてもよいとは、 これらの 基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
さらに、 これらのシクロアルキレン基を構成する炭素原子は硫黄原子、 酸 素原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は > NR4 (R4は前記の意味を示す。 ） で置換されていてもよく、 具体的には次の基が挙げられる。
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
R4
Figure imgf000015_0001
(式中、 R4は前記の意味を示す。 ）
これら複素環は、 メチル基、 ェチル基などの低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基などの置換基を有してもよい。
また、 B及び Dの定義にみられる置換基を有してもよいへテロアリーレン 基とは、 ピリジレン基、 チアゾレン基、 ォキサゾレン基、 ピリ ミ ジレン基、 ピロ一レン基、 ピラゾレン基、 イ ミダゾレン基、 フリーレン基、 チェ二レン 基など複素環から誘導された 2価の基をいい、 置換基を有していてもよいと は、 これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
B及び Dの定義にみられる置換基を有してもよいァリーレン基とは、 フエ 二レン基、 ナフチレン基などをいい、 置換基を有していてもよいとは、 これ らの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
M, R 1 6 ， R1 7 にみられる低級アルコキシ基とは、 前記 〜1？3の定義に見 られるものと同様の低級アルコキシ基を意味する。
R 1 6, R 1 7の定義にみられるヒ ドロキシルアルキル基とは、 上記低級アルキ ル基のいずれかの炭素原子に水酸基を 1〜3個有しているものを意味する。 また、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基とは、 上記の低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基を意味する。
また R i e, R1 7の定義中 「R1 6 及び!? 1 7 が結合している窒素原子と一緖にな つて形成する酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい環」 とは、 例えば次 のような環をあげることができる。
Figure imgf000016_0001
本発明において生理的に許容される塩とは慣用の無毒性塩類であり、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩などの無機酸塩、 例えば酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、 または例えばアルギニン、 ァスパラギ ン酸、 グル夕ミ ン酸などのァミノ酸との塩などをあげることができる。 更に N a、 K、 C a、 M gなどの金属塩をとることもあり、 本発明の生理的に認 容性の塩に包含される。
次に本発明化合物を得るための代表的な製造方法について述べれば、 以下 の通りである。
製造方法 1
0
II
有機金属試薬 酸化 C . ι 5 0 0HC-D-C-M
A- CH0 +
(1) (3) (4)
Figure imgf000016_0002
(6)
ケタール化 Nef反応 （了セタ-ル化）
Figure imgf000016_0003
0CH£
(10)
Figure imgf000017_0001
(式中、 A, D， Mは前記の意味を示す。 及び!? 5 1 は水素原子又は低級 アルキル基を意味する。 R5 2 は水素原子、 低級アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 低級アルコ キシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールアルキル基、 へ テロアリールアルキル基を意味する。 Y はハロゲン原子を意味する。 ） 一般式 （ 3 ) で示される化合物は、 一般式 （ 1 ) で表されるアルデヒ ドに 有機金属試薬を反応させて得られるアルコール体を酸化することにより得る ことができる。 アルコール体を得るために用いられる有機金属試薬としては グリニャール試薬、 有機リチウム試薬等があげられ、 溶媒にはへキサン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランなどを使用する。 反応温度は— 78° (：〜 溶媒の沸点であるが、 好ましくは— 78°C〜室温である。
酸化反応としては、 Swern 酸化、 二酸化マンガン酸化、 クロム酸酸化など が用いられる。
一般式 （ 5) で示される化合物はケトン体 （ 3) に触媒量の塩基の存在下、 一般式 （ 4 ) で表されるアルデヒ ドを反応させて得られるアルコール体を酸 存在下で脱水反応させて得ることができる。 アルコール体を得るために用い られる塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アル カリが好ましく、 溶媒には、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テト ラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルフオル厶ァミ ドなどを使用する。 反応温 度は 0 °C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは 20°C〜40°Cである。
脱水反応において用いられる酸としては、 塩酸、 硫酸、 p— トルエンスル ホン酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 リ ン酸などがあげられる。 溶媒とし ては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4 _ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンのようなエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素などを使用し、 0で〜溶媒の沸点の反応温度で行う c 化合物によっては脱水反応することなく化合物 （ 5) から直接化合物 （ 6) を得ることもできる。
次に化合物 （ 6) を式 （ 7) で表されるニトロ化合物を溶媒にして （化合 物が難溶性の場合には必要に応じてテトラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタ ノールなどを加え） 触媒量の塩基を作用させることにより化合物 （ 8) へと 導く ことができる。 用いられる塩基としては、 N—ベンジルトリメチルアン モニゥ厶 ヒ ドロキシド、 トリェチルァミ ン、 またはジイソプロピルアミ ン などがあげられ、 0°C〜溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で反応は行われ o
化合物 （ 9) は、 化合物 （ 8) を Nef反応、 続いてケタール化して得るこ とができる。 ケタール化は、 メタノール中で硫酸、 塩酸などの鉱酸を加える ことにより達成される。 反応温度としては一 78°C〜溶媒の沸点であるが、 好 ましくは一 40°C〜室温である。
次に化合物 （ 9 ) に、 一級アミ ン （14) を作用させることによりピロール 体 （10) が得られる。 反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒が 使用できるが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 し 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒、 メ 夕ノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒などが好ましく、 これに酸を 共存させて反応を進行させる。 酸としては、 好ましくは脱水剤としても使用 される酸、 例えば塩酸、 硫酸、 氷酢酸、 ポリ リ ン酸などを共存させて行う。 また、 氷酢酸などの酸を溶媒として用いても反応を行うことができる。
一方、 化合物 （ 9 ) に酢酸アンモニゥム、 塩酸アンモニゥム、 硫酸アンモ 二ゥ厶などのアンモニゥム塩を用いて同様に酸を共存させて反応を行うと、 ピロール体 （11 ) が得られる。 化合物 （10) は化合物 （11 ) に塩基存在下、 ハライ ド （15) を作用させることによつても得ることができる。 塩基として は、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムや水素化カリウムなどのアルカリ金属 化合物、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナ ト リ ウムエトキンド、 カ リウム— tert— ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを用いる。 使用する溶媒としては N， N—ジメチルフオルムア ミ ド、 テ トラヒ ドロフラン、 1 , 2 —ジメ トキシェ タンなどがあげられ、 反応温度は、 0 °C〜溶媒の沸点である。
また化合物 （ 9 ) に酸を作用させてフラン体 （12) へと導くことができる c 酸としては硫酸、 ボリ リ ン酸などを用い 0て〜 100 °Cの温度で反応は行われ る。 さらに化合物 （ 9 ) に硫化物、 たとえば五硫化リ ン、 硫化水素などを作 用させ、 チオフヱン体 （13) を得ることもできる。 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素、 ピリジンなどを用い、 反応温 度は 0 °C〜溶媒の沸点、 好ましくは 50°C〜溶媒の沸点である。 製造方法 2
0
II
有機金属試薬 酸化 C.
A-CHO A R50 + 0HC-D-C-M
II
(1)
Figure imgf000020_0001
(式中、 A, D， M, Y， R50, R51 及び!?52 は前記の意味を示す。 ） 一般式 （16) で示される化合物は、 製造例 1 と同様に一般式 （ 1 ) で表さ れるアルデヒ ドに有機金属試薬を反応させて得られるアルコール体を酸化す ることにより得ることができる。
化合物 （17) は、 化合物 （16) に塩基の存在下、 3—べンジルー 5— (2 ―ヒ ドロキシェチル） 一 4一メチルチアゾリゥムクロライ ドを用いて、 一般 式 （ 4) で表されるアルデヒ ドを反応させることにより得ることができる。 塩基としては炭酸カリウム、 ピリジン、 トリェチルァミ ンなどが用いられ、 溶媒としては、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 N, N— ジメチルフオル厶アミ ドなどが好ましい。 反応の温度は、 室温から溶媒の沸 点であるが、 好ましくは 50°C〜溶媒の沸点である。
また、 化合物 （17) は同様な方法を用いて一般式 （ 1 ) で表されるアルデ ヒ ドと一般式 （ 16')で表される化合物を反応させることにより得ることもで きる。
一般式 （17) で表される 7—ジケトンから製造方法 1において （ 9 ) から、 (10) 、 （12) 、 （13) へと変換するのと同様の手法により、 ピロ一ル体 (18) 、 フラン体 （20) 、 チオフヱン体 （21) を得ることができる。
製造方法 3
0 し 0
Figure imgf000021_0001
、M
(24)
〔式中、 A, D, M, Y 及び R5 は前記の意味を示す。 Lは S又は >NR53 (R5 3は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） を意味する。 〕
一般式 （24) で示されるチアゾールまたはィ ミダゾール体はケトン体 （ 3 ) のひ位をハロゲン化し、 このハロゲン化物 （22) を一般式 （23) で表される チオアミ ドまたはァミ ジンと反応させて得ることができる。 ハロゲン化試薬 としては臭素、 臭化銅、 N—プロモサクシイミ ド、 塩素、 N—クロロザクシ イ ミ ド、 ヨウ素などがあげられる。 複素環化合物への変換はピリジン、 トリ ェチルァミ ン、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパノ一ル、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルフオルムァミ ド などの溶媒中、 0で〜溶媒の沸点の反応温度で達成される。
製造方法 4
Figure imgf000022_0001
(式中、 A , D , M, Y, R5 D及び R5 2 は前記の意味を示す。 ）
一般式 （26) で表されるジケトン体は、 ケトン体 （ 3 ) に塩基の存在下、 酸ハロゲン化物 （25) を反応させて得ることができる。 塩基としては、 リチ ゥ厶ジイソプロピルアミ ド、 リチウムピストリメチルシリルアミ ドなどがよ い結果を与える。 本反応の溶媒としてはジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフ ラン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル系が用いられる。 反応温度 は— 78°C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは一 78°C〜室温である。 このジケトン体 （26) にヒ ドラジン水和物を反応させるとピラゾール体
( 27) を得ることができる。 この反応は脱水剤として使用される塩酸、 硫酸、 酢酸、 ポリ リ ン酸などを加えることにより促進される。 反応溶媒としては原 則的にヒ ドラジンと反応しないものならすべて使用でき、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロノ、。ノールなどのアルコール系、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンなどの芳香族炭化水素系、 N, N—ジメチルフオルムアミ ド、 ジメチル スルフォキシドなどがあげられる。 また、 酢酸などの酸を溶媒として用いて もよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点であるが、 好ましくは室温〜溶媒の沸 点である。 また一般式 （28) で表わされるヒ ドラジンを用いて同様の反応を 行うか、 あるいはピラゾール体 （27) を製造方法 1の方法と同様にハライ ド
( 15) と反応させ、 同時に生成する異性体を結晶化またはカラムクロマトグ ラフィ一にて分離することによりピラゾール体 （29) を得ることができる。 製造方法 5
H2N-D-C-M
II (32) 加水分解 0
A - C02R 5 4 > A - C02H >
(30) (31) 44
0
II
C-
、
H II
0
(33)
(式中、 A, D及び Mは前記の意味を示し、 R5 4 は低級アルキル基を意味す る。 ）
一般式 （31) で表される化合物は、 化合物 （30) で示されるエステル体を アルカリ加水分解することによって得ることができる。 この反応は、 過剰に 用いられる水酸化ナトリゥ厶、 水酸化力リゥ厶などの水酸化アル力リの存在 下、 メタノール、 エタノール、 プロパノールのようなアルコール若しくはテ トラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどと水との混合物中で行われる。 反応温度は室温〜混合溶媒の沸点であるが、 好ましくは室温〜 6 0 °Cである < 一般式 （33) で表されるアミ ド体は、 化合物 （31 ) のカルボン酸を公知の方 法で酸ハロゲン化物、 酸アジド、 酸無水物に変換し、 一般式 （32) で示され るァミ ン体と反応させることにより得ることができる。
製造方法 6
H02C-D-C-M
Figure imgf000024_0001
(34) 0
(36)
(式中、 A， D及び Mは前記の意味を示す。 ）
一般式 （36) で表される化合物は、 一般式 （35) で表されるカルボン酸を 公知の方法で酸ハロゲン化物、 酸アジド、 酸無水物へと変換し、 一般式 （34) で表されるアミ ン体と反応させることにより得ることができる。
製造方法 1〜 6に記載した方法または他の方法により製造した化合物の式
- D - C O - M
(式中、 D及び Mは前記の意味を示す。 ）
で示される基は公知の変換によって式 （ I ) で示される本発明による他の化 合物に変えることができる。
式 — D— C O— M で示される基がカルボアルコキシ基を有する安息香 酸エステル体から誘導される基の場合は、 了ルカリ加水分解によって遊離力 ルボン酸およびその生理的に認容性の塩に変えることができる。 アル力リ加 水分解は過剰に用いられる水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶などの水酸化 アルカリの存在下、 メタノール、 エタノール、 プロパノールのようなアルコ ールあるいはテトラヒ ドロフラン、 1 , 4 一ジォキサンなどと水との混合物 中で室温〜溶媒の沸点で行われる。
次に本発明の化合物の効果を詳細に説明するため薬理実験例を示す。
実験例
ヒ ト前骨髄球性白血病細胞 H L 6 0を用いたレセプ夕一バインディ ングアツ セィ
HL60細胞の核内にはオールトランス（al l- trans) レチノィン酸に対する受 容体 （レチノィン酸レセプター ； RAR)が存在する事が知られている （Clara Nervi et al.， Proc. Nat l. Acad. Sci. , 86 ， 5854(1989) ) 。 そこで HL60 の核抽出画分を用いて RAR のオールトランス （al l- trans)レチノイン酸特異 的な結合を求め、 またその結合阻害率を測定することにより各化合物の RAR への結合能を調べた。
核抽出画分は以下に示すように調製した。
HL60 5 X 108細胞を 15mlの溶液 A (5mMりん酸ナトリウム（sodium phosphate) (pH 7. 4), lOmMモノチォグリセロール（monothioglycerol), 10% (v/v)グリ セロール glycerol, 1 mM フッ化フエ二ルメチルスルホニル （phenylmethyl sulfonyl f luoride ) (PMSF) , 10〃g/mlァプロチニン（aprot inin) ， 25〃g/ mlロイぺプチン（leupept in) ) に懸濁し、 ホモジナイザーでホモジナイズし た後、 遠心分離し上清を除去した。 得られた沈殿を 15 ml の溶液 B ( 10mMト リス— H C 1 ( Tris-HCl ) (pH 8. 5), 10 mM モノチォグリセロール （mono thi oglycerol) , 10% (v/v)グリセロール（glycerol), 1 mM PMSF, 10 〃g/ mlァプロチニン（aprot inin) ， 25 g/mlロイぺプチン（leupept in) , 0. 4 M KC1)に懸濁し、 4 °Cで 1時間放置した後、 超遠心 （lOO. OOOxg, 4 °C、 1時 間） を行った。 得られた上清を核抽出画分とし、 使用時まで一 80°Cで冷凍保 存した （METHODS IN ENZY 0L0GY. 189 ： 248) 。
レセプターノくインディ ングアツセィ （Receptor binding assay) は次のよ うに行った。
ポリプロピレン製の 96穴プレートに抽出画分 180〃 1 とオールトランス (al l-trans ) レチノイン酸又は化合物の希釈物 10〃 1 を加え、 さらに 10nM 3H-オールトランス （al卜 trans)レチノイン酸を 10〃 1 添加して 4 °Cで 16時 間放置した。 反応液中に 3 %チヤコール一 0. 3 %デキストラン溶液を加え遠 心して遊離の3 H- オールトランス （aU-trans)レチノイン酸を分離した後、 上清液のカウントをシンチレーシヨンカウンタ一によって求めた。 200倍過 剰量のオールトランス （al l- trans)レチノィン酸を添加した時のカウントを 非特異的な結合として得られた値から差し引き、 RAR への特異的な結合量を 求めた。 以下に示す化合物は3 H- オールトランス （al卜 trans)レチノイン酸 の結合を濃度依存的に抑制した。 またそれぞれの 50%抑制濃度を算出して表 1 に示した。 HL60細胞に体する分化誘導作用
ヒト由来前骨髄球性白血病細胞株 HL60は、 オールトランス（all-trans) レ チノィン酸存在下で顆粒球様細胞に分化することが知られている（Breitman, T. Selonick. , S. and Collins, S. Pro Natl. Acad. Sci., 77 2936 (1980)) 。 一般に細胞は分化を遂げることにより、 細胞表面上に特異的な分 化抗原を表出するようになる。 HL60細胞が顆粒球様細胞に分化すると、 細胞 表面に顆粒球 ·単核球識別抗原である CDllb が表出される （Fontana, JA. , Reppuci, A. Durham, JP. and Mi rand, D. Cancer Res. 46 , 2469 - 2473 (1986)) 。 この現象を利用して本発明化合物で誘導される顆粒球様細胞への 細胞分化に対する作用を検討した。
HL60細胞は、 RPMI1640 (ローズゥヱルパーク メモリアル インステイチ ユート （Rosewell Park Memorial Institute) で処方された培地） に、 10% の非働化処理牛胎児血清、 1 mMピリジン酸ナトリウム、 50〃M Sメルカプト エタノール、 100 国際単位 Zmlのペニシリ ン、 100 g/mlのストレプトマイ シンを添加した培養液中で、 培養 ·維持した。
実験は、 1 X 105 細胞 Zmlの HL60細胞懸濁液を 24ゥヱル ·プレートに 1 ml ずつ蒔き、 種々の濃度の本発明化合物を添加して、 5% C02—空気インキュ ベー夕一内で 5日間培養した。 培養後、 各ゥ ルの細胞を試験管内に回収し、 顆粒球 ·単核球特異抗原である CDllb に対する FITC標識単クローン抗体を添 加後、 0.2 %パラホルムアルデヒドで細胞を固定した。 固定細胞懸濁液を、 フローサイ トメ トリーを用いて、 各ゥヱルに存在する生 HL60細胞集団中の CDllb 陽性細胞の存在率を求めた （Miller, LJ. , Schwarting, R. and Springer, TA. J. Immunol. 137, 2891-2900(1986))。 以下に示す化合物は CDllb陽性細胞の存在率を濃度依存的に増加させた。 陽性細胞が 33%となる 濃度を ED1/3と定義し、 それぞれの化合物の ED1/3を算出し表 1に示した (
Figure imgf000028_0001
(注） 1 ) 特開平 2 - 2 4 0 0 5 8号参照 以上の結果より、 本発明にかかる化合物はレチノィ ドレセプターのァゴニ スト作用を有することが明らかであり、 自己免疫疾患、 臓器移植時の免疫抑 制、 悪性新生物の予防 ·治療剤として、 次の各種疾患に対して有効な薬剤と なることが期待される。 ただし、 本発明はこれらに限定されるわけではない ( •各種角質化異常症、 乾癬、 座瘡、 白板症、 色素性乾皮症
•円形脱毛症、 脂漏性脱毛症、 悪液質性脱毛症等の各種脱毛症 •閉経後骨粗鬆症、 老人性骨粗鬆症、 特発性骨粗鬆症、 糖尿病性骨減少症、 慢性関節リウマチ性骨減少症、 腎性骨軟化症、 異所性過骨形成
•変形性関節炎、 肩関節周囲炎
-慢性関節リウマチ、 多発性硬化症 （M S ) 、 全身性エリテマト—デス （S L E ) 、 ペーチ ッ ト病、 菌状息閉症 （M F ) 、 全身性強皮症、 皮膚筋炎 ( D M) 、 結節性動脈硬化症等の自己免疫疾患
•臓器移植時の拒絶反応
•ァトピー性皮膚炎
•喘息 （即時性アレルギー反応）
•免疫不全症における免疫機能賦活、 免疫機能低下時や胎児のサイ トメガロ ウィルス感染症、 日和見感染症
•甲状腺機能亢進症
•偏平上皮癌、 膀胱癌、 肺癌、 食道癌、 頭頸部癌、 大腸 直腸癌、 前立腺癌、 子宮頸部癌、 乳癌、 神経細胞腫、 急性前骨髄球性白血病、 急性骨髄性白血 病、 骨髄異形成症候群、 慢性骨髄性白血病、 皮膚 T細胞リンパ腫等の癌
•高カルシウム血症
•肺線維症、 肝線維症、 肝硬変。
本発明化合物をこれらの疾病の予防 ·治療剤として投与する場合、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤などとして経口的に投与してもよい し、 また坐剤、 注射剤、 外用剤、 点滴剤として非経口的に投与してもよい。 経口 ·非経口投与のための製剤化は、 通常の製薬的に許容できる担体を用 レ、、 常法により製造する。
注射剤、 点滴剤などを調製する場合は、 主薬に必要により pH調整剤、 緩衝 剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添加し、 必要ならば凍結乾燥などを行って、 常法により皮下 ·筋肉内 ·静脈内用注射剤 ·点滴注射剤とする。 〔実 施 例〕
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるわけではない。
尚、 本発明の実施例に用いる原料の製造例を参考例として示す。
以下の実施例及び参考例において、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す。 実施例 1
4- 〔4- 〔2- [2-(5, 6，7, 8-テトラヒ ドロ- 5. 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] ピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000030_0001
工程 1
2-ァセチル -5， 6, 7, 8- テトラヒドロ- 5， 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ン
Figure imgf000030_0002
5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ -5, 5, 8, 8- テトラメチル- 2- キノキサリナ一ル 3. 0 gをジェチルェ一テル 180m 1に溶解し、 窒素気流下、 0 °Cにてメチルマグ ネシゥ厶ブロミ ドの 3 Mジェチルエーテル溶液を滴下した。 30分間撹拌した 後、 飽和塩化アンモニゥ厶水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を塩酸 水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； 20%酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 無色油状物質 3. 2 gを得た。 次いで窒素気流下、 -60 °Cにてォキザリルクロリ ド 41.8mlのジクロロメタン 80m 1溶液に、 ジメチルスルフォキサイ ド 2.94ndのジクロロメ夕ン 3 ml溶液 を滴下し 5分間撹拌した。 これに、 先に得られた無色油状物質 3.2 gのジク ロロメタン 40ml溶液を滴下し 15分間撹拌した後、 トリェチルァミ ン 13.8mlを 滴下し 5分間撹拌した。 室温に昇温して 15分間撹拌した後、 水を加えジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒； 10%酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 標記 化合物 1.9 gを淡黄色固体として得た。
融点 ； 68〜69°C
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) 5；
1.33(s.6H)， 1.35(s, 6H), 1.82(s, 4H). 2.68(s.3H). 8.95(s, 1H).
工程 2
4 - 〔1- [2-(5, 6,7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] - 1 - ォキソ -2- プロぺニル〕 安息香酸メチル
Figure imgf000031_0001
2 -ァセチル- 5, 6,7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ン 1.9 、 テレフタルモノメチルアルデヒ ド酸 1.3 gのメタノール 50ml溶液に、 一片の水酸化ナトリウムを加え一晩撹拌した。 析出した沈殿を濾取して減圧 下に乾燥し、 標記化合物 2.6gを淡黄色固体として得た。
融点； 168 〜170 °C
Ή-NMR (CDC 400MHz) 5； 1.37(s.6H), 1.43(s, 6H), 1.86(s.4H), 3.95(s,3H)， 7.74(d， J=8.2Hz. 2H), 7.95(d, J=16. OHz.1H), 8.10(d, J=8.2Hz,2H), 8.26(d, J=16.0Hz, 1H), 9. ll(s, 1H).
工程 3
4- 〔3- Cl-[2-(5.6,7, 8 -テトラヒ ドロ- 5， 5, 8， 8-テトラメチルキノキサリル）] - 4, 4 - ジメ トキシ- 1- ォキソプチル〕 〕 安息香酸メチル
Figure imgf000032_0001
2H
4- Cl-[2-(5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] - 1- ォキソ -2- プロべニル〕 安息香酸メチル 2.6 gをニトロメタン 30ΙΉ 1 , テトラヒ ドロフラン 9 m l に溶解し、 トリ トン B 1.5m 1を加えー晚撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 塩酸水溶液、 水、 飽和重曹水、 水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し、 淡 黄色油状物質を得た。 これをテトラヒ ドロフラン ： ジクロロメタン （1 ： 1) 70m 1 に溶解し、 -35 てに冷却したナトリウムメ トキサイ ド 3.7m 1のメタ ノール 23m 1溶液に滴下し 40分間撹拌した。 これを- 35 °Cに冷却した濃硫酸 9.3 m 1のメタノール 46m 1溶液に滴下した後、 室温に昇温し 40分間撹拌し た。 反応液を飽和重曹水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し標 記化合物 2.8 gを淡褐色色粉末として得た。 これを精製することなく次の反 応に用いた。
工程 4
4- 〔4- 〔2-[2-(5,6，7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8， 8-テトラメチルキノキサリル）] ピロリル〕 〕 安息香酸メチル
Figure imgf000033_0001
4 - (3- U-[2-(5，6,7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ル）] -4.4- ジメ トキシ- 1- ォキソプチル〕 〕 安息香酸メチル 0.25 gを酢酸 5 m lに溶解し、 酢酸アンモニゥ厶 0.22gを加え、 1 時間加熱還流した。 反応 液に氷を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水、 水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10%酢酸ェチル /n - へキサン） に付し、 標記化合物 0.19gを暗緑色固体として得た。
'H-NMR (CDCh, 400MHz) 5；
1.34(s，6H)， 1.36(s, 6H), 1.81(s，4H), 3.93(s,3H), 7.06(dd, J=0.8, 1.6 Hz'lH)' 7.32(dd，J=1.2，1.6Hz,lH)， 7.63(d, J=8.4Hz.2H), 8.03(d, J=8.4 Hz,2H), 8.68(s, 1H), 9.55(br s, 1H).
工程 5
4- 〔4- 〔2- [2- (5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5， 5，8,8-テトラメチルキノキサリル）] ピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000033_0002
4- 〔4- 〔2- [2- (5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5,5.8, 8- テトラメチルキノキサリ ル）]ピロリル〕 〕 安息香酸メチル 0.19gをエタノール 10m 1に溶解し、 5規 定水酸化ナトリゥム水溶液 2 m 1を加え、 室温で 2時間撹拌した。 塩酸水溶 液を加え弱酸性に pHを調整し、 析出した結晶を濾取、 水洗の後減圧下に乾 燥することにより、 標記化合物 0.14 gを灰黒色固体として得た。
融点 ； 192〜194 °C
!H -薩 (CDC , 400MHz) (5；
1.27(s，6H)， 1.35(s, 6H), 1.75(s,4H), 7.30-7.34(m, 1H). 7.54-7.59(m, 1H). 7.72(d, J=8.4Hz.2H), 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 8.79(s.1H).
実施例 2
4 - 〔4- 〔2-[2-(5,6.7，8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8 -テトラメチルキノキサリル）] チェニル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000034_0001
4 - 〔3- 〔1-[2 -（5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5,5， 8， 8_ テトラメチルキノキサリ ル）] -4， 4- ジメ トキシ- 1- ォキソプチル〕 〕 安息香酸メチル 0.4 gをキシレ ン 10m 1に溶解し、 二硫化五りん 0.2 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応 液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 0.1 gの黄色固体を得た。 これを実施例 1の工程 5と同 様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 80mgを淡褐色固体として得た ( 融点 ； 247〜249 "C
'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.28(s, 6Η), 1.30(s, 6H), 1.77(s,4H)， 7.90(d, J=8.4Hz,2H), 7.99(d, J=8.4Hz,2H), 8.17(s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.06(s, 1H). 実施例 3
4- 〔4- 〔2- [2- (5， 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] - 1- メチルピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000035_0001
4- 〔4- 〔2-[2-(5，6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5,5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ル）]ピロリル〕 〕 安息香酸メチル 90mgを Ν,Ν-ジメチルフオルム了ミ ド 10mlに 溶解し、 0 °Cにてナトリウムハイ ドライ ド 14mg、 ヨウ化メチル 29〃 1 を加え 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 60mgの無色固体 を得た。 これを実施例 1の工程 5 と同様の方法により加水分解を行い、 標記 化合物 52m gを淡黄色固体として得た。
融点； 300 °C (分解） "
!H-騰 (D SO-de, 400MHz) 5：
1.28(s, 6H), 1.31(s,6H). 1.77(s,4H), 3.99(s，3H)， 7.26-7.29(m, 1H), 7.57-7.60(m.1H), 7.66(d, J=8.4Hz,2H), 7.88(1 J=8.8Hz, 2H), 8.79(s, 1H).
実施例 4
4- 〔4- 〔2-[2-(5，6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] フリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000036_0001
4 - 〔3- 〔卜 [2- (5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 5,5,8， 8_ テトラメチルキノキサリ ル）] -4.4- ジメ トキシ- 1- ォキソプチル〕 〕 安息香酸メチル 2.0 gを濃硫酸 10m lに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 300 mg の淡黄色固体を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様の方法により加水分解 を行い、 標記化合物 150 mgを無色固体として得た。
融点 ； 267〜269 °C
】H-陋 (CDC"， 400MHz) 5;
1.35(s, 6H)， 1.38(s,6H), 1.83(s,4H), 7.42(d, J=0.8Hz.1H), 7.67(d.
J=8.4Hz.2H), 7.92(d, J=0.8Hz，lH), 8.13(d, J=8.4Hz,2H), 8.77(s, 1H). 実施例 5
4 - 〔4- 〔2-[2-(5,6，7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8， 8 -テトラメチルキノキサリル）] - 1 - ェチルピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000036_0002
4 - C3- 〔1-[2-(5， 6,7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ル）] -4, 4 - ジメ トキシ- 1- ォキソプチル〕 〕 安息香酸メチル 190 mgを酢酸 2 m 1に溶解し、 ェチルァミ ン塩酸塩 51m gを加え 4 時間 70°Cで加熱した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10%酢酸ェチ ル /n- へキサン） に付し、 64m gの黄色固体を得た。 これを実施例 1の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 44m gを淡黄色固体とし て得た。
】H-瞧 (DMSO-de, 400MHz) δ；
1.28(s，6H)， 1.30(s,6H), 1.35(t, J=6.8Hz, 3H), 1.77(s，4H)， 4.48(q, J=6.8Hz,2H), 7.31(d. J=2. OHz, 1H), 7.67(d, J=2.0Hz.1H), 7.69(d， J=8.4Hz,2H), 7.89(d, J=8.4Hz,2H), 8.83(s, 1H).
実施例 6
4- 〔2- 〔5 - [2-(5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] ピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000037_0001
工程 1
1 - [2-(5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] -1- ォ キソ- 2- プロペン
Figure imgf000037_0002
82
5， 6,7.8-テトラヒ ドロ- 5, 5,8, 8 - テトラメチル -2- キノキサリナール 1.5 gをジェチルエーテル 100 m 1 に溶解し、 0 でにてビニルマグネシウムブロ ミ ド（1M トラヒ ドロフラン溶液） 8.3m 1を滴下した。 1 時間撹拌後、 反応液 に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及 び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10% 酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 淡黄色油状物質 1.84gを得た。 次いで窒 素気流下、 -60 °Cにてォキザリルクロリ ド 0.78m 1のジクロロメタン 40m 1 溶液に、 ジメチルスルフォキサイ ド 1.26m 1のジクロロメタン 5 m l溶液を 滴下し 5 分間撹拌した。 これに、 先に得られた無色油状物質 1.84gのジクロ ロメ夕ン 20m 1溶液を滴下し 15分間撹拌した後、 トリエチルァミ ン 6.0 m 1 を滴下し 5分間撹拌した。 室温に昇温して 15分間撹拌した後、 水を加えジク ロロメタンで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 標 記化合物 0.76 gを淡黄色油状物質として得た。
'Η-顏 (CDCh, 400MHz) 5；
1.35(s,6H), 1.37(s,6H), 1.84(s,4H)， 5.93(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 6.63(dd. J=2.0, 17.2Hz, 1H)， 7.82(dd, J=10.4， 17.2Hz.1H). 9.06(s, 1H). 工程 2
4- 〔4- [2-(5，6,7,8-テトラヒ ドロ- 5,5,8, 8- テトラメチルキノキサリル）] -4 - ォキソ - 1- ブタノィル〕 安息香酸メチル
Figure imgf000039_0001
方法 1
1 - [2- (5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] -1 - ォキフ- 2- プロペン 0. 76 g、 テレフタルアルデヒ ド酸メチル 0. 51 g、 酢酸ナ トリゥ厶 85m g、 3-ベンジル -5- (2-ヒ ドロキシェチル） -4-メチルチアゾリゥ 厶クロリ ド 84m gをエタノール 60m 1に溶解し 6 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 標記化合物 0. 38 gを黄色固体として得 た。
融点； 92〜94。C
方法 2
5, 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロー 5, 5, 8, 8 —テトラメチルキノキサリ ン一 2—力 ルバアルデヒド 300mg 、 4ーァクリロイル—安息香酸メチル 260mg、 3—ベ ンジルー 5— ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 4ーメチルチアゾリゥムクロリ ド 74mg、 トリェチルァミ ン 0. 2mlをジメチルフオル厶アミ ド 10mlに溶解し、 100 °Cで 30分間攪拌した。 放冷後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を希塩 酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 ； 7 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 標記化合物 420mgを無色固体とし て得た。 Ή-NMR (CDCls, 400MHz) (5；
1.35(s,6H), 1.38(s，6H), 1.84(S,4H)， 3.46(t, J=6.4Hz,2H), 3.68(t, J=6.4Hz,2H), 3.96(s,3H). 8.08(d， J=8.0Hz, 2H), 8.15(d. J=8.0Hz.2H), 8.97(s, 1H).
工程 3
4- 〔2- 〔5 - [2- (5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] ピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000040_0001
4 - 〔4-[2-(5， 6,7.8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] -4- ォキソ -1- ブタノィル〕 安息香酸メチル 380 mgをメタノール 50m 1に 溶解し、 酢酸アンモニゥ厶 358 mgを加えて 8 時間加熱還流した。 メタノー ルを減圧下に留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢 酸ェチル /n-へキサン） に付し、 260 mgの黄色固体を得た。 これの lOOmg を実施例 1 の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 90mg を黄色固体として得た。
融点 ； 300 °C (分解）
'Η-臓 (CDC , 400MHz) S；
1.34(s.6H), 1.40(s，6H), 1.82(s.4H), 6· 76(dd, J=2.8.3.8Hz, 1H)， 6.84(dd, J=2.4, 3.8Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H)， 8.14(d， J=8.4Hz, 2H), 8.68(s，lH), 9.66(br s, 1H). 実施例 7
4 - 〔2- 〔5- [2- (5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルキノキサリル）] チェニル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000041_0001
4 - 〔4 - [2- (5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] - 4- ォキソ - 1- ブ夕ノィル〕 安息香酸メチル 200m gをキシレン 10m 1に溶 解し、 二硫化五りん 0.1 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に 付し、 90mgの黄色固体を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様の方法によ り加水分解を行い、 標記化合物 67m gを淡黄色固体として得た。
融点； 292 °C (分解）
】H -賺 (CDCh, 400MHz) <5；
1.20(s, 6H), 1.24(s.6H), 1.68(s,4H), 7.31(d, J=3.6Hz, 1H)， 7.47(d， J=3.6Hz, 1H), 7.60(d， J=8.4Hz,2H), 7.94(d， J=8.4Hz, 2H), 8,58(s, 1H). 実施例 8
4- 〔2- 〔5- [2 -（5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] フリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000041_0002
4 - 〔4- [2-(5, 6,7,8-テトラヒドロ- 5， 5, 8， 8- テトラメチルキノキサリル）] -4- ォキソ - 1- ブ夕ノィル〕 安息香酸メチル 200mgを濃硫酸 2m 1に溶解 し、 室温で一晩撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒； 5 酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 120m gの淡黄色固体 を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記 化合物 90m gを橙色固体として得た。
融点； 275 °C (分解）
Ή-NMR (CDC". 400MHz) δ；
1.18(s,6H), 1.20(s,6H), 1.66(s,4H)， 6.77(d, J=3.6Hz.1H), 7.03(d, J=3.6Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz,2H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H), 8.66(s, 1H). 実施例 9
4 - 〔2- 〔5-[2-(5, 6,7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8， 8-テトラメチルキノキサリル）] -1 - メチルピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000042_0001
4- 〔2- 〔5 - [2 -（5, 6.7, 8 -テ トラヒ ドロ- 5， 5, 8,8- テ トラメチルキノキサリ ル）]ピロ リル〕 〕 安息香酸メチル 120 mgを N，N-ジメチルフオル厶アミ ド 10 m 1 に溶解し、 0 °Cにてナト リウムハイ ドライ ド 19mg、 ヨウ化メチル 38〃 1 を加え 1 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； 5 酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 110 mgの 淡黄色固体を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様の方法により加水分解を 行い、 標記化合物 96m gを淡黄色固体として得た。
融点； 252 -254 °C
'Η-顏 (CDCh. 400MHz) (5；
1.35(s，6H), 1.36(s.6H). 1.82(s,4H), 3.96(s，3H), 6.42(d, J=4. OHz, 1H), 6.72(d, J=4.0Hz.1H), 7.59(d. J=8.4Hz, 2H). 8.15(d. J=8.4Hz, 2H), 8.65(s, 1H).
実施例 1 0
4- 〔2- 〔5- [2 -（5， 6， 7, 8-テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルキノキサリル）] - 1 - ェチルピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000043_0001
4- 〔4 - [2- (5.6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5,8,8- テトラメチルキノキサリル）] - 4 -ォキソ -1 -ブタノィル〕 安息香酸メチル 100m gを酢酸 2m 1に溶解し、 ェチルァミン ハイ ド口クロリ ド 30mgを加えて 2 日間加熱還流した。 反応 液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n - へキサン） に付し、 48m gの無色油状物質を得た。 これを実施例 1の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 32m gを淡黄色固体とし て得た。
融点； 258 〜260 °C
'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ； 1.06(t, J=6.8Hz.3H), 1.28(s,6H), 1.29(s，6H)， 1.77(s, 4H)， 4.56(q, J=6.8Hz,2H)， 6.31(d, J=4.0Hz, 1H), 6.89(d, J=4. OHz, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz,2H), 7.99(d, J=8.4Hz,2H), 8.78(s, 1H).
実施例 1 1
4- 〔2- 〔5 - [2- (5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] -1- イソプロピルピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000044_0001
4- 〔4- [2- (5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] - 4- ォキソ - 1- ブタノィル〕 安息香酸メチル 160mgを酢酸 3m 1に溶解し、 ィソプロピルァミ ン 3 m 1を加えて 3 時間加熱還流した。 反応液を飽和重曹 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル / へキサン） に付 し、 120 mgの黄色固体を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様の方法によ り加水分解を行い、 標記化合物 100 mgを淡黄色固体として得た。
融点； 234 〜236 °C
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.29(s.6H), 1.32(s, 6H), 1.40(d, J=6.8Hz, 6H), 1.78(s, 4H), 4.72- 4.83(m, 1H), 6.20(1 J=4. OHz.1H), 6.63(d, J=3.6Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz.2H), 7.99(d, J=8.4Hz.2H), 8.66(s， lH).
実施例 1 2
4 - {2- {5-[2-(5， 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5,5, 8,8-テトラメチルキノキサリル）] •1-シクロプロピルピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000045_0001
4 - 〔4- [2- (5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5, 8, 8 - テトラメチルキノキサリル）] -4- ォキソ - 1- ブタノィル〕 安息香酸メチル 20011^を酢酸3 1111に溶解し、 シ クロプロピルァミ ン 3 mlを加えて 2時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水 素ナト リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチ ル /へキサン） に付し、 210mgの淡黄色固体を得た。 これを実施例 1の工程 5 と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 164mgを淡黄色固体とし て得た。
!H-NMR (DMSO-d e , 40醒 z) 5；
0. 14-0. 20(m, 2H), 0. 70-0. 76(m, 2H), 1. 30(s, 6H), 1. 33(s, 6H), 1. 79 (s. 4H)， 3. 94-4. 00(m, 1H), 6. 43(d, J=3. 6Hz, 1H), 6. 66(d, J=4. 0Hz, 1H)， 7. 77(d. J=8. 4Hz, 2H), 7. 96(d, J=8. 4Hz, 2H), 8. 69(s, 1H).
実施例 1 3
4- {2- {5- [2 -（5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] - 1-ペンチルピロリル } } 安息香酸
Figure imgf000045_0002
4- 〔4- [2 -（5.6， 7, 8 -テ トラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テ トラメチルキノキサリル）] -4 - ォキソ - 1- ブタノィル〕 安息香酸メチル 1081!^を酢酸21111に溶解し、 ァ ミルァミン 62 / 1を加えて 2時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5%酢酸ェチル /へ キサン） に付し、 80mgの淡黄色固体を得た。 これを実施例 1の工程 5と同様 の方法により加水分解を行い、 標記化合物 66mgを淡黄色固体として得た。
^-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
0.55-0.62(m, 3H), 0.84- 0.97(m， 4H), 1.28(s，6H)， 1.30(s, 6H)， 1.77 (s，4H), 3.27-3.85(m, 4H), 4.53-4.60(m, 2H). 6.34 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.87(d, J=3.6Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz.2H), 8.00(d, J=8.0Hz, 2H), 8.76 (s， 1H).
実施例 1 4
4 - {2- -[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5, 8, 8 -テトラメチルキノキサリル）] -1-イソブチルピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000046_0001
4- 〔4 - [2-(5.6, 7， 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8,8- テ トラメチルキノキサリル）] -4 - ォキソ -1- ブタノィル〕 安息香酸メチル llOmgを酢酸 2mlに溶解し、 ィ ソブチルアミン 2mlを加えて 2時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5%酢酸ェチル / へキサン） に付し、 75mgの淡褐色固体を得た。 これを実施例 1の工程 5と同 様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 66mgを淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
0.40(d, J=6.4Hz,6H), 1.28(s, 6H), 1.32(s,6H)， 1.77(s.4H), 4.45- 4.55(m, 1H), 6.35(d, J=3.2Hz, 1H), 6.90(d, J=4.0Hz, 1H)， 7.57(d, J=8.4 Hz,2H)， 7.99(d, J=8.0Hz,2H), 8.77(s, 1H).
実施例 1 5
4- {2- {5-[2-(5, 6, 7.8-τ-トラヒ ドロ- 5， 5-ジメチルキノキサリル）]ピロリ ル} } 安息香酸
Figure imgf000047_0001
工程 1
4 - 〔4- [2- (5.6,7,8-テトラヒ ドロ- 5， 5- ジメチルキノキサリル）] - 4- ォキソ -1 - ブタノィル〕 安息香酸メチル
Figure imgf000047_0002
5, 6,7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5-ジメチルキノキサリ ン -2-力ルバアルデヒ ドと 5.6,7,8-テトラヒ ドロ- 8,8-ジメチルキノキサリ ン- 2 -力ルバアルデヒ ドの混 合物 157mg、 4-ァクリロイル-安息香酸メチル 157mg、 3-ベンジル- 5- (2-ヒ ド 口キシェチル） -4-メチルチアゾリゥムクロリ ド lllmg、 トリェチルァミ ン 345 1 を N，N-ジメチルフオル厶アミ ド 10mlに溶解し 60°Cで 30分間攪拌した。 放 冷後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10%酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 低極性画分として淡黄色固体の標記化合物 105mg、 高極性画分とし て淡黄色固体の 4- 〔4- [2- (5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5,5- ジメチルキノキサリ ル）] -4- ォキソ - 1- ブタノィル〕 安息香酸メチル 128mgを得た。
低極性画分
!H-NMR (CDCh. 400MHz) ά ；
1.36(s, 6H), 1.80-1.86(m, 2H), 1.93-2.00(m, 2H), 3.02(t. J=6.4Hz, 2H), 3.47(t. J=6.4Hz.2H), 3.64(t, J=6.4Hz.2H). 3.96(s,3H), 8.08(d, J=8.8 Hz,2H), 8.14(d, J=8.8Hz,2H), 9.00(s.1H).
高極性画分
!H-NMR (CDCh, 400MHz) δ ；
1.39(s, 6H). 1.82-1.86(m.2H), 1.94- 2.00(m, 2H), 3.03(t, J=6.8Hz， 2H)， 3.47(t, J=6.4Hz,2H), 3.69(t, J=6.4Hz, 2H), 3.96(s.3H), 8.08(d, J=8.8 Hz,2H), 8.14(d, J=8.8Hz.2H), 8.92(s, 1H).
ェ¾ 2
4- {2- {5- [2-(5，6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5-ジメチルキノキサリル）]ピロリ ル} } 安息香酸
Figure imgf000048_0001
4 - 〔4-[2-(5，6,7,8-テトラヒ ドロ-8,8- ジメチルキノキサリル）] -4- ォキ ソ- 1-ブ夕ノィル〕 安息香酸メチル 105mgから実施例 1の工程 4、 5 と同様 の方法により標記化合物 67mgを黄色固体として得た。
'H -匿 (DMSO-de, 400MHz) <5；
1.28(s,6H)， 1.73- 1.78 On, 2H), 1.84- 1.91(m, 2H)， 2.90-2.95(m, 2H), 6.19(dd, J=2.4, 3.6Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 7.91 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.95(d, J=8.4Hz,2H). 8.88(s, 1H), 11.72(br s, 1H).
実施例 1 6
4- {2- {5- [2- (5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ- 8, 8-ジメチルキノキサリル）]ピロリ ル} } 安息香酸
Figure imgf000049_0001
4 - 〔4- [2- (5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 8, 8- ジメチルキノキサリル）] -4- ォキ ソ- 1-ブタノィル〕 安息香酸メチル 128mgから実施例 1の工程 4、 5 と同様の 方法により標記化合物 76mgを黄色固体として得た。
:H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
I.35(s, 6H), 1.72- 1.77 (m,2H), 1.80- 1· 88(m, 2H), 2.82- 2.88(m, 2H)， 6.80-6.83(m, 1H), 6.93-6.98(m, 1H)， 7.89- 7.96(m， 4H)， 8.83(s, 1H),
II.54(br s, 1H).
実施例 1 7
4- {2- {5- [5- (1-イソプロピル- 2,3 -ジメチルインドリル）]ピロリル } } 安 息香酸 2H
Figure imgf000050_0001
工程 1
1 - [5- (卜ィソプロピル- 2, 3-ジメチルインドリル）] -1-ォキソ -2-プロペン
Figure imgf000050_0002
卜ィソプロピル- 2， 3-ジメチルインドリ ン- 5-力ルバアルデヒ ド 2.2gを乾燥 テトラヒ ドロフランに溶解し、 氷冷下ビニルマグネシウムプロマイ ド（1.0M) 13mlを滴下した。 室温で 30分間攪拌した後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に濃縮した。 得られた 2級アルコール体をアセ トン 30mlに溶解し 二酸化マンガン 12gを加えて室温で 12時間攪拌した。 二酸化マンガンをセラ ィ トを用いて濾別し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 標記化合物 1.4gを得た。
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) δ ；
1.61(d， J=7.2Hz，6H), 2.28(s,3H), 2.38(s，3H), 4.66(hept. , J=7.2Hz, 1H), 5.75(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 6.37(dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 7.34(dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 7.46(d, J=9.2Hz， 1H)， 7.79(br d, J=9.2Hz, 1H)， 8.18(d. J=1.6Hz, 1H). 工程 2
4 - {2- {5- [5- (1-イソプロピル- 2,3-ジメチルイ ン ドリル）]ピロ リル } } 安 息香酸
Figure imgf000051_0001
1- [5- (1-ィソプロピル- 2， 3-ジメチルイン ドリル）] -卜ォキソ -2-プロペン を実施例 6の工程 2 (方法 1)、 工程 3と同様に処理し標記化合物を得た。
JH-N R (CDCU. 400MHz) 5；
1.62(d, J=7.2Hz, 6H), 2.29(s,3H), 2.39(s,3H), 4.66(hept. , J=6.8Hz， 1H)， 6.57(t, J=3.6Hz,lH), 6.77(t， J=2.8Hz, 1H), 7.18(br s, 1H), 7.33 (dd， J=1.6，8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 7.62(d. J=8.4Hz.2H), 8· 12(d， J=8.4Hz,2H)， 8.72(br s, 1H).
実施例 1 8
4 - 〔5- 〔2- [2- (5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5, 8， 8 -テトラメチルキノキサリル）] ィミダゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000051_0002
工程 1
2 -プロモアセチル -5, 6, 7， 8- テトラヒ ドロ- 5, 5， 8, 8- テトラメチルキノキサ リ ン
Figure imgf000052_0001
臭化第二銅 1.08gを酢酸ェチル 5 m 1に溶解し、 これに 2-ァセチル- 5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5， 8， 8- テトラメチルキノキサリ ン 700 mgのクロ口ホル ム 5m l溶液を加え、 8 時間加熱還流した。 放冷後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒； 5%酢酸ェチル - へキサン） に付し、 標記化合物 815 mgを淡黄色油状物質として得た。
'Η-賺 (CDCh, 400MHz) 5；
1.35(s，6H)， L36(s, 6H), 1.84(s,4H), 4.75(s,2H), 9.01(s, 1H).
工程 2
4- 〔5- 〔2-[2-(5,6，7，8-テトラヒドロ- 5, 5, 8,8-テトラメチルキノキサリル）] ィミダゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000052_0002
2-ブロモアセチル -5, 6， 7， 8 - テトラヒ ドロ- 5, 5, 8,8- テトラメチルキノキ サリ ン 615 m gを Ν,Ν-ジメチルフオルムァミ ド 10m 1に溶解し、 4-ァミジノ 安息香酸メチル 370mg、 炭酸カリウム 958mgを加え 2時間加熱還流した。 放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 20%酢酸ェチル /n- へキ サン） に付し、 100 mgの黄色油状物質を得た。 これを実施例 1の工程 5と 同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 70m を黄色固体として得た。 融点； >300 °C
Ή-NMR (D SO-de. 400ΜΗζ) δ：
1.28(s,6H), 1.32(s,6H), 1.77(s,4H), 7.91(br s.1H), 8.03(d, J=8.4 Hz，2H)， 8.13(br d, J=8. OHz.2H), 8.91(s，lH), 13.15(br s, 1H).
実施例 1 9
4- 〔4- 〔2- [2-(5，6, 7, 8 -テトラヒ ドロ- 5， 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] チアゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000053_0001
2 -プロモアセチル -5, 6,7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8- テトラメチルキノキ サリ ン 200 mgをィソプロピルアルコール 10m 1に溶解し、 4-カルボメ トキ シベンズチオアミ ド 132 mg、 ピリジン 0.1 m lを加え 2 時間加熱還流した c 放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次 洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキ サン） に付し、 135 mgの無色固体を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様 の方法により加水分解を行い、 標記化合物 117mgを無色固体として得た。 融点； 262 °C (分解）
'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.30(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.79(s,4H)， 8.07(d, J=8.4Hz, 2H)， 8.16(d,
J=8.0Hz,2H), 8.45(s，lH), 9.12(s, 1H). 実施例 2 0
4 - C5- 〔3- [2- (5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8-テトラメチルキノキサリル）] ビラゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000054_0001
工程 1
4- 〔3- [2- (5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリル）] - 3 ― ォキソ - 1 - プロパノィル〕 安息香酸メチル
Figure imgf000054_0002
ジィソプロピルァミ ン 542〃 1をテトラヒ ドロフラン 10m 1 に溶解し、 窒 素気流下、 0 °Cにて n-ブチルリチウム（1. 6M n- へキサン溶液） 1. 94 m lを 滴下し 30分間撹拌した。 これを 2-ァセチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5, 8, 8- テトラメチルキノキサリ ン 600m gのテトラヒ ドロフラン 30m 1溶液に- 78 °Cにて滴下し、 30分間撹拌した。 次いで、 テレフタル酸モノメチルクロリ ド 564mgのテトラヒ ドロフラン 10m 1溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 反応液 に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 標記化合物 375m gを淡黄色固体とし て得た。 融点 ； 158 〜160 °C
•H-NMR (CDC . 400MHz) 5；
1.37(s,6H), 1.41(s，6H)， 1.85(s,4H)， 3.96(s,3H), 7.54(s, 1H), 8.06
(d, J=8.8Hz,2H), 8.16(d, J=8.8Hz,2H), 9.10(s, 1H).
工程 2
4 - 〔5- 〔3- [2 -（5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8-テトラメチルキノキサリル）] ピラゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000055_0001
4- 〔3- [2-(5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8- テトラメチルキノキサリル）] -3- ォキソ -1- プロパノィル〕 安息香酸メチル 200m gを酢酸 2 m lに溶解 し、 ヒ ドラジン 1 水和物 38mgを加え 2時間加熱還流した。 放冷後、 反応液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 190 mgの無色固体を得た。 この 70 mgを実施例 1 の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 58 mgを淡黄色固体として得た。
融点； 295〜298 °C
1 H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.28(s,6H), 1.35(s,6H), 1.78(s，4H), 7.44(br s, 1H), 7.92-8.04(m，
4H), 8.92(s, 1H). 実施例 2 1
4 - C5- 〔3- [2-(5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5, 8, 8 -テトラメチルキノキサリル）] -1- メチルピラゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000056_0001
4- 〔5- 〔3-[2-(5，6，7，8-テトラヒ ドロ- 5, 5,8, 8- テトラメチルキノキサリ ル）]ピラゾリル〕 〕 安息香酸メチル 100 m gを N，N-ジメチルフオル厶アミ ド 10m 1 に溶解し、 0 °Cにてナトリゥ厶ハイ ドライ ド 15mg、 ヨウ化メチル 32 1 を加え 1 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 低極 性画分より 75m gの無色固体、 高極性画分より 10m gの無色油状物質を得た。 この高極性画分を実施例 1の工程 5 と同様の方法により加水分解を行い、 標 記化合物 58m gを淡黄色固体として得た。
'Η-隱 (DMSO-de, 400MHz) <5；
1.30(s,6H), 1.33(s.6H). 1.80(s.4H), 4.22(s,3H), 7.50(s, 1H), 7.91
-8.02(m,4H), 8.90(s, 1H).
実施例 2 2
4 - 〔3- 〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] -1- メチルピラゾリル〕 〕 安息香酸 C02H
実施例 15で得られた低極性画分を実施例 1の工程 5と同様の方法により加 水分解を行い、 標記化合物 9 m gを無色固体として得た。
融点； 240 〜242 °C N
Ή-NMR (DMS0-d6. 400ΜΗζ) δ；N -、
1.29(s,6H). 1.31(s, 6H), 1.78(s,4H)， 3.98(s,3H), 7.06(s, 1H), 7.77
(d, J=8.4Hz.2H), 8.05(d, J=8.4Hz,2H), 8.89(s, 1H).
実施例 23
4- 〔3- 〔5- [2-(5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] ィソキサゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000057_0001
4- 〔3-[2-(5,6,7，8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8， 8- テトラメチルキノキサリル）] -3- ォキソ -1- プロパノィル〕 安息香酸メチル 80mgをエタノール 10m 1に 溶解し、 ヒ ドロキシァミ ン塩酸塩 21mgを加え 2時間加熱還流した。 放冷後、 析出した結晶を濾取し減圧下で乾燥することにより 40m gの無色固体を得た。 これを実施例 1の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 32 mgを無色固体として得た。
'H-N R (DMSO-ds. 400ΜΗζ) δ；
1.3KS.6H), 1.36(s, 6Η), 1.81(s,4H)， 7.76(s, 1H), 8.02- 8.17(m， 4H)， 97
9. 02(s, 1H) .
実施例 2 4
4- U- {5- [ 6 -（1. 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 1-イソプロピルキノ リル）]ピロリル } 安息香酸
Figure imgf000058_0001
工程 1
卜 [6- (1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 1- ィソプロピルキノ リル）] -3- [2-(1, 3- ジォ キソラ二ル）]プロパン- 1- オール
Figure imgf000058_0002
マグネシウム片 630mgを無水テトラヒ ドロフラン 3mlに加え 2- (2-ブロモェ チル）- 1, 3-ジォキソラン 4. lgを少量加えた。 反応が開始し始めたら残りの 2- (2 -ブロモェチル）-1， 3-ジォキソランのテトラヒ ドロフラン溶液をゆつく り と滴下し、 グリニャール試薬を調整した。 室温で 30分間攪拌した後、 1-イソ プロピル- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リン -6-力ルバアルデヒ ド 4. 0gのテトラ ヒ ドロフラン溶液 10mlをゆつく りと滴下した。 反応混合物を室温で 30分間攪 拌した後、 塩化アンモニゥ厶水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた標記化合物 4. 0 gは精製することなく次の反応に用いた。
工程 2
1- [6- (1,2,3,4-テトラヒ ドロ-卜ィソプロピルキノ リル）] -1-ォキソ -3- [2- (1, 3 -ジォキソラニル）]プロパン
Figure imgf000059_0001
工程 1で得られた 1- [6- (1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 1-ィソプロピルキノ リル）] - 3-[2- (1,3- ジォキソラニル）]プロパン- 1- オール 4. Ogをアセトン 20mlに溶 解し二酸化マンガン 20gを加えて室温で一晩攪拌した。 二酸化マンガンをセ ライ トを用いて濾別し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開溶媒； 25%酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 1.2gを赤褐色油状物質として得た。
'H -讚 (CDCls, 400MHz) (5 ；
1.20(d. J=6.5Hz,6H), 1.83-1.96(m, 2H), 2.03-2.17(m.2H), 2.77(t, J= 6.0Hz,2H), 2.97(t, J=6.0Hz,2H), 3.27(t, J=6.0Hz,2H), 3.85(t, J=7.5 Hz,2H), 3.96(t, J=7.5Hz,2H), 4.18(hept.. J=6.5Hz, 1H). 4.97(t, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(d, J=10.0Hz, 1H)， 7.60(br s, 1H) , 7.71(br d, J=10.0Hz, 1H).
工程 3
4- {1- {5-[6-(1,2,3.4 -テトラヒ ドロ- 1-イソプロピルキノ リル）]ピロリル } 安息香酸メチル
Figure imgf000060_0001
卜 [6-(l,2,3，4-テトラヒ ドロ- 1-ィソプロピルキノ リル）] -1-ォキソ -3 - [2 - (1，3-ジォキソラニル）]プロパン 1.2gをトルエン 50mlに溶解し p-ァミノ安息 香酸ェチル 650mg 、 酢酸 10mlを加えて 5時間加熱還流した。 得られた反応混 合物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10% 酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 lOOmgを褐色油状物質として 得た。
'H-NMR (CDCh. 400MHz) ά ；
1.16(d, J=6.8Hz.6H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H), 1.82-1.90(m， 2H)， 2.62(t, J=6.4HZ.2H), 3.14(t, J=6.0Hz,2H), 4.05(hept. , J=6.8Hz, 1H), 4.37(q, J=7.2Hz.2H), 6.29- 6.30(m, 1H)， 6.34(t, J=3.4Hz, 1H), 6.51(d, J=8.4Hz, 1H), 6.72(dd. J=2.0, 8.8Hz.1H), 6.78(d, J=2.0Hz, 1H), 6.89- 6.90(m, 1H)， 7.23-7.27(m, 2H). 7.97-8.05(m.2H).
工程 4
4- {1- - [6-(l，2,3, 4-テトラヒ ドロ-卜イソプロピルキノ リル）]ピロリル } ； 安息香酸
Figure imgf000060_0002
4- U- {5-[6 -（1, 2， 3, 4-テ トラヒ ドロ- 1-イソプロピルキノ リル）]ピロリ ノレ } } 安息香酸メチル lOOmgを実施例 1の工程 5と同様に加水分解し、 標記 化合物 90mgを黄色結晶として得た。
】H -隱 (CDC , 400ΜΗζ) δ ；
1.16(d, J=6.4Hz, 6H). 1.83-1.90 (m, 2H), 2.62(t, J=6.4Hz.2H), 3.15(t, J=6.0Hz,2H), 4.05(hept.. J=6.4Hz, 1H), 6.30(br s， 1H)， 6.34-6.37(m, 1H)， 6.52(d, J=8.4Hz, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(br s, 1H)， 6.92 (br s, 1H)， 7.27-7.30(m, 2H), 8.03-8.05(m, 2H).
実施例 2 5
4- (5， 6-ジイソプロピル- 2- ピラジン力ルバモイル） 安息香酸
Figure imgf000061_0001
5, 6-ジィソプロピル- 2- ピラジンカルボン酸 80m gをテトラヒ ドロフラン 10m 1 に溶解し、 窒素気流下、 0 °Cでジェチルクロ口ホスフヱー ト 67〃 1、 ト リェチルァ ミ ン 65〃 1、 p-ア ミ ノ安息香酸ェチル 64m gのテトラヒ ドロフ ラン 2 m l溶液を順次滴下し、 室温に戻した後一晚撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 2 %酢酸ェチル /n- へキサン） に付 し、 90mgの無色固体を得た。 これを実施例 1 の工程 5と同様の方法により 加水分解を行い、 標記化合物 31m gを無色固体として得た。
融点； 226 〜228 °C ]H-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.34(d, J=6.8Hz,6H), 1.38(d， J=6.8Hz, 6H), 3.40-3.48(m, 2H), 7.87(d, J=8.8Hz,2H), 8.15(d, J=8.6Hz,2H), 9.26(s， lH)， 9.94(s, 1H).
実施例 2 6
6-[l- (4-カルボキシベンズァミ ド）] - 1-ィソプロピルインドリ ン
Figure imgf000062_0001
工程 1
1 -ィソプロピル- 6-二トロインドリ ン
Figure imgf000062_0002
6 -二トロインドリ ン 10gを 2-ョ一ドプロパン 20.7g、 炭酸力リウム 16.9gと
N，N-ジメチルフオル厶アミ ド中で反応させることにより、 標記化合物 6. Ogを 黄色結晶として得た。
'Η -隱 (CDCh. 400MHz) δ ；
1.18(1 J=6.8Hz, 6Η), 3.01(t, J=8.4Hz, 2H), 3.48(t, J=8.8Hz, 2H), 3.86 (hept.， J=6.8Hz, 1H), 7.06(d， J=7.6Hz, 1H), 7.26(d, J=0.8Hz, 1H)， 7.47 (dd, J=2.0,8.0Hz, 1H).
工程 2
6 - [1- (4-カルボメ トキシベンズァミ ド）] -1-ィソプロピルインドリ ン
Figure imgf000063_0001
1 -ィソプロピル- 6-二トロイン ドリ ン 3.0gをテトラヒ ドロフラン 34mlに溶 解し、 アンモニア水 47ml、 水 34mlを加え、 ハイ ドロサルファイ トナ ト リウム 47g水溶液 171mlを加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し 2. Ogの褐色非 結 ¾·¾:ί守た。
これをトルエン 30mlに溶解し、 テレフタル酸モノ メチルエステルクロライ ド 2.07g 、 ピリジン 5mlを加え室温で 10時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標記 化合物 800mgを無色固体として得た。
"H-N R (CDC , 400MHz) δ ；
1.16(d， J=6.8Hz,6H), 2.92(t, J=8.4Hz, 2H), 3.38(t, J=8.4Hz, 2H), 3.84 (hept., J=6.8Hz，lH)， 3.95(s.3H), 6.67(br d， J=7.6Hz, 1H), 6.94(br s, 1H), 6.99(d. J=7.6Hz.1H), 7.80(br s, 1H), 7.91(d, J=8.0Hz， 2H)， 8.12 (d, J=8.4Hz,2H).
工程 3
6 - [1- (4-カルボキシベンズァ ミ ド）] - 1-ィソプロピルイン ドリ ン
Figure imgf000063_0002
6-[1-(4-カルボメ トキシベンズァミ ド）] -1-ィソプロピルイン ドリ ン 800mg を実施例 1の工程 5と同様の方法により加水分解を行い、 標記化合物 374mg を褐色固体として得た。
]H-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ；
1.10(d, J=6.4Hz, 6H). 2.81 (t, J=8.4Hz.2H), 3.29(t, J=8.0Hz,2H), 3.71 (hept., J=6.8Hz, 1H). 6.90-6.94(m, 3H), 7.98-8.05(m, 4H), 10. ll(s，lH). 上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 27
4- 〔4- 〔2- [2-(5， 6-ジイソプロピルピラジ二ル）]ピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000064_0001
融点； 245 °C (分解）
•H-NMR (CDCls. 400MHz) <5：
1.30(d， J=7.6Hz,6H)， 1.32(d, J=7.2Hz, 6H), 3.32-3.40(m, 2H), 7.08 (br s, 1H), 7.35(br s, 1H)， 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 8.10(d, J=8.4Hz, 2H). 8.70(s, 1H)， 9.58(br s, 1H).
実施例 28
4- 〔4- 〔2- [2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペン夕 [b] ピラジ二ル）]ピロリ ル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000064_0002
融点； 145 〜147 °C
'Η-賺 (CDCh. 400MHz) 5：
1.38(s，6H)， 1.40(s,6H). 2.01(s.2H), 7.10(s,lH), 7.35(s.1H)， 7.67
(d, J=8.0Hz,2H)， 8.10(d, J=8.8Hz,2H), 8.72(s, 1H), 9.72(br s.1H). 実施例 29
4 - 〔3- 〔5- [2- (5, 6.7, 8 -テトラ ヒ ドロ- 5, 5, 8,8-テ トラメチルキノキサリル）] - 2- メチルピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000065_0001
融点； 248 〜250 °C
JH-NMR (D SO-de. 400ΜΗζ) δ；
1.25(s,6H), 1.34(s,6H), 1.75(s.4H), 7.11-7.14(m, 1H), 7.57(d,
J=8.0Hz,2H), 7.92(d, J=7.6Hz,2H), 8.74(s.1H).
実施例 30
4 - 〔4- 〔2- [2- (5, 6-ジイソプロピルピラジ二ル）]チェニル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000065_0002
融点； 226〜229 eC
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 1.34(d, J=6.8Hz, 6H), 3.32-3.42(m.2H), 7.65 (br s. lH), 7.74(d, J=8.4Hz,2H). 7.91 (br s, 1H)， 8.15(d. J=8. OHz, 2H)， 8.75(s, 1H).
実施例 3 1
4- 〔4- 〔2- [2- (5, 5， 7， 7-テトラメチルシクロペン夕 [b] ピラジ二ル）]チェ, ル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000066_0001
融点； 222 °C (分解）
'Η-顏 (CDCh, 400MHz) (5；
1.39(s,6H), 1.40(s,6H), 2.03(s,2H), 7.66(d， J=l.2Hz.1H)， 7.76(d, J=8.0Hz,2H)， 7.96(1 J=1.2Hz, 1H), 8.17(d， J=8.4Hz, 2H)， 8.76(s, 1H). 実施例 3 2
4- 〔3- 〔5- [2- (5, 6, 7,8-テ トラヒ ドロ- 5, 5， 8, 8 -テトラメチルキノキサリル）] -2- メチルチェニル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000066_0002
融点； 215 〜217 °C
!H-霞 (DMSO-ds. 400MHz) 5；
1.27(s.6H). 1.29(s, 6H). 1.76(s,4H), 2.54(s, 3H). 62(d, J=8.8Hz,
2H)， 7.95(s， lH)， 8.01(d. J=8.0Hz,2H), 8.97(s, 1H). 実施例 33
4- 〔4- 〔2- [2- (5, 6.7,8-テ トラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] -1- イソプロピルピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000067_0001
融点 ； 225 〜227 °C
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.28 (s, 6H), 1.29(s,6H)， 1.47(d， J=6.8Hz, 6H)， 1.77(s,4H), 5.35- 5.46(m, 1H). 7.18(s, 1H), 7.70- 7.79(m, 2H), 7.85- 7.91(m， 3H), 8.77 (s, 1H).
実施例 34
4 - 〔4- 〔2-[2-(5， 6-ジイソプロピルビラジニル）]-1- メチルピロ リル〕 〕 安 息香酸
Figure imgf000067_0002
Ή-NMR (CDC , 400MHz) δ；
1.31(d. J=6.8Hz.6H), 1.32(d, J=6.8Hz,6H), 3.32-3.43(m, 2H), 4.07(s, 3H), 6.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.17(d, J=l.6Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz,2H), 8.07(d, J=8.4Hz,2H), 8.68(s.1H). 実施例 3 5
4 - 〔4- 〔2- [2- (5,5,7,7-テ トラメチルシクロペン夕 [b] ビラジニル）]-1- メ チルピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000068_0001
融点； 250 °C (分解）
'H -讚 (CDCh, 400MHz) ά；
1.38(s,6H). 1.39(s.6H), 2.03(s,2H), 4.04(s，3H), 6.94(s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.62(d, J=8.0Hz,2H). 8.08(d, J=8.0Hz, 2H), 8.67(s, 1H).
実施例 3 6
4 - C4- 〔2- [2- (5, 6-ジイソプロピルビラジニル）]-1- ェチルピロ リル〕 〕 安 息香酸
Figure imgf000068_0002
融点； 272 〜274 °C
'Η-賺 (CDC", 400MHz) 5；
1.30(d. J=6.4Hz,6H), 1.32(d, J=6.0Hz,6H), 1.44(t, J=7.2Hz, 3H), 3.30 -3.42(m.2H). 4.53(q, J=7.2Hz, 2H), 6.96(br s, 1H), 7.22(br s， 1H)， 7.61(d, J=8.4Hz,2H), 8.08(d, J=8.4Hz, 2H)， 8.68(s， lH). 実施例 37
4- 〔3- 〔1，2-ジメチル-5-[2-(5,6,7,8- テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8- テトラメチ ルキノキサリル）]ピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000069_0001
融点； 265〜267 °C
'Η-丽 (DMSO-de, 400MHz) (5：
1.28(s,6H)， 1.31(s,6H), 1.77(s，4H)， 2.40(s.3H), 3.90(s，3H), 6.94
(s, 1H), 7.51(d, J=8. lHz,2H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H), 8.73(s, 1H).
実施例 38
4 - 〔4- 〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジ二ル）]フリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000069_0002
融点； 215 〜218 °C
!H-NMR (DMSO-de. 400MHz) δ；
1.23(d, J=6.8Hz, 6H), 1.28(d, J=6.8Hz,6H), 3.38-3.43(m.2H), 7.71(s, 1H)， 7.83(d, J=8.8Hz.2H), 7.96(d, J=8.8Hz,2H), 8.53(s, 1H), 8.81(s, 1H).
実施例 39
4 - 〔4- 〔2-[2-(5,5，7,7-テトラメチルシクロぺンタ[1)]ピラジニル）]フリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000070_0001
融点； 250 〜252 °C
!H-NMR (CDCh, 400MHz) 5；
1.39(s,6H), 1.40(s,6H)， 2.03(s,2H), 7.48(s，lH), 7.68(d， J=8.4Hz， 2H)， 7.94(s, 1H)， 8.14(d, J=8.4Hz， 2H)， 8.78(s，lH).
実施例 4 0
4- 〔3- 〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 5， 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] -2- メチルフ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000070_0002
融点； 270 〜272。C
!H-陋 (DMSO-de. 400MHz) δ；
1.28(s.6H), 1.31(s,6H), 1.77(s.4H), 2.56(s,3H), 7.49(s, 1H), 7.67 (d, J=7.2Hz,2H), 7.99(d, J=7.2Hz,2H), 8.75(d， J=l.6Hz.1H).
実施例 4 1
4 - 〔4- 〔2 - [2- (5, 6, 7.8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8 -テトラメチルキノキサリル）] - 1 -（3-ピリ ジルメチル） ピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000071_0001
融点 ； 263 〜266 °C
1 H-NMR (CDCls, 400MHz) δ；
1.09(s,6H), 1.32(s.6H), 1.74(br s,4H)， 5.85(s,2H), 7.08(d, J=1.6 Hz, IH), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H)， 7.20-7.28(m, 2H), 7.35- 7.38(m, 1H)， 7.62(d, J=8.4Hz,2H), 8.07(d, J=8.4Hz,2H), 8.45- 8.48(m， 1H)， 8.49- 8.53(m，lH), 8.73(s, IH).
実施例 42
4- 〔2- 〔5- [2-(5, 6-ジイソプロピルピラジ二ル）]ピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000071_0002
融点 ； 246 °C (分解）
'H-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.31(d, J=6.8Hz,6H). 1.36(d, J=6.8Hz,6H), 3.32- 3.42(m, 2H), 6.76 (br s, IH), 6.82(br s, 1H). 7.65(d, J=8.0Hz,2H), 8.14(d, J=8.4Hz, 2H), 8.67(s, IH). 実施例 4 3
4 - 〔2- 〔5- [2-(5, 5，7,7-テトラメチルシクロペン夕 [b] ピラジ二ル）]ピロ リ ル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000072_0001
融点； 269 °C (分解）
'Η-匿 (DMSO-de, 400MHz) (5；
1.29(s, 6H)， 1.35(s,6H), 1.96(s.2H), 6.82(br s, 1H), 6.94(br s, 1H),
7.93(br s,4H), 8.88(br s, 1H).
実施例 44
4 - 〔2- 〔5- [2- (5,8-ジメチル -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロキノ リル）]ピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000072_0002
'H-NMR (DMSO-de. 400ΜΗζ) δ；
1.23, 1.24(2xd. J=6.9Hz,3H). 1.36, 1.39(2x d, J=6.8Hz, 3H),
1.40-1.74 (m, 2H), 1.80-2.08(m, 2H), 2.83-2.94(m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.80(m.1H), 7.55-7.63(m, 2H), 11.34(br s, 1H).
実施例 45
6- 〔2- 〔5-[2-(5,6,7，8-テトラヒ ドロ- 5.5, 8, 8-テトラメチルキノキサリル）] ピロリル〕 〕 ニコチン酸
Figure imgf000073_0001
融点； 278 °C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ；
1.27(s,6H). 1.34(s, 6H), 1.77(s，4H)， 7. OOCdd, J=2.4.4. OHz. IH), 7.09(dd, J=2.4, 3.6Hz, IH), 7.94(dd, J=0.4, 8.4Hz, IH). 8.21 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H)， 8.97(s, IH), 9.03(dd, J=0.8, 2. OHz, IH), 11.67(br s, IH). 実施例 4 6
4- 〔2- 〔5- [2- (5, 6-ジイソプロピルピラジ二ル）]チェニル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000073_0002
融点； 270 〜272 °C
•H-NMR (CDC 400MHz) <5；
1.31(d, J=6.8Hz,6H), 1.34(d, J=6, 8Hz, 6H), 3.33- 3.41(m， 2H)， 7.46(d, J=4.0Hz, 1H)， 7.61(d, J=4.0Hz, IH), 7.78(d, J=8.4Hz,2H), 8.12(d， J= 8.0HZ.2H). 8.73(s, IH).
実施例 47
4 - 〔2- 〔5- [2-(5，5，7,7-テトラメチルシクロペン夕 [b] ピラジ二ル）]チェ二 ル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000074_0001
融点； 275 °C (分解)
'Η-匿 (CDC", 400MHz) ά；
1.38(s, 6H), 1.40(s,6H), 2.03(s,2H), 7.46(d, J=3.6Hz, 1H), 7.64(d.
J=3.6Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz.2H), 8.13(d, J=8.4Hz,2H), 8.74(s, 1H). 実施例 4 8
4- 〔2- 〔5-[2- (5， 6-ジイソプロピルピラジ二ル）]フ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000074_0002
融点； 260 〜262 °C
!H-NMR (CDC 400MHz) 5；
1.32(d, J=6.0Hz.6H), 1.33(d. J=6.0Hz,6H), 3.35- 3.42(m, 2H), 6.95(d, J=3.6Hz, 1H), 7.21(d, J=3.2Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 8.14( J= 8.0Hz,2H), 8.84(s, 1H).
実施例 4 9
4- 〔2- 〔5- [2-(5, 5.7,7-テトラメチルシクロペン夕 [b]ピラジ二ル）]フリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000075_0001
融点； 238 〜240 。C
'Η-證 (D SO-de, 400MHz ) δ；
1.31(s, 6H). 1.33(s, 6H), 1.98(s,2H), 7.32(br s.2H), 7.99(br s,4H),
8.95(br s.1H).
実施例 5 0
4 - 〔2- 〔5- [2-(5，5,7,7 -テ トラメチルシクロペン夕 [b] ビラジニル）]-1- メ チルピロ リル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000075_0002
融点； 218 〜220 °C
]H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.3KS.6H), 1.33(s, 6H), 1.99(s,2H), 3.85(s,3H), 6.43(d. J=4.0Hz, 1H), 6.78(d, J=4.0Hz， 1H), 7.64(d, J=8.0Hz,2H), 7.99(d， J=8.4Hz, 2H), 8.72(s, 1H).
実施例 5 1
4- 〔2- 〔5-[2- (5，6-ジイソプロピルビラジニル）]- 1-イソプロピルピロリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000076_0001
融点； 215 °C (分解）
!H-NMR (DMSO-de, 400MHz) δ；
1.23(d, J=6.8Hz,6H). 1.26(d, J=7.0Hz.6H), 1.38(d, J=7.0Hz, 6H), 3.28 -3.45(m, 2H), 4.72- 4.80(m， 1H). 6.19(d. J=3.6Hz, 1H). 6.59(d, J=3.6 Hz.1H), 7.54(d, J=8.4HZ.2H), 7.98(d, J=8.4Hz.2H), 8.63(s, 1H).
実施例 52
4 - 〔4- 〔2- [2- (5， 6-ジイソプロピルピラジ二ル）]チアゾリル〕 〕 安息香酸
Figure imgf000076_0002
融点； 225 〜227 °C
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.25(d, J=6.8Hz.6Η). 1.29(d, J=7.0Hz, 6H), 3· 36- 3.50(m， 2H)， 8.08(d, J=8.0Hz,2H), 8.17(d, J=8.4Hz,2H), 8.44(s，lH)， 9.12(s, 1H).
実施例 53
4- {2- - [2 -（5, 6, 7,8-テ トラヒ ドロ- 3， 5,5,8， 8-ペン夕メチルキノキサリ ル）]ピロ リル} } 安息香酸
Figure imgf000077_0001
'H-NMR (DMSO-de, 400MHz) δ；
1.27(s, 6H), 1.36(s, 6H), 1.76(s,4H), 2.63(s,3H), 6.71 (dd， J=2.4，
4.0Hz, 1H), 6.83(dd, J=2.8, 3.6Hz, 1H), 7.86(d, J=8.4Hz,2H), 7.94(d, J=8.4Hz,2H), 11.16(br s, 1H).
実施例 54
6- {2- - [2-(5, 6,7.8-テ トラヒ ドロ- 3, 5, 5， 8， 8 -ペンタメチルキノキサリ ル）]ピロ リル} } ニコチン酸
Figure imgf000077_0002
^-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.27(s,6H), 1.34(s,6H), 1.77(s,4H). 2.66(s,3H), 6.78-6.82(m, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.94(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.22(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H). 9.03(dd, J=0.8,2.4Hz，lH).
実施例 55
4 - {2- - [2- (5,8-ジメチル- 5, 6,7,8-テトラヒ ドロキノ リル）]ピロ リル } 安息香酸
Figure imgf000078_0001
Ή-NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ；
1.23, 1.24(2xd, J=6.9Hz,3H), 1.36, 1.39(2xd, J=6.8Hz,3H), 1.40-
1.74(m.2H), 1.80 - 2.08(m, 2H), 2.83-2.94(m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.80
(m.1H), 7.55-7.63(m, 2H), 11.34(br s, 1H).
'H-NMR(DMS0-d6.400MHz)5 ；
1.25(m, 3H), 1.38(m， 3H), 1.50- 2.10(m， 4H), 2.82-2.95(m, 2H), 6.80(m,
2H), 7.95(m, 6H).
実施例 5 6
4- {2- - [2-(8 -イソプロピル- 5-メチル- 5, 6， 7.8-テ トラヒ ドロキノ リル）] ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000078_0002
!H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
0.62(m, 3H), 1.02, 1.06(2x d, J=6.8Hz, total 3H). 1.22(d, J=6.8Hz,3H), 1.30-2.01 (m, 4H), 2.74-3.02(m, 3H), 6.84(m, 2H), 7.82- 8.04(m, 6H). 実施例 57
4 - {2- {5- [2-(5, 5, 7, 7-テトラメチル- 5, 6,7, 8-テトラヒ ドロキノ リル）]ピ 口リル} } 安息香酸 2H
Figure imgf000079_0001
'Η -霞 (DMSO-de, 400MHz ) δ ；
1.03(s.6H), 1.33(s, 6H). 1.63(s,2H), 2.98(s,2H), 6.98(m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz,2H), 8.06(d, J=8, 4Hz, 2H)， 8.18(m, 1H).
実施例 58
4- {2- {5- [2- (8-イソプロピル- 4-メ トキシキノ リル）]ピロ リル } } 安息香
Figure imgf000079_0002
'Η-讚 (DMSO-de, 400MHz) 5 ；
1.33(d, J=7.0Hz, 6H), 4. ll(s,3H)， 4.47(hept. , J=6.8Hz, 1H)， 6.86(dd, J=1.6, 3.6HZ.1H), 7.14(dd, J=2.0, 3.6Hz,lH), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.53(s，lH)， 7.57(dd, J=0.8,7.2Hz, 1H), 7.90(dd. J=l.2, 8.0Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz.2H), 7.97(d, J=8.8Hz, 2H), 11.56(br s, 1H).
実施例 5 9
4- {2- {5- [2- (4-クロ n-8-イソプロピルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸
C02H
Figure imgf000079_0003
'H-NMR (DMS0-d6, 400MHz) 6 ；
1.35(d, J=7. OHz, 6H)， 4.49(hept.. J=7. OHz， 1H), 6.83-6.85(m, 1H), 7.19 (dd.J=2.0, 3.6Hz, 1H), 7.58(t, J=8.4Hz, 1H), 7.64 - 7.66(m, 1H)， 7.86- 8.00(m,5H), 8.36(s, 1H), 11.71(br s, 1H).
実施例 6 0
4- {2- - [2-(8-イソプロピル- 4-メチルキノ リル）]ピロリル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000080_0001
Ή-N R (D SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.34(d, J=6.8Hz.6H), 2.69(s,3H), 4.50- 4.60(m.1H), 6.85-6.88(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H). 7.47(t. J=7.6Hz, 1H), 7, 58- 7.62(m.1H)， 7.82-7.85 (m, 1H), 7.93(s, 1H)， 7.96(s,4H).
実施例 6 1
4 - {2- {5- [2-(4 -ェチル -8-イソプロピルキノ リル）]ピロリル } } 安息香酸
Figure imgf000080_0002
!H-薩 (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.33(d, J=7.2HZ.6H), 1.36(t, J=7.6Hz,3H), 3.10(q. J=7.6Hz,2H), 4.50 - 4.58(m, 1H)， 6.84- 6.88(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.46(t， J=8.0Hz， 1H), 7.56- 7.60(m， lH), 7.86- 8. OOOn, 6H)， 11.57(br s, 1H). P T/ 9 実施例 62
4- {2- - [2- (8-イソプロピル- 4-フエ二ルキノ リル）]ピロリル } } 安息香 酸 2H
Figure imgf000081_0001
Ή-NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ；
1.38(d, J=7.0HZ.6H), 4.53(hept. , J=6.8Hz, 1H), 6.86- 6.89(m, 1H), 7.16-7.19(m, 1H). 7.39-7.43(m.1H). 7.52-7.64(m.7H), 7.94(s，4H)， 8.07(s, 1H), 11.67(br s, 1H).
実施例 6 3
4- {2- {5- [2- (4-エトキシ- 8-イソプロピルキノ リル）]ピロリル } } 安息香 酸 2H
Figure imgf000081_0002
】H-隱 (DMSO-de. 400 Ηζ) δ ；
1.33(d， J=6.8Hz, 6Η)， 1.52(t, J=7. OHz, 3H)， 4.37- 4.45(m， 3H)， 6.87- 6.94(m.1H), 7.16- 7.26(m.1H), 7.38- 7.47(m, 1H), 7.52-7.68(m, 2H)， 7.90-8.04(m, 5H). 実施例 64
4- {2- - [2- (4-イソプロボキン- 8-イソプロピルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000082_0001
^-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
1.33(d, J=6.8Hz,6H), 1.45(d, J=6.0Hz,6H). 4.40-4.50(m, 1H), 5.07- 5.14(m, 1H), 6.83-6.88(m.1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.37(t, J=7.6Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.56(d， J=6.8Hz, 1H), 7.89(d, J=8.4Hz， 1H), 7.92(d, J=8.4 Hz,2H), 7.97(d, J=8.4Hz，2H), 11.52(s, 1H), 12.80-12.88 (m, 1H).
実施例 65
4- {2- - [2- (8-ェチル -4-メ トキシキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000082_0002
]H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.32(t. J=7.2Hz, 3H), 3.29-3.38(m.2H), 4.16(s.3H), 6.89-6.94(m, 1H), 7.20- 7.30(m， 1H)， 7.38-7.45(m, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.90- 8.00(m， 5H).
実施例 66
4 - {2- - [2-(8-ェチル -4-メチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000083_0001
Ή-NMR (DMSO-de. 400MHz) δ ；
1.32(t, J=7.2Hz,3H), 2.69(s,3H), 3.32- 3.40(m, 2H), 6.84-6.88(m.1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.54- 7.58(m， 1H)， 7.82- 7.86(m, 1H), 7.92(s.1H), 7.95(s.4H), 11.53(br s, 1H).
実施例 6 7
4- {2- - [2- (4-メ トキシ- 8-メチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000083_0002
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
2.79(s.3H), 4. ll(s,3H). 6.84-6.88(m, 1H), 7.13- 7· 17(m, 1H)， 7.32(t, J=7.6Hz, 1H), 7.49(s, 1H)， 7.52-7.56(m, 1H), 7.87-7.92(m, 1H), 7.92- 7.98 (m, 4H).
実施例 6 8
4 - {2- {5- [2- (4.8-ジメチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000083_0003
Ή-NMR (D SO-de, 400MHz) 6；
2.70(s，3H), 2.83(s.3H). 6.86-6.90(m, 1H), 7· 09- 7· 13(m, 1H), 7.38- 7.44(m, 1H)， 7.56-7.60(m, 1H), 7.83- 7.87(m， 1H)， 7.90- 7.94(m, 1H)， 7.96(s,4H).
実施例 6 9
4 - {2- - [2- (5，8-ジメチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000084_0001
'Η-隱 (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
2.59(s,3H). 2.77(s,3H), 6.84(m, 1H), 7.10(m, 1H)， 7.20(d， J=6.8Hz, 1H)， 7.44(d, J=6.8Hz.1H), 7.94(m, 4H). 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 8.37(d, J=8.8Hz, 1H)， 11.55(s, 1H).
実施例 7 0
4- {2- {5-[2- (8-メチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000084_0002
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
2.82(s,3H), 6.76(dd， J=2.4，3.6Hz,lH), 7.08(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 7.36(t. J=7.6Hz, 1H), 7.55(d. J=7.0Hz, 1H), 7.69(d， J=8.0Hz， 1H), 7.82 (d， J=8.4Hz,2H)， 7.91(d， J=8.4Hz,2H)， 8.01(d， J=8.4Hz, 1H)， 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 11.45(s, 1H). T 実施例 7 1
4- {2- {5- [2- (8-イソプロピルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000085_0001
!H-N R (DMSO-de. 400ΜΗζ) δ；
1.35(d. J=7.2Hz, 6H), 4.52(quint.. J=7.2Hz, 1H). 6.82(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.43(t, J=7.6Hz, 1H), 7.59(d. J=7.2Hz， 1H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 7.89(d, J=8.4Hz,2H), 7.96(m.2H). 8.03(d, J=8.4Hz, 1H), 8.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 11.55(s, 1H).
実施例 72
4- {2- {5- [2- (8-イソプロピルキノ リル）]-卜イソプロピルピロ リル } } 安
Figure imgf000085_0002
]H-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
1.38(d, J=6.8Hz, 6H)， 1.48(d, J=7.2Hz, 6H)， 4.47(quint.， J=7. OHz, 1H)， 5.54(quint. , J=7. OHz, 1H), 6.25(d. J=4. OHz, 1H), 6.71(d, J=4. OHz, 1H), 7.47(t, J=8. GHz, 1H), 7.63(m, 2H), 7.65(d, J=8.0Hz,2H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 1H), 8. ll(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19(d, J=8. OHz, 2H).
実施例 73
4- {2- - [2-(7,8-ジメチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 H
Figure imgf000086_0001
'H-画 (DMS0-d6, 400MHz) <5 :
2.45(s,3H), 2.7(s.3H), 6.86(dd. J=2.4, 3.6Hz, 1H). 7.09(dd, J=2.4,
3.6Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.92-7.99(m, 5H)， 8.22(d, J=8.8Hz, 1H), 11.60(s, 1H), 12.84(br s, 1H).
実施例 74
4 - {2- {5-[2- (5-イソプロピル - 8-メチルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000086_0002
Ή-NMR (DMSO-de. 400MHz) δ ；
1.31(d. J=6.8Hz, 6Η). 2.78(s.3H), 3.69(quint.. J=6.8Hz.1H). 6.87(m, 1H)， 7.10(m, 1H), 7.28(d. J=8.0Hz, 1H), 7.51(d, J=7.2Hz.1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 8.52(d， J=8.8Hz, 1H), 11.58(s, 1H).
実施例 75
4- {2- {5- [2-(6-イソプロピルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸 H
Figure imgf000086_0003
P TJP960172
Ή-NMR (D SO-de, 400MHz) δ；
1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 3.09(quint. , J=6.8Hz, 1H), 6.94(m,2H)， 7.70-
7.80(m.3H)， 7.92- 8.14(m, 6H).
実施例 76
4- {2- - [2- (7-イソプロピルキノ リル）]ピロリル } } 安息香酸
Figure imgf000087_0001
]H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.32(d. J=6.8Hz, 6H), 3.23(quint. , J=6.8Hz, 1H), 7.02(m.1H), 7.58 (m,
1H), 7.92-8.20(m.9H).
実施例 77
4 - {2- {5- [2- (8-イソプロピル - 3-メチルキノ リル）]ピロリル } } 安息香酸
Figure imgf000087_0002
'H-NMR (DMSO-de. 400 Ηζ) δ；
1.34(d, J=6.8Hz.6H), 4.52(quint. , J=6.8Hz, 1H), 6.87(m,2H)， 7.45(t, J=7.6HZ.1H), 7.55(d, J=7.2Hz, 1H), 7.66(d, J=7.6Hz, 1H), 7.90(d, J= 8.4HZ.2H). 7.96(d, J=8.4Hz,2H). 8.14(s, 1H), 11.31(s, 1H).
実施例 78
4- {2- {5-[2-(5，6,7.8-テトラメチルキノ リル）]ピロリル} } 安息香酸 2H
Figure imgf000088_0001
】H-賺 (DMSO-de, 400MHz) δ；
2.36(s,3H)， 2.39(s,3H), 2.54(s,3H), 2.82(s,3H), 6.86(m, 1H), 06 (m, 1H), 7.90-7.98(m, 5H), 8.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 11.58(s, 1H).
実施例 Ί 9
4- {2- - [2- (8-フ 二ルキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000088_0002
Ή-NMR (D SO-de, 400ΜΗζ) δ；
6.84(m, 1Η), 6.93(m, 1H), 7.44(t, J=7.2Hz, 1H), 7.52-7.60(m, 3H),
7.78(1 J=7.2Hz, 1H), 7.84(m.4H)， 7.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.96(d. J=8.4
Hz,2H), 8.15(d, J=8.8Hz.1H), 8.43(d, J=8.8Hz, 1H).
実施例 8 0
4- {2- {5-[5-(1,2,3-ト リ メチルイ ン ドリル）]ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000088_0003
JP96/01
!H-NMR (D SO-de. 400MHz) δ；
2.24(s,3H). 2.32(s,3H). 3.63(s,3H), 6.50-6.56(m, 1H), 6.70-6.78 (m.1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.84-7.90(m, 5H).
実施例 8 1
4- {2- - [5- (1 -イソプロピル- 2-メチルイン ドリル）]ピロリル } }
Figure imgf000089_0001
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) (5；
1.64(d. J=7.2Hz.6H), 2.46(s,3H), 4.66(hept. , J=6.8Hz, 1H), 6.24(s,
1H), 6.54-6.56(m, 1H), 6.75-6.77(m, 1H). 7.33(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H).
7.49(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 2H), 7.68(d, J=0.8Hz, 1H)， 8.11
(d， J=8.4Hz.2H)， 8.70(br s， 1H).
実施例 82
4- {2- {5- [6- (1,2,3,4 -テトラヒ ド口-卜イソプロピルキノ リル）]ピロリル } 安息香酸
Figure imgf000089_0002
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.10(d, J=7.4HZ.6H), 1.82(q, J=7.2Hz.2H), 2.70(t. J=7.2Hz,2H), 3.10 (t, J-7.2Hz,2H), 4.04-4.15(m, 1H), 6.35(br s, 1H). 6.64-6.73(m, 2H). 7.32(d, J=2.0Hz, 1H)， 7.38(dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.80(d， J=8.4Hz, 2H)， 7.83(d, J=8.4Hz.2H), 11.10(br s, 1H).
実施例 83
4 - {2- - [6- (1,4-ジメチル- 1,2,3, 4-テトラヒ ドロキノ リル）]ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000090_0001
!H-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ；
1.27(d, J=6.8Hz.3H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.92-2.02(m.1H), 2.82-2.94 (m, 4H), 3.12-3.26(m, 2H), 6.39(br s, 1H), 6.58(d. J=8.4Hz, 1H), 6.70 (br s,lH), 7.40-7.43(m.2H), 7· 80-7.88(m, 4H)， 11.10(br s， 1H)，
12.70(br s, 1H).
実施例 84
4- {2- - [6-(l,4,4-ト リ メチル -1.2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リル）]ピロリ ル} } 安息香酸
Figure imgf000090_0002
•H-NMR (DMS0-d6. 400ΜΗζ) δ；
1.30(s, 6Η), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.85(br s,3H), 3.15-3.25(m, 2H), 6.40 -6.75(m.3H), 7.40-7.60(m, 2H), 7.75-8.00(m.4H).
実施例 8 5
4 - {2- {5- [7 -（1，5,5 -ト リ メチル- 2， 3， 4, 5-テ トラヒ ドロ- 1H-ベンズァゼピ 二ル）]ピロ リル} } 安息香酸
Figure imgf000091_0001
Ή-N R (D S0-d6, 400ΜΗζ) δ；
1.39(s, 6H), 1.54-1.62(m, 2H), 1· 70 - 1.78(m, 2H). 2.80- 2.86(m, 5H)，
6.44- 6.50(m, 1H)， 6.71-6.73(m, 1H). 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.51 (m.1H), 7.54-7.56(m, 1H). 7.81-7.90(m, 4H).
実施例 8 6
4 - {2- {5 - [6- (1,4-ジイソプロピル - 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロキノキサリル）] ピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000091_0002
'Η-賺 (CDC13， 400MHz) δ；
1.21(br s, 12H), 3.20(br s, 4H), 4.05(br s.2H), 6.60-6.68 (m, 3H),
7.40-7.70(m, 2H), 8.00 - 8.20(m, 2H), 8.60(br s,2H).
実施例 87
4- {2- {5-[7- (4-イソプロピル- 3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1,4-ベンゾォキサジニル）] ピロリル} } 安息香酸
Figure imgf000092_0001
]H-NMR (DMSO-de. 400ΜΗζ) δ ；
1. ll(d, J=6.4Hz，6H), 3.19(br s,2H), 4.10(hept. , J=6.4Hz, 1H), 4.17
(br s,2H), 6.40(br s， 1H), 6.69(br s， 1H), 6.80(d, J=8.4Hz， 1H),
7.15-7.20(m, 2H), 7.80 - 7.88(m.4H). 11.13(br s, 1H)， 12.63(br s， 1H). 実施例 8 8
4 -（5, 6.7,8- テ トラヒ ドロ- 5, 5, 8， 8- テトラメチル -2- キノキサリ ンカルバ モイル） 安息香酸
Figure imgf000092_0002
融点 ； 257〜259 °C
'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ；
1.30(s, 6Η), 1.40(s,6H), 1.81(s, 4H), 7.97(s, 4H), 9.05(s, 1H),
10.44(s, 1H).
実施例 8 9
4-（5,5, 7，7- テ トラメチル -2- シクロペン夕 [b] ピラジン力ルバモイル） 安 息香酸
Figure imgf000093_0001
融点 ； 236〜238 °C
Ή-NMR (CDCls, 400MHz) ( ；
1.41(s,6H), 1.43(s, 6H), 2.09(s,2H), 7.90(d， J=8.8Hz, 2H), 8.16(d，
J=8.8Hz,2H). 9.30(s, 1H)， 9.9S(s, 1H).
実施例 9 0
4- (2, 3- ジンクロペンチル- 2- ピラジン力ルバモイル） 安息香酸
Figure imgf000093_0002
融点 ； 248 〜250 °C
]H-NMR (CDC , 400MHz ) δ；
1.70-2.14(m, 16H), 3.50-3.60(m, 2H), 7.85(d, J=8.8Hz,2H), 8.15(d, J=
8.8HZ.2H), 9.22(s.1H), 9.93(s, 1H).
実施例 9 1
4 -（5, 6- ジイソプロピル- 3-[l, 2, 4]ト リアジンカルバモイル） 安息香酸
Figure imgf000093_0003
融点 ； 182〜184 °C
Ή-NMR (D SO-de, 400ΜΗζ) δ；
I.28(d, J=6.8Hz, 6H), 1.37(d, J=6.8Hz, 6H), 3.44(quint.， J=6.8Hz, 1H), 3.56(quint. , J=6.8Hz, 1H), 7.95(d, J=8.6Hz, 2H), 7.98(d. J=8.6Hz, 2H),
II.15(s.1H), 12.80(br s, 1H).
実施例 92
4-(3- クロ口- 2-イソプロピルォキシ -5-ピリ ジン力ルバモイル） 安息香酸
Figure imgf000094_0001
融点 ； 251 〜253 "C
!H-N R (DMSO-de, 400 Ηζ) δ；
1.35(d, J=6.2Hz,6H), 5.38(hept. , J=6.2Hz, 1H), 7.86(d， J=8.8Hz, 2H)， 7.93(d, J=8.8Hz,2H)， 8.39(br s, 1H), 8.70(brs, 1H)， 10.53(br s， 1H). 参考例 1
5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8, 8-テトラメチルキノキサリ ン- 2 -力ルバアル デヒ ド
Figure imgf000094_0002
工程 1
5,6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリ ン- 2-メ夕ノール
Figure imgf000095_0001
3， 3， 6， 6-テトラメチル -1,2- シクロへキサンジオン 14. Og, DL- 2, 3 - ジァ ミノプロピオニックアシッ ド ハイ ドロブロミ ド 15.4g, 水酸化ナトリウム 13.3gにメタノール 500ml を加え、 二日間加熱還流した。 反応液を放冷後、 濃硫酸 15mlを加え、 8 時間加熱還流した。 放冷後、 減圧下に濃縮し、 残渣を 飽和重曹水に注ぎ中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 10%酢酸ェ チル /n- へキサン） に付し、 無色油状物質 15.0gを得た。
これをテトラヒ ドロフラン 250 m 1に溶解し、 窒素気流下、 -78 °Cでジィ ソブチルアルミニウムハイ ドライ ドのへキサン 1 M溶液を滴下した。 室温に 昇温して 1 時間撹拌後、 -78 でに冷却し、 飽和塩化アンモニゥ厶水を加え反 応を停止した。 室温に昇温後、 撹拌下に水を加え析出した沈殿を濾過した。 濾液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ― (展開溶媒； 20% 酢酸ェチル /π- へキサン） に付し、 標記化合物 7.7 gを無色油状物質として 得た。
]H-NMR (CDCh, 400MHz) (5；
1.32(s,6H), 1.33(s, 6H), 1.80(s.4H), 3.62(t, J=5.1Hz, 1H), 4.74(d，
J=5.1HZ.2H), 8.31(s, 1H).
工程 2
5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルキノキサリ ン -2-力ルバアル デヒ ド
Figure imgf000096_0001
窒素気流下、 -60°Cにてォキザリルクロリ ド 4.58m 1 のジクロロメタン 250 m 1溶液に、 ジメチルスルフォキサイ ド 7.45m 1 のジクロロメタン 17m 1溶 液を滴下し 5 分間撹拌した。
次いで、 5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルキノキサリ ン- 2- メタノール 7.7gのジクロロメタン 120m 1溶液を滴下し 15分間撹拌した後、 トリエチルァミ ン 35. lm 1 を滴下し 5分間撹拌した。 室温に昇温して 15分間 撹拌した後、 水を加えジクロロメタンで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られ た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 10%酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 6.7 gを淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (CDCls. 400ΜΗζ) δ；
1.35(s,6H), 1.37(s，6H)， 1.83(s，4H)， 8.91(s， lH), 10. l(s, 1H).
参考例 2
5, 6,7, 8-テトラヒ ドロ- 3, 5, 5, 8, 8-ペン夕メチルキノキサリ ン- 2-力ルバアル デヒ ド
Figure imgf000096_0002
工程 1
5, 6,7, 8 -テトラヒ ドロ- 2,3,5, 5, 8, 8-へキサメチルキノキサリン
Figure imgf000097_0001
窒素気流下、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 19.6gをテトラヒ ドロフラン 300ml に懸濁し加熱還流しながらジメチルグリォキシ厶 15gのテトラヒ ドロ フラン 300ml 溶液を滴下した。 5時間加熱還流した後、 0°Cに冷却し水 19.6 ml、 15%水酸化ナトリウム水溶液 19.6ml、 水 39.2mlを順次滴下した。 生じた 沈澱物をセライ トで濾過し、 ろ液を濃縮し無色油状物質 4.7gを得た。 これを 酢酸 30mlに溶解し 2, 2, 5,5-テトラメチル- 1， 2-へキサンジオンを加え 2時間 加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒； 2 %酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 2.7gを 無色固体として得た。
'H-NMR (CDC , 400MHz) δ ；
1.28(s.12H), 1.74(s,4H), 2.44(s,6H).
工程 2
5.6, 7, 8 -テトラヒ ドロ- 3.5, 5， 8， 8-ペンタメチルキノキサリ ン- 2-メ夕ノー ル
Figure imgf000097_0002
5, 6,7, 8 -テトラヒドロ- 2, 3, 5， 5, 8, 8-へキサメチルキノキサリ ン 570mgを四 塩化炭素 10mlに溶解し N -プロモサクシイミ ド 511mg、 少量のァゾビスイソブ チロニトリルを加え 2時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 へキサン 10mlを 加え沈澱物を濾過し、 ろ液を減圧下に濃縮して無色油状物質を得た。 これを 1, 4-ジォキサン 10mlに溶解し、 水 10ml、 炭酸ナトリウム 553mgを加えて 3時 間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n-へ キサン） に付し、 標記化合物 436mg を黄色固体として得た。
!H-隱 (CDCh . 400MHz) (5：
1. 30(s, 6H)， 1. 31 (s， 6H), 1. 78(s, 4H), 2. 38(s, 3H).
工程 3
5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- 3, 5, 5, 8, 8-ペンタメチルキノキサリ ン- 2-力ルバアル デヒ ド
Figure imgf000098_0001
窒素気流下、 — 60°Cにてォキザリルクロリ ド 797〃 1 のジクロロメタン 6 ml溶液に、 ジメチルスルフオキサイ ド 923〃 I のジクロロメタン 2 ml溶液を 滴下し 5分間攪拌した。 次いで、 5, 6. 7. 8-テトラヒ ドロ- 3, 5, 5， 8, 8-ペン夕 メチルキノキサリ ン- 2 -メタノール lgのジクロロメタン 6 ml溶液を滴下し 15 分間攪拌した後、 トリェチルァミ ン 4· 8ml を滴下し 5分間攪拌した。 室温に 昇温して 15分間攪拌した後、 水を加えジクロロメタンで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10%酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 940mgを淡黄色固体とし て得た。 Ή-NMR (CDCh, 400MHz) 5：
1.32(s, 6H), 1.33(s,6H), 1.82(s，4H)， 2,78(s,3H), 10.13(s，lH).
参考例 3
5, 8-ジメチル -5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロキノ リ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000099_0001
ォキシ塩化リ ン 18.6g(0.12mol)を N, N—ジメチルホルムアミ ド 29.2g(0.4 mol)に氷冷下滴下した。 室温で 30分間攪拌した後、 再び氷浴で冷やし、 5， 8 —ジメチル一5, 6, 7, 8 —テトラヒ ドロキノ リ ン 17.0g(0. lmol)をゆつく り滴 下した。 室温で 1時間攪拌した後、 氷水にあけ炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%酢酸ェ チル /n—へキサン） で精製すると、 標記化合物 11.4gが赤褐色油状物とし て得られた。
'Η -匿 (CDCh. 400MHz) 5；
1.31. 1.33(2xd, J=7.1Hz. total 3H), 1.40, 1.44(2x d, J=7.1Hz, total 3H), 1.45-1.79(m, 2H), 1.86-2.20(m.2H), 2.94-3.12(m， 2H), 7.64(d, J =7.9Hz， lH)， 7.73(d, J=7.9Hz, 1H), lO.OKs, 1H).
参考例 4
8-イソプロピル- 4-メチルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000099_0002
工程 1
8-ィソプロピルキノ口ン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000100_0001
2-イソプロピルァニリ ン 10g. トリ トン B 3. lmlをメタノール 200ml に溶解 し、 攪拌下にジメチルアセチレンジカルボキシレート 9. lml 滴下して一日攪 拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /Π-へキサン） に付し、 褐色油状物質 2.6gを得た。 これをジフ ェニルエーテル 20mlに溶解し 250°Cで 2時間攪拌した。 反応液を冷却後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 50%酢酸ェチル /n-へキサ ン） に付し、 標記化合物 lgを淡褐色固体として得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.42(d, J=6.8Hz, 6Η), 3.28(hept. , J=6.8Hz.1H), 4.06(s,3H), 6.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.59(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 8.23(dd, J=0.8.8.4Hz, 1H), 9.10(br s, 1H).
工程 2
4 -トリフルォロメタンスルフォニルォキシ -8-ィソプロピルキノ リ ン -2-カル ボン酸メチル
Figure imgf000101_0001
窒素気流下、 8-イソプロピルキノロン- 2-カルボン酸メチル 4.2g、 2, 6-ル チジン 3ml、 4-ジメチルァミノピリジン 209mg をジクロロメタン 100ml に溶 解し、 0でで無水トリフルォロメタンスルフォン酸 3.2ml を滴下した後、 室 温で一日攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合 物 6.3gを無色固体として得た。
Ή-NMR (CDCh, 400ΜΗζ) δ；
1.40(d, J=6.8Hz,6H), 4.08(s,3H), 4.43(hept. , J=6.8Hz, 1H), 7.77(t, J =8.0Hz.1H), 7.80(dd, J=2.0.7.6Hz, 1H), 7.95(dd. J=2.0.8.0Hz.1H), 8.12(s, 1H).
工程 3
8 -ィソプロピル- 4-メチルキノ リ ン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000101_0002
窒素気流下、 室温で塩化亜鉛 1.8gをテトラヒ ドロフラン 30mlに懸濁しメチ ルリチウムの 1.4Mテトラヒ ドロフラン溶液 9.5mlを滴下し 1時間攪拌した。 この懸濁液を 4-ト リ フルォロメ夕ンスルフォニルォキシ -8-ィソプロピルキ ノ リ ン- 2-カルボン酸メチル l g、 テ トラキス （ ト リ フエニルフォスフィ ン） パラジウム 153mg のテトラヒ ドロフラン 20ml溶液に滴下し 65時間室温で攪拌 した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 2%酢酸ェチ ル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 125mgを無色固体として得た。
工程 4
8-ィ ソプロピル - 4-メチルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000102_0001
8-ィソプロピル- 4-メチル -2-キノ リ ンカルボン酸メチルをテトラヒ ドロフ ラン 10mlに溶解し、 窒素気流下、 0。Cでジイソブチルアルミニウムハイ ドラ イ ドのへキサン 1 M溶液 2. 46mlを滴下した。 2時間攪拌後、 飽和塩化アンモ 二ゥム水を加え反応を停止した。 さらに水を加え析出した沈殿を濾過した。 濾液を減圧下に濃縮することにより 8-ィソプロピル- 4-メチルキノ リ ン- 2-メ 夕ノール 107mg を無色油状物質として得た。 窒素気流下、 — 60°Cにてォキザ リルクロリ ド 172〃 1 のジクロロメタン 1 ml溶液に、 ジメチルスルフォキサ ィ ド 210〃 1 のジクロロメタン 0. 5ml 溶液を滴下し 5分間攪拌した。 次いで、 8-ィソプロピル- 4-メチル -2-キノ リ ンメタノール 107mg のジクロロメタン 2 ml溶液を滴下し 15分間攪拌した後、 トリエチルァミ ン 1 mlを滴下し 5分間 攪拌した。 室温に昇温して 1時間攪拌した後、 水を加えジクロロメタンで抽 出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマトグラフ ィー （展開溶媒； 3 %酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 87mgを 淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDCh. 400MHz) ( ；
1.35(d, J=7.0Hz.6H), 2.70(d, J=1.0Hz,3H), 4.44(hept. , J=7.0Hz, 1H), 7.59(t, J=l.2Hz, 1H)， 7.63(dd, J=l.6， 7.2Hz, 1H)， 7.79(d, J=l.2Hz， 1H)， 7.83(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 10.13(s, 1H).
参考例 5
8-ィソプロピル- 4-メ トキシキノ リ ン- 2-力ルバ了ルデヒ ド
Figure imgf000103_0001
工程 1
8 -ィソプロピル- 4-メ トキシキノ リ ン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000103_0002
8-ィソプロピルキノ口ン -2-カルボン酸メチル 700mg を N.N-ジメチルフォ ルムアミ ド 10mlに溶解し、 炭酸カリウム 1.2g、 メチルアイオダイ ド 195〃 1 を加え 50でで 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 5 %酢酸 P TJP96/01782 ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 710mgを淡黄色固体として得た。
!H-NMR (CDCh, 400MHz) 5；
1.37(d, J=6.8Hz,6H), 4.05(S，3H), 4.10(s，3H)， 4.42(hept. , J=6.8Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.65(dd, J=1.2.7.2Hz, 1H), 8.07(dd. J=1.6.8.0Hz, 1H).
工程 2
8 -イソプロピル- 4-メ トキシキノ リン- 2 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000104_0001
参考例 4の工程 4 と同様にして標記化合物 597mgを淡黄色固体として得た
'Η -画 (CDCh, 400MHz ) δ；
1.40(d, J=7.0Hz, 6H), 4.10(s.3H), 4.45(hept. , J=7.0Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.59(dd. J=7.2, 8.0Hz, 1H). 7.68(dd， J=l.2' 7.2Hz, 1H)， 8.10(dd. J=1.2, 8.0Hz, 1H). 10.15(s.1H).
参考例 6
4-クロ口- 8-ィソプロピルキノ リ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000104_0002
工程 1
4-クロ口- 8-ィソプロピルキノ リ ン -2 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000105_0001
8-イソプロピルキノロン- 2-カルボン酸メチル 700mg 、 五塩化リ ン lOOmg をォキシ塩化リ ン 6mlに溶解し、 80°Cで 15時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られ た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 10%酢酸ェチル /π-へキサン） に付し、 標記化合物 680mg を淡褐色固体として得た。
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.39(d, J=6.8Hz，6H)， 4.06(s,3H), 4.44(hept. , J=6.8Hz.1H), 7.70(t, J =7.2Hz, 1H), 7.73(dd, J=2.4.7.2Hz.1H), 8.13(dd, J=l.6, 8.0Hz, 1H). 8.24(s, 1H).
工程 2
4 -クロロ- 8-ィソプロピルキノ リ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000105_0002
参考例 4の工程 4 と同様にして標記化合物 456mgを淡黄色固体として得た 】H-醒 (CDCh, 400MHz) (5；
1.34(d, J=7.0Hz, 6H), 4.40(hept. , J=7.0Hz, 1H), 7.67(t, J=7.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.0,7.2Hz, 1H). 8.01(s.1H), 8.09(dd. J=2.4, 6.8Hz.1H), 10. ll(s, 1H).
参考例 7
5, 8-ジメチルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000106_0001
2,5-ジメチルァニリ ン 10.0 gを 50mlの 6N-塩酸 50mlに溶解し、 これに還流 下でクロ トンアルデヒ ド 6.8ml を滴下した。 滴下終了後、 さらに 1時間加熱 還流し、 反応を停止した。 室温まで放冷後氷、 5N-水酸化ナトリウムを加え 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した（200mlx 2) 。 有機層をあわせて飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後ろ液を濃縮して得 られる生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し 5.8gの 2， 5,8- トリ メチルキノ リンを得た。 2.5,8-トリ メチルキノ リ ン 3.6g、 二酸化セレン 2.8gをエタノール 30ml に溶解し、 6時間加熱還流した。 エタノールを留去 して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 2.3gの生 成物を得た。 ]H- NMRより、 これは原料、 アルデヒ ド、 およびアルデヒ ドのジ ェチルァセタール体の混合物であることがわかったので、 これを 6N-塩酸（10 ml) -THF(20ml) と処理した。 酢酸ェチルで抽出し（100ml x 2 ) 、 有機層を あわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 ろ過後、 ろ液を濃縮して得られる生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し 1.9gの標記化合物を得た。
]H-NMR (CDC 400MHz) <5；
2.68(s,3H), 2,85(s,3H), 7.39(d, J=7.2Hz.1H), 7.54(d, J=7.2Hz, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(d, J=8.8Hz, 1H), 10.23(s，lH). 参考例 8
1-ィソプロピル- 1,2.3， 4-テトラヒ ドロキノ リ ン -6-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000107_0001
工程 1
1 -ィソプロピル- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
Figure imgf000107_0002
1,2,3,4-テトラヒ ドロキノ リン 13.8gを N，N-ジメチルフオル厶ァミ ド 60ml に溶解し、 ヨウ化イソプロピル 21. lgと炭酸カリウム 20.6gを加え、 60°Cで 5時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 3 %酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 13. lgを無色油状物質として得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) 5：
1.20(d, J=6.8Hz， 6H), 1.92(tt, J=6.0, 6.0Hz， 2H), 2.76(t, J=6.0Hz.2H), 3.18(t, J=6.0Hz, 2H)， 4.13(hept. , J=6.8Hz, 1H)， 6.57(dt, J=0.8, 7.2Hz, 1H), 6.71(d, J=8.4Hz， 1H)， 6.97(dd, J=l.2, 7.6Hz, 1H). 7.05- 7.10(m， 1H). 工程 2
1 -ィソプロピル- 1,2.3， 4-テトラヒ ドロキノ リ ン- 6-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000108_0001
ォキシ塩化リ ン 18.6g を Ν,Ν-ジメチルフオル厶アミ ド 29.2g に氷冷下滴下 した。 室温で 30分間攪拌した後、 再び氷冷下で 1-イソプロピル- 1， 2， 3， 4 -テ トラヒ ドロキノ リ ン 17.5g をゆつく りと滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 氷水にあけ、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 10%酢酸ェチル /n-へキ サン） に付し、 標記化合物 11.4gを赤褐色油状物質として得た。
Ή-NMR (CDC , 400MHz) <5；
1.23(d， J=6.5Hz, 6H), 1.90(tt， J=6.0, 6.0Hz, 2H), 2.75(t. J=6.0Hz, 2H). 3.27(t， J=6.0Hz，2H), 4.20(hept. , J=6.5Hz, 1H), 6.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.45(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.0.9.0Hz, 1H), 9.64(s, 1H).
参考例 9
1-ィソプロピルインドール- 4-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000108_0002
工程 1
1-ィソプロピルインドール- 4-カルボン酸ィソプロピル 9 02244 P P9 0178
Figure imgf000109_0001
ィン ドール- 4-カルボン酸 2.5gを乾燥 Ν,Ν-ジメチルフオルムァミ ド 50mlに 溶解し、 2-ョ一ドプロパン 6.3gを加えた。 氷冷下、 水素化ナトリウム （60% 油性） を徐々に加え、 室温で 10時間攪拌した。 得られた反応混合物に氷を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 2.6gを黄色油状物質として得た。
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.43(d, J=6.4HZ.6H), 1.54(d, J=6.4Hz, 6H), 4.72(hept. , J=6.8Hz, 1H), 5.34(hept.， J=6.0Hz, 1H), 7.16(dd, J=0.8, 3.6Hz， 1H)， 7.24(t, J=8.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=0.8,8.4Hz, 1H), 7.90(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H).
工程 2
1 -ィソプロピルインドール- 4-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000109_0002
1 -ィソプロピルインドール- 4-カルボン酸ィソプロピル 2.6gをジィソブチ ルアルミニウムハイ ドライ ドで還元、 続いて二酸化マンガンで酸化すること により標記化合物を得た。 Ή-N R (CDCh, 400MHz) δ；
1.56(d, J=6.8Hz,6H), 4.75(hept. , J=6.8Hz, 1H), 7.26- 7.36(m， 2H)， 7.44
(d, J=3.2Hz, 1H), 7.62-7.67(m, 2H), 10.25(s, 1H).
参考例 1 0
1, 2.3-トリ メチル-ィンドール - 5 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000110_0001
1,2,3 一 トリ メチル—ィンドールから参考例 3と同様にして合成した。 'H-NMR (CDCh. 400MHz) 5；
2.29(s.3H). 2.37(s,3H). 3.69(s,3H), 7.30(d, J=8.4Hz.1H). 7.71(dd. J=0.8.8.4Hz.1H), 8.03(d, J=0.8Hz, 1H), 10.02(s, 1H).
参考例 1 1
5-ィソプロピル- 1-ターシャリ一ブチルピラゾール -3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000110_0002
5—イソプロピル— 1一夕ーシャリーブチルピラブールから参考例 3と同 様にして合成した。
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) (5；
1.28(d, J=6.0Hz,6H), 1.68(s, 9H), 3.32-3.40(m, 1H), 6.66(s, 1H),
9.88(s， 1H). 参考例 1 2
5, 6-ジィソプロピルピラジン- 2-カルボン酸
Figure imgf000111_0001
2， 5-ジメチル- 3, 4- へキサンジオン 600m g、 DL- 2, 3- ジァミノプロピオ ニックァシッ ド ハイ ドロクロリ ド 593m g、 水酸化ナトリウム 675m gに メタノール 30m 1 を加え、 10時間加熱還流し、 さらにー晚室温で撹拌した。 次いで反応液に濃硫酸 2 m 1を加え、 8時間加熱還流した。 放冷後、 減圧下 に濃縮し、 残渣を飽和重曹水に注ぎ中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下に濃縮して得られた残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開 溶媒； 10%酢酸ェチル /n- へキサン） に付し、 無色油伏物質 100m gを得た。 これをエタノール 10m 1 に溶解し、 5 規定水酸化ナトリゥ厶 2 m 1 を加え 3 時間撹拌した。 反応液に水を加え塩酸水溶液で PHを弱酸性に調節し析出した 結晶を濾取、 水洗の後減圧下に乾燥し標記化合物 80m を無色固体として得 た。
融点 ； 128 〜130 °C
] H-NMR (CDC h , 400ΜΗζ) δ；
1. 32(d, J=6. 8Hz. 6H) . 1. 33(d, J=6. 8Hz. 6H) , 3. 44(hept. , J=6. 8Hz, 1H) ,
3. 46(hept . , J=6. 8Hz, 1H)， 9. 19(s， 1H) .
参考例 1 3
5-クロ口- 3-ィソプ口ポキシ- 3-ピリジンカルボン酸
Figure imgf000112_0001
工程 1
5-クロロ- 3-ィソプロポキシ -3-ピリジンカルボン酸ィソプロピル
Figure imgf000112_0002
5 -クロ口- 6-ヒ ドロキシニコチン酸 l.Ogを Ν,Ν-ジメチルフオルムアミ ド 20 mlに溶解し、 炭酸カリウム 4.78g、 2-ョードプロパン 1.26mlを加えて 80°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 600mgを得た。
'Η-賺 (CDCh, 400ΜΗζ) δ；
1.35(d, J=6.0Hz.6H), 1.40(d， J=6.0Hz， 6H)， 5.23(hept. , J=6.0Hz, 1H), 5.43(hept., J=6.0Hz, 1H), 8.17(d, J=2.4Hz， 1H), 8.67(d, J=2.0Hz, 1H). ェ¾ 2H
Figure imgf000112_0003
5 -クロ口- 3-ィソプロボキシ- 3-ピリジンカルボン酸ィソプロピル 300mg を参考例 12と同様に加水分解して、 標記化合物 195mgを無色固体として得た ( !H-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.42(d, J=6.2HZ.6H), 5.46(hept. , J=6.2Hz.1H), 8.23(d, J=2.0Hz, 1H),
8.75(d, J=2.2Hz, 1H).
参考例 1 4
5, 6-ジィソプロピル- 3- [1,2, 4]トリアジンカルボン酸ェチル
Figure imgf000113_0001
2， 5-ジメチル- 3,4-へキサンジオン 2.5g及び 2 -ァミノ- 2-ヒ ドラゾノ酢酸ェ チル 2.3gの酢酸 10ml懸濁液を窒素気流下、 100てで 2時間加熱攪拌した。 放 冷後反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ中和した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒； 10%酢酸ェチル /n-へキサン） に付し、 標記化合物 2.3gを黄色 油状物質として得た。
'Η -匿 (CDCh. 400MHz) δ；
1.34(d, J=6.8Hz, 6Η), 1.43(d, J=6.8Hz, 6H), 1.46(t, J=7.2Hz.3H), 3.34 (hept., J=6.8Hz, 1H), 3.46(hept. , J=6.8Hz, 1H), 4.53(d, J=7.2Hz,2H). 参考例 1 5
4 -ァクリロイル-安息香酸メチル
Figure imgf000114_0001
テレフ夕ルアルデヒ ド酸メチル 13.6gをテトラヒ ドロフラン 150mlに溶解し、 これにビニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液（l.OM)lOOml を一 78°Cで滴下し、 さらにこの温度で 30分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液でクェンチし、 酢酸ェチルで抽出した（200mlx 2) 。 有機層を合わ せて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後濾液を濃 縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 11.6g のァリルアルコール体を得た。
ァリルアルコール体 11.6g をジクロロメタン 600ml に溶解し、 モレキユラ シーブ（3A) 3g、 重クロム酸ピリジニゥ厶 27g を加え、 室温で 4時間攪拌し た。 セライ ト濾過し、 濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 標記化合物 5.5gを無色固体として得た。
'H-N R (CDC", 400MHz) δ；
3.96(s，3H), 6.00(d, J=10.4Hz, 1H), 6.46(d， J=17.2Hz， 1H)， 7.14(dd, J= 10.4, 17.2Hz, 1H)， 7.98(d， J=8.4Hz, 2H), 8.14(d. J=8.4Hz, 2H).
上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 1 6
5, 6-ジイソプロピルピラジン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000114_0002
Ή-NMR (CDCh. 400MHz ) δ；
1.31(d, J=6.8Hz.6H), 1.33(d, J=6.8Hz, 6H), 3.43(hept. , J=6.8Hz， 1H), 3.44(hept. , J=6.8Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.12(s, 1H).
参考例 1 7
5, 5, 7， 7-テ トラメチルシクロペン夕 [b]ピラジン- 2-力ルバアルデヒ ド H0
Figure imgf000115_0001
]H-NMR (CDC", 400MHz) δ；
1.38(s, 6Η)， 1.40(s.1H), 2.06(s,2H), 8.94(s, 1H), 10.13(s, 1H).
参考例 1 8
5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ- 5， 5-ジメチルキノキサリ ン- 2-力ルバアルデヒ ド， 5, 6， 7， 8 -テトラヒ ドロ- 8， 8 -ジメチルキノキサリ ン -2-力ルバアルデヒ ド混 合物
Figure imgf000115_0002
'Η -匿 (CDCh. 400MHz) <5;
1.37, 1.39(2xs, total 6H), 1.82- 1.86(m, 2H)， 1.93- 2.01(m, 2H)， 3.05 (t, J=6.4Hz,2H), 8.87, 8.94(2xs, total 1H)， 10.09， 10.10(2xs, total 1H).
参考例 1 9
8-ィソプロピル- 5-メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロキノ リ ン -2-力ルバアルヒ K
Figure imgf000116_0001
Ή-NMR (CDC13， 400MHz) 5 ;
0.63, 0.70(2xd, J=6.8Hz, total 3H), 1.06, 1.09(2xd, J=6.8Hz, total 3H), 1.29, 1.32(2xd, J=6.8Hz, total 3H)， 1.38 - 2.09(m, 4H), 2.81- 3.04(m, 3H), 7.55-7.73(m, 2H), 10.01(s， lH).
参考例 2 0
5, 5,7, 7 -テ トラメチル -5, 6,7, 8-テトラヒ ドロキノ リ ン- 2 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000116_0002
•H-N R (CDCh, 400MHz) (5；
1.04(s, 6H). 1.35(s,6H), 1.66(s,2H), 2.81(s,2H), 80(s，2H), 10.02
(s， 1H).
参考例 2 1
4, 8-ジメチルキノキサリ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000116_0003
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.55(s,3H), 2.77(d, J-l.0Hz.3H), 2.90(s,3H)， 7.53(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.63-7.67(m, 1H), 7.86(d, J=0.8Hz, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 10.23 (s, 1H).
参考例 2 2
4 -メ トキシ- 8-メチルキノキサリ ン- 2 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000117_0001
:H-NMR (CDCh, 400MHz) (5；
2.80(s.3H)， 4.04(s.3H), 7.45(dd, J=6.8, 8.4Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.55
-7.58(m, 1H), 8.02-8.05(m, 1H), 10.10(s, 1H).
参考例 2 3
8 -ェチル -4-メチルキノキサリ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000117_0002
】Η -匿 (CDCh, 400MHz) <5；
l.S4(t, J=7.6Hz,3H), 2.70(1 J=1.2Hz, 3H), 3.34(q, J=7.6Hz.2H), 7.55 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.0,7.2Hz, 1H), 7.79(d, J=0.8Hz, 1H)， 7.84(dd, J=2.0， 8. OHz, 1H), 10.12(s, 1H).
参考例 2 4
4-ェチル -8-ィソプロピルキノキサリ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000118_0001
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.41(d， J=7. OHz, 6H), 1.43(t. J=7.5Hz.3H), 3.17(dq, J=0.8, 7.6Hz， 2H), 4.51(hept., J=6.8Hz, IH), 7.65(t, J=7.2Hz, IH), 7.69(dd, J=2.0, 7.2Hz, IH). 7.88(s, 1H). 7.95(dd, J=2.0, 8. OHz, IH), 10.20(s，lH).
参考例 25
8 -ィソプロピル - 4-フェニルキノキサリ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000118_0002
!H-NMR (CDCh, 400ΜΗζ) δ；
1.45(d, J=7. OHz, 6H).4.56 (hept. , J=7. OHz, IH), 7.48- 7.56(m, 5H)， 7.59(dd, J=7.2， 8.4Hz, IH), 7.71 (dd， J=l.2, 7.2Hz， 1H)， 7.82(dd, J=l.6, 8.4Hz, IH), 7.95(s, IH), 10.28(s, IH).
参考例 26
4-ェトキシ -8-ィソプロピルキノキサリ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000119_0001
Ή-N (CDC". 400MHz) <5 ;
1.40(d, J=7.0Hz，6H), 1.58(t, J=7.0Hz,3H). 4.34(q， J=7. OHz， 2H)， 4.45 (hept., J=7. OHz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.58(dd, J=7.2， 8.4Hz, 1H), 7.67(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 8.13(dd, J=1.2，8. OHz.1H), 10.15(s.1H).
参考例 27
4 -ィソプロポキシ -8-ィソプロピルキノキサリ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000119_0002
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.40(d, J=7. ΟΗζ,ΘΗ), 1.50(d， J=6.0Hz， 6H)， 4.40 - 4.48(m， 1H), 4.90- 4.96(m, 1H), 7.57(dd, J=7.2.8.4Hz, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 8.12(dd, J: 1.2,8.0Hz, 1H), 10.15(s, 1H).
参考例 28
8 -ェチル -4-メ トキシキノキサリ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000119_0003
'H-NMR (CDCh, 400MHz ) δ；
1.40(t. J=7.6Hz,3H), 3.36(q, J=7.5Hz,2H), 4. ll(s,3H), 7.38(s，lH)， 7.56(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H)， 7.62-7.65(m, 1H), 8.10(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 10.15(s,lH).
参考例 29
8-メチルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000120_0001
]H-NMR (CDCh. 400MHz) ( ；
2.90(s, 1H), 7.57(dd, J=6.8,8.0Hz, 1H), 7.66(d, J=6.8Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 8.27(d. J=8.8Hz, 1H), 10.22(s, 1H). 参考例 30
8-イソプロピルキノ リ ン- 2 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000120_0002
!H-N R (CDCh. 400ΜΗζ) δ；
1.43(d, J=7.2Hz.6H), 4.48(quint.， J=7.2Hz, 1H), 7.65(d, J=7.6Hz, 1H), 7.71(m, 2H), 8· 01 (d， J=8.4Hz, 1H)， 8.27(d, J=8.4Hz, 1H), 10.24(s, 1H). 参考例 3 1
7.8-ジメチルキノ リ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000121_0001
Ή-N (CDCh. 400MHz) 5：
2.55(s，3H)， 2.84(s,3H), 7.49(d, J=8.4Hz， 1H), 7.64(d. J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.4Hz.1H), 10.23(s, 1H).
参考例 32
5-ィソプロピル- 8-メチルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000121_0002
'Η-瞧 (CDCh. 400MHz) δ；
1.39(d,
Figure imgf000121_0003
2.86(s.3H), 3.69(quint. , J=6.8Hz, 1H), 7.49(d， J=7.2Hz, 1H), 7.62(d, J=7.2Hz, 1H). 8.04(d, J=8.4Hz.1H)， 8.58(d, J= 8.4Hz, 1H)， 10.24(s, 1H).
参考例 33
6-ィソプロばルキノ リ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000121_0004
JH-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.37(d， J=6.8Hz, 6H), 3.15(quint. , J=6.8Hz, 1H), 7.69(d. J=2.0Hz, 1H), 7.74(dd, J=2.0， 8.8Hz, 1H)， 8.01(d, J=8.4Hz， 1H), 8.18(d， J=8.8Hz, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 10.21(s,lH).
参考例 34
7 -イソプロピルキノ リ ン- 2 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000122_0001
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.39(d. J=6.8Hz, 6H), 3.17(quint. , J=6.8Hz.1H). 7.60(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.84(d. J=8.8Hz, 1H). 7.98(d, J=8.4Hz, 1H), 8· 07(d, J=2.0Hz, 1H), 8.27(d. J=8.4Hz, 1H). 10.22(s, 1H).
参考例 35
8-ィソプロピル- 3-メチルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000122_0002
]H-NMR (CDCh, 400MHz) ；
1.37(d, J=6.8Hz.6H), 2.79(s,3H), 4.44(quint.， J=6.8Hz, 1H), 7.58-
7.64(m.3H). 7.98(s, 1H). 10.33(s.1H).
参考例 36
4,5, 6， 7 -テトラメチルキノ リ ン -2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000123_0001
:H-NMR (CDCh, 400MHz) 5 ;
2.47(s.3H), 2.49(s,3H), 2.63(s.3H), 2.88(s,3H), 95(d, J=8.4Hz, 1H), 8.45(d, J=8.4Hz, 1H), 10.23(s, 1H).
参考例 37
8 -フヱニルキノ リ ン- 2-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000123_0002
Ή-NMR (CDC", 400MHz) (5 ;
7.44- 7.55(m，3H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.85- 7, 92(m， 2H)， 8.05(d，J=8.4 Hz.lH), 8.36(d, J=8.4Hz, 1H).
参考例 38
1 -ィソプロピル- 2, 3-ジメチルイ ン ドリ ン -5-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000123_0003
]H-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.10(d, J=6.4Hz.3H), 1.26(d, J=6.8Hz,3H), 1.29(d, J=6.8Hz,3H), 1.38 (d， J=6.8Hz,3H)， 3.37(hept.. J-7.2Hz, 1H), 3.75-3.82(m, 1H), 4.00- 4.04(m, 1H). 6.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.52(m, 2H). 9.62(s, 1H). 参考例 39
卜ィ ソプロピル- 2-メチルイン ドリ ン -5 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000124_0001
Ή-NMR (CDC , 400ΜΗζ) δ；
1.28(d, J=6.4Hz, 3H), 1.29(d， J=6.8Hz, 3H), 1.35(d, J=7.2Hz, 3H), 2.59 (dd, J=5.2.16.0Hz.3H), 3.25(dd, J=10.0, 16.4Hz,3H). 3.77(hept. , J- 6.8Hz, 1H), 4.05-4.10(m, 1H), 6.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50-7.52(m, 2H), 9.61(s, 1H).
参考例 4 0
1,4 -ジメチル- 1,2, 3, 4 -テ トラヒ ドロキノ リ ン- 6-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000124_0002
'Η - NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.30(d, J=7.2Hz,3H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.95-2.03(m, 1H), 2.86-2.94 (m.1H), 3.02(s.3H), 3.33-3.46(m, 2H), 6.57(d, J=9.2Hz, 1H), 7.55- 7.58(m.2H), 9.68(s, 1H).
参考例 4 1
1,4,4-ト リ メチル -1,2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン -6-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000125_0001
Ή-N R (CDCh, 400MHz) 5 :
1.30(s, 6H), 1.74(t， J=6.4Hz,2H), 3.03(s,3H), 3.40(t, J=6.0Hz, 2H), 6.57(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.56(dd, J=2.0， 8.8Hz, 1H), 7.70(d, J=2.0Hz， 1H), 9.68(s, 1H).
参考例 42
1,5,5-ト リ メチル -2， 3, 4, 5-テ トラヒ ドロ- 1H-ベンズァゼピン - 7-力ルバアル デヒ ド
Figure imgf000125_0002
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) 5;
1.39(s, 6H). 1.66(t, J=6.4Hz,2H), 1.78- 1.86(m, 2H). 2.97(s,3H), 3.05(t, J=5.6Hz,2H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.0， 8.4Hz， 1H), 7.83(d, J=1.6Hz, 1H), 9.82(s, 1H).
参考例 4 3
1,4-ジィソプロピル- 1,2, 3， 4-テトラ ヒ ドロキノキサリ ン -6-力ルバアルデヒ K
Figure imgf000125_0003
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) δ；
1.19(d, J=6.5Hz, 6H), 1.23(d, J=6.5Hz,6H), 3. ll(d, J=6.5Hz.1H), 3.13 (d, J=5.0Hz, 1H), 3.38(d, J=5.0Hz, 1H), 3.39(d, J=6.5Hz, 1H), 4.17 (hept.. J=6.5Hz.2H), 6.65(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0Hz, 1H), 7.16 (dd,
Figure imgf000126_0001
1Η)， 9.64(s, 1H).
参考例 4 4
4 -ィソプロピル- 3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1,4-ベンゾォキサジン- 7-力ルバアルデヒ K
Figure imgf000126_0002
Ή-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.23(d, J=6.8Hz, 6H). 3.35(t, J=4.8Hz, 2H), 4.20(t, J=4.4Hz, 2H)， 4.20 (hept.. J=6.8Hz, 1H), 6.78(d, J=8.4Hz， 1H), 7.28(d, J=2.0Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.0,8.8Hz, 1H), 9.68(s, 1H).
参考例 4 5
5 -ィソプロピル- 1- (2,2, 2-トリフルォロェチル）ピラゾール- 3-力ルバアル デヒ ド
Figure imgf000126_0003
'Η-瞧 (CDCh, 400MHz) δ；
1.28(d, J=6.0Hz, 6Η), 2.92 - 3.04(m, 1H)， 4.76(dd. J=8.0, 16.4Hz,2H), 6.66(s, 1H , 9.94(s, 1H).
参考例 4 6
5, 6, 7, 8 -テ トラヒ ドロ- 5, 5, 8, 8-テ トラメチルキノキサリ ン- 2 -力ルボン酸
Figure imgf000127_0001
Ή-NMR (CDC", 400MHz) (5：
1.36(s, 12H), 1.85(s，4H)， 9.19(s.1H).
参考例 4 7
5.5,7.7-テ トラメチルシクロペン夕 [b]ビラジン- 2-カルボン酸
Figure imgf000127_0002
'Η-證 (CDC 400MHz) 5；
1.39(s, 6H)， 1.40(s, 6H), 2.08(s,2H), 9.23(s, 1H).
参考例 4 8
2, 3-ジシクロペンチルピラジン- 2-力ルボン酸
Figure imgf000127_0003
Ή-NMR (CDCh. 400ΜΗζ) δ；
1.67- 1.82(m, 4Η), 1.82-1.98(m， 8H), 2.00-2.12(m.4H). 3.50-3.60(m, 2H)， 9.16(s, 1H). 02 参考例 4 9
7, 8, 9， 10- テトラヒ ドロ- 7, 7, 10, 10- テトラメチルフエナジン- 3- カルボン 酸メチル
Figure imgf000128_0001
3, 3.6， 6-テ トラメチル -1,2- シクロへキサンジオン 962 mg、 3.4-ジァミ ノ安息香酸メチル 1.0 gを酢酸 2.5 m 1に溶解し 8 時間加熱還流した。 放冷 後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （展開溶媒： 5 %酢酸ェチル /n -へキサン） に付し、 標記化合物 1.17gを淡黄色油状物質として得た。 ]H-NMR (CDCh, 400MHz ) δ；
1.43(s, 6H), 1.44(s.6H), 1.92(s,4H), 3.99(s,3H)， 8.01 (d, J=8.8Hz， 1H), 8.22(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.71(d, J=l.8Hz, 1H).
参考例 50
2, 3-ジィソプロピルキノキサリ ン- 6- 力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000128_0002
工程 1
2, 3-ジィソプロピルキノキサリ ン -6- カルボン酸メチル
Figure imgf000129_0001
参考例 4 9と同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCh- 400MHz) δ；
1.39(d, J=6.6Hz, 12H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.99(s,3H), 8.02(d, J=8.8Hz. 1H), 8.23(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.73(d, J=l.8Hz， 1H).
工程 2
2, 3-ジィソプ口ピルキノキサリン- 6- 力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000129_0002
参考例 1と同様に還元、 酸化を行い標記化合物を得た。
融点； 53〜55。C
'Η-隱 (CDCls, 400MHz) 5：
1.41(d, J=6.8Hz, 12H), 3.56(hept. , J=6.8Hz， 2H)， 8.08(d, J=8.8Hz， 1H), 8.11-8.14(m, 1H), 8.49(d, J=l.6Hz, 1H), 10.22(s, 1H).
実施例 93
4 - [1- (1- tert-ブチル - 5-ィソプロピルピラゾール- 3-ィル）ェテン- 1-ィル]安 息香酸
H
Figure imgf000129_0003
工程 1
ひ-（1- tert-ブチル -5-ィソプロピルピラゾール- 3-ィル） - 4-(4, 4-ジメチル - 1, 3 -ォキサゾリ ン- 2-ィル）ベンジルアルコ一ル
Figure imgf000130_0001
4 -ブロモ - 1-(4, 4-ジメチル - 1, 3-ォキサゾリ ン -2-ィル）ベンゼン 1.15 gの テトラヒ ドロフラン溶液 20mlに - 78°Cで n-BuLi (1.53M へキサン溶液） 3.23 mlを攪拌下で滴下後、 同温で 15分間攪拌した。 次いで反応液に 1- tert -プチ ル- 5-ィソプロピルピラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド 0.8gのテトラヒ ドロフ ラン 5ml溶液を滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 反応後飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 10mlを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 50%酢酸ェチル /n-へキサン） に 付し、 標記化合物 0.82gを無色油状物質として得た。
'Η-隱 (CDCh, 400MHz) 5 ;
1.26(d, J=6.0Hz, 3H), 1.28(d. J=6.0Hz,3H), 1.38(s，6H), 1.64(s, 9H)， 3.24-3.30(m, 1H), 4.10(s,2H), 5.73(s，lH)， 5.81(s.1H), 7.48(d, J= 8.0HZ.2H), 7.91(d, J=8.0Hz,2H).
工程 2
1- (4, 4-ジメチル- 1,3-ォキサゾリ ン- 2-ィル） -4-フエニル 1- tert-ブチル -5 -イソプロピル -3-ピラゾリル ケトン
Figure imgf000131_0001
ひ -（1- tert-ブチル - 5-ィソプロピルピラゾール- 3-ィル） - 4-(4, 4-ジメチル -1,3-ォキサゾリ ン- 2- ィル）ベンジルアルコール 0.8gをジクロ口メ夕ン 10ml に溶解し二酸化マンガン 20 gを加えて室温で 5時間攪拌した。 二酸化マンガ ンをセライ トを用いて濾別し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィ 一 （展開溶媒； 20%n-へキサン Z酢酸ェチル） に付し、 標記 化合物 395mg を無色油状物質として得た。
]H-NMR (CDCh. 400MHz) δ；
1.32(d, J=6.0Hz,6H), 1.40(s, 6H). 1.70(s.9H), 3.35-3.42(m, 1H), 4.14(s,2H)， 6.88(s， lH)， 8.02(d, J=8.0Hz, 2H)， 8.37(d, J=8.0Hz, 2H). 工程 3
ひ -（ 1 - 1 er t -ブチル -5-イソプロピルピラゾ一ル -3-ィル） - 4- (4， 4-ジメチル- 1 , 3-ォキサゾリ ン -2-ィル）スチレン
Figure imgf000131_0002
ナトリウムアミ ド 136mgのテトラヒ ドロフラン懸濁液 10mlに室温でメチル トリフヱニルホスホニゥムブロミ ド 420mg を加え 24時間攪拌した。 反応混合 物に卜（4, 4-ジメチル - 1, 3-ォキサゾリン- 2-ィル） -4-フェニル 1- tert -プチ ル- 5-ィソプロピル - 3 -ビラゾリノレ ケトン 288mg のテトラヒ ドロフラン溶液 3ml を加え 2時間攪拌した。 反応後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 5mlを加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； 2096η-へキサン Z酢酸ェチル） に付し、 標記化合 物 280mg を無色油状物質として得た。
'Η-陋 (CDCls. 400MHz) (5；
1.26(d, J=6.0Hz.6H), 1.39(s，6H)， 1.68(s, 9H), 3.32- 3.40(m， 1H), 4.10(s,2H , 5.35(d，J=1.6Hz.1H)， 5.82(d, J=l.6Hz.1H), 6.07(s, 1H)， 7.55(d, J=8.0Hz.2H), 7.90(d, J=8.0Hz, 2H).
工程 4
4-n-(l-tert-ブチル - 5-ィソプロピルビラゾ一ル -3-ィル）ェテン- 1-ィル]安 息香酸
Figure imgf000132_0001
ひ- (1- tert-ブチル -5-ィソプロピルビラゾ一ル- 3-ィル） - 4-(4，4-ジメチル -1,3-ォキサゾリ ン- 2-ィル） スチレン 130mg エタノール溶液 5 mlに室温で 3規定酸水溶液 0.4ml を加え 30分間加熱還流した。 反応混合物に 5規定水酸 化ナトリウム水溶液を加え、 PH11に調整してジクロロメタンで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 して得られた残渣の 1,4-ジォキサン 3ml溶液に水酸化リチウム lOOmg を加え、 100°Cで 2時間加熱した。 反応後、 3規定塩酸水溶液を加え、 PH5に調整し て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ ー （展開溶媒； 50%ジクロロメタン Z酢酸ェチル） に付し、 標記化 合物 4mgを淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
1.26(d. J=6.0Hz.6H), 1.64(s.9H), 3.36-3.40(m, 1H), 5.40(d, J=2.0Hz, 1H). 5.87(d, J=2.0Hz, 1H), 6. ll(s, 1H). 7.63(d, J=8.8Hz, 2H)， 8.07(d, J=8.8Hz,2H).
実施例 94
N -（4-ヒ ドロキシフエ二ル）- 4- {2- {5-[3- (1- tert-ブチル -5-イソプロピル ピラゾリル）]ピロリル } } 安息香酸アミ ド
Figure imgf000133_0001
4 - {2- - [3- (1-tert-ブチル -5-イソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } 安息香酸 98mgの Ν,Ν-ジメチルフオルムァミ ド溶液 5 mlに 0°Cでジメチルクロ 口ホスフェート 57mg、 トリェチルァミ ン 46〃 1を加え、 40分間攪拌した。 次 いで反応液に 0 °Cで 4-ァミノフエノール 40mgの Ν,Ν-ジメチルフオル厶ァミ ド 溶液 2 mlを加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチル で抽出後、 有機層を 10%塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒； 33%酢酸ェ チル Zn-へキサン） に付した後、 得られた固体をメタノールで洗浄し、 標記 化合物 3 mgを無色固体として得た。 'Η -隱 (D SO-de, 400MHz) δ ；
1.26(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60(s,9H), 6.36(s, 1H). 6.58(s，lH)， 6.68 (br s, 1H), 6.71(d, J=8.4Hz,2H), 7.51 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4 Hz，2H), 7.90(d, J=8.4Hz,2H), 9.22(s, 1H), 9.92(s, 1H), 11.15(s, 1H). 上記実施例 9 3〜 94と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 9 5
4- {4- {2- [3- (1- tert-ブチル -5-イソプロピルピラゾリル）]フリル } } 安息
Figure imgf000134_0001
Ή-N R (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.26(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60(s，9H)， 3.36-3.40(m, 1H), 6.51(s, 1H).
7.12(s, 1H)， 7.77(d, J=8.4Hz.2H), 7.93(d. J=8.4Hz.2H), 8.29(s，lH). 実施例 9 6
4- {4- {2- [3-(l-tert-ブチル - 5-イソプロピルピラゾリル）]- 1-メチルピロ リル } } 安息香酸
Figure imgf000134_0002
H-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
1.24(d, J=6.8Hz.6H), 1.60(s,9H)， 3.38-3.42(m, 1H), 3.88(s,3H), 6.44(s, 1H), 6.75(d. J=2.4Hz, 1H), 7.35(d, J=2.4Hz, 1H), 7.61(d'J=8.4 Hz,2H), 7.85(d, J=8.4Hz,2H).
実施例 97
4- {4- {2- [3- (1-tert-ブチル -5-ィソプロピルビラゾリル）] - 1-ィソプロピ ルピロリル } } 安息香酸
Figure imgf000135_0001
Ή-NMR (DMSO-ds. 400 Ηζ) δ ；
1.24(d. J=6.8Hz.6H), 1.40(d, J=6.8Hz, 6H), 1.59(s,9H), 3.30-3.41 (m, 1H), 5.22-5.32(m, 1H). 6.43(s, 1H), 6.71 (d, J=2.0Hz.1H), 7.58(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz.2H), 7.84(d， J=8.4Hz, 2H).
実施例 98
4- {2- {5- {3- [l-(2,2,2-トリフルォロェチル） -5-イソプロピルピラゾリル] } ピロリル} } 安息香酸
Figure imgf000135_0002
]H-NMR (D SO-de. 400ΜΗζ) δ ；
1.22(d. J=6.0Hz, 6H), 3.08-3.18(m， 1H), 5.08(dd, J=8.0, 16.4Hz,2H), 6.47(t, J=2.8Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.72(t, J=2.8Hz,2H), 7.85(d, J=8.0 Hz,2H), 7.88(d, J=8.0Hz,2H), 11.48(s，lH). 実施例 99
4- {2- {5- [3- (1-tert-ブチル -5-イソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } 安
Figure imgf000136_0001
'Η-麵 (DMSO-de. 400MHz) (5 ；
1.24(d， J=6.0Hz.6H)， 1.60(s.9H), 3.34- 3.44(m.1H). 6.37(t, J=2.8Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 6.68(t, J=2.8Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4Hz,2H), 7.87(d, J=8.4Hz.2H), 11.25(s, 1H).
実施例 1 00
4 - {2- - [3- (1-tert-ブチル -5-イソプロピル- 4-メチルピラゾリル）]ピロ リル} } 安息香酸
Figure imgf000136_0002
Ή-NMR (D SO-ds, 400 Ηζ) δ ；
1.30(d, J=7.2Hz,6H), 1.61(s,9H), 2.13(s,3H), 6.21(br s， 1H), 6.72 (br s.lH), 7.81(d, J=8.4Hz.2H), 7.86(d. J=8.4Hz,2H).
実施例 1 0 1
6 - {2- {5- [3- (1-tert-ブチル -5-イソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } 二 コチン酸 2H
Figure imgf000137_0001
Ή-NMR (DMSO-de. 400MHz) δ ；
1.24(d. J=6.0Hz, 6H), 1.62(s, 9H), 3.32-3.44(m， 1H), 6.56(br s， 1H)， 6.82(s, 1H). 7.36(br s.1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 8.34(dd， J=l.6.8.8 Hz, 1H), 8.80(d， J=l.6Hz, 1H).
実施例 1 02
4- {2- {5- [3- (1- tert-ブチル -5-イソブチルピラゾリル）]ピロリル } } 安息
Figure imgf000137_0002
'Η -隱 (D SO-de. 400MHz) (5 ：
l.OOCd, J=6.0Hz,6H), 1.60(s,9H), 1.92- 2.04(m， 1H), 2.68(d, J=7.2Hz, 2H), 6.40(t, J=2.8Hz, 1H), 6.56(s, 1H). 6.69(t, J=2.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz,2H), 7.84(d, J=8.4Hz,2H), 11.25(s，lH).
実施例 1 0 3
6- {2- {5- [3- (1-tert-ブチル -5-イソブチルピラゾリル）]ピロリル } } ニコ チン酸
Figure imgf000138_0001
'H-瞧 (DMSO-ds, 400MHz) δ ；
l.OOCd. J-6.8Hz, 6H). 1.59(s,9H), 1.93-2.20(m.1H), 2.66(d, J=7.2Hz, 2H), 6.44(t, J=2.4Hz, 1H), 6.71(s, 1H)， 6.93(t, J=2.4Hz, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 8.95(d. J=2.0Hz, 1H), 11.32 (s, 1H).
実施例 1 04
4- {2- {5- {3-[5-イソプロピル- 1- (2, 5-ジメチルフエニル）ピラゾリル] } ピロ リル） } 安息香酸
Figure imgf000138_0002
Ή-NMR (DMSO-de. 400ΜΗζ) δ ；
I.12(d, J=6.8Hz.6H), 1.94(s,3H), 2.32(s，3H)， 2.58-2.63(m, 1H), 6.49(dd, J=2.4,4.0Hz, 1H), 6.69(s, 1H)， 6.72(dd, J=2.8， 4.0Hz, 1H)，
7.17(br s, 1H). 7.24(d， J=8.0Hz, 1H)， 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.86(s,4H),
II.52(s, 1H).
実施例 1 05
4 - {2- {5- [3-(l, 2-ジイソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } 安息香酸 2H
Figure imgf000139_0001
!H-NMR (D SO-de, 400MHz) δ ；
1.23(d. J=6.8Hz.6H), 1.44(d. J=6.8Hz, 6H), 3.02-3.10(m.1H), 4.52- 4.63(m, 1H), 6.55(t, J=4.0Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.73(dd, J=2.8, 3.6Hz, 1H), 7.88(s.4H). 11.52(s, 1H).
実施例 1 0 6
4 - {2- - [3-(l- tert-ブチル - 5-ィソプロピルビラゾリル）] - 1-ィソプロピ ルピロリル } } 安息香酸
Figure imgf000139_0002
Ή-N R (DMSO-de. 400MHz) δ ；
1.25(d, J=6.8Hz, 6H), 1.40(d, J=6.8Hz, 6H), 1.61(s，9H), 3.32- 3.40(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 6.12(d, J=3.6Hz, 1H), 6.27(d, J=3.6Hz, 1H), 6.32(s, 1H). 7.47(d, J=8.8Hz,2H), 7.96(d, J=8.8Hz, 2H).
実施例 1 0 7
6- {2- - [3- (1- tert-ブチル -5-イソプロピルピラゾリル）] -1-イソプロピ ルピロリル} } ニコチン酸 97 22
Figure imgf000140_0001
Ή-NMR (DMSO-de. 400MHz) δ ；
1.31(d. J=6.8Hz, 6H), 1.55(d, J=6.8Hz, 6H), 1.69(s，9H), 3.70- 3.84(m, 1H), 5.28-5.42(m, 1H), 6.26(s.1H), 6.35(d, J=4.0Hz.1H), 6.56(d, J= 4.0Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H). 8.20(dd. J=2.0, 8.4Hz, 1H). 9.20(d, J =2.0Hz.1H).
実施例 1 0 8
4 - {2- - [3- (1， 5-ジイソプロピルピラゾリル）] -1-イソプロピルピロリル } 安息香酸
Figure imgf000140_0002
!H -匿 (DMSO-de, 400MHz ) δ ；
1.22(d, J=6.8Hz,6H), 1.40(d, J=6.8Hz, 6H)， 1.41 (d. J=6.8Hz, 6H), 3.00 - 3.10(m, 1H)， 4.52-4.64(m.2H), 6.13(s， 1H)， 6.13(d, J=4.0Hz, 1H), 6.28(d, J=4.0Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 7.97(d, J=8.4Hz,2H).
実施例 1 0 9
6- {2- {5-[3- (1,5-ジイソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } ニコチン酸
Figure imgf000141_0001
Ή-N R (D SO-de. 400MHz) δ ；
1.21(d, J=6.8Hz, 6H), 1.42(d, J=6.8Hz, 6H), 3.00 - 3.10(m, 1H), 4.48- 4.56(m, 1H). 6.48(t, J=2.8Hz, 1H). 6.60(s, 1H), 6.96(dd. J=2.8, 3.2Hz, 1H). 7.86(d, J=8.0Hz.1H). 8.14(dd, J=2.0， 8.0Hz， 1H), 8.95(d, J=2.0Hz, 1H).
実施例 1 1 0
4 - {2- {5- [3-U， 5-ジイソプロピル- 4-メチルピラゾリル）]ピロリル } } 安 息香酸
Figure imgf000141_0002
'Η -霞 (D SO-de, 400MHz) <5 ；
I.28(d, J=6.8Hz,6H), 1.41 (d， J=6.8Hz， 6H)， 2.10(s, 3H), 3.20-3.30(m, 1H), 4.52-4.64(m, 1H), 6.24(br s， 1H), 6.72(br s, 1H)， 7.84(s,4H)，
II.21(br s, 1H).
実施例 1 1 1
4 - {2- {5- [3- (5-イソブチル -1-イソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } 安 2H
Figure imgf000142_0001
]H-N R (DMSO-de, 400MHz) δ ；
0.94(d, J=6.8Hz,6H), 1.37(d， J=6.8Hz, 6H)， 1.80- 1.92(m， 1H)， 2.52(d, J=6.0Hz,2H), 4.42- 4.54(m, 1H)， 6.40(br s, 1H), 6.41(s.1H), 6.69 (br s， 1H)， 7.86(s，4H).
実施例 1 1 2
4 - {2- - [3- (5-イソブチル -1-イソプロピル- 4-メチルピラゾリル）]ピロリ ル} } 安息香酸
Figure imgf000142_0002
Ή-NMR (DMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
0.92(d, J=6.8Hz, 6H), 1.40(d, J=6.8Hz, 6H), 1.70- 1.82(m, 1H), 2.04(s, 3H)， 4.44-4.52(m.1H), 6.29(dd. J=2.0, 3.6Hz, 1H), 6.74(dd. J=2.8, 3.6 Hz, 1H), 7.87(s,4H).
実施例 1 1 3
4- {2- {5-[3- (1-ェチル -5-イソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } 安息香 酸 2H
Figure imgf000143_0001
'H-N R (DMSO-de, 400MHz) δ ；
1.24(d, J=6.8Hz,6H), 1.35(t, J=6.8Hz, 3H), 2.94-3.14(m, 1H), 4.07(q, J=6.8Hz.2H), 6.40(t, J=2. OHz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.93(t, J=2.4Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 2H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H).
実施例 1 1 4
4 - {2- - [3- (5-イソプロピル- 1-プロピルピラゾリル）]ピロリル } } 安息
Figure imgf000143_0002
'Η-賺 (DMSO-de, 400MHz) (5 ；
0.87(t. J-7.6Hz.3H). 1.22(d, J=6.8Hz, 6H), 1.70-1.82(m, 2H). 2.96-
3.14(m，lH)， 3.98(t, J=7.6Hz,2H), 6.40(t, J=2.4Hz, 1H)， 6.45(s, 1H),
6.69(t, J=2.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.86(d, J=8.4Hz,2H).
実施例 1 1 5
5- {2- - [3- (卜ェチル -5-イソプロピルピラゾリル）]ピロリル } } チオフ ェン- 2-カルボン酸
Figure imgf000144_0001
'Η -鍾 (D SO-de, 400MHz) 5 ；
1.22(d， J=6.8Hz， 6H)， 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 2.94-3.12(m, 1H), 4.07(q, J-7.2Hz.2H), 6.36(dd, J=2.4, 3.6Hz, 1H), 6.40(s, 1H). 6.48(dd, J=2.8, 3.6Hz,lH), 7.43(d, J=3.6Hz, 1H). 7.60(d. J=3.6Hz， 1H)， 11.58(br s, 1H).
実施例 1 1 6
4 - {2- {5- {2- [8-イソプロピル -4- (2-フリル）キノ リル] } ピロリル } } 安 息香酸 2H
Figure imgf000144_0002
•H-N R (DMSO-de. 400ΜΗζ) δ ；
1.36(d, J=6.8Hz,6H)， 4.48-4.58(m, 1H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H)， 7.16-7.19(m.1H)， 7.26-7.29(m, 1H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.63- 7.66(m, 1H), 7.97(s,4H)， 8.06(br s, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 8.30(s， 1H), 11.73(br s, 1H).
実施例 1 1 7
4- (1-tert-ブチル -5-ィソプロピルピラゾール -3-力ルバモイル）安息香酸
Figure imgf000145_0001
:H-NMR (DMSO-de, 400MHz) δ ；
1.23(d, J=6.8Hz, 6H), 1.64(s,9H), 3.36-3.43(m, 1H), 7.88(br s，4H)，
9.84(s, 1H).
実施例 1 1 8
4- - [2-(5，6-ジイソプロピルビラジニル）]-4-ォキソ -1-ブ夕ノィル } 安息 香酸メチル
Figure imgf000145_0002
Ή-NMR (CDC", 400MHz) 5；
1.31(d, J=6.8HZ.6H). 1.34(d, J=6.8Hz, 6H), 3.38- 3.47(m， 2H)， 3.47(t, J=6.4Hz,2H), 3.69(t， J=6.4Hz，2H), 3.96(s，3H)， 8.08(d. J=8.4Hz,2H), 8.15(d, J=8.4Hz,2H), 8.97(s，lH).
実施例 1 1 9
4 - {4- [3-(l- tert-ブチル -5 -ィソプロピルビラゾリノレ）] -4-ォキソ -1-ブ夕ノ ィル } 安息香酸メチル
Figure imgf000146_0001
'H-NMR (CDCh. 400MHz) 5 ;
1.28(d， J=6.0Hz，6H), 1.68(s,9H), 3.32-3.40(m, 1H), 3.40-3.50(m, 4H), 3.94(s.3H)， 6.68(s, 1H), 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 8.12(d. J=8.4Hz,2H). 実施例 1 20
4- {4- [2- (8 -イソプロピル- 4 -メ トキシキノ リノレ）]- 4-ォキソ -卜ブ夕ノィル } 安息香酸メチル
Figure imgf000146_0002
'Η -隱 (CDC", 400 Ηζ) δ；
1.42(d, J=7. ΟΗζ.θΗ), 3.53(t. J=6.0Hz,2H), 3.91(t, J=6.4Hz,2H), 4.08 (s,3H), 4.37(hept., J=7.0Hz, 1H), 7.49(s，lH), 7.56(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.65(dd, J=1.2, 7.2Hz.1H), 8.08(dd, J=l.6， 8.4Hz, 1H), 8. ll(d，J= 8.8HZ.2H). 8.15(d， J=8.4Hz.2H).
上記参考例と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 5 1
1- tert-ブチル -5-ィソブチル- 4-メチルビラゾール -3-力ルバ了ルデヒ ド
Figure imgf000147_0001
Ή-NMR (CDCh, 400MHz) (5 ；
1.35(d, J=6.8Hz,6H), 1.67(s,9H), 2.37(s,3H), 3.48-3.58(m, 1H),
9.93(s.1H).
参考例 52
1 - tert-ブチル -5-ィソブチルビラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000147_0002
Ή-NMR (CDCh, 400MHz ) δ ；
1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.68(s,9H), 1.94- 2.08(m, 1H), 2.68(d, J=6.0Hz,
2H), 6.62(s.1H), 9.89(s.1H).
参考例 5 3
1，5-ジィソプ nピルピラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000147_0003
'Η-陋 (CDCh, 400MHz) δ ；
1.28(d. J=6.8Hz,6H), 1.53(d, J=6.8Hz,6H), 2.95-3.04(m, 1H), 4.50- 4.58(m, 1H)， 6.58(s.1H), 9.90(s, 1H).
参考例 54
1,5-ジィソプロピル- 4-メチルビラゾール- 3 -力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000148_0001
Ή-NMR (CDC , 400MHz ) δ ；
1.34(d, J=6.8Hz.6H), 1.51(d, J=6.8Hz, 6H), 2.33(s,3H), 3.10-3.20(m.
1H), 4.52-4.60(m.1H), 9.96(s.1H).
参考例 55
5-ィソブチル- 1-ィソプロピルピラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000148_0002
'H-NMR (CDCh. 400MHz) 5 ；
0.94(d, J-6.8Hz, 6H)， 1.50(d, J=6.8Hz， 6H)， 1.84- 2.00(m, 1H), 2.50(d, J-6.0Hz.2H), 4.44-4.54(m, 1H), 6.52(s，lH)， 9.92(s, 1H).
参考例 56
5-ィソブチル -1-ィソプロピル- 4-メチルビラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000148_0003
]H-NMR (CDCh, 400MHz) (5 ；
0.92(d. J=6.8Hz, 6H), 1.48(d， J=6.8Hz, 6H), 1.84- 1.94(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.46(d, J=6.0Hz.2H), 4.44- 4.52(m.1H). 10.00(s, 1H).
参考例 5 7
1 -ェチル -5-ィソプロピルピラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000149_0001
'H -隱 (CDCh. 400MHz) 5 ；
1.28(d, J=6.8Hz, 6H), 1.51 (t, J=6.0Hz, 3H), 2.92-3.04(m, 1H), 4.19(q.
J=6.0Hz.2H), 6.58(s, 1H), 9.92(s, 1H).
参考例 5 8
5 -ィソプロピル- 1-プロピルピラゾール- 3-力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000149_0002
JH-NMR (CDCh. 400MHz) 5 ；
0.94(t, J=7.2Hz,3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 6H), 1.90- 1.98(m, 2H), 2.80- 3.00(m, 1H), 4.09(t, J=7.2Hz.2H), 6.78(s, 1H)， 9.80(s, 1H).
参考例 5 9
8 -ィソプロピル- 4 -（2-フリル）キノキサリ ン- 2-力ルバアルデヒ ド 8 ί- ΐ
'(HI 's)^'OI 'ΟΠ 'ΖΗ ·8'9Ί
=f 'PP) ' 8 '(HI 'S)S2'8 '(HI 'ZH9 0'2=f 'PP)Si 丄 '(Ηΐ 'ΖΗ9'ΐ '8 Ό=Γ
'ΡΡ) U'Z '(HI 'ZHO'8'9 Ί= 'ΡΡ)89 Ί '(HI 'ZHS *S '8 Ό=Γ 'ΡΡ)δΟ " '(HI 'ZH9 'S '0 'Ζ=ΐ 'ΡΡ)99 ·9 '(HI 'ZHO Ή ' ^uinb)2g ^ '(H9， 'L=[ ' Z ·ΐ
： 9 mo 'εηαο) 漏- Η'
Figure imgf000150_0001
ZSLlO/96dT/lDd zo/ム 6 OAV

Claims

言青求の範囲
1. 一般式 （ I ) で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に 許容される塩。
A-B-(D)ni-C- ( I )
〔式中、 Aは式（i), (ii), (iii)又は（iv)
Figure imgf000151_0001
(iii) (iv)
(式中、 E1, F1, G1, H1, I1, E2， F2, G2, E3, F3又は G3は同一又は相異な つて、 酸素原子、 置換基を有していてもよい窒素原子、 炭素原子又は硫黄原 子を意味する。 Jは置換基を有していてもよい窒素原子を意味する。 但し、 (0 環において、 E1, F'， G1, H1, I1がすべて置換基を有していてもよい炭 素原子である場合、 （ii)環において、 E2, F2, G2がすべて置換基を有してい てもよい炭素原子である場合、 （iii) 環において、 E3, F3. G3がすべて置換 基を有していてもよい炭素原子である場合は除く ものとする。 R1, R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい低級 アルキル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよ い低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいシクロアルキルォキシ基、 置換 基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置 換基を有してもよいァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロァリ一 ルォキシ基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有 してもよいァリールアルキル基、 置換基を有してもよいへテロアリ一ルアル キル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキルォキシ基、 置換基を 有してもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいへテロァリ ールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有し てもよいアルキニル基、 又は R 1と R2とが一緒になつて形成する置換基を有し てもよぃシクロアルキレン基を示し、 該シクロアルキレン基を構成する炭素 原子は硫黄原子、 酸素原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基又は > NR4 (R4 は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） で置換されていてもよい。 n2は 1 〜 3の数を示す。 ） で表される基を示す。
Bは置換基を有してもよいへテロァリ一レン基、 置換基を有してもよいァ リーレン基、 あるいは式
0 R5
II I
N
， -(CRe = CR' C≡C -
I
R5
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
H
(式中、 R5は水素原子又は低級アルキル基を示す。 R6及び R7は同一又は異な つて、 水素原子、 低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。 πηは 1〜3の数 を示す。 m2は 0~2の数を示す。 R8〜R15 は同一又は異なって、 水素原子又 は低級アルキル基を示す。 Xは酸素原子、 硫黄原子又は >NR4 (R4は前記の 意味を示す。 ） を示す。 ） で表される基を示す。
Dは置換基を有してもよいァリ一レン基、 置換基を有してもよいへテロア リーレン基、 又は式 - CR6 = CR7— （式中、 R6及び R7は前記の意味を示す。 ） で表される基を示す。
n,は 0又は 1を示す。
Mは水酸基、 低級アルコキシ基又は式一 NR16R17 (式中 R16 及び!?17 は同一 又は異なって、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又は!?16 及び R17 が 結合している窒素原子と一緒になつて形成する酸素原子又は硫黄原子を含ん でいてもよい環を示す） で表される基を示す。
は単結合又は二重結合を示す。 〕
2. Aが、 式
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0003
Figure imgf000154_0004
Figure imgf000155_0001
R!
(式中、 R1及び R2は前記の意味を示し、 R18 〜R36 は同一又は異なって、 水 素原子、 低級アルキル基又はフユ二ル基を示す。 ）
で表される基である請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその 生理的に許容される塩。
3. Aが、 式
0
Figure imgf000155_0002
)2 1
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000156_0001
(式中、 R 1 , R2及び R 1 8〜R2 8 は前記の意味を示す。 ）
で表される基である請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその 生理的に許容される塩。
4. 8カ\ 置換基を有していてもよいへテロァリ一レン基、 式— C0NH—で表さ れる基、 又は式一 CR6 = CR7— （式中、 R6及び R7は前記の意味を示す。 ） で表 される基である請求項 1〜 3のいずれか一項に記載のへテロ環含有カルボン 酸誘導体又はその生理的に許容される塩。
5. Bが、 式
0
II
入 ノ
C
II
0
で表される基である請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその 生理的に許容される塩。
6. Dが、 式—（CRS CROiih— （式中、 R6, R7及び nuは前記の意味を示す。 ） で表される基である請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその 生理的に許容される塩。
7. Aが、 式
Figure imgf000157_0001
(式中、 R 1 , R2は前記の意味を示し、 E , F， G , H， Iは同一又は異なつ て、 置換基を有してもよい窒素原子又は炭素原子を示し、 少なくとも 1個は 窒素原子である。 ）
で表される基である請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその 生理的に許容される塩。
8. 請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容され る塩を R A Rァゴニストに用いる作用が有効な疾患の予防 ·治療する用途。
9. 薬理上有効な量の請求項 1記載のへテロ環含有カルボン酸誘導体又はその 生理的に許容される塩と薬理上許容できる担体を含む医薬組成物。
10. 急性前骨髄性白血病の予防 ·治療を要する患者に請求項 1記載のへテロ環 含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩を薬理上有効な量を投 与する急性前骨髄性白血病の予防 ·治療する方法。
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