[go: up one dir, main page]

SK14912003A3 - Modulátory receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR) - Google Patents

Modulátory receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR) Download PDF

Info

Publication number
SK14912003A3
SK14912003A3 SK1491-2003A SK14912003A SK14912003A3 SK 14912003 A3 SK14912003 A3 SK 14912003A3 SK 14912003 A SK14912003 A SK 14912003A SK 14912003 A3 SK14912003 A3 SK 14912003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
compound
structural formula
propoxy
Prior art date
Application number
SK1491-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Dawn Alisa Brooks
Alan M. Warshawsky
Chahrzad Montrose-Refezadeh
Anne Reifel-Miller
Lourdes Prieto
Isabel Rojo
Jose Alfredo Martin
Garcia Maria Rosario Gonzales
Alicia Torrado
Crespo Rafael Ferritto
Carlos Lamas-Peteira
Finger Maria Martin-Ortega
Robert J. Ardecky
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Ligand Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company, Ligand Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK14912003A3 publication Critical patent/SK14912003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/12—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

MODULÁTORY RECEPTOROV AKTIVOVANÝCH PEROXIZOMÁLNYMI PROLIFERÁTORMI (PPAR)
Oblasť techniky
Predmetom tohto vynálezu sú nové α-metoxycinamáty, ktoré sú modulátormi receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR).
Doterajší stav techniky
PPAR (receptory aktivované peroxizomálnymi proliferátormi peroxisome proliferator activated receptors) receptory patria do genetickej rodiny jadrových receptorov, ktoré sú aktivované mastnými kyselinami a metabolitmi mastných kyselín. PPAR receptory patria do podskupiny nukleárnych receptorov, ktoré fungujú ako heterodiméry k receptoru pre kyselinu 9-cis retínovú (RXR). Rozlišujeme tri podtypy PPAR receptorov. PPARa, PPARy a PPARô, ktoré nachádzame u všetkých druhov od druhu Xenopus po človeka.
PPARcx je hlavný podtyp receptora, vyskytujúci sa v tkanive pečene, a uľahčil analýzu mechanizmu pleiotropných účinkov peroxizomálnych proliferátorov. PPARa receptor sa aktivuje mnohými mastnými kyselinami so stredným a s dlhým reťazcom, a je zapojený do procesu stimulácie β oxidácie mastných kyselín. PPARa rovnako ovplyvňuje aktivitu fibroblastov a mastných kyselín u hlodavcov a ľudí. Fibráty ako napríklad klofibrát, fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, beklofibrát a etofibrát, rovnako tak ako gemfibrozil znižujú plazmatickú hladinu triglyceridov, súčasne s miernym znížením hladiny LDL cholesterolu (low-density lipoproteín), a preto sa využívajú hlavne na liečbu hypertriglyceridémií.
225/B
PPARy je hlavný podtyp vyskytujúci sa v tukovom tkanive, zúčastňuje sa tu procesu aktivácie diferenciácie adipocytov. PPARy sa nepodieľa na stimulácii proliferácie peroxizómov v tkanive pečene. Rozlišujeme 2 izoméry receptora PPARy: PPARyl a PPARy2, ktoré sa odlišujú iba tým, že PPARy2 obsahuje na N konci molekuly o 28 aminokyselín viac. Presná DNA sekvencia aminokyselín pre PPARy receptory je opísaná v publikácii Elbrecht a spolupracovníci, BBRC, 1996, 224, 431 - 437. Transkripčná aktivita PPAR receptorov sa aktivuje proliferátormi peroxizómov vrátane fibrátov a mastných kyselín, avšak ako prirodzené Ugandy pre receptory PPARy sa identifikovali iba deriváty prostaglandínu J2, hoci rovnako viažu s vysokou afinitou látky zo skupiny perorálnych antidiabetík - tiazolidíndióny. Fyziologické funkcie PPARa a PPARy receptorov v metabolizme tukov a cukrov sa objasnili v momente, kedy sa objavilo, že pôsobia ako receptory pre fibráty a giitazóny.
PPARa a PPARy receptory sa podieľajú v procese ochorenia ako napríklad: diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenia, obezita, gastrointestinálné ochorenia ako: nešpecifické črevné zápalové ochorenia a ďalšie zápalové ochorenia. Medzi ďalšie ochorenia patrí Alzheimerova demencia, Crohnova choroba, reumatická artritída, psoriáza a poškodenie ischemickej oblasti reperfúziou.
Naopak, nepreukázalo sa, že by PPAR5 receptory (platí i pre PPARp a NUC1) fungovali ako receptory pre doteraz známe liečivá, a ich funkcia vo fyziológii cicavcov nie je doteraz celkom objasnená. Gén ľudského nukleárneho receptora PPARó (hPPARô) sa naklonoval z cDNA knižnice ľudských osteosarkómových buniek a je kompletne opísaný v publikácii A. Schmidt a spolupracovníci, Molecular Endocrínology, 1992, 6, 1634 - 1641.
Diabetes mellitus je ochorenie, u ktorého je porušená schopnosť cicavcov regulovať hladinu glykémie v krvi, pretože cicavce majú zníženú schopnosť premieňať glukózu na zásobný glykogén vo svalových a pečeňových bunkách. U diabetes mellitus 1. typu je znížená schopnosť hromadiť zásobnú glukózu spôsobená zníženou produkciou inzulínu. Diabetes mellitus 2. typu, alebo Inzulín - non-dependentný diabetes” je forma ochorenia, ktorá je
225/B spôsobená zvýšenou rezistenciou na inzulínovú stimuláciu a reguláciu glykemického a tukového metabolizmu v hlavých inzulín - senzitívnych tkanivách: svalovom tkanive, pečeňovom a tukovom tkanive. Táto rezistencia inzulínovej odpovede vedie k nedostatočnej aktivácii vstupu glukózy do buniek, jej oxidácii a skladovaniu vo svale, a ďalej k nedostatočnej represii lipolýzy v tuku inzulínom, a tvorbe a sekrécii glukózy z pečene. V prítomnosti inzulínovej rezistencie sa organizmus snaží situáciu kompenzovať jeho abnormálnou nadmernou produkciou, s výslednou hyperinzulínémiou. Hyperinzulínémia sa asociuje s hypertenziou a so zvýšenou telesnou hmotnosťou. Vzhľadom k tomu, že inzulín sa zapája do procesu bunkovej absorpcie glukózy, aminokyselín a triglyceridov z plazmy, inzulínová rezistencia tkanív potom vedie k zvýšeniu hladiny triglyceridov a LDL cholesterolu v plazme, čo sú rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení. Súbor príznakov, medzi ktoré radíme hyperinzulínémiu, hypertenziu, zvýšenú telesnú hmotnosť, vyššie hladiny triglyceridov v krvi, zvýšený LDL cholesterol, označujeme ako metabolický syndróm X.
Hyperlipidémia je situácia charakterizovaná abnormálnym zvýšením hodnôt sérových lipidov ako cholesterolu, triglyceridov a fosfolipidov. Lipidy necirkulujú v plazme voľne, ale sa viažu na proteíny a transportujú vo forme makromolekulárnych komplexov tzv. lipoproteíny. Jednou z foriem hyperlipidémie je hypercholesterolémia, ktorú charakterizuje zvýšená hladina LDL cholesterolu. Primárnym opatrením pri zistení hypercholesterolémie je nasadenie nízkocholesterolovej diéty so zníženým obsahom tukov v kombinácii so zvýšenou fyzickou aktivitou. K farmakoterapii sa pristupuje, pokiaľ režimové opatrenia (pozri vyššie) nevedú k normalizácii hodnôt tukového metabolizmu v krvi. Cieľom terapie je zníženie zvýšených hodnôt LDL cholesterolu a zvýšenie hodnôt HDL cholesterolu. Všeobecne sa preukázala asociácia medzi zvýšenou hodnotou HDL cholesterolu a nižším rizikom vzniku ischemickej srdcovej choroby. Pozri publikácia Gordon a spolupracovníci, Am. J. Med., 1977, 62, 707 - 714; Stampfer a spolupracovníci, N. England J. Med., 1991, 325, 373 - 381; Kannel a spolupracovníci, Ann. Internal Med., 1979, 90, 85 91. Príkladom látky zvyšujúcej hladiny HDL cholesterolu je kyselina nikotínová,
225/B ale dávky nutné na dosiahnutie výrazného laboratórneho účinku sprevádzajú výrazné vedľajšie účinky ako napr. Flush.
V súčasnej dobe je k dispozícii niekoľko druhov liečby diabetes mellitus, ale výsledky sú stále nie celkom uspokojivé a majú svoje limity. Dobrý efekt má zvýšená fyzická aktivita a znížený energetický príjem potravy, ale kompliancia pacientov je nízka vzhľadom k súčasnému sedavému životnému štýlu, vysokej konzumácii potravín, hlavne s vysokým obsahom tukov. Preto je často nutné postupne pristúpiť k farmakoterapii hypoglykemizujúcimi liekmi ako sú deriváty sulfonylmočoviny (ako je napríklad chlórpropamid, tolbutamid, tolazamid a acetohexamid) alebo biguanidy (ako je napríklad fenformín a metformín). Deriváty sulfonylmočoviny zvyšujú exkréciu inzulínu z β buniek pankreasu. Postupne je však často nutné vzhľadom k nedostatočnej odpovedi pristúpiť k subkutánnej aplikácii inzulínu. Navyše oba spôsoby terapie, ako derivátmi sulfonylmočoviny, tak inzulínom môžu mať život ohrozujúce vedľajšie účinky vo forme rozvoja hypoglykemickej kómy, preto je nutné takto liečených pacientov dôsledne sledovať a presne titrovať použité dávky.
Preukázalo sa, že dobrá kontrola glykemického profilu u diabetických pacientov (1. a 2. typu) znižuje riziko rozvoja mikrovaskulárnych komplikácií (DCCT a UKPDS). Vzhľadom k všeobecne ťažkej kontrole glykemického profilu u diabetikov 2. typu sa zvyšuje v súčasnej dobe využitie inzulínových senzibilizátorov. Narastá množstvo dôkazov, že PPARy agonisty, tzv. inzulínové senzibilizátory, môžu, okrem ich efektu na zlepšenie glykemického profilu, mať pozitívny vplyv pri liečbe diabetes mellitus 2. typu.
V poslednom desaťročí bola predstavená nová skupina antidiabeticky pôsobiacich látok nazvaných tiazolidíndióny (pozri napríklad patenty Spojených štátov amerických číslo US 5,089,514; US 4,342,771; US 4,367,234; US 4,340,605 a US 5,306,726), ktoré pôsobia efektívne antidiabeticky tak, že zvyšujú senzitivitu inzulín-dependentných tkanív, ako sú priečne pruhované svaly, pečeňové a tukové tkanivo, k inzulínu. Pravdepodobnosť hypoglykemickej kómy ovplyvňuje zvyšujúcu sa citlivosť k inzulínu skôr ako množstvo inzulínu v krvnom obehu. Hoci sa preukázalo, že tiazolidíndióny
225/B zvyšujú senzitivitu k inzulínu väzbou na PPARy receptory, má táto terapia rovnako nežiaduce vedľajšie účinky, ako je zvýšenie telesnej hmotnosti, a v prípade troglitazonu toxicitu pečene.
Z vyššie uvedených skutočností preto vyplýva, že existuje klinická potreba nových antidiabeticky pôsobiacich látok, ktoré by modulovali tieto receptory tak, aby pôsobili preventívne, terapeuticky a/alebo tlmiaco na vyššie uvedené ochorenia a ktoré by mali menej vedľajších nežiaducich účinkov oproti súčasným terapeutickým činidlám.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú nové α-metoxycinamáty, ktoré sú modulátormi receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR). Veľa z týchto nových α-metoxycinamátov má oproti skôr známym modulátorom PPAR tú výhodu, že sa selektívne viažu vo väzbovom mieste modulátorov receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi. Na základe tohto zistenia sa predložený vynález ďalej týka spôsobov modulácie receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi u jedinca, ktorý potrebuje takúto moduláciu, spôsobov liečenia jedinca trpiaceho na diabetes typu II, spôsobov liečenia jedinca trpiaceho na kardiovaskulárne ochorenie, spôsobov liečenia jedinca trpiaceho na metabolický syndróm X a spôsobov liečenia jedinca trpiaceho na iné choroby a chorobné stavy sprostredkované PPAR.
Jedným aspektom predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca (I):
Ar
R1
225/B
Význam jednotlivých substituentov vo všeobecnom vzorci (I) je opísaný v nasledujúcich odsekoch.
Skupina Ar predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu. Vo výhodnom uskutočnení predstavuje skupina Ar nesubstituovanú, monosubstituovanú alebo disubstituovanú aromatickú skupinu.
Skupina Q predstavuje kovalentnú väzbu, skupinu -CH2-, skupinu CH2CH2-, skupinu -CH2CH2CH2- alebo skupinu -CH2CH2CH2CH2-. Vo výhodnom uskutočnení predstavuje Q kovalentnú väzbu.
Skupina W predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu s dĺžkou od 2 do 10 atómov alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heteroalkylénovú skupinu, pričom uvedenou heteroalkylénovou skupinou je alkylénová skupina s dĺžkou od 2 do 10 atómov, v ktorej je aspoň jedna metylénová skupina nahradená funkčnou skupinou vybranou zo skupiny zahrňujúcej skupinu -CH=CH-, skupinu -C^C-, -0-, skupinu -CO-, skupinu -NR?-, skupinu -NR7CO-, skupinu -C(=NOH)-, skupinu S-, skupinu -S(O)-, skupinu -S(O)2- a skupinu -CH(NR7R8)-.
Fenylový kruh A, ktorý je substituovaný skupinami R1 a W, môže byť ďalej prípadne substituovaný až štyrmi ďalšími substituentmi.
Skupina R1 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -(CH2)n-CH(OR2)(CH2)mE, skupinu -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, skupinu -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE a skupinu -(CH)=C(Y)-(CH2)mE. Skupina E je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu COOR3, alkylnitrilovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, karboxamidovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, acylsulfónamidovú skupinu a tetrazolovú skupinu, pričom uvedená sulfónamidová skupina, acylsulfónamidová skupina a tetrazolová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 0 do 4
225/B atómov uhlíka. Vo výhodnom uskutočnení je skupina R4 vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -(CH2)nCH(OR2)(CH2)mCOOR3, skupinu (CH)=C(OR2)(CH2)mCOOR3, skupinu -(CH2)nCH(Y)(CH2)mCOOR3 a skupinu (CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3. Ešte výhodnejšie sa skupina Ri viaže v polohe metá- alebo para- k skupine W a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie všeobecného vzorca (V):
Skupina R2 predstavuje atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, halogénalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, substituovanú aralkylovú skupinu, aromatickú skupinu, substituovanú aromatickú skupinu, skupinu -COR4i skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6.
Skupina Y predstavuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2alebo skupinu -CH=CH-, ktorá sa viaže k atómu uhlíka fenylového kruhu A, ktorý je v polohe orto- k substituentu Rr Skupina Y tak spolu s dvoma atómami uhlíka, ku ktorým sa viaže a atómami uhlíka nachádzajúcimi sa medzi týmito dvoma atómami tvorí kruh, ktorý je kondenzovaný k fenylovému kruhu A.
225/B
Skupiny R3 až R8 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu.
Indexy n a m sa nezávisle od seba rovnajú 0, 1 alebo 2.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) predstavuje výhodne skupina R2 nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu; a skupina R3 výhodne predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka (výhodnejšie alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 3 atómov uhlíka).
V inom uskutočnení možno zlúčeninu podľa predloženého vynálezu opísať všeobecným vzorcom (VI):
(VI) .
Význam jednotlivých substituentov vo všeobecnom vzorci (VI) je opísaný v nasledujúcich odsekoch.
Skupina Ar predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu. Vo výhodnom uskutočnení predstavuje skupina Ar nesubstituovanú, monosubstituovanú alebo disubstituovanú aromatickú skupinu.
Skupina W predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú spojovaciu skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heteroalkylénovú spojovaciu skupinu s dĺžkou od 2 do 10 atómov, výhodne s dĺžkou od 2 do 7 atómov.
225.-B
Fenylový kruh A, ktorý je substituovaný skupinou Ri, môže byť ďalej prípadne substituovaný až štyrmi ďalšími substituentmi.
Skupina R-ι je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -(CH2)n-CH(OR2)(CH2)mCOOR3, skupinu -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, skupinu -(CH2)n-CH(Y)(CH2)mCOOR3 a skupinu -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina Ri viaže v polohe metá- alebo para- ku skupine W a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) a ešte výhodnejšie všeobecného vzorca (IV), pričom štruktúry skupín všeobecných vzorcov (II) až (V) boli uvedené vyššie.
Skupina R2 predstavuje atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, skupinu COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6.
Skupina Y predstavuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2alebo skupinu -CH=CH-, ktorá sa viaže k atómu uhlíka fenylového kruhu A, ktorý je v polohe orto- k substituentu R-i.
Skupiny R3 až R6 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, arylovú skupinu alebo substituovanú arylovú skupinu.
Indexy n a m sa nezávisle od seba rovnajú O, 1 alebo 2.
V uvedenom všeobecnom vzorci (VI) predstavuje výhodne skupina R2 nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu; a skupina R3 výhodne predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 3 atómov uhlíka.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob modulácie receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR). Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom dochádza ku kontaktovaniu tohto receptora s aspoň jednou zo zlúčenín podľa tohto vynálezu.
225/B
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob modulácie receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi γ (PPARy) u jedinca, ktorý potrebuje takúto moduláciu, t.j. spôsob liečenia choroby sprostredkovanej PPARy u daného jedinca. Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob zníženia hladiny krvnej glukózy u jedinca, ktorý vyžaduje tento druh terapie. Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob liečby jedinca s hyperglykémiou, dyslipidémiou, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémiou, metabolickým syndrómom X, syndrómom inzulínovej rezistencie, zlyhaním srdca, diabetickou dyslipidémiou, hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou, arteriálnou hypertenziou, obezitou, anorexiou, bulímiou, syndrómom polycystických ovárií, mentálnou anorexiou, ostatnými kardiovaskulárnymi ochoreniami a ďalšími ochoreniami, kde sa spoluzúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie. Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob terapie pacientov s diabetes mellitus. Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob terapie osôb s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob terapie osôb s metabolickým syndrómom X. Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
225/B
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je použitie testovanej zlúčeniny pri terapii. Jedná sa napríklad o terapiu diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulárnych ochorení, metabolického syndrómu X alebo ochorení, ktoré sa modulujú PPAR receptormi.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je použitie testovanej látky na výrobu liečiva na liečenie hyperglykémie, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémie, metabolického syndrómu X, syndrómu inzulínovej rezistencie, zlyhania srdca, diabetickej dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriálnej hypertenzie, obezity, anorexie, bulímie, syndrómu polycystických ovárií, mentálnej anorexie, kardiovaskulárnych ochorení a ďalších ochorení, kde sa zúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie a ďalších ochorení, ktoré modulujú PPAR receptory.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá zahrňuje farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jednu zlúčeninu podľa tohto vynálezu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) z východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):
Ar
OH (VII)
Ar
OR '3 (VIII).
225/B
Tento spôsob zahrňuje stupeň hydrolýzy esterovej skupiny v uvedenej východiskovej zlúčenine. Fenylový kruh A a skupiny Ar, Q, W, R2 a R3 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I) alebo (VI). Skupina Q vo všeobecných vzorcoch (VII) a (VIII) výhodne predstavuje kovalentnú väzbu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je jedna z nových zlúčenín opísaných v tomto texte, ktorá je rádioaktívne značená, t.j. táto zlúčenina obsahuje rádioaktívny izotop (ako je napríklad 3H alebo 14C) v určitom mieste danej zlúčeniny, a to v miere, ktorá výrazne prevyšuje prirodzený výskyt daného izotopu. Výrazom výrazne prevyšuje prirodzený výskyt” sa chápe, že množstvo daného izotopu prevyšujúce jeho prirodzený výskyt je možné stanoviť vhodnými prostriedkami (napríklad scintilačným čítaním). Príkladom rádioaktívne značenej zlúčeniny podlá tohto vynálezu je rádioaktívne značená, výhodne tríciovaná, kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová. Rádioaktívne označené zlúčeniny možno výhodne používať na stanovenie väzbovosti testovanej zlúčeniny k PPARy.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob stanovenia, či daná zlúčenina priamo interaguje alebo neinteraguje s PPARy (napr. či sa viaže alebo neviaže k PPARy). Uvedený spôsob zahrňuje stupeň, v ktorom dochádza k špecifickému viazaniu rádioaktívne značenej zlúčeniny opísanej v tomto texte k ligand viažucej doméne receptora PPARy. Tento receptor sa následne kontaktuje s testovanou zlúčeninou a stanovuje sa miera špecifického naviazania uvedenej rádioaktívne značenej zlúčeniny. Akýkoľvek pokles v miere naviazania uvedenej rádioaktívne značenej zlúčeniny je známkou toho, že daná testovaná zlúčenina priamo interaguje s uvedeným receptorom aktivovaným peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty a ich stereoizoméry znižujú u cicavcov hladinu jednej alebo viacerých z týchto látok: glukózy, inzulínu, triglyceridov, mastných kyselín a/alebo cholesterolu. Preto sa predpokladá, že sú účinné pri liečení hyperglykémie, dysiipidémie, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1.
225/B typu, hypertriglyceridémie, metabolického syndrómu X, syndrómu inzulínovej rezistencie, zlyhania srdca, diabetickej dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriálnej hypertenzie, obezity, anorexie, bulímie, syndrómu polycystických ovárií, mentálnej anorexie, kardiovaskulárnych ochorení a ďalších ochorení, kde sa zúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie a ďalších ochorení, ktoré modulujú PPAR receptory.
Na nižšie uvedených schémach a v nižšie opísaných spôsoboch prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu a v príkladoch uskutočnenia tohto vynálezu sa používajú rôzne symboly a skratky, ktoré majú nasledujúci význam: BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftyl
Boe terc-butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCM dichlórmetán
DEAD dietylazodikarboxylát
DIAD diizopropylazodikarboxylát
DIPEA diizopropyletylamín
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
Ekv. ekvivalent(y)
EDC hydrochlorid 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu
ESI-MS hmotnostná spektroskopia s ionizáciou elektrónovým sprejom
Et etyl
EtOAc etylacetát
FMOC 9-fluorenylmetylkarbamát
225/B
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluór- fosfát
HO AT 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBT hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
HRMS hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením
LRMS hmotnostné spektrum s nízkym rozlíšením
Me metyl
Ms metánsulfonyl
Pd2(dba)3 tris(dibenzylidénacetón)dipaládium
Ph fenyl
Phe fenylalanín
Pr propyl
r.t. teplota miestnosti
TBAF tetrabutylamóniumfluorid
TBS terc-butyldimetylsilyl
TFA kyselina trifluóroctová
TEA trietylamín
THF tetrahydrofurán
Tie kyselina 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová
TLC chromatografia na tenkej vrstve
Štruktúru výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu vystihuje všeobecný vzorec (IX):
225/B
Ar-O (CH2)p.
\
R1 (ix) kde:
Ar, fenylový kruh A a skupina majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) alebo (VI). Skupina Ri sa výhodne viaže v polohe para vzhľadom ku skupine Wi a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie predstavuje skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V);
p je celé číslo od 1 do 9, výhodne od 1 do 4;
W! je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NR8CO-, skupinu NR8CH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH(NR7R8)-;
R7 a R8 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu.
Štruktúru výhodnejších zlúčenín podľa tohto vynálezu vystihujú všeobecné vzorce (X) až (XVIII):
225/B
Ar-O
Ar-O
CH
OR, (XII) (XIII)
225'B (XVI)
(XVII) (XVIII) (XIX), kde:
Ar, fenylový kruh A a skupiny R2 a R3 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (IX). Vo výhodnom uskutočnení majú skupiny R2 a R3 rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (II). Výhodnejšie skupina CH2CH(OR2)COOR3 vo všeobecných vzorcoch (X) až (XIX) predstavuje skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Štruktúru ďalších výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu vystihuje všeobecný vzorec (XX):
225/B
Ar-O (CH2)t
R1 (XX) kde:
Ar a fenylový kruh A majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) alebo (VI) a index t je celé číslo od 1 do približne 5.
Vo výhodnejšom uskutočnení predloženého vynálezu je skupina R-ι vo všeobecnom vzorci (XX) viazaná v polohe para- vzhľadom k atómu uhlíka, ktorý sa viaže k trojitej väzbe a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V). Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu má index t hodnotu 1, 2 alebo 3.
Štruktúru ďalších výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu vystihuje všeobecný vzorec (XXI):
Ar-O
R1
R12
R1 (XXI)
225/B kde:
Ar a fenylový kruh A majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) alebo (VI);
p je číslo 0, 1 alebo 2;
W2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NR8CO-, skupinu NRsCH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH(NR7R8)-· Výhodne W2 predstavuje skupinu -0-;
R7 a R8 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu;
Rn a R12 predstavujú nezávisle od seba alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka (výhodne alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 3 atómov uhlíka) alebo spoločne predstavujú substituovanú alebo nesubstituovanú etylénovú skupinu, propylénovú skupinu alebo butylénovú skupinu.
Štruktúru výhodnejších zlúčenín všeobecné vzorce (XXII) až (XXVI):
podľa tohto vynálezu vystihujú
(XXII) (XXIII)
225/B (XXIV)
(XXV) (XXVI) kde:
Ar a fenylový kruh A vo všeobecných vzorcoch (XXII) až (XXVI) majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (XXI) a skupiny R2 a R3 vo všeobecných vzorcoch (XXII) až (XXVI) majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (II). Vo všeobecnom vzorci (XXVI) predstavuje skupina W3 kovalentnú väzbu, metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu a skupiny R13 a Ru predstavujú metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, pričom môžu byť rovnaké alebo sa môžu od seba odlišovať, výhodne však obe tieto skupiny predstavujú rovnaké skupiny. Vo výhodnom uskutočnení predstavuje skupina -CH2CH(OR2)COOR3 vo všeobecných vzorcoch (XXII) až (XXVI) skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV), výhodnejšie potom skupinu všeobecného vzorca (V).
Štruktúru ďalších výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu vystihuje všeobecný vzorec (XXVII):
225'B
Ar
OR, (XXVII) kde:
Ar, fenylový kruh A, R2 a R3 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) alebo (VI);
W4 a W5 predstavujú nezávisle od seba metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, a
R15 je atóm vodíka a
R16 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka (výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu), alebo
Ri5 a R16 spolu predstavujú skupinu =O alebo skupinu =CH2.
Vo výhodnom uskutočnení predstavuje skupina -CH2CH(OR2)COOR3 vo všeobecnom vzorci (XXVII) skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV), výhodnejšie potom skupinu všeobecného vzorca (V).
Výrazom alifatická skupina sa v tomto texte chápe taká skupina, ktorá je nearomatická, je zložená iba z atómov uhlíka a vodíka a môže prípadne obsahovať jednu alebo viacero nenasýtených jednotiek, napríklad dvojitých a/alebo trojitých väzieb. Alifatická skupina môže byť lineárna, rozvetvená alebo cyklická. Pokiaľ je alifatická skupina lineárna alebo rozvetvená, obsahuje zvyčajne od približne 1 do približne 10 atómov uhlíka, bežnejšie od približne 1 do približne 6 atómov uhlíka. Pokiaľ je alifatická skupina cyklická, obsahuje zvyčajne od približne 3 do približne 10 atómov uhlíka, bežnejšie od približne 3 do približne 7 atómov uhlíka. Alifatickými skupinami sú výhodne lineárne alebo
225/B rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 10 atómov uhlíka (t.j. úplne nasýtené alifatické skupiny), výhodnejšie potom lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 6 atómov uhlíka. Ako príklad takejto alifatickej skupiny možno uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek-butylovú skupinu a tercbutylovú skupinu.
Výrazom halogénalifatická skupina sa v tomto texte chápe alifatická skupina, tak ako je definovaná vyššie, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu.
Výrazom halogénalkylová skupina sa chápe alkylová skupina (t.j. nasýtená alifatická skupina), tak ako je definovaná vyššie, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu. Ako príklad halogénalkylovej skupiny možno uviesť skupinu -CF3, skupinu -CHF2, skupinu CH2F, skupinu -CF2CF3 a podobne.
Výrazom aralkylová skupina” sa v tomto texte chápe alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, výhodne fenylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina. Vhodné aromatické skupiny sú opísané v ďalšom texte a vhodné alkylové skupiny boli opísané vyššie. Vhodné substituenty aralkylovej skupiny sú rovnako opísané nižšie.
Výrazom aralkenylová skupina” sa v tomto texte chápe alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Výrazom alkenylová skupina sa v tomto texte chápe alifatická skupina obsahujúca jednu alebo viacero dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka. Vhodné aromatické skupiny sú opísané v ďalšom texte. Vhodné alifatické skupiny boli opísané vyššie. Vhodné substituenty aralkenylovej skupiny sú rovnako opísané nižšie.
Výrazom alylová skupina” sa v tomto texte chápe skupina vzorca -CH2CH=CH2. Vhodné substituenty alylovej skupiny sú opísané v ďalšom texte.
Výrazom alkylénové skupina” sa v tomto texte chápe polymetylénová skupina, t.j. skupina -(CH2)n-, v ktorej n je kladné celé číslo. Vo výhodnom uskutočnení je n celé číslo od približne 2 do približne 10, výhodnejšie od
225/B približne 2 do približne 7. Výrazom substituovaná alkylénová skupina” sa v tomto texte chápe alkylénová skupina, v ktorej je jeden alebo viacero atómov vodíka metylénovej skupiny nahradených substituentom. Vhodné substituenty sú opísané v ďalšom texte.
Výrazom arylén alebo arylénová skupina” sa v tomto texte chápe aromatická skupina, v ktorej sa aspoň dva atómy uhlíka viažu k inej skupine ako je atóm vodíka. Vhodnými arylénovými skupinami podľa tohto vynálezu sú arylénové skupiny, ktoré zodpovedajú aromatickým skupinám opísaným v tomto texte.
Výrazom sulfónamidová skupina” sa v tomto texte chápe skupina S(O)2NH2. Výrazom substituovaná sulfónamidová skupina” sa chápe skupina S(O)2N(R)2, kde každá zo skupín R je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 0 do 4 atómov uhlíka, pričom aspoň jedna zo skupín R nepredstavuje atóm vodíka.
Výrazom acylsulfónamidová skupina” sa v tomto texte chápe skupina S(O)2NH-C(O)-R, v ktorej R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Výrazom substituovaná acylsulfónamidová skupina” sa v tomto texte chápe skupina -S(O)2NR'-C(O)R, v ktorej R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a R' predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 0 do 4 atómov uhlíka.
Výrazom heteroalkylénová skupina” sa v tomto texte chápe alkylénová skupina, v ktorej je aspoň jedna metylénová skupina nahradená funkčnou skupinou, ako je napríklad skupina -(CH2)p-Z-(CH2)q-, v ktorej p je celé kladné číslo a q je 0 alebo celé kladné číslo, pričom súčet p + q je menší ako 10 a Z je funkčná skupina. Ako príklad vhodnej funkčnej skupiny je možné uviesť skupinu
225/B
-CH=CH-, skupinu -CAC-, skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -NR8-, skupinu NR8C0-, skupinu -C(=N0H)-, skupinu -S(0)k a skupinu -CH(NR7R8)-, v ktorých sú všetky skupiny R7 a Rs nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu a substituovanú aromatickú skupinu; a k sa rovná O, 1 alebo 2. Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa dĺžka reťazca heteroalkylénovej skupiny pohybuje od približne 2 do približne 10 atómov. Za účelom určenia dĺžky reťazca heteroalkylénovej skupiny sa v texte tejto patentovej prihlášky pokladá funkčná skupina za jeden atóm. Tak napríklad dĺžka reťazca skupiny (CH2)3-CO-NH-(CH2)2- je šesť atómov (päť metylénových atómov uhlíka a funkčná skupina); a dĺžka reťazca skupiny -(CH2)3-C(=NOH)-(CH2)2- je rovnako šesť atómov (päť metylénových atómov uhlíka a oximový atóm uhlíka). Ako príklad výhodnej heteroalkylénovej skupiny možno uviesť skupinu -(CH2)2-O-, skupinu -(CH2)3-O-, skupinu -(CH2)4-O-, skupinu -CH2-CsCH-, skupinu -(CH2)2C=CH-, skupinu -(CH2)3-C=CH-, skupinu -(CH2)4-C=CH-, skupinu -(CH2)sΟξΟΗ-, skupinu -(CH2)CO-, skupinu -(CH2)2CO-, skupinu -(CH2)3CO-, skupinu (CH2)4CO-, skupinu -(CH2)2-C(=NOH)-, skupinu -(CH2)3-C(=NOH)-, skupinu (CH2)4-C(=NOH)-, skupinu -(CH2)2-NR8-, skupinu -(CH2)3-NR8-, skupinu -(CH2)4NR8-, skupinu -(CH2)2-NR8CO-, skupinu -(CH2)3-NR8CO-, skupinu -(CH2)4NR8CO-, skupinu -(CH2)2-OCH2-, skupinu -(CH2)3-OCH2-, skupinu -(CH2)4OCH2-, skupinu -(CH2)2-NR8CH2-, skupinu -(CH2)3-NR8CH2-, skupinu -(CH2)4NR8CH2-, skupinu -(CH2)2CH(NR7R8)-, skupinu -(CH2)3CH(NR7R8)- a skupinu (CH2)4-CH(NR7R8)-.
Výrazom substituovaná heteroalkylénová skupina sa v tomto texte chápe heteroalkylénová skupina, v ktorej je jeden alebo viacero metylénových atómov vodíka nahradených substituentom. Skupina výhodných substituentov zahrňuje skupinu =0, skupinu =CH2, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a alkylénovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka. Pokiaľ je heteroalkylénová skupina substituovaná alkylénovou skupinou obsahujúcou od 2 do 4 atómov uhlíka, tvorí uvedená alkylénová skupina obsahujúca od 2 do 4 atómov uhlíka spolu s dvoma atómami uhlíka heteroalkylénové skupiny, ku ktorým sa viažu konce tejto alkylénovej skupiny
225/B obsahujúcej od 2 do 4 atómov uhlíka, a spolu s ďalšími atómami uhlíka, nachádzajúcimi sa medzi uvedenými dvoma atómami uhlíka heteroalkylénovej skupiny, cykloalkylový kruh. Príklad heteroalkylénovej skupiny substituovanej alkylénovou skupinou obsahujúcou od 2 do 4 atómov uhlíka je obsiahnutý vo všeobecnom vzorci (XXI), pričom v tomto všeobecnom vzorci je uvedená heteroalkylénová skupina substituovaná alkylénovou skupinou obsahujúcou od 2 do 4 atómov uhlíka reprezentovaná spojením skupín Rn a R12. Konkrétne môžu skupiny R11 a R12 spolu so skupinou -CH(CH2)PCH- tvoriť cykloalkylový kruh. Ďalšie príklady heteroalkylénových skupín substituovaných alkylénovými skupinami sú znázornené pomocou nasledujúcich štruktúrnych vzorcov?
225/B
Ďalšie vhodné substituenty heteroalkylénovej skupiny sú opísané ďalej v texte.
Výrazom nearomatický heterocyklický kruh” (alebo tiež heterocyklický kruh) sa v tomto texte chápe monocyklický, bicyklický alebo tricyklický nearomatický kruh obsahujúci v kruhu od 3 do 14 atómov, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nasýtený a obsahuje atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry. Výraz nearomatický heterocyklický kruh” v sebe zahrňuje heterocyklické kruhy obsahujúce dusík, ktoré obsahujú od 1 do 3 atómov dusíka a ktoré môžu prípadne ďalej obsahovať jeden ďalší heteroatóm, ktorým je atóm kyslíka alebo atóm síry. Ako príklad takéhoto kruhu je možné uviesť morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, azacykloheptylovú skupinu alebo N-fenylpiperazinylovú skupinu. Výraz nearomatický heterocyklický kruh” v sebe rovnako zahrňuje nearomatické heterocyklické kruhy kondenzované s aromatickou skupinou, ako je napríklad 1,3-benzodioxol, 4-chromanón a ftalimid. Uvedený nearomatický heterocyklický kruh” môže byť rovnako prípadne substituovaný špecifikovaným počtom substituentov, ako je opísané v ďalšom texte.
Výrazom aromatická skupina” (ktorá sa rovnako označuje výrazom arylová skupina”) sa v tomto texte chápu karbocyklické aromatické skupiny, heterocyklické aromatické skupiny (ktoré sa rovnako označujú ako heteroarylové skupiny”) a kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy definované v tomto texte.
Karbocyklickou aromatickou skupinou” sa v tomto texte chápe aromatický kruh obsahujúci od 5 do 14 atómov uhlíka a tento výraz v sebe zahrňuje i karbocyklickú aromatickú skupinu kondenzovanú s 5- alebo 6člennou cykioalkylovou skupinou, ako je indán. Ako príklad karbocyklickej aromatickej skupiny možno uviesť fenylovú skupinu. 1-naftylovú skupinu, 2naftylovú skupinu, 1-antracenylovú skupinu, 2-antracenylovú skupinu,
225/B fenantrenylovú skupinu, fluorénovú skupinu, 9-fluorenónovú skupinu, indánovú skupinu a podobne, bez obmedzenia na uvedené príklady. Uvedená karbocyklická aromatická skupina môže byť prípadne substituovaná špecifikovaným počtom substituentov, ako je uvedené ďalej pre aromatické skupiny.
Heterocyklickou aromatickou skupinou (alebo tiež heteroarylovou skupinou”) sa v tomto texte chápe monocyklický, bicyklický alebo tricyklický aromatický kruh obsahujúci v kruhu 5 až 14 atómov uhlíka a od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry. Ako príklad heteroarylovej skupiny možno uviesť N-imidazoiylovú skupinu, 2-imidazolovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2furanylovú skupinu, 3-furanylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyrimidylovú skupinu, 4-pyrimidylovú skupinu, 2-pyranylovú skupinu, 3-pyranylovú skupinu, 4-pyrazolylovú skupinu, 5pyrazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu, 5-tiazolylovú skupinu, 2-oxazolylovú skupinu, 4-oxazolylovú skupinu, 5-oxazolylovú skupinu, 2-imidazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a purinylovú skupinu a podobne, bez obmedzenia na tieto príklady.
Hore definovaná heterocyklická aromatická skupina (alebo heteroarylová skupina) môže byť prípadne substituovaná špecifikovaným počtom substituentov, ako je uvedené ďalej pre aromatické skupiny.
Kondenzovaným polycyklickým aromatickým kruhovým systémom” sa v tomto texte chápe karbocyklická aromatická skupina alebo heteroarylová skupina kondenzovaná s jednou alebo viacerými ďalšími heteroarylovými alebo nearomatickými heterocyklickými kruhmi. Ako príklad takejto skupiny možno uviesť 2,3-dihydrobenzofuránovú skupinu, dibenzotiofénovú skupinu, dibenzofuránovú skupinu, 2-benzotienylovú skupinu, 3-benzotienylovú skupinu,
2- benzofuranylovú skupinu, 3-benzofuranylovú skupinu, 2-indolylovú skupinu,
3- indolylovú skupinu, 2-chinolinylovú skupinu, 3-chinolinylovú skupinu, 2benzotiazolylovú skupinu, 2-benzooxazolylovú skupinu, 2-benzoimidazolylovú
225/B skupinu, 2-chinolinylovú skupinu, 3-chinolinylovú skupinu, 1-izochinolinylovú skupinu, 1-izoindolylovú skupinu, 3-izoindolylovú skupinu, benzotriazolylovú skupinu a podobne. Uvedené kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy môžu byť prípadne substituované špecifikovaným počtom substituentov, ako je uvedené ďalej pre aromatické skupiny.
Výrazom halo” alebo atóm halogénu” sa v tomto texte chápe atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Ako príklad vhodnej skupiny, ktorú reprezentuje skupina Ar vo všeobecných vzorcoch (I) a (VI) až (XXVII) je možné uviesť .skupiny nasledujúcich všeobecných vzorcov:
(XXVIII)
z
(XXIX) (XXX) (XXXI)
225/B
(XXXII) (XXXIII)
(XXXVI)
(XXXIX).
Kruhy B až Z môžu byť nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované. Ďalším príkladom skupiny, ktorú môže vhodne reprezentovať skupina Ar, je substituovaná alebo nesubstituovaná benzoylnaftylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná tienylfenylová skupina a substituovaná alebo nesubstituovaná naftoylfenylová skupina. Ďalšie príklady skupín, ktoré môže vhodne reprezentovať skupina Ar, sú opísané nižšie v príkladoch 1 až 379. Uvedené aromatické skupiny, ktoré môžu predstavovať skupinu Ar, môžu byť, ako je ukázané v príkladoch 1 až 379, substituované alebo
225/B nesubstituovaná, alebo v alternatívnom prípade môžu obsahovať jeden alebo viacero substituentov aromatickej skupiny, ktoré sú opísané v tomto texte.
Skupina X je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH2- a skupinu -C(0).
Skupina Zje vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, skupinu -0-, skupinu (-CH2)q-, skupinu -CH(CH3)(CH2)q, skupinu -C(CH3)2(CH2)q, skupinu -(CH2)qCH(CH3)-, skupinu -(CH2)qC(CH3)2-, skupinu -O(CH2)q-, skupinu -(CH2)qO-, skupinu -(CH2)qNH-, skupinu -(CH2)qCHR2o-, skupinu -CHR2o(CH2)q-, skupinu -(CH2)qCR2oR2o-, skupinu -(CH2)qNR20-, skupinu -NR2o(CH2)q-, skupinu -(CH2)qC(=NOH)-, skupinu -C(=NOH) (CH2)q-, skupinu -CH(0H)-(CH2)q-, skupinu -(CH2)q-CH(OH)-, skupinu -CO-(CH2)q-, skupinu -(CH2)q-CO-, skupinu COO-(CH2)q-, skupinu -OCO-(CH2)q-, skupinu -(CH2)q-OCO-, skupinu -(CH2)qC00-, skupinu -(CH2)qCO-NH-, skupinu -(CH2)qNH-CO-, skupinu (CH2)qCONR20-, skupinu -CONR20(CH2)q-, skupinu -(CH2)qNR20CO- a skupinu NR20CO(CH2)q-. Výhodne skupina Z predstavuje kovalentnú väzbu, skupinu C(=NOH), skupinu -O- alebo skupinu -C(0) (výhodnejšie skupinu -O- alebo skupinu -C(0)-); a index q je číslo 0,1,2 alebo 3, výhodne 0 alebo 1.
Všetky skupiny R2o sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 5 atómov uhlíka a halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 5 atómov uhlíka.
Obzvlášť výhodne predstavuje skupina Ar vo všeobecných vzorcoch (I) a (VI) až (XXVII) skupiny nasledujúcich všeobecných vzorcov:
O (XL) (XLI).
225/B
Fenylové kruhy A' a A sú substituované alebo nesubstituované.
Vhodnými substituentmi aromatickej skupiny, vrátane aromatickej skupiny reprezentovanej skupinou Ar (ako sú napr. fenylové kruhy A' a A a kruhy B až Z) a fenylového kruhu A, alifatickej skupiny, alkylovej skupiny, alkylénovej skupiny, heteroalkylénovej skupiny, nearomatickej heterocyklickej skupiny, aralkylovej skupiny, aralkenylovej skupiny a alylovej skupiny sú také substituenty, ktoré výrazne neznižujú účinok danej zlúčeniny na receptory aktivované peroxizomálnymi prolíferátormi (PPAR), to znamená, že tieto substituenty napríklad neznižujú účinok danej zlúčeniny viac ako päťkrát (výhodne nie viac ako dvakrát) v porovnaní s účinkom zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorá neobsahuje substituenty. Ako príklad takéhoto substituentu možno uviesť atóm halogénu (-Br, -Cl, -I a -F), skupinu -R, skupinu -OR, skupinu -CN, skupinu - NO2, skupinu -N(R)2, skupinu -COR, skupinu -COOR, skupinu -CON(R)2, skupinu -SOkR (kde k je 0, 1 alebo 2), a skupinu -NHC(=NH)-NH2. Ďalším príkladom vhodného substituentu je sulfónamidová skupina, acylsulfónamidová skupina, skupina -NR-CO-R, skupina -OS(O)R, skupina -OS(O)2R, cykloalkylové skupiny, substituované alebo nesubstituované nearomatické heterocyklické skupiny, skupina -O(CH2)rCOOH, skupina -OO(CH2)r-N(R)2, skupina -O(CH2)r-(cykloalkyl), skupina -O(CH2)rOH, skupina O(CH2)r-Osi(R)3 a skupina -(CH2)aCH(OR3o) (CH2)bCOOR31. V hore uvedených skupinách je každá skupina R nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, halogenovanú alifatickú skupinu, benzylovú skupinu, substituovanú benzylovú skupinu, aromatickú skupinu a substituovanú aromatickú skupinu, pričom výhodne je skupina R vybraná nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu (ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka), halogenovanú alkylovú skupinu (ako je napríklad halogenovaná alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka), fenylovú skupinu a substituovanú fenylovú skupinu; skupina R30 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka; skupina R31 predstavuje atóm vodíka,
225/B alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka; index r je celé číslo od 1 do 6; indexy a a b nadobúdajú nezávisle od seba hodnoty 0, 1 alebo 2. Uvedená aromatická skupina, benzyiová skupina, alifatická skupina, alkylová skupina, alkylénová skupina, heteroalkylénová skupina, nearomatická heterocyklická skupina, aralkylová skupina a aralkenylová skupina môže obsahovať viac ako jeden substituent. Príkladmi ďalších vhodných substituentov aromatickej skupiny reprezentované skupinou Ar sú substituenty nachádzajúce sa v príslušných polohách zlúčenín opísaných ďalej v príkladoch uskutočnenia tohto vynálezu.
Skupina výhodných substituentov kruhov B až Z zahrňuje atóm halogénu, skupinu -R9, skupinu -OR9, skupinu -COR9, skupinu -COORg, skupinu -CN, nearomatickú heterocyklickú skupinu, alylovú skupinu, skupinu (CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR3i a skupinu -NR9C(O)Rg, Skupinou R9 je atóm vodíka, alkylová skupina (ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka), cykloaikylová skupina, halogénované alkylová skupina (ako je napríklad halogénované alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka) alebo aromatická skupina. Význam skupín R30, R31 a indexov a a b bol opísaný vyššie; pričom skupina R30 výhodne predstavuje metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, skupina R31 je výhodne skupina -H3 a hodnota indexov a a b je 1.
Skupina výhodnejších substituentov kruhov B až Z zahrňuje jeden alebo viacero substituentov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómov uhlíka (ako je napríklad skupina -CF3), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkanoylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 8 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómov uhlíka (ako je napríklad metoxylová skupina), atóm brómu, atóm fluóru, N-morfolínovú skupinu, skupinu -COOH, skupinu -OH, skupinu -CN, a lineárnu alebo rozvetvenú halogenovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómov
225 B uhlíka (ako je napríklad skupina -OCF3).
Vhodnými substituentmi fenylových kruhov A' a A sú rovnaké substituenty, ktoré boli opísané vyššie v súvislosti s kruhmi B až Z.
Skupina výhodných substituentov fenylového kruhu A zahrňuje atóm halogénu, skupinu -OR10, skupinu -R10, aromatickú skupinu, substituovanú aromatickú skupinu, aralkylovú skupinu, substituovanú aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, substituovanú aralkenylovú skupinu, alylovú skupinu a substituovanú alylovú skupinu, pričom skupina Rw predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu (ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka) a halogenovanú alkylovú skupinu (ako je napríklad halogenovaná alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka). Ako konkrétny príklad vhodného substituentu fenylového kruhu A je možné uviesť atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OCH3, skupinu -OCF3, skupinu -CH3, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, alkylovú skupinu, 2fenyletenylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, fenylovú skupinu, -o-bifenylovú skupinu, -m-bifenylovú skupinu, -p-bifenylovú skupinu, skupinu -o-C6H4OCH3, skupinu -m-C6H4OCH3, skupinu -p-C6H4OCH3, skupinu -o-C6H4F, skupinu -mC6H4F a skupinu -p-CsH4F.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (XLII):
Ar
W7
R1 (XLII)
225/B kde:
Ar a Ri majú rovnaký význam ako vo všeobecných vzorcoch (I) a (VI); s je číslo 0, 1 alebo 2;
Ari je substituovaná alebo nesubstituovaná arylénová skupina;
\Nq predstavuje kovalentnú väzbu, skupinu -Wr, skupinu -CH2Wi- alebo skupinu -WiCH2-;
W7 je kovalentná väzba alebo skupina -CH2-, a
W1 má hore definovaný význam.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu predstavuje skupina Rt skupinu všeobecného vzorca (II); index s sa rovná 0 alebo 1; skupina Αη predstavuje fenylénovú skupinu (orto-, metá- alebo para- substituovanú), skupina W7 predstavuje kovalentnú väzbu a skupina \Ni predstavuje skupinu O-. V ešte výhodnejšom uskutočnení predstavuje skupina Ar ktorúkoľvek zo skupín všeobecného vzorca (XXVIII) až (XXXIX) a R! predstavuje skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV). V ešte výhodnejšom uskutočnení predstavuje skupina Ar skupinu všeobecného vzorca (XL) alebo (XLI) a skupinou R1 je skupina všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu tohto vynálezu rovnako spadajú hore opísané spôsoby liečby, pri ktorých sa ako terapeutické činidlo podáva zlúčenina všeobecného vzorca (XLI) a ďalej použitie tejto zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie tu opísaných porúch sprostredkovaných PPAR.
Nasledujúci zoznam uvádza konkrétne príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu:
kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 1), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 2),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)prop-1-inyl]fenyl} propiónová (zlúčenina 3), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fluórfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 4), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 5), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 6), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]prop-1inyl]fenyl)propiónová (zlúčenina 7), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)prop-1inyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 8), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)prop-1inyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 9), kyselina (2S)-3-(4-{ 3-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]prop-1 -inyl]fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 10), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 11), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 12), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)prop-1inyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 13), kyselina (2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]prop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 14), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{ 3-(4-(1-metyl-1-fenyletyl)fenoxy]prop-1-inyl (fenyl) propiónová (zlúčenina 15),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3- j4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)prop-1-inyl]fenylj propiónová (zlúčenina 16), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 17), kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(2-fluórfenyl)hydroxyiminometyi]fenoxy}prop-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 18), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 19), kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}prop-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 20), kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 21), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl} propiónová (zlúčenina 22), kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 23), kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 24), kyselina (2S)-3-(4-{ 5-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]pent-1-inyl}-fény l)-2metoxypropiónová (zlúčenina 25), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{5-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]pent-1-inyl}fenyl)propiónová (zlúčenina 26), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)-pent-1inyljfenyljpropiónová (zlúčenina 27), (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)pent-1-inyl]fenyl }propiónová (zlúčenina 28),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{ 5-(4-(1 -metyl-1 -fenyletyl)fenoxy]pent-1 inyl}fenyl}propiónová (zlúčenina 29), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)pent-1-inyljfenyl }propiónová (zlúčenina 30), (2S)-2-metoxy-3-{4-(5-(3-fenylaminofenoxy)pent-1-inyl]fenyl jpropiónová (zlúčenina 31), kyselina (2 S)-3-(4-{5-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]pent-1 -inyl]fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 32), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)pent-1-inyljfenyl j propionová (zlúčenina 33), kyselina (2S)-3-(4-{5-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]pent-1-inyl}fenyl)-2 metoxypropiónová (zlúčenina 34), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenylacetylfenoxy)pent-1-inyl]fenyljpropiónová (zlúčenina 35), kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-butylfenoxy)pent-1-inyl]fenylj-2-metoxypropiónová (zlúčenina 36), kyselina (2S)-3-[4-(5-{4-[(2-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy j pent-1 -inyl) fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 37), kyselina (2S)-3-[4-(5-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}pent-1 -inyl) fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 38), kyselina (2S)-3-(4-{5-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxy]pent-1-inyljfenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 39), kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 40), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-1 -inyljfenyl}propionová (zlúčenina 41),
225/B kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 42), kyselina (2S)-3-(4-{4-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 43), kyselina (2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 44), kyselina (2S)-3-(4-{4-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 45), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)propiónová (zlúčenina 46), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)but-1-inyl] fenyl}propiónová (zlúčenina 47), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)but-1-inyl] fenyl}propiónová (zlúčenina 48), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-1-inyl]fenyl} propiónová (zlúčenina 49), kyselina (2S)-3-{4-[6-(4-benzoylfenoxy)hex-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 50), kyselina (2S)-3-{4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hex-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 51), kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 52), kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pentanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 53), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 54),
225/B kyselina 3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 55), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl} propiónová (zlúčenina 56), kyselina (2S)-3-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyrylfenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 57), kyselina (2S)-3-{4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hexanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 58), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hexanoyl]fenyl(propiónová (zlúčenina 59), kyselina (2S)-3-{4-[6-(4-benzoylfenoxy)hexanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 60), kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)-1-hydroxyiminopentyl]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 61), kyselina (2S,1'R*,2'S*)-3-(4-{2'-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy}fenyl)-2-metoxypropiónová (zlúčenina 62), kyselina (2S)-(1 ’R,3'R)-2-metoxy-3-{4-[1 ',3'-dimetyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 63), kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)-1 ',3'-dimetylpropoxyl]fenyl}2-metoxypropiónová (zlúčenina 64), kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-2-metoxy-3-{4-[1 ',3'-dimetyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propíónová (zlúčenina 65), kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)-1 ’,3'-dimetylpropoxyl]fenyl}2-metoxypropiónová (zlúčenina 66), kyselina (2S)-(1 'R,2'R)-2-metoxy-3-{4-[1 ',2'-dimetyl-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 67),
225/B kyselina (2S)-(1 'R,2'R)-3-[4-[1-(4-benzoylfenoxy)-1 ',2'-dimetyletoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 68), kyselina (2S)-(1 'S,4'S)-2-metoxy-3-{4-[1 '-metyl-4'-(4-fenoxyfenoxy)pentyloxyjfenyl} propiónová (zlúčenina 69), kyselina (2S)-(1 'S,4'S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1-metylpentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 70), kyselina (2S)-(1 'R,4'R)-2-metoxy-3-{4-[1 '-metyl-4'-(4-fenoxyfenoxy)pentyloxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 71), kyselina (2S)-(1 'R,4'R)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1-metylpentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 72), kyselina (2S)-(1 'S,2'S)-2-metoxy-3-{4-[1 ’,2'-dimetyl-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl) propiónová (zlúčenina 73), kyselina (2S)-2-metoxy-{4-[2-metylén-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 74), kyselina (2S)-2-metoxy-{4-[2-oxo-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 75), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxymetyl)benzyloxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 76), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxymetyl)benzyloxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 77), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 78), kyselina (2S)-3-[3'-(3-benzoylfenoxymetyl)bifenyl-4-yl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 79), kyselina (2S)-3-[4'-(4-benzoylfenoxymetyl)bifenyl-4-yl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 80),
225/B kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2 metoxypropiónová (zlúčenina 81), kyselina (2S)-(1 'R*,3'S*)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2 metoxypropiónová (zlúčenina 82), kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-2-metoxy-3-{4-[3'-(4-fenoxyfenoxy)-1 cyklopentyloxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 83), kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 84), kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)cyklopentyloxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 85), kyselina (2S)-(1 'R,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 86), kyselina (2S)-(1 'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 87), kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 88), kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 89), kyselina (2S)-(1 ’R,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 90), kyselina (2S)-( 1 'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 91), kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 92),
225/B kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 93), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 94), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 95), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 96), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 97), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 98), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 99), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 100), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 101), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 102), kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 103), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-cyklopentylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 104), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 105),
225/B kyselina (2S)-3-{4-[3-(2,4-difluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 106), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 107), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 108), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 109), kyselina (2S)-3-{4-[3-(3,5-difluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 110), kyselina (2S)-3-(4-[3-(izochinolin-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 111), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propoxy]fenyl(propiónová (zlúčenina 112), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 113), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 114), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-(3-[4-(1-metyl-1 -fenyletyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 115), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 116), benzylester kyseliny 4-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoovej (zlúčenina 117), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6-yloxy)propoxy]fenyl|propiónová (zlúčenina 118),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6-yloxy)propoxy]fenylJ· propiónová (zlúčenina 119), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-7-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 120), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-trífluórmetoxyfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 121), kyselina (2S)-3-(4-[2-(4-benzoylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 122), kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 123), kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)acetyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 124), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-[2-(4-fenoxyfenoxy)acetyl]fenyl} propiónová (zlúčenina 125), kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)acetyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 126), kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 127), kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 128), kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentyl]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 129), kyselina 3-(4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-metoxypropiónová (zlúčenina 130), kyselina 3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}-3-metoxyfenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 131),
225/B kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 132), kyselina 2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} propionová (zlúčenina 133), kyselina (2S)-3-(4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-chlórfenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 134), kyselina 3-{3-chlór-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 135), kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 136), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3,5-dichlórfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 137), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-f!uórfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 138), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetylfenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 139), kyselina (2S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-metoxybifenyl-3-yl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 140), kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-fluórbifenyl-3-yl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 141), kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-[1,ľ;4',1 ]-terfenyl-3-yl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 142), kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2'-metoxybifenyl-3-yl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 143), kyselina 2-metoxy-3-{6-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]-[1,1 ';4',1 ]-terfenyl-3-yl}propiónová (zlúčenina 144),
225/B kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 145), kyselina 3-(4-|3-[4-(hydroxyfenylmetyl)fenoxy]propoxy}-3-fenetylfenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 146), kyselina 3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-fenetylfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 147), kyselina (2S)-3-{3-alyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 148), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]-3-propylfenyl}propiónová (zlúčenina 149), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxyakrylová (zlúčenina 150), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 151), kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 152), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 153), kyselina 3-{3-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 154), kyselina 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 155), kyselina 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentyl]fenyl}propiónová (zlúčenina 156), kyselina 2-metoxy-3-{ 3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenylJ propiónová (zlúčenina 157),
225 B kyselina 3-{4-[3-(3-alylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 158), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-propylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 159), kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-alyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 160), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 161), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 162), kyselina 2-metoxy-3-{3-metyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 163), kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 164), kyselina (2S)-3-{4-[3-(dibenzofurán-2-yloxy)propoxy]fenyl}~2-metoxypropiónová (zlúčenina 165), kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 166), kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxymetyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2metoxypropiónová (zlúčenina 167), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-piperidín-1-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 168), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-morfolín-4-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 169), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 170),
225/B sodná soľ kyseliny 2S-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl jpropionovej (zlúčenina 171), kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[hydroxyimino-(4-hydroxyfenyl)metyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 172), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 173), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 174), kyselina 3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 175), kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-izopropoxypropiónová (zlúčenina 176), sodná soľ kyseliny 2S-2-izopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej (zlúčenina 176A), kyselina 2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxyjfenyl}propiónová (zlúčenina 177), kyselina 3-(4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 178), kyselina 2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)propoxyjfenyljpropiónová (zlúčenina 179), kyselina 2-metoxy-3-(3-metoxy-4-{3-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 180), kyselina 3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 181), kyselina 3-{4-[3-(4-dibenzofurán-3-ylfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 182), kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl)-2-metoxypropiónová (zlúčenina 183),
225/B kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 184), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 185), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2,3,6-trifiuórfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 186), kyselina (2S)-3-[4-(3-benzyloxybenzyloxy)fenyl]-2-metoxypropÍónová (zlúčenina 187), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 188), kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-metoxyfenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 189), kyselina 2-metoxy-3-{2-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 190), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxyj-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 191), kyselina 3-{2-chlór-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 192), kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 193), kyselina (2S)-4-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (zlúčenina 194), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofén-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 195), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4’-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 196),
225/B kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}-bifenyl-4karboxylová (zlúčenina 197), kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 198), kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]cyklohexyloxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 199), kyselina (2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 200), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 201), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 202), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 203), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-heptyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 204), kyselina (2S)-3-{4-[3-(6-benzoylnaftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 205), kyselina (2S)-3-{4-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 206), kyselina (2S)-3-{4-[3-(9H-fluorén-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 207), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oktylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 208), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(naftalén-1-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 209),
225/B kyselina (2S)-3-{4-[3-(1H-indol-7-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 210), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-fluórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 211), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 212), kyselina (2S)-3-{4-[3-(3',5'-bistrifluórmetylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 213), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzofurán-4-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 214), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4'-fenoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 215), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-tiofén-2-yl-fenoxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 216), kyselina (2S)-3-{4-[3-(3'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 217), kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 218), kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-fluórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 219), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 220), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 221), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3'-trifluórmetoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 222),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4'-trifluórmetoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 223), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 224), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(2-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl}propiónová (zlúčenina 225), kyselina (2S)-3-(4-{ 3-(4-(2,2-dimetylpropionylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 226), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 227), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxyjfenyl)propiónová (zlúčenina 228), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metylbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 229), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 230), kyselina (2S)-3-(4-(3-(4-(4-chlórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 231), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 232), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 233), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 234), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-1-karbonyl)fenoxy]propoxy| fenyl)propiónová (zlúčenina 235),
225/B kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 236), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 237), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-2-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 238), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 239), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 240), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izobutyrylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 241), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 242), kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 243), kyselina 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propiónová (zlúčenina 244), kyselina (2S,2'S)-3-(4-{3-[4-(2'-karboxy-2'-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2 metoxypropiónová (zlúčenina 245), medziprodukt α-metoxycinamátu, etyl 2S-2-metoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát (zlúčenina 246), kyselina 2S-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 247), kyselina (2S)-(2'RS)-2-metoxy-{4-[2'-metyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 248),
225/B kyselina 2(S)-3-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina
249) , kyselina (2S)-3-[4-(5-benzyloxypentyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónová (zlúčenina
250) , kyselina (2S)-2-etoxy-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyljpropiónová (zlúčenina 251), kyselina (2S)-2-benzyloxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl j propionová (zlúčenina 252), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]benzoýljfenoxy)propoxy]fenylj-2-metoxypropiónová (zlúčenina 253), kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-hydroxyetoxy)benzoyl]fenoxyjpropoxy)fenyl]-2metoxypropiónová (zlúčenina 254), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylj-2-metoxypropiónová (zlúčenina 255), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenylj-2-etoxypropiónová (zlúčenina 256), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenylj-2-etoxypropiónová (zlúčenina 257), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenylj-2etoxypropiónová (zlúčenina 258), kyselina (2S)-4'-{3-[4~(2-karboxy-2-metoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propoxyjbifenyl-4-karboxylová (zlúčenina 259), (2S)-3-(4-[3-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxypropiónová (zlúčenina 260), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxyfenoxy)fenoxy]propoxyjfenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 261),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-(4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 262), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 263), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izobutoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 264), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izopropoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 265), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-cyklohexylmetoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 266), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenetyloxyfenoxy)propoxy]fenyl) propiónová (zlúčenina 267), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 268), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-karboxymetoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 269), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 270), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-pyridín-3-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 271), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-pyridín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 272), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-chinolín-8-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 273), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobífenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 274),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 275), kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-imidazol-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 276), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(1,3-dioxo-1,3-díhydroizoindol-2-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová (zlúčenina 277), kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-acetylpiperazín-1-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová (zlúčenina 278), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-piperazín-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 279), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 280), kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová (zlúčenina 281), kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová (zlúčenina 282), kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 283), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 284), kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová (zlúčenina 285), kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 286), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 287),
225/B kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 288), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 289), kyselina 2-metoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 290), kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) (zlúčenina 291), kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 292), kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 293), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(2-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 294), kyselina (2S)-2-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (zlúčenina 295), kyselina (2S)-3-{4-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 296), kyselina (2S)-3-{4-[3-(3-dimetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 297), kyselina (2S)-3-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (zlúčenina 298), kyselina (2S)-3-{4-[3-(indán-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 299), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(naftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 300),
225/B kyselina (2S)-3-{4-[3-(1 H-indol-5-yloxy)propoxy]fenylJ -2-metoxypropiónová (zlúčenina 301), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(chinolín-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 302), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 303), kyselina (2S)-3-{4-[3-(3-fluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 304), kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-izopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 305), kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-(2-fenoxyetoxy)fenyl]propiónová (zlúčenina 306), kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-kyanofenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 307), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 308), kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-2-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 309), kyselina (2S)-2-{2-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]etoxy}benzoová (zlúčenina 310), kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-izopropylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 311), kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-kyanofenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 312), kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-dimetylaminofenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 313),
225/B kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-3-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 314), kyselina (2S)-3-{2-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]etoxy(benzoová (zlúčenina 315), kyselina (2S)-3-{4-[2-(indán-5-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 316), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(naftalén-2-yloxy)etoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 317), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(chinolín-6-yloxy)etoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 318), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(3-morfolín-4-ylfenoxy)etoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 319), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 320), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(3-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 321), kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-fluórfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 322), kyselina 2-metoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová (izomér 1) (zlúčenina 323), kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) (zlúčenina 324), kyselina 3-{3-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) (zlúčenina 325), kyselina 2-metoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová (izomér 2) (zlúčenina 326),
225/B kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 327), kyselina 3-{3-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 328), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(2-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
1) (zlúčenina 329), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(2-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
2) (zlúčenina 330), kyselina 3-{3-[3-(2-izopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér
1) (zlúčenina 331), kyselina 3-{3-[3-(2-izopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér
2) (zlúčenina 332), kyselina 3-{3-[3~(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomér 1) (zlúčenina 333), kyselina 3-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomér 2) (zlúčenina 334), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(3-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
1) (zlúčenina 335), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(3-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
2) (zlúčenina 336), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(naftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
1) (zlúčenina 337), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(naftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
2) (zlúčenina 338), kyselina 2-metoxy-3-{ 3-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 1) (zlúčenina 339),
225/B kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 2) (zlúčenina 340), kyselina 3-{3-[3-(2-chlórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) (zlúčenina 341), kyselina 3-{3-[3-(2-chlórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 342), kyselina 3-{3-(3-(3,4-dimetyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér
1) (zlúčenina 343), kyselina 3-{3-[3-(3,4-dimetyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér
2) (zlúčenina 344), kyselina 2-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomér 1) (zlúčenina 345), kyselina 2-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomér 2) (zlúčenina 346), kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) (zlúčenina 347), kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 348), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(chinolín-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
1) (zlúčenina 349), kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(chinolín-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
2) (zlúčenina 350), kyselina 3-{3-[2-(2-izopropylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 351), kyselina 2-metoxy-3-{3-[2-(3-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 1) (zlúčenina 352),
225/B kyselina 3-{3-[2-(3-fluórfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) (zlúčenina 353), kyselina 2-metoxy-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)etoxy]fenylJ·propiónová (izomér 1) (zlúčenina 354), kyselina 2-metoxy-3-{3-[2-(3-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 2) (zlúčenina 355), kyselina 3-{3-[2-(3-fluórfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 356), kyselina 2-metoxy-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 2) (zlúčenina 357), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-trifluórmetylfenoxy)etoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 358), kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{2-[4-(1-metyl-1-fenyletyl)fenoxy]etoxy}fenyl)propiónová (zlúčenina 359), kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 360), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 361), kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-cyklopentylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropíónová (zlúčenina 362), kyselina (2S)-3-{4-[2-(9H-fluorén-2-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 363), kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-butylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 364), kyselina (2S)-3-{4-[2-(2'-fluórbifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (zlúčenina 365),
225,'B kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(2,2-dimetylpropionyl)fenoxy]etoxy}fenyl) -2metoxypropiónová (zlúčenina 366), kyselina 3-(4-{2-[4-(2,2-dimetylpropionylamino)fenoxy]etoxy}fenyl) -2metoxypropiónová (zlúčenina 367), kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(cyklopentánkarbonylamino)fenoxy]etoxy}fenyl) -2metoxypropiónová (zlúčenina 368), kyselina (2S)-3-[4-(2-{4-[(furán-2-karbonyl)amino]fenoxy}etoxy)fenyl] -2metoxypropiónová (zlúčenina 369), kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-(2-{4-[(pyrídín-3-karbonyl)amino]fenoxy}etoxy)fenyl]propiónová (zlúčenina 370), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-pyrolidín-1-ylfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 371), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(pyridín-2-yloxy)etoxy]fenyl} propiónová (zlúčenina 372), kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-morfolín-4-ylfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 373), kyselina (2S)-3-{4-[2-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2metoxypropiónová (zlúčenina 374), kyselina (2S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (zlúčenina 375), kyselina (2R)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónovej (zlúčenina 376);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-propoxypropiónová (zlúčenina 377);
kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropíónová (izomér 1) (zlúčenina 378);
225/B kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová (izomér 2) (zlúčenina 379);
Do rozsahu predmetného vynálezu spadajú taktiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379. vo výhodnom uskutočnení je skupina Rt viazaná v polohe para vzhľadom ku skupine W, Vf alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu obecného vzorca (III) a lebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu obecného vzorca (V).
Ďalej do rozsahu tohto vynálezu spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IV), v ktorých fenylový kruh A predstavuje zodpovedajúcu fenylovú alebo substituovanú fenylovú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení je skupina Ri viazaná v polohe para vzhľadom ku skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)3-O- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina Rt viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, W-ι alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)4-O- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina Rt viaže v polohe
225 B para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)5-O- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina R-ι viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -CH2-CsCHa skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina R! viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)2C=CH- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina R! viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)3C=CH- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín
225/B opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina FL viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, VA alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)4C=CH- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina FL viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)5CACH- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina FL viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, W-ι alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -CH2CO- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina FL viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
225, B
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH2)2CO- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu -(CH^CO- a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina R3 viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu vzorca a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina R-ι viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, Wi alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina W predstavuje skupinu vzorca
225/B
a skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina Ri viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W, alebo W2 a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina Ar-O-W predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379, skupina W predstavuje skupinu -CH(CH3)V\/3CH(CH3)O- a skupina W3 predstavuje kovalentnú väzbu, metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina R4 viaže v polohe para- vzhľadom k skupine W a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina Ar predstavuje zodpovedajúcu aromatickú skupinu obsiahnutú v ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 379 alebo v
225/B ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 379, skupina W predstavuje skupinu -W4C(=O)W5O- alebo -W4C(=CH2)W5O- a skupiny W4 a W5 predstavujú nezávisle od seba metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu. Vo výhodnom uskutočnení sa skupina Rt viaže v polohe paravzhľadom k skupine W a predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (III) alebo (IV) a ešte výhodnejšie skupinu všeobecného vzorca (V).
Prekurzory liečiv sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú chemicky alebo metabolický odštiepiteľné skupiny a z ktorých solvolýzou alebo za fyziologických podmienok vznikajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú farmaceutický účinné in vivo. Skupina prekurzorov liečiv podľa predloženého vynálezu zahrňuje deriváty kyselín, ktoré sú skúsenému odborníkovi v danej oblasti techniky dobre známe, ako sú napríklad estery pripravené reakciou základnej kyselinovej zlúčeniny s vhodným alkoholom, alebo amidy pripravené reakciou základnej kyselinovej zlúčeniny s vhodným amínom. Výhodnými prekurzormi liečiv podľa tohto vynálezu sú jednoduché alifatické alebo aromatické estery odvodené od kyselinových skupín prítomných v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu. V niektorých prípadoch je žiaduce pripraviť prekurzory liečiv typu dvojitého esteru, ako sú (acyloxy)alkylestery alebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkylestery. Skupina obzvlášť výhodných esterov, ktoré sa používajú ako prekurzory liečiv, zahrňuje metylester, etylester, propylester, izopropylester, n-butylester, izobutylester, terc-butylester, morfolinoetylester a N,N-dietylglykolamidoester.
Metylesterové prekurzory liečiv možno pripraviť reakciou kyslej formy zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v médiu, ako je metanol, v prítomnosti kyslého alebo bázického katalyzátora esterifikácie (ako je napr. NaOH, H2SO4). Etylesterové prekurzory liečiv sa pripravujú podobným spôsobom, avšak s použitím etanolu namiesto metanolu.
Morfolinyletylesterové prekurzory liečiv je možné pripraviť reakciou sodnej soli zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (v médiu ako je N,Ndimetylformamid) s hydrochloridom 4-(2-chlóretyl)morfolínu (ktorý je komerčne
225/B dostupný od spoločnosti Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, pod katalógovým číslom C4,220-3).
Výrazom farmaceutický prijateľný1’ sa v tomto texte chápe, že daný nosič, dané riedidlo, dané excipienty a daná soľ musia byť zlúčiteľné s ďalšími zložkami farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu a nie sú škodlivé pre príjemcu tohto prostriedku. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa pripravujú postupmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe a s použitím všeobecne známych a ľahko dostupných zložiek.
Do rozsahu tohto vynálezu spadajú rovnako farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereôizoméry a soiváty zlúčenín podľa tohto vynálezu a zmesi takýchto zlúčenín, solí, hydrátov, stereoizomérov a/alebo solvátov.
Prostredníctvom kyselinovej skupiny tvoria niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu soli s farmaceutický prijateľnými bázami. Takúto farmaceutický prijateľnú soľ možno pripraviť reakciou s bázou, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľný katión, ktorých skupina zahrňuje soli alkalických kovov (hlavne sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (najmä vápenaté a horečnaté soli), soli hliníka a amónne soli a rovnako soli vytvorené z fyziologicky prijateľných organických báz, ako je trimetylamín, trietylamín, morfolín, pyridín, piperidín, pikolín, dicyklohexylamín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, 2hydroxyetylamín, bis(2-hydroxyetyl)amín, tri(2-hydroxyetyl) amín, prokaín, dibenzylpipeňdín, N-benzyl-P-fenetylamín, dehydroabietylamín, N,N'bisdehydroabietylamín, glukamín, N-metylglukamín, kolidín, chinín, chinolín a bázické aminokyseliny, ako je lyzín a arginín. Uvedené soli možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v danom odbore dobre známe.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú substituované bázickou skupinou, môžu existovať vo forme solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Takéto soli rovnako patria do rozsahu tohto vynálezu. Ako príklad takýchto solí možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, vinany (ako sú napríklad (+)-vínany, (-)vínany alebo ich zmesi, vrátane racemických zmesí), sukcináty, benzoáty a soli aminokyselín, ako je kyselina glutámová.
225/B
Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viacero chirálnych centier a môžu tak existovať v rôznych opticky aktívnych formách. Pokiaľ zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú jedno chirálne centrum, môžu takéto zlúčeniny existovať v dvoch enantiomérnych formách, pričom do rozsahu predloženého vynálezu spadajú oba enantioméry a zmesi enantiomérov, ako sú racemické zmesi. Uvedené enantioméry je možné od seba oddeliť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi dobre známe, ako napríklad vytvorením diastereoizomérnych solí, ktoré je možné od seba oddeliť napríklad kryštalizáciou; vytvorením diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré je možné od seba oddeliť napríklad kryštalizáciou, plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomérne špecifickým reakčným činidlom, ako je napríklad enzymatická esterifikácia; alebo plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je napríklad silikagél s naviazaným chirálnym ligandom, alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že pokiaľ sa požadovaný enantiomér prevedie pri jednom z vyššie opísaných separačných postupov na inú chemickú zlúčeninu, musí daný postup zahrňovať ďalší stupeň, v ktorom dochádza k uvoľneniu požadovanej enantiomérnej formy. V alternatívnom uskutočnení tohto vynálezu je možné špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych reakčných činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo prevedením jedného enantioméru na druhý pomocou asymetrickej transformácie.
Pokiaľ zlúčenina podľa predloženého vynálezu obsahuje jeden alebo viacero chirálnych substituentov, môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry možno od seba oddeliť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky známe, ako napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou, a jednotlivé enantioméry obsiahnuté v každom páre možno od seba oddeliť hore opísanými postupmi. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky diastereoizoméry takýchto zlúčenín a ich zmesi.
225/B
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať vo forme zwitteriónu a do rozsahu predloženého vynálezu spadajú všetky zwitteriónové formy zlúčenín podľa tohto vynálezu a ich zmesi.
Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich soli môžu existovať vo viacerých ako jednej kryštalickej forme. Polymorfy zlúčenín podľa predloženého vynálezu tvoria jeho časť a je možné ich pripraviť kryštalizáciou danej zlúčeniny za rôznych podmienok. Tak je napríklad možné uvedené polymorfy pripraviť s použitím rôznych rozpúšťadiel alebo rôznych zmesí rozpúšťadiel pri rekryštalizácii danej zlúčeniny; kryštalizáciou pri rôznych teplotách; s použitím rôznych režimov ochladzovania, a to od veľmi rýchleho ochladenia roztoku v priebehu kryštalizácie po veľmi pomalé ochladzovanie roztoku v priebehu kryštalizácie. Polymorfy rovnako možno získať zahrievaním alebo tavením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s následným postupným alebo rýchlym ochladením. Prítomnosť polymorfov je možné stanoviť NMR spektroskopiou pevnej sondy, IČ spektroskopiou, diferenčnou skanovacou kalorimetriou, práškovou róntgenovou difrakciou alebo ďalšími podobnými technikami.
Výrazom jedinec” sa v tomto texte chápe cicavec, výhodne človek, avšak môže ním byť i živočích, ktorý potrebuje veterinárnu liečbu, ako sú napríklad spoločenské zvieratá (napr. psy, mačky a podobne), hospodárske zvieratá (napríklad kravy, ovce, prasce, kone a podobne) a laboratórne zvieratá (napr. potkany, myši, morčence a podobne).
Výrazom liečba” alebo liečenie sa v tomto texte chápe ako terapeutická, tak profylaktická liečba. Výrazom terapeutická liečba” sa chápe zabránenie ďalšej progresii alebo zlepšenie symptómov spojených s danou chorobou alebo daným chorobným stavom. Výrazom profylaktická liečba” sa v tomto texte chápe inhibícia, prevencia alebo spomalenie nástupu symptómov choroby alebo chorobného stavu u jedinca, u ktorého existuje riziko vyvinutia sa tejto choroby alebo chorobného stavu. Výraz profylaktická liečba” rovnako zahrňuje zníženie závažnosti symptómov danej choroby alebo daného chorobného stavu u jedinca, u ktorého existuje riziko vyvinutia sa tejto choroby
225/B alebo chorobného stavu, ešte pred prejavením sa uvedených symptómov.
Výrazom účinné množstvo” alebo farmaceutický účinné množstvo” sa v tomto texte chápe také množstvo, ktoré stačí na liečbu daného ochorenia alebo chorobného stavu a na zabránenie jeho ďalšej progresie alebo na zlepšenie symptómov spojených s danou chorobou alebo daným chorobným stavom. Výraz účinné množstvo” alebo farmaceutický účinné množstvo môže v sebe rovnako zahrňovať množstvo, ktoré je dostatočné na prevenciu alebo spomalenie nástupu danej choroby alebo chorobného stavu u pacienta, u ktorého existuje riziko vyvinutia sa tejto choroby alebo chorobného stavu, t.j. tieto výrazy môžu zahrňovať i profylaktickú liečbu. Pokiaľ sa takéto množstvo danej zlúčeniny podáva profylaktický pacientovi, môže byť rovnako účinné na zníženie závažnosti liečeného stavu. Takéto množstvo by malo zahrňovať množstvo, ktoré je dostatočné na moduláciu PPAR receptora, ako je PPARy receptor alebo PPARa receptor, ktorý sprostredkováva dané ochorenie alebo daný chorobný stav. Skupina chorobných stavov sprostredkovaných PPARa receptorom a/alebo PPARy receptorom zahrňuje diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenia, metabolický syndróm X, obezitu a gastrointestinálne ochorenia. Ďalšie takéto choroby sú opísané nižšie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty, stereoizoméry a hydráty majú cenné farmakologické vlastnosti a je možné ich použiť vo farmaceutických prípravkoch obsahujúcich uvedenú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľné soli, estery alebo jej deriváty, ktoré sú prekurzormi liečiva, v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné na použitie ako terapeutické látky pri liečení (terapeutickom alebo profylaktickom) hyperglykémie, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémie, metabolického syndrómu X, syndrómu inzulínovej rezistencie, zlyhania srdca, diabetickej dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriálnej hypertenzie, obezity, anorexie, bulímie, syndrómu polycystických ovárií, mentálnej anorexie, kardiovaskulárnych ochorení (hlavne aterosklerózy) a ďalších ochorení, kde sa zúčastňuje syndróm
225/B inzulínovej rezistencie a ďalších ochorení, ktoré sú modulované PPAR receptormi. Skupina vhodných farmaceutický prijateľných nosičov zahrňuje inertné pevné plnivá alebo riedidlá a sterilné vodné alebo organické roztoky. Aktívna zlúčenina podľa predloženého vynálezu je vo vyššie opísaných farmaceutických kompozíciách prítomná v množstve, ktoré je dostatočné na zistenie požadovanej vyššej dávky v rozsahu opísanom v tomto texte. Spôsob formulovania a podávania zlúčenín podľa predloženého vynálezu možno nájsť v publikácii Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. vydanie, Mack Pubiishing Co., Easton, PA, USA (1995).
Na orálne podávanie možno zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo jej soli kombinovať s vhodným pevným alebo kvapalným nosičom alebo riedidlom za vzniku kapsúl, tabliet, piluliek, práškov, sirupov, roztokov, suspenzií a podobne.
Uvedené tablety, pilulky, kapsuly a podobne môžu rovnako obsahovať spojivo, ako je tragant, arabská guma, kukuričný škrob alebo želatína; excipienty, ako je dikalciumfosfát; dezintegračné činidlo, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová; lubrikant, ako je stearát horečnatý, a sladidlo, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín. Pokiaľ má dávková jednotka formu kapsule, môže okrem hore uvedených látok obsahovať kvapalný nosič, ako je olej.
Ďalej môže dávková jednotka podľa predloženého vynálezu obsahovať rôzne ďalšie látky, a to vo forme povlaku alebo za účelom modifikácie fyzikálnych vlastností danej dávkovej jednotky. Tak sa môžu napríklad tablety potiahnuť šelakom, cukrom alebo oboma týmito látkami. Sirup alebo elixír môže okrem aktívnej zložky podľa tohto vynálezu obsahovať sacharózu, ako sladidlo, metylparabén a propylparabén, ako konzervačné činidlá, farbivo a chuťovú látku, ako je čerešňová príchuť alebo pomarančová príchuť. Uvedené farmaceutické kompozície a prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 % aktívnej zlúčeniny. Percentuálny obsah aktívnej zlúčeniny v uvedených farmaceutických kompozíciách sa môže, samozrejme, meniť a môže sa celkom bežne pohybovať v rozmedzí od približne 2 hmotnostných percent do približne 60 hmotnostných percent, vztiahnuté na hmotnosť danej jednotky. Množstvo
225'B aktívnej zlúčeniny v uvedených terapeuticky užitočných farmaceutických kompozíciách je také, aby sa dosiahla účinná dávka tejto aktívnej zlúčeniny.
Aktívne zlúčeniny sa podľa predloženého vynálezu môžu rovnako podávať intranazálne, napríklad vo forme kvapiek alebo spreja. Na orálnu alebo nazálnu inhaláciu sa zlúčeniny na použitie podľa tohto vynálezu vhodne dodávajú do organizmu pomocou inhalátora suchého prášku alebo vo forme aerosólu uvoľňovaného z tlakových nádob alebo nebulizéra, a to pomocou vhodného hnacieho plynu, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade stlačeného aerosólu možno dávkovú jednotku určiť pomocou ventilu, pomocou ktorého možno do organizmu dodať odmerané množstvo aerosólu. Želatínové kapsuly a patróny na použitie v inhalátore alebo insuflátore sa môžu formulovať tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa tohto vynálezu a vhodný práškový základ, ako je laktóza alebo škrob.
Za účelom parenterálneho podávania možno zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo ich soli kombinovať so sterilnými vodnými alebo organickými médiami za vzniku injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Tak je napríklad možné užívať roztoky v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, vodnom propylénglykole a podobne, ako i vodné roztoky vo vode rozpustných, farmaceutický prijateľných solí zlúčenín podľa tohto vynálezu. Ďalej podľa tohto vynálezu je rovnako možné použiť disperzie pripravené v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Za normálnych podmienok skladovania a použitia obsahujú uvedené farmaceutické prípravky konzervačné činidlo, ktoré bráni rastu mikroorganizmov.
Skupina farmaceutických foriem vhodných na injekčné použitie zahrňuje sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií tesne pred ich použitím. Vo všetkých prípadoch musí byť uvedená farmaceutická forma sterilná a musí byť do tej miery tekutá, aby za všetkých okolností bola injikovateľná. Uvedená farmaceutická forma musí byť za podmienok jej výroby a jej skladovania stabilná a musí sa chrániť pred akoukoľvek kontamináciou. Nosičom v tomto
225/B type farmaceutickej formy môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (ako je napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), vhodné zmesi týchto látok a rastlinné oleje. Injikovateľné roztoky pripravené týmto spôsobom možno následne podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, pričom u ľudí sa výhodne používa práve intramuskulárne podávanie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu rovnako možno formulovať do rektálnych farmaceutických kompozícií, ako sú čapíky alebo retenčná klyzma, pričom tieto kompozície môžu obsahovať napríklad bežné čapíkové'základy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Okrem vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu formulovať ako depotné prípravky. Takéto dlhodobo pôsobiace farmaceutické prostriedky možno podávať implantáciou, a to napríklad subkutánne alebo intramuskulárne alebo pomocou intramuskulárnej injekcie. Takto je teda možné podávať zlúčeninu podľa tohto vynálezu napríklad vo forme emulzie vo farmaceutický prijateľnom oleji, alebo vo forme iónomeničových živíc, alebo vo forme ťažko rozpustných derivátov, ako sú napríklad ťažko rozpustné soli.
Účinná dávka použitej aktívnej zložky sa môže meniť v závislosti od povahy konkrétnej použitej zlúčeniny, režimu jej podávania, chorobného stavu, ktorý sa má liečiť a závažnosti chorobného stavu, ktorý sa má liečiť.
Tu použitý výraz metabolický syndróm X v sebe zahrňuje prediabetický syndróm inzulínovej rezistencie a komplikácie z nej vyplývajúce, syndróm inzulínovej rezistencie, inzulín non-dependentnej diabetes, dyslipidémie, hyperglykemickú obezitu, koagulopatiu, arteriálnu hypertenziu a ďalšie komplikácie spojené s diabetes. Hore opísané spôsoby a liečby možno aplikovať na vyššie uvedené príznaky a ďalej zahrňujú terapeutickú a/alebo profylaktickú liečbu ktoréhokoľvek z nasledujúcich chorobných stavov: hyperglykémie, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémie, metabolického syndrómu X, syndrómu inzulínovej
225/B rezistencie, zlyhania srdca, diabetickej dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriálnej hypertenzie, obezity, anorexie, bulímie, syndrómu polycystických ovárií, mentálnej anorexie, kardiovaskulárnych ochorení (hlavne aterosklerózy) a ďalších ochorení, kde sa spoluzúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie alebo ďalších porúch sprostredkovaných PPAR receptorom a akékoľvek kombinácie týchto chorobných stavov.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa formulujú a podávajú pacientovi vždy rovnakým všeobecným spôsobom, ktorý je opísaný v tomto texte. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno účinne použiť samostatne alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmaceutický aktívnymi činidlami, a to podľa cieľa danej terapie. Kombinovaná terapia v zmysle tohto vynálezu zahrňuje ako podávanie jedinej farmaceutickej dávkovej jednotky, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu a jedno alebo viacero ďalších farmaceutický aktívnych činidiel, tak podávanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a každého ďalšieho farmaceutický aktívneho Činidla v oddelených farmaceutických dávkových jednotkách. Tak napríklad zlúčenina stimulujúca sekréciu inzulínu, ako sú biguanidy, tiazolidíndióny, deriváty sulfonylmočoviny, inzulín a inhibítory α-glukozidázy možno podávať pacientovi spoločne v jedinej orálnej farmaceutickej kompozícii, ako je tableta alebo kapsula, alebo je možné každé činidlo podávať zvlášť v individuálnych orálnych dávkových farmaceutických prostriedkoch. Pokiaľ sa pri liečbe používajú oddelené dávkové farmaceutické prostriedky, možno zlúčeninu podľa predloženého vynálezu a jedno alebo viacero ďalších farmaceutický aktívnych činidiel podávať v podstate v rovnakom okamihu, t.j. súbežne alebo v určitých časových odstupoch, t.j. postupne. Výraz kombinovaná terapia v zmysle tohto vynálezu zahrňuje všetky tieto režimy podávania jednotlivých farmaceutický aktívnych činidiel.
Príkladom kombinovanej terapeutickej alebo profylaktickej liečby aterosklerózy môže byť prípad, kedy sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ podáva v kombinácii s jedným alebo viacerými činidlami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty,
225/B vitamíny, aspirín a podobne. Ako už bolo uvedené vyššie, zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno podávať v kombinácii s viac ako jedným dalším farmaceutický aktívnym činidlom.
Ďalším príkladom kombinovanej terapie môže byť liečba (terapeutická alebo profylaktická) diabetes a príbuzných porúch, pri ktorej sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich soli môžu účinne používať v kombinácii napríklad s derivátmi sulfonylmočoviny, biguanidmi, tiazolidíndiónmi, inhibítormi aglukozidázy, ďalšími činidlami, ktoré podporujú sekréciu inzulínu, inzulínom a farmaceutický aktívnymi činidlami uvedenými vyššie v súvislosti s liečbou aterosklerózy.
Ako príklad ďalších terapeutických činidiel, ktoré možno použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, možno uviesť inzulínové senzibilizátory, agonisty PPARy, glitazóny, troglitazóny, pioglitazóny, englitazóny, MCC-555, BRL 49653, biguanidy, metformín, fenformín, inzulín, inzulínové minetiká, deriváty sulfonylmočoviny, tolbutamid, glipizid, inhibitory aglukozidázy, akarbózu, činidlá znižujúce hladinu cholesterolu, inhibitory HMGCoA reduktázy, lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín, rivastatín, ďalšie statíny, komplexotvorné činidlá (sekvestranty), cholestyramín, kolestipol, dialkylaminoalkylové deriváty sieťovaného dextránu, nikotinylalkohol, kyselinu nikotínovú, soľ kyseliny nikotínovej, agonisty PPARa, deriváty kyseliny fenofibrovej, gemfibrozil, klofibrát, fenofibrát, benzafibrát, inhibitory absorpcie cholesterolu, β-sitosterol, inhibitory acyl-CoA; cholesterol acyltransferázy, melínamid, probucol, agonisty PPARô, antiobezitné zlúčeniny, fenfluramín, dexfenfluramín, fentiramín, sulbitramín, orlistat, inhibitory neuropeptidu Y5, agonisty β3 adrenergného receptora a inhibitory prenášača ileálnej kyseliny žlčovej.
Účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno použiť na výrobu liečiva na terapeutickú a/alebo profylaktickú liečbu ktoréhokoľvek z nasledujúcich chorobných stavov: hyperglykémie, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémie, metabolického syndrómu X, syndrómu inzulínovej rezistencie, zlyhania srdca, diabetickej
225/B dysiipidémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriálnej hypertenzie, obezity, anorexie, bulímie, syndrómu polycystických ovárií, mentálnej anorexie, kardiovaskulárnych ochorení (hlavne aterosklerózy), zníženia hladiny triglyceridov, zvýšenia plazmatickej hladiny vysokohustotného lipoproteínu (HDL) a ďalších ochorení, kde sa spoluzúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie alebo ďalších porúch sprostredkovaných PPAR receptorom a akékoľvek kombinácie týchto chorobných stavov. Tento aspekt predloženého vynálezu zahrňuje liečbu, prevenciu alebo zníženie rizika vyvinutia aterosklerózy a prevenciu alebo zníženie rizika výskyt prvej alebo nasledujúcej udalosti súvisiacej s aterosklerotickým ochorením u cicavcov, hlavne u ľudí. Všeobecne účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu (1) znižuje hladinu glukózy v sére daného pacienta, konkrétnejšie HbAlc, a to zvyčajne o približne 0,7 hmotnostného percenta; (2) znižuje hladinu triglyceridov v sére daného pacienta, a to zvyčajne o približne 20 percent; a/alebo (3) zvyšuje hladinu HDL v sére u daného pacienta, a to výhodne o približne 30 %.
Okrem toho je možné účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a účinné množstvo jedného alebo viacerých z vyššie uvedených farmaceutický aktívnych činidiel použiť spoločne na prípravu liečiv na použitie pri vyššie uvedených liečbach.
Vo výhodnom uskutočnení majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny formu dávkovej jednotky vhodnej na podávanie cicavcovi. Uvedenou dávkovou jednotkou môže byť akákoľvek dávková jednotka, ktorá je v danej oblasti techniky známa, ako je napríklad kapsula, intravenózny (iv) vak, tableta alebo ampula. Množstvo aktívnej zložky (t.j. zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej soli) v dávkovej jednotke danej farmaceutickej kompozície zodpovedá terapeuticky účinnému množstvu a môže sa meniť v súlade s povahou konkrétnej liečby. Je zrejmé, že môže byť nevyhnutné vykonať rutinné zmeny vo veľkosti dávky v závislosti od veku a celkového stavu pacienta. Veľkosť dávky je rovnako závislá od spôsobu podávania, ktoré sa môže vykonať rôznymi cestami, vrátane orálneho podávania, podávania prostredníctvom aerosólu, rektálneho podávania, transdermálneho podávania, subkutánneho podávania,
225/B intravenózneho podávania, intramuskulámeho podávania, intraperitoneálneho podávania a intranasálneho podávania.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa pripravujú kombináciou (napríklad zmiešaním) účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa pripravujú známymi postupmi s použitím všeobecne známych a ľahko dostupných zložiek.
Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa tohto vynálezu sa uvedená aktívna zložka zvyčajne zmieša s nosičom alebo sa riedi nosičom alebo sa uzatvorí do nosiča, ktorý môže mať podobu kapsule, vrecka, papiera alebo iného zásobníka. Pokiaľ uvedený nosič slúži zároveň ako riedidlo, môže byť týmto nosičom pevná látka, lyofilizovaná pevná látka alebo pasta, polopevná látka alebo kvapalná látka, ktorá slúži ako vehikulum, alebo môže mať tento nosič podobu tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (pevných alebo kvapalných častíc v plynnom médiu) alebo mastí obsahujúcej napríklad až 10 hmotnostných percent aktívnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa výhodne formulujú do podoby farmaceutického prostriedku pred ich podaním.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu možno použiť akýkoľvek vhodný nosič, ktorý je známy v danej oblasti techniky. V takýchto farmaceutických prostriedkoch môže byť uvedený nosič pevný, kvapalný alebo môže byť tvorený zmesou pevnej a kvapalnej látky. Tak napríklad na podávanie pomocou intravenóznej injekcie možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu rozpúšťať v koncentrácii od približne 0,05 mg/ml do približne 5,0 mg/ml vo vodnom roztoku obsahujúcom 4 % dextrózy a 0,5 % citrátu sodného.
Skupina pevných farmaceutických prostriedkov zahrňuje prášky, tablety a kapsule. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu pôsobiť rovnako ako chuťové činidlá, lubrikanty, činidlá na zvýšenie rozpustnosti, suspendačné činidlá, spojivá, činidlá na dezintegráciu tabliet a enkapsulačný materiál.
225/B
Tablety na orálne podávanie môžu obsahovať vhodné excipienty, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý, spolu s dezintegračnými činidlami, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová a/alebo spojivami, ako je napríklad želatína alebo arabská guma, a lubrikačnými činidlami,ako stearát horečnatý,kyselina stearová alebo mastenec.
V práškových farmaceutických prostriedkoch je uvedeným nosičom jemne rozdrvená pevná látka, ktorá sa zmieša s jemne rozdrvenou aktívnou zložkou. V tabletách je uvedená aktívna zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má nevyhnutné spojivové vlastnosti a táto zmes sa zhutní (kompaktuje) do požadovaného tvaru a veľkosti.
Vo výhodnom uskutočnení môžu mať farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ formu dávkovej jednotky, pričom výhodne každá takáto dávková jednotka obsahuje od približne 1 mg do približne 500 mg aktívnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorá sa má podať danému pacientovi, hoci odborníkovi je, samozrejme, ľahko pochopiteľné, že množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktorá sa má skutočne podať pacientovi, stanoví lekár podľa všetkých relevantných okolností.
Farmaceutické prostriedky vo forme práškov a tabliet výhodne obsahujú od približne 1 hmotnostného percenta do približne 99 hmotnostných percent aktívnej zložky, ktorou je nová zlúčenina podľa tohto vynálezu. Skupina vhodných pevných nosičov zahrňuje uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelutózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vosky s nízkou teplotou topenia a kakaové maslo.
Nižšie opísané farmaceutické prostriedky 1 až 8 slúžia len na ilustráciu a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Výraz aktívna zložka označuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo ich soli.
225/B
Farmaceutický prostriedok 1
Pevné želatínové kapsuly sa pripravujú s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/kapsula)
Aktívna zložka 250
Škrob, sušený 200
Stearát horečnatý 10
Celkom (mg) 460
Farmaceutický prostriedok 2
Tableta sa pripravuje s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/tableta)
Aktívna zložka 250
Mikrokryštalická celulóza 400
Mikronizovaný oxid kremičitý 10
Kyselina stearová 5
Celkom (mg) 665
Uvedené zložky sa spolu zmiešajú a lisujú za vzniku tabliet, z ktorých každá má hmotnosť 665 mg.
Farmaceutický prostriedok 3
Aerosólový roztok sa pripravil tak, že obsahoval nasledujúce zložky:
Množstvo
Aktívna zložka 0,25
Etanol 25,75
Hnací plyn 22 (chlórdifluórmetán) 74,00
Celkom 100,00
225/B
Aktívna zložka sa zmieša s etanolom a táto zmes sa pridá k časti z celkového použitého množstva hnacieho plynu 22. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu 30 °O a prevedie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo zmesi sa následne plní do oceľového zásobníka a riedi sa zvyšným podielom hnacieho plynu. Potom sa na jednotlivé oceľové zásobníky pripevnia ventilové jednotky.
Farmaceutický prostriedok 4
Tablety, z ktorých každá obsahovala 60 mg aktívnej zložky, sa-pripravili s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo
Aktívna zložka 60,0 mg
Škrob 45,0 mg
Mikrokryštalická celulóza 35,0 mg
Polyvinylpyrolidón (10 % roztok vo vode) 4,0 mg
Sodná soľ karboxymetylovaného škrobu 4,5 mg
Stearát horečnatý 0,5 mg
Mastenec 1,0 mg
Celkom 150,0 mg
Aktívna zložka, škrob a celulóza sa preosejú sitom US č. 45 mesh a dôkladne sa spolu premiešajú. Vodný roztok obsahujúci polyvinylpyrolidón sa zmieša so získaným práškom a výsledná zmes sa pretlačí cez sito US č. 14 mesh. Takto pripravené granuly sa usušia pri teplote 50 °C a preosejú cez sito US č. 18 mesh. Zmes sodnej soli karboxymetylovaného škrobu, stearátu horečnatého a mastenca, ktorá sa vopred preosiala cez sito US č. 60 mesh, sa zmieša s granulami, ktoré sa po dôkladnom premiešaní lisujú na tabletovacej linke za vzniku tabliet, z ktorých každá má hmotnosť 150 mg.
225/B
Farmaceutický prostriedok 5
Kapsuly, z ktorých každá obsahovala 80 mg aktívnej zložky, sa pripravili s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo
Aktívna zložka 80 mg
Škrob 59 mg
Mikrokryštalická celulóza 59 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Celkom 200 mg
Aktívna zložka, celulóza, škrob a stearát horečnatý sa spolu zmiešajú, preosejú sitom US č. 45 mesh a vzniknutá zmes sa plní po 200 mg do pevných želatínových kapsúl.
Farmaceutický prostriedok 6
Čapíky, z ktorých každý obsahoval 225 mg aktívnej zložky, sa pripravili s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo
Aktívna zložka 225 mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín 2 000 mg
Celkom 2 225 mg
Aktívna zložka sa preoseje cez sito US č. 60 mesh a suspenduje v glyceridoch nasýtených mastných kyselín, ktoré sa vopred roztavili s použitím len nevyhnutne potrebného ohrevu. Vzniknutá zmes sa následne nalieva do formy na výrobu čapíkov s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa ochladiť.
225;B
Farmaceutický prostriedok 7
Suspenzie, z ktorých každá obsahovala 50 mg aktívnej zložky, sa pripravili s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo
Aktívna zložka 50,0 mg
Sodná soľ karboxymetylcelulózy 50,0 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoovej 0,10 ml
Príchuť q· v.
Farbivo q. v.
Prečistená voda do celkového objemu 5,0 ml
Aktívna zložka sa preoseje cez sito US č. 45 mesh a zmieša so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom za vzniku jemnej pasty. K tejto paste sa za neustáleho miešania pridá zmes roztoku kyseliny benzoovej, príchute a farbiva, ktorá sa vopred nariedila časťou z celkovo použitého množstva vody. Potom sa zmes nariedi vodou na požadovaný objem.
Farmaceutický prostriedok 8
Intravenózny farmaceutický prostriedok je možné pripraviť s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo
Aktívna zložka 100 mg
Izotonický fyziologický roztok 1 000 ml
225/B
Roztok vyššie uvedených látok sa zvyčajne intravenózne podáva danému jedincovi rýchlosťou 1 mililiter za minútu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa všeobecne môžu pripraviť podľa nižšie uvedených reakčných schém. Pri opise rôznych aspektov zlúčenín podľa tohto vynálezu sa výrazy ”tail, Iinker” a ”head” používajú v zmysle, ktorý je naznačený na nižšie uvedenej všeobecnej schéme.
Všeobecná schéma
A) Tail—OH + Y-i—Linker'—Head Tail—Linker—Head
B) Y1—Linker'—Y2 + Y3—Head -> ΥΊ—Linker'—Head
C) Tail—Linker'—Y2 + Y3—Head Tail—Linker—Head
D) Tail—OH + Y-i—Linker'—Y2 -> Tail—Linker'—Y2
Y1 = OH alebo LG (odstupujúca skupina)
Y2 = Y1 alebo H
Y3 = OH, OTf alebo I
Linker' = linker modifikovaný tak, aby sa mohol substituovať skupinou Y
225/B
Ako je znázornené na všeobecnej schéme, je možné štruktúru zlúčenín podľa predloženého vynálezu rozdeliť na tri oblasti označené ako tail”, ’linker a ”head”. Podľa retrosyntéznej analýzy sa kľúčové rozpojenia vyskytujú práve medzi týmito 3 oblasťami. Podľa syntéznej cesty A sa nukleofilná časť zlúčeniny obsahujúcej oblasť tail aduje na elektrofilnú časť zlúčeniny obsahujúcej spojenia oblastí linker-head, pričom samotná táto zlúčenina sa pripravuje adíciou zlúčeniny obsahujúcej oblasť linkeru na zlúčeninu obsahujúcu oblasť head, a to syntéznou cestou B. V alternatívnom prípade, ktorý vystihuje syntézna cesta C, je možné zlúčeninu obsahujúcu oblasť head adovať na zlúčeninu obsahujúcu spojenie oblastí tail-linker, ktorá sa pripravuje adíciou nukleofilnej časti zlúčeniny obsahujúcej oblasť tail na elektrofilnú časť zlúčeniny obsahujúcej oblasť linker, ako je znázornené na syntéznej ceste D. Nasledujúce reakčné schémy detailnejšie ilustrujú syntézne cesty prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
225/B
Reakčná schéma A: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasť head
PgO
Z,
OR,
OR,
OR, báza
OR, chirálne štiepenie
OH esterifikácia
OR,
Z, = H, alifatická skupina, aralkyl, heteroalkylén, alkoxy, halogén, halogénalkyl
Pg = chrániaca skupina, ako je CH3 alebo PhCH2
V reakčnej schéme A je znázornený postup prípravy zlúčeniny predstavujúcej všeobecne oblasť head zlúčenín podľa tohto vynálezu. Kondenzáciou aromatického aldehydu (1) s esterom kyseliny σ.-alkoxyoctovej (2) v prítomnosti vhodnej bázy, ako je lítiumbis(trimetylsilyl)amid vzniká hydroxyester (3). Voľná hydroxylová skupina obsiahnutá v tejto zlúčenine sa prevedie na odstupujúcu skupinu, a to buď reakciou s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny trifluóroctovej. Pokiaľ je uvedený aromatický alkohol
225 'B chránený vo forme benzyléteru (t.j, Pg predstavuje skupinu PhCH2), vzniká dôkladnou hydrogenolýzou pomocou vodíka a paládia na uhlí (Pd/C) zlúčenina (5) . Hydrolýzou esteru (5) vodným roztokom hydroxidu vzniká voľná kyselina (6) , ktorú je možné rozštiepiť na jednotlivé enantioméry, a to pomocou vhodného chirálneho amínu, ako je (-)-cínchonidín. Kyselinu (7) je možné esterifikovať reakciou s vhodným alkoholom v kyslom prostredí, ako je napríklad reakcia s etanolom a kyselinou sírovou, alebo reakciou s alkylhalogenidom v bázickom prostredí, ako je reakcia v N,N-dimetylformamide (DMF) v prítomnosti uhličitanu cézneho, za vzniku zlúčeniny (8).
Reakčná schéma B: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasti head
ι. RXR' MeO OMe báza
PgX
OH
2. [H]
3. LA/[H]
4. esterifikácia
OR3
225/B
R, R' = H alebo alkyl
Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny obsahujúcej oblasť head je znázornený v reakčnej schéme B. Ketoskupina ketokyseliny (9) sa vystaví pôsobeniu reakčného činidla, ako je B-chlórdiizopinokamfenylbóran, za vzniku hydroxykyseliny (10). Fenolická hydroxylová skupina sa následne chráni vhodnou chrániacou skupinou za vzniku zlúčeniny (11). Zlúčenina (11) reaguje s dimetylketalom a následným uvoľnením fenolovej skupiny vzniká dioxolanónový medziprodukt, z ktorého reakciou s vhodnou Lewisovou kyselinou (LA), ako je TiCI4, a redukčným činidlom, ako je trialkylsilán, vzniká 2alkoxykyselina. Esterifikáciou tejto 2-alkoxykyseliny vzniká 2-alkoxyester (12). V alternatívnom prípade je možné kyselinu (11) esterifikovať za vzniku esteru (13), ktorý môže reagovať s elektrofilom, ako je alkylhalogenid, a aditívom, ako je NaH alebo oxid strieborný, za vzniku éteru (14).
Reakčná schéma C: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasť head
PhNMe, ohrev
225/B
Ako je znázornené v reakčnej schéme C, je možné na alkyláciu oblasti head využiť Claisenov prešmyk. Arylalkohol (15) reaguje s alylbromidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je NaH, za vzniku alyléteru (16). Zahrievaním éteru (16) v dimetylanilíne vzniká zlúčenina obsahujúca alylovanú oblasť (17).
Reakčná schéma D: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasť head
Z2 = CI, Br, I
Z3 = Ar, -CH=CHAr
Ako znázorňuje reakčná schéma D, je možné do zlúčenín obsahujúcich oblasť head zaviesť halogénový substituent reakciou arylalkoholu (18) s Nhalogénsukcínimidom v organickom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny (19). Zlúčenina (19) sa následne podrobí adičnej reakcii v prítomnosti paládiového katalyzátora za vzniku zodpovedajúcich arylových a styrenylových zlúčenín (20).
Τ'-»-,
Reakčná schéma E: syntéza zlúčeniny obsahujúcej spojenie oblastí head-linker
PgO—L-OH
PPh3/DEAD (Mitsunobu)
OR,
ArOH
Mitsunobu
PgO-L-O
Z, OR,
OR,
ArO — L—O
Z, 010
L = linker: alifatická skupina, aralkyl, heteroalkylén
X = Cl, Br, I
V reakčnej schéme E je znázornený postup syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecným postupom zahrňujúcim syntézu zlúčenín obsahujúcich oblasť linker-head (pozri všeobecne schémy, syntézne cesty A a
B). Zlúčenina obsahujúca oblasť head (21) sa aduje na vhodne monochránený diol, a to v prítomnosti trialkylfosfínu alebo triarylfosfínu a derivátu azodikarboxylátu (t.j. za podmienok Mitsunobovej reakcie) za vzniku aryléteru (22). Odchránením alkoholovej funkčnej skupiny v uvedenej zlúčenine obsahujúcej oblasť linker vzniká zlúčenina (23), ktorá sa následne podrobí adícii za podmienok Mitsunobovej reakcie na arylalkohol (ArOH) obsahujúci oblasť tail, čím vzniká zlúčenina (24). Ďalšou hydrolýzou esteru vzniká kyselina (25). V alternatívnom prípade je možné alkohol (23) previesť pomocou tetrahalogénmetánu a trifenylfosfínu na zodpovedajúci halogenid (26). Reakciou zlúčeniny (26) s arylalkoholom (ArOH) obsahujúcim oblasť tail v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan cézny, vzniká zlúčenina (24), ktorej následnou hydrolýzou vzniká kyselina (25).
Reakčná schéma F: syntéza zlúčeniny obsahujúcej spojenie oblastí head-linker
OR3
ArO—L—X báza
Ako znázorňuje schéma F, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno pripraviť všeobecným postupom zahrňujúcim reakciu zlúčenín obsahujúcich oblasť linker so zlúčeninami obsahujúcimi oblasť head (pozri všeobecná schéma, syntézna cesta C). Alkohol obsahujúci oblasť head (27) reaguje s halogenidom obsahujúcim oblasť tail-linker (ArO-L-X) v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. za vzniku zlúčeniny (28), ktorá sa následne podrobí hydrolýze esterovej funkcie za vzniku kyseliny (29).
Reakčná schéma G: syntéza na pevnej fáze
odštiepenie od živice 'í
Ako znázorňuje schéma G, oblasť head je možné naviazať na živicu, čo umožňuje syntézu cieľových zlúčenín na pevnej fáze. Karboxylová kyselina (30) sa viaže na vhodnú živicu, ako je napríklad živica Wang, s použitím vhodného adičného činidla, ako je diizopropylkarbodiimid (DIPC). Odštiepením skupiny chrániacej arylalkohol, ako je terc-butyldimetylsilyléterová skupina (tercBuMe2Si), pomocou vhodného reakčného činidla, ako je tetra-nbutylamóniumfluorid, vzniká alkohol (32). Oblasti taíl a linker sa do molekuly zavádzajú postupmi opísanými v súvislosti s reakčnými schémami E a F, a to za vzniku zlúčeniny (33). Karboxylovú kyselinu (34) je možné za vhodných podmienok, napríklad pôsobením kyseliny trifluóroctovej, uvoľniť zo živice.
(CH2)n
Reakčná schéma H: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasť head-linker
HO
OR,
O Tf2NPh báza
TfO
OR,
Pd(0)
HO~
Z, OR2
V reakčnej schéme H je znázornená syntézna cesta prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú linker, ktorým je alkinylová skupina. Zlúčeninu obsahujúcu oblasť head (35) možno previesť na zodpovedajúci aryltriflát (36) (alebo aryljodid), a to pomocou fenyltriflamidu a vhodnej bázy, ako je NaH. Paládiom katalyzovanou adičnou reakciou zlúčeniny (36) s alkinylalkoholom vzniká medziprodukt obsahujúci oblasť linker-head (37). Adičnú reakciu zlúčeniny (37) s rôznymi alkoholmi obsahujúcimi oblasť tail možno vykonať postupom opísaným v súvislosti so schémou E, čím vzniká zlúčenina (38), ktorá sa podrobí hydrolýze za vzniku kyseliny (40).
S? C?c;'D
Reakčná schéma I: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasť head-linker
TfO
ArO
Pd(0) p/ (CH2)n
Oproti syntéznej ceste opísanej na schéme H je v alternatívnom prípade možné triflát obsahujúci oblasť head (41) kombinovať so zlúčeninou obsahujúcou oblasť tail-linker za vzniku produktu adície (42) v jednom stupni, ako je znázornené na schéme I. Zlúčenina (42) sa následne podrobí hydrolýze za vzniku kyseliny (43).
Reakčná schéma J: syntéza zlúčeniny obsahujúcej oblasť head-linker
n? 09 = /r
Ako vyplýva zo schémy J, triflát obsahujúci oblasť head (44) je možné podrobiť adičnej reakcii s trimetylsilylacetylénom v prítomnosti paládiového katalyzátora za vzniku acetylenickej zlúčeniny obsahujúcej oblasť head (45), pričom však tomuto vzniku ešte predchádza fluoridovým aniónom sprostredkované odštiepenie silylovej skupiny. Alkín (45) sa hydrolyzuje v kyslom vodnom prostredí na metylketón, ktorý sa následne brómuje pomocou vhodného činidla, ako je bromid meďný, za vzniku brómketónu (46). Reakciou zlúčeniny (46) s arylalkoholom obsahujúcim oblasť tail v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný, a následnou hydrolýzou v bázickom ‘vodnom prostredí vzniká kyselina (47).
Reakčná schéma K: modifikácia alkínovej oblasti linker
1. NH2OR-HCl
2. hydrolýza
Ako znázorňuje schéma K, je možné modifikovať alkínovú skupinu v oblasti linker zlúčenín podľa tohto vynálezu. Alkínovú skupinu je možné oxidovať na ketón za vzniku zlúčeniny (49), a to pomocou vhodného oxidačného činidla, ako je oxid ortuťnatý. Vzniknutý ketón je možné reakciou s alkoxyamínom a následnou hydrolýzou ďalej modifikovať na zodpovedajúci oxím (51). V alternatívnom prípade je možné alkinylovú skupinu redukovať na alkylénovú skupinu, ako je to pri príprave zlúčeniny (50), pričom pri tejto reakcii
0,9 OOt/Q sa používa vhodné redukčné činidlo, ako je vodík v kombinácii s paládiom na uhlí.
Reakčná schéma L: syntéza oblasti linker
a) HO'
1. SOC12
2. RuCL·, NaIO4 (K /O o o 53
1. ArOH, báza ,, 2. HCI
ArO'
b) Br—L—Br
c) HO —L—OH d) HO'
ArOH
CX4, PPh3
ArO'
ArOH, báza
ArOH
Mitsunobu
HBr 48% benzen __ Br OAr
Mitsunobu 62
OH
ArO—L—Br 57
ArO—L—OH
Reakčná schéma L ilustruje rôzne syntetické cesty prípravy oblasti linker.
Pri syntéznej ceste a) sa 1,3-propándiol (52) prevádza po reakcii s tionylchloridom, po ktorej nasleduje reakcia vzniknutého produktu s vhodnými oxidačnými činidlami, ako je chlorid rutenitý a jodistan sodný, na cyklický
S9 sulfonátester (53). Otvorenie kruhu v medziprodukte (53) sa vykonáva po reakcii s alkoholom obsahujúcim oblasť tail, ktorá prebieha v prítomnosti vhodnej bázy, ako je terc-butoxid draselný, po ktorej nasleduje kyslé spracovanie reakčnej zmesi za vzniku alkoholu (54). Tento alkohol sa následne prevádza pomocou vhodného reakčného činidla, ako je tetrahalogénmetán, a trifenylfosfínu na halogenid (55).
Pri syntéznej ceste b) reaguje dibrómovaný linker (56) s približne jedným molárnym ekvivalentom arylalkoholu, ktorý obsahuje oblasť tail, a to v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný, za vzniku bróméte’ru (57).
Pri syntéznej ceste c) reaguje diolový linker (58) za podmienok Mitsunobovej reakcie s približne jedným molárnym ekvivalentom arylalkoholu obsahujúcim oblasť tail, čím vzniká hydroxyéter (59).
Pri syntéznej ceste d) sa 1,3-propándiol (60) prevádza na halogenid (61), ktorý potom reaguje za podmienok Mitsunobovej reakcie s arylalkoholom obsahujúcim oblasť head za vzniku bróméteru (62).
225/B
100
Reakčná schéma M: syntéza modifikovanej oblasti linker
O
1. ArOH/Pd(0)
2. hydrolýza /j-q
O
OH
Z, OR,
Reakčná schéma M ilustruje syntézne cesty k zlúčeninám obsahujúcim oblasť linker, ktorý obsahuje arylovú skupinu. Pri syntéznej ceste a) sa triflát obsahujúci oblasť head (60) aduje v prítomnosti paládiového katalyzátora na arylborónovú kyselinu. Redukciou vzniknutého aldehydového medziproduktu pomocou vhodného reakčného činidla, ako je bórhydrid sodný, vzniká arylalkohol (61). Zlúčeninu (61) je možné za podmienok Mitsunobovej reakcie adovať na arylalkohol (ArOH) obsahujúci oblasť tail, pričom následnou hydrolýzou esterovej skupiny vzniká kyselina (62).
101
Pri syntéznej ceste b) sa alkohol obsahujúci oblasť head (63) aduje v prítomnosti paládiového katalyzátora na približne jeden molárny ekvivalent aryldibromidu za vzniku arylbromidu (64). Zlúčenina (64) sa následne podobne ako pri syntéznej ceste a) aduje na arylaikohol (ArOH) obsahujúci oblasť tail, pričom následnou hydrolýzou esterovej skupiny vzniká kyselina (65).
225/B
102
Reakčná schéma N: modifikácia oblasti tail
1. Nu:
2. hydrolýza
1. NH2OR
2. hydrolýza v
OH
0'
z,
O
OH
Nu = nukleofil
Z4 = vhodný substituent skupiny Ar o -η *ί n c r>
103
V reakčnej schéme N je znázornená syntézna cesta modifikácie oblasti taíl v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu. Derivát p-fluórbenzofenónu (66) reaguje s vhodným nukleofilom, ako sú sekundárne amíny a alkoxidy, a potom sa podrobí hydrolýze esterovej skupiny, čím vzniká kyselina (67).
Karbonylovú skupinu v benzofenóne (68) možno redukovať pomocou vhodného reakčného činidla, ako je vodík spolu s paládiom na uhlí, za vzniku medziproduktu, z ktorého po hydrolýze esterovej skupiny vzniká zodpovedajúci alkohol (69). Ketoskupínu v zlúčenine (68) je rovnako možné previesť na zodpovedajúce oxímy (70), a to reakciou s alkoxyamínom a následnou hydrolýzou vzniknutého medziproduktu.
225/B
104
Reakčná schéma O: syntéza modifikovanej oblasti tail
a)
Ar
PhNMe2 ohrev
Br
OH
1. RNCO alebo RCOC1 alebo ROCOCI
2. odštiepenie
R'
1. ArB(OH), /=\ Pd(0)
2. odštiepenie
HO
Ar
Pd(0) («-Bu3Sn)2
SnBu,
1. RCOCI Pd(0)
2. odštiepenie
HO
R
V reakčnej schéme O je znázornená syntézna cesta prípravy oblasti tail zlúčenín podľa tohto vynálezu. Ako je znázornené na syntéznej ceste a), na alkyláciu arylového kruhu obsiahnutého v oblasti tail sa využíva Claisenov prešmyk. Arylalkohol (71) reaguje sa alylbromidom v prítomnosti vhodnej bázy.
R· R7R-R
105 ako je NaH, za vzniku alyléteru (72). Zahrievaním tohto éteru v dimetylanilíne vzniká alylovaná zlúčenina (73) obsahujúca oblasť head zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Metódy syntézy oblasti tail na pevnej fáze sú opísané v syntéznej ceste b). Arylalkohol sa za podmienok Mitsunobovej reakcie aduje na vhodnú živicu, ako je živica Wang. Reakciou uvedenej živice s nitroarylalkoholom vzniká medziprodukt, ktorého redukciou za vhodných podmienok, ako je redukcia chloridom cínatým v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), vzniká anilín (74). Skupina obsahujúca dusík dalej reaguje s vhodnými reakčnými činidlami; ako sú izokyanáty, acylchloridy alebo chlórmravčany, za vzniku zodpovedajúcich derivátov močoviny, karbamátov, resp. amidov. Odštiepením produktu od živice za kyslých podmienok, ako je napríklad reakcia s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne, vzniká arylalkohol (75) obsahujúci aminosubstituovanú oblasť tail zlúčenín podľa tohto vynálezu.
V alternatívnom prípade vzniká adíciou uvedenej živice a jódarylalkoholu jódovaný medziprodukt (76). Tento aryljodid (76) sa môže následne priamo adovať v prítomnosti paládiového katalyzátora na borónové kyseliny, z ktorých po odštiepení živice za kyslých podmienok vznikajú arylalkoholy (77) obsahujúce biarylovú oblasť tail zlúčenín podľa tohto vynálezu. Jodidový medziprodukt (76) je rovnako možné previesť v prítomnosti paládiového katalyzátora na trialkylstanan (78). Následnou paládiom katalyzovanou adičnou reakciou s vhodnými reakčnými činidlami, ako sú chloridy kyselín, a po odštiepení živice v kyslom prostredí vznikajú arylalkoholy (79) obsahujúce karbonylovou skupinou substituovanú oblasť tail zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Inštrumentálna analýza 1H NMR spektrá sa merali pri teplote miestnosti na spektrometroch
Varian 400 MHz a Bruker 200, 300 alebo 500 MHz. Zistené dáta sú uvedené nasledujúcim spôsobom: chemický posun (ktorý sa uvádza v ppm na stupnici δ
225/B
106 a vzťahuje sa k signálu tetrametylsilánu, ktorý slúžil ako vnútorný štandard), multiplicita (b = široký signál, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet a m = multiplet), integrácia a interakčná konštanta (Hz). 13C NMR spektrá sa merali pri teplote miestnosti na spektrometri Bruker 200, 300 alebo 500 MHz. Chemické posuny sa uvádzajú v ppm na stupnicu δ a vzťahujú sa k signálu tetrametylsilánu, pričom signál rozpúšťadla sa použil ako vnútorný štandard (CDCI3 = 77,0 ppm a DMSO-dg = 39,5 ppm). Hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením sa získali na spektrometri VG ZAB 3F alebo VG 70 SE. Analytická chromatografia na tenkej vrstve sa vykonávala na platni EM Reagent 0,25 mm silica gél 60-F. Vizualizácia sa vykonávala pomocou ultrafialového žiarenia.
Štandardné syntézne postupy
Pri príprave mnohých z nižšie uvedených príkladov zlúčenín podľa tohto vynálezu sa použili niektoré štandardné syntézne postupy. Týmito štandardnými postupmi boli:
Štandardný postup pri Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcii (A)
K roztoku 1,42 mmol trifenylfosfínu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 1,42 mmol dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. K roztoku sa pridal roztok 1,19 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej a 1,42 mmol 4-fenylfenolu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustila vo vákuu do sucha a prečistila sa chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (10 : 1 až 3 : 1)). Frakcie s retenčným faktorom Rf 0,5 a 0,42 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili do sucha. Táto zmes sa rozpustila v 4 ml 1-molárneho hydroxidu sodného a 12 ml metanolu a získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti, pokiaľ sa
107 chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) nepreukázalo, že došlo k vymiznutiu východiskových zlúčenín. Zo zmesi sa vo vákuu odstránil metanol a získaný vodný roztok sa nariedil 20 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu.
Štandardný postup pri Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcii (B)
K roztoku 1,42 mmol trifenylfosfínu v 10 ml toluénu alebo tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 1,42 mmol DEADu alebo DIADu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. K roztoku sa pridal roztok 1,19 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej a 1,42 mmol zodpovedajúceho alkoholu v 5 ml toluénu alebo tetrahydrofuránu (THF) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu do sucha a prečistila chromatografiou na silikagéli.
Štandardný postup hydrolýzy (C)
0,5 g (1,17 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)-but-1inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej sa rozpustilo v 20 ml 1-molárneho hydroxidu sodného (alebo hydroxidu lítneho) a 60 ml metanolu a tento roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) nepreukázalo, že došlo k vymiznutiu východiskových zlúčenín (t.j. približne 3 hodiny). Zo zmesi sa vo vákuu odstránil metanol a získaný vodný roztok sa nariedil 20 ml soľanky a premyl 3 x 60 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 1molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahovala 3 x 60 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu.
225/B
108
Štandardný postup chránenia jednej hydroxylovej skupiny v dioloch (D)
Roztok 1 ekvivalentu zodpovedajúceho diolu v suchom tetrahydrofuráne (THF) sa ochladil na teplotu 0 °C. K roztoku sa pridal 1 ekvivalent hydridu sodného a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa k reakčnej zmesi pridalo 0,95 ekvivalentu terc-butyldimetylsilylchloridu a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes sa nariedila 10 % roztokom uhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli.
Štandardný postup uvoľnenia chránených alkoholov (E)
K roztoku zodpovedajúceho chráneného alkoholu v tetrahydrofuráne (THF) sa pridali 2 ekvivalenty tetrabutylamóniumfluoridu vo forme 1-molárneho roztoku v tetrahydrofuráne (THF). Roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) nepotvrdilo skončenie reakcie a následne sa reakčná zmes rozložila vodou a extrahovala etylacetátom za vzniku surového produktu, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli.
Štandardný postup (F)
Reakcia sa vykonávala v polypropylénovej injekčnej striekačke, ktorá sa opatrila polypropylénovou fritou. 1 ekvivalent suspenzie fenolu naviazaného na živicu sa suspendoval v tetrahydrofuráne (THF) (výsledná koncentrácia fenolu bola 0,02 mol/liter). K suspenzii sa pridal najprv roztok 5 ekvivalentov 1,3propándiolu v tetrahydrofuráne (THF) a ďalej zmes 5 ekvivalentov trifenylfosfínu a 5 ekvivalentov diizopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne (THF). Zmes sa trepala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa z reakčnej zmesi odstránilo rozpúšťadlo a živica sa postupne premyla dvakrát tetrahydrofuránom (THF), dvakrát dichlórmetánom, dvakrát N,N-dimetylformamidom (DMF), dvakrát
109 dichlórmetánom, metanolom a trikrát dichlórmetánom. Takto premytý polymér sa cez noc sušil vo vákuu, čím sa získal požadovaný imobilizovaný alkohol.
Štandardný postup (G)
Reakcia sa vykonávala v polypropylénovej injekčnej striekačke, ktorá sa opatrila polypropylénovou fritou. 1 ekvivalent suspenzie fenolu naviazaného na živici sa suspendoval v zmesi tetrahydrofurán (THF)/dichlórmetán (1 : 1) (výsledná koncentrácia fenolu bola 0,015 mol/liter). K suspenzii sa pridal najprv roztok 10 ekvivalentov 1,3-propándiolu v zmesi tetrahydrofurán (THF)/dichlórmetán (1 : 1) a ďalej zmes 5 ekvivalentov trifenylfosfínu a 5 ekvivalentov diizopropylazodikarboxylátu v zmesi tetrahydrofurán (THF)/dichlórmetán (1 : 1). Zmes sa trepala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa z reakčnej zmesi odstránilo rozpúšťadlo a živica sa postupne premyla dvakrát zmesou tetrahydrofurán (THF)/dichlórmetán (1 1), dvakrát tetrahydrofuránom (THF), dvakrát dichlórmetánom, dvakrát N,Ndimetylformamidom (DMF), dvakrát dichlórmetánom, metanolom a dvakrát dichlórmetánom. Takto premytý polymér sa 5 hodín sušil vo vákuu a zmiešal s 50 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne. Zmes sa prefiltrovala, filtrát sa zahustil a získaný zvyšok sa prečistil HPLC-MS chromatografiou, čím sa získal požadovaný produkt.
Štandardný postup (H)
0,245 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu litneho vo vode sa pridalo pri teplote miestnosti k roztoku 0,073 mmol daného esteru v 1 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1,5 hodinu miešala pri teplote miestnosti, zriedila 10 ml vody a extrahovala 3 x 10 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovala 5 x 15 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu za vzniku zodpovedajúcej kyseliny.
Q'*· T*)C /ΓΊ
110
Štandardný postup (I)
Zmes 1 ekvivalentu zodpovedajúceho fenolu a 1 ekvivalentu brómalkylového derivátu s 3 ekvivalentmi uhličitanu draselného sa zahrievala cez noc v acetonitrile pri teplote refluxu. Potom sa reakčná zmes ochladila a zahustila do sucha, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli za vzniku zodpovedajúceho produktu.
Štandardný postup (J)
K zmesi 1,5 ekvivalentu zodpovedajúceho fenolu a 1 ekvivalentu brómalkylového derivátu v N,N-dimety!formamide (DMF) sa pridali 3 ekvivalenty uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom prefiltrovala. Zo zmesi sa vo vákuu odstránil N,N-dimetylformamid (DMF), získaný zvyšok sa rozpustil v metanole a k získanému roztoku sa pridalo 10 ekvivalentov hydroxidu sodného vo forme 1-molárneho roztoku. Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny. Následne sa z reakčnej zmesi odparilo rozpúšťadlo a získané soli sa rozpustili vo vode. Vodná fáza sa okyslila na pH 2 a extrahovala dichlórmetánom, prefiltrovala cez hydrofóbnu injekčnú striekačku a organická vrstva sa prečistila HPLC-MS chromatografiou.
Príklad 1
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-1 -inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
111
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej
K roztoku 0,388 g (1,73 mmol) etylesteru kyseliny (S)-2-metoxy-3hydroxyfenylpropiónovej v 40 ml tetrahydrofuránu (THF), ktorý sa ochladil na teplotu -20 °C, sa pridalo 0,073 g (1,82 mmol) hydridu sodného vo forme 60 “/οπέ) disperzie v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote -20 °C. Potom sa k reakčnej zmesi naraz pridalo 0,68 g (1,90 mmol) fenyltriflimidu a výsledný roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti a následne zahustil vo vákuu do sucha. Získaný zvyšok sa rozdelil medzi 20 ml vody a 20 ml dietyléteru. Jednotlivé vrstvy sa od seba oddelili a vodný roztok sa extrahoval 2 x 20 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 6 x 20 ml 10 %-ného roztoku uhličitanu sodného a 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získalo 574 mg (97 %) produktu vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,34 - 7,16 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J = 7,0), 3,93 (dd, 1, J = 7,3, 5,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 3,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,25).
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
112
Roztok 0,861 g (2,53 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej, 0,88 ml (15,18 mmol) propargylalkoholu, 1,41 ml (10,12 mmol) trietylamínu a dichlórbis(trifenylfosfín)paládia v 10 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) sa 2 hodiny zahrieval na teplotu 90 °C. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila 50 ml vody a extrahovala 3 x 30 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 2 x 20 ml 0,5 molárnej kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou hexánov/etylacetát (2 : 1), Rf 0,17), čím sa získalo 0,211 g (32 %) produktu vo forme žltohnedého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,35 (d, 2H, J = 8,1), 7,18 (d, 2H, J = 8,1), 4,48 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J = 7,3), 3,93 (dd, 1H, J = 7,3, 5,7), 3,34 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J = 2,2), 1,8 (s, 1H), 1,22 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt mal podobu pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 111 - 112 °C.
113 1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,58 - 7,52 (m, 4H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J = 8,3), 7,10 (dd, 3H, J = 6,7, 1,9), 4,94 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,5,
4,3), 3,37 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,5, 4,6), 2,99 (dd, 1H, J = 14,2, 7,8 Hz). MS(ES) pre C25H22O4 [M+NH4]+: 404, [M+Na}+: 409.
Príklad 2
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní B príkladu 1) za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt sa podobal olejovitej pevnej bielej látke.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,84 - 7,71 (m, 4H), 7,55 - 7,33 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,0), 7,07 (d, 2H, J = 8,8), 4,96 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4),
3,35 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 7,3 Hz).
Príklad 3
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)prop-1-inyljfenyl}propiónová
114
Ο
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní B príkladu 1) za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt sa podobal olejovitej pevnej bielej látke a získal sa vo výťažku 41 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3); δ 7,38 - 7,15 (m, 5H), 7,02 - 6,76 (m, 8H), 4,86 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,4), 3,36 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J = 14,3, 7,3 Hz).
MS(ES) pre C25H22O5 [M+NH4]+: 420,2, [M+Na]+: 425,2.
Príklad 4
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fluórfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová chirálna
OH
O
115
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni B príkladu 1) za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt sa podobal pevnej bielej látke.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,86 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 3,97 (dd, J = 7,7, 4,4, 1H), 3,36 (s, 3H),
3,12 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H).
MS(ES) pre C19Hi7FO4 [M+NH4]+: 346, [M+Na]+: 351.
Príklad 5
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlórprop-1 -inyl]fenyl]-2-metoxypropiónovej
Cl
O CH,
116
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou 0,060 g (0,23 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní B príkladu 1), s 0,69 mmol trietylamínu a 0,46 mmol mesylchloridu v 5 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Reakčná zmes sa miešala cez noc a surový produkt sa extrahoval zmesou voda/éter. Organická vrstva sa vysušila a zahustila, čím sa získal produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (5 : 1)). Získalo sa 0,020 g (30 %) požadovaného produktu vo forme oleja.
MS(ES) pre C15H17CIO3 [M+H]+: 281,2.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová
K roztoku 0,071 mmol (1 ekvivalent) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3chlórprop-1-inyl]fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A v 0,7 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF), ktorý bol v skúmavke s rozmermi 16 x 100 mm, sa pridalo 0,078 mmol (1,1 ekvivalentu) 3-fenyl-6-hydroxybenzofuránu, 0,213 mmol (3 ekvivalenty) uhličitanu cézneho a 0,071 mmol (1 ekvivalent) jodidu sodného a táto zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčné činidlá sa izolovali filtráciou a niekoľkokrát premyli Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 2 ml etanolu a 1 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa HPLC-MS chromatografiou nepotvrdilo skončenie reakcie. Potom sa pH reakčnej zmesi upravilo 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetán/voda a tento roztok sa prefiltroval cez hydrofóbnu injekčnú striekačku. Organická vrstva sa oddelila, zahustila a prečistila HPLC-MS chromatografiou, čím sa získal požadovaný produkt.
117
MS(ES) pre C27H22O5 [M+H]+: 427,2.
Príklad 6
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a n-butylfenolu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C23H26O4 [M-H]’: 365,2.
Príklad 7
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{ 3-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]prop-1 -iny I] fenyl)propiónová
O
F F
118
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a 4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenolu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C26H21F3O5 [M-H]’: 469,2.
Príklad 8
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a 2-hydroxy-9-fluorenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C26H20O5 [M-H]'; 411,2.
Príklad 9
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)prop-1inyljfenyl} propiónová
119
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a 7-hydroxyflavónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C28H22O6 [M+H]+: 455,2.
Príklad 10
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a 2-fluór-4-hydroxybenzofenónu, a to analogicky k postupu
225'B
120 opísanému v stupni B príkladu 5. MS(ES) pre C26H21FO [M+Hf: 433,2.
Príklad 11
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)prop-1-inyl]fenyl} propionová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a 3-hydroxydifenylamínu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C25H23NO [M+Hf: 402,2.
Príklad 12
Kyselina (2S)-3-(4-[3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
F
121
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 5, a 4-fluór-4'-hydroxybenzofenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C26H21FO [M+Hf: 433,2.
Príklad 13
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)prop-1-inyl]fenyljpropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 5, a 6-hydroxyflavónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C28H22O6 [M+Hf: 455,2.
Príklad 14
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]prop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
99«; R
122
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 5, a 6-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)benzofuránu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C27H21FO5 [M-H]': 443,2.
Príklad 15
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(1-metyl-1-fenyletyl)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl)propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyí]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 5, a 4-kumylfenolu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B ?25'B
123 príkladu 5.
MS(ES) pre C28H28O4 [M+NH4]+: 446,2.
Príklad 16
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chlórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a benzyl-4-hydroxyfenylketónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C27H24O5 [M-H]': 427,2.
Príklad 17
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
n nn c m
124
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(3-chíórprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej, ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 5, a 4-hydroxydifenylmetánu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 5.
MS(ES) pre C26H24O4 [M-H]': 399.
Príklad 18
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(2-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}prop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónová
0,01 mmol (1 ekvivalent) kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]prop-1-inyl]fenyl)-2-metoxypropiónovej (získanej v príklade 10) sa zmiešalo so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre C26H22FNO5 [M+Hf: 448,2, [M-H]': 446,2.
R R 9RR/R
125
Príklad 19
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxyjprop-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
0,01 mmol (1 ekvivalent) kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)prop-1inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej (získanej v príklade 2) sa zmiešalo so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre C26H23NO5 [M+H]+: 430,2, [M-H]': 428,2.
Príklad 20
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}prop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónová
77C/D
126
-^OH
OH
N
F
'3 chirálna
0,01 mmol (1 ekvivalent) kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl)-2-metoxypropiónovej (získanej v príklade 12) sa zmiešalo so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre C26H22FNO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]’: 446,2.
Príklad 21
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
O
OH
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
127
O CH,
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 4-pentín-1-olu postupom opísaným v stupni B príkladu 1. Získal sa produkt vo forme žltohnedého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,33 (d, 2H, J = 8,1), 7,16 (d, 2H, J = 8,1), 4,17 (q, 2H, J = 7,3), 3,92 (dd, 1H, J = 7,3, 5,7), 3,80 (t, 2H, J = 6,5), 3,34 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J = 2,4), 2,68 (t, 2H, J = 6,2), 1,86 (br, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej a 4-fenylfenolu za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt sa podobal pevnej bielej látke.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,56 - 7,28 (m, 9H), 7,15 (d, 2H, J = 8,4), 6,98 (d, 2H, J = 8,8), 4,15 (t, 2H, J = 6,2), 3,97 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4), 3,36 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,62 (t, 2H, J = 7,0), 2,08 (qn, 2H, J = 6,6).
7? 77A/R
128
Príklad 22
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}propiónová
O
O OH chirálna
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného vstupní A príkladu 21) a 4-fenoxyfenolu za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt sa podobal olejovitej pevnej bielej látke.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,26 - 7,19 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J = 8,3), 6,98 - 6,78 (m, 7H), 4,01 (t, 2H, J = 5,9), 3,91 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,30 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,90 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 2,54 (t, 2H, J = 6,7), 1,98 (qn, 2H, J = 6,4).
MS(ES) pre C27H26O5 [M+NH4]+: 448, [M+Naj+: 453.
Príklad 23
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
O
O
H,C
O OH
129
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného vstupní A príkladu 21) a 4-hydroxybenzofenónu za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A). Produkt sa podobal olejovitej pevnej bielej látke.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,82 - 7,70 (m, 3H), 7,54 - 7,43 (m, 4H), 7,31 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J = 8,1), 6,95 (d, 2H, J = 8,8), 4,19 (d, 2H, J = 5,9), 3,96 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4), 3,34 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,61 (t, 2H, J = 7,0), 2,08 (qn, 2H, J = 6,6).
Príklad 24
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH chirálna
Stupeň A
Etylester kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1 -inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
O
Br
OH chirálna ^9 99A'R
130
K roztoku 0,17 mmol (1 ekvivalent) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného vstupní A príkladu 21) a 0,34 mmol (2 ekvivalenty) tetrabrómmetánu (CBr4) sa pri teplote 0 °C postupne pridalo 0,34 mmol (2 ekvivalenty) trifenylfosf!n u (Ph3P) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Zo zmesi sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (6 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt vo výťažku 85 %.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
K roztoku 0,1 mmol (1 ekvivalent) etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A v 0,7 ml N,N-dimetylformamidu (DMF), ktorý bol v skúmavke s rozmermi 16 x 100 mm, sa pridalo 0,11 mmol (1,1 ekvivalentu) 4-hydroxydifenylmetánu a 0,3 mmol (3 ekvivalenty) uhličitanu cézneho. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčné činidlá sa izolovali filtráciou a niekoľkokrát premyli Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 2 ml etanolu a 1 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa HPLC-MS chromatografiou nepotvrdilo skončenie reakcie. Potom sa pH reakčnej zmesi upravilo 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetán/voda a tento roztok sa prefiltroval cez hydrofóbnu injekčnú striekačku. Organická vrstva sa oddelila, zahustila a prečistila HPLC-MS chromatografiou, čím sa získal požadovaný produkt.
MS(ES) pre C28H28O4 [M+NH4)+: 446,2.
131
Príklad 25
Kyselina (2S)-3-(4-{5-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]pent-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
O
F
OH chirálna
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 4-fluór-4hydroxybenzofenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C28H25F3O5 [M+Hf: 461,2.
Príklad 26
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-(5-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]pent-1-inyl}fenyl)propiónová
F
F F
chirálna
225'B
132
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 4-(4trifluórmetylfenoxy)fenolu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C28H25F3O5 [M+NH4]+: 516,2.
Príklad 27
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)pent-1inyl]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného vstupní A príkladu 24) a 7hydroxyflavónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24. MS(ES) pre C30H26O6 [M+H]+: 483,2.
Príklad 28
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)pent-1-inylJfenylj propiónová
22 5/B
133
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1 inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 6 hydroxyflavónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24. MS(ES) pre C3oH2606 [M+Hf: 483,2.
Príklad 29
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{5-[4-(1 -metyl- 1-fenyletyl)fenoxy]-pent-1 -inyl} fenyljpropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1 inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 4 kumenylfenolu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C3oH32 0 4 [M+NH4f: 474,3.
225'B
134
Príklad 30
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)pent-1-inyi]-fenyl} propionová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1 inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 2-hydroxy 9-fluorenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24. MS(ES) pre C28H24O5 [M+H]+: 441,2.
Príklad 31
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(3-fenylaminofenoxy)pent-1-inyl]fenyl} propionová
225/B
135
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 3hydroxydifenyl-amínu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C27H27NO4 [M+Hf: 430,2.
Príklad 32
Kyselina (2S)-3-(4-{5-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]pent-1 -inyl]fenyl)-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného vstupní A príkladu 24) a 2-fluór-4'hydroxybenzofenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C28H25FO5 [M+Hf: 461,2.
Príklad 33
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)pent-1 -inyljfenylj propionová
225/B
136
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 6-hydroxy4-fenylbenzofenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C29H26O5 [M+H]+: 455,2.
Príklad 34
Kyselina (2S)-3-(4-{5-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]pent-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného vstupní A príkladu 24) a 3-(4'fluórfenyl)-6-hydroxybenzofenónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C29H25FO5 [M+Hf: 473,2.
3? ?25.B
137
Príklad 35
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenylacetylfenoxy)pent-1-ínyl]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a benzyl-4hydroxyfenylketónu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24.
MS(ES) pre C29H28O5 [M-H]': 455,2.
Príklad 36
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-butylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová h3c
225'B
138
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(5-brómpent-1 inyl)fenylj-2-metoxypropiónovej (získaného v stupni A príkladu 24) a 4-n butylfenolu, a to analogicky k postupu opísanému v stupni B príkladu 24. MS(ES) pre C25H30O4 [M-H]': 393,2.
Príklad 37
Kyselina (2S)-3-[4-(5-{4-[(2-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}pent-1-inyi) fenylj-2-metoxypropiónová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-(4-{5-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]pent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získanej v príklade 32) sa zmiešalo so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre C28H2SFNO5 [M+H]+: 476,2, [M-H]': 474,2.
225/B
139
Príklad 38
Kyselina (2S)-3-[4-(5-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}pent-1-inyl)fenyľj-2-metoxypropiónová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-(4-{5-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]pent-1inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (získanej v príklade 25) sa zmiešalo so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre CsaHzeFNOs [M+Hf: 476,2, [M-H]': 474,2.
Príklad 39
Kyselina (2S)-3-(4-{ 5-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxy]pent-1 -inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
2.25/B
140 ekvivalent kyseliny (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pent-1-inyl]fenylj-2metoxypropiónovej (získanej v príklade 23) sa zmiešalo so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre C28H27NO5 [M+H]+: 458,2.
Príklad 40
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Stupeň A
But-3-inylester kyseliny toluén-4-sulfónovej o
II
CH
7? 00S P
141
Roztok 1 ml (13,31 mmol) 3-butín-1 -olu, 2,519 g (13,21 mmol) ptoluénsulfonylchloridu, 2,03 ml (14,53 mmol) trietylamínu a 0,081 g (0,66 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 20 ml dichlórmetánu sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedil 20 ml dichlórmetánu, premyl 40 ml 0,5-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml soľanky, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil, čím sa získalo 2,82 g (95 %) produktu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,80 (d, 2H, J = 8,3), 7,35 (d, 2H, J = 8,1), 4,10 (t, 2H, J = 7,0), 2,55 (dt, 2H, J = 2,7, 7,0), 2,45 (s, 3H), 1,97 ‘(t, 1H, J = 2,7).
Stupeň B
4-but-3-inyloxybifenyl
CH
Roztok 0,774 g (4,55 mmol) 4-fenylfenolu a 0,51 g (4,55 mmol) tercbutoxidu draselného v 20 ml toluénu sa miešal 1 hodinu pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridalo 0,068 g (0,45 mmol) jodidu sodného a 1,02 g (4,55 mmol) but-3-inylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej a výsledná zmes sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu. Potom sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti, zriedila 20 ml dietyléteru a premyla 2 x 20 ml vody. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1), Rf 0,57), čím sa získalo 140 mg (14 %) produktu. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,50 (m, 4H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,32
225/B
142 (d, 1H, J = 7,3), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 7,0), 2,71 (dt, 2H, J = 2,7
7,3),2,06 (t, 1H, J = 2,7).
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-1 -inyljfenyl}-2metoxypropiónovej
K roztoku 1,157 g (3,4 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4trifiuórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 1) v 30 ml odplyneného piperidínu sa pridalo 0,9 g (4,85 mmol) 4-but-3inyloxybifenylu, 0,196 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 0,09 g (0,34 mmol) trifenylfosfínu a 0,065 g (0,34 mmol) jodidu meďného. Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny pri teplote 80 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (9 : 1), Rf 0,27), čím sa získalo 0,7 g (48 %) produktu vo forme hnedého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,58 - 7,30 (m, 9H), 7,17 (d, 2H, J = 8,0), 7,02 (d, 2H, J = 8,9), 4,22 (t, 2H, J = 7,3), 4,18 (q, 2H, J = 7,0), 3,93 (dd, 1H, J = 7,3,
5,6), 3,35 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J = 2,4), 2,92 (t, 2H, J = 7,3), 1.24 (t, 3H, J = 7,3).
143
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-1-inyljfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4(bifenyl-4-yloxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom hydrolýzy C. Zvyšok získaný po odparení reakčnej zmesi sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát/kyselina octová (50 : 50 : 1), Rf 0,25), čím sa získal produkt vo výťažku 86 %, ktorý sa podobal pevnej bielej látke.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,51 (m, 4H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,0), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 4,20 (t, 2H, J = 6,9), 3,98 (dd, 1H, J = 7,7,
4,4), 3,37 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 3,00 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,91 (t, 2H, J = 7,0).
Príklad 41
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-1-inyl]fenyl}propiónová
OH
Stupeň A
-but-3-inyloxy-4-fenyloxybenzén
225/B
144
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-fenoxyfenolu a but-3-inylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 40), a to postupom opísaným v stupni B príkladu 40.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 5H), 4,09 (t, 2H, J = 7,0), 2,69 (dt, 2H, J = 2,4, 7,0), 2,05 (t, 1H, J = 2,1).
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-1-inyl]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 1-but-3-inyloxy-4-fenyloxybenzénu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 1) a získaný produkt sa hydrolyzoval postupom opísaným v stupni C príkladu 40. Uvedený etylesterový derivát sa kontaminoval východiskovým triflátom. Táto zmes sa hydrolyzovala za štandardných podmienok hydrolýzy C. Zvyšok získaný po odparení reakčnej zmesi sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát/kyselina octová (50 : 50 : 1), Rf 0.25), čím sa získal produkt vo výťažku 7 %, ktorý mal podobu pevnej bielej látky.
’H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,35 - 7,28 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,0), 7,02
- 6,87 (m, 7H), 4,13 (t, 2H, J = 7,0), 3,97 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4). 3,36 (s, 3H),
3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,87 (t, 2H, J = 7,0).
MS(ES) pre C25H24O5 [M+NH4]+: 434,2, [M+Naf: 439,2.
~ O ~ C. D
145
Príklad 42
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová f/ \
//
.OH °'CH3
Stupeň A (4-but-3-inyloxyfenyl)fenylmetanón
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-hydroxybenzofenónu a but-3inylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 40), a to postupom opísaným v stupni B príkladu 40. Požadovaný produkt sa získal vo výťažku 8 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3); δ 7,84 - 7,73 (m, 4H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J = 8,6), 4,18 (t, 2H, J = 7,0), 2,73 (dt, 2H, J = 2,7, 7,0), 2,06 (t, 1H, J = 2,7).
225.-8
146
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2metoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo (4-but-3-inyloxyfenyl)fenylmetanónu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 1) a získaný produkt sa hydrolyzoval postupom opísaným v stupni C príkladu 40. Požadovaný produkt sa získal vo výťažku 66 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,85 - 7,73 (m, 4H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J = 8,1), 7,16 (d, 2H, J = 8,3), 7,00 (d, 2H, J = 8,6), 4,25 (t, 2H, J = 7,0), 4,18 (q, 2H, J = 7,0), 3,92 (dd, 1H, J = 7,3, 5,6), 3,34 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J = 3,5), 2,93 (t, 2H, J = 7,0), 1,23 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom hydrolýzy C za vzniku produktu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,83 - 7.71 (m, 4H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J = 8,0), 7,16 (d, 2H, J = 8.4), 6,97 (d, 2H, J = 9,1), 4,22 (t, 2H, J = 7,0),
147
3,96 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4), 3,35 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 13,9, 4,4), 2,98 (dd, 1 H, J = 13,9, 7,7), 2,91 (t, 2H, J = 7,0).
Príklad 43
Kyselina (2S)-3-(4-[4-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2metoxypropiónovej (získanej v príklade 42) sa zmiešal so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oximov.
MS(ES) pre C27H25NO5 [M+Hf: 444,2.
Príklad 44
Kyselina (2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
225 'B
148
Stupeň A (4-but-3-inyloxyfenyl)-(4-fluórfenyl)metanón
CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-fluórhydroxybenzofenónu a but-3inylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 40), a to postupom opísaným v stupni B príkladu 40.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo (4-but-3-inyloxyfenyl)-(4-fluórfenyl)metanónu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 1) a získaný produkt sa hydrolyzoval postupom opísaným v stupni C príkladu 40. Uvedený etylesterový derivát sa kontaminoval východiskovým triflátom. Táto zmes sa hydrolyzovala za štandardných podmienok hydrolýzy C. Zvyšok získaný po odparení reakčnej zmesi sa prečistil chromatografiou.
149
MS(ES) pre C27H23FO [M+Hf: 447,2.
Príklad 45
Kyselina (2S)-3-(4-[4-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová
Stupeň A
6-but-3-inyloxy-3-(4-fluórfenyl)benzofurán
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 6-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)benzofuránu a but-3-inylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 40), a to postupom opísaným v stupni B príkladu 40.
2?^'R
150
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{4-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]but-1 -inyl} fenyl)-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 6-but-3-inyloxy-3-(4-fluórfenyl)benzofuránu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 1) a získaný produkt sa hydrolyzoval postupom opísaným v stupni C príkladu 40. Uvedený etylesterový derivát sa kontaminoval východiskovým triflátom. Táto zmes sa hydrolyzovala za štandardných podmienok hydrolýzy C. Zvyšok získaný po odparení reakčnej zmesi sa prečistil chromatografiou.
MS(ES) pre C28H23FO5 [M-H]’: 457,2.
Príklad 46
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)propiónová
OH chirálna
Stupeň A
4-(3-butinyloxy)-4'-trifluórmetylfenyloxyfenyl
225.B
151
F
F
CH
F
Uvedená zlúčenina sa pripravila z trifluórmetylfenoxyfenolu a but-3inylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 40), a to postupom opísaným v stupni B príkladu 40.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-(3-butinyloxy)-4'-trifluórmetylfenyloxyfenylu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 1) a získaný produkt sa hydrolyzoval postupom opísaným v stupni C príkladu 40. Uvedený etylesterový derivát sa kontaminoval východiskovým triflátom. Táto zmes sa hydrolyzovala za štandardných podmienok hydrolýzy C. Zvyšok získaný po odparení reakčnej zmesi sa prečistil chromatografiou.
MS(ES) pre C27H23F3O5 [M-H]': 483,2.
Príklad 47
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)but-1-inyljfenyl} propiónová
225'B
152
Ο
OH
Stupeň A
Etylester kyseliny 3-[4-(4-hydroxybut-1 -inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
HO o
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-butín-1-olu postupom opísaným v stupni B príkladu 1.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)but-1-inyl]fenyl j propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 7-hydroxyflavónu štandardným postupom A s tým, že pri tejto Mitsunobovej reakcii sa ako rozpúšťadlo použil toluén a namiesto DEAD sa použil DIAD.
MS(ES) pre C29H24O6 [M+H]+: 429,2.
B
153
Príklad 48
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)but-1-inyljfenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(4-hydroxybut1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A príkladu 47 a 6-hydroxyflavónu štandardným postupom A s tým, že pri tejto Mitsunobovej reakcii sa ako rozpúšťadlo použil toluén a namiesto DEAD sa použil DIAD.
MS(ES) pre C29H24O6 [M+H]+: 469,2.
Príklad 49
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-1-inyl]fenyl}propiónová chirálna
225/B
154
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(6-hydroxyhex-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
Ί ch3
K roztoku 1,6 g (4,81 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-(3-(4-jódfenyl)-2metoxypropiónovej v 100 ml odplyneného piperidínu sa pridalo 0,709 g (7,24 mmol) 5-hexín-1-olu, 0,278 g (0,24 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 0,125 g (0,48 mmol) trifenylfosfínu a 0,091 g (0,48 mmol) jodidu meďného. Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny pri teplote 80 °C a následne sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), čím sa získalo 1,18 g (74 %) produktu vo forme hnedého oleja.
MS(ES) pre C18H24O4 [M+NH4]+: 322,2.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-1-inyl]fenyl|propionová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(6-hydroxyhex1-inyl)fenylj-2-metoxypropiónovej a 4-hydroxyfenolu za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A).
MS(ES) pre C28H2aO5 [M+H]+: 445,2.
225/B
155
Príklad 50
Kyselina (2S)-3-[4-[6-(4-benzoylfenoxy)hex-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH ’°'CH3
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(6-hydroxyhex1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 49) a 4hydroxybenzofenónu za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie (štandardného postupu A).
MS(ES) pre C29H28O5 [M+Hf: 457,2.
Príklad 51
Kyselina (2S)-3-[4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hex-1-inyl]feny!j-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-[4-(6-hydroxyhex1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 49) a 4fenylfenolu za podmienok Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcie
225/B
156 (štandardného postupu A).
MS(ES) pre [M+NH4f: 446,2.
Príklad 52
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyljfenyl}-2-metoxypropiónová
K roztoku 0,24 g (0,915 mmol) trifenylfosfínu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,159 g (0,915 mmol) dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 0,18 g (0,61 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(5-hydroxypent-1-inyl)fenylj-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 21) a 0,156 g (0,915 mmol) 4-fenylfenolu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (10 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,48 a 0.45 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Zmes sa rozpustila v 5 ml metanolu a pridala sa k nej zmes 75 mg oxidu ortuťnatého a 4 %-nej kyseliny sírovej vo vode. Získaný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote 55 °C, nechal ochladiť na teplotu miestnosti, zriedil 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom
225'3
157 horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 6 ml metanolu a 2 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa 2 hodiny miešal. Zo zmesi sa vo vákuu odparil metanol, zvyšný vodný roztok sa zriedil 6 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal požadovaný produkt vo forme pevnej bielej látky, ktorej množstvo zodpovedalo výťažku 19 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,89 (d, 2H, J = 8,4), 7,55 - 7,23 (m. 9H), 6,93 (d, 2H, J = 8,8), 4,06 - 3,99 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J = 4,3, 4,4), 3,03 (t+m, 3H, J = 6,9), 1,96 - 1,86 (m, 4H).
Príklad 53
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pentanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
K roztoku 0,915 mmol trifenylfosfínu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,915 mmol dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 0,61 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 21) a 0,915 mmol 4benzoylfenolu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu a získaný
225/B
158 zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (10 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,48 a 0,45 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Zmes sa rozpustila v 5 ml metanolu a pridala sa k nej zmes 75 mg oxidu ortuťnatého a 4 %-nej kyseliny sírovej vo vode. Získaný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote 55 °C, nechal ochladiť na teplotu miestnosti, zriedil 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 6 ml metanolu a 2 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa 2 hodiny miešal. Zo zmesi sa vo vákuu odparil metanol, zvyšný vodný roztok sa zriedil 6 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,91 - 7,72 (m, 5H), 7,56 - 7,32 (m, 6H), 6,92 (d, 2H, J = 8,9), 4,12 - 4,03 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,19 - 3,05 (m, 4H), 1,95 - 1,92 (m, 4H).
Príklad 54
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenyljpropiónová
chirálna
225-B
159
K roztoku 0,915 mmol trifenylfosfínu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,915 mmol dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 0,61 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 21) a 0,915 mmol 4fenoxyfenolu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (10 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,48 a 0,45 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Zmes sa rozpustila v 5 ml metanolu a pridala sa k nej zmes 75 mg oxidu ortuťnatého a 4 %-nej kyseliny sírovej vo vode. Získaný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote 55 °C, nechal ochladiť na teplotu miestnosti, zriedil 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 6 ml metanolu a 2 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa 2 hodiny miešal. Zo zmesi sa vo vákuu odparil metanol, zvyšný vodný roztok sa zriedil 6 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,91 (d, 2H, J = 8,3), 7,36 - 7,27 (m, 4H), 7,07 6,83 (m, 7H), 4,08 - 3,96 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J = 14,0, 4,3), 3,14 - 3,01 (m, 4H), 1,26 (s, 1H).
225'8
160
Príklad 55
Kyselina 3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenylj-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl} -2metoxypropiónovej
P
O''·
CH,
0,08 g (0,17 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní B príkladu 42) sa rozpustilo v 4 ml metanolu. K roztoku sa pridali 3 ml roztoku 0,075 g oxidu ortuťnatého v 12 ml 4 %-nej kyseliny sírovej. Zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote 55 °C, nechala ochladiť na teplotu miestnosti, zriedila 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhlíčitanu sodného a extrahovala 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/eíylacetát (3 : 1)). čim sa získal požadovaný
225 B
161 produkt vo forme žltého oleja, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 72 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,92 (d, 2H, J = 8,6), 7,83 - 7,72 (m, 4H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J = 8,6), 6,95 (d, 2H, J = 8,9), 4,19 (q, 2H, J = 7,3), 4,15 (t, 2H, J = 6,2), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 5,4), 3,35 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, J = 7,0), 3,08 (d, 1H, J = 5,1), 3,07 (d, 1H, J = 7,5), 2,27 (qn, 2H, J = 6,2), 1,24 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom hydrolýzy C. Získal sa produkt vo forme pevnej bielej látky a jeho množstvo zodpovedalo výťažku 71 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,90 (d, 2H, J = 8,0), 7,80 - 7,70 (m, 4H), 7,58 - 7,39 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J = 8,4), 6,92 (d, 3H, J = 9,1), 4,13 (t, 2H, J = 6,2), 4,02 (dd, 1H, J = 7,3, 4,4), 3,38 (s, 3H), 3,20 - 3,00 (m, 4H), 2,25 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 56
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenylj propiónová
225/B
162
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl}-2metoxypropiónovej
0,17 mmol etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4fenoxyfenoxy)but-1-inyl]fenyl}propiónovej (ktorý sa získal v príklade 41) sa rozpustilo v 4 ml metanolu. K roztoku sa pridali 3 ml roztoku 0,075 g oxidu ortuťnatého v 12 ml 4 %-nej kyseliny sírovej. Zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote 55 °C, nechala ochladiť na teplotu miestnosti, zriedila 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl|propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom hydrolýzy C.
(ES) pre C26H260s [M+H]+: 435,2.
163
Príklad 57
Kyselina (2S)-3-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyrylfenyl]-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-fenylfenoxy)butyryl]fenyl}-2metoxypropiónovej chirálna
0,17 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-1inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v príklade 40) sa rozpustilo v 4 ml metanolu. K roztoku sa pridali 3 ml roztoku 0,075 g oxidu ortuťnatého v 12 ml 4 %-nej kyseliny sírovej. Zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote 55 °C, nechala ochladiť na teplotu miestnosti, zriedila 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt vo
164 forme žltého oleja.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyrylfenyl]-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-[4-(4fenylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom hydrolýzy C.
(ES) pre C26H26O5 [M+H]+: 419,2.
Príklad 58
Kyselina (2S)-3-{4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hexanoyljfenyl}-2-metoxypropiónová
K roztoku 0,474 g (1,8 mmol) trifenylfosfínu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 1,8 mmol dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 0,365 g (1,2 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(6-hydroxyhex-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 49) a 0,307 g (1,8 mmol) 4-fenylfenolu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil
165 chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/ etylacetát (10 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,48 a 0,45 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp.
východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Zmes sa rozpustila v 5 ml metanolu a pridala sa k nej zmes 0,712 mg oxidu ortuťnatého a 4 %-nej kyseliny sírovej vo vode. Získaný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote 55 °C, nechal ochladiť na teplotu miestnosti, zriedil 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 6 ml metanolu a 2 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa 2 hodiny miešal. Zo zmesi sa vo vákuu odparil metanol, zvyšný vodný roztok sa zriedil 6 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal požadovaný produkt.
MS(ES) pre C28H30O5 [M+Hf: 447,2.
Príklad 59
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hexanoyl]fenyl}propiónová chirálna
166
K roztoku 1,8 mmol trifenylfosfínu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 1,8 mmol dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 1,2 mmol etylesteru kyseliny (2 S)-3-[4-(6-hyd roxyhex-1 -inyl)fenyl]-2metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 49) a 1,8 mmol 4fenoxyfenolu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu·a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (10 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,48 a 0,45 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Zmes sa rozpustila v 5 ml metanolu a pridala sa k nej zmes 0,712 mg oxidu ortuťnatého a 4 %-nej kyseliny sírovej vo vode. Získaný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote 55 °C, nechal ochladiť na teplotu miestnosti, zriedil 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 6 ml metanolu a 2 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa 2 hodiny miešal. Zo zmesi sa vo vákuu odparil metanol, zvyšný vodný roztok sa zriedil 6 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal požadovaný produkt.
MS(ES) pre 028Η30Ο5 463,2.
Príklad 60
Kyselina (2S)-3-’4-[6-(4-benzoylfenoxy)hexanoylJfenyl | -2-metoxypropiónová
167
// chirálna
K roztoku 1,8 mmol trifenylfosfínu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 1,8 mmol dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 1,2 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(6-hydroxyhex-1-inyl)fenyl]-2metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 49) a 1,8 mmol 4hydroxybenzofenónu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (10 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,48 a 0,45 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 . 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Zmes sa rozpustila v 5 ml metanolu a pridala sa k nej zmes 0,712 mg oxidu ortuťnatého a 4 %-nej kyseliny sírovej vo vode. Získaný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote 55 °C, nechal ochladiť na teplotu miestnosti, zriedil 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval 4 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v zmesi 6 ml metanolu a 2 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa 2 hodiny miešal. Zo zmesi sa vo vákuu odparil metanol, zvyšný vodný roztok sa zriedil 6 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím
168 sa získal požadovaný produkt.
MS(ES) pre C29H3o06 [M+Hf : 475,2.
Príklad 61
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)-1-hydroxyiminopentyl]fenyl}-2metoxypropiónová
CH
HO chirálna ekvivalent kyseliny (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2metoxypropiónovej (získanej v príklade 52) sa zmiešal so 4 ekvivalentmi hydrochloridu hydroxylamínu, 10 ekvivalentmi pyridínu a 2 ml etanolu a táto reakčná zmes sa miešala cez noc. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšok sa okyslil 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Zmes sa extrahovala etylacetátom a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi dvoch oxímov.
MS(ES) pre C27H2gNO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]': 446,2.
Príklad 62
Kyselina (2S, 1 'R*,2'S*)-3-(4- j 2'-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy j fenyl)-2-metoxypropiónová
169
Ο
Stupeň A
Cis-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanol
Uvedená zlúčenina sa pripravila z mezo-1,2-cyklopentándiolu štandardným postupom D. Zvyšok získaný odparením reakčnej zmesi sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1) Rf 0,55). Množstvo získaného produktu zodpovedalo výťažku 50 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 4,04 (dt, 1H, J = 4,6, 6,2), 3,95 - 3,89 (m, 1H), 2,59 (d, 1H, J = 3,8), 1,88 - 1,49 (m, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S, 1 'R,2'R)-3-[4-(2'-hydroxycyklopentyloxy)fenyl]-2metoxypropiónovej
170
Ο
K roztoku 0,634 g (2,23 mmol) trifenylfosfínu v 15 ml. suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,368 ml (0,245 mmol) dietylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. Následne sa k uvedenej zmesi pridal roztok 0,5 g (2,23 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-2metoxy-3-hydroxyfenylpropiónovej a 0,531 g (0,245 mmol) cis-2-(tercbutyldimetyl-silanyloxy)cyklopentanolu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (6 : 1) až (3 : 1)). Frakcie s Rf 0,55 (pri elúcii zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), ktoré zodpovedali produktu adície, resp. východiskovému fenolu, sa spojili a zahustili. Získaný zvyšok sa rozpustil v 4 ml metanolu a k roztoku sa pridalo 2,23 ml 1-molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (THF). Výsledný roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti, zriedil 30 ml dietyléteru a premyl 2 x 20 ml
1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1), Rf 0,9), množstvo získaného produktu zodpovedalo výťažku 60 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCl·): δ 7,11 (d, 2H, J = 8,6), 6,80 (d. 2H, J = 8,9),
4,43.4,40 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 4H), 3,90 (dd, 1H, J = 7,0, 5,9), 3,35 (s,
3H), 2,95 (d, 2H, J = 6,7). 2,16 - 1,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0), 0,88 (s, 9H),
0,05 (d, 3H, J = 2,2).
171
Stupeň C
Kyselina (2S ,1 'R*,2’S*)-3-(4-{2'-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa získala štandardným postupom A z etylesteru kyseliny (2S.1 'R,2'R)-3-[4-(2'-hydroxycyklopentyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej a 4-fluór-4-hydroxybenzofenónu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,82 - 7,67 (m, 4H), 7,18 - 7,06 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 6,76 (d, 2H, J = 8,6), 4,88 - 4,74 (m, 2H), 3,97 - 3,94 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2,23 - 1,98 (m, 6H).
MS(ES) pre C28H27FO6 [M+H]+: 479,2, [M+Naf: 501,2.
Príklad 63
Kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-2-metoxy-3-{4-[1 ',3'-dimetyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyljfenyl} propiónová
Stupeň A (2S,4S)-4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)pentán-2-ol
H3C 9H3
H3c-y-sí-°-, H’c ch’ch
172
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (2S,4S)-pentándiolu štandardným postupom D.
MS(ES) pre CnH26O2Si [M+Hf: 219,2.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-(1 'R,3'S)-3-{4-[3'-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1 metylbutoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
H
CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom pre Mitsunobovu reakciu B.
Stupeň C
Metylester kyseliny (2S)-( 1 'R,3'S)-3-[4-(3'-hydroxy-1 '-metylbutoxy)fenyl]-2metoxypropiónovej
CH
H,C
173
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom E. MS(ES) pre C17H26O5 [M+Hf: 328,2.
Stupeň D
Etylester kyseliny (2S)-(1'R,2'R)-2-metoxy-3-{4-[1 '-metyl-3'-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom pre Mitsunobovu reakciu B.
MS(ES) pre C29H34O5 [M+NH4f: 496,2.
Stupeň E
Kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-2-metoxy-3-{4-[1 ',3'-dimetyl-3~(4-fenoxyfenoxy)propoxyjfenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom hydrolýzy C zo zlúčeniny získanej vstupní D. Získaný produkt sa podobal gumovitej pevnej látke.
’H-NMR (CDCI3, 200.15 MHz): 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,10 - 6,75 (m, 11 H), 4,70 4,50 (m, 2H), 3,95 (dd. 1H, J = 7,3, 4,3), 3,36 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 14,5,
174
4,6), 2,92 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 1,96 (dd, 2H, J - 6,7, 5,4), 1,31 (d, 6H, J =
6,2) ppm.
MS(ES) pre C27H30O5 [M+NH4f: 468,2, [M-H]': 449,2.
Príklad 64
Kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)-1 ',3'-dimetylpropoxyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2S,4S)-pentándiol.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz)'. 9,24 (s, 1H), 7,75 (t, 1 H, J = 1,6), 7,70 (t, 1H, J = 1,9), 7,69 (dd. 2H, J = 12,6, 2,2), 7,59 - 7,40 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,6),
6,85 (d, 2H, J = 9,1), 6,69 (d, 2H, J = 8,9), 4,87 - 4,72 (m, 1H), 4,62 - 4,47 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H, J = 7,0, 5,6), 3,37 (s, 3H), 3,05 - 2,86 (m, 2H), 1,99 (dd, 2H, J = 6,7, 5,4), 1,36 (d, 3H, J = 6,2), 1,30 (d, 3H, J - 6,2).
Príklad 65
Kyselina (2S)-(1 'S.3'S)-2-metoxy-3-{4-[1 ,3'-dimetyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl (propiónová
175
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2R,4R)-pentándiol.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 6,76 (m, 11H), 4,71 4,49 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J = 7,5, 4,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 14,5,
4,6), 2,93 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 1,96 (dd, 2H, J = 7,0, 5,7), 1,31 (d, 6H, J =
6,2).
MS(ES) pre C27H30O6 [M+NH4]+: 468,2, [M-H]’: 449,2.
Príklad 66
Kyselina (2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)-1 ’,3'-dimetylpropoxyl]fenyl}2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2R,4R)-pentándiol.
176 ’H-NMR (CDCIj, 200,15 MHz): 7,76 - 7,41 (m, 7H), 7,02 (d, 2H, J = 8,6), 6,83 (d, 2H, J = 8,9), 6,67 (d, 2H, J = 8,6), 4,78 (dd, 1H, J = 12,1, 6,2), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H, J = 6,2, 4,8), 3,41 (s, 3H), 3,08 - 2,87 (m, 2H), 2,00 (dd, 2H, J = 5,6, 12,4), 1,33 (dd, 6H, J = 11,6, 6,2).
MS(ES) pre C28H30O6 [M+Hf: 463,2, [M-H]’: 461,3.
Príklad 67
Kyselina (2S)-(1 'R,2'R)-2-metoxy-3-{4-[1 ',2'-dimetyl-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2S,3S)-bután-2,3diol.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,94 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 3H), 7,17 - 6,83 (m, 10H), 4,59 - 4,38 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,5, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 1,36 (d, 6H, J = 6,2).
MS(ES) pre C26H2aO6 [M+NH4f: 454,2, [M-HJ? 435.2.
177
Príklad 68
Kyselina (2S)-(1'R,2'R)-3-{4-[1-(4-benzoylfenoxy)-1 ',2'-dimetyletoxy]fenyl}-2metoxypropiónová
chirálna hjc CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2S,3S)-bután-2,3diol.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,77 (t, 3H, J = 8,9), 7,74 (s, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,96 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 (d, 2H, J = 8,9), 4,72 - 4,60 (m, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,5, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J = 14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 1,42 (d, 3H, J = 6,2), 1,37 (d, 3H, J = 6,2).
MS(ES) pre C27H28O6 [M+Hf: 449,2, [M-H]': 447,2.
Príklad 69
Kyselina (2S)-(1 'S,4'S)-2-metoxy-3-{4-[1 '-metyl-4'-(4-fenoxyfenoxy)pentyloxyjfenyl )· propiónová
178
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2R,5R)-hexán-2,5diol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 7,1 - 6,8 (m, 9H), 4,4 - 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J = 7,6, 4,4), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, j = 14,2, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J = 14,4, 7,6), 2,0 - 1,7 (m, 4H), 1,31 (d, 6H, J =
6,2) PPm.
Príklad 70
Kyselina (2S)-(1 'S,4'S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1 -metylpentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2R,5R)-hexán-2,5diol.
179 1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,8 - 7,7 (m, 4H), 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (dd, 2H, J = 7,0, 2,0), 6,79 (d, 2H, J = 8,6), 4,51 (c, 1H, J = 6,0),
4,35 (c, 1H, J = 6,0), 3,98 (dd, 1H, J = 7,2, 4,8), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J =
14,4, 4,8), 2,95 (dd, 1H, J = 14,4, 7,2), 2,0 - 1,7 (m, 4H), 1,35 (d, 3H, J = 6,0),
1,30 (d, 3H, J = 6,0) ppm.
Príklad 71
Kyselina (2S)-(1 'R,4'R)-2-metoxy-3-{4-[1 ’-metyl-4'-(4-fenoxyfenoxy)pentyloxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2S,5S)-hexán-2,5diol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4), 7,1 - 6,7 (m, 9H), 4,4 - 4,2 (m, 2H), 3,96 (dd, 1 H, J = 7,4, 4,4), 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, j = 14,4, 4,4), 2,93 (dd, 1H, J = 14,4, 7,4), 2,0 - 1,6 (m, 4H), 1,30 (d, 6H, J = 6,0) ppm.
Príklad 72
Kyselina (2S)-( 1 'R,4'R)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1-metylpentyloxy]feny!}-2metoxypropiónová
180
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom analogickým k postupu podľa príkladu 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2S,5S)-hexán-2,5diol.
'H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,8 - 7,5 (m, 3H), 7,5 - 7,4 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J = 5,6), 6,82 (d, 2H, J = 6,0), 6,71 (d, 2H, J = 5,8), 4,44 (c, 1H, J = 3,6), 4,28 (c, 1H, J = 3,6), 3,88 (dd, 1H, J = 9,6, 2,8), 3,29 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6,
2,8), 2,86 (dd, 1H, J = 9,6, 5,0), 1,9 - 1,6 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J = 4,0), 1,21 (d, 3H, J = 4,0) ppm.
Príklad 73
Kyselina (2S)-(1 'S,2'S)-2-metoxy-3-{4-[1 ,2'-dimetyl-(4'fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl} propiónová
chirálna
181
Stupeň A (2R,3S)-3-(4-fenoxyfenoxy)bután-2-ol
(2R,3R)-bután-2,3-diol vo forme roztoku sa pomocou tercbutyldimetylsilyl-chloridu ochránil na jednej hydroxylovej skupine, a to za podmienok štandardného postupu D. Po prečistení chromatografiou sa získaná zlúčenina adovala za podmienok štandardného postupu B na 4-fenoxyfenol (táto reakcia prebiehala v tetrahydrofuráne (THF)) a zo získaného produktu sa pomocou tetrabutylamóniumfluoridu za štandardných podmienok E odštiepila chrániaca skupina, čím sa získal požadovaný produkt vo forme oleja.
MS(ES) pre C16H18O3 [M+NH4f: 276,2.
Stupeň B
1-metyl-2-(4-fenoxyfenoxy)propylester kyseliny (1 R,2S)-toluén-4-sulfónovej
CH
H.C
OTs
182
K roztoku 1 ekvivalentu zlúčeniny zo stupňa A v čistom pyridíne sa pridalo 1,5 ekvivalentu p-toluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa miešala dva dni pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozložila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a trikrát premyli soľankou, vysušili a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získal požadovaný produkt. MS(ES) pre C23H24O5S [M+NH4f: 430,1.
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-(1 'S,2'S)-2-metoxy-3-{4-[1 ',2'-dimetyl-(4-fenoxyfenoxy)etoxyjfenyl jpropiónovej
Roztok 1 ekvivalentu 1-metyl-2-(4-fenoxyfenoxy)propylesteru kyseliny (1 R,2S)-toluén-4-sulfónovej z predchádzajúceho stupňa, 3 ekvivalentov uhličitanu draselného a 1 ekvivalentu etylesteru kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej v acetonitrile sa zahrieval cez noc na teplotu varu. Roztok sa odparil do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval, čím sa získal požadovaný produkt.
MS(ES) pre C^H30O7 [M+NH4f: 482,4.
183
Stupeň D
Kyselina (2S)-(1 'S,2'S)-2-metoxy-3-{4-[1 ',2'-dimetyl-(4-fenoxyfenoxy)etoxyljfenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom hydrolýzy C. Získaný produkt sa podobal oleju.
1H-NMR (CDCI3i 200,15 MHz): 7,34 - 7,26 (m, 3H), 7,16 - 6,83 (m, 10H), 4,58 4,41 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,14 - 2,89 (m, 2Ή), 1,35 (d, 6H, J = 6,2).
MS(ES) pre C26H28O6 [M+NH4]+: 454,3, [M-H]’: 435,1.
Príklad 74
Kyselina (2S)-2-metoxy-{4-[2-metylén-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propiónová
OH
CH, chirálna
Stupeň A
2-(4-fenoxyfenoxymetyl)prop-2-én-1~ol
OH
CH
22^ R
184
K roztoku 1 ekvivalentu trifenylfosfínu v toluéne sa pri teplote 0 “C pridal 1 ekvivalent dietylazodikarboxylátu a získaná zmes sa 20 minút miešala. Potom sa k tomuto roztoku pridal roztok 4-fenoxyfenolu a 2-metylénpropán-1,3-diolu v toluéne a reakčná zmes sa miešala cez noc. Zmes sa zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-{4-[2-metylén-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyljpropiónovej
Uvedená zlúčenina sa Mitsunobovej reakcie B.
pripravila za štandardných podmienok
Stupeň C
Kyselina (2S)-2-metoxy-{4-[2-metylén-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl J propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za štandardných podmienok hydrolýzy C. Získal sa produkt vo forme oleja.
’H-NMR (CDCI3. 200,15 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,34 - 6,86 (m, 13H), 5,41 (s, 2H),
4,62 (s, 4H), 3,98 (dd, 1H. J = 7,5, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H. J = 14,5,
4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,5. 7,5).
185
Príklad 75
Kyselina (2S)-2-metoxy-{4-[2-oxo-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propiónová
Roztok kyseliny (2S)-2-metoxy-{4-[2-metylén-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 74) v dichlórmetáne sa pri teplote -78 °C ozonizoval až do jeho zmodrania. Roztok sa premyl soľankou, vysušil a zahustil do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,35 - 6,83 (m, 13H), 4,86 (d, 4H, J= 3,0), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3).
MS(ES) pre C25H24O7 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]': 435,2.
Príklad 76
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxymetyl)benzyloxy]fenyl}propiónová
chirálna
186
Uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky k postupu opísanému v príklade 74, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (3hydroxymetylfenyl)metanol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6), 7,17 (d, 2H, J = 8,6), 7,1 - 6,9 (m, 10H), 5,06 (s, 4H), 3,99 (dd, 1H, J= 7,2, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,4, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,2, 7,4) ppm.
Príklad 77
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxymetyl)benzyloxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky k postupu opísanému v príklade 63, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (2hydroxymetylfenyl)metanol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,5 - 7,4 (m, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,0), 7,16 (d, 2H, J = 8,6), 7,1 - 6,9 (m, 9H), 5,14 (s, 4H), 3,95 (dd, 1H, J =
7,4, 4,6), 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J = 14,2, 4,4), 2,94 (dd, 1H, J = 14,2, 7,6) PPm.
187
Príklad 78
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyljpropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómfenoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
Tesne uzatvárateľná Schlenkova nádobka, ktorá sa sušila v sušiarni, sa opatrila gumovým šeptom a ochladila v prúde dusíka na teplotu miestnosti. Do nádobky sa pridali 2,0 molárne % octanu paládnatého (Pd(OAc)2), 0,03 ekvivalentu 2-(diterc-butylfosfino)bifenylu, 2 ekvivalenty fosforečnanu draselného, 1 ekvivalent 1,3-dibrómbenzénu a 1,2 ekvivalentu etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej. Nádobka sa uzatvorila šeptom, prepláchla dusíkom a potom sa do nádobky cez septum pridal toluén. Nádobka sa tesne uzatvorila teflónovým skrutkovým uzáverom a reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 100 °C. Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa prečistil chromatografiou, čím sa získal požadovaný produkt.
188
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyl}propiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila za rovnakých podmienok ako zlúčenina v stupni A, pričom ako východiskové zlúčeniny sa použili 4-fenoxyfenol a etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómfenoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej.
Stupeň C
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny pripravenej v stupni B, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C.
MS(ES) pre C28H24O6 [M+Naf: 479.
Príklad 79
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-benzoylfenoxymetyl)bifenyl-4-yl]-2-metoxypropiónová
189
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(3'-hydroxymetylbifenyl-4-yl)-2-metoxypropiónovej
Roztok 150 mg (0,42 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 1), 126 mg (0,842 mmol) 3-formylfenylborónovej kyseliny a 15 mg (0,013 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 11 ml zmesi toluén/etanol (20 ; 1) sa spolu s 2 ml 2-molárneho roztoku uhličitanu sodného zahrieval 6 hodín v dusíkovej atmosfére na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a zriedila 20 ml etylacetátu. Zmes sa premyla 3 x 5 ml vody a 3 x 5 ml roztoku vínanu sodného. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes
190 hexánov/etylacetát (3 : 1)). Frakcie zodpovedajúce požadovanému produktu (Rf 0,27) sa spojili a zahustili do sucha. Získaný produkt sa rozpustil v metanole, ochladil na teplotu 0 °C a pridali sa k nemu 3 ekvivalenty bórhydridu sodného. Zmes sa 1 hodinu miešala a následne zriedila 20 ml etylacetátu. Roztok sa premyl 3 x 5 ml vody a 3 x 5 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili do sucha. Získaný surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)). Získalo sa 60 mg (45 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,55 - 7,23 (m, 8H), 4,71 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7,0), 3,93 (dd, 1H, J = 7,3, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,25).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-benzoylfenoxymetyl)bifenyl-4-yl]-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za podmienok štandardného postupu pri Mitsunobovej adično-hydrolytickej reakcii (A), pričom ako východiskové zlúčeniny sa použili etylester kyseliny (2S)-3-(3'-hydroxymetylbifenyl-4-yl)-2metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A) a 4-hydroxybenzofenón. Získaný produkt sa podobal bielej olejovitej pevnej látke.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,83 - 7,33 (m, 15H), 7,03 (d, 2H, J = 8,1), 5,17 (s, 2H), 4,07 (dd, 1H, J = 6,9, 3,7), 3,40 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H, J = 14,1,
3,6), 3,06 (dd, 1H, J = 14,1, 7,0).
Príklad 80
Kyselina (2S)-3-[4'-(4-benzoylfenoxymetyl)bifenyl-4-yl]-2-metoxypropiónová
191
Ο
OH
Ο chirálna
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(4'-hydroxymetylbifenyl-4-yl)-2-metoxypropiónovej
Q, r~CH3
HO
Zmes 1 ekvivalentu etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 1), 0,03 ekvivalentu tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 1,5 ekvivalentu uhličitanu sodného a 2 ekvivalentov 4-hydroxymetylfenylborónovej kyseliny v zmesi toluén/etanol (20 : 1) sa zahrievala na teplotu varu až do okamihu, kedy sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) zistilo, že sa reakcia skončila. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, extrahovala a postupne premyla vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom vínanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[4'-(4-benzoylfenoxymetyl)bifenyl-4-yl]-2-metoxypropiónová
T7 COC/D
192
Etylester kyseliny (2S)-3-(4'-hydroxymetylbifenyl-4-yl)-2metoxypropiónovej zo stupňa A reagoval za štandardných podmienok Mitsunobovej reakcie B so 4-hydroxybenzofenónom, pričom uvedená reakcia prebiehala v tetrahydrofuráne (THF). Produkt získaný po chromatografii sa hydrolyzoval za podmienok štandardného postupu C za vzniku požadovanej zlúčeniny.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,86 - 7,73 (m, 4H), 7,63 - 7,43 (m, 9H), 7,34 7,29 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J = 9,1), 5,18 (s, 2H), 4,06 (dd, 1H, J = 7,3, 4,0), 3,42 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J = 14,5, 4,0), 3,06 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3).
MS(ES) pre C30H26O5 [M+Hf: 467,2, [M+Naf: 489,2.
Príklad 81
Kyselina (2S)-( 1 'R*,3'R*)-3-[4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
OH
Stupeň A (1RS,3RS)-3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanol
193
K roztoku 0,46 g (4,5 mmol) racemického 1,3-pentándiolu v 23 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridalo 0,18 g (4,5 mmol) hydridu sodného vo forme 60 %-nej disperzie v minerálnom oleji. Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote 0 °C. K zmesi sa pridalo 0,678 g (4,5 mmol) terc-butyldimetylsilylchloridu a reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Zmes obsahujúca produkty reakcie sa zahustila a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), čím sa získalo 0,682 g trans-izoméru zlúčeniny uvedenej názve a‘0,157 g (6 %) druhého cis-izoméru (1'R*,3S*)-3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanolu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 4,48 - 4,36 (m, 2H), 2,19 - 1,89 (m, 2H), 1,85 1,79 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Stupeň B (1 R*,3S*)-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]terc-butyldimetylsilán
H3C
H,C \-CH,
K roztoku 0,195 g (0,742 mmol) trifenylfosfínu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,117 ml (0,742 mmol) dietylazodikarboxylátu a táto zmes sa 20 minút miešala. K roztoku sa pridal roztok 0,146 g (0,675 mmol) (1 R*,3R*)-3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanolu a 0,126 g (0,724 mmol) 4-fenylfenolu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu a vzniknutá zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti.
194
Následne sa roztok zahustil vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (6 : 1), Rf0,66).
Stupeň C (1R*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanol
OH
0,25 g (0,67 mmol) (1 R*,3S*)-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]tercbutyldimetylsilánu sa rozpustilo v 2 ml tetrahydrofuránu, k roztoku sa pridalo 0,67 ml 1-molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedil 15 ml dietyléteru a premyl 2 x 15 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1), Rf 0,09), čím sa získal požadovaný produkt vo výťažku 100 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,58 - 7,26 (m, 7H), 6,95 (d, 2H, J = 8,9), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,40 - 4,38 (m, 1H), 2,18 - 1,92 (m, 7H).
Stupeň D
Kyselina (2S)-( 1 ’R*,2'R*)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-cyklopentyloxy)fenyl | -2metoxypropiónová
195
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (1 R*,3S*)-3-(bifenyl-4yloxy)cyklopentanolu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3hydroxyfenylpropiónovej štandardným postupom A. Získaný produkt sa podobal olejovitej pevnej látke.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,57 - 7,29 (m, 7H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,94 (d, 2H, J = 8,9), 6,81 (d, 2H, J = 8,6), 4,99 - 4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 7,3,
4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J = 4,8), 2,26 - 1,97 (m, 4H).
Príklad 82
Kyselina (2S)-(1 'R*,3'S*)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Stupeň A (1R*,3S*)-3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanol
196
Uvedená zlúčenina sa izolovala v stupni A príkladu 81 vo výťažku 6 %.
Stupeň B
Kyselina (2S)-(1 ’R*,3'S*)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 81, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina z časti A.
MS(ES) pre C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,23.
Príklad 83
Kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-2-metoxy-3-{4-[3'-(4-fenoxyfenoxy)-1 cyklopentyloxyjfenyl} propionová
OH
CH chirálna
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-(1 R*,3S*)-3-{4-[3'-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1 cyklopentyloxy]fenylj-2-metoxypropiónovej
197
K roztoku 0,634 g (2,23 mmol) trifenylfosfínu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,245 mmol dietylazodikarboxylátu a táto zmes sa miešala 20 minút. K roztoku sa pridal roztok 2,23 mmol etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-hydroxyfenylpropiónovej a 0,245 mmol (1R*,3R*)-3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanolu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu a vzniknutá zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Následne sa roztok zahustil vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-(1R*,3S*)-3-[4-(3'-hydroxy-1 '-cyklopentyloxy)fenyl]-2metoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom E.
198
Stupeň C
Kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-2-metoxy-3-{4-[3'-(4-fenoxyfenoxy)-1 cyklopentyloxyjfenyl} propiónová
Etylester kyseliny (2S)-(1R*,3S*)-3-[4-(3'-hydroxy-1 ’-cyklopentyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej získaný v stupni B reagoval v tetrahydrofuráne (THF) so 4-fenoxyfenolom, a to za štandardných podmienok Mitsunobovej reakcie B. Produkt získaný chromatografiou sa hydrolyzoval za štandardných podmienok hydrolýzy C, čím sa získal požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,17 - 7,04 (m, 3H), 7,00 6,92 (m, 4H), 6,88 - 6,78 (m, 4H), 4,94 - 4,89 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 7,3,
4,3), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 2,28 (t, 2H, J = 4,8), 2,21 - 1,89 (m, 4H).
MS(ES) pre C27H26O6 [M+NH4]+: 466,2, [M+Naf: 471,2.
Príklad 84
Kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová o
o
OH chirálna
Uvedená zlúčenina sa opísala analogicky k postupu opísanému v príklade 83, pričom ako východisková zlúčenina sa použil (1R*,3R*)-3-(terc199 butyldimetyl-silanyloxy)cyklopentanol a 4-hydroxybenzofenón.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,83 - 7,73 (m, 4H), 7,56 - 7,42 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,3), 6,92 (dd, 2H, J = 7,0, 1,9), 6,80 (d, 2H, J = 8,6), 5,03 - 5,01 (m, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 2,40 - 1,91 (m, 6H).
MS(ES) pre Csa^sOe [M+Hf: 461,2, [M+Naf: 483,2.
Príklad 85
Kyselina (2S)-(1 'R*,3'R*)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)cyklopentyloxyjfenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa opísala analogicky k postupu opísanému v príklade 83, pričom ako východiskové zlúčeniny sa použili (1 R*,3R*)-3-(tercbutyldimetyl-silanyloxy)cyklopentanol a 1 -(4-hydroxyfenyl)-2-fenyletanón. MS(ES) pre C29H30O6 [M+Hf: 475,2, [M+Naf: 497,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,97 (d, 2H, J = 8,9), 7,32 - 7,23 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,91 - 6,77 (m, 4H). 5,01 - 4,91 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3), 2,33 - 1,92 (m, 6H).
•5 0 -ΊΠ c
200
Príklad 86
Kyselina (2S)-(1 'R,3'S)-3-{4-[3'~(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Stupeň A (1S*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanol
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (1R*,3S*)-3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklopentanolu, ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 82, a reakciou so 4-fenylfenolom v toluéne za štandardných podmienok Mitsunobovej reakcie B. Získaný produkt sa následne odchránil štandardným postupom E, čím sa po prečistení chromatografiou získala požadovaná zlúčenina.
201
Stupeň B
3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentylester kyseliny (1 'S,2S,3'S)-3,3,3-trifluór-2metoxy-2-fenylpropiónovej
O
Zmes 1 ekvivalentu (1S*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanolu zo stupňa A, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote 36 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila do sucha. Zvyšok sa rekonštituoval v éteri a táto zmes sa premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli. Získaná zmes diastereoizomérov sa rozdelila pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
Stupeň C (1S,3S)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanol
225/B
202
K roztoku zlúčeniny zo stupňa B v etanole sa pridal prebytok 1molárneho roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustil vo vákuu a zriedil soľankou. Zmes sa extrahovala éterom a zahustila, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
Stupeň D
Kyselina (2S)-(1 'R,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za štandardných podmienok Mitsunobovej hydrolýzy A, pri ktorej sa ako rozpúšťadlo použil toluén.
MS(ES) pre C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,56 - 7,28 (m, 6H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,95 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 4,81 - 4,79 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,0,
4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 2,58 - 2,44 (m, 1H), 2,19 - 2,02 (m, 5H).
Príklad 87
Kyselina (2S)-(1 'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
OH
225/3
203
Stupeň A
3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentylester kyseliny (1 'R,2S,3 'R)-3,3,3-trifluór-2metoxy-2-fenylpropiónovej
Zmes 1 ekvivalentu (1S*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanolu zo stupňa A príkladu 86, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-metoxy-oc(trifluórmetyl)fenyloctovej, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote 36 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila do sucha. Zvyšok sa rekonštituoval v éteri a táto zmes sa premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli. Získaná zmes diastereoizomérov sa rozdelila pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
Stupeň B
Kyselina (2S)-(1 'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v stupňoch C a D príkladu 86.
225Ή
204
MS(ES) pre C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,56 - 7,28 (m, 6H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,95 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 4,81 - 4,79 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,0,
4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 2,58 - 2,44 (m, 1H), 2,19 - 2,02 (m, 5H).
Príklad 88
Kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-(ľR*,2'R*)-3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa D príkladu 81, ktorá sa prečistila chirálnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, ktorou sa získal zodpovedajúci enantiomér.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): ô 7,57 - 7,29 (m, 7H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,94 (d, 2H, J = 8,9), 6,81 (d, 2H, J = 8,6), 4,99 - 4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 7,3,
4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J = 4,8), 2,26 - 1,97 (m, 4H).
MS(ES) pre C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2.
225'B
205
Príklad 89
Kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklopentyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
OH chirálna
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-(1'R*,2'R*)-3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa D príkladu 81, ktorá sa prečistila chirálnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, ktorou sa získal zodpovedajúci enantiomér.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,57 - 7,29 (m, 7H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,94 (d, 2H, J = 8,9), 6,81 (d, 2H, J = 8,6), 4,99 - 4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1 H, J = 7,3,
4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J = 4,8), 2,26 - 1,97 (m, 4H).
MS(ES) pre C27H28O5 [M+Na]+: 455.
Príklad 90
Kyselina (2S)-( 1 'R,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
225/B
206
Stupeň A
3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)cyklohexanol
HO
9H3z CH3
O -Si—r— CH,
CH3CH3
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom D, ktorý slúži na ochránenie jednej hydroxyiovej skupiny vdioloch, pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň B [3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexyloxy]terc-butyldimetylsilán
225'B
207
Ο
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou v toluéne za podmienok štandardného postupu Mitsunobovej reakcie B. Získaný produkt sa podobal bezfarebnému oleju.
MS(ES) pre C24H34O2S1 [M+H]+: 383,3.
Stupeň C
3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom E na odchránenie chránených alkoholov, pričom týmto postupom sa získala zmes 4 izomérov požadovaného produktu. Táto zmes sa prečistila chromatografiou na silikagéli, ktorou sa získali zodpovedajúce dva trans-izoméry (1S*,3S*)-3(bifenyl-4-yloxy) cyklohexanolu.
1H-NMR (CDCI3, 500,00 MHz): 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
4,74 - 4,72 (m, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m,
225/B
208
6Η), 1,53 - 1,27 (m, 3H) ppm a cis-izoméry (1R*, 3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu 1H-NMR (CDCI3i 500,00 MHz): 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
4,39 - 4,36 (m, 1H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 2,31 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 4H), 1,72 - 1,34 (m, 10H) ppm.
Stupeň D
3-(bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (1 R, 3S)-(2S)-3,3,3-trifluór-2metoxy-2-fenylpropiónová
Zmes 1 ekvivalentu (1 R\3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu zo stupňa C, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote 36 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila do sucha. Zvyšok sa rekonštituoval v éteri a táto zmes sa premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli. Získaná zmes diastereoizomérov sa rozdelila pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej
225/B
209 chromatografie (HPLC).
Stupeň E (1R,3S)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
K roztoku zlúčeniny zo stupňa D v etanole sa pridal prebytok 1molárneho roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustil vo vákuu a zriedil soľankou. Zmes sa extrahovala éterom a zahustila, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
Stupeň F
Kyselina (2S)-(1 'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za štandardných podmienok Mitsunobovej hydrolýzy A, pri ktorej sa ako rozpúšťadlo použil toluén.
1H-NMR (CDCh, 200,15 MHz): 7,73 - 7,28 (m, 7H), 7,12 (dd, 2H, J = 10,2, 8,6), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 4,34 - 4,19 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H. J = 14,2, 4,0), 2,94 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 1H), 1,71 - 1,54 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 3H).
225/B
210
Príklad 91
Kyselina (2S)-(1 'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2 metoxypropiónová
Stupeň A
3-(bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (1S,3R)-(2S)-3,3,3-trifluór-2 metoxy-2-fenylpropiónovej
Zmes 1 ekvivalentu (1R*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)-cyklohexanolu zo stupňa C príkladu 90, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote 36 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila do sucha. Zvyšok sa rekonštituoval v éteri a táto zmes sa premyla 1-molárnou
225 B
211 kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli. Získaná zmes diastereoizomérov sa rozdelila pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
Stupeň B (1S,3R)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni E príkladu 90.
Stupeň C
Kyselina (2S)-(1 'S,3'R)-3-{4-f3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za štandardných podmienok Mitsunobovej reakcie A, pričom táto reakcia prebiehala v toluéne.
1H-NMR (CDCb, 200,15 MHz): 7,73 - 7,28 (m, 7H), 7,12 (dd, 2H, J = 10,2, 8,6),
7,00 - 6,93 (m, 1H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 4,34 - 4,19 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J =
7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,94 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3),
2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 1H), 1,71 - 1,54 (m,
225'B
212
1Η), 1,46 - 1,37 (m, 3H).
Príklad 92
Kyselina (2S)-(1 'R,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2 metoxypropiónová
Stupeň A
3-(bifenyl-4-yloxy)-1 -cyklohexylester kyseliny metoxy-2-fenylpropiónovej (1R,3R)-(2S)-3,3,3-trifluór-2
Zmes 1 ekvivalentu trans-(1 R*,3R*)-3-(bifenyl-4-yloxy)-cyklohexanolu zo stupňa C príkladu 90, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote 36 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila do
225 B
213 sucha. Zvyšok sa rekonštituoval v éteri a táto zmes sa premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli. Získaná zmes diastereoizomérov sa rozdelila pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
Stupeň B (1 S,3R)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni E príkladu
90.
Stupeň C
Kyselina (2S)-( 1 'R, 3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za štandardných podmienok Mitsunobovej reakcie A, pričom táto reakcia prebiehala v toluéne.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,57 - 7,27 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,96 (dd, 2H, J = 6,7, 2,1), 6,83 (d, 2H, J = 8,9), 4,75 - 4,72 (m, 2H), 4,00 - 3,95 (m,
1H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,8, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5), 2,12
225'B
214
-2,05 (m, 3H), 1,80- 1,78 (m, 5H).
Príklad 93
Kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxy]fenyl}-2 metoxypropiónová
Stupeň A
3-(bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (1 R,3S)-(2S)-3,3,3-trifluór-2 metoxy-2-fenylpropiónovej
Zmes 1 ekvivalentu trans-(1 R*,3R*)-3-(bifenyl-4-yloxy)-cyklohexanolu zo stupňa C príkladu 90, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote 36 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila do
225/B
215 sucha. Zvyšok sa rekonštituoval v éteri a táto zmes sa premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli. Získaná zmes diastereoizomérov sa rozdelila pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).
Stupeň B (1S,3S)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni E príkladu
90.
Stupeň C
Kyselina (2S)-(1 'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1 '-cyklohexyloxyjfenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za štandardných podmienok Mitsunobovej reakcie A, pričom táto reakcia prebiehala v toluéne.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,57 - 7,27 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,96 (dd, 2H, J = 6,7, 2,1), 6,83 (d, 2H, J = 8,9), 4,75 - 4,72 (m, 2H), 4,00 - 3,95 (m,
1H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,8, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5), 2,12
- 2,05 (m, 3H), 1,80 - 1,78 (m, 5H).
225/B
216
Príklad 94
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Kyselina (2S)-3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónová
CHÄ h3cj ôh HX
K roztoku 7,30 g (37,2 mmol) kyseliny (2S)-3-hydroxyfenyl-2metoxypropiónovej v 40 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) sa pridalo 11,80 g (78,2 mmol) terc-butyldimetylsilylchloridu a 5,32 g (78,2 mmol) imidazolu. Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridalo 40 ml vody a vodná fáza sa extrahovala 40 ml zmesi hexánov. Organická fáza sa premyla 50 ml vody, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Surový materiál sa rozpustil v 20 ml tetrahydrofuránu (THF) a k tomuto roztoku sa pridalo 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa extrahovala 40 ml etylacetátu, okyslila na pH 3 a
225/B
217 znova extrahovala 3 x 40 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 60 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získalo 11,5 g (99 %) produktu vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,09 (d, 2H, J = 8,3), 6,76 (d, 2H, J = 8,6),
3,97 (dd, 1H, J = 7,5, 4,3), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,5, 4,3), 2,93 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 0,97 (s, 9H), 0,18 (6H, s).
Stupeň B
Príprava kyseliny (2S)-3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici
Reakcia sa vykonala v polypropylénovej striekačke vybavenej polypropylénovou fritou. 1 ekvivalent (asi 1,2 mmol/g) Wangovej živice sa suspendoval v dichlórmetáne (výsledná koncentrácia zmesi bola 0,5 mol/l) a k tejto suspenzii sa pridalo 1,5 ekvivalentu kyseliny (2S)-3-[4-(tercbutyldimetylsilanyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej, 2,0 ekvivalenty diizopropylkarbodiimidu a katalytické množstvo dimetylaminopyridínu. Zmes sa trepala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a živica sa postupne premyla dvakrát dichlórmetánom, dvakrát N,N-dimetylformamidom (DMF), dvakrát dichlórmetánom, metanolom a dvakrát dichlórmetánom. Živica sa 5 hodín sušila vo vákuu. Potom sa živica suspendovala v dichlórmetáne (výsledná koncentrácia zmesi bola 0,05 mol/l) a táto suspenzia sa nechala
225/B
218 reagovať 2 hodiny s 5 ekvivalentmi acetánhydridu a katalytickým množstvom dimetylamínu. Zo zmesi sa odstránilo rozpúšťadlo, živica sa postupne premyla trikrát zmesou kyselina octová/dichlórmetán (1 : 1), dvakrát dichlórmetánom, metanolom, dvakrát dichlórmetánom a sušila cez noc vo vákuu, čím sa získala kyselina (2S)-3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónová naviazaná k Wangovej živici.
Stupeň C
Príprava kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici
Reakcia sa vykonala v polypropylénovej striekačke vybavenej polypropylénovou fritou. K suspenzii 1 ekvivalentu kyseliny (2S)-3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici v dichlórmetáne (s koncentráciou 0,05 mol/l) sa pridalo približne 5 ekvivalentov tetrabutylamóniumfluoridu. Zmes sa trepala 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a živica sa postupne premyla dvakrát dichlórmetánom, dvakrát Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF), dvakrát dichlórmetánom, metanolom a dvakrát dichlórmetánom. Živica sa cez noc sušila vo vákuu, čím sa získala kyselina (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónová naviazaná k Wangovej živici. Odštiepením 20 mg živice v zmesi kyselina trifluóroctová (TFA)/dichlórmetán (1 : 1) a následným odparením rozpúšťadla sa získala kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-232 225/B
219 metoxypropiónová vo forme oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,76 (d, 2H, J = 8,6), 3,99 (dd, 1H, J = 7,0, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5).
Stupeň D
Príprava kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici
O
—<Wang)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici za podmienok Mitsunobovej reakcie (štandardným postupom F), ktorej produktom bola kyselina (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová naviazaná k Wangovej živici. Odštiepením 20 mg živice v zmesi kyselina trifluóroctová (TFA)/dichlórmetán (1 : 1) a následným odparením rozpúšťadla sa získala kyselina (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej vo forme oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,16 (d, 2H, J = 8,6), 6,82 (d, 2H, J = 8,6), 4,56 (t, 1H, J = 6,2), 4,09 (2H, dd, J = 13,2, 5,9), 3,99 (dd, 1H, J = 6,7, 4,0),
3,90 (1H, t, J = 5,9), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,96 (dd, 1H, J =
14,2, 7,3), 2,22 (qn, 1 H, J = 5,9), 2,05 (qn, 1H, J = 5,9).
225/B
220
Stupeň E
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (štandardným postupom G), pričom sa získalo 1,6 mg (6 %) produktu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,82 - 7,72 (m, 4H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,8), 6,96 (d, 2H, J = 8,8), 6,84 (d, 2H, J = 8,8), 4,25 (t, 2H, J = 6,0), 4,14 (t, 2H, J = 6,0), 4,00 (dd, 1H, J = 6,8, 4,6 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,1,4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,1, 6,8), 2,28 (qn, 1H, J = 6,0).
Príklad 95
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
O O
F O °'ch3
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3
hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila vstupní D príkladu 94) reakciou so 4-hydroxybenzofenónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom
G), pričom sa získal produkt vo forme oleja, ktorého množstvo zodpovedalo
225/B
221 výťažku 7 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,82 - 7,73 (m, 4H), 7,19 - 7,10 (m, 4H), 6,96 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 (d, 2H, J = 8,9), 4,25 (t, 2H, J = 6,0), 4,15 (t, 2H, J = 6,0), 4,00 (dd, 1H, J = 6,7, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,1,4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,1,6,8), 2,28 (qn, 2H, J = 6,0).
MS (ES) pre CseHssFOe [M+H]+: 453,2, [M+Na]+: 475,2.
Príklad 96
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-hydroxydifenylmetánom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom
G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 5 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,29 - 7,13 (m, 6H), 7,08 (d, 2H, J = 8,9), 6,82 (d, 2H, J = 8,6), 4,12 (t, 4H, J = 6,2), 3,97 (dd, 1H, J = 6,6, 4,0), 3,39 (s, 3H),
3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 6,6), 2,22 (qn, 2H, J = 6,2).
225/B
222
Príklad 97
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)propoxy]fenyl} propionová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 3-hydroxydifenylamínom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej olejovitej látky, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 4 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,31 - 6,81 (m, 8H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 6,65 - 6,62 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1), 4,12 (t, 4H, J = 6,2), 3,99 (dd, 1 H, J = 7,0, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,0), 2,22 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 98
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
223
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-n-butanolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej olejovitej látky, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 7 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,11 (dd, 4H, J = 12,7, 8,6), 6,82 (dd, 4H, J =
8,6, 3,2), 4,12 (t, 4H, J = 6,2), 3,97 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4), 3,38 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J = 14,5, 4,4), 2,94 (dd, 1H, J = 14,5, 7,7), 2,54 (t, 2H, J = 7,7), 2,23 (qn, 2H, J = 6,2), 1,63 - 1,48 (m, 2H), 1,42 - 1,24 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2).
Príklad 99
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 2-fluór-4'-hydroxybenzofenónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej olejovitej látky, ktorého
225/B
224 množstvo zodpovedalo výťažku 7 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,81 (dd, 2H, J = 8,8, 1,3), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,09 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J = 8,6), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 4,24 (t, 2H, J = 6,2), 4,14 (t, 2H, J = 6,2), 3,98 (dd, 1H, J = 7,0, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1 H, J = 14,2, 7,0), 2,28 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 100
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 2-hydroxy-9-fluorenónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej olejovitej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,59 (d, 1H, J = 7,0), 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,26 7,13 (m, 4H), 6,98 (dd, 1H, J = 8,1, 2,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 4,17 (qui, 4H, J =
5,6), 3,99 (dd, 1H, J = 7,0, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,2, 7,0), 2,32 - 2,23 (m, 4H) ppm.
225/B
225
Príklad 101
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 2-metyl-5-benzotiazololom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom
G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej olejovitej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,65 (d, 1H, J = 8,9), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,9), 7,03 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4), 6,86 (dd, 2H, J = 6,5, 1,9), 4,22 (t, 2H, J = 5,9), 4,18 (t, 2H, J = 6,2), 4,01 (dd, 2H, J = 6,4, 5,4), 3,43 (s, 3H), 3,14 2,94 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,27 (qn, 2H, J = 6,2) ppm.
Príklad 102
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
226
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 3-(4-morfolino)fenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G), pričom sa získal produkt vo forme pevnej olejovitej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 6,84 6,69 (m, 5H), 4,14 (q, 4H, J = 5,6), 4,02 - 3,94 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 3,33 - 3,28 (m, 4H), 3,13 - 2,91 (m, 2H), 2,23 (qn, 2H, J = 5,9) ppm.
Príklad 103
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 2-fenylfenolom za podmienok
225/B
227
Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G).
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 5H), 7,15 6,98 (m, 4H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,04 - 3,96 (m, 3H),
3,39 (s, 3H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,15 (qn, 2H, J = 5,9 Hz) ppm.
Príklad 104
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-cyklopentylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-cyklopentylfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 105
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová
OH
225/B
228
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 106
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2,4-difluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 2,4-difluórfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 107
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
225 B
229
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-trifluórmetylfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 108
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 3-trifluórmetylfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 109
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5-oxo-5l6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxyjfenyl} propiónová
225/B
230
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila vstupní D príkladu 94) reakciou so 6-hydroxy-1,2,3,4tetrahydronaftalénonom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 110
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3,5-difluórfenoxy)propoxy]fenylj-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 3,5-difluórfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 111
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(izochinolín-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
231
OH
O
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s 5-hydroxyizochinolínom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 112
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová chirálna
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-trifluórmetoxyfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
225/B
232
Príklad 113
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fluórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-fluórfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 114
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
225,'B
233
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou s benzyl-4-hydroxyfenylketónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 115
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(1-metyl-1-fenyletyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 4-kumylfenolom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 116
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)propoxyjfenyljpropiónová
225/B
234
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 7-hydroxyflavónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 117
Benzylester kyseliny 4-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila vstupní D príkladu 94) reakciou s benzyl-4-hydroxybenzoátom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
225/B
235
Príklad 118
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 6-hydroxyflavónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 119
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
225/B
236
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)~ fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 6-hydroxyflavanónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 120
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-7-yloxy)propoxý]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni D príkladu 94) reakciou so 7-hydroxyflavanónom za podmienok Mitsunobovej reakcie a odštiepením živice (štandardným postupom G). Získaný produkt sa podobal pevnej olejovitej látke.
Príklad 121
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-trifluórmetoxyfenoxy)fenoxyjpropoxy}fenyl)propiónová
225/B
237
Príklad 122
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etanol H3C>L 'Λ143 n3C ZS<
H3C O
K roztoku 1,00 g (16,1 mmol) etylénglykolu v 80 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,65 mg (16,1 mmol) hydridu sodného vo forme 60 %-nej disperzie v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa miešala 1
225/B
238 hodinu, pridalo sa k nej 2,35 g (16,1 mmol) terc-butyldimetylsilylchloridu a následne sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa do reakčnej zmesi pridalo 80 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahovala 3 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 80 ml vody a 80 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 3)), čím sa získalo 1,93 g (85 %) produktu vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 3,74 - 3,59 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Stupeň B
Príprava kyseliny (S)-3-{4-[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]fenyl}-2metoxypropánovej naviazanej k Wangovej živici
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila vstupní D príkladu 94) reakciou s 2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etanolom (štandardným postupom B).
Stupeň C
Príprava kyseliny (2S)-3-{4-[2-hydroxyetoxy]fenyl}-2-metoxypropánovej naviazanej k Wangovej živici
225/B
239
Ο
Η
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (S)-3-{4-[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropánovej naviazanej k Wangovej živici reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne (THF), ako je opísané v štandardnom postupe E. Odštiepením 20 mg živice v zmesi kyselina trifluóroctová (TFA)/dichlórmetán (1 : 1) a následným odparením rozpúšťadla sa získala kyselina (2S)-3-{4-[2-hydroxyetoxy]fenyl}-2-metoxypropánová vo forme oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,16 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,9), 4,09 - 3,93 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,5, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J = 14,5, 7,2).
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
225/B
240
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-[2-hydroxyetoxyjfenyl]-2-metoxypropánovej naviazanej k Wangovej živici Mitsunobovou reakciou za podmienok štandardného postupu G. Odštiepením živice sa získal produkt vo forme olejovitej pevnej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, ODCI3): δ 7,84 - 7,72 (m, 4H), 7,60 - 7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,6), 6,99 (d, 2H, J = 8,9), 6,87 (d, 2H, J = 8,7), 4,43 - 4,32 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,5, 4,6), 3,65 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,2), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,8) ppm.
Príklad 123
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (bifenyl-4-yloxy)octovej
225/B
241
K roztoku 1,02 g (5,99 mmol) 4-fenylfenolu v 10 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF) sa pri teplote -20 °C pridalo 0,24 g (5,99 mmol) hydridu sodného vo forme 60 %-nej disperzie v minerálnom oleji a vzniknutá zmes sa 30 minút miešala pri teplote 0 °C. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 0,66 ml (5,99 mmol) 2-brómetylacetátu a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa zriedil 50 ml vody a extrahoval 3 x 20 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa premyli 4 x 20 ml vody, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 0,63 g (41 %) požadovaného produktu.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,57 - 7,50 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 3H), 6,98
Stupeň B
2-(bifenyl-4-yloxy)etanol
OH
K roztoku 0,63 g (2,46 mmol) etylesteru kyseliny (bifenyl-4-yloxy)octovej v 15 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote -78 °C pridalo 4,92 ml (4,92 mmol) 1-molárneho roztoku DIBAL-H v toluéne. Roztok sa 1 hodinu miešal pri teplote -78 °C, nechal ohriať na teplotu miestnosti a rozložil tak, že sa 1 hodinu miešal so zmesou vodného roztoku vínanu sodného a etylacetátu. Jednotlivé vrstvy sa od seba oddelili a vodná fáza sa ďalej extrahovala
225/B
242 etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, zahustili vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4 : 1), Rf 0,1). Množstvo získaného produktu zodpovedalo výťažku 48 %.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,58 - 7,26 (m, 8H), 7,00 (d, 2H, J = 8,6), 4,14 (t, 2H, J = 4,6), 4,02 - 3,98 (m, 2H), 2,04 (t, 1H, J = 5,4).
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová Uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(bifenyl-4-yloxy)etanolu a etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-hydroxyfenylpropiónovej štandardným postupom A. Množstvo získaného produktu zodpovedalo výťažku 34 %.
1H-NMR (CDCb, 200,15 MHz): δ 7,55 - 7,49 (m, 4H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 7,3), 7,15 (d, 2H, J = 8,8), 7,00 (d, 2H, J = 8,8), 6,88 (d, 2H, J = 8,8),
4,36 - 4,29 (m, 4H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,0, 4,4), 3,39 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J =
14,3, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J = 14,3, 7,3) ppm.
MS (ES) pre C24H24O5 [M+NH4]+: 410.
Príklad 124
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)acetyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
243
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-etinylfenyl)-2-metoxypropiónovej
K roztoku 0,100 g (0,29 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-jódfenyl)-2metoxypropiónovej v 10 ml odplyneného piperidínu sa pridalo 99,6 mg (1,05 mmol) (trimetylsilyl)acetylénu, 0,017 g (0,015 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 7,7 mg (0,029 mmol) trifenylfosfínu a 5,5 mg (0,029 mmol) jodidu meďného. Výsledný roztok sa miešal 2 hodiny pri teplote 120 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (THF) a k roztoku sa pridalo 0,4 ml 1,0-molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a 0,02 ml vody. Zmes sa 5 minút miešala pri teplote miestnosti. Z reakčnej zmesi sa vo vákuu odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelil medzi 20 ml vody a 20 ml dietyléteru. Jednotlivé vrstvy sa od seba oddelili a vodný roztok sa extrahoval 2 x 20 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 6 x 20 ml 10 %-ného roztoku uhličitanu sodného a 20 ml soľanky a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením sa získalo 38 mg (56 %) produktu vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,95 (d, 1H, J = 7,3), 7,25 (d, 1H, J = 7,3),
4,18 (q, 2H, J = 7,0), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 5,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (d, 1H, J =
5,3), 3,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,25).
225/B
244
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-acetylfenyl)-2-metoxypropiónovej
K 36 mg (0,15 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-etinylfenyl)-2metoxypropiónovej zo stupňa A sa pridali 4 ml kyseliny mravčej. Roztok sa miešal 1 hodinu pri teplote 100 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozpustila v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa postupne premyl vodou, roztokom uhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a vo vákuu zbavila rozpúšťadiel. Získalo sa 0,035 g (95 %) produktu vo forme hnedej kvapaliny.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,43 (d, 1H, J = 7,3), 7,12 (d, 1H, J = 7,3),
4,18 (q, 2H, J = 7,0), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 5,6), 3,32 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 2,56 (s, 2H), 1,22 (t, 3H, J = 7,25).
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(2-brómacetyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
225/B
245 mg (0,28 mmol) bromidu meďnatého sa postupne pridalo k roztoku mg (0,14 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-acetylfenyl)-2metoxypropiónovej v 5 ml chloroformu a 5 ml etylacetátu. Roztok sa miešal 1 hodinu pri teplote 65 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etyléter (8 : 2), Rf 0,20), čím sa získalo 25 mg (54 %) produktu vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,935 (d, 1H, J = 7,3), 7,38 (d, 1H, J = 7,3),
4,50 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,0), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 5,6), 3,38 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,25).
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)acetyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
K roztoku 25 mg (0,076 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómacetyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej v 5 ml acetonitrilu sa pridalo 29 mg (0,152 mmol) 4-fenylfenolu a 31,5 mg (0,23 mmol) uhličitanu draselného. Roztok sa 30 minút miešal pri teplote 80 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa vo vákuu zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etyléter (8 : 2 až 7 : 3)). Frakcie zodpovedajúce produktu adície (Rf 0,27) sa spojili a zahustili do sucha. Takto získaná zmes sa rozpustila v 4 ml 1molárneho roztoku hydroxidu sodného a 12 ml metanolu a vzniknutý roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) nezistilo vymiznutie východiskových zlúčenín. Metanol sa odstránil vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedil 20 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu a organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Získalo sa 9,6 mg (32 %) produktu
225/B
246 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, 2H, J = 8,4), 7,55 - 7,23 (m, 9H), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 5,26 (s, 2H), 4,03 (dd, 1H, J = 7,3, 5,6), 3,39 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J = 14,3, 5,5), 3,03 (dd, 1H, J = 14,3, 7,2).
Príklad 125
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)acetyl]fenyl}propiónová
K roztoku 25 mg (0,076 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómacetyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa C príkladu 124 v 5 ml acetonitrilu sa pridalo 0,152 mmol 4-fenoxyfenolu a 0,23 mmol uhličitanu draselného. Roztok sa 30 minút miešal pri teplote 80 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa vo vákuu zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etyléter (8 : 2 až 7 : 3)). Frakcie zodpovedajúce produktu adície (Rf 0,27) sa spojili a zahustili do sucha. Takto získaná zmes sa rozpustila v 4 ml 1molárneho roztoku hydroxidu sodného a 12 ml metanolu a vzniknutý roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) nezistilo vymiznutie východiskových zlúčenín. Metanol sa odstránil vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedil 20 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu a organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Získal sa produkt vo forme
225/B
247 bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,96 (d, 2H, J = 8,4), 7,55 - 7,33 (m, 5H), 7,04 6,83 (m, 6H), 5,24 (s, 2H), 4,08 (dd, 1 H, J = 7,4, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 3,15 (dd, 1H, J = 14,3, 7,2).
Príklad 126
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)acetyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
K roztoku 0,076 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-brómacetyl)fenyl]2-metoxypropiónovej zo stupňa C príkladu 124 v 5 ml acetonitrilu sa pridalo 0,152 mmol 4-hydroxybenzofenónu a 0,23 mmol uhličitanu draselného. Roztok sa 30 minút miešal pri teplote 80 °C a následne nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa vo vákuu zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s gradientovou elúciou zmesou zmes hexánov/etyléter (8 : 2 až 7 : 3)). Frakcie zodpovedajúce produktu adície (Rf 0,27) sa spojili a zahustili do sucha. Takto získaná zmes sa rozpustila v 4 ml 1molárneho roztoku hydroxidu sodného a 12 ml metanolu a vzniknutý roztok sa miešal pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) nezistilo vymiznutie východiskových zlúčenín. Metanol sa odstránil vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedil 20 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu a organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Získal sa produkt vo forme
225/B
248 bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,96 - 7,71 (m, 6H), 7,57 - 7,46 (m, 5H), 6,97 (d, 2H, J = 8,1), 5,35 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H, J = 7,4, 4,2), 3,26 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J = 14,1,4,1), 3,09 (dd, 1H, J = 14,1, 7,2).
Príklad 127
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila nasledujúcim postupom: 0,0325 g (0,08 mmol) kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej sa rozpustilo v 10 ml metanolu. K roztoku sa pridalo 0,004 g (0,004 mmol) 10 %-ného paládia na uhlí a vzniknutá suspenzia sa nasýtila vodíkom (pod tlakom 101,325 kPa (t. j. 1 atmosféra)) a nechala 5 hodín miešať. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát/kyselina octová (50 : 50 : 1), Rf 0,23). Získal sa produkt, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 85 %.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,56 - 7,24 (m, 11H), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 4,02 - 3,95 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J =
14,3, 7,3), 2,79 (t, 2H, J = 8,1), 2,16 - 2,03 (m, 3H).
MS (ES) pre C25H26O4 [M+NH4]+: 408,2, [M+Na]+: 413,2.
225/B
249
Príklad 128
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyl]fenyl}-2-metoxypropiónová o
OH
CH,
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(4-hydroxybutyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej o
0,294 g (1,06 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej sa rozpustilo v 50 ml etylacetátu. K roztoku sa pridalo 0,057 g (0,05 mmol) 10 %-ného paládia na uhlí a vzniknutá suspenzia sa nasýtila vodíkom (pod tlakom 101,325 kPa (t. j. 1 atmosféra)) a nechala 2 hodiny miešať. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila vo vákuu. Získal sa produkt, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 100 %.
1H-NMR (CDCh, 200,15 MHz): δ 7.12 (dd, 4H, J = 11,3, 8,6), 4,17 (q, 2H, J =
7,0), 3,94 (dd, 1H, J = 7,0, 6,2), 3,65 (t, 2H, J = 5,9), 3,35 (s, 3H), 3,00 (s, 1H),
2,97 (s, 1H), 2,61 (t, 2H, J = 7,3), 1,73 - 1,60 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0).
225/B
250
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyl]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4hydroxy-butyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej a 4-fenylfenolu za podmienok uvedenej adície spojenej s hydrolýzou, t.j. všeobecným postupom A.
1H-NMR (CDCIs, 200,15 MHz): δ 7,55 - 7,23 (m, 7H), 7,14 (d, 4H, J = 1,1), 6,93 (d, 2H, J = 8,4), 4,02 - 3,96 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 7,3), 2,66 (t, 2H, J = 7,0), 1,83 - 1,80 (m, 4H).
MS (ES) pre C25H28O4 [M+NH4]+: 422,2, [M+Na]+: 427,2.
Príklad 129
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentyl]fenyl[-2-metoxypropiónová
OH chirálna
Uvedená zlúčenina sa pripravila nasledujúcim postupom: 0,08 mmol kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónovej z príkladu 21 sa rozpustilo v 10 ml metanolu. K roztoku sa pridalo 0,004 g (0,004 mmol) 10 %-ného paládia na uhlí a vzniknutá suspenzia sa nasýtila vodíkom (pod tlakom 101,325 kPa (t. j. 1 atmosféra)) a nechala 5 hodín miešať. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou.
MS (ES) pre C27H30O4 [M-H]': 417,3.
225/B
251
Príklad 130
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxyj-3-metoxypropiónová
Stupeň A
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-3-hydroxy-2metoxypropiónovej
Roztok 0,44 g (1,92 mmol) 4-benzyloxy-3-metoxybenzaldehydu a 0,19 ml (1,92 mmol) metylmetoxyacetátu v tetrahydrofuráne (THF) sa pri teplote -78 °C prikvapkal k 20 ml (2,11 mmol) 1-molárneho roztoku bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (THF). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny a rozložila 5 ml
1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, zriedila 15 ml vody a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (1 : 1)), čím sa získalo 350 mg (52 %)
225/B
252 metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-3-hydroxy-2metoxypropiónovej vo forme oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,45 - 7,20 (m, 5H), 6,9 (s, 1 H), 6,8 (b, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 1H).
Stupeň B
Metylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
0,62 ml (4,36 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a 0,62 ml (4,36 mmol) trietylamínu sa pridalo pri teplote 0 °C k roztoku 1,01 g (2,91 mmol) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej v 30 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti a následne zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 30 ml etylacetátu a k získanému roztoku sa pridalo 0,3 g 10 %-ého paládia na uhlí. Reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri tlaku vodíka 405,3 kPa (t.j. 4 atmosféry). Potom sa zmes prefiltrovala cez celit a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (7 : 3)), čím sa získalo 598 mg (86 %) metylesteru kyseliny
3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej vo forme oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 6,80 (d, 1H, J = 7,8), 6,7 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 7,8), 3,96 (dd, 1H, J = 7,8, 4,0), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,91 (dd, 1H, J = 14,2, 7,8).
225/B
253
Stupeň C
Kyselina 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónová
1-molárny vodný roztok hydroxidu lítneho sa pridal pri teplote miestnosti k roztoku 280 mg (1,17 mmol) metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa miešala cez noc. Vodná fáza sa extrahovala 20 ml etylacetátu, okyslila na pH 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Tieto tri organické vrstvy sa spojili a premyli 15 ml vody a 10 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 183 mg (74 %) kyseliny 3-(4hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej vo forme oleja.
1H-NMR (250,13 MHz, CDCI3): δ 6,83 (1H, d, J = 7,8), 6,74 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8), 3,99 (1H, dd, J = 7,8, 4,0), 3,85 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (1H, dd, J = 14,2,4,0),2,91 (1H, dd, J = 14,2, 7,8).
Stupeň D
Kyselina 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónová
225/B
254
K roztoku 1,02 g (4,87 mmol) kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2metoxypropiónovej v 20 ml zmesi dichlórmetán/N,N-dimetylformamid (DMF) (10 : 1) sa pridalo 1,75 g (11,68 mmol) terc-butyldimetylsilylchloridu a 0,70 g (10,24 mmol) imidazolu. Vzniknutý roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridalo 15 ml vody a vodná fáza sa extrahovala 30 ml zmesi hexánov. Hexánová vrstva sa premyla 10 ml vody, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila. Surový produkt sa rozpustil v 10 ml etylacetátu a k tomuto roztoku sa pridalo 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu draselného. Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti’. Potom sa vodná vrstva extrahovala 10 ml etylacetátu, okyslila na pH 3 a znova extrahovala 3 x 10 ml etylacetátu. Tieto tri organické vrstvy sa spojili a premyli 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získalo 1,2 g (77 %) požadovaného produktu vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 6,78 - 6,67 (m, 3H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,8, 4,0), 3,78 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,0), 2,91 (dd, 1H, J = 14,2,
7,8), 0,98 (s, 9H), 0,13 (6H, s).
Stupeň E
Príprava kyseliny 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici
225/B
255
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 95.
Stupeň F
Príprava kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni C príkladu 95.
Stupeň G
Príprava kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici
225/B
256
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. štandardným postupom F).
Stupeň H
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-(4-(3-hydroxypropoxy)-3metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (t.j. štandardným postupom G). Získal sa produkt vo forme olejovitej pevnej látky a jeho množstvo zodpovedalo výťažku 4 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,81 - 7,72 (m, 4H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J = 8,9), 6,81 - 6,73 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J = 6,2), 4,20 (t, 2H, J = 6,2), 4,01 (dd, 1H, J = 7,0, 4,6), 3,83 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,5, 4,0), 2,97 (dd, 1 H, J = 14,5, 7,0), 2,33 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 131
Kyselina 3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}-3-metoxyfenyl)-2metoxypropiónová
225/B
257
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-(4-(3-hydroxypropoxy)-3metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (t.j. štandardným postupom G). Získal sa produkt vo forme olejovitej pevnej látky a jeho množstvo zodpovedalo výťažku 4 %.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,83 - 7,74 (m, 4H), 7,15 (t, 2H, J = 8,6 Hz),
6,96 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 - 6,74 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J = 6,2), 4,20 (t, 2H, J =
6,2), 4,01 (dd, 1H, J = 7,0, 4,6), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J =
14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,2, 7,0), 2,33 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 132
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
225/B
258
CH,
K roztoku 356 mg (1,05 mmol) kyseliny 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej v 8 ml absolútneho etanolu sa pridalo 0,033 ml (0,63 mmol) koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 17 hodín miešala pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustil vo vákuu a získaný zvyšok sa zneutralizoval pridaním 10 ml vody a pevného hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala 2 x 10 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 20 ml vody a 20 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 260 mg (98 %) etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 6,83 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,76 - 6,69 (m, 2H),
4,19 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,96 2,92 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Stupeň B [1,3,2]dioxatián-2,2-dioxid
o. .o
225/B
259
K roztoku 30 g (394 mmol) 1,3-propándiolu v 278 ml tetrachlórmetánu sa injekčnou striekačkou pridalo 36 ml (491 mmol) tionylchloridu. Výsledná zmes sa zahrievala 1,5 hodiny na teplotu varu a následne ochladila na teplotu 0 °C za účelom odparenia rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 500 ml zmesi CCI4/CH3CN/H2O (2 : 2 : 3) a vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. K roztoku sa postupne pridalo 0,566 g (2,68 mmol) trihydrátu chloridu rutenitého a 14,35 g (197 mmol) pevného jodistanu sodného. Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti, pridal sa k nej 1 liter vody a vodná fáza sa extrahovala 4 x 300 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 2 x 100 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltrovali cez vrstvu silikagélu za účelom odstránenia solí ruténia. Rozpúšťadlo sa odparilo a k získanému oleju sa pridalo 200 ml zmesi hexánov. Po ochladení došlo k vyzrážaniu šedej pevnej látky. Táto pevná látka sa izolovala filtráciou a premyla zmesou hexánov. Prekryštalizovaním zo zmesi zmes hexánov/éter sa získalo 18,15 g (33 %) požadovaného produktu vo forme bielej kryštalickej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 4,73 (t, 4H, J = 5,6), 2,13 (qn, 2H, J = 5,6).
Stupeň C
3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1 -ol
H
225/B
260
Roztok 4,9 g (29,0 mmol) 4-fenylfenolu a 3,64 g (30,3 mmol) tercbutoxidu draselného v 100 ml tetrahydrofuránu sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a pridal sa k nemu roztok 3,6 g (26,34 mmol) [1,3,2]dioxatián-2,2-dioxidu v 25 ml tetrahydrofuránu (THF). Výsledná zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom sa z nej vo vákuu odparilo rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa rozpustil v 15 m! 6-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa 16 hodín zahrieval na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a vodná fáza sa extrahovala 3 x 30 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyíi 3 x 25 ml vody a 25 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 4,16 g (63 %) 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1olu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72, 2,14), 4,17 (t, 2H, J = 5,9), 3,88 (q, 2H, J = 5,9), 2,07 (qn, 2H, J = 5,9).
Stupeň D
4-(3-brómpropoxy) bifenyl // //
Br
K roztoku 1,00 g (4,38 mmol) 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1-olu v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridalo 1,61 g (6,14 mmol) trifenylfosfínu a
1,81 g (5,47 mmol) tetrabrómmetánu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na
225/B
261 teplotu miestnosti, miešala 1 hodinu a extrahovala 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla 3 x 50 ml vody a 3 x 25 ml soľanky, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (9 : 1)), čím sa získalo 1,22 g (95 %) 4-(3-brómpropoxy)-bifenylu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J = 5,92), 3,62 (t, 2H, J = 6,44), 2,34 (qn, 2H, J = 5,92).
Stupeň E
Etylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2metoxypropiónovej
K roztoku 0,080 g (0,31 mmol) etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (zo stupňa A príkladu 132) v 10 ml acetonitrilu sa pridalo 0,101 g (0,35 mmol) 4-(3-brómpropoxy)bifenylu (zo stupňa D príkladu 132) a 0,115 g (0,945 mmol) uhličitanu draselného. Vzniknutá suspenzia sa miešala cez noc pri teplote 85 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedila 10 ml etylacetátu a pridalo sa k nej 10 ml vody. Organická vrstva sa premyla 10 ml vody a 10 ml soľanky, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/ etylacetát (7 : 3)), čím sa získalo 0,086 g (59 %) etylesteru kyseliny 3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy) propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónovej.
225/B
262 1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,26 (m, 7H), 6,98 (d, 2H, J = 8,6), 6,87 - 6,73 (m, 3H), 4,25 - 4,17 (m, 6H), 3,91 (dd, 1H, J = 7,0, 5,6), 3,83 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J = 5,9), 1,24 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň F
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy) propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónovej postupom hydrolýzy, ktorý bol opísaný v stupni C príkladu 130.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,56 - 7,25 (m, 7H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 5,07 (b, 1H), 4,17 (q, 4H, J = 5,6), 3,95 (dd, 1H, J = 7,5, 3,5), 3,82 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,11 - 2,86 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 133
Kyselina 2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupňoch A až E príkladu 132.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3). δ 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,06 - 6,75 (m, 10H), 4,16 (q, 4H, J = 6,2), 3,97 (dd, 1H, J = 7,8, 4,3), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (dd,
225/B
263
1Η, J = 14,2, 4,0), 2,94 (dd,
1H, J = 14,5, 7,8), 2,27 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 134
Kyselina (2S)-3-(4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-chlórfenyl)-2-metoxypropiónová //
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
ch3
K roztoku 0,113 g (0,5 mmol) etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej v 3 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridalo v rôznych podieloch celkom 0,067 g (0,5 mmol) N-chlórsukcínimidu. Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a miešala ďalších 8 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila vo vákuu a získaný olej sa premyl 4 ml tetrachlórmetánu. Zrazenina, ktorá sa vylúčila, sa odfiltrovala a získaný filtrát sa zahustil, čím sa získala zmes
225/B
264 etylesteru kyseliny 3-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej a etylesteru kyseliny 3-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej vo forme hnedého oleja, ktorý sa prečistil vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s detekciou ultrafialovým žiarením. Takto sa získalo 0,020 g (14 %) produktu vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,18 (d, 1H, J = 2,15), 7,02 (dd, 1H, J = 8,32, 2,15), 6,91 (d, 1H, J = 8,32), 4,18 (q, 2H, J = 7,25), 3,88 (dd, 1H, J = 7,24, 5,62), 3,35 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H, J = 6,31,2,42), 1,24 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2metoxypropiónovej
0,020 g (0,077 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)2-metoxypropiónovej sa rozpustilo v 3 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sa pridalo 0,025 g (0,085 mmol) 4-(3-brómpropoxy)bifenylu (zo stupňa D príkladu 132) a 0,032 g (0,23 mmol) uhličitanu draselného. Zmes sa 5 hodín zahrievala na teplotu 85 °C. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridali 2 ml vody. Zmes sa extrahovala 3 x 10 ml etylacetátu, premyla 2 x 5 ml vody a 2 x 5 ml soľanky. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (9 :1)), čím sa získalo 0,017 g (48 %) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-332 225'B
265 chlórfenyl}-2-metoxypropiónovej.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,24 (m, 9H), 7,02 - 6,89 (m, 3H), 4,28 4,12 (m, 5H), 3,89 (dd, 1H, J = 7,24, 5,62), 3,62 (t, 1H, J = 6,44), 3,36 (s, 3H),
2,93 (dd, 2H, J = 6,31, 2,42), 2,32 (qn, 2H, J = 5,10), 1,25 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila nasledujúcim spôsobom: 0,017 g (0,037 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2metoxypropiónovej sa rozpustilo v 0,3 ml (0,075 mmol) 0,3-molárneho etanolického roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti a následne sa k nej pridala voda. Vodná vrstva sa extrahovala 3x5 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a znova extrahovala 5 x 10 ml dietyléteru. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 0,006 g (38 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,25 (m, 9H), 7,0 - 6,86 (m, 3H), 4,23 (q, 4H, J = 6,18), 3,96 (dd, 1H, J = 7,24, 4,28), 3,40 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 14,5, 4,28), 2,92 (dd, 1H, J = 14,5, 7,24), 2,32 (qn, 2H, J = 5,92).
Príklad 135
Kyselina 3-{3-chlór-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
266
Uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt v príklade 134 stým rozdielom, že pri adičnej reakcii sa použil 4-(3brómpropoxy)-1-fenoxybenzén.
Príklad 136
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová chirálna
OH
Cl
Uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt v príklade 134 stým rozdielom, že pri adičnej reakcii sa použil [4-(3brómpropoxy)fenyl]fenylmetanón.
Príklad 137
Kyselina propionová
3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3,5-dichlórfenyl}-2-metoxy-
Cl
OH chirálna
225/B
267
Stupeň A
Etylester kyseliny 3-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
K roztoku 0,113 g (0,5 mmol) etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej v 3 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridalo v rôznych podieloch celkom 0,067 g (0,5 mmol) N-chlórsukcínimidu. Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a miešala ďalších 8 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila vo vákuu a získaný olej sa premyl 4 ml tetrachlórmetánu. Zrazenina, ktorá sa vylúčila, sa odfiltrovala a získaný filtrát sa zahustil, čím sa získala zmes etylesteru kyseliny 3-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej a etylesteru kyseliny 3-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej vo forme hnedého oleja, ktorý sa prečistil vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s detekciou ultrafialovým žiarením.
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3,5-dichlórfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej vstupní A a s použitím rovnakého postupu ako v príklade 0.
Príklad 138
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
268
Stupeň A
2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-[1,3]-dioxolan
F
Roztok 463 mg (3 mmol) 3-fluór-4-metoxybenzaldehydu, 0,86 ml (15 mmol) etylénglykolu a 75 mg (0,3 mmol) PPTs v 15 ml toluénu sa 6 hodín zahrieval na teplotu varu, pričom sa z neho azeotropicky odstraňovala voda. Z roztoku sa odstránili rozpúšťadlá a získaný zvyšok sa zriedil 20 ml dichlórmetánu, premyl 2 x 10 ml vody a vysušil nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením pri zníženom tlaku sa získalo 550 mg (92 %) 2-(3fluór-4-metoxyfenyl)-[1,3]-dioxolanu vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 7,24 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 8,5), 5,71 (s, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 4H), 3,86 (s, 3H).
Stupeň B
4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-fluórfenol
HO
O
F
225/B
269
Roztok 250 mg (1,26 mmol) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-[1,3]-dioxolanu a 106 mg (1,51 mmol) tiometoxidu v 3,5 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa 4 hodiny zahrieval v dusíkovej atmosfére na teplotu 100 °C. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a vodná vrstva sa extrahovala 4 x 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (7 : 3)), čím sa získalo 120 mg (52 %) 4-[1,3]dioxolan-2-yl2-fluórfenolu vo forme svetlohnedého oleja.
1H-NMR (CDCh, 200,15 MHz): δ 7,24 - 7,01 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, J = 8,4), 6,07 (sa, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,13 - 3,95 (m, 4H).
Stupeň C
3-fluór-4-hydroxybenzaldehyd
Roztok 1 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a 250 mg (1,35 mmol)
4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-fluórfenolu v 2 ml tetrahydrofuránu (THF) sa 1 hodinu miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala 4 x 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (1 : 1)), čím sa získalo 180 mg (95 %) 3-fluór-4-hydroxybenzaldehydu vo forme pevnej bielej látky.
225'B
270 1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 9,84 (d, 1H, J = 2,4), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,15 (t, 1 H, J = 8,5), 6,5 (sa, 1H).
Stupeň D
4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórbenzaldehyd
198 mg (1,76 mmol) terc-butoxidu draselného sa pridalo pri teplote 0 °C k roztoku 235 mg (1,68 mmol) 3-fluór-4-hydroxybenzaldehydu v 2 ml N,Ndimetylformamidu. Zmes sa 10 minút miešala, pridalo sa k nej 539 mg (1,84 mmol) 4-(3-brómpropoxy)bifenylu (ktorý sa získal v stupni D príkladu 23) a reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Následne sa zmes zriedila 15 ml vody a extrahovala 4 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa premyla zmesou hexánov, čím sa získalo 490 mg (83 %) 4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórbenzaldehydu vo forme svetlohnedej pevnej látky.
1H-NMR (CDCh, 200,15 MHz): δ 9,83 (d, 1H, J = 2,2), 7,64 - 7,23 (m, 9H), 7,09 (t, 1H, J = 8,2), 6,96 (d, 2H, J = 8,8), 4,32 (t, 2H, J = 5,9), 4,21 (t, 2H, J = 5,9), 2,35 (qn, 2H, J = 5,9).
225/B
271
Stupeň E
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl}-3-hydroxy-2metoxypropiónovej p-/
OH ( P
f J O-CHj CH,
K 0,71 ml (0,71 mmol) 1-molárneho roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C prikvapkalo 57 μΙ (0,57 mmol) metylmetoxyacetátu. Roztok sa miešal 1 hodinu. Potom sa k roztoku pridalo 220 mg (0,626 mmol) 4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3fluórbenzaldehydu a reakčná zmes sa ohriala na teplotu 0 °C a miešala ďalšie 3 hodiny. Následne sa reakčná zmes rozložila 2 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej, zriedila 20 ml vody a extrahovala 4 x 15 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (7 : 3)), čím sa získalo 62 mg (24 %) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl}3-hydroxy-2-metoxypropiónovej vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 7,55 - 7,25 (m, 8H), 7,15 - 6,89 (m, 5H), 4,91 4,79 (m, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 4H), 3,92 a 3,81 (2d, 1H, J = 5,86 a 5,48), 3,67 a
3,64 (2s, 3H), 3,40 a 3,36 (2s, 3H), 3,01 a 2,94 (2d, 1H, J = 5,12 a 5,12), 2,29 (qn, 2H, J = 5,9).
225/B
272
Stupeň F
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxyj-3-fluórfenyl}-2metoxypropiónovej
O O-CH3 ch3
0,056 ml (0,395 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a 0,048 ml (18,9 mmol) pyridínu sa pridalo pri teplote 0 °C k roztoku 90 mg (0,197 mmol) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl}-3-hydroxy-2metoxypropiónovej v 2 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti a rozložila 10 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Jednotlivé vrstvy sa od seba oddelili a vodná vrstva sa extrahovala 3 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa odparili a získaný zvyšok sa rozpustil v 50 ml etylacetátu. K tomuto roztoku sa pridalo 90 mg 10 %-ého paládia na uhlí a reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri tlaku vodíka 506,625 kPa (t.j. 5 atmosfér), prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4 : 1)), čím sa získalo 40 mg (46 %) metylesteru kyseliny 3{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl} -2-metoxypropiónovej vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 7,58 - 7,49 (m, 4H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,34 7,24 (m, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 5H), 4,22 (t, 4H, J = 5,9), 3,93 (dd, 1H, J = 7,3,
5,3), 3,73 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,97 - 2,92 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J = 5,9).
225/B
273
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl}-2-metoxypropíónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-3-fluórfenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom E. Získalo sa 38 mg (98 %) produktu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,58 - 7,49 (m, 4H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,34 7,24 (m, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 5H), 4,23 (t, 2H, J = 5,9), 4,22 (t, 2H, J. = 5,9),
3,97 (dd, 1H, J = 7,4, 4,4), 3,4 (s, 3H), 3,12 - 2,89 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J =
5,9).
Príklad 139
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetylfenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Stupeň A
3-bróm-4-hydroxybenzaldehyd
Br
H'
225/B
274
Roztok 0,88 ml (17,18 mmol) brómu v 20 ml chloroformu sa prikvapkal pri teplote miestnosti k roztoku 2 g (16,36 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu v 40 ml chloroformu a táto zmes sa 0,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti a ďalšiu jednu hodinu pri teplote 40 °C. K reakčnej zmesi sa pridalo 30 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a oddelila sa organická vrstva. Vodná vrstva sa extrahovala 3 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou dichlórmetán/metanol (98 : 2)), čím sa získalo 1,1 g (34 %) 3-bróm-4hydroxybenzaldehydu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 9,80 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 1,8), 7,75 (dd, 1H, j = 8,4, 1,8), 7,12 (d, 1H, J = 8,4), 6,19 (s, 1H).
Stupeň B
4-benzyloxy-3-brómbenzaldehyd
Br
1,9 g (9,45 mmol) 3-bróm-4-hydroxybenzaldehydu sa pomaly pridalo pri teplote 0°Ck suspenzii 290 mg (11,34 mmol) 95 %-ného hydridu sodného v 45 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa 0,5 hodiny miešala, pridalo sa k nej 1,3 ml (11,34 mmol) benzylchloridu a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridalo 40 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a jednotlivé vrstvy sa od seba oddelili. Vodná vrstva sa
22£'S
275 extrahovala 5 x 50 ml dietyléteru a spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (9 : 1)), čím sa získalo 2,47 g (90 %) 4-benzyloxy-3-brómbenzaldehydu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 1,8), 7,76 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8), 7,47 - 7,32 (m, 5H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4), 5,24 (s, 2H).
Stupeň C
4-benzyloxy-3-trifluórmetylbenzaldehyd
1,25 ml (9,78 mmol) metyl-2,2-difluór-2-(fluórsulfonyl)acetátu sa pridalo k suspenzii 745 mg (3,91 mmol) suchého jodidu med’ného a 570 mg (1,96 mmol) 4-benzyloxy-3-brómbenzaldehydu v 10 ml suchého N,Ndimetylformamidu. Zmes sa miešala v tesne uzatvorenej skúmavke 6 hodín v dusíkovej atmosfére pri teplote 120 °C. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a zriedila 20 ml vody. Vodná vrstva sa extrahovala 4 x 20 ml dietyléteru a spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (9 : 1)), čím sa získalo 120 mg (22 %) 4-benzyloxy-3-trifluórmetylbenz-aldehydu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 9,88 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 1,8), 7,98 (dd,
225/B
276
H, J = 8,6, 1,8), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J = 8,6), 5,27 (s, 2H).
Stupeň D
Metylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-2-metoxyakrylovej
HO \\ //
2° o-ch3
CH,
K 0,8 ml (0,8 mmol) 1-molárneho roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v 4 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote -78 °C prikvapkalo 0,66 ml (0,66 mmol) metylmetoxyacetátu. Zmes sa 1 hodinu miešala a potom sa k nej prikvapkalo 185 ml (0,66 mmol) 4-benzyloxy-3-trifluórmetylbenzaldehydu. Po skončení prikvapkávania sa zmes ohriala na teplotu miestnosti a miešala ďalšie 3 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridalo 0,28 ml (1,98 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odparilo rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa rozpustil v 50 ml etylacetátu. K roztoku sa pridalo 200 mg 10 %-ného paládia na uhlí a táto zmes sa 16 hodín miešala pri tlaku vodíka 506,625 kPa (t.j. 5 atmosfér), prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4 : 1)), čím sa získalo 72 mg (40 %) metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-trifluórmetylfenyl)-2-metoxyakrylovej vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CD3)2CO, 200,15 MHz): δ 9,65 (b, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 1,8), 7,87 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8), 7,08 (d, 1H, J = 8,4), 6,90 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
225/B
277
Stupeň E
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetylfenyl}-2metoxyakrylovej
CH
CH
mg (0,13 mmol) terc-butoxidu draselného sa pridalo pri teplote 0 °C k roztoku 35 mg (0,126 mmol) metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3trifluórmetylfenyl)-2-metoxyakrylovej v 0,6 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa 0,5 hodiny miešala a následne sa k nej pridalo 45 mg (0,15 mmol) 4(3-brómpropoxy)bifenylu (ktorý sa pripravil v stupni D príkladu 23). Reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri teplote miestnosti a rozložila 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala 5 x 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (8 : 2)), čím sa získalo 35 mg (57 %) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3trifluórmetylfenyl}-2-metoxyakrylovej vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,00 (d, 1H, J = 1,6), 7,89 (dd, 1H, J = 8,6,
1,6), 7,46 - 7,26 (m, 7H), 7,05 - 6,93 (m, 4H), 4,33 - 4,20 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,79 (s, 3H), 2,33 (qn, 2H, J = 5,9).
225/B
278
Stupeň F
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetylfenyl}-2-metoxyakrylová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 35 mg (0,072 mmol) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetylfenyl}-2-metoxyakrylovej štandardným postupom E. Získalo sa 31 mg (92 %) produktu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,02 (d, 1H, J = 1,8), 7,88 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8), 7,57 - 7,28 (m, 7H), 7,08 - 6,96 (m, 4H), 4,35 - 4,21 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,34 (qn, 2H, J = 5,8).
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila nasledujúcim postupom: Zmes 20 mg (0,041 mmol) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluórmetylfenyl}-2metoxy-akrylovej a 20 mg (0,82 mmol) horčíka v 1 ml metanolu sa 80 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozložila 10 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahovala 5 x 10 ml dichlórmetánu.
225,-B
279
Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 7 mg (35 %) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxyj-3-trifluór-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónovej vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,57 - 7,32 (m, 9H), 7,00 - 6,95 (m, 3H), 4,27 4,19 (m, 4H), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,41 (s, 3H), 3,16 - 2,93 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J = 5,8).
Príklad 140
Kyselina (2S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-metoxybifenyl-3-yl}-2metoxypropiónová
Stupeň A
Kyselina (4-hydroxy-3-jód)-2-metoxydihydroškoricová
O CH,
CH,
225/B
280 g (4,4 mmol) kyseliny (4-hydroxy)-2-metoxydihydroškoricovej sa rozpustil v 30 ml acetonitrilu a vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu -20 °C. K roztoku sa pridalo 0,99 g (4,43 mmol) N-jódsukcínimidu (NIS) a reakčná zmes sa 8 hodín miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový olej sa premyl tetrachlórmetánom za vzniku pevnej bielej látky. Táto pevná látka sa izolovala filtráciou, získaný filtrát sa zahustil a zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou 0,5 % metanolu v dichlórmetáne). Získalo sa 924 mg (60 %) produktu vo forme žltého oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCi3): δ 7,49 (d, 1H, J = 2), 7,04 (dd, 1H, J = 2, 8,2),
6,80 (d, 1H, J = 8,2), 6,03 (bs, 1H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2), 3,88 (dd, 1H, J = 5,6, 7), 3,33 (s, 3H), 2,88 (dd, 2H, J = 2,4, 5,0), 1,21 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(6-hydroxy-4'-metoxybifenyl-3-yl)-2-metoxypropiónová
Roztok 197 mg (0,56 mmol) kyseliny (4-hydroxy-3-jód)-2-metoxydihydroškoricovej, 170,7 mg (1,12 mmol) kyseliny 4-metoxyfenylborónovej a 8,7 mg (0,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 11 ml zmesi toluén/etanol (20 : 1) sa zahrieval spolu s 2 ml 2-molárneho roztoku uhličitanu sodného 16 hodín v dusíkovej atmosfére na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a zriedila 20 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa premyla 3x5
225/B
281 ml vody a 3 x 5 ml soľanky. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný surový produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (8 : 2)). Získalo sa 123 mg (67 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,39 (dd, 2H, J = 2,1, 6,4), 7,08 - 7,03 (m, 2H),
6,97 (dd, 2H, J = 2,1, 6,7), 6,85 (dd, 1H, J = 1,3, 7,5), 5,60 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J = 7,0), 3,95 (dd, 1H, J = 5,9, 6,4), 3,82 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J =
6,4), 1,22 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-metoxybifenyl-3-yl}2-metoxypropiónovej
Etylester kyseliny 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-metoxybifenyl-3yl}-2-metoxypropiónovej sa pripravil štandardným postupom B, pričom sa ako rozpúšťadlo použil tetrahydrofurán (THF). Reakčný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (8 : 2)), čím sa získalo 13 mg (17 %) produktu vo forme pevnej bielej látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 (m, 10H), 7,14 (dd, 2H, J = 2,1,7,8), 6,94
- 6,87 (m, 4H), 4,24 - 4,04 (m, 6H), 3,94 (dd, 1H, J = 5,9, 6,9), 3,81 (s, 3H),
3,36 (s, 3H), 2,99 (d, 2H, J = 6,9), 2,18 (qn, 2H, J = 5,9), 1,22 (t, 3H, J = 7,2).
225/B
282
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-metoxybifenyl-3-yl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni C príkladu 25.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 6,87 (m, 16H), 4,15 (t, 2H, J = 6,1), 4,07 (t, 2H, J = 6,1), 4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 4,5), 3,80 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 4,5, 14,4), 2,99 (dd, 1H, J = 7,1, 14,4), 2,21 (qn, 2H, J = 5,9).
Príklad 141
Kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-y!oxy)propoxy]-4'-fluórbifenyl-3-yl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 140, pričom pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-fluórfenylborónová.
1H-NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 6,87 (m, 16H), 4,15 (t, 2H, J = 5,9), 4,04 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J = 7,2, 4,5), 3,41 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 4,5,
14,2), 3,00 (dd, 1H, J = 7,5, 14,2), 2,17 (qn, 2H, J = 5,9).
225/B
283
Príklad 142
Kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-[1 ,ľ;4',1 ]-terfenyl-3-yl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 140, pričom pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-fenylfenylborónová.
Príklad 143
Kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2'-metoxybifenyl-3-yl}-2-metoxypropiónová
225/B
284
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 140, pričom pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 2-metoxyfenylborónová.
Príklad 144
Kyselina 2-metoxy-3-{6-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]-[1,1 ';4', 1 ]terfenyl-3-yl} propiónová
O
OH
CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 140, pričom pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-difenylborónová.
Príklad 145
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl}-2-metoxypropiónová chirálna
O
O
CH
OH
225/B
285
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom podľa príkladu 140, pričom pri uvedenej reakcii sa použila kyselina trans-2-fenylvinylborónová.
Príklad 146
Kyselina 3-(4-{3-[4-(hydroxyfenylmetyl)fenoxy]propoxy}-3-fenetylfenyl}-2metoxypropiónová
Roztok etylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3styrylfenyl}-2-metoxypropiónovej z príkladu 145 sa rozpustil v etanole, k reakčnej nádobe sa pripojil balónik naplnený vodíkom a reakčná zmes sa nechala reagovať v takto vytvorenej vodíkovej atmosfére. Následne sa zmes prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila do sucha. Takto získaná zlúčenina reagovala za štandardných podmienok hydrolýzy C, čím sa získal požadovaný produkt.
Príklad 147
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-fenetylfenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
286
Uvedená zlúčenina sa pripravila ako sekundárny produkt redukcie etylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl}-2metoxypropiónovej z príkladu 145, a to postupom podľa príkladu 145. Produkt sa získal hydrolýzou produktu uvedenej reakcie za štandardných podmienok hydrolýzy C.
Príklad 148
Kyselina (2S)-3-{3-alyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(3-alyl-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
225/B
287
Ο
HO
CH
K roztoku 1 ekvivalentu etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej v acetóne sa pridali 2 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,2 ekvivalentu alylbromidu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 55 °C. Zmes sa rozložila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila, čím sa získal etylester kyseliny 3-(4-alyloxyfenyl)-2-metoxypropiónovej. Tento surový produkt sa rozpustil v Ν,Ν-dimetylanilíne (ΜβρΝΡΙι), vzniknutá zmes sa zahrievala 6 hodín na teplotu miestnosti a následne miešala 3 dni pri teplote miestnosti. Zmes sa znova zahrievala 8 hodín na teplotu varu a potom vyliala do ľadovo studenej 1molárnej kyseliny chlorovodíkovej, extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa premyla vodou. Po vysušení a odparení organickej vrstvy sa získal surový produkt, ktorého chromatografickým prečistením sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-{3-alyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej
o o CH
CH,
225/B
288
Etylester kyseliny (2S)-3-(3-alyl-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa A sa nechal reagovať so 4-(3-brómpropoxy)-1-fenoxybenzénom za podmienok štandardného postupu I za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{3-alyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-{3-alyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej zo stupňa B sa hydrolyzoval za štandardných podmienok hydrolýzy C za vzniku požadovaného produktu.
Príklad 149
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]-3-propylfenyl)propiónová
Roztok etylesteru kyseliny (2S)-3-{3-alyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyjfenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa B príkladu 148 sa rozpustil v etanole, k reakčnej nádobe sa pripojil balónik naplnený vodíkom a reakčná zmes sa nechala reagovať v takto vytvorenej vodíkovej atmosfére. Následne sa zmes prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila do sucha. Takto získaná zlúčenina reagovala za štandardných podmienok hydrolýzy C, čím sa získal požadovaný
225 B
289 produkt.
Príklad 150
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxyj-2-metylfenyl}-2-metoxyakrylová
Stupeň A
4-triizopropylsilanyloxybenzaldehyd
g (24,57 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu, 5,52 ml (25,79 mmol) triizopropylsilylchloridu a 2 g (29,48 mmol) imidazolu sa rozpustilo v 60 ml N,Ndimetylformamidu (DMF) a vzniknutý roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridalo 120 ml vody a reakčná zmes sa extrahovala 3 x 50 ml dietyléteru. Spojené extrakty sa premyli 5 x 30 ml vody, 2 x 30 ml chloridu amónneho a 20 ml soľanky a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením roztoku sa získal olej, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (20 : 1)), Rf 0,4). Takto sa získal požadovaný produkt v množstve, ktoré zodpovedalo výťažku 75 %.
225/B
290 1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 9,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,8), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 1,31 - 1,20 (m, 3H), 1,10 (s, 18H).
Stupeň B
2-metyl-4-triizopropylsilanyloxybenzaldehyd
K roztoku 0,45 ml (3,48 mmol) trimetyletyléndiamínu v 9 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote -20 °C pridalo 2,11 ml (3,38 mmol) 1,6molárneho roztoku butyllítia v zmesi hexánov. Roztok sa 15 minút miešal pri teplote -20 °C, prikvapkal sa k nemu roztok 0,922 g (3,31 mmol) 4triizopropylsilanyloxybenzaldehydu a výsledný roztok sa miešal ďalších 15 minút pri teplote -20 °C. K reakčnej zmesi sa pridalo ďalších 6,21 ml (9,93 mmol) 1,6-molárneho roztoku butyllítia v zmesi hexánov a výsledná zmes sa na 26 hodín uložila v mrazničke pri teplote -20 °C. Potom sa roztok ochladil na teplotu -40 °C a pridalo sa k nemu 3,71 ml (59,60 mmol) jódmetánu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala pri tejto teplote ďalších 30 minút Zmes sa rozložila 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahovala 3 x 30 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, zahustili vo vákuu a prečistili chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (20 : 1), Rf 0,085). Takto sa získal požadovaný produkt v množstve, ktoré zodpovedalo výťažku 49 %.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 10,1 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,3), 6,80 (dd,
1H, J = 8,6, 2,4), 6,72 (s, 1H), ,61 (s, 3H), 1,33 - 1,19 (m, 3H), 1,12 (s, 18H).
225'B
291
Stupeň C
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2metoxyakrylovej
O
.ch3
0,450 ml (4,53 mmol) metyl-2-metoxyacetátu sa pridalo k roztoku 4,74 mmol NaHDMS v 40 ml tetrahydrofuránu (THF), ktorý sa ochladil na teplotu -78 °C. Zmes sa miešala 30 minút pri teplote -78 °C a potom sa k nej prikvapkal roztok 1,26 g (4,3 mmol) 2-metyl-4-triizopropylsilanyIoxybenzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuránu (THF). Roztok sa nechal ohriať na teplotu 0 °C a miešal pri tejto teplote 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozložila pri teplote 0 °C 50 ml 1molárnej kyseliny chlorovodíkovej, extrahovala 3 x 40 ml dichlórmetánu, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustil v 50 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. K roztoku sa postupne pridalo 0,82 ml (5,84 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej, 0,025 g (0,21 mmol) Ν,Ν-dimetylaminopyridínu a 0,379 ml (4,50 mmol) pyridínu a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa vo vákuu odparili prchavé zložky, zvyšok sa rozpustil v 100 ml etylacetátu. K roztoku sa pridalo 0,9 g 10 %-ného paládia na uhlí a reakčná zmes sa 14 hodín hydrogenovala pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 506,625 kPa (t.j. 5 atmosfér). Potom sa roztok prefiltroval cez vrstvu celitu a zahustil vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), frakcie s Rf 0,08 sa spojili a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 0,249 produktu obsahujúceho
225/B
292 kyselinu 3-(4-hydroxy-2-metyfenyl)-2-metoxyakrylovú (ktorej čistota podľa NMR bola približne 85 %-ná). Získaný zvyšok sa pridal do roztoku 0,359 g (1,23 mmol) 4-(3-brómpropoxy)bifenylu (ktorý sa získal v stupni D príkladu 23), 0,05 g jodidu sodného a 126 mg (1,12 mmol) terc-butoxidu draselného v 5 ml N,Ndimetylformamidu. Získaný roztok sa miešal 24 hodín pri teplote miestnosti, zriedil vodou a extrahoval 3 x 30 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 5 x 30 ml vody, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (6 : 1)), Rf 0,22). Takto sa získalo 0,18 mg (10 %) požadovaného produktu.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,98 (d, 1H, J = 8,6), 7,57 - 7,25 (m, 7H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 2,1), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 4,20 (t, 4H, J = 5,9), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (t, 2H, J = 6,2).
Stupeň D
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxyakrylová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxyakrylovej štandardným postupom B.
1H-NMR (CDCb, 200,15 MHz): 7,97 (d, 1 H, J = 8,4), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,43 7,27 (m, 4H), 6,96 (dd, 2H, J = 6,6, 2,2), 6,79 - 6,75 (m, 2H), 4,19 (t, 4H, J =
6,2), 3,69 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 6,2).
Príklad 151
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxypropiónová
225'B
293
Stupeň A
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2metoxypropiónovej
0,101 g (4,17 mmol) horčíkových hoblín sa pridalo k roztoku 0,09 g (0,21 mmol) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2metoxyakrylovej (ktorý sa získal v stupni C príkladu 37) v 2 ml metanolu a 2 ml dietyléteru. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a rozložila 3molárnou kyselinou chlorovodíkovou, ktorej množstvo stačilo na úpravu pH zmesi na hodnotu 7. K reakčnej zmesi sa pridalo 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a výsledná zmes sa extrahovala 3 x 10 ml etyléteru. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4,5 : 1), Rf 0,31). Získal sa produkt, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 48 %.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,57 - 7,29 (m, 7H), 7,07 (d, 1H, J = 8,1), 6,98 (dd, 2H, J = 6,7, 2,1),6,73 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 11,8), 4,18 (dt, 4H, J = 9,7,
6,2), 3,91 (dd, 1H, J = 7,3, 6,2), 3,72 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J = 6,4),
2,31 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 6,2).
225/B
294
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-metylfenyl}-2-metoxypropiónovej všeobecným postupom B. Získal sa produkt, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 71 %.
1H-NMR (CDCIs, 200,15 MHz): δ 7,55 - 7,27 (m, 7H), 7,09 (d, 1H, J = 8,1), 6,96 (d, 2H, J = 9,2), 6,71 -6,67 (m, 2H), 4,15 (dt, 4H, J = 9,1, 6,2), 3,92 (dd, 1H, J =
8,4, 4,4), 3,31 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J = 14,6, 4,4), 2,93 (dd, 1H, J = 14,3, 8,4), 2,30 (s, 3H), 2,25 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 152
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej //
225 B
295
K roztoku 1,1 ekvivalentu NaHMDS v suchom tetrahydrofuráne (THF) sa pri teplote -78 °C prikvapkala zmes 1 ekvivalentu 3-benzyloxybenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu metylesteru kyseliny metoxyoctovej v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri tejto teplote. Následne sa reakčná zmes rozložila 3-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a ohriala na teplotu miestnosti. Zmes sa premyla soľankou a extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila a zahustila do sucha a chromatografickým prečistením zvyšku sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-metoxyakrylovej
CH.
Zmes 1 ekvivalentu metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy2-metoxypropiónovej, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentov trietylamínu a katalytického množstva (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedila éterom a premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a odparení sa získal zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň C
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
225/B
296
Ο
Zlúčenina zo stupňa B sa rozpustila v metanole a k roztoku sa pridal horčík. Reakčná nádoba sa umiestnila na 5 minút do ľadového kúpeľa a potom sa reakčná zmes miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa premyla 3molárnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila a odparila do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň D
Metylester kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej θ CH
HO
K roztoku metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-metoxypropiónovej v metanole sa pridalo katalytické množstvo (0,1 ekvivalentu) paládia na uhlí a zmesou sa cez noc za neustáleho miešania prebublával vodík. Reakčná zmes sa zahustila a rekonštituovaia v etylacetáte. Vzniknutá suspenzia sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa izoloval požadovaný produkt.
225/B
297
Stupeň E
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Zmes 1 ekvivalentu metylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa D, 3 ekvivalentov uhličitanu cézneho a 1 ekvivalentu 4(3-brómpropoxy)bifenylu v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), ktorá bola v skúmavke s objemom 10 ml, sa cez víkend trepala v otáčavej trepačke. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez hydrofóbnu injekčnú striekačku a odparila v aparatúre na rýchle odparovanie vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozriedil 1molárnym roztokom hydroxidu sodného v etanole a tento roztok sa nechal miešať cez noc. Potom sa k zmesi pridala 3-molárna kyselina chlorovodíková a vo vákuu sa z nej odstránil etanol. Zvyšok sa rekonštituoval v dichlórmetáne a prefiltroval cez hydrofóbnu injekčnú striekačku. Organická vrstva sa odparila, čím sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C25H26O5 [M+NH4]+: 424,2, [M+Naj+: 429,2.
1H-NMR (CDCh, 200,15 MHz): 7,57 - 7,17 (m, 9H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,7, 1,9),
6,84 - 6,81 (m, 3H), 4,19 (dd, 4H, J = 14,0, 6,4), 4,03 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3),
3,40 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,98 (dd, 1H, J = 14,0, 7,5), 2,28 (qui, 2H, J = 5,9) ppm.
Príklad 153
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
225 B
298
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou metylesteru kyseliny 3-(3hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa D príkladu 152 so 4-(3brómpropoxy)-1-fenoxybenzénom, a to analogicky k postupu opísanému v stupni E príkladu 152.
MS (ES) pre C25H26O6 [M+NH4f: 440,2, [M+Naf: 445,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,33 - 7,17 (m, 3H), 7,07 - 6,78 (m, 10H), 4,15 (dt, 4H, J = 1,9, 6,2), 4,03 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J =
14,2, 4,6), 2,98 (dd, 1H, J = 14,0, 7,5), 2,25 (qui, 2H, J = 5,9) ppm.
Príklad 154
Kyselina 3-{3-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou metylesteru kyseliny 3-(3hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa D príkladu 152 so [4-(3brómpropoxy)fenyl]fenylmetanónom, a to analogicky k postupu opísanému v stupni E príkladu 152.
MS (ES) pre C26H26O6 [M+Hf: 435,2, [M+Naf: 457,2.
1H-NMR (CDCb, 200,15 MHz): 7,83 - 7,72 (m, 4H), 7,56 - 7,42 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J = 9,1, 7,0), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,82 (d, 1H, J = 14,2), 6,82 (s, 2H),
4,25 (t, 2H, J = 6,2), 4,16 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J = 7,5, 4,3), 3,40 (s,
3H), 3,12 (dd, 1H, J = 14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 2,29 (qui, 2H, J =
225/B
299
5,9).
Príklad 155
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl) propiónová
Stupeň A
Metylester kyseliny 2-metoxy-3-(3-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)propiónovej
TfO
Uvedená zlúčenina sa pripravila s použitím rovnakého postupu ako v stupni A príkladu 1, pričom ako východisková zlúčenina sa použil metylester kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl-2-metoxypropiónovej.
Stupeň B
Metylester kyseliny 3-[3-(5-hydroxypent-1 -inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
225/B
300
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 1, pričom ako východisková zlúčenina sa použil 4-butín-1 -ol.
Stupeň C
Metylester kyseliny 3-[3-(5-brómpent-1-inyl)fenyl]-2-metoxypropiónovej
K roztoku metylesteru kyseliny 3-[3-(5-hydroxypent-1-inyl)fenyl]-2metoxypropiónovej a tetrabrómmetánu v dichlórmetáne sa pri teplote 0 °C pridal trifenylfosfín a táto zmes sa miešala 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala éterom. Chromatografiou surového produktu sa získala požadovaná zlúčenina.
Stupeň D
Metylester kyseliny 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}propiónovej
225/B
301
9, CH,
Zmes 1 ekvivalentu metylesteru kyseliny 3-[3-(5-brómpent-1-inyl)fenylj2-metoxypropiónovej, 1 ekvivalentu 4-fenoxyfenolu a 3 ekvivalentov uhličitanu cézneho v N.N-dimetylformamide (DMF) sa miešala cez noc. Následne sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala éterom, čim sa po odparení organickej vrstvy vo vákuu získal požadovaný produkt.
Stupeň E
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila štandardným postupom hydrolýzy C, pričom ako východisková zlúčenina sa použil metylester kyseliny 2-metoxy-3{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyljpropiónovej zo stupňa D.
MS (ES) pre C27H26O5 [M+NH4]+: 448,2, [M+Naj+: 453,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,33 - 7,17 (m, 7H), 7,07 - 6,88 (m, 7H), 4,11 (t, 2H, J = 6,2), 4,00 (dd, 1H, J = 7,5, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,0,
4,3), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,8), 2,63 (t, 2H, J = 7,0), 2,08 (qui, 2H, J = 6,7).
Príklad 156
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentyl]fenyl}propiónová
225/B
302
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 2-metoxy-3-{3-[5-(4fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}propiónovej, ktorá sa získala vstupní E príkladu 155, a to tak, že táto kyselina reagovala v etylacetáte s vodíkom v prítomnosti 0,1 ekvivalentu paládia na uhlí. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C27H3o05 [M+Hf: 435,2, [M+NH4f: 452,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,34 - 7,19 (m, 3H), 7,09 - 6,84 (m, 10H), 4,02 (dd, 1H, J = 7,5, 4,6), 3,94 (t, 2H, J = 6,5), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,0,
4,3), 3,00 (dd, 1H, J = 14,0, 7,5), 2,63 (t, 2H, J = 7,8), 1,88 - 1,45 (m, 6H) ppm.
Príklad 157
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenyl}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 2-metoxy-3-{3-[5(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}propiónovej (ktorý sa pripravil vstupní D príkladu 155), a to s použitím postupu podľa príkladu 57 s následnou hydrolýzou za podmienok štandardného postupu C.
Príklad 158
Kyselina 3-{4-[3-(3-alylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
303
Stupeň A
2-alyl-4-fenoxyfenol
CH,
K roztoku 1 ekvivalentu 4-fenylfenolu v acetóne sa pridali 2 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,2 ekvivalentu alylbromidu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 55 °C. Zmes sa rozložila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila, čím sa získal 4-alyloxybifenyl. Tento surový produkt sa rozpustil v N,Ndimetylanílíne (Me2NPh) a vzniknutý roztok sa zahrieval 6 hodín na teplotu varu a následne sa miešal 3 dni pri teplote miestnosti. Roztok sa znova 8 hodín zahrieval na teplotu varu a následne vylial do ľadovo studenej 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa extrahovala etylacetátom a premyla vodou. Organická vrstva sa vysušila, zahustila a chromatografickým prečistením zvyšku sa získal požadovaný produkt.
225/B
304
Stupeň B
3-(3-alylbifenyl-4-yloxy)propán-1-ol
1,1 ekvivalentu produktu získaného vstupní A sa rozpustilo v tetrahydrofuráne (THF), k získanému roztoku sa pridalo 1,15 ekvivalentu tercbutoxidu draselného a táto zmes sa nechala 2 hodiny reagovať. Potom sa k zmesi pridal 1 ekvivalent [1,3,2]dioxatiolan-2,2-dioxidu a reakčná zmes sa miešala cez noc, rozložila 6-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a zahrievala cez noc na teplotu varu. Zmes sa extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa premyla soľankou a zahustila, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
Stupeň C
Etylester kyseliny 3-{4-[3-(3-alylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej
225/B
305
K roztoku zlúčeniny zo stupňa B v dichlórmetáne sa pridalo 1,12 ekvivalentu tetrabrómmetánu a 1,4 ekvivalentu trifenylfosfínu a táto zmes sa nechala 1,5 hodiny reagovať. Produkt sa izoloval po chromatografii tejto zmesi a reagoval ďalej za podmienok štandardného postupu I s etylesterom kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Stupeň D
Kyselina 3-{4-[3-(3-alylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 159
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-propylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
Kyselina 3-{4-[3-(3-alylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová zo stupňa D príkladu 158 sa rozpustila v etylacetáte a k roztoku sa pridalo 10 %-né paládium na uhlí. K reakčnej nádobe sa pripevnil balónik naplnený vodíkom a zmes sa nechala 6 hodín reagovať v takto vytvorenej vodíkovej atmosfére. Potom sa zmes prefiltrovala cez celit a zahustila do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
225'B
306
Príklad 160
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-alyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Stupeň A
2-alyl-4-fenoxyfenol
Uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako zlúčenina v stupni A príkladu 158, pričom ako východisková zlúčenina sa použil 4fenoxyfenol.
225/B
307
Stupeň B
Etylester kyseliny 2-{4-[3-(2-alyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-3-metoxypropiónovej
Zmes etylesteru kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej a 2-alyl-4-fenoxyfenolu zo stupňa A sa nechala reagovať za podmienok štandardného postupu I za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-alyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 161
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
308
Uvedená zlúčenina sa pripravila tak, že kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-alyl-4fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová zo stupňa B príkladu 160 sa rozpustila v etylacetáte a k roztoku sa pridalo 10 %-né paládium na uhlí. K reakčnej nádobe sa pripevnil balónik naplnený vodíkom a zmes sa nechala reagovať v takto vytvorenej vodíkovej atmosfére. Zodpovedajúci produkt redukcie sa hydrolyzoval za podmienok štandardného postupu C za vzniku požadovaného produktu.
Príklad 162
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
4-benzyloxy-3-metylbenzaldehyd
225/B
309
OBn
CHO
CH
Zmes benzylbromidu a 4-hydroxy-3-metylbenzaldehydu sa nechala reagovať za podmienok štandardného postupu I za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metylfenyl)-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej
OH 9
CH
OBn
CH
K roztoku 1,1 ekvivalentu NaHMDS v suchom tetrahydrofuráne (THF) sa pri teplote -78 °C prikvapkala zmes 1 ekvivalentu 4-benzyloxy-3metylbenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu metylesteru kyseliny metoxyoctovej v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri tejto teplote. Následne sa reakčná zmes rozložila 3-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a ohriala na teplotu miestnosti. Zmes sa premyla soľankou a extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila a zahustila do sucha a chromatografickým prečistením zvyšku sa získal požadovaný produkt.
225/B
310
Stupeň C
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metylfenyl)-2-metoxyakrylovej
Zmes 1 ekvivalentu etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metylfenyl)-3hydroxy-2-metoxypropiónovej, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentov trietylamínu a katalytického množstva (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedila éterom a premyla 1molárnou kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a odparení sa získal zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň D
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metylfenyl)-2-metoxypropiónovej
Zlúčenina zo stupňa C sa rozpustila v metanole a k roztoku sa pridal horčík. Reakčná nádoba sa umiestnila na 5 minút do ľadového kúpeľa a potom
225/B
311 sa reakčná zmes miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa premyla 3molárnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila a odparila do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň E
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metylfenyl)-2-metoxypropiónovej
K roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metylfenyl)-2-metoxypropiónovej v metanole sa pridalo katalytické množstvo (0,1 ekvivalentu) paládia na uhlí a zmesou sa 2 hodiny za neustáleho miešania prebublával vodík. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa izoloval požadovaný produkt.
Stupeň F
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2metoxypropiónovej
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metylfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa E a 4-(3-brómpropoxy)bifenyl spolu reagovali za podmienok štandardného postupu I, čím sa získal požadovaný produkt.
225/B
312
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 163
Kyselina 2-metoxy-3-{3-metyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} propionová
Stupeň A
Etylester kyseliny 2-metoxy-3-{3-metyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metylfenyi)-2-metoxypropiónovej zo stupňa E príkladu 162 a 4-(3-brómpropoxy)fenoxyfenyl spolu reagovali za podmienok štandardného postupu I, čím sa získal požadovaný produkt.
225 B
313
Stupeň B
Kyselina 2-metoxy-3-{3-metyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni A, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 164
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny 3- {4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-metylfenyl} -2metoxypropiónovej
225/B
314
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metylfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa E príkladu 162 a [4-(3-brómpropoxy)fenyl]fenylmetanón spolu reagovali za podmienok štandardného postupu I, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-metylfenyl}-2-metoxypropiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni A, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 165
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(dibenzofurán-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
3-(dibenzofurán-2-yloxy)propán-1-ol
225/B
315
Roztok 2-hydroxydibenzofuránu, terc-butoxidu draselného a [1,2,3]dioxatián-2,2-dioxidu sa nechal reagovať za podmienok opísaných v stupni C príkladu 132, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
2-(3-brómpropoxy)dibenzofurán
O
Br
Uvedená zlúčenina sa pripravila s použitím zlúčeniny zo stupňa A a postupu opísaného v stupni D príkladu 132.
Stupeň C
Etylester kyseliny 3-{4-[3-(dibenzofurán-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
CH
225/B
316
2-(3-brómpropoxy)dibenzofurán a etylester kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej spolu reagovali za podmienok štandardného postupu I, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(dibenzofurán-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni C, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 166
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxyiminometyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-{ 3-(4-(4fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 95), a to reakciou za podmienok opísaných v príklade 61.
225/B
317
Príklad 167
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxymetyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxymetyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 95), ktorá sa rozpustila v metanole. K roztoku sa pri teplote 0 °C pridali 2 ekvivalenty bórhydridu sodného a zmes sa miešala 6 hodín pri teplote 0 °C. Následne sa reakčná zmes premyla vodou a extrahovala dichlórmetánom. Prečistením surového produktu sa získala hore menovaná zlúčenina.
225/B
318
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxymetyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2metoxypropiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni A, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu sodného.
Príklad 168
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-piperidín-1-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyljpropiónová chirálna
OH
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-piperidín-1-ylbenzoyl)fenoxyjpropoxy}fenyl)propiónovej
225/B
319
K roztoku kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 95) v dimetylsulfoxide (DMSO) sa pridali 3 ekvivalenty piperidínu a vzniknutá reakčná zmes sa 2 dni zahrievala na teplotu 140 °C. Potom sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom a niekoľkokrát premyla vodou. Organická vrstva sa zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-piperidín-1-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni A, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu lítneho.
MS (ES) pre C3iH35NO6 [M+H]+: 518.
Príklad 169
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-morfolín-4-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová chirálna
OH
CH
225/S
320
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-{ 3-[4-(4-morfolín-4-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónovej
K roztoku kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)~ 2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 95) v dimetylsulfoxide (DMSO) sa pridali 3 ekvivalenty morfolínu a vzniknutá reakčná zmes sa 2 dni zahrievala na teplotu 140 °C. Potom sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom a niekoľkokrát premyla vodou. Organická vrstva sa zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-morfolín-1-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni A, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu lítneho.
MS (ES) pre C30H33NO7 [M+H]+: 520.
225/B
321
Príklad 170
Kyselina metoxypropiónová (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2HO n
chirálna
O
OH
Roztok 85 mg kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 95) a 100 mg hydroxidu draselného v zmesi 0,3 ml chlórbenzénu a 1 ml vody sa 3 dni zahrieval v tesne uzatvorenej skúmavke na teplotu 200 °C. Potom sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa vysušila a zahustila do sucha, čím sa získal surový produkt, ktorého chromatografickým prečistením sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C26H26O7 [M+H]+: 451.
Príklad 171
Sodná soľ kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyljpropiónovej
ONa
225/B
322
Stupeň A
-chlór-3-(4-fenoxyfenyl)propán (a)
H
Cl
K2CO3
MEK
Cl
81,03 g (435,15 mmol) 4-fenoxyfenolu sa rozpustilo v dusíkovej atmosfére a pri teplote miestnosti v 810 ml metyletylketónu (MEK). K roztoku sa postupne pridalo 577,16 g (4 176,27 mmol) práškového uhličitanu draselného a 300,00 g (2 655,1 mmol) 1,3-dichlórpropánu a výsledný roztok sa zahrieval 15,5 hodín na teplotu varu. Roztok sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti, prefiltroval a filtračný koláč sa premyl 750 ml metyletylketónu (MEK). Filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt vo forme oranžovej kvapaliny. Táto surová kvapalina sa rozpustila pri teplote miestnosti v 260 ml absolútneho metanolu, miešala 5 minút pri tejto teplote a následne sa tento roztok 1,5 hodiny chladil v kúpeli obsahujúcom zmes ľad/acetón/voda. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla 480 ml studeného absolútneho metanolu. Získaná biela pevná látka sa izolovala a sušila 16 hodín vo vákuu pri teplote 30 °C, čím sa získalo 81,87 g zlúčeniny (a).
Stupeň B
Sodná soľ kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propánovej
225/B
323
HO
Ο
ONa (b)
Cl
NaOMe/EtOH
DMF/DMSO
O
ONa
10,9 g (50 mmol) zlúčeniny (b) sa rozpustilo pri teplote miestnosti v 50 ml absolútneho etanolu. K roztoku sa naraz pridalo 4,05 g (75 mmol) metoxidu sodného a výsledný roztok sa zahrieval 30 minút na teplotu varu. Potom sa roztok nechal ochladiť na teplotu 40 °C a v jednej porcii sa k nemu pridalo 15,72 g (75 mmol) zlúčeniny (a) a následne 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a 50 ml dimetylsulfoxidu (DMSO). Vzniknutý číry červený roztok sa 30 minút zahrieval na teplotu varu a nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Zo zmesi sa vo vákuu pri teplote 60 °C odstránil metanol a k zvyšku sa pridala zmes 100 ml vody a 100 ml metyl-terc-butyléteru (MTBE). Vrchná organická vrstva sa oddelila a dala bokom. K vodnej vrstve sa pridalo 100 ml čerstvého metyl-tercbutyléteru (MTBE), čím sa vyvolala kryštalizácia. Vzniknutá dvojfázová suspenzia sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti, prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl 250 ml čerstvého metyl-terc-butyléteru (MTBE). Získaná pevná biela látka sa 16 hodín sušila vo vákuu pri teplote 60 °C, čím sa získalo 15,34 g požadovaného produktu.
Príklad 172
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[hydroxyimino-(4-hydroxyfenyl)metyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová
225/B
324
OH chirálna
N
HO
O
OH
CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorá sa získala v príklade 170), a to reakciou za podmienok opísaných v príklade 61.
MS (ES) pre C26H27NO7 [M-H]’: 464.
Príklad 173
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová chirálna
O OH
OH
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
225/B
325
Br
Ο
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej z príkladu 171, a to postupom opísaným v stupni D príkladu 132.
Stupeň B
Etylester kyseliny 3-{ 4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl} -2metoxypropiónovej
CH
Zmes etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A a 2,4-dihydroxybenzofenónu sa nechala reagovať za podmienok štandardného postupu I, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
326
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni B, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu lítneho.
MS (ES) pre C26H26O7 [M-H]': 449.
Príklad 174
Kyselina (2S)-3-(4-{ 3-(4-(2,4-dimetoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
CH3
Stupeň A
Etylester kyseliny 3-(4-( 3-(4-(2,4-dimetoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónovej
Zmes etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A príkladu 173 a 2,4-dimetoxy-4'-hydroxybenzofenónu sa nechala reagovať za podmienok štandardného postupu I, čím sa získala
225B
327 požadovaná zlúčenina.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej v stupni A, a to za podmienok štandardného postupu hydrolýzy C, ktorá sa vykonala pomocou hydroxidu lítneho.
Príklad 175
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Kyselina 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónová
225/6
328
Zmes etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni A príkladu 130) a 3-(tercbutyldimetylsilanyloxy)propán-1-olu, sa nechala reagovať za podmienok Mitsunobovej reakcie podľa štandardného postupu B, pričom pri tejto reakcii sa ďalej sa použil DIAD a toluén. Produkt získaný touto reakciou sa nechal reagovať za podmienok štandardného postupu E, čím došlo k odštiepeniu skupiny chrániacej alkoholovú funkčnú skupinu za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina 3-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenylj-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej postupom opísaným v stupni D príkladu 132.
Stupeň C
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej a 4-benzylfenolu, a to reakciou podľa štandardného postupu J.
MS (ES) pre C27H30O6 [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
2
329
Príklad 176
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-izopropoxypropiónová
Stupeň 1
Roztok obsahujúci (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxolan-4ón, 2,0 g (7,34 mmol) kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropiónovej, 18,63 g (0,179 mol) 2,2-dimetoxypropánu a 0,92 g pyridínium-p-toluénsulfonátu v 80 ml chloroformu sa zahrieval 40 minút v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou (s elúciou zmesou zmes hexánov/acetón (10 : 1)). Týmto postupom sa získalo približne 2,01 g (88 %) (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2dimetyl[1,3]dioxolan-4-ónu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,80 Hz),
6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz),
3,12 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 6,36
Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
225 5
330
MS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre CL9H20O4 (M+NH4) 330. Nájdené m/z 330.
Stupeň 2
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-izopropoxypropiónová
K roztoku 0,20 g (0,64 mmol) (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxolan-4-ónu a 0,223 g (1,92 mmol) trietylsilánu v 8 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu -78 °C sa v dusíkovej atmosfére prikvapkalo 0,64 ml (0,64 mmol) 1-molárneho roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne. Roztok sa 115 minút miešal pri teplote -78 °C a následne rozložil vodou. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným. Organická vrstva sa prefiltrovala a po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou (s elúciou zmesou zmes hexánov/acetón (5 : 1)). Týmto postupom sa získalo 0,171 g (85 %) kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2izopropoxypropiónovej.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5): δ 12,50 (bs, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,83 Hz, J = 4,89 Hz), 3,47 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 13,69 Hz, J = 4,89 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 13,69 Hz, J = 8,31 Hz), 1,02 (d, 2H, J = 5,87 Hz), 0,86 (d, 2H, J = 5,87 Hz).
IR (KBr): 3012, 2977, 2931, 1767, 1722, 1610, 1511, 1380, 1240, 1116, 1020.
HRMS (TOF ES') m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C19H21O4 (M-1) 313,1440. Nájdené m/z 313,1434.
Príklad 176A
Sodná soľ kyseliny (2S)-2-izopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej
225-Ή
331
Reakčná schéma
Ο
Etylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
HO
K roztoku 20 g (100 mmol) kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej v 140 ml etanolu 3A sa prikvapkalo 5,7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti.
Roztok sa zahustil a k zvyšku sa pridalo 110 ml vody. K zmesi sa pridal
225/B
332 hydrogénuhličitan sodný za účelom upravenia pH na hodnotu 7 až 8. Táto zmes sa extrahovala 3 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 50 ml 20 %-ného roztoku chloridu sodného, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 18 g (80 %) produktu vo forme zlatkavo sfarbeného oleja.
1H-NMR (CDCI3): 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 1 H), 3,6 (s, 3H),
2,95 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
MS (ES): 223,2 (M-1).
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropiónová
K roztoku 121 g (0,664 mol) kyseliny (S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej (ktorej príprava je opísaná v publikácii Wang a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5501) v 2 I absolútneho etanolu sa pridalo 184 g (1,33 mol) uhličitanu draselného a 169 g (1,34 mol) benzylchloridu. Vzniknutá zmes sa zahrievala cez noc na teplotu varu a zahustila vo vákuu na približne 1 polovicu pôvodného objemu. K zvyšku sa pridalo 100 ml 5-molárneho roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti a následne zahustila. Zvyšok sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená pevná žltá látka sa izolovala filtráciou a vysušila cez noc vo vákuu pri teplote 50 °C. Roztok takto získaného surového produktu v 1,8 I izopropylalkoholu sa približne 30 minút zahrieval na teplotu varu, nechal ochladiť na teplotu miestnosti a miešal ďalších približne 16 hodín. Vzniknutá suspenzia sa prefíltrovala a filtračný koláč sa cez noc sušil vo vákuu pri teplote
225/B
333 °C, čím sa získalo 137 g (76 %) požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Stupeň A (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2-dimetyl[1 ,3]dioxolan-4-ón
Zmes 2,0 g (7,34 mmol) kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropiónovej, 18,63 g (0,179 mol) 2,2-dimetoxypropánu a 0,92 g (3,66 mmol) pyridínium-p-toluénsulfonátu v 80 ml chloroformu sa zahrievala 40 minút v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a zahustila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou (s elúciou zmesou zmes hexánov/acetón (10 : 1)). Týmto postupom sa získalo 2,01 g (88 %) požadovaného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,80 Hz),
6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz),
3,12 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 6,36 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
MS (ES+) m/z vypočítaná pre C1gH2o04 (M+NH4) 330. Nájdené m/z 330.
Stupeň B (S)-5-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxolan-4-ón
1,0 g (3,2 mmol) (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2,dimetyl[1,3]dioxolan-4ónu sa zmiešal v 40 ml etylacetátu s ,75 g 10 %-ného paládia na uhlí a vzniknutá suspenzia sa postupne prepláchla dusíkom a vodíkom a nakoniec miešala 3 hodiny vo vodíkovej atmosfére vytvorenej tak, že k reakčnej nádobe sa pripojil balónik naplnený vodíkom. K reakčnej zmesi sa pridal síran sodný a táto sa následne prefiltrovala cez celit. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa
225/B
334 získalo 0,747 g (10 %) požadovaného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,93 (bs, 1H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 5,86 Hz), 1,49 (s, 3H),
1,36 (s, 3H).
MS (ES') m/z vypočítaná pre C12H14O4 (M-1) 221. Nájdené m/z 221.
Stupeň C
Etylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropiónovej
K roztoku 0,20 g (0,90 mmol) (S)-5-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxolan-4-ónu a 1,05 g (9,02 mmol) trietylsilánu v 10 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 °C, sa v dusíkovej atmosfére prikvapkalo 0,90 ml (0,90 mmol) 1-molárneho roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne. Roztok sa 15 minút miešal pri teplote 0 °C a následne nechal ohriať na teplotu miestnosti. Po uplynutí približne 45 minút sa reakčná zmes rozložila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získalo 0,32 g surového produktu. Uvedený surový produkt sa zmiešal s 25 ml etanolu a 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a vzniknutá zmes sa miešala v dusíkovej atmosfére 17 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustila a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Surový produkt sa prečistil okamžitou chromatografiou (s elúciou zmesou zmes hexánov/acetón (5 : 1)), čím sa získalo 0,158 g (70 %) požadovaného produktu .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,79 (bs, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 8,56 Hz, J = 4,89 Hz), 3,49 (hp, 1H, J = 6,36 Hz), 2,94 - 2,83 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,36 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,36 Hz).
MS (ES') m/z vypočítaná pre Ci4H2qO4 (M-1) 251. Nájdené m/z 251.
225/B
335
Stupeň D
Kyselina (S)-2-izopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Syntéza sodnej soli kyseliny (S)-2-izopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyjfenyljpropiónovej sa vykonala postupmi opísanými v príklade 171.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,95 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,22 (quartet, 2H, J = 5,9 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, 13,7 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 13,7 Hz), 3,43 (q, 1H, J = 5,9 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 3,4 Hz; 8,8 Hz),
4,11 (q, 4H, J = 6,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,90 7,00 (m, 4H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
MS: 451,2 (MH)+.
225/B
336
Príklad 177
Kyselina 2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila vstupní B príkladu 175) a 1-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyletanónu, a to za podmienok štandardného postupu J.
MS (ES) pre C28H30O7 [M+Hf: 479.
Príklad 178
Kyselina 3-{4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
225'B
337
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila vstupní B príkladu 175) a 4-butoxyfenolu, a to za podmienok štandardného postupu J.
MS (ES) pre C24H32O7 [M+Naf 455.
Príklad 179
Kyselina 2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila vstupní B príkladu 175) a 6-hydroxy-2-fenyl-chromén-4-ónu, a to za podmienok štandardného postupu J.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): 8,0 - 7,9 (m, 2H), 7,6 - 7,5 (m, 5H), 7,30 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0), 6,9 - 6,8 (m, 4H), 4,3 - 4,2 (m, 4H), 4,00 (dd, 1H, J = 7,2, 4,6), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,2,
7,2), 2,33 (qn, 2H, J = 6,2) ppm.
225/B
338
Príklad 180
Kyselina 2-metoxy-3-(3-metoxy-4-{3-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila vstupní B príkladu 175) a 4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenolu, a to za podmienok štandardného postupu J. MS (ES) pre C27H27F3O7 [M+Na]+: 543.
Príklad 181
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
339
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)3- metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorá sa získala v stupni B príkladu 175) a
4- benzyloxyfenolu za podmienok štandardného postupu J.
MS (ES) pre C27H30O7 [M+Naf 489.
Príklad 182
Kyselina 3-{4-[3-(4-dibenzofurán-3-ylfenoxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2metoxypropiónová
OH
CH.
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)~
3- metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorá sa získala v stupni B príkladu 175) a
4- dibenzofurán-3-ylfenolu za podmienok štandardného postupu J.
MS (ES) pre C32H30O7 [M+NH4]+; 544, [M+Na]+: 549.
Príklad 183
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová chirálna
HO
H
225/B
340
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
HO
OH
Zmes etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej a 3(terc-butyldimetylsilanyloxy)bután-l-olu reagovala za podmienok Mitsunobovej reakcie, a to štandardným postupom B, pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a tetrahydrofuránu (THF). Takto získaný produkt ďalej reagoval za podmienok štandardného postupu E, čím došlo k uvoľneniu chránenej alkoholovej funkčnej skupiny za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(4-brómbutoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
HO
H
Br
225/B
341
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4hydroxybutoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej postupom opísaným v stupni D príkladu 132.
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(4-brómbutoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (zo stupňa B) a 4-fenylfenolu za podmienok štandardného postupu I.
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa C za štandardných podmienok hydrolýzy C (t.j. s použitím hydroxidu lítneho).
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,32 7,11 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 (d, 2H, J = 8,9), 4,11 - 3,93 (m, 5H),
3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,0, 4,3), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,0), 1,99 1,97 (m, 4H) ppm.
225/B
342
Príklad 184
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2 metoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4 (4-brómbutoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (zo stupňa B príkladu 183) a 4 hydroxy-benzofenónu za podmienok štandardného postupu I.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
343
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa A za štandardných podmienok hydrolýzy C (t.j. s použitím hydroxidu lítneho).
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7.81 (d, 2H, J = 8,9), 7,75 (dd, 2H, J = 8,3, 1,4),
7,6 - 7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,81 (d, 2H, J = 8,3), 4,2 - 3,9 (m, 5H),
3,37 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 2,1 - 1,9 (m, 4H) ppm.
Príklad 185
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propiónovej o
ch3
225/B
344
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-[4(4-brómbutoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (zo stupňa B príkladu 183) a 4fenoxyfenolu za podmienok štandardného postupu I.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propiónovej zo stupňa A za štandardných podmienok hydrolýzy C (t.j. s použitím hydroxidu lítneho).
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,4 - 7,2 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 7,1 - 6,7 (m, 9H), 4,0 - 3,9 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J = 14,0, 4,0), 2,93 (dd, 1H, J = 14,0, 7,8), 2,1 - 1,9 (m, 4H) ppm.
Príklad 186
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2,3,6-trifluórfenoxy)etoxyjfenyl}propiónová chirálna q
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyfenyl)]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa získala v stupni C príkladu 94) s 2-(2,3,6-trifluórfenoxy)etanolom, a to za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (t.j.
štandardným postupom G).
225/B
345 1H NMR (200,15 MHz, QDCI3): 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,9 - 6,8 (m, 4H), 4,51 (t, 2H, J = 4,0), 4,27 (t, 2H, J = 4,8), 3,97 (dd, 1H, J = 7,2, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,5, 4,5), 2,95 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5) ppm.
Príklad 187
Kyselina (2S)-3-[4-(3-benzyloxybenzyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyfenyl)]-2-metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa získala v stupni C príkladu 94) s (3-benzyloxyfenyl)metanolom, a to za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (t.j. štandardným postupom G).
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,5 - 7,2 (m, 5H), 7,2 - 6,8 (m, 8H), 5,07 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 7,0, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,2,
4,3), 2,96 (dd, 1H, J = 14,5, 7,2) ppm.
Príklad 188
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
346
Stupeň A
Metylester kyseliny 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-metoxyfenyl]-3-hydroxy 2-metoxypropiónovej
Roztok 1 ekvivalentu 4-terc-butyldimetylsilanyloxy-2-metoxybenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu metylmetoxyacetátu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote -78 °C prikvapkal k 1,25 ekvivalentu 1-molárneho roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (THF). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny a následne rozložila 5 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, zriedila 15 ml vody a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu. čím sa získal požadovaný produkt.
225'B
347
Stupeň B
Metylester kyseliny 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-metoxyfenyl]-2metoxypropiónovej
Zmes 1 ekvivalentu metylesteru kyseliny 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-metoxyfenyl]-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentov trietylamínu a katalytického množstva (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila éterom a premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a zahustení vo vákuu sa získal zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli, čím sa získala zlúčenina, ktorá sa rozpustila v metanole. K vzniknutému roztoku sa pridalo 20 ekvivalentov horčíka a vzniknutá zmes sa miešala, kým neprestalo uvoľňovanie plynu. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a miešala pri tejto teplote 4 hodiny. Zo zmesi sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa po rekonštitúcii v étere premyl 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou a zahustil, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň C
Metylester kyseliny 2-(4-hydroxy-2-metoxybenzyl)maslovej
225/B
348
HO
Ο .CH.
OMe
Z metylesteru kyseliny 3-[4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)~2-metoxyfenylj2-metoxypropiónovej zo stupňa B sa za podmienok štandardného postupu E odštiepila chrániaca silylová skupina za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň D
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová
Zmesný roztok metylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-2-metoxybenzyl)maslovej zo stupňa C a 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1-olu reagoval za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a toluénu, za vzniku produktu adície, z ktorého za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C26H28O6 [M+NH4j+: 454.
Príklad 189
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-metoxyfenylj-2-metoxypropiónová
H,C
OH
225/B
349
Zmesný roztok metylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-2-metoxybenzyl)maslovej zo stupňa C príkladu 188 a [4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]fenylmetanónu reagoval za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a toluénu za vzniku produktu adície, z ktorého za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C27H28O7 [M+Hf: 465.
Príklad 190
Kyselina 2-metoxy-3-{2-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Zmesný roztok metylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-2-metoxybenzyl)maslovej zo stupňa C príkladu 188 a 3-(4-fenoxyfenoxy)propán-1-olu reagoval za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a toluénu, za vzniku produktu adície, z ktorého za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C26H28O7 [M+Naj+: 475.
225/B
350
Príklad 191
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová
ci o o
Stupeň A
Benzylester kyseliny 4-benzyloxy-2-chlórbenzoovej
Zmesný roztok 1 ekvivalentu kyseliny 2-chlór-4-hydroxybenzoovej, 2 ekvivalentov benzylbromidu a 3 ekvivalentov uhličitanu draselného sa zahrieval na teplotu 85 °C. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala a zahustila do sucha. Chromatografiou zvyšku na silikagéli sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B (4-benzyloxy-2-chlórfenyl)metanol
225/B
351
Cl
OH
Zmes benzylesteru kyseliny 4-benzyloxy-2-chlórbenzoovej zo stupňa A a 2,2 ekvivalentov 1-molárneho roztoku DIBAL-H v tetrahydrofuráne (THF) sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti. Následne sa reakčná zmes rozložila nasýteným roztokom vínanu a extrahovala etylacetátom. Po zahustení do sucha a chromatografickom prečistení získaného zvyšku sa izoloval požadovaný produkt.
Stupeň C
4-benzyloxy-2-chlórbenzaldehyd
Cl H
K roztoku (4-benzyloxy-2-chlórfenyl)metanolu v dichlórmetáne sa pridalo 10 ekvivalentov oxidu manganičitého (MnO2) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez vrstvu celitu a prečistila chromatografiou na silikagéli, čím sa získal požadovaný produkt.
225/B
352
Stupeň D
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-chlórfenyl)-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej
Cl oh 9
Roztok 1 ekvivalentu 4-benzyloxy-2-chlórbenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu metylmetoxyacetátu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 78 °C prikvapkal k 1,25 ekvivalentu 1-molárneho roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (THF). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny a následne rozložila 5 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, zriedila 15 ml vody a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň E
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-chlórfenyl)-2-metoxypropiónovej
Ci o CH
o
225/B
353
Zmes 1 ekvivalentu etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-chlórfenyl)-3hydroxy-2-metoxypropiónovej, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentov trietylamínu a katalytického množstva (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlórmetáne sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila éterom a premyla 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a zahustení vo vákuu sa získal zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli, čím sa získala zlúčenina, ktorá sa rozpustila v metanole. K vzniknutému roztoku sa pridalo 20 ekvivalentov horčíka a vzniknutá zmes sa miešala, kým neprestalo uvoľňovanie plynu. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a miešala pri tejto teplote 4 hodiny. Zo zmesi sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa po rekonštitúcii v étere premyl 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou a zahustil, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň F
Etylester kyseliny 3-(2-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
HO
CH
K roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-chlórfenyl)-2-metoxypropiónovej v etylacetáte sa pridalo paládium na uhlí a táto zmes sa miešala vo vodíkovej atmosfére (tlak vodíka zodpovedal tlaku vytvorenému nafúknutím balónika vodíkom). Následne sa reakčná zmes prefiltrovala cez celit a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt.
225/B
354
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová
Zmesný roztok etylesteru kyseliny 3-(2-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa F a 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1-olu reagoval za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a toluénu, za vzniku produktu adície, z ktorého za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C25H25CIO5 [M+NH4]+: 458.
Príklad 192
Kyselina 3-{2-chlór-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
3? 375/B
355
Zmesný roztok etylesteru kyseliny 3-(2-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa F príkladu 191 a 3-(4-fenoxyfenoxy)propán-1-olu reagoval za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a toluénu, za vzniku produktu adície, z ktorého za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C25H25CIO6 [M+NH4]+: 474.
Príklad 193
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová
Zmesný roztok etylesteru kyseliny 3-(2-chlór-4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa F príkladu 191 a [4-(3-hydroxypropoxy)fenyljfenylmetanónu reagoval za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti DIADu a toluénu, za vzniku produktu adície, z ktorého za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C26H25CIO6 [M+H]+: 469.
225/B
356
Príklad 194
Kyselina (2S)-4-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová
Stupeň A
Benzylester kyseliny (2S)-4-{ 3-[4-(2-etoxykarbonyl-2-metoxyetyl)fenoxy] propoxy} benzoovej
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa B príkladu 171 a benzylester kyseliny 4hydroxybenzoovej spolu reagovali za podmienok Mitsunobovej reakcie, t.j. štandardným postupom B, za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina (2S)-4-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxyjbenzoová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z benzylesteru kyseliny (2S)-4-{3-[4-(2etoxykarbonyl-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoovej (ktorý sa pripravil
225/B
357 v stupni A) reakciou za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pre C2oH2207 [M+Naf: 397.
Príklad 195
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofén-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofén-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej
o CH,
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa B príkladu 171 a 4-dibenzotiofén-4-ylfenol spolu reagovali za podmienok Mitsunobovej reakcie, t.j. štandardným postupom B, za vzniku požadovaného produktu.
225/B
358
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofén-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4dibenzotiofén-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A) reakciou za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pre C3iH28O5S [M+NH4]+: 530.
Príklad 196
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
HO chirálna
OH
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4'-(terc-butyldimetylsilanyloxy)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej
TBDMSO
O CH
CH.
225/B
359
K zmesi etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A príkladu 173 a 4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)bifenyl-4olu sa pridali 3 ekvivalenty uhličitanu cézneho v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) a vzniknutá zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltrovala a zahustila vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4'(terc-butyldimetylsilanyloxy)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A) reakciou za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pre CssHzeOe [M+Naf: 445.
Príklad 197
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}-bifenyl-4karboxylová
HO
OH
225/B
360
Stupeň A
Metylester kyseliny (2S)-43-[4-(2-etoxykarbonyl-2-metoxyetyl)fenoxy] propoxy} bifenyl-4-karboxylovej
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxy propiónovej zo stupňa B príkladu 171 a metylester kyseliny 4'-hydroxybifenyl-4 karboxylovej spolu reagovali za podmienok Mitsunobovej reakcie, t.j štandardným postupom B, za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}-bifenyl-4karboxylová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny (2S)-4'-{3-[4-(2etoxykarbonyl-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy] bifenyl-4-karboxylovej (ktorý sa pripravil v stupni A) reakciou za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pre C26H26O7 [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
225/B
361
Príklad 198
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)cyklohexyloxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni C príkladu 94), a to Mitsunobovou reakciou (t.j. reakciou podľa štandardného postupu F) za vzniku kyseliny 3-[4-(2-hydroxycyklohexyloxy)fenyl]-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici. Druhou Mitsunobovou reakciou takto pripraveného produktu so 4-hydroxybenzofenónom za podmienok štandardného postupu G potom vznikol požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,75 (d, 4H, J = 8,6), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,9), 6,89 (d, 2H, J = 9,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,6), 4,53 - 4,36 (m, 2H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,08 -2,94 (m, 2H), 1,38 - 1,29 (m, 8H) ppm.
Príklad 199
Kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]cyklohexyloxy}fenyl)-2metoxypropiónová
225/B
362
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni C príkladu 94), a to Mitsunobovou reakciou (t.j. reakciou podľa štandardného postupu F) za vzniku kyseliny 3-[4-(2-hydroxycyklohexyloxy)fenyl]-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici. Druhou Mitsunobovou reakciou takto pripraveného produktu so 4-fluór-4'-hydroxybenzofenónom za podmienok štandardného postupu G potom vznikol požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,83 - 7,69 (m, 4Η), 7,19 - 7,11 (m, 4H), 6,89 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,6), 4,53 - 4,33 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H, J = 6,5, 4,8), 3,43 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 2,98 (dd, 1H, J = 14,4, 6,5), 1,38 - 1,29 (m, 8H) ppm.
Príklad 200
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluórfenyl)benzofurán-6-yloxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
363
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 3-(4fluórfenyl)benzofurán-6-olom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H25FO6 [M+NH4f: 482, [M+Naf: 487, [M+Hf: 464.
Príklad 201
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxy]fenyljpropiónová chirálna
OH
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 5,6,7,8-tetrahydronaftalén2-olom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C23H28O5 [M+Naf: 407, [M+Hf: 385.
225/B
364
Príklad 202
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
CH
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-benzyloxyfenolom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H28O6 [M-H]': 435.
Príklad 203
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
O chirálna q
OH
CH t t mco
365
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-butoxyfenolom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C23H30O6 [M+NH4f: 420, [M+Na]+: 425, [M+Hf: 403.
Príklad 204
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-heptyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-heptylfenolom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C3SH36O6 [M+Naf: 467, [M+Hf: 445.
Príklad 205
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(6-benzoylnaftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
3? 275/B
366
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so (6-hydroxynaftalén-2-yl) fenylmetanónom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C3oH2806 [M+Na]+: 507, [M+Hf: 485.
Príklad 206
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s benzo[1,3]dioxol-5-olom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala
367 reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C2oH2207 [M+Naf: 397, [M+Hf: 375.
Príklad 207
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(9H-fluorén-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 9H-fuorén-2-olom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H26O5 [M+Naf: 441.
Príklad 208
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oktylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
ίί o n c m
368
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-oktylfenolom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H38O5 [M+Naf: 466.
Príklad 209
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(naftalén-1-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová chirálna
OH
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s naftalén-1-olom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C23H24O5 [M+Naf: 403, [M+H]+: 381.
Príklad 210
Kyselina (2S)-3-[4-[3-(1H-indol-7-yloxy)propoxy]fenyl[-2-metoxypropiónová
369 chirálna
O
OH
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 1H-indol-7-olom za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C21H23NO5 [M+Na]+: 392, [M+Hf: 370.
Príklad 211
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-fluórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová chirálna O
O γΟΗ
O-CH
Stupeň A
Príprava p-jódfenolu viazaného k Wangovej živici
225/B
370
-Ο1 ekvivalent Wangovej živice, 4,5 ekvivalentu p-jódfenolu a 5 až 8 ekvivalentov trifenylfosfínu sa suspendovalo v liekovke. Suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C a pridalo sa k nej 5 ekvivalentov DIADu. Reakčná zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a ďalej sa miešala cez noc pri tejto teplote. Potom sa zmes prefiltrovala a filtračný koláč sa postupne premyl metanolom, dichlórmetánom, tetrahydrofuránom, kyselinou chlorovodíkovou a dichlórmetánom, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B 4'-fluórbifenyl-4-ol
HO// w
Zmes 1 ekvivalentu p-jódfenolu viazaného k Wangovej živici zo stupňa A, 6 ekvivalentov 4-fluórbenzénborónovej kyseliny, 12 ekvivalentov uhličitanu draselného a 0,5 ekvivalentu paládiumacetátu sa suspendovala v zmesi dioxán/voda (6 : 1) a vzniknutá zmes sa zahrievala 36 hodín za neustáleho miešania na teplotu 100 °C. Živica sa premyla zmesou N,N-dimetylformamid (DMF)/voda, metanol/tetrahydrofurán (THF)/zriedená HCÍ a zmesou metanol/dichlórmetán. Potom sa živica vysušila a suspendovala v dichlórmetáne a k vzniknutej suspenzii sa pridala 95 %-ná kyselina
371 trifluóroctová (TFA). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti, prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl metanolom a dichlórmetánom. Filtrát sa zahustil do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-fluórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyi}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4'-fluórbifenyl-4-olom zo stupňa B za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C25H25FO5 [M+NH4]+: 442, [M+Naf: 447.
Príklad 212
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
O-CH
Cl
Stupeň A
4-chlórbifenyl-4-ol
3? 775/R
372
Cl
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-chlórfenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-chlórbifeny)-4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C25H25CIO5 [M+Naf: 463, [M+H]+: 441.
Príklad 213
Kyselina (2S)-3-[4-[3-(3',5'-bis(trifluórmetyl)bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová
CF.
O ch i
OH
O-CH3
373
Stupeň A
3',5'-bis(trifluórmetyl)bifenyl-4-ol
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 stým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 3,5bis(trifluórmetyl)fenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3',5'-bis(trifluórmetyl)bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 3',5'bis(trifluórmetyl)bifenyl-4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre CsyhWeOs [M+Naf: 565, [M+Hf: 543.
b?
374
Príklad 214
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzofurán-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
4-dibenzofurán-4-ylfenol
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-dibenzofuránborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzofurán-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
375
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-dibenzofurán-4ylfenolom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C31H3o06 [M+Naf: 519.
Príklad 215
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4'-fenoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
376
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-fenoxyfenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4'-fenoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyljpropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4'-fenoxybifenyl-4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C31H30O6 [M+NH4f: 516, [M+Naf: 521.
Príklad 216
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-tiofén-2-ylfenoxy)propoxylfenyljpropiónová
Stupeň A 4-tiofén-2-ylfenol
377
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina tiofén-2-borónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-tiofén-2-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-tiofén-2-ylfenólom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C^F^OsS [M+NH4j+: 430, [M+Naj+: 435.
Príklad 217
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxyjfenyl}-2-metoxypropiónová
Cl o
OH
O /—OH O-CH
Stupeň A '-chlórbifenyl-4-ol
275/B
378
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 3-chlórfenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[4-[3-(3'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 3'-chlórbifenyl-4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C25H25CIO5 [M+NH4f: 458, [M+Naf: 463.
Príklad 218
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
o
Cl ^7
379
Stupeň A '-chlórbifenyl-4-ol
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 2-chlórfenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-chlórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 2'-chlórbifenyl-4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C25H25CIO5 [M+NH4]+: 458, [M+Naf: 463.
Príklad 219
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-fluórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
380
Stupeň A 2 '-fluórbifenyl-4-ol
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 2-fluórfenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-fluórbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 2'-fluórbifenyl-4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre CssHssFOg [M+NH4f: 442, [M+Naf: 447.
->o Ooq Έ
381
Príklad 220
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2 metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným vstupní B príkladu 211 stým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 3,4-metyléndioxofenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
382
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-benzo[1,3]dioxol-5ylfenolom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H26O7 [M+NH4f: 468, [M+Naf: 473.
Príklad 221
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225-B
383
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 s tým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4-terc-butylfenylborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4'-terc-butylbifenyl-4olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C29H34O5 [M+NH4]+: 480, [M+Na]+: 485.
Príklad 222
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-trifluórmetoxybífenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
384
Stupeň A '-trifluórmetoxybifenyl-4-ol
F
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 stým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 3trifluórmetoxybenzénborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3'-trifluórmetoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 3'-trifluórmetoxybifenyl-4olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H25F3O6 [M+Naf: 513, [M+H]+: 491.
Príklad 223
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4'-trifluórmetoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyljpropiónová
225/B
385
F F
Stupeň A
4'-trifluórmetoxybifenyl-4-ol
F F
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 211 stým, že pri uvedenej reakcii sa použila kyselina 4trifluórmetoxybenzénborónová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4'-trifluórmetoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4'-trifluórmetoxybifenyl4-olom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá
225/B
386 prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H25F3O6 [M+NH4]+: 508, [M+Naf: 513.
Príklad 224
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Stupeň A p-aminofenol viazaný k Wangovej živici
K suspenzii Wangovej živice v zmesi tetrahydrofurán (THF)/dichlórmetán sa pridalo 5 ekvivalentov DIADu, 5 ekvivalentov trifenylfosfínu a 5 ekvivalentov p-nitrofenolu. Zmes sa miešala cez noc, zo zmesi sa odfiltrovala živica, ktorá sa následne niekoľkokrát premyla zmesou metanol/dichlórmetán. Po vysušení sa živica suspendovala v Ν,Ν-dimetylformamide, pridalo sa k nej 10 ekvivalentov chloridu cínatého a táto zmes sa opäť nechala miešať cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala, živica sa niekoľkokrát premyla zmesou metanol/dichlórmetán a usušila, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň B
2-chlór-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
225-'B
387
K suspenzii 1 ekvivalentu p-aminofenolu viazaného k Wangovej živici zo stupňa A v dichlórmetáne sa pridal trietylamín, a to v množstve 2 ml/mmol a 10 ekvivalentov 2-chlórbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu miešala a odfiltrovala sa z nej živica, ktorá sa následne niekoľkokrát premyla zmesou metanol/dichlórmetán. Potom sa k živici pridala zmes kyselina trifluóroctová (TFA) /voda (95 %/5 %) a vzniknutá suspenzia sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltrovala, živica sa premyla zmesou dichlórmetán/metanol a spojené filtráty sa zahustili do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 2-chlór-N-(4hydroxyfenyl)benzamidom zo stupňa B za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H26CINO6 [M+Hf: 484.
225/B
388
Príklad 225
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(2-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy} fenyl} propiónová
Stupeň A
N-(4-hydroxyfenyl)~2-metoxybenzamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 2-metoxybenzoylchlorid.
225/B
389
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(2-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl [propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-2metoxybenzamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H29NO7 [M+Hf : 480.
Príklad 226
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetylpropionylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
CH
CH
HO
Stupeň A
N-(4-hydroxyfenyl)-2,2-dimetylpropiónamid
HO
225/B
390
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným vstupní B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 2,2-dimetylpropionylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetylpropionylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-2,2dimetylpropiónamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C24H31NO6 [M+H]+: 430.
Príklad 227
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
HO
H,C
Stupeň A
3-fluór-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
225/B
391
HO
F
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 3-fluórbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 3-fluór-N-(4hydroxyfenyl)benzamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H26FNO6 [M+Hf: 468.
Príklad 228
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
HO
225/B
392
Stupeň A
N-(4-hydroxyfenyl)-3-metoxybenzamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 3-metoxybenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-3metoxybenzamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H29NO7 [M+H]+: 480.
Príklad 229
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metylbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
393
Stupeň A
N-(4-hydroxyfenyl)-3-metylbenzamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 3-metylbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metylbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-3metylbenz-amidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
225/B
394
MS (ES) pre C27H2gNO6 [M+Hf: 464.
Príklad 230
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Stupeň A
4-fluór-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 4-fluórbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
S? ??A/R
395
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-fluór-N-(4hydroxyfenyl)benzamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H26FNO6 [M+H]+: 468.
Príklad 231
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-chlórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Cl
HO
Stupeň A
4-chlór-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
HO
Cl
225/B
396
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 4-chlórbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-chlórbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropičnovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so 4-chlór-N-(4hydroxyfenyl)benzamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H26CINO6 [M+H]+: 484.
Príklad 232
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
QO O O C IQ
397
Stupeň A
N-(4-hydroxyfenyl)-4-metoxybenzamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 4-metoxybenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-4metoxybenzamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H29NO7 [M+H]: 480.
Príklad 233
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
398 chirálna
Stupeň A
N-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylacetamid
HO'
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil fenylacetylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-2fenylacetamidom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
3?
399
MS (ES) pre CszHzgNOe [M+Hf: 484.
Príklad 234
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
HO
chirálna o Cl
Stupeň A
4-tributylstananylfenol viazaný k Wangovej živici
SnBu3 p-jódfenol viazaný k Wangovej živici, ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 211, sa suspendoval v toluéne a k vzniknutej suspenzii sa pridalo 5 ekvivalentov bistributylcínu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 100 °C. Potom sa zmes prefiltrovala a živica sa postupne premyla dichlórmetánom, metanolom, hexánom, metanolom a dichlórmetánom, čím sa získal požadovaný produkt.
225/B
400
Stupeň B (2-chlórfenyl)-(4-hydroxyfenyl)metanón o ci
ekvivalent 4-tributylstananylfenolu viazaného k Wangovej živici zo stupňa A, 0,3 ekvivalentu Pd2(dba)3 a 70 mg uhličitanu draselného sa suspendovalo v zmesi tetrahydrofurán (THF)/diizopropylmetylamín. K tejto zmesi sa pridal 2-chlórbenzoyl-chlorid a výsledná zmes sa miešala 2 hodiny. Suspenzia sa prefiltrovala a živica sa postupne premyla zmesou metanol/dichlórmetán/N,N-dimetylformamid (DMF), zmesou zriedená kyselina chlorovodíková/dioxán a 5 %-ným roztokom uhličitanu sodného vdioxáne a konečne zmesou N,N-dimetylformamid (DMF)/metanol/dichlórmetán. Po usušení sa k živici pridala 95 %-ná kyselina trifluóroctová (TFA) a dichlórmetán a vzniknutá zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltrovala a premyla zmesou metanol/dichlórmetán. Po odparení spojených filtrátov do sucha sa získala požadovaná zlúčenina.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s (2-chlórfenyl)-(4hydroxyfenyl)metanónom zo stupňa B za podmienok štandardného postupu J.
225'B
401
Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C2sH25CIO6 [M+NH4]+: 491, [M+H]+: 469.
Príklad 235
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-1-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová chirálna
HO
Stupeň A (4-hydroxyfenyl)naftalén-1-ylmetanón
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu
224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil naftalén-1-karbonylchlorid.
225/R
402
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-1-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so (4-hydroxyfenyl)naftalén1-ylmetanónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C3QH28O6 [M+NH4f: 507, [M+Hf: 485.
Príklad 236
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová chirálna
HO
Stupeň A (3-fluórfenyl)-(4-hydroxyfenyl)metanón
HO
F
403
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 3-fluórbenzoylchloríd.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)feny!]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s (3-fluórfenyl)-(4hydroxyfenyl)metanónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C26H25FO5 [M+Hf: 453,5.
Príklad 237
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová chirálna
HO
CH
Stupeň A (4-hydroxyfenyl)-(3-metoxyfenyl)metanón
404
HO
Ο
CH.
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 3-metoxybenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so (4-hydroxyfenyl)-(3metoxyfenyl)metanónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H28O7 [M+H]+: 465.
Príklad 238
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-2-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
O chirálna
HO
H.C
405
Stupeň A (4-hydroxyfenyl)naftalén-2-ylmetanón
HO
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil naftalén-2-karbonylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-2-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so (4-hydroxyfenyl)naftalén2-ylmetanónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C30H28O5 [M+H]+: 485.
Príklad 239
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
225/B
406
Stupeň A (4-hydroxyfenyl)-p-tolylmetanón
O
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 4-metylbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval so (4-hydroxyfenyl)-ptolylmetanónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C27H28O6 [M+NH4f: 471, [M+Hf: 449.
407
Príklad 240
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
CH3
Stupeň A
-(4-hydroxyfenyl)-2,2-dimetylpropán-1 -ón
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným vstupní B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 2,2-dimetylpropionylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 1-(4-hydroxyfenyl)-2,2dimetylpropán-1-ónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J.
225/R
408
Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C24H30O6 [M+NH4]+: 437, [M+Hf: 415.
Príklad 241
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izobutyrylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová chirálna
Stupeň A
-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropán-1 -ón
O
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil izobutyrylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izobutyrylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
409
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 1-(4-hydroxyfenyl)-2metylpropán-1-ónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C23H28O5 [M+NH4]+: 423, [M+H]+: 401.
Príklad 242
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová chirálna
HO
H,C
Stupeň A
-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylpropán-1 -ón
HO
O
225/R
410
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v stupni B príkladu 224 s tým rozdielom, že pri reakcii sa použil 3-fenylpropionylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 173) reagoval s 1-(4-hydroxyfenyl)-3fenylpropán-1-ónom zo stupňa A za podmienok štandardného postupu J. Takto získaná zlúčenina sa nechala reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C, ktorá prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C28H3o06 [M+NH4]+: 485, [M+Hf: 463.
Príklad 243
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Stupeň A
2-fluór-4-hydroxybenzaldehyd
411
CHO
F
OH g (6,49 mmol) 2-fluór-4-metoxybenzaldehydu sa pridal k suspenzii 2,15 g (13 mmol) bezvodého jodidu draselného a 1,04 g (7,8 mmol) chloridu hlinitého v 10 ml bezvodého toluénu a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridalo ďalších 2,15 g chloridu hlinitého a 0,86 g (6,49 mmol) bezvodého jodidu draselného a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny. Potom sa zmes zriedila 10 ml vody a extrahovala 5 x 20 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4 : 1)), čím sa získalo 260 mg (29 %) 2-fluór-4-hydroxybenzaldehydu vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, acetón-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,77 (b, 1H), 7,69 (t, 1H, J =
8,4), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6), 6,65 (dd, 1H, J = 12,5, 2,2) ppm.
Stupeň B
4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórbenzaldehyd
CHO
225/B
412
0,217 g (1,93 mmol) terc-butoxidu draselného sa pridalo pri teplote 0 °C k roztoku 0,246 g (1,76 mmol) 2-fluór-4-hydroxybenzaldehydu v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a vzniknutá zmes sa miešala 30 minút. K zmesi sa pridalo 0,564 g (1,93 mmol) 4-(3-brómpropoxy)bifenylu (ktorý sa pripravil v stupni D príkladu 132) a výsledná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala 5 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4 : 1), čím sa získalo 540 mg (88 %) 4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2fluórbenzaldehydu vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 10,19 (s, 1H), 7,80 (t, 1H, J = 8,4), 7,55 - 7,48 (m, 4H), 7,42 - 7,27 (m, 3H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6), 6,64 (dd, 1H, J = 12,4, 2,2), 4,27 - 4,15 (m, 4H), 2,30 (qn, 2H, J = 5,9) ppm.
Stupeň C
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-3-hydroxy-2metoxypropiónovej
Roztok 0,320 g (0,91 mmol) 4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórbenzaldehydu a 0,099 ml (1,00 mmol) metylmetoxyacetátu v tetrahydrofuráne (THF) sa pri teplote -78 °C prikvapkal k 1 ml (1 mmol) 1-molárneho roztoku
413 bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (THF). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny a rozložila 1 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti, zriedila 10 ml vody a extrahovala 3 x 30 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (2 : 1)), čím sa získalo 250 mg (60 %) diastereoizomérnej zmesi metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,42 - 7,23 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H, J = 12,4, 2,6), 5,19 (dd, 1H, J =
15,4, 4,8), 4,18 - 4,04 (m, 4H), 3,93 (d, 1H, J = 5,1), 3,68 a 3,63 (2s, 3H), 3,39 a 3,37 (2s, 3H), 3,12 (b, 1H), 2,24 (qn, 2H, J = 6,2) ppm.
Stupeň D
Metylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónovej
CH.
0,43 ml (0,37 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a 0,074 ml (0,93 mmol) pyridínu sa pridalo pri teplote 0 °C k roztoku 0,142 g (0,31 mmol) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-3-hydroxy-2metoxypropiónovej v 1 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustil v 50 ml
3?
414 etylacetátu a k roztoku sa pridalo 0,064 g 10 %-ného paládia na uhlí. Táto zmes sa miešala 16 hodín vo vodíkovej atmosfére (pri tlaku vodíka 506,625 kPa (t.j. 5 atmosfér)). Následne sa zmes prefiltrovala cez celit a zahustila vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (4 : 1)), čím sa získalo 30 mg (22 %) metylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2metoxypropiónovej vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,46 - 7,27 (m, 3H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,70 - 6,61 (m, 2H), 4,17 (dt, 4H, J = 9,'1, 6,2), 4,00 (dd, 1H, J = 7,3, 5,9), 3,74 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,13 - 2,93 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J = 6,2).
Stupeň E
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónová
1,37 ml 1-molárneho vodného roztoku hydroxidu lítneho sa pridalo pri teplote miestnosti k roztoku 0,075 g (0,17 mmol) metylesteru kyseliny 3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónovej v 2 ml tetrahydrofuránu (THF). Reakčná zmes sa miešala cez noc, zriedila 10 ml vody a extrahovala 3 x 20 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovala 3 x 25 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 60 mg (83 %) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónovej vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): 7,56 - 7,29 (m, 7H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 8,6), 6,66 - 6,60 (m, 2H), 4,17 (dt, 4H, J = 8,9, 5,9), 4,03 (dd, 1H, J =
6,7, 4,8), 3,40 (s, 3H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 6,7), 2,26 (q, 2H, J = 5,9) ppm.
415
Príklad 244
Kyselina 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propiónová
Stupeň A
1-(3-brómpropoxy)-4-fenoxybenzén
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-fenoxyfenolu postupom opísaným v stupni D príkladu 132.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,09 - 6,87 (m, 7H), 4,10 (t, 2H, J = 5,9), 3,62 (t, 2H, J = 6,1), 2,55 - 2,21 (m, 2H) ppm.
Stupeň B
Metylester kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-hydroxypropiónovej
225/B
416
ΒηΟ
Roztok 0,5 g (2,74 mmol) kyseliny DL-4-hydroxyfenylmliečnej sa miešal cez noc v zriedenom roztoku chlorovodíka v metanole. Reakčná zmes sa zahustila do sucha a 0,545 g (2,7 mmol) získaného surového produktu sa zmiešalo v 20 ml acetonitrilu s 3 ekvivalentmi uhličitanu draselného a 0,507 g (2,97 mmol) benzylbromidu a táto zmes sa zahrievala cez noc na teplotu varu. Surová reakčná zmes sa prefiltrovala a zahustila, čím sa získal surový produkt. Tento zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), čím sa získal produkt vo forme bieleho oleja, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 97 %.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J = 8,59),
6,92 (d, 2H, J = 8,59), 5,04 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, J = 10,7, 6,1), 2,97 (ddd, 2H, J = 4,5, 13,9, 31,1), 2,73 (d, 1H, J = 6,1).
Stupeň C
Metylester kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-(4-chlórfenoxy)propiónovej
Cl
417
K roztoku 0,1 g (0,38 mmol) trifenylfosfínu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 0 °C pridalo 0,066 g (0,38 mmol) DEADu a vzniknutá zmes sa miešala počas 30 minút. Potom sa k tomuto roztoku pridal roztok 0,1 g (0,35 mmol) metylesteru kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-hydroxypropiónovej a 0,048 g (0,38 mmol) p-chlórfenolu v 2 ml tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Následne sa reakčná zmes zahustila do sucha a získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)), čím sa získalo 0,082 g (60 %) požadovaného produktu.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,46 - 7,31 (m, 5H), 7,28 - 7,13 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J = 8,8), 6,75 (d, 2H, J = 8,8), 5,04 (s, 2H), 4,73 (t, 1H, J = 6,1), 3,71 (s, 3H), 3,18 (d, 2H, J = 6,4).
Stupeň D
Metylester kyseliny 4-hydroxyfenyl-2-fenoxypropiónovej
O
HO
Roztok metylesteru kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-(4-chlórfenoxy)propiónovej a 5 hmotn. % 10 %-ného paládia na uhlí v etanole sa 2 hodiny miešal vo vodíkovej atmosfére pri tlaku vodíka 101,325 kPa (t.j. 1 atmosféra). Zo zmesi sa filtráciou cez vrstvu celitu odstránil katalyzátor a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 90 %.
225/B
418 1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,25 - 7,14 (m, 4H), 7,94 - 7,73 (m, 4H), 4,81 4,69 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16 (d, 2H, J = 4,1).
Stupeň E
Metylester kyseliny 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propiónovej
G
Zmes 0,055 g (0,18 mmol) metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2fenoxypropiónovej, 0,055 g (0,18 mmol) 1-(3-brómpropoxy)-4-fenoxybenzénu (zo stupňa A) a 0,020 g (0,18 mmol) terc-butoxidu draselného sa cez noc miešala v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Reakčná zmes sa dvakrát odparila spolu s toluénom vo vákuu, získaný zvyšok sa rekonštituoval v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyl trikrát vodou, soľankou, vysušil nad bezvodým síranom sodným a zahustil, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1)). Týmto postupom sa získalo 0,022 g (23 %) požadovaného produktu.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,34 - 7,15 (m, 6H), 7,07 - 6,71 (m, 12H), 4,80 - 4,68 (m, 1H), 4,13 (t, 4H, J = 15,1), 3,71 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,30 2,18 (q, 2H).
Stupeň F
Kyselina 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propiónová
419
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 0,022 g (0,04 mmol) metylesteru kyseliny 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propiónovej, ktorý sa miešal cez noc s prebytkom (5 ekvivalentov) 3-molárneho roztoku hydroxidu lítneho v 3 ml tetrahydrofuránu (THF). Následne sa roztok okyslil 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a zahustila vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt vo forme olejovitej pevnej látky, ktorého množstvo zodpovedalo výťažku 80 %.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,33 - 7,16 (m, 6H), 7,03 - 6,70 (m, 12H), 4,84 -4,71 (m, 1H), 4,13 (t, 4H, J = 6,1), 3,24-3,19 (m, 2H) ppm.
Príklad 245
Kyselina (2S,2'S)-3-(4-{3-[4-(2'-karboxy-2'-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}fenyl)2-metoxypropiónová
Zmes 2 ekvivalentov etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyfenyl)]-2metoxypropiónovej a 1,3 ekvivalentu propylénglykolu sa nechala reagovať v prítomnosti DIADu a toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B) a vzniknutý produkt sa nechal reagovať za štandardných podmienok hydrolýzy C za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pre C23H28O8 [M+NH4]+: 450, [M+H]+: 433.
22S/B
420
Príklad 246
Syntéza α-metoxycinamátového medziproduktu, etyl-(2S)-2-metoxy-3-(4 hydroxyfenyl)propionátu (e)
Reakčná schéma
Stupeň 1a
Metyl-3-hydroxy-2-metoxy-3-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propionát (a)
440 ml (0,44 mol) 1-molárneho roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (THF) sa ochladilo v dusíkovej atmosfére na teplotu -70 °C.
K roztoku sa v priebehu 2 hodín prikvapkal pri teplote -70 °C roztok 85 g (0,4 mol) 4-benzyloxybenzaldehydu a 52 g (0,5 mol) metylmetoxyacetátu v 0,5 I tetrahydrofuránu (THF) a výsledná zmes sa 1 hodinu miešala. Potom sa pri
421 teplote -70 °C do reakčnej zmesi pridalo 85 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 85 ml vody. Vzniknutý roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti a extrahoval 2 x 0,5 I metyl-terc-butyléteru (MTBE). Spojené extrakty sa premyli 0,5 I soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 133 g červeného oleja.
Stupeň 1b a stupeň 1c
Metyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropionát (b)
133 g surového metyl-3-hydroxy-2-metoxy-3-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propionátu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustilo v 700 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridalo 129 ml (1,6 mol) pyridínu. Výsledný roztok sa chladil vo vodnom kúpeli a v dusíkovej atmosfére sa k nemu prikvapkalo 85 ml (0,6 mol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Potom sa kúpeľ odstavil a zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a k nemu sa prikvapkal roztok 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 I vody. Organická vrstva sa oddelila a zahustila a k získanému zvyšku sa pridalo 0,5 I etylacetátu. K vzniknutému roztoku sa pridalo 80 g 5 %-ného paládia na uhlí (ktoré obsahovalo 50 % vlhkosti) a táto zmes sa pri teplote miestnosti vystavila 16 hodín pôsobeniu vodíkovej atmosféry s tlakom 34 474 Pa (t.j. 5 psi). Z reakčnej zmesi sa odfiltroval katalyzátor a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získalo 122 g oleja.
1H NMR (CDCI3): 7,1 (2H, d), 6,7 (d, 2H), 5,4 (s, 1 H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 1H).
MS (ES) = 209,2 M-1)
Stupeň 1d
Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónová (c)
132 g (0,631 mol) metyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropionátu sa rozpustilo v 700 ml metanolu a k vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti
225/B
422 prikvapkalo 631 ml (3,16 mol) 5-molárneho roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa miešal 16 hodín pri teplote miestnosti. Následne sa z reakčnej zmesi vo vákuu odstránil metanol a k zvyšku sa pridalo 500 ml vody. Zmes sa extrahovala 2 x 500 ml metyl-terc-butyléteru (MTBE). Vodný roztok sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a následne extrahoval 2 x 500 ml metyl-terc-butyléteru (MTBE). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 110 g racemického oleja, ktorý státím skryštalizoval.
1H NMR (DMSO): 7,0 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 4,0 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H).
MS (ES) = 195,1 (M-1).
Stupeň 2
Kyselina (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónová (d)
Cínchonidínová soľ kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
Suspenzia pozostávajúca z 21,21 g (0,1081 mol) kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej, 31,83 g (0,1081 mol) (-)-cínchonidínu a 424 ml tetrahydrofuránu (THF) sa krátko ohriala na teplotu varu za vzniku červenohnedého roztoku. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a miešala 3 dni. Vzniknutá suspenzia sa ochladila na 4 hodiny na teplotu 0 °C a prefiltrovala, čím sa získalo približne 17,06 g hore menovanej cínchonidínovej soli (72 % ee podľa chirálnej HPLC). Táto cínchonidínová soľ sa suspendovala v tetrahydrofuráne a vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu zahrievala na teplotu varu a potom nechala cez noc ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa 2 hodiny chladila na teplotu 0 °C a prefiltrovala, čím sa získalo približne 14,87 g hore menovanej cínchonidínovej soli (83,0 % ee podľa chirálnej HPLC).
Cínchonidínová soľ sa znova suspendovala v tetrahydrofuráne (THF) a vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu zahrievala na teplotu varu a nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa 2 hodiny chladila na teplotu 0 °C a prefiltrovala, čím sa získalo približne 12,87 g (24 %) cínchonidínovej soli kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfeny!)-2-metoxypropiónovej (91,4 % ee podľa chirálnej HPLC).
423
Kyselina (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónová
73,59 g (0,15 mol) cínchonidínovej soli kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)2-metoxypropiónovej (98,1 % ee podľa chirálnej HPLC) sa suspendovalo v 750 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovalo 3 x 200 ml terc-butyléteru. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným a zahustili, čím sa získalo približne 24,12 g (82 %) kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej (96,7 % ee podľa chirálnej HPLC).
1H NMR (DMSO-ds): 2,72 - 2,89 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,8 - 3,87 (m, 1H), 6,64 6,67 (d, 2H), 6,97 - 7,02 (d, 2H), 9,15 (brs, 1H), 12,62 (brs, 1H).
MS (ES+) m/z: 219,0 ([M+Na]+).
MS (ES') m/z: 195,1 ([M-H]').
[a]o = -2,2° (c = 1, MeOH).
Stupeň 3
Etyl-(2S)-2-metoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionát (e)
Roztok 35 g kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej v 140 ml etanolu sa zmiešal s 5,66 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti, kým sa vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou nepreukázalo, že došlo k zreagovaniu všetkej východiskovej kyseliny. Zo zmesi sa vákuovou destiláciou (pri teplote 55 °C a tlaku 28 Hg stĺpca) odstránil etanol a k zvyšku sa pridalo 110 ml vody. Pomocou hydrogénuhličitanu sodného sa pH zmesi upravilo na hodnotu približne 7 až 8 a potom sa zmes extrahovala 3 x 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spojili, premyli 50 ml 20 %-ného roztoku chloridu sodného, vysušili nad 15 g bezvodého síranu horečnatého a zahustili, čím sa získal požadovaný etyl-(2S)2-metoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionát vo forme oleja.
1H NMR (CDCIs): 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (s, 3H),
2,95 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
225/B
424
MS (ES): 223,2 (M-1).
Príklad 247
Syntéza kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl) propiónovej
Reakčná schéma
T? ?94'R
425
Stupeň 1
-bróm-3-(4-fenoxyfenyl)propán (a)
Do 22 litrovej reakčnej nádoby sa vložilo 900 g 4-fenoxyfenolu, 5 858 g 1,3-dibrómpropánu, 1 335 g práškového uhličitanu draselného a 9 I metyletylketónu. Zmes sa miešala 30 minút pri teplote 22 °C. Vzniknutá biela suspenzia sa zahriala k miernemu refluxu (t.j. na teplotu približne 83 °C) a udržiavala na tejto teplote počas 16 hodín. Biela suspenzia sa nechala ochladiť na teplotu 25 °C, vákuovo prefiltrovala a anorganické soli tvoriace filtračný koláč sa premyli 4 I metyletylketónu. Získaný filtrát sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke, pričom teplota sa postupne zvyšovala až na 90 °C. Po skončení kondenzácie sa zvyšný olej ešte 2 hodiny udržiaval vo vákuu pri teplote 90 °C, čím sa zaistilo, že obsah zvyškového 1,3-dibrómpropánu klesol podľa analýzy plynovou chromatografiou (GC) pod 8 %. Získaný zvyšok sa rozpustil v 3 I metylalkoholu, vzniknutá biela suspenzia sa pomaly ochladila na teplotu v rozmedzí od približne 0 °C do 5 °C a udržiavala pri tejto teplote cez noc. Produkt sa odfiltroval, premyl 6 I studeného metanolu a sušil približne 20 hodín pri teplote 30 °C, čím sa získalo 1 234 g (84 %) zlúčeniny (a) (ktorej čistota podľa plynovej chromatografie (GC) bola 99,4 %).
1H NMR (CDCb): 7,3 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, m), 4,1 (2H, m), 3,6 (2H, m), 2,3 (2H, m).
Stupeň 2
Etyl-(2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionát
Do reakčnej nádoby s objemom 22 I sa vložilo 1 337 g 1-bróm-3-(4fenoxyfenyl)propánu, 957 g etyl-(2S)-2-metoxy-3-(4-hydroxyfeny!)propionátu a 5 I Ν,Ν-dimetylformamidu. Po rozpustení všetkých zložiek sa k vzniknutému roztoku pridalo 1 770 g práškového uhličitanu draselného. Zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti a následne rozložila pridaním 6,5 I vody, pričom
225/B
426 teplota reakčnej zmesi sa celú dobu udržiavala v rozmedzí od 20 do 30 °C. Vodná vrstva sa extrahovala 3x51 etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 3x41 vody a 4 I soľanky. Organická vrstva sa vysušila nad 1 000 g bezvodého síranu sodného, prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl etylacetátom. Filtrát sa zahustil, čím sa získalo 1 974 g surovej zlúčeniny (b).
1H NMR (CDCI3): 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 6,9 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,9 (t, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,25 (m, 3H).
Stupeň 3
Sodná soľ kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej (c)
Do reakčnej nádoby s objemom 22 I sa pridal roztok 987 g zlúčeniny (b) v 10 I etanolu a za neustáleho miešania k nemu sa v priebehu 60 minút pridalo 4,4 I 5-molárneho roztoku hydroxidu sodného, pričom teplota reakčnej zmesi sa po celú dobu udržiavala v rozmedzí od 20 °C do 30 °C. Vzniknutá suspenzia sa približne 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti, ochladila na teplotu v rozmedzí od 10 °C do 15 °C, udržiavala pri tejto teplote 1 hodinu a prefiltrovala. Získaná pevná látka sa premyla 8 I alkoholu a 50 I metyl-tercbutyléteru (MTBE), čím sa získala zlúčenina (c), ktorú je možné ďalej prečistiť prekryštalizovaním z etylacetátu.
1H NMR (DMSO): 7,35 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,0 (m, 4H), 6,9 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,1 (m, 4H), 3,4 (t, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,8 (dd, 1 H), 2,6 (m, 1H), 2,15 (m, 2H). MS (ES): 421,2 (M-1).
Stupeň 4
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyjfenyl}propionová (d)
S? 'R
427
12,25 g (12,27 mmol) etylesteru kyseliny 2-metoxy-3-{4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej sa rozpustilo pri teplote miestnosti v 250 ml etanolu a k získanému roztoku sa prikvapkalo 54 ml (270 mmol) 5molárneho roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá suspenzia sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedila 250 ml vody a prikvapkalo sa k nej 33 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá suspenzia sa približne 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Pevná biela látka sa odfiltrovala a sušila 16 hodín vo vákuu pri teplote 70 °C, čím sa získalo 10,5 g zlúčeniny (d).
1H NMR (CDCI3): 7,3 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,07 (t, 1 H), 6,9 (m, 8H), 4,19 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
MS (ES): 421,2 (M-1).
Príklad 248
Kyselina (2S)-(2'RS)-2-metoxy-{4-[2'-metyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl)propiónová
CH3
K roztoku kyseliny (2S)-2-metoxy-{4-[2-metylén-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyjfenyl} propiónovej z príkladu 74 v etanole sa pridalo paládium na uhlí a vzniknutá suspenzia sa nechala 2 hodiny reagovať vo vodíkovej atmosfére s tlakom 101,325 kPa (t.j. 1 atmosféra). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a zahustila do sucha, čím sa získal požadovaný produkt vo forme zmesi izomérov.
225/B
428
MS (ES) pre C26H28O6 [M+NH4f: 454,2, [M-H]': 435,2.
Príklad 249
Kyselina 2(S)-3-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyfenyl)]-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa získala v stupni C príkladu 94) reakciou za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (t.j. štandardným postupom G).
1H NMR (200,15 MHz, CDCi3): 7,4 - 7,2 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,82 (d, 2H, J = 8,6), 4,52 (s, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 6,2), 3,97 (dd, 1H, J = 7,2, 4,6), 3,65 (t, 2H, J = 6,2), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 14,4, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J = 14,4,
7,2), 2,07 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 250
Kyselina (2S)-3-[4-(5-benzyloxypentyloxy)fenyl]-2-metoxypropiónová
225/B
429
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyfenyl)]-2metoxypropiónovej naviazanej k Wangovej živici (ktorá sa pripravila v stupni C príkladu 94) reakciou s 5-benzyloxypentán-1-olom za podmienok Mitsunobovej reakcie spojenej s odštiepením živice (t.j. štandardným postupom G).
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,81 (d, 2H, J = 8,6), 4,51 (s, 2H), 4,0 - 3,9 (m, 3H), 3,50 (t, 2H, J = 6,2), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J= 14,2,4,3), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 1,9- 1,5 (m, 6H).
Príklad 251
Kyselina (2S)-2-etoxy-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyjfenyl j propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej
Roztok kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej v etanole, ktorý obsahoval katalytické množstvo kyseliny sírovej, sa miešal cez noc. Reakčná zmes sa zahustila do sucha a zvyšok sa rekonštituoval v etylacetáte. Organická vrstva sa premyla roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila do sucha, čím sa získal požadovaný produkt.
225/B
430 1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,03 (d, 2H, J = 8,6), 7,00 (d, 2H, J = 8,7),
6,72 - 6,77 (m, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,9), 3,13 - 2,77 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,9).
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-(4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej
K roztoku zlúčeniny zo stupňa A v Ν,Ν-dimetylformamíde (DMF) sá pridal 1,0 ekvivalent uhličitanu cézneho a 1,1 ekvivalentu 4-(3-brómpropoxy)-1fenoxybenzénu (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 244). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa zahustilo vo vákuu a k zvyšku sa pridal etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodou a zahustila. Prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéli sa získal požadovaný produkt.
’H NMR (CDCb, 200,15 MHz): δ 7,28 (dd, 2H, J = 8,3, 0,8), 7,17 - 6,84 (m, 11 H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 6H), 3,13 - 2,87 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,9).
Stupeň C
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej
Roztok etylesteru kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej, 1,5 ekvivalentu oxidu strieborného a prebytku etyljodidu v dichlórmetáne sa 10 dní miešal. Surová reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a zahustila do sucha. Chromatografickým prečistením zvyšku sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,18 - 6,82 (m, 11 H), 4,18
- 4,17 (m, 6H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 1H),
2,96 (d, 2H, J = 6,5), 2,25 (qn, 2H, J = 6,2), 1,20 (dt, 6H, J = 12,6, 7,3).
225/B
431
Stupeň D
Kyselina (2S)-2-etoxy-[4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} propiónovej zo stupňa C štandardným postupom hydrolýzy C, pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti hydroxidu lítneho.
MS (ES) pre C26H28O6 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]': 435,2.
Príklad 252
Kyselina (2S)-2-benzyloxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v príklade 251 s tým, že ako alkylačné činidlo sa použil benzylbromid. Hydrolýzou štandardným postupom C zodpovedajúceho etylesterového derivátu sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C31H3o06 [M+NH4]+: 516,2, [M-H]': 497,2.
Príklad 253
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-[4-[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]benzoyljfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
432
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónovej
0,05 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa pridalo pri teplote miestnosti k roztoku 80 mg (0,18 mmol) kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxyjfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v príklade 170) v 20 ml etanolu. Zmes sa miešala 3 dni pri teplote miestnosti a následne sa z nej vo vákuu odparilo rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridala voda, vzniknutá zmes sa zneutralizovala pevným hydrogénuhličitanom sodným a extrahovala 3x15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,76 (d, 2H, J = 8,6), 7,71 (d, 2H, J = 8,8),
7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,97 - 6,80 (m, 6H), 6,37 (br s, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 6H),
225/B
433
3,93 (dd, 1H, J = 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J = 5,9) 1,23 (t, 3H, J = 7,1).
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butyldimetylsílanyloxy)etoxy] benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
0,04 ml (0,2 mmol) diizopropylazodikarboxylátu sa prikvapkalo v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C k roztoku 46 mg (0,26 mmol) 2-(tercbutyldimetylsilanyloxy)etanolu (ktorý sa pripravil v stupni A príkladu 122), 65 mg (0,13 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxyjpropoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej a 38 mg (0,2 mmol) trifenylfosfínu v 2 ml bezvodého toluénu. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, rozložila vodou a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Surová zmes sa chromatografovala na silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (4 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,76 (d, 4H, J = 8,9), 7,13 (d, 2H, J = 8,6),
6,96 (d, 4H, J = 8,6), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 4,26 - 4,09 (m, 8H), 4,02 - 3,87 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J = 5,9), 1,23 (t, 3H, J = 7,1), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
225/B
434
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-{4[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej štandardným postupom hydrolýzy C, pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti hydroxidu lítneho.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,76 (dd, 4H, J = 8,6, 1,6), 7,15 (d, 2H, J =
8,6), 6,95 (dd, 4H, J = 8,8, 1,6), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 4,24 (t, 2H, J = 6,0), 4,17 - 4,09 (m, 5H), 4,02 - 3,94 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,12 - 2,90 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J = 6,0), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Príklad 254
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-hydroxyetoxy)benzoyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2metoxypropiónová
mg (0,05 mmol) kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorá sa pripravila v stupni C príkladu 253) sa rozpustilo v 5 ml zmesi kyselina octová/tetrahydrofurán (THF)/voda (3 : 1 : 1) a vzniknutý roztok sa miešal 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala 4 x
225/B
435 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C28H3oO3 [M+H]+: 495,1.
Príklad 255
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropiónovej
OEt
Zmes 1,1 g (5,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej (ktorý sa pripravil vstupní A príkladu 251), 0,62 ml (5,2 mmol) benzylbromidu a 2,2 g (15,7 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml acetonitrilu sa cez noc zahrievala na teplotu varu. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na
225/B
436 teplotu miestnosti a zahustila do sucha za vzniku zvyšku, ktorého prečistením na stĺpci silikagélu sa získala požadovaná zlúčenina.
MS (ES) pre C18H2o04 [M+NH4]+: 318,3.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-2~alyloxy-3-(4-benzyloxyfenyl)propiónovej
1,3 g (5,7 mmol) oxidu strieborného sa pridalo pri teplote miestnosti k zmesi 1,2 g (3,8 mmol) etylesteru kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2hydroxypropiónovej a 1,6 ml (19 mmol) alylbromidu v 10 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF) a vzniknutá zmes sa 20 hodín zahrievala na teplotu 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala 5 x 25 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 4 x 20 ml vody a soľankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Surová zmes sa chromatografovala na silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (4 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,46 - 7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,9), 6,91 (d, 2H, J = 8,9), 5,91 - 5,72 (m, 1H), 5,25 - 5,12 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,11 4,03 (4H, m), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 2,99 (d, 2H, J = 7,0), 1,23 (t, 3H, J = 7,0).
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropiónovej
225/B
437
Ο
HO
OEt
Zmes 450 mg (1,33 mmol) etylesteru kyseliny (S)-2-alylóxy-3-(4benzyloxyfenyl)propiónovej a 45 mg 10 %-ného paládia na uhlí v 15 ml etanolu sa miešala 18 hodín vo vodíkovej atmosfére (pri tlaku vodíka 101,325 kPa, t.j. 1 atmosféra). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a zahustila vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,10 (d, 4H, J = 8,6), 6,73 (d, 2H, J = 8,4), 5,90 (br s, 1H), 4,16 (q, 2H, J = 7,3), 3,94 (t, 1H, J = 6,7), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,93 (d, 2H, J = 6,5), 1,54 (m, 2H), 1,22 (t, 3H, J = 7,3), 0,84 (t, 3H, J = 7,5).
Stupeň D
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-propoxypropiónovej
OEt
225'B
438
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou etylesteru kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propoxypropiónovej a 3-(4-fenoxyfenoxy)propylbromidu (z príkladu 244) za podmienok štandardného postupu I. Získaný produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (9 : 1)), čím sa izolovala požadovaná zlúčenina.
MS (ES) pre C29H34O6 [M+NH4f: 496,3.
Stupeň E
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-propoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-propoxypropiónovej za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu lítneho. MS (ES) pre C27H30O6 [M-H]’: 449,2.
Príklad 256
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová
OH 'λ') 92B/R
439
Stupeň A
Metylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4hydroxyfenyl)propiónovej a [4-(3-brómpropoxy)fenyl]fenylmetanónu (ktorý sa pripravil zo 4-hydroxybenzofenónu postupom opísaným v stupňoch B až D príkladu 132), a to za podmienok štandardného postupu I. Získaný produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (4 : 1)), čím sa získal racemický produkt. Táto racemická zmes sa podrobila deleniu pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), čím sa získal požadovaný čistý enantiomér.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,83 - 7,72 (m, 4H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,8), 6,96 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 4,25 (t, 2H, J = 6,1), 4,15 (t, 2H, J = 6,2), 3,98 (dd, 1H, J = 7,1, 6,0), 3,70 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H, J = 9,1, 7,0), 3,33 (dd, 1H, J = 9,1, 7,0), 2,94 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J = 6,2), 1,25 (t, 3H, J =7,3).
225/B
440
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenylj-2-etoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónovej za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu lítneho. MS (ES) pre C27H28O6 [M-H]': 447,1.
Príklad 257
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová
OH
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónovej
OEt
225/B
441
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4hydroxyfenyl)propiónovej a 3-(4-benzylfenoxy)propylbromidu (ktorý sa pripravil zo 4-benzylfenolu postupom opísaným v stupňoch B až D príkladu 132), a to za podmienok štandardného postupu I. Získaný produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (4 : 1)), čím sa izolovala požadovaná zlúčenina.
MS (ES) pre C29H34O5 [M+NH4]': 480,2.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenylj-2-etoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónovej za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu lítneho. MS (ES) pre C27H3o05 [M-H]’: 433,1.
Príklad 258
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová
O
OH
Cl
225/B
442
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-(3-ch!ór-4-hydroxyfenyl)-2-etoxypropiónovej
O
HO
OEt
2,1 mmol N-chlórsukcinimidu sa pridalo pri teplote miestnosti k roztoku
2,1 mmol etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej v 12 ml acetonitrilu a vzniknutá zmes sa miešala 5 dní pri rovnakej teplote. Z reakčnej zmesi sa vo vákuu odparilo rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa premyl tetrachlórmetánom. Získaná suspenzia sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (9 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt.
MS (ES) pre C13H17CIO4 [M-H]': 271,0.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2etoxypropiónovej
OEt
Cl
225. B
443
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(3chlór-4-hydroxyfenyl)propiónovej a [4-(3-brómpropoxy)fenyl]fenylmetanónu (ktorý sa pripravil v príklade 256), a to za podmienok štandardného postupu I. Získaný produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou hexán/etylacetát (4 : 1)), čím sa izolovala požadovaná zlúčenina.
MS (ES) pre C29H31CIO6 [M+H]+: 511,1.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny (S)-3-{4-[3-(4benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-etoxypropiónovej za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu lítneho.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3); δ 7,82 - 7,72 (m, 4H), 7,56 - 7,43 (m, 3H), 7,07 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,86 (d, 2H, J = 8,3), 4,31 (t, 2H, J = 6,0), 4,21 (t, 2H, J = 6,0), 4,10 - 4,02 (m, 1 H), 3,66 - 3,44 (m, 2H), 3,10 - 2,87 (m, 2H), 2,33 (qn, 2H, J = 6,2), 1,20 (t, 3H, J = 7,0).
Príklad 259
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová
HO
OH
O
225/B
444
Stupeň A
Metylester kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej
Zmes metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni B príkladu 130) a 3-(tercbutyldimetylsilanyloxy)propán-1-ólu reagovala v prítomnosti DIADu a toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B). Takto získaný produkt reagoval za podmienok štandardného postupu E, čim prišlo k odštiepeniu skupiny chrániacej alkoholovú funkčnú skupinu. Požadovaný 2S izomér sa oddelil od 2R izoméru chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 6,84 - 6,72 (m, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 5,9), 3,94 (dd, 2H, J = 7,0, 5,4), 3,87 (t, 2H, J = 5,4), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H).
Stupeň B
Metylester kyseliny (2S)-4'-{3-[2-metoxy-4-(2-metoxy-2-metoxykarbonyletyl)fenoxyJpropoxy}bifenyl-4-karboxylovej
225-B
445
Metylester kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa A a metylester kyseliny 4'-hydroxybifenyl-4-karboxylovej (ktorý sa získal vstupní A príkladu 197) spolu reagovali za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B). Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (7 : 3)), čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,07 (d, 2H, J = 8,6), 7,58 (dd, 4H, J = 10,8,
8,9), 7,14 (d, 2H, J = 8,9), 6,99 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 (d, 2H, J = 8,6), 4,24 4,12 (m, 6H), 3,94 - 3,90 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J = 5,9), 1,23 (t, 3H, J = 7,0).
Stupeň C
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 4'-{3-[2-metoxy4-(2-metoxy-2-metoxykarbonyletyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylovej za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
225/B
446 1H NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,07 (d, 2H, J = 8,5), 7,69 (d, 2H, J = 8,5), 7.63 (d, 2H, J = 8,7), 7,06 (d, 2H, J = 8,7), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6), 4,25 (t, 2H, J = 6,3), 4,18 (í, 2H, J = 6,0), 3,94 (dd, 1H, J = 7,9, 4,4), 3,82 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 14,1, 4,4), 2,88 (dd, 1H, J = 13,9,
7.7), 2,26 (qn, 2H, J -6,0).
Príklad 260
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxyfenyl}-2metoxypropiónová
Stupeň A
3-brómpropán-1-ol
Br
OH
K roztoku 5 g (66 mol) 1,3-propándiolu a 132 ml benzénu sa pridalo 8 ml %-nej kyseliny bromovodíkovej. Vzniknutá zmes sa zahrievala 20 hodín na teplotu varu, pričom v priebehu tohto zahrievania sa z reakčnej zmesi pomocou
Dean - Starkovho nástavca odvádzala vznikajúca voda. Následne sa reakčná
225/B
447 zmes postupne premyla 2-molárnym roztokom hydroxidu sodného, 5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a zahustila pri zníženom tlaku.
1H NMR (CDCI3, 300,15 MHz): δ 3,78 (2H, t, J = 5,0), 3,52 (2H, t, J = 6,0), 2,07 (2H, m).
Stupeň B
Metylester kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-2-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej
CH3
Metylester kyseliny 3-(4-hydroxy-2-metoxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil vstupní C príkladu 188) a 3-brómpropán-1-ol zo stupňa A spolu reagovali v prítomnosti DIADu a toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B) za vzniku požadovaného produktu.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,01 (d, 1H, J = 8,3), 6,39 (m, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 5,9), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J = 6,4),
3,31 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J = 13,7, 6,2), 2,91 (dd, 1H, J = 13,7, 7,5), 2,34 2,22 (m, 2H).
Stupeň C
Metylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbífenyl-4-yloxy)propoxy]-2metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej
225/B
448
Metylester kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-2-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (zo stupňa b) a 4'-terc-butylbifenyl-4-ol (zo stupňa a príkladu 221) spolu reagovali za podmienok štandardného postupu K. Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) (Chiralpak AD, hexán 0,05 % TFA/IPA (75 : 25), izokratický režim, 1 ml/minúta, retenčný čas 7,70 minúty).
1H NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 7,53 - 7,41 (m, 6H), 7,05 - 6,95 (m, 3H), 6,45 6,40 (m, 2H), 4,21 (d, 2H, J = 6,2), 4,14 (d, 2H, J = 6,2), 4,05 - 3,98 (m, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 13,4, 6,2), 2,92 (dd, 1H, J = 13,4, 7,5), 2,27 (qn, 2H, J = 6,2).
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxyfenyl}-2metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'~ terc-butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa C, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
225'B
449 1H NMR (acetón-ds, 300,15 MHz): δ 7,57 (d, 2H, J = 8,7), 7,53 (d, 2H, J = 8,7), 7,45 (d, 2H, J = 8,5), 7,06 - 7,02 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J = 2,0), 6,46 (dd, 1H, J =
8,3, 2,2), 4,26 - 4,17 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,9, 5,7), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,25 (qn, 2H, J = 6,3), 1,33 (s, 9H).
Príklad 261
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxyfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
O
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej
TBDMSO^^^O
Zmes etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej a
3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)propán-1-olu reagovala v prítomnosti DIADu a
225/B
450 toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
O
HO
Roztok etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)propoxyjfenyl}-2-metoxypropiónovej sa nechal reagovať za podmienok štandardného postupu E, čím došlo k odštiepeniu skupiny chrániacej alkoholovú funkčnú skupinu za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň C
Etylester kyseliny 3-(4-{3-[4'-(terc-butyldimety!silanyloxy)bifenyl-4-yloxy]propoxyjfenyl)-2-metoxypropiónovej
H,C
O
CH
3? ??S/R
451
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej a 4'-(terc-butyldimetylsilanyloxy)bifenyl-4-ol (ktorý sa získal v stupni A príkladu 196) spolu reagovali v prítomnosti DIADu a toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), čím vznikol požadovaný produkt.
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxyfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(4-{3-[4'-(tercbutyIdimetylsilanyloxy)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa C, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,92 - 6,74 (m, 10H), 4,15 - 4,09 (m, 4H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J =
14,2, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 2,23 (qn, 2H, J = 5,9).
Príklad 262
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
OH
225/B
452
Stupeň A
4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)-1-benzyloxyfenol
F.
F
F
K roztoku 74 mg (0,35 mmol) 2,2,3,3-tetrafluórpropylesteru kyseliny metánsulfónovej (ktorý sa získal reakciou 2,2,3,3-tetrafluórpropanolu a metánsulfonylchloridu postupom opísaným v stupni A príkladu 268) a 35 mg (0,175 mmol) 4-benzyloxyfenolu v 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) sa pridal uhličitan draselný a vzniknutá zmes sa miešala 20 hodín pri teplote 100 °C. K reakčnej zmesi sa pridala voda a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát hexánom a raz etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a odparili. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou hexán/etylacetát (4 : 1)), čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,42 - 7,32 (m, 5H), 6,96 - 6,84 (m, 4H), 6,06 (tt, 1H, J = 53,0, 5,1), 5,03 (s, 2H), 4,29 (dt, J = 12,0, 1,6).
Stupeň B
4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenol
OH
225'B
453 mg (0,09 mmol) 4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)benzyloxyfenolu zo stupňa A sa rozpustilo v 2 ml metanolu a k tomuto roztoku sa pridalo 10 mg 40 %-ného paládia na uhlí. Reakčná zmes sa miešala 90 minút vo vodíkovej atmosfére pri tlaku vodíka 101,325 kPa, (t.j. 1 atmosféra) a prefiltrovala cez vrstvu celitu, ktorá sa následne premyla etanolom. Získaný filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3) 200,15 MHz): δ 6,85 - 6,75 (m, 4H), 6,05 (dt, J = 53,2, 4,8), 4,28 (dt, 2H, J = 12,1, 1,6).
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-(3-[4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónovej
F
O
F
Etylester kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)fenylj-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní A príkladu 173) a 4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenolu spolu reagovali za podmienok štandardného postupu K, čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCh, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 - 6,80 (m, 6H), 6,05 (dt, 1H, J = 53,2, 5,1), 4,22 - 4,08 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H, J = 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,04 - 2,86 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J = 6,2).
225/B
454
Stupeň D
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluórpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónovej zo stupňa C, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,84 - 6,79 (m, 6H), 6,04 (tt, 1H, J = 53,0, 4,8), 4,27 (t, 2H, J = 12,0), 4,09 (t, 4H, J = 5,9), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,11 - 2,87 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H, J = 5,9).
Príklad 263
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{ 3-[4-(3-metylbutoxy)fenoxy] propoxy }fenyl)propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
225/B
455
Metylester kyseliny 3-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní B príkladu 175) a 4-benzyloxyfenol spolu reagovali za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), čím vznikol požadovaný produkt.
’H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,44 - 7,30 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,93 - 6,73 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), 4,20 - 4,06 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J = 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J = 6,2), 1,23 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila hydrogenačným postupom opísaným v stupni B príkladu 261, pričom ako východisková zlúčenina sa použil etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl)-2-metoxypropiónovej.
225/B
456 1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J = 8,9), 6,84 - 6,71 (m, 6H), 4,23 - 4,06 (m, 6H), 3,91 (dd, 1H, J = 7,3, 5,9), 3,35 (s, 3H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,21 (qn, 2H, J = 6,2), 1,23 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň C
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-{ 3-[4-(3-metylbutoxy)fenoxy]propoxy} fenyl)propiónovej
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl} -2metoxypropiónovej zo stupňa A reagoval v prítomnosti DIADu a toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B) s 3-metylbutanolom za vzniku požadovaného produktu.
1H NMR (CDCb, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 - 6,81 (m, 6H), 4,18 (q, 4H, J = 7,0), 4,08 (d, 2H, J = 5,9), 3,96 - 3,87 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 2,93 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J = 6,2), 1,86 - 1,60 (m, 3H), 1,23 (t, 5H, J = 7,0), 0,95 (d, 6H, J = 6,4).
Stupeň D
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4{3-[4-(3-metylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónovej zo stupňa C, a to
225/B
457 reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,12 (d, 2H, J = 8,4), 6,84 - 6,80 (m, 6H), 4,09 (q, 4H, J = 6,2), 3,99 - 3,88 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4),
2,93 (dd, 1H, J = 14,3, 7,0), 2,19 (qn, 2H, J = 6,2), 1,90 - 1,71 (m, 1H), 1,62 (q, 2H, J = 6,9), 0,93 (d, 6H, J = 6,6).
Príklad 264
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izobutoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-(3-{4-[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni B príkladu 263) reagoval za podmienok štandardného postupu J s 1-bróm-2-metylpropánom, čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 - 6,82 (m, 6H), 4,11 (q, 4H, J = 6,2), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,6), 3,66 (d, 2H, J = 6,5), 3,40 (s, 3H),
3.10 (dd, 1H, J = 14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J = 14,5, 7,3), 2,21 (qn, 2H, J = 6,2),
2.11 - 1,98 (m, 1H), 1,01 (d, 6H, J = 6,7).
Príklad 265
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-izopropoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225'B
458
Uvedená zlúčenina sa získala reakciou etylesteru kyseliny (2S)-(3-{4-[3(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní B príkladu 263) s 2-brómpropénom, a to postupom opísaným v príklade 264.
1H NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J = 8,3), 6,86 - 6,82 (m, 6H), 4,40 (qn, 1H, J = 5,9), 4,11 (q, 4H, J = 5,9), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,6), 3,40 (s, 3H),
3,10 (dd, 1 H, J = 14,2, 4,3), 3,01 - 2,90 (dd, 1H, J = 14,2, 7,2), 2,22 (qn, 2H, J =
5,9), 1,30 (d, 6H, J = 6,2).
Príklad 266
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-cyklohexylmetoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa získala reakciou etylesteru kyseliny (2S)-(3-{4-[3(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní
225 B
459
B príkladu 263) s (brómmetyl)cyklohexánom, a to postupom opísaným v príklade 264.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 - 6,81 (m, 6H), 4,11 (q, 4H, J = 6,2), 3,99 (dd, 1H, J = 7,3, 4,6), 3,70 (d, 2H, J = 6,2), 3,40 (s, 3H),
3,10 (dd, 1H, J = 14,5, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3), 2,23 (qn, 2H, J = 6,2),
1,88 - 1,67 (m, 6H), 1,39 - 0,94 (m, 5H).
Príklad 267
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenetyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená zlúčenina sa získala reakciou etylesteru kyseliny (2S)-(3-{4-[3(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní B príkladu 263) s (l-brómetyl)benzénom, a to postupom opísaným v príklade 264.
1H NMR (CDCh, 300,15 MHz): δ 7,32 - 7,26 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 - 6,82 (m, 6H), 4,15 - 4,08 (m, 6H), 4,00 (dd, 1H, J = 6,9, 4,4), 3,41 (s, 3H),
3,14 - 3,05 (m, 3H), 2,97(dd, 1H, J = 14,5, 6,9), 2,22 (qn, 2H, J = 6,1).
Príklad 268
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
225/B
460
Stupeň A
3-dimetylaminopropylester kyseliny metánsulfónovej
H3C
O
II
O-S-CH,
O
0,12 ml (0,98 mmol) 3-dimetylamino-1-propanolu sa rozpustilo v 2 ml tetrahydrofuránu (THF). K roztoku sa pridalo 0,20 ml (1,47 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C. K zmesi sa pridalo 0,8 ml (1,08 mmol) metánsulfonylchloridu a potom sa odstavil chladiaci kúpeľ. Reakčná zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a miešala ďalšie 2 hodiny pri tejto teplote. K zmesi sa pridala zmes hexánov a vylúčená zrazenina sa odstránila filtráciou cez celit, ktorý sa následne premyl zmesou hexánov. Získaný filtrát sa zahustil, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
1H NMR (CDCb, 200,15 MHz): δ 4,29 (t, 2H, J = 6,4), 3,00 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,0), 2,22 (s, 6H), 1,90 (qn, 2H, J = 6,7).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
225,'B
461
Uvedená zlúčenina sa získala reakciou etylesteru kyseliny (2S)-(3-{4-[3(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni B príkladu 263) s 3-dimetylaminopropylesterom kyseliny metánsulfónovej, a to postupom opísaným v príklade 264.
1H NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J = 7,8), 6,83 - 6,77 (m, 6H), 4,10 - 4,04 (m, 5H), 3,95 - 3,89 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,16 - 3,13 (m, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,21 - 2,15 (m, 4H).
Príklad 269
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-karboxymetoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny metánsulfonyloxyoctovej
O
H
O—S—CH, II 3 o
225/B
462
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom opísaným na prípravu 3dimetylaminopropylesteru kyseliny metánsulfónovej (t.j. v stupni A príkladu 268), pričom ako východisková zlúčenina sa použil etylglykolát.
1H NMR (CDCh, 200,15 MHz): δ 4,75 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J = 7,3), 3,20 (s, 3H),
1,31 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-karboxymetoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa získala reakciou etylesteru kyseliny (2S)-(3-{4-[3(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni B príkladu 263) s etylesterom kyseliny metánsulfonyloxyoctovej zo stupňa A, a to postupom opísaným v príklade 264.
1H NMR (MeOD, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 - 6,81 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 4H), 3,91 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8), 3,31 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,85 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 2,17 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 270
Kyselina (2S)-3-(4- {3-(4-(1 H-indol-5-y!)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
225/B
463
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-jódfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní A príkladu 173) a 4-jódfenol spolu reagovali za podmienok štandardného postupu K, pričom uvedená reakcia prebiehala v prítomnosti uhličitanu cézneho a produktom tejto reakcie bola požadovaná zlúčenina.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,54 (d, 2H, J = 8,9), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,82 (d, 2H, J = 8,9), 6,68 (d, 2H, J = 9,1), 4,23 - 4,08 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J =
7,3, 5,9), 3,35 (s, 3H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,23 (qn, 2H, J = 6,2), 1,23 (t, 3H, J = 7,0).
22 5/B
464
Stupeň B
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónovej
K miešanej zmesi 50 mg (0,10 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4jódfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa A, 18 mg (0,114 mmol),kyseliny 5-indolylborónovej a 35 mg (0,23 mmol) práškového uhličitanu cézneho v 0,5 ml dimetoxyetánu (DME) sa pridali 4 mg (0,003 mmol) Pd(PPh3)4. Zmes sa prepláchla dusíkom a udržiavala v dusíkovej atmosfére i počas jej zahrievania v olejovom kúpeli na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa miešala pri uvedenej teplote počas 6 hodín, nechala ochladiť na teplotu miestnosti a zriedila etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a zahustila. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou dichlórmetán/etylacetát (96 : 4)), čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,20 (brs, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 0,8), 7,56 (d, 3H, J = 8,9), 7,41 (d, 2H, J = 1,6), 7,23 (dd, 1H, J = 3,2, 2,4), 7,15 (d, 3H, J 8,6), 6,99 (d, 2H, J = 8,9), 6,85 (d, 3H, J = 8,6), 6,60 - 6,58 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 8H), 3,92 (dd, 1H, J = 7,3, 5,9), 3,35 (s, 4H), 2,98 - 2,94 (m, 3H), 2,28 (qn, 2H, J = 5,9), 1,24 (t, 4H, J = 7,3).
225'B
465
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4(1H-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónovej zo stupňa B, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (CDCI3i 200,15 MHz): δ 8,17 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J =
8,6), 7,42 (s, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 6,98 (d, 2H, J =
8,6), 6,86 (d, 2H, J = 8,6), 6,59 - 6,59 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 4H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 14,5, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J =
14,5, 7,3),2,27 (qn, 2H, J = 6,2).
Príklad 271
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-pyridín-3-ylfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4jódfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní A príkladu 270) a kyseliny 3-pyridylborónovej, a to postupom opísaným v stupňoch B a C príkladu 270.
225/B
466 1H NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,05 (d, 1H, J = 8,1), 7,60 (d, 2H, J = 8,7), 7,49 (dd, 1H, J = 7,7, 4,8), 7,19 (d, 2H, J = 8,5), 7,09 (d, 2H, J = 8,7), 6,85 (d, 2H, J = 8,5), 4,24 (t, 2H, J = 6,1), 4,17 (t, 2H, J = 6,3), 3,74 (dd, 1H, J = 8,7, 3,8), 3,27 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 3,8), 2,81 (dd, 1H, J = 14,1, 8,5), 2,26 (qn, 2H, J = 6,0).
Príklad 272
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-pyridín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4jódfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni A príkladu 270) a kyseliny 4-pyridylborónovej, a to postupom opísaným v stupňoch B a C príkladu 270.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,67 - 8,65 (m, 2H), 8,16 (d, 2H, J = 6,6), 7,90 (d, 2H, J = 8,8), 7,16 - 7,09 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 8,8), 4,26 (t, 2H, J = 6,2),
4,13 (t, 2H, J = 6,2), 3,90 (dd, 1H, J = 7,7, 4,8), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 5,1), 2,83 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,24 (qn, 2H, J = 5,9).
Príklad 273
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-chínolín-8-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
467
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4jódfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní A príkladu 270) a kyseliny 8-chinolínborónovej, a to postupom opísaným v stupňoch B a C príkladu 270.
1H NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,82 (d, 1H, J = 2,6), 8,39 (d, 1H, J = 8,1),
7,92 (d, 1H, J = 7,9), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J =
8,5), 7,08 (d, 2H, J = 8,7), 6,88 (d, 2H, J = 8,7), 4,28 (t, 2H, J = 6,0), 4,20 (t, 2H, J = 6,3), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,04 - 2,84 (m, 2H), 2,29 (qn, 2H, J =
6,3).
Príklad 274
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobífenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
468
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (zo stupňa A príkladu 173) a 4'-hydroxy-4-bifenyikarbonitril spolu reagovali v prítomnosti DIADu a toluénu za podmienok Mitsunobovej reakcie (t.j. za podmienok štandardného postupu B), čím vznikol požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,71 - 7,60 (m, 4H), 7,52 (d, 2H, J = 8,9), 7,14 (d, 2H, J = 8,9), 7,00 (d, 2H, J = 8,9), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 4,24 - 4,12 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J = 7,3, 5,9), 3,34 (s, 3H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J =
6,2), 1,23 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej zo stupňa A, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
225/B
469 1H NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 7,77 (s, 4H), 7,64 (d, 2H, J = 8,7), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 7,07 (d, 2H, J = 8,7), 6,86 (d, 2H, J = 8,3), 4,24 (t, 2H, J = 6,3), 4,17 (t, 2H, J = 6,3), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,03 - 2,81 (m, 2H), 2,26 (qn, 2H, J = 6,0).
Príklad 275
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propiónovej
CH
225/B
470
0,2 ml (0,72 mmol) azidotributylcínu sa pridalo k roztoku 0,17 g (0,36 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-metoxy-propiónovej (ktorý sa získal v stupni A príkladu 274) v 1 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrievala 48 hodín na teplotu 60 °C. Potom sa zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti a pridala sa k nej 1-molárna kyselina chlorovodíková. Zmes sa zahrievala ďalších 24 hodín na teplotu varu. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridala voda a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefíltrovala a odparila. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát/kyselina octová (3:2: 10 %), čím sa získal požadovaný produkt.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,12 (d, 2H, J = 8,3), 7,65 (d, 2H, J = 8,6),
7,51 (d, 2H, J = 8,9), 7,11 (d, 2H, J = 8,6), 6,95 (d, 2H, J = 8,6), 6,79 (d, 2H, J =
8,6), 4,25 - 4,06 (m, 7H), 3,97 (dd, 1H, J = 7,0, 5,4), 3,37 (s, 3H), 2,99 - 2,96 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J = 5,9), 1,25 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4{3-[4'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propiónovej zo stupňa A, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,09 (d, 2H, J = 8,3), 7,70 (d, 2H, J = 8,3), 7,62 (d, 2H, J - 8,7), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 7,05 (d, 2H, J = 8,7), 6,86 (d, 2H, J =
8,7), 4,23 (t, 2H, J = 6,0), 4,17 (t, 2H, J = 6,1), 3,83 (dd, 1H, J = 8,3, 4,2), 3,36 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J = 14,1,4,0), 2,84 (dd, 1H, J = 13,9, 8,1), 2,26 (qn, 2H, J = 6,3).
225/B
471
Príklad 276
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-imidazol-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni A príkladu 173) a 4-(imidazol-1-yl)fenol spolu reagovali za podmienok štandardného postupu J za vzniku požadovaného produktu.
1H NMR (CDCIs, 200,15 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 7H), 6,99 (d, 2H, J = 8,9), 6,82 (d, 2H, J = 8,6), 4,19 (t, 2H, J = 6,2), 4,12 (t, 2H, J = 5,9), 3,95 (dd, 1H, J = 7,3, 4,8), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 2,96 (dd, 1H, J =
14,2, 7,6), 2,26 (qn, 2H, J = 5,9).
225/B
472
Príklad 277
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni A príkladu 173) a N-(4-hydroxyfenyl)-ftalimidu, a to postupom opísaným v príklade 276.
1H NMR (CDCI3, 300,15 MHz): δ 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,9), 7,15 (d, 2H, J = 8,5), 7,02 (d, 2H, J = 8,9), 6,85 (d, 2H, J = 8,5),
4,20 (t, 2H, J = 6,0), 4,16 (t, 2H, J = 6,0), 3,99 (dd, 1H, J = 7,3, 4,4), 3,41 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,3, 7,1), 2,27 (qn, 2H, J = 6,0).
Príklad 278
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-acetylpiperazín-1-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
225/B
473
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni A’ príkladu 173) a 1-acetyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperazínu, a to postupom opísaným v príklade 276.
1H NMR (CDCI3, 300,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J = 8,5), 6,90 - 6,80 (m, 5H), 4,15 - 4,09 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 6,7, 4,9), 3,79 - 3,76 (m, 2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,11 - 2,93 (m, 6H), 2,14 (s, 3H).
Príklad 279
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-piperazín-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-piperazín-1-ylfenoxy)propoxyjfenylj propiónovej
225/B
474
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni A príkladu 173) a 1-(4-hydroxyfenyl)piperazín spolu reagovali za podmienok štandardného postupu K za vzniku požadovaného produktu.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,88 - 6,75 (m, 6H), 4,30 (t, 2H, J = 6,4), 4,17 (q, 2H, J = 7,0), 4,02 (t, 2H, J = 5,9), 3,94 3,87 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,98 - 2,96 (m, 4H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-piperazín-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3{4-[3-(4-piperazín-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej zo stupňa A, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 6,89 - 6,83 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 9,1), 4,30 (t, 2H, J = 6,3), 4,07 (t, 2H, J = 6,1), 3,86 - 3,82 (m, 1H),
3,62 - 3,59 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,07 - 2,83 (m, 6H), 2,12 (qn, 2H, J = 6,3).
225/B
475
Príklad 280
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-[3-(4-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Stupeň A
Etylester kyseliny (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej
Zmes 0,5 g (1,03 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-jódfenoxy) propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej, 0,11 ml (1,24 mmol) morfolínu, 12 mg (0,05 mmol) Pd(OAc)2, 48 mg (0,08 mmol) 2,2'-bis(dífenylfosfino)-1,1 '-binaftylu a 471 mg (1,45 mmol) v 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) sa 14 hodín zahrievala na teplotu 110 °C. Zmes sa prečistila chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (7 : 3)), čím sa získala požadovaná zlúčenina.
225/B
476 1H NMR (CDCb, 200,15 MHz): δ 7,11 (d, 2H, J = 8,8), 6,85 (široké s, 2H), 6,80 (d, 4H, J = 8,8), 4,21 - 4,04 (m, 6H), 3,91 - 3,80 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 3,10 2,95 (m, 4H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H, J = 5,9), 1,23 (t, 3H, J = 7,2).
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-2-metoxy-3{4-[3-(4-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónovej zo stupňa A, a to reakciou za podmienok štandardnej hydrolýzy C, pričom táto hydrolýza prebiehala v prítomnosti hydroxidu sodného.
1H NMR (CDCb, 200,15 MHz): δ 9,90 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9,1), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,91 (d, 2H, J = 9,1), 6,75 (d, 2H, J = 8,8), 4,18 - 3,90 (m, 9H), 3,43 3,33 (m, 7H), 3,02 (dd, 1H, J = 14,3, 4,8), 2,90 (dd, 1H, J = 14,3, 7,0), 2,18 (qn, 2H, J = 5,9).
Príklad 281
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová
Stupeň A
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-hydroxypropiónová
225/B
477
0,03 ml (0,03 mmol) bromidu boritého sa pridalo pri teplote -78 °C k roztoku 25,5 mg (0,06 mmol) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2chlórfenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorá sa získala v príklade 191) v 0,4 ml dichlórmetánu. Zmes sa postupne ohriala na teplotu okolia a miešala pri tejto teplote počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustila do sucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
’H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,56 - 7,18 (m, 8H), 6,99 - 6,95 (m, 3H), 6,79 6,75 (m, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 4H), 3,34 - 2,92 (m 2H), 2,30 2,22 (m, 2H).
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová
0,05 ml (0,6 mmol) etyljodidu sa pridalo k roztoku kyseliny 3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-hydroxypropiónovej zo stupňa A a 21 mg (0,09 mmol) oxidu strieborného v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrievala 24 hodín na teplotu 50 °C. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a pridala sa k nej 1-molárna kyselina chlorovodíková, a to v takom množstve, aby pH zmesi malo hodnotu 3. Vodná fáza sa extrahovala 3 x 10 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a odparili. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou dichlórmetánom), čím sa získala
225/B
478 požadovaná zlúčenina.
1H NMR (CDCh, 300,15 MHz): δ 7,56 - 7,51 (m, 4H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 7,3), 7,20 (d, 1H, J = 8,5), 6,99 (d, 2H, J = 8,7), 6,95 (d, 1H, J = 2,4), 6,77 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4), 4,21 - 4,13 (m, 5H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, J = 14,1, 4,2), 3,01 (dd, 1H, J = 14,1, 8,7), 2,28 (qn, 2H, J = 6,0), 1,12 (t, 3H, J = 6,9).
Príklad 282
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónovej (ktorá sa získala v príklade 193), a to postupom opísaným v stupňoch A a B príkladu 281.
1H NMR (CDCh, 300,15 MHz): δ 7,82 (d, 2H, J = 8,7), 7,76 (d, 2H, J = 8,1), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,5), 6,99 - 6,95 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4), 4,25 (t, 2H, J = 5,9), 4,17 - 4,14 (m, 3H), 3,61 3,38 (m, 2H), 3,29 (dd, 1 H, J = 14,1,4,9), 3,02 (dd, 1H, J = 14,1, 8,1), 2,31 (qn, 2H, J = 5,9), 1,14 (t, 3H, J = 7,1).
Príklad 283
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
479
Stupeň 1
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
ch3 ch3
5,1 mmol kyseliny (2S)~3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej sa rozpustilo v 50 ml etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridalo 0,3 ml (5,6 mmol) kyseliny sírovej. Zmes sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti a následne zahustila. Zvyšok sa zriedil 55 ml vody a k vzniknutej zmesi sa pridalo 310 mg (3,7 mmol) hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala 4 x 20 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,07 (d, 2H, J = 8,6), 6,72 (d, 2H, J = 8,6), 5,42 (br s, 1H), 4,18 (q, 2H, J = 7,3), 3,92 (dd, 1H, J = 6,7, 5,9), 3,36 (s, 3H), 2,95 (d, 2H, J = 6,7), 1,23 (t, 3H, J = 7,3).
225/B
480
Stupeň 2
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
Br o
CH,
Zmes obsahujúca 50 mg (0,223 mol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej získaného vstupní 1, 50 mg (0,446 mol) uhličitanu draselného, 50 mg (1 g/g) práškového síranu horečnatého, 628 mg (3,35 mol) etyléndibromidu a 25 ml etanolu sa zahrievala 24 hodín na teplotu v rozmedzí od 76 °C do 78 °C a následne nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa znova zahriala na teplotu varu (t.j. na teplotu 76,5 °C až 77 °C) a pridali sa k nej 2 ml etyléndibromidu. Reakčná zmes sa zahrievala ďalších 12 hodín na teplotu 79,5 °C až 80,1 °C, nechala ochladiť na teplotu miestnosti a vákuovo prefiltrovala. Získaný filtrát sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (6 : 1), Rf 0,27), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C14Hi9BrO4 [M+Naf: 353,0.
Stupeň 3
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
481
V banke s guľatým dnom sa k roztoku 68 mg (0,39 mmol) bifenyl-4-olu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) pridalo 100 mg (0,33 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa 2 a 214 mg (0,66 mmol) uhličitanu cézneho. Reakčné činidlá zachytené na filtri sa niekoľkokrát premyli Ν,Ν-dimetylformamidom (DMF) a filtrát sa odparil vo vákuu. Získaný zvyšok sa rekonštituoval v zmesi 20 ml etanolu a 8 ml 1molárneho roztoku hydroxidu sodného a táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti až do okamihu, kedy sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) zistilo, že reakčná zmes neobsahovala žiadne východiskové zlúčeniny. Etanol sa odparil vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedil 20 ml soľanky a premyl 3 x 15 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 1-molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH v rozmedzí od 1 do 2 a extrahovala 3 x 15 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, zahustila vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS (ES) pre C24H24O5 [M+Na]+: 415,4.
Príklad 284
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
225/B
482
Stupeň 1
3-brómpropán-1-ol
10,26 g (134,8 mmol) 1,3-propándiolu sa rozpustilo v 150 ml benzénu a k roztoku sa pridalo 16,84 ml 48 %-nej kyseliny bromovodíkovej. Reakčná zmes sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu, pričom v priebehu zahrievania sa zo zmesi azeotropicky odstraňovala vznikajúca voda. Zo zmesi sa pri atmosférickom tlaku oddestilovalo rozpúšťadlo a zvyšok sa zriedil 150-ml éteru a premyl 3 x 50 ml vody. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila, čím sa získal požadovaný produkt vo forme nažltlého oleja.
1H NMR (CDCI3i 200,15 MHz): 3,80 (t, 2H, J = 6,4), 3,54 (t, 2H, J = 6,5), 2,10 (qn, 2H, J = 6,4).
Stupeň 2
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brómpropoxy)feny!]-2-metoxypropiónovej
K roztoku 1250 mg (4,77 mmol) trifenylfosfínu v 50 ml suchého toluénu sa pri teplote 0 °C pridalo 964,5 mg (4,77 mmol) diizopropylazodikarboxylátu a vzniknutá zmes sa miešala počas približne 20 minút. Potom sa k uvedenej zmesi pridal roztok 1000 mg (4,46 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-(4S? 99S/R
483 hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa pripravil v stupni 1 príkladu 283) a 663 mg (4,77 mmol) 3-brómpropán-1-olu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (6 : 1)). Frakcie s Rf 0,4, ktoré zodpovedali produktu adície, sa spojili a zahustili do sucha, čím sa získal požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre Ci5H21BrO4 [M+Na]+: 367,2.
Stupeň 3
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
CH,
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej zo stupňa 2 a 3-trifluórmetylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2(bifenyl-4-yioxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme pevnej žltej látky.
MS (ES) pre C20H21F3O5 [M+NH4f: 421,4.
Príklad 285
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová
225/B
484
K roztoku 32 mg (0,1 mmol) etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) v 0,7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), ktorý sa nachádzal v skúmavke s rozmermi 16 x 100 mm, sa pridalo 15 mg (0,15 mmol) fenolu a 95 mg (0,3 mmol) uhličitanu cézneho. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, prefiltrovala a filtračný koláč sa niekoľkokrát premyl N,N-dimetylformamidom (DMF). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získaný zvyšok sa rekonštituoval v zmesi 2 ml etanolu a 1 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote miestnosti až do okamihu, kedy sa pomocou HPLC-MS preukázalo skončenie chemickej reakcie. Potom sa do reakčnej zmesi pridala 1-molárna kyselina chlorovodíková, čím došlo k okysleniu zmesi na pH 3 a táto zmes sa vo vákuu zbavila rozpúšťadiel. Získaný zvyšok sa rekonštituoval v zmesi dichlórmetán/voda a prefiltroval cez hydrofóbnu injekčnú striekačku. Organická vrstva sa oddelila, zahustila a prečistila pomocou HPLCMS, čím sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C19H22O5 [M+NH4f: 348,4.
Príklad 286
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225'B
485
Ο
OH '3
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a bifenyl-3-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C25H26O5 [M+Naf: 429,4.
Príklad 287
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyi}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenylj-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu
284) a 2-metylbenzotiazol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri
225/B
486 stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja. MS (ES) pre C21H23NO5S [M+H]+: 402,4.
Príklad 288
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-[3-(3-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 3-morfolín-4-ylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja. MS (ES) pre C23H29NO6 [M+H]+: 416,4.
Príklad 289
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxyjfenyl} propionová o
22 5/B
487
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C23H28O5 [M+Na]+: 402,4.
Príklad 290
Kyselina 2-metoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH chirálna
CH,
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 4-fenoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C24H24O6 [M+NH4f : 426,0.
225. B
488
Príklad 291
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) o
OH
Stupeň 1
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej
20,73 ml (20,73 mmol) 1-molárneho roztoku trimetylsilylamidu sodného v tetrahydrofuráne (THF) sa vpravilo v dusíkovej atmosfére do dvojhrdlovej banky s guľatým dnom. Banka sa umiestnila do acetónového kúpeľa ochladeného na teplotu -78 C. K roztoku sa kapilárou v priebehu 10 minút prikvapkal roztok 2,34 ml (23,55 mmol) metyl-2-metoxyacetátu a 4,0 g (18,85 mmol) 3-benzyloxybenzaldeyhdu v 24 ml tetrahydrofuránu (THF). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote -78 °C. Po uplynutí tejto doby sa v zmesi pomocou HPLC-MS zistila prítomnosť východiskového aldehydu. K reakčnej zmesi sa preto pridalo ďalších 10 ml NaHDMS a zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Potom sa pri teplote -78 °C do zmesi pridalo 50 ml 3-molárnej kyseliny
225'B
489 chlorovodíkovej, chladiaci kúpeľ sa odstavil a reakčná zmes sa extrahovala 4 x 50 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili, čím sa získal olej, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (3 : 1), Rf 0,13; dva izoméry).
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,45 - 7,22 (m, 12H), 7,05 - 6,89 (m, 6H), 5,07 (d, 4H, J = 1,1), 4,93 (dd, 2H, J = 11,8, 5,9), 3,97 (d, 1H, J = 5,6), 3,89 (d, 1H, J = 5,4), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,92 (br s, 1 H), 2,83 (brs,1H).
Stupeň 2
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-metoxyakrylovej
CH.
CH.
4,06 g (12,84 mmol) metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3hydroxy-2-metoxypropiónovej zo stupňa 1, 7,15 ml (51,33 mmol) trietylamínu a 0,157 g (1,28 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu sa rozpustilo v banke s guľatým dnom v 20 ml dichlórmetánu a vzniknutá zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C. K zmesi sa injekčnou striekačkou prikvapkalo 1,093 ml (14,1 mmol) mesylchloridu a táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti až do okamihu, kedy zmes podľa HPLC-MS neobsahovala východiskový aldol (t.j. 4 dni, pričom každý deň sa do reakčnej zmesi pridali ďalšie 0,2 ml mesylchloridu). Nasledovne sa reakčná zmes zriedila 200 ml dietyléteru, premyla 3 x 40 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml soľanky a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením zmesi sa
225/B
490 získalo 3,96 g zmesi hore uvedeného akrylátu a jediného izoméru mesylátového medzíproduktu (v pomere 2,5 : 1), ktorá sa použila priamo v ďalšom stupni.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,46 - 7,26 (m, 8H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Stupeň 3
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
Roztok 3,96 g metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2metoxyakrylovej zo stupňa 2 v 10 ml metanolu sa vpravil do banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a pridalo sa k nemu 6,45 g horčíkových hoblín. Na začiatku reakcie sa zmes intenzívne miešala a ďalej sa miešala približne 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a k získanej pevnej látke sa pridalo 100 ml dietyléteru. K tejto zmesi sa pridalo 100 ml 3-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechal 1 minútu premiešať. Organická vrstva sa oddelila od suspenzie a k zvyšnej suspenzii sa pridalo 100 ml dietyléteru a 100 ml 3molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Tento postup sa opakoval až do úplného rozpustenia všetkej pevnej látky. Spojené éterické extrakty sa premyli soľankou a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením tejto zmesi sa získal žltý olej, ktorý podľa NMR obsahoval približne 90 % požadovaného produktu.
T? 22S/R
491 1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,45 - 7,17 (m, 6H), 6,88 - 6,81 (m, 3H), 5,05 (s 2H), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 5,4), 3,72 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,00 (d, 1H, J = 5,1)
2,99 (d, 1H, J = 7,8).
Stupeň 4
Metylester kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej
3,15 g (10,49 mmol) metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2metoxypropiónovej a 0,558 g (0,524 mmol) 10 %-ného paládia na uhlí sa vpravilo do banky s guľatým dnom s objemom 250 ml, ktorá bola vybavená magnetickým miešadlom. K zmesi sa pridalo 100 ml metanolu a vzniknutým roztokom sa 10 minút prebublával vodík. Banka sa uzatvorila šeptom a injekčnou ihlou sa k nej pripojil balónik obsahujúci 250 ml vodíka. Reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri teplote miestnosti a následne zahustila vo vákuu do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a tento roztok sa prefiltroval cez vrstvu celitu a zahustil, čím sa získal produkt vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,15 (dt, 1H, J = 1,1, 7,0), 6,79 - 6,68 (m, 3H), 5.27 (br s, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 7,5, 5,6), 3,73 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (d, 1H, J = 3,8), 2,97 (d, 1H, J = 9,1).
Stupeň 5 [1,3,2]dioxatián-2,2-dioxid
492
K roztoku 30 g (394 mmol) 1,3-propándiolu v 278 ml tetrachlórmetánu sa injekčnou striekačkou pridalo 36 ml (491 mmol) tionylchloridu. Výsledná zmes sa zahrievala 1,5 hodiny na teplotu varu a následne ochladila na teplotu 0 °C za účelom odparenia rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 500 ml zmesi CCI4/CH3CN/H2O (2 : 2 : 3) a vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. K roztoku sa postupne pridalo 0,566 g (2,68 mmol) trihydrátu chloridu rutenitého a 14,35 g (197 mmol) pevného jodistanu sodného. Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti, pridal sa k nej 1 I vody a vodná fáza sa extrahovala 4 x 300 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 2 x 100 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltrovali cez vrstvu silikagélu za účelom odstránenia soli ruténia. Rozpúšťadlo sa odparilo a k získanému oleju sa pridalo 200 ml zmesi hexánov. Po ochladení došlo k vyzrážaniu šedej pevnej látky. Táto pevná látka sa izolovala filtráciou a premyla zmesou hexánov. Rekryštalizáciou zo zmesi zmes hexánov/éter sa získalo 18,15 g (33 %) požadovaného produktu vo forme bielej kryštalickej látky.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 4,73 (t, 4H, J = 5,6), 2,13 (qn, 2H, J = 5.6).
Stupeň 6
3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1 -ol
493
Κ //
Roztok 4,9 g (29,0 mmol) 4-fenylfenolu a 3,64 g (30,3 mmol) tercbutoxidu draselného v 100 ml tetrahydrofuránu sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a pridal sa k nemu roztok 3,6 g (26,34 mmol) [1,3,2]dioxatián-2,2-dioxidu v 25 ml tetrahydrofuránu (THF). Výsledná zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom sa z nej vo vákuu odparilo rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa rozpustil v 15 ml 6-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa 16 hodín zahrieval na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a vodná fáza sa extrahovala 3 x 30 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyli 3 x 25 ml vody a 25 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 4,16 g (63 %) 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1olu vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72, 2,14), 4,17 (t, 2H, J = 5,9), 3,88 (q, 2H, J = 5,9), 2,07 (qn, 2H, J = 5,9).
Stupeň 7
4-(3-brómpropoxy)bifenyl
225/B
494
K roztoku 1,00 g (4,38 mmol) 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1-olu zo stupňa 6 a 1,81 g (5,47 mmol) tetrabrómmetánu v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridalo 1,61 g (6,14 mmol) trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, miešala 1 hodinu a extrahovala 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla 3 x 50 ml vody a 3 x 25 ml soľanky, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (9 : 1)), čím sa získalo 1,22 g (95 %) 4-(3-brómpropoxy)bifenylu.
1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J = 5,92), 3,62 (t, 2H, J = 6,44), 2,34 (qn, 2H, J = 5,92).
Stupeň 8
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-(3-brómpropoxy)bifenylu zo stupňa 7 a 0,3 g (1,42 mmol) metylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 4), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283). Získaný surový produkt sa podrobil deleniu pomocou chirálnej HPLC, čim sa získal jediný enantiomér izoméru 1.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,57 - 7,17 (m, 7H), 6,99 (dd, 2H, J = 6,7, 2,2),
6,85 - 6,80 (m, 3H), 4,19 (dd, 4H, J = 13,4, 6,4), 4,03 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3),
3,40 (s, 3H), 0,14 (dd, 1H, J = 14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J = 14,8, 7,5), 2,28 (qui, 2H, J = 5,9).
225'B
495
Príklad 292
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-(3-brómpropoxy)bifenylu zo stupňa 7 príkladu 291 a metylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 4 príkladu 291), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283). Získaný surový produkt sa podrobil deleniu pomocou chirálnej HPLC, čím sa získal jediný enantiomér izoméru 2.
1H NMR (CDCb, 200,15 MHz): 7,57 - 7,17 (m, 7H), 6,99 (dd, 2H, J = 6,7, 2,2),
6,85 - 6,80 (m, 3H), 4,19 (dd, 4H, J = 13,4, 6,4), 4,03 (dd, 1H, J = 7,3, 4,3),
3,40 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J = 14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J = 14,8, 7,5), 2,28 (qn, 2H, J = 5,9).
Príklad 293
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH o
225/B
496
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 2-hydroxybenzonitrilu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja. MS (ES) pre C20H2iNO5 [M+NH4]+: 373,4.
Príklad 294
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(2-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 2-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C20H24O6 [M+NH4f: 378,4.
Príklad 295
Kyselina (2S)-2-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová
22E H
497
Ο
HO u
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 2-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C20H22O7 [M+H]+: 375,2.
Príklad 296
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 3-hydroxybenzonitrilu, a to rovnakým postupom aký boi opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
225/B
498
MS (ES) pre C20H21NO5 [M+NH4]+: 373,4.
Príklad 297
Kyselina propiónová (2S)-3-{4-[3~(3-dimetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxy o
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 3-dimetylaminofenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja. MS (ES) pre C21H27NO5 [M+HJ+: 374,4.
Príklad 298
Kyselina (2S)-3-{ 3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová
OH
HO o T)C'D
499
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a metylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyljpropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C20H22O7 [M+Na]+: 397,4.
Príklad 299
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(indán-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a índán-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C^hWs [M+Naf: 393,4.
225/B
500
Príklad 300
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-[3-(naftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl} propionová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropíónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a naftalén-2-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C23H24O5 [M+Naf: 403,4.
Príklad 301
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(1 H-indol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu
225/B
501
284) a 1H-indol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C21H23NO5 [M+H]+: 370,4.
Príklad 302
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(chinolín-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a chinolín-6-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C22H23NO5 [M+Hf: 382,4.
Príklad 303
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[3-(3-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová
OH
225/B
502
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 3-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]prcpiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C2oH2406 [M+Hf: 361,4.
Príklad 304
Kyselina (2S)-3-[4-[3-(3-fluórfenoxy)propoxy]fenyl[-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 284) a 3-fluórfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propíónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C19H2iFO5 [M+Naf: 371,4.
Príklad 305
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-izopropylfenoxy)propoxy]fenylj-2-metoxypropiónová
225/B
503
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 2‘príkladu 284) a 2-izopropylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C22H28O5 [M+NH4]+: 390,4.
Príklad 306
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-(2-fenoxyetoxy)fenyl]propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenylj-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a fenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
225/B
504
MS (ES) pre C18H20O5 [M+Naf: 339,3
Príklad 307
Kyselina (2S)-3-[4-[2-(2-kyanofenoxy)etoxy]fenylf 2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2-hydroxybenzonitrilu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C19H19NO5 [M-H]': 340,3.
Príklad 308
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
225/B
505
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C19H22O6 [M+Na]+: 369,4.
Príklad 309
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-2-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a bifenyl-2-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C24H24O5 [M+Na]+: 415,4.
Príklad 310
Kyselina (2S)-2-{2-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]etoxy}benzoová
225/B
506
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a metylesteru kyseliny 2-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyljpropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C19H20O7 [M+Naj+: 383,3.
Príklad 311
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-izopropylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2-izopropylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1
225/B
507 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky. MS (ES) pre C2iH26O5 [M+Naf: 381,4.
Príklad 312
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-kyanofenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 3-hydroxybenzonitrilu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C19H19NO5 [M-H]’: 340,3.
Príklad 313
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-dimetylaminofenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
225/B
508
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 3-dimetylaminofenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propíónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C21H26O5 [M+Hf: 360,4.
Príklad 314
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-3-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a bifenyl-3-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C24H24O5 [M-H]': 391,4.
Príklad 315
Kyselina (2S)-3-{2-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]etoxy}benzoová
225/B
509
OH
O
o
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a metylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C19H2o07 [M-H]': 359,3.
Príklad 316
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(indán-5-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 2 príkladu 283) a indán-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)feny!]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu
225/B
510
285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C21H24O5 [M-H]? 355,3.
Príklad 317
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-[2-(naftalén-2-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH o
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a naftalén-2-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C22H22O5 [M+Naf: 389,3.
Príklad 318
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-[2-(chinolín-6-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH
225/B
511
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a chinolín-6-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C21H2iNO5 [M+Hf: 368,3.
Príklad 319
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(3-morfolín-4-ylfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 3-morfolín-4-ylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C22H27NO6 [M+H]+: 402,4.
225/B
512
Príklad 320
Kyselina propiónová (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)etoxy]fenyl}OH o
h,»_.
O
O
N lľ >-ch3
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2-metylbenzotiazol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C20H2iNO5S [M+H]+: 388,3.
Príklad 321
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(3-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH
225/B
513
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 3-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre Ci9H22O6 [M-H]': 345,3.
Príklad 322
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-fluórfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
F
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 3-fluórfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C18H19FO5 [M-H]’: 333,3.
Príklad 323
Kyselina 2-metoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová (izomér 1)
225/B
514
'C HL
HO O
Stupeň 1
Metylester kyseliny 3-[3-(3-brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej o
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-brómpropán-1-olu (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 284) a metylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 4 príkladu 291), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 2 príkladu 284).
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,26 - 7,16 (m, 1H), 6,80 (t, 3H, J = 7,3), 4,09 (t, 2H, J = 5,9), 3,97 (dd, 1H, J = 7,3, 5,4), 3,73 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 6,4), 3,36 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 3,2), 2,31 (qn, 2H, J = 6,2).
Stupeň 2
Kyselina 2-metoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová (izomér 1)
22S B
515
CH.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a fenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre Ci9H22O5 [M+Naf: 353,3.
Príklad 324
Kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
CH.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-kyanofenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
225/B
516
MS (ES) pre C2oH2iN05 [M+Naf: 378,3.
Príklad 325
Kyselina 3-{3-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
N
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 3-kyanofenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C2oH2iN05 [M+Na]+: 378,3.
Príklad 326
Kyselina 2-metoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónová (izomér 2)
HO o
225/B
517
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a fenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C19H22O5 [M+Naf: 353,3.
Príklad 327
Kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-kyanofenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C20H21NO5 [M+Naf: 378,3.
Príklad 328
Kyselina 3-{3-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
225/B
518
N
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 3-kyanofenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4’(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C20H2iNO5 [M+Naf: 378,3.
Príklad 329
Kyselina 2-metoxy-3-[3-[3-(2-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér D
CH.
O
I
CH.
HO O
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
225/B
519
MS (ES) pre C2oH24 06 [M+Naf: 383,4.
Príklad 330
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(2-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 2)
CH '3
HO
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-metoxyfenoIu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C2oH2406 [M+Naf: 383,4.
Príklad 331
Kyselina 3-{3-[3-(2-izopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
225/B
520
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-izopropylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C^HzgOs [M+Naf: 395,4.
Príklad 332
Kyselina 3-{3-[3-(2-izopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-izopropylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C22H28O5 [M+Naf: 395,4.
225-B
521
Príklad 333
Kyselina 3-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomér 1)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a metylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyljpropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C20H22O7 [M+Naf: 397,4.
Príklad 334
Kyselina 3-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy} benzoová (izomér 2)
225/B
522
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropíónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a metylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C2oH22 0 7 [M+Naf: 397,4.
Príklad 335
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(3-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 1)
CH
O
H,C
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 3-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C2oH2406 [M+Naf: 383,3.
Príklad 336
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(3-metoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér
2)
225 B
523
Ο
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 3-metoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C2oH2406 [M+Na]+: 383,3.
Príklad 337
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(naftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová (izomér D
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu
323) a 2-naftolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu
225/B
524
285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,47 - 7,12 (m, 5H), 6,84 6,81 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J = 5,9), 4,19 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J = 7,5, 4,0), 3,38 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,97 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 2,33 (qn, 2H, J = 6,2).
MS (ES) pre C23H24O5 [M+H]+: 381,2.
Príklad 338
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(naftalén-2-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 2)
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-naftolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,47 - 7,12 (m, 5H), 6,84 6,81 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J = 5,9), 4,19 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J = 7,5, 4,0), 3,38 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,97 (dd, 1H, J = 14,2, 7,5), 2,33 (qn, 2H, J = 6,2).
MS (ES) pre C23H24O5 [M+Hf: 381,2.
225/B
525
Príklad 339
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 1)
OH c
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-metylbenzotiazol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C21H23NO5S [M+H]+: 402,1.
Príklad 340
Kyselina 2-metoxy-3--J3-[3-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 2)
OH
225/B
526
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-metylbenzotiazol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C21H23NO5S [M+Hf: 402,1.
Príklad 341
Kyselina 3-{3-[3-(2-chlórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1) ci
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 1 príkladu 323) a 2-chlórfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,35 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9), 7,24 - 7,16 (m, 2H),
6,97 - 6,80 (m, 5H), 4,22 (t, 2H, J = 5,9), 4,20 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J =
7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 3,8), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 7,8), 2,30 (qn, 2H, J = 6,2).
MS (ES) pre C19H21CIO5 [M+Naf: 387,2.
225/B
527
Príklad 342
Kyselina 3-{3-[3-(2-chlórfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
OH ci
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-chlórfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,35 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9), 7,24 - 7,16 (m, 2H),
6,97 - 6,80 (m, 5H), 4,22 (t, 2H, J = 5,9), 4,20 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J =
7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 3,8), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 7,8), 2,30 (qn, 2H, J = 6,2).
MS (ES) pre C19H2iCIO5 [M+Naf: 387,2.
Príklad 343
Kyselina 3-{3-[3-(3,4-dimetylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
225/B
528
OH
C
CH.
CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-metylbenzotiazol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,18 (d, 1H, J = 7,5), 7,02 (d, 1H, J = 8,3), 6,84 6,62 (m, 5H), 4,14 (t, 2H, J = 6,4), 4,12 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J = 7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 7,5), 2,23 (q, 1H, J = 6,2), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
MS (ES) pre C21H26O5 [M+Naf: 381,2.
Príklad 344
Kyselina 3-{3-[3-(3,4-dimetylfenoxy)propoxy]fenyl [-2-metoxypropiónová (izomér 2)
OH
225/B
529
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a 2-metylbenzotiazol-5-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantíoméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
1H NMR (CDCI3i 200,15 MHz): 7,18 (d, 1H, J = 7,5), 7,02 (d, 1H, J = 8,3), 6,84 6,62 (m, 5H), 4,14 (t, 2H, J = 6,4), 4,12 (t, 2H, J = 5,9), 4,02 (dd, 1H, J = 7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 7,5), 2,23 (q, 1H, J = 6,2), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
MS (ES) pre C21H2eO5 [M+Naf: 381,2.
Príklad 345
Kyselina 2-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomér 1)
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a kyseliny 2-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantíoméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
225/B
530
MS (ES) pre C20H22O7 [M+Hf: 375,2.
Príklad 346
Kyselina 2-{3-[3-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy} benzoová (izomér 2)
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a kyseliny 2-hydroxybenzoovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C20H22O7 [M+Hf: 375,2.
Príklad 347
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
225/B
531
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu
323) a bifenyl-3-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C25H26O5 [M+Naf: 429,2.
Príklad 348
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a bifenyl-3-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C25H26O5 [M+Naf : 429,2.
225/B
532
Príklad 349
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[3-(chinolín-6-yloxy)propoxy]fenyl}propiónová (izomér 1)
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 323) a chinolin-6-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C22H23NO5 [M+Hf: 382,2.
Príklad 350
Kyselina 2-metoxy-3-[3-[3-(chinolín-6-yloxy)propoxy]fenyl} propiónová (izomér 2)
OH
225,'B
533
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(3brómpropoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu
323) a chinolín-6-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chĺrálnou HPLC.
MS (ES) pre C22H23NO5 [M+Hf: 382,2.
Príklad 351
Kyselina 3-{3-[2-(2-izopropylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
Stupeň 1
Metylester kyseliny 3-[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej
225/B
534
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 1000 mg (4,76 mmol) metylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 4 príkladu 291), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 2 príkladu 283).
MS (ES) pre Ci3H17BrO4 [M+NH4]+: 334,2.
Stupeň 2
Kyselina 3-{3-[2-(2-izopropylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 2)
CH,
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-izopropylfenolu a metylesteru kyseliny 3-[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C21H26O5 [M-H]': 357,2.
Príklad 352
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[2-(3-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 1)
225/B
535
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-metoxyfenolu a metylesteru kyseliny 3-[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C19H22O6 [M-H]’: 345,1.
Príklad 353
Kyselina 3-{3-[2-(3-fluórfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová (izomér 1)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-fluórfenolu a metylesteru kyseliny 3[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
225/B
536
MS (ES) pre C13H19FO5 [M-H]': 333,1.
Príklad 354
Kyselina 2-metoxy-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 1)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu a metylesteru kyseliny 3-[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C22H26O5 [M-H]': 369,2.
Príklad 355
Kyselina 2-metoxy-3-[3-[2-(3-metoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 2)
225/B
537
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-metoxyfenolu a metylesteru kyseliny 3-[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C19H22O6 [M-H]': 345,1.
Príklad 356
Kyselina 3-{3-[2-(3-fluórfenoxy)etoxy]fenyl]-2-metoxypropiónová (izomér 2)
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-fluórfenolu a metylesteru kyseliny 3[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C18Hi9FO5 [M-H]': 333,1.
Príklad 357
Kyselina 2-metoxy-3-[3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová (izomér 2)
225/B
538
Ο
h,^
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu a metylesteru kyseliny 3-[3-(2-brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 1 príkladu 351), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285). Jednotlivé enantioméry sa od seba oddelili chirálnou HPLC.
MS (ES) pre C22H26O5 [M-H]': 369,2.
Príklad 358
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-trifluórmetylfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)feny!]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 4-trifluórmetylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu
225/B
539 kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C19H19F3O5 [M+Naf: 407,2.
Príklad 359
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-(4-{2-[4-(1-metyl-1-fenyletyl)fenoxy]etoxy}fenylf propiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 4-(1-metyl-1-fenyletyl)fenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C27H30O5 [M+Naf: 457,2.
Príklad 360
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzylfenoxy)etoxy]fenyl[-2-metoxypropiónová
225/B
540
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 4-benzylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C25H26O5 [M+Naf: 429,3.
Príklad 361
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)-etoxy]fenyl} propiónová
OH
.0
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 7-hydroxy-2-fenylchromén-4-ónu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej žltej látky.
MS (ES) pre C27H24O7 [M+Hf: 461,3.
225/B
541
Príklad 362
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-cyklopentylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
o
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 1-cyklopentyl-4-metoxybenzénu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C23H28O5 [M+Naf: 407,3.
Príklad 363
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(9H-fluorén-2-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
o
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283)
225/B
542 a 9H-fluorén-2-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získa! produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C25H24O5 [M+Naf: 427,3.
Príklad 364
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-butylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
CH.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 4-butylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C22H28O5 [M+Naf: 395,3.
Príklad 365
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(2'-fluórbifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová
OH
225'B
543
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2'-fluórbifenyl-4-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C24H23FO5 [M+Na]+: 433,3.
Príklad 366
Kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(2,2-dimetylpropionyl)fenoxy]etoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
OH
CH,
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 1-(4-hydroxyfenyl)-2,2-dimetylpropán-1-ónu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyljpropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C23H28O6 [M+H]+: 401,4.
225/B
544
Príklad 367
Kyselina 3-(4-( 2-[4-(2,2-dimetylpropionylamino)fenoxy]etoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a N-(4-hydroxyfenyl)-2,2-dimetylpropiónamidu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyljpropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C23H29NO6 [M+Hf: 416,4.
Príklad 368
Kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(cyklopentánkarbonylamino)fenoxy]etoxy}fenyl)-2metoxypropiónová
225/B
545
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny cyklopentánkarboxylovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre Cz^gNOg [M+H]+: 428,3.
Príklad 369
Kyselina (2S)-3-[4-(2-{4-[(furán-2-karbonyl)amino]fenoxy}etoxy)fenyl]-2metoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny furán-2-karboxylovej, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyljpropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C23H23NO7 [M+Hf: 426,3.
225/B
546
Príklad 370
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-[4-(2-{4-[(pyridín-3-karbonyl)amino]fenoxy}etoxy)fenyljpropiónová
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a N-(4-hydroxyfenyl)nikotínamidu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-(4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C24H24N2O6 [M+H]+: 437,3.
Príklad 371
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-pyrolidín-1-ylfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
225/B
547
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2-pyrolidín-1-ylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C22H27NO5 [M+Hf: 386,3.
Príklad 372
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(pyridín-2-yloxy)etoxy]fenyl}propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 2 príkladu 283) a pyridín-2-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C17H19NO5 [M+Hf: 318,3.
Príklad 373
Kyselina (2S)-2-metoxy-3-{4-[2-(2-morfolín-4-ylfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová
225/B
548
OH
Η
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 2-morfolín-4-ylfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES) pre C22H27NO6 [M+Hf: 402,3.
Príklad 374
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4'-terc-butylbifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyi}-2-metoxypropiónová
OH
CH.
CH.
CH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 283) a 4'-terc-butylbífenyl-4-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na
225/B
549 prípravu kyseliny (2S)-2-metoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 285), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre 028Η32θ5 [M-H]': 447,2.
Príklad 375
Kyselina (2S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl[propionová
Stupeň 1
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-benzyloxybenzaldehydu, lítiumdiizopropylamidu a etyl-2-etoxyacetátu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2metoxypropiónovej (pozri stupeň 1 príkladu 291).
MS (ES) pre C20H24O5 [M+H2O - H]+: 327, [M+Naf: 367,4.
225/B
550
Stupeň 2
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
ch3
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 1 príkladu 375), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej.
MS (ES) pre C20H22O4 [M+Hf: 327,2.
Stupeň 3
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3,3 g (10,12 mmol) etylesteru kyseliny
3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej (ktorý sa získal v stupni 2 príkladu 375), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(332 225/B
551 benzyloxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 291). Získaný olej sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (6 : 1)), čím sa získali dve zlúčeniny: 1,5 g (Rf približne 0,65) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)propiónovej a 1,5 g (Rf približne 0,2) požadovaného produktu.
MS (ES) pre C19H22O4 [M+NH4]+: 332,3.
Stupeň 4
Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-2-etoxypropiónovej (ktorý sa získal vstupní 3 príkladu 375), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 4 príkladu 291), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C12H16O4 [M+Hf: 225,2, [M+NH4f: 242,2, [M+Naf: 247,2.
Stupeň 5
4-(2-brómetoxy)fenoxyfenyl
225/B
552
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-fenoxyfenolu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 2 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C14H13BrO2 [M-H]': 291,0.
Stupeň 6
Kyselina (2S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl} propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4hydroxyfenyl)propiónovej (ktorý sa získal v stupni 4 príkladu 375) a 4-(2brómetoxy)fenoxyfenylu (ktorý sa získal v stupni 5 príkladu 375), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)etoxy]fenyl[-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283). Získaný surový materiál sa podrobil deleniu pomocou chirálnej HPLC, čím sa získal jediný enantiomér, izomér 2.
MS (ES) pre C25H2sO6 [M-H]': 421,4.
225/B
553
Príklad 376
Kyselina (2R)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl] propiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4hydroxyfenyl)propiónovej (ktorý sa získal v stupni 4 príkladu 375) a 4-(2brómetoxy) fenoxyfenylu (ktorý sa získal v stupni 5 príkladu 375), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283). Získaný surový materiál sa podrobil deleniu pomocou chirálnej HPLC, čím sa získal jediný enantiomér, izomér 1.
MS (ES) pre CssHseOe [M-H]': 421,4.
Príklad 377
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl]-2-propoxypropiónová
OH
225/B
554
Stupeň 1
4-(2-brómetoxy)bifenyl
Br·
Uvedená zlúčenina sa pripravila z bifenyl-4-olu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu etylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2metoxypropiónovej (pozri stupeň 2 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre Ci4H13BrO [M-H]’: 279,1.
Stupeň 2
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropiónovej o
Uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2hydroxypropiónovej. a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 1
225. B
555 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCL 200,15 MHz): 7,35 - 7,55 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J = 8,3), 6,79 (d, 2H, J = 8,3), 4,99 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, J = 6,5, 4,4), 4,19 (c, 2H, J = 6,9),
2,92 (2dd, 2H, J = 16,1, 4,4), 1,23 (t, 3H, J = 6,9).
Stupeň 3
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-propoxypropiónovej
41,6 mmol propyljodidu sa pri teplote miestnosti pridalo k roztoku 8,3 mmol etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropiónovej (zo stupňa 2 príkladu 377) a 12,45 mmol oxidu strieborného v 40 ml Ν,Νdimetylformamidu (DMF). Vzniknutá zmes sa zahrievala 24 hodín na teplotu 50 °C Po ochladení na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridalo 300 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva sa oddelila a organická vrstva sa premyla 3 x 100 ml soľanky, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesou zmes hexánov/etylacetát (6 : 1)), čím sa získal produkt vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCL 200,15 MHz): 7,42 - 7,31 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 7,0, 6,2 Hz), 3,53 (dt, 1H, J = 8,9, 6,4 Hz) 3,23 (dt, 1H, J = 9,1, 6,7 Hz), 2,97 (d, 2H, J =6,7 Hz), 1,66 - 1,48 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
225/B
556
Stupeň 4
Etylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropiónovej
HO
CH.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny (2S)-3-(4benzyloxyfenyl)-2-propoxypropiónovej (zo stupňa 3 príkladu 377), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3hydroxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 4 príkladu 291), pričom sa získal produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C14H20O4 [M+Hf: 253,1.
Stupeň 5
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-propoxypropiónová
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-(2-brómetoxy)bifenylu (zo stupňa 1 príkladu 377) a etylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-232 225 B
557 propoxypropiónovej (ktorý sa získal v stupni 4 príkladu 377), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283), pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES) pre C26H28O5 [M+H]+: 421,0, [M+NH4j+: 438,0, [M+Na]+: 443,0, [M-H]:
3239,2.
Príklad 378
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová (izomér 1)
Stupeň 1
Etylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxypropiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-benzyloxybenzaldehydu a etyletoxyacetátu, a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 1
225/B
558 príkladu 291), pričom sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň 2
Etylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(3benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxypropiónovej (zo stupňa 1 príkladu 378), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3benzyloxyfenyl)-2-metoxyakrylovej (pozri stupeň 2 príkladu 291), pričom sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň 3
Metylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropiónovej
225/B
559
Uvedená zlúčenina sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(3benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej (zo stupňa 2 príkladu 378), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3benzyloxyfenyl)-2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 291), pričom sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň 4
Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propiónovej
Uvedená zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-(3benzyloxyfenyl)-2-etoxypropiónovej (zo stupňa 3 príkladu 378), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu metylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 4 príkladu 291), pričom sa získal požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
MS (ES) pre C12Hi6O4 [M+H]+: 225,1.
Stupeň 5
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová (izomér 1)
225/B
560
Ο
OH
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1-olu (zo stupňa 6 príkladu 291) a metylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propiónovej (ktorý sa získal vstupní 4 príkladu 378), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283). Získaný surový materiál vo forme pevnej bielej látky sa podrobil deleniu pomocou chirálnej HPLC, čím sa získal jediný enantiomér, izomér 1.
MS (ES) pre Cae^gCb [M+NH4f: 438,0, [M+Naf: 443,0.
Príklad 379
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová (izomér 2)
OH
225/B
561
Uvedená zlúčenina sa pripravila z 3-(bifenyl-4-yloxy)propán-1-olu (zo stupňa 6 príkladu 291) a metylesteru kyseliny 2-etoxy~3-(3-hydroxyfenyl)propiónovej (ktorý sa získal v stupni 4 príkladu 378), a to rovnakým postupom aký bol opísaný na prípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}2-metoxypropiónovej (pozri stupeň 3 príkladu 283). Získaný surový materiál vo forme pevnej bielej látky sa podrobil deleniu pomocou chirálnej HPLC, čím sa získal jediný enantiomér, izomér 2.
MS (ES) pre C26H28O5 [M+NH4]+: 438,0, [M+Naf: 443,0.
Príklad 380
Test väzbovosti
Test DNA-dependentnej väzbovosti sa vykonával s použitím technológie SPA (Scintillation Proximity Assay). PPARy, ako i jeho heterodimérny partner RXRa sa pripravili pomocou bakulovírusového expresného systému. Na naviazanie receptorového diméru k SPA guľôčkam ytriumsilikátového typu, ktoré boli potiahnuté vrstvou streptavidínu, sa použil biotinylovaný komplementárny oligonukleotidový duplex predstavujúci bežný ľudský PPAR responzný prvok. Sekvencia reťazca 5'-3' bola 5TAATGTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGG3' (SEQ ID No: 1); biotín sa viazal k prvému A na 3' konci uvedeného komplementárneho 3'-5' reťazca. Ako rádioaktívne značený ligand PPARy sa použila kyselina 3H-(S)-3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová, ktorej merná aktivita bola 24 Ci/mmol. Test väzbovosti sa vykonáva v 96-jamkových platní. Na každú jamku bolo 100 nanogramov oligonukleotidu predinkubovaných s 3 pg SPA guľôčok, pričom táto predinkubácia prebiehala vo väzbovom pufri obsahujúcom 10 mM HEPES s pH 7,8, 80 mM KCI, 0,5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 0,5 % CHAPS a 16,6 pg albumínu z teľacieho séra, a to pri teplote miestnosti a počas 30 minút. Uvedená zmes sa následne 3 minúty odstred’ovala pri 2000 otáčkach za minútu za vzniku pelety. Supernatant sa odstránil a uvedená peleta sa
225/B
562 resuspendovala v hore opísanom väzbovom pufre, ktorý navyše obsahoval 14 % glycerolu, 5 pg rozštiepenej DNA z lososích spermií a po 2,5 pg každého z receptorov, t.j. PPARy a RXRa. Vykonal sa saturačný test väzbovosti, pričom pri uvedenej reakcii sa použili zvyšujúce sa množstvá kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3~ (bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxy-propiónovej, čím sa získali zmesi obsahujúce od 0,39 nM až 402 nM kyseliny 3H-(S)-3-(4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej. Nešpecifická väzbovosť sa merala v prítomnosti 10 pM neznačenej kyseliny (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy) propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej. Hodnota Kd sa vypočítala z výsledkov uvedených saturačných testov väzbovosti, a to po zostrojení grafu závislosti hodnoty špecifickej väzbovosti na koncentráciu značeného ligandu. Kompetitívne väzbové reakcie sa vykonávali v prítomnosti 30 000 cpm kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej a od 5 nM do 10 nM kompetitívnych zlúčenín. Hodnoty IC50 (v nM) pre kompetitívne zlúčeniny sa vypočítali po odpočítaní vplyvu nešpecifickej väzbovosti (ktorá sa merala v prítomnosti 10 pM neznačenej kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3-(bífenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej) a zistené údaje sa normalizovali na celkovú väzbovosť (t.j. na väzbovosť bez prítomnosti akejkoľvek neznačenej zlúčeniny). Kyselina 3H-(S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová bola účinná pri stanovení afinity podtypov PPAR v koncentračnom rozmedzí od 5 nM do 10 000 nM. Tak napríklad PPAR zlúčeniny, ktorých hodnoty IC50 boli menšie ako 500 nM, sa označili ako ligandy PPARy.
225/B
563
Príprava kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej
DMF, metanol 10 % Pd/CaCO3 Trícium
V reakčnej nádobe sa zmiešalo 6,1 mg kyseliny (S)-3-{4-[3-(4'brómbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónovej s 18,6 mg paládia na uhličitane vápenatom, 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a 0,5 ml metanolu. Vzniknutá zmes sa miešala 4,5 hodiny v tríciovej atmosfére (s aktivitou 10 Ci). Nasledovne sa z reakčnej zmesi odfiltroval katalyzátor a labilná rádioaktivita sa odstránila opakovaným odparovaním získaného zvyšku spolu s metanolom pomocou rotačnej odparky. Výsledný zvyšok sa rozpustil v etanole. Surový produkt sa prečistil vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s reverznými fázami (s gradientovou elúciou zmesou voda/acetonitril/TFA). Frakcie zodpovedajúce hlavnému UV a rádioaktívnemu piku sa spojili a odparili na rotačnej odparke do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustil v etanole (výťažok: 102 mCi).
225'B
564
Príklad 381
Štúdia väzbovosti a kotransfekcia
In vitro potenciál zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri modulácii PPARa a PPARy receptorov sa stanovil nižšie opísanými postupmi. Vykonal sa test DNA-dependentnej väzbovosti (ABCD väzbovosti) s použitím technológie SPA (Scintillation Proximity Assay) s PPAR receptormi. Tríciom značené agonisty PPARa a PPARy sa použili ako rádioligandy na získanie vytesňovacích kriviek a hodnôt IC50 pri použití zlúčenín podľa tohto vynálezu. Testy kotransfekcie sa vykonávali v bunkách CV-1. Reportérový plazmid obsahoval acylCoA-oxidázu (AOX) PPRE a TK promótor upstream reportérovej cDNA luciferázy. Príslušné receptory PPAR a RXRa sa konštitučné exprimovali s použitím plazmidov obsahujúcich CMV promótor. Vzhľadom k tomu, že v prípade PPARa a PPARp/δ predstavovala interferencia endogénnneho PPARy v bunkách CV-1 určitý problém, pre účely eliminácie tejto interferencie sa použil chimérny systém GAL4, v ktorom DNA väzbová doména transfektovaného PPAR sa nahradila väzbovou doménou GAL4 a namiesto AOX PPRE sa použil responzný prvok GAL4. Účinnosť kotransfekcie sa stanovila relatívne ku komplexu PPAR-izotopovo značená špecifická referenčná zlúčenina. Jednotlivé účinnosti sa stanovili počítačom vykonanou aproximáciou do krivky závislosti odozvy na koncentráciu, alebo v niektorých prípadoch pri jedinej, vysokej koncentrácii (10 μΜ) agonistu. Typickým rozmedzím stanovenia koncentrácie IC5o je rozmedzie od 1 nM do 10 μΜ. Pre štúdie väzbovosti alebo kotransfekcie s inými receptormi ako PPAR sa vykonali podobné štúdie, pričom pri týchto štúdiách sa použili príslušné ligandy, receptory a reportérové konštrukty pre konkrétny receptor.
Uvedené štúdie sa vykonali za účelom stanoviť schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu viazať a/alebo aktivovať rôzne jadrové transkripčné faktory, hlavne potom huPPARa a huPPARy (predpona ”hu” označuje, že sa jedná o ľudské receptory). Pomocou týchto štúdií sa získali in
225/B
565 vitro údaje týkajúce sa účinnosti a selektivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Okrem toho sa údaje týkajúce sa väzbovosti a kotransfekcie, zistené pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, porovnali so zodpovedajúcimi údajmi pre zlúčeniny, ktoré sú v súčasnej dobe dostupné na trhu a ktoré majú účinok buď na huPPARa alebo huPPARy. Údaje týkajúce sa väzbovosti a kotransfekcie, zistené pre reprezentatívnych zástupcov zlúčenín podľa predloženého vynálezu, sa porovnali so zodpovedajúcimi údajmi pre referenčné zlúčeniny za účelom stanovenia väzbovosti týchto zlúčenín.
Stanovila sa koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná na dosiahnutie 50 % maximálnej hodnoty aktivácie PPARa (IC50a) a PPARy (IC50y). Mnohé zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa správajú ako selektívne agonisty PPARa alebo ako koagonisty PPARa/PPARy.
Stanovenie hladín triglyceridu a cholesterolu u huapoAI transgénnych myší
Päť až šesť týždňov staré samce myší transgénnych pre humánny apoAI (C57B1/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) sa umiestnili po piatich do klietok (s rozmermi 25 x 50 x 20 cm (10 x 20 x 8 ) s podstielkou z osikových hoblín), v ktorých im boli po celú dobu k dispozícii krmivo (Purina 5001) a voda. Po dvojtýždennej aklimatizácii sa zvieratá jednotlivo označili zárezmi do ucha, odvážili a rozdelili do skupín podľa telesnej hmotnosti. Od rána nasledujúceho dňa sa zvieratám počas 7 dní orálnou sondou s veľkosťou 20 gauge a s použitím zahnutej jednorazovej kŕmiacej ihly s veľkosťou 11/2 podávala dávka testovanej zlúčeniny (30 mg/kg), zlúčeniny slúžiacej ako pozitívna kontrola (fenofibrát, 100 mg/kg) alebo vehikula (0,2 ml/myš), pričom toto vehikulum obsahovalo 1 hmotnostné objemové % karboxymetylcelulózy a 0,25 % produktu Tween 80). Pred skončením dávkovania sa 7. deň myši odvážili a podala sa im posledná dávka. Tri hodiny po skončení dávkovania sa myši uspali inhaláciou izofluránu (2 - 4 %) a prepichnutím srdca sa od každej myši získala vzorka krvi s objemom 0,7 až 1,0 ml. Celá krv sa preniesla do skúmaviek na použitie v separátore séra
225/B
566 (Vacutainer SST), ochladila na ľade a nechala zraziť. Sérum sa získalo po odstredení pri teplote 4 °C a zmrazilo až do vykonania analýzy na stanovenie koncentrácie triglyceridov, celkového cholesterolu, zlúčeniny a sérového lipoproteínu, pričom toto stanovenie sa vykonalo pomocou FPLC spriahnutej s in-line detekčným systémom. Po usmrtení myši cervikálnou dislokáciou sa z tela myší vybrala pečeň, srdce a epididymálny tuk a tieto sa odvážili.
U zvierat, ktorým sa podávalo len vehikulum, sa zistila priemerná koncentrácia triglyceridov približne 60 až 80 mg/dl, pričom táto koncentrácia sa znížila fenofibrátom (ktorý slúžil ako pozitívna kontrola) na hodnotu v rozmedzí od 33 do 58 mg/dl (t.j. uvedená koncentrácia sa znížila v priemere o 37 %). U zvierat, ktorým sa podávalo len vehikulum, sa zistila priemerná koncentrácia cholesterolu v sére približne 140 až 180 mg/dl, pričom táto hodnota sa zvýšila fenofibrátom na približne 190 až 280 mg/dl, to znamená, že sa jedná o zvýšenie v priemere o 41 %. Pri FPLC analýze spojených vzoriek séra huapoAI transgénnych myší, ktorým sa podávalo vehikulum, sa zistila veľkosť plochy piku zodpovedajúceho HDL-cholesterolu v rozmedzí od 47 v-sek. do 62 v-sek. Ošetrovanie myší fenofibrátom viedlo k zvýšeniu množstva HDL-cholesterolu (68 v-sek,. až 96 v-sek., t.j. zvýšenie v priemere o 48 %). Testované zlúčeniny sa hodnotili v zmysle percentuálneho zvýšenia plochy pod krivkou. Reprezentatívni zástupcovia zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa testovali s použitím hore opísanej alebo v podstate zhodnej metódy.
Stanovenie koncentrácií glukózy u db/db myší
Päť až šesť týždňov staré samce diabetických (db/db) myší (C57B1Ks/jm) +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) alebo chudí jedinci z rovnakého vrhu (db+) sa umiestnili po šiestich do klietok (s rozmermi 25 x 50 x 20 cm (10 x 20 x 8) s podstielkou z osikových hoblín), v ktorých im boli po celú dobu k dispozícii krmivo (Purina 5001) a voda. Po dvojtýždennej aklimatizácii sa zvieratá jednotlivo označili zárezmi do ucha, odvážili a z chvostovej žily sa im odobrala vzorka krvi za účelom stanovenia počiatočnej hladiny glukózy. Krv (100 μΙ) sa odoberala od nevyhladovaných zvierat tak, že
225/B
567 každé zviera sa otrelo, skalpelom sa mu usekla špička chvosta a krv sa vytláčala z chvosta do heparinizovanej kapilárnej skúmavky, ktorá sa udržiavala v rovnováhe na hrane laboratórneho stola. Získané vzorky sa vyliali do mikrozásobníka s gólovým separátorom (VWR) a retinovali na ľade. Plazma sa získala po odstredení pri teplote 4 °C, pričom hladina glukózy sa stanovovala bezprostredne po skončení uvedeného odstreďovania. Zvyšná plazma sa zmrazila až do skončenia experimentu, pričom koncentrácia glukózy a triglyceridov sa stanovovali u všetkých vzoriek. Zvieratá sa rozdelili do skupín podľa počiatočnej hladiny glukózy a telesnej hmotnosti. Od rána nasledujúceho dňa sa zvieratám počas 7 dní orálnou sondou s veľkosťou 20 gauge a s použitím zahnutej jednorazovej kŕmiacej Ihly s veľkosťou 11/2 podávala dávka testovanej zlúčeniny (30 mg/kg), činidla slúžiaceho ako pozitívna kontrola (30 mg/kg) alebo vehikula (0,3 ml/myš), pričom toto vehikulum obsahovalo 1 hmotnostné objemové percento karboxymetylcelulózy a 0,25 % produktu Tween 80). Siedmy deň sa myši odvážili a približne 3 hodiny po podaní poslednej dávky sa im z chvostovej žily odobrali vzorky krvi. Po uplynutí 24 hodín od siedmej dávky (t.j. 8. deň) sa jednotlivým zvieratám z chvostovej žily opäť odobrali vzorky krvi. Vzorky získané od bdelých zvierat 0., 7. a 8. deň štúdie sa analyzovali na obsah glukózy. 24 hodín po odobratí vzorky krvi sa zvieratá odvážili a podala sa im posledná dávka. Tri hodiny po skončení dávkovania v 8. deň sa myši uspali inhaláciou izofluránu a prepichnutím srdca sa od každej myši získala vzorka krvi s objemom 0,5 až 0,7 ml, Celá krv sa preniesla do skúmaviek na použitie v separátore séra, ochladila na ľade a nechala zraziť. Sérum sa získalo po odstredení pri teplote 4 °C a zmrazilo až do vykonania analýzy na stanovenie koncentrácie zlúčeniny. Po usmrtení myši cervikálnou dislokáciou sa z tela myší vybrali pečeň, srdce a epididymálny tuk a tieto sa odvážili.
U zvierat, ktorým sa podávalo len vehikulum, sa zistila priemerná koncentrácia triglyceridov približne 170 až 230 mg/dl, pričom táto koncentrácia sa znížila činidlom slúžiacim ako pozitívna kontrola PPARy na hodnotu v rozmedzí od približne 70 do 120 mg/dl (t.j. uvedená koncentrácia sa znížila v priemeru o 50 %). Zistilo sa, že samce db/db myší sú hypoglykemické
225/B
568 (priemerná hladina glukózy 7. deň liečby bola od približne 680 mg/dl do 730 mg/dl), zatiaľ čo u chudých zvierat sa zistila priemerná hladina glukózy v rozmedzí od približne 190 mg/dl do 230 mg/dl. Liečba činidlom slúžiacim ako pozitívna kontrola viedla k výraznému zníženiu hladiny glukózy (na hodnotu v rozmedzí od približne 350 mg/dl do 550 mg/dl, pričom sa jednalo o priemerný pokles vzhľadom k normalizácii o 56 %).
Hladina glukózy sa merala kolorimetricky s použitím komerčne dostupných reakčných činidiel (od spoločnosti Sigma pod katalógovým číslom 315-500). Podľa informácií výrobcu bol použitý analytický postup založený na modifikácii postupov opísaných v publikáciách McGowan a spolupracovníci, Clin. Chem., 1974, 20, 470 a Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glukose”, Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956); a bol závislý od množstva uvoľneného peroxidu vodíka na každý mol analytu, ktoré sprevádzala farebná reakcia, ktorá bola prvýkrát opísaná v publikácii Trinder, P. Ann. Clin. Biochem., 1969, 6, 24. Absorbancia vzniknutého farbiva lineárne závisela od koncentrácie analytu vo vzorke. Uvedené testy sa ďalej modifikovali tak, aby ich bolo možné použiť v 96jamkovom formáte. Použité štandardy (Sigma kat. číslo 339-11, Sigma kat. číslo 16-11) a Sigma kat. číslo CC0534, ktoré slúžili na stanovenie glukózy, triglyceridov, resp. celkovej koncentrácie cholesterolu), činidlo na kontrolu kvality plazmy (Sigma kat. číslo A2034) vzorky (s objemom 2 alebo 5 μΙ/jamka) sa merali vždy zdvojene s použitím 200 μΙ reakčného činidla. Vo všetkých prípadoch sa do tretej jamky napipetoval ďalší alikvót zodpovedajúci objemu vzorky, ktorý sa zriedil 200 μΙ vody a ktorý tak slúžil ako slepá vzorka. Plató sa inkubovali pri teplote miestnosti (počas 18, 15 alebo 10 minút v prípade stanovenia hladiny glukózy, triglyceridov, resp. celkovej koncentrácie cholesterolu) na trepačke plató a absorbancia sa merala pri vlnovej dĺžke 500 nanometrov (v prípade stanovenia hladiny glukózy a celkovej koncentrácie cholesterolu) alebo pri vlnovej dĺžke 540 nanometrov (v prípade stanovenia hladiny triglyceridov), a to v čítací plató. Absorbancia vzoriek sa porovnala so štandardnou krivkou (zostavenou v rozmedzí koncentrácie 100 až 800 mg/dl
225/B
56S (pre glukózu), 10 až 500 mg/dl (pre triglyceridy), resp. 100 až 400 mg/dl (pre celkovú koncentráciu cholesterolu). Hodnoty zistené v prípade vzoriek na kontrolu kvality sa pohybovali konzistentne v očakávanom rozsahu a relatívna smerodajná odchýlka pre vzorky bola nižšia ako 10 %. Všetky vzorky sa pri uvedenom experimente testovali v rovnakom čase, aby sa minimalizoval vplyv premenlivosti podmienok testovania.
Sérové lipoproteíny sa oddelili a obsah cholesterolu sa kvantifikoval pomocou in-line detekčného systému. Vzorka sa naniesla na kolónu na delenie podľa veľkosti molekúl Superose® 6 HR 10/30 (od spoločnosti Amersham Pharmacia Biotech) a uvedená kolóna sa eluovala zmesou fosfátom pufrovaný fyziologický roztok - EDTA, a to pri prietoku 0,5 ml eluačného činidla/minúta. Činidlo reagujúce s cholesterom (od spoločnosti Roche Diagnostics; Chol/HP 704036) sa pri prietoku 0,16 ml/minúta miešalo pomocou T-spojky s roztokom vychádzajúcim z kolóny a vzniknutá zmes sa nechala prejsť cez pletený rúrkový reaktor s rozmermi 15 m x 0,5 mm, ktorý sa ponoril do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Farebný produkt vzniknutý v prítomnosti cholesterolu sa monitoroval v tečúcom prúde pri vlnovej dĺžke 505 nanometrov a analógové napätie z tohto monitoru sa previedlo na digitálny signál, ktorý sa uložil a analyzoval. Zmena napätia zodpovedajúca zmenám v koncentrácii cholesterolu sa vyniesla do grafu proti času a vypočítala sa plocha pod krivkou zodpovedajúcou elúcii VLDL, LDL a HDL, pričom tieto výpočty sa vykonali pomocou softwaru Perkin Elmer Turbochrome.
Hoci bol predmet tohto vynálezu konkrétne opisaný a ilustrovaný s odkazom na jeho výhodné vyhotovenia, je odborníkovi v danej oblasti techniky zrejmé, že v hore uvedenom opise je možné vykonať celý rad zmien vo forme a detailoch jednotlivých vyhotovení predloženého vynálezu bez toho, aby došlo k vybočeniu z rozsahu vynálezu, ktorý je vymedzený nižšie uvedenými patentovými nárokmi.

Claims (83)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca kde:
    Ar predstavuje substituovanú alebo nesubstituovaná aromatickú skupinu;
    Q predstavuje kovalentnú väzbu, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2-, skupinu -CH2CH2CH2- alebo skupinu -CH2CH2CH2CH2-;
    W predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu s dĺžkou od 2 do 10 atómov alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heteroalkylénovú skupinu, pričom uvedenou heteroalkylénovou skupinou je alkylénová skupina s dĺžkou od 2 do 10 atómov, v ktorej je aspoň jedna metylénová skupina nahradená funkčnou skupinou vybranou zo skupiny zahrňujúcej skupinu -CH=CH-, skupinu -OC-, -0-, skupinu -CO, skupinu -NR7-, skupinu -NR7CO-, skupinu -C(=NOH)-, skupinu -S-, skupinu -S(O)-, skupinu -S(O)2- a skupinu -CH(NR7R8)-, pričom pokiaľ Ar predstavuje trifluórmetylfenylovú skupinu (CF3C6H4), potom W nepredstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 3 atómy uhlíka;
    fenylový kruh A môže byť okrem skupinou Rf ďalej prípadne substituovaný až štyrmi ďalšími substituentmi;
    32 225/B
    571
    Ri je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE, skupinu -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, skupinu -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE a skupinu -(CH)=C(Y)-(CH2)mE, kde:
    E je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu COOR3, alkylnitrilovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, karboxamidovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, acylsulfónamidovú skupinu a tetrazolovú skupinu, pričom uvedená sulfónamidová skupina, acylsulfónamidová skupina a tetrazolová skupina môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 0 do 4 atómov uhlíka;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, halogénalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, substituovanú aralkylovú skupinu, aromatickú skupinu, substituovanú aromatickú skupinu, skupinu -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6;
    Y predstavuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2- alebo skupinu -CH=CH-, ktorá sa viaže k atómu uhlíka fenylového kruhu A, ktorý je v polohe orto k substituentu Ry,
    R3 až Rs predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu, a n a m sa nezávisle od seba rovnajú O, 1 alebo 2;
    alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
    3? 226/R
    572
  2. 2. Zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    Ar
    -R1 kde:
    Ar predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu;
    W predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heteroalkylénová skupinu s dĺžkou od 2 do 10 atómov, pričom pokiaľ Ar predstavuje trifluórmetylfenylovú skupinu (CF3C6H4), potom W nepredstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 3 atómy uhlíka;
    fenylový kruh A môže byť okrem skupinou R; ďalej prípadne substituovaný až štyrmi ďalšími substituentmi;
    Ri je vybraná zo skupiny zahrnujúcej skupinu -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3, skupinu -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, skupinu -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3 a skupinu -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6;
    Y predstavuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2- alebo skupinu -CH=CH-, ktorá sa viaže k atómu uhlíka fenylového kruhu A, ktorý je
    32 225/B
    572a v polohe orto k substituentu FL;
    R3 až R6 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, arylovú skupinu alebo substituovanú arylovú skupinu a n a m sa nezávisle od seba rovnajú 0, 1 alebo 2;
    alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
    32 225/B
    573
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej je skupina Ar vybraná zo skupiny zahrňujúcej:
    32 225/B
    574 kde:
    kruhy B až Z sú nezávisle od seba substituované;
    X predstavuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH2- alebo skupinu C(O)-;
    Z je vybraná zo skupiny zahrňujúcej priamu väzbu, skupinu -O-, skupinu (CH2)q-, skupinu -CH(CH3)(CH2)q-, skupinu -C(CH3)2(CH2)q-, skupinu (CH2)qCH(CH3)-, skupinu -(CH2)qC(CH3)2-, skupinu -O(CH2)q-, skupinu (CH2)qO-, skupinu -(CH2)qNH~, skupinu -(CH2)qNH-, skupinu (CH2)qCHR2o-, skupinu -CHR20(CH2)q-, skupinu -(CH2)qCR2oR2o-, skupinu -(CH2)qCR20R2o-, skupinu -(CH2)qNR20-, skupinu -NR20(CH2)q-, skupinu (CH2)qC(=NOH)-, skupinu -C(=NOH)(CH2)q-, skupinu -CH(OH)-(CH2)q-, skupinu -(CH2)q-CH(OH)-, skupinu -CO-(CH2)q-, skupinu -(CH2)q-CO, skupinu -COO-(CH2)q-, skupinu -OCO-(CH2)q-, skupinu -(CH2)q-OCO-, skupinu -(CH2)q-COO-, skupinu -(CH2)qCO-NH-, skupinu -(CH2)qNH-CO-, skupinu -(CH2)qCONR20-, skupinu -CONR20(CH2)q-, skupinu (CH2)qNR2oCO- a skupinu -NR20CO(CH2)q-;
    q je O, 1, 2 alebo 3; a každá zo skupín R20 je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 5 atómov uhlíka a halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 5 atómov uhlíka.
    32 225/B
    575
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    Ar (CH,)
    2/p'
    W;
    kde:
    p je celé číslo od 1 do 9;
    W-ι predstavuje skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NRSCO-, skupinu -NR8CH-, skupinu -C(=NOH)alebo skupinu -CH(NR7R8)-;
    R7 a R8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu a substituovanú aromatickú skupinu.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    R1
    Ar-O Wi
    32 225/B
    576 kde:
    p je celé číslo od 1 do 4;
    Wi predstavuje skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NR8CO-, skupinu -NR8CH-, skupinu -C(=NOH)alebo skupinu -CH(NR7R8)-;
    R7 a R8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu a substituovanú aromatickú skupinu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej je substituent Rf viazaný v polohe para vzhľadom k substituentu Wi a predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    OR
    OR
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej je substituent Rf viazaný v polohe metá vzhľadom k substituentu Wi a predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    OR
    OR
    32 225/B
    577
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca vybraného zo skupiny zahrňujúcej nasledujúce všeobecné vzorce:
    CHS
    Ar-
    O
    32 225/B
    578
    Ar
    Ar—Ο
    Ar-O
    Ar-O
    O
    32 225/B
    579
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca vybraného zo skupiny zahrňujúcej nasledujúce všeobecné vzorce:
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej skupina R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu; a skupina R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca kde:
    fenylové kruhy A' a A” sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované;
    32 225/B
    580
    Z predstavuje skupinu -O- alebo skupinu -CO-; a p je číslo 3 alebo 4.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej sú fenylové kruhy A' a A nezávisle od seba substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, skupinu -Rg, skupinu -ORg, skupinu COR9, skupinu -COORg, skupinu -CN, nearomatickú heterocyklickú skupinu, alylovú skupinu, skupinu -(CH2)aCH(OR3o)(CH2)bCOOR31 a skupinu NR9C(O)R9;
    Rg je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu a aromatickú skupinu;
    R30 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka;
    R31 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka; a a a b predstavujú nezávisle od seba číslo 0, 1 alebo 2.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, v ktorej sú fenylové kruhy A' a A nezávisle od seba substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkanoylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 8 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 atómov uhlíka, atóm brómu, atóm fluóru, N-morfolínovú skupinu, skupinu -CN, skupinu -COOH, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OCF3.
    32 225/B
    581
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej je fenylový kruh A substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, skupinu -OR-ιο, skupinu -Rio, aromatickú skupinu, substituovanú aromatickú skupinu, aralkylovú skupinu, substituovanú aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, substituovanú aralkenylovú skupinu, alylovú skupinu a substituovanú alylovú skupinu, a
    Rio predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej je fenylový kruh A substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OCH3, skupinu -OCF3, skupinu -CH3, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, alylovú skupinu, 2fenyletenylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, fenylovú skupinu, -o-bifenylovú skupinu, -m-bifenylovú skupinu, -p-bifenylovú skupinu, skupinu -o-C6H4OCH3, skupinu -m-C6H4OCH3, skupinu -p-C6H4OCH3, skupinu -o-C6H4F, skupinu -mC6H4F a skupinu -p-C6H4F.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej skupina R2 predstavuje metylovú skupinu a skupina R3 predstavuje atóm vodíka.
  17. 17. Zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    582 kde:
    Z je skupina -O- alebo skupina -CO-;
    alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
  18. 18. Zlúčenina štruktúrneho vzorca alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, ktorou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    Ar-O
    R1
    32 225/B
    583 kde:
    t je celé číslo od 1 do 5.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 19, ktorou je zlúčenina štruktúrneho vzorca všeobecného
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, v ktorej skupina R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu; a
    R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, v ktorej skupina Ar predstavuje skupinu všeobecného štruktúrneho vzorca
    A
    32 225/B
    584 v ktorej sú fenylové kruhy A' a A nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované; a
    Z predstavuje skupinu -O- alebo -CO-.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, v ktorej sú fenylové kruhy A' a A nezávisle od seba substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej skupinu -R9, skupinu -OR9, skupinu -COR9, skupinu COORg, skupinu -CN, nearomatickú heterocyklickú skupinu, alylovú skupinu, skupinu -(CH2)aCH(OR3o)(CH2)bCOOR3i a skupinu -NR9C(O)R9;
    R9 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu a aromatickú skupinu;
    R30 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka;
    R3i predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka; a a a b predstavujú nezávisle od seba číslo 0, 1 alebo 2.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, v ktorej skupina R2 predstavuje metylovú skupinu a skupina R3 predstavuje atóm vodíka.
  25. 25. Zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    585
    OH kde:
    Z je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -C(=NOH) alebo väzba; a t je 1, 2 alebo 3;
    alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
  26. 26. Zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    OH ch3o kde:
    Z je skupina -0-, skupina -CO- alebo väzba; a t je 1, 2 alebo 3;
    alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
    32 225'B
    586
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, ktorou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    R1
    R12
    R1
    Ar-O kde:
    p je 0, 1 alebo 2;
    W2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu 0CH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NR8CO-, skupinu NR8CH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH(NR7R8)-;
    R7 a R8 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu; a
    Rn a R12 predstavujú nezávisle od seba alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo sú spojené a predstavujú substituovanú alebo nesubstituovanú etylénovú skupinu, propylénovú skupinu alebo butylénovú skupinu.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 27, v ktorej skupina W2 predstavuje skupinu
    -O-.
    32 225/B
    587
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 28, v ktorej je skupina Ri viazaná v polohe para vzhľadom k atómu uhlíka, ktorý sa viaže k skupine W2 a predstavuje skupinu všeobecného štruktúrneho vzorca
    OR3 kde:
    R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu; a
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, v ktorej skupina Ar predstavuje skupinu štruktúrneho vzorca
    32 225/E3
    588 v ktorej sú fenylové kruhy A' a A” nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované; a
    Z predstavuje skupinu -O- alebo skupinu -CO-.
  31. 31. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorej sú fenylové kruhy A' a A nezávisle od seba substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej skupinu -R9, skupinu -ORg, skupinu -COR9, skupinu COORg, skupinu -CN, nearomatickú heterocyklickú skupinu, alylovú skupinu, skupinu -(CH2)aCH(OR3o)(CH2)bCOOR31 a skupinu -NR9C(O)R9;
    Rg je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu a aromatickú skupinu;
    R30 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka;
    R31 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo halogenovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka; a a a b predstavujú nezávisle od seba číslo 0, 1 alebo 2.
  32. 32. Zlúčenina podľa nároku 31, v ktorej skupina Ri predstavuje skupinu štruktúrneho vzorca
    OH
    OMe
    32 225/B
    589
  33. 33. Zlúčenina podľa nároku 27, v ktorej 1) p je 1 a Rn a R12 spolu tvoria etylénovú skupinu alebo propylénovú skupinu; 2) p je 0 a Rn a R12 spolu tvoria propylénovú skupinu alebo butylénovú skupinu; alebo 3) p je 0, 1 alebo 2 a Rn a R12 predstavujú nezávisle od seba metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu.
  34. 34. Zlúčenina podľa nároku 33, v ktorej skupina Ar predstavuje skupinu štruktúrneho vzorca v ktorej sú fenylové kruhy A' a A nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované; a
    Z predstavuje skupinu -O- alebo skupinu -C(O)- alebo väzbu.
  35. 35. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, ktorou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    R15 R16
    32 225/B
    590 kde:
    W4 a W5 nezávisle od seba predstavujú metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu;
    R2 je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo benzoylová skupina;
    R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 3 atómov uhlíka;
    Ris je atóm vodíka;
    R16 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka; alebo R15 a R16 spolu tvoria skupinu =0 alebo skupinu =CH2.
  36. 36. Zlúčenina podľa nároku 35, v ktorej skupina R15 predstavuje atóm vodíka a skupina R16 predstavuje metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu alebo skupiny R15 a R16 spolu predstavujú skupinu =O alebo skupinu =CH2.
  37. 37. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    591 kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    592 kyselina (S)-3-(4-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    F kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3~metoxyfenyl}-2-metoxy propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    593 kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    594 kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluórfenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-1-inyl]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    595 kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy}fenyl)-2metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    HO o
    32 225/B
    596 kyselina (S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca // .OH
    O.
    32 225/B
    597 kyselina (S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pent-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    598 kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{3-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225 B
    599 kyselina (S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pentanoyl]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina 2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    600 kyselina 3-(4-{4-[4-(hydroxyiminofenylmetyl)fenoxy]but-1-inyl}fenyl)-2metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina 2-metoxy-3-{4-[1-metyl-2-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina 3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)-1-metylpropoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    601
    3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2S-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2S-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca o
    32 225/B
    602 (S)-2-metoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-1-inyl]fenyl}propionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na
    o.
    CH, (S)-3-{4-[6-(4-benzoylfenoxy)hex-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na
    o.
    CH, (S)-3-{4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hex-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    603 kyselina (S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxy propionová nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-2-metoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hexanoyl]fenyl}propionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na* kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluorén-2-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    604 kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-7-yloxy)prop-1 inyl]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4-dibenzofurán-2-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxy propionová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4'-terc-butylbifenyi-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxy propionová nasledujúceho štruktúrneho vzorca no ooc o
    605 kyselina (R)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)cyklopentyloxy]fenyl}propionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca o
    (S)-3-(4-{3-[4-(2-fluórbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    7?
    606 kyselina (S)-2-metoxy-3-{2-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1-inyl]fenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2'-metoxybifenyl-3-yl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    607 (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)prop-1-inyl]fenyl}propionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na kyselina (S)-3-{4-[3-(4'-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    608 (S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenoxy]prop-1-inyl}fenyl) propionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-metoxyetyl)fenoxy]propoxy]bifenyl-4 karboxylová nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-2-etoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]feny!}propionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225,'B
    609
    2-dimetylaminoetylester kyseliny (S)-2-metoxy-3-{2-metoxy-4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy}fenyl)propiónovej nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxymetyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-irietoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na* kyselina (S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(naftalén-1-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    610 kyselina (S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(4-metylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca o
    kyselina (S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl) propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    611 kyselina (S)-3-{3-chlór-4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromén-6-yloxy)propoxy]fenyl}
    2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca o
    kyselina (S)-2-metoxy-3-(3-metoxy-4-{3-[4-(4~trifluórmetylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    612 kyselina (S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4-(3-metylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-pyridín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca o
    kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-fenetyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    613 kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlórfenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexyloxy]fenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca (S)-3-{4-[3-(2-karboxyŕenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropionát sodný nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    Na'
    32 225/B
    614 kyselina 2-metoxy-3-{2-metoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-chinolín-8-ylfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-(4-{3-[4'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxyjpropoxy}fenyljpropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    615 kyselina 3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-propoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-izopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    616 kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlórfenyl}-2-etoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(4-morfolín-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl} propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    617 kyselina (S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propoxy] fenyl [propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-2-metoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]fenyl}propiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca o
    32 225/B
    618 kyselina 3-{ 3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca kyselina (S)-3-{4-[3-(3-dimetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca h3c-n ch3 kyselina (S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-etoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca // // >
    h3c
    OH
    32 225'B
    619 kyselina (S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)etoxy]fenyl}-2-propoxypropiónová nasledujúceho štruktúrneho vzorca a farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty týchto zlúčenín.
  38. 38. Zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca (CH2)s (XL) kde:
    Ar je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická skupina;
    Rt je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE, skupinu -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, skupinu -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE a skupinu -(CH)=C(Y)-(CH2)mE;
    E je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu COOR3| alkylnitrilovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka,
    32 225/B
    620 karboxamidovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, acylsulfónamidovú skupinu a tetrazolovú skupinu, pričom uvedená sulfónamidová skupina, acylsulfónamidová skupina a tetrazolová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 0 do 4 atómov uhlíka;
    R2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu, substituovanú aromatickú skupinu, skupinu -COR4, skupinu -COOR4, skupinu CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6;
    Y je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu CH2CH2- alebo skupinu -CH=CH- a viaže sa k atómu uhlíka fenylového kruhu A, ktorá je v polohe orto vzhľadom k skupine Rp
    R3 až R6 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu;
    n a m sa nezávisle od seba rovnajú 0, 1 alebo 2;
    s je 0, 1 alebo 2;
    Αη je substituovaná alebo nesubstituovaná arylénová skupina;
    Wô je kovalentná väzba, skupina -Wr, skupina -CH2Wi- alebo skupina -WiCH2-;
    W7 je kovalentná väzba alebo skupina -CH2; a \Ni je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -C(O)-, skupinu OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NR8CO-, skupinu NR8CH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH(NR7R8)-;
    7?
    621 alebo farmaceutický prijateľné soli, hydráty, stereoizoméry a solváty tejto zlúčeniny.
  39. 39. Zlúčenina podľa nároku 38, v ktorej je skupina Ri vybraná zo skupiny zahrňujúcej:
    skupinu -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3l skupinu -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, skupinu -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3 a skupinu -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3.
  40. 40. Zlúčenina podľa nároku 39, ktorou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca kde:
    s je 0 alebo 1; a
    W6 predstavuje kovalentnú väzbu, skupinu -0-, skupinu -CH20- alebo skupinu -OCH2-.
    3? ??5/B
    622
  41. 41. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  42. 42. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje druhé terapeutické činidlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej inzulínové senzibilizátory, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, zlúčeniny stimulujúce sekréciu inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy, antiobézne činidlá, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
  43. 43. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 17 alebo 19 až 40 a farmaceutický prijateľný nosič.
  44. 44. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje 1) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 17 alebo 19 až 40 alebo farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát alebo stereoizomér tejto zlúčeniny; 2) druhé terapeutické činidlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej inzulínové senzibilizátory, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, zlúčeniny stimulujúce sekréciu inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy, antiobézne činidlá, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín a 3) farmaceutický prijateľný nosič.
    32 225/B
    623
  45. 45. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 18 alebo farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát alebo stereoizomér tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľný nosič.
  46. 46. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 45, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje druhé terapeutické činidlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej inzulínové senzibiiizátory, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolídindióny, inhibítory α-glukozidázy, zlúčeniny stimulujúce sekréciu inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy, antiobézne činidlá, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
  47. 47. Spôsob modulácie receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedený receptor kontaktuje s aspoň jednou zlúčeninou podľa nároku 1.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že uvedeným PPAR je receptor a.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že uvedeným PPAR je receptor γ.
  50. 50. Spôsob modulácie receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedený receptor kontaktuje s aspoň jednou zlúčeninou podľa nároku 2.
    32 225/B
    624
  51. 51. Spôsob modulácie receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedený receptor kontaktuje s aspoň jednou zlúčeninou podľa nároku 18.
  52. 52. Spôsob liečenia PPARy-sprostredkovanej choroby alebo chorobného stavu u jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  53. 53. Spôsob liečenia PPARy-sprostredkovanej choroby alebo chorobného stavu u jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
  54. 54. Spôsob liečenia PPARy-sprostredkovanej choroby alebo chorobného stavu u jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 18.
  55. 55. Spôsob zníženia hladiny krvnej glukózy u jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  56. 56. Spôsob zníženia hladiny krvnej glukózy u jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
    32 225/B
    625
  57. 57. Spôsob zníženia hladiny krvnej glukózy u jedinca, ktorý potrebuje takúto liečbu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 18.
  58. 58. Spôsob liečenia jedinca s hyperglykémiou, dyslipidémiou, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hyperíriglyceridémiou, metabolickým syndrómom X, syndrómom inzulínovej rezistencie, zlyhaním srdca, diabetickou dyslipidémiou, hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou, arteriálnou hypertenziou, obezitou, anorexiou, bulímiou, syndrómom polycystických ovárií, mentálnou anorexiou, kardiovaskulárnymi ochoreniami a ďalšími ochoreniami, kde sa spoluzúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  59. 59. Spôsob liečenia jedinca s hyperglykémiou, dyslipidémiou, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémíou, metabolickým syndrómom X, syndrómom inzulínovej rezistencie, zlyhaním srdca, diabetickou dyslipidémiou, hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou, arteriálnou hypertenziou, obezitou, anorexiou, bulímiou, syndrómom polycystických ovárií, mentálnou anorexiou, kardiovaskulárnymi ochoreniami a ďalšími ochoreniami, kde sa spoluzúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
  60. 60. Spôsob liečenia jedinca s hyperglykémiou, dyslipidémiou, diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, hypertriglyceridémiou, metabolickým syndrómom X, syndrómom inzulínovej rezistencie, zlyhaním srdca, diabetickou dyslipidémiou, hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou, arteriálnou hypertenziou, obezitou, anorexiou, bulímiou, syndrómom polycystických ovárií,
    32 225/B
    626 mentálnou anorexiou, kardiovaskulárnymi ochoreniami a ďalšími ochoreniami, kde sa spoluzúčastňuje syndróm inzulínovej rezistencie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 18.
  61. 61. Spôsob podľa nároku 58, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo druhého terapeutického činidla vybraného zo skupiny zahrňujúcej inzulínové senzibilizátory, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, zlúčeniny stimulujúce sekréciu inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy, antiobézne činidlá, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
  62. 62. Spôsob podľa nároku 59, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo druhého terapeutického činidla vybraného zo skupiny zahrňujúcej inzulínové senzibilizátory, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, zlúčeniny stimulujúce sekréciu inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy, antiobézne činidlá, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
  63. 63. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo druhého terapeutického činidla vybraného zo skupiny zahrňujúcej inzulínové senzibilizátory, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, zlúčeniny stimulujúce sekréciu inzulínu, inzulín,
    32 225/B
    627 antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvýšenie hladiny plazmatického HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory acyl-CoA.cholesterol acyltransferázy, antiobézne činidlá, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
  64. 64. Spôsob liečenia jedinca s diabetes mellitus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  65. 65. Spôsob liečenia jedinca s diabetes mellitus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
  66. 66. Spôsob liečenia jedinca s diabetes mellitus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 18.
  67. 67. Spôsob liečenia jedinca s kardiovaskulárnym ochorením, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  68. 68. Spôsob liečenia jedinca s kardiovaskulárnym ochorením, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
  69. 69. Spôsob liečenia jedinca s kardiovaskulárnym ochorením, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 18.
    32 225/B
    628
  70. 70. Spôsob liečenia jedinca s metabolickým syndrómom X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  71. 71. Spôsob liečenia jedinca s metabolickým syndrómom X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
  72. 72. Spôsob liečenia jedinca s metabolickým syndrómom X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému jedincovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 18.
  73. 73. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného štruktúrneho vzorca
    O
    32 225/B
    629 kde:
    Ar predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu;
    Q predstavuje kovalentnú väzbu, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2-;
    W predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu alebo heteroalkylénovú skupinu s dĺžkou od 2 do 10 atómov;
    fenylový kruh A môže byť okrem skupinami W a -CH2CHOR2C(O)OR3 ďalej prípadne substituovaný až štyrmi ďalšími substituentmi;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu, substituovanú aromatickú skupinu;
    R3 predstavuje alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň hydrolýzy esterovej skupiny vo vyššie uvedenej východiskovej zlúčenine.
  74. 74. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že Q predstavuje kovalentnú väzbu.
  75. 75. Spôsob podľa nároku 74, vyznačujúci sa tým, že uvedenou východiskovou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
    32 225/B
    630 kde:
    p je celé číslo od 1 do 4;
    Wt predstavuje skupinu -0-, skupinu -C(O)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NRSCO-, skupinu -NRaCH-, skupinu -C(=NOH)a skupinu -CH(NR7R8)-;
    R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu;'
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 3 atómov uhlíka; a
    R7 a Ra predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aromatickú skupinu alebo substituovanú aromatickú skupinu.
  76. 76. Spôsob podľa nároku 75, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca kde:
    fenylové kruhy A' a A sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované a
    Z je skupina -O- alebo -CO-.
    32 225/B
    631
  77. 77. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného štruktúrneho vzorca
  78. 78. Zlúčenina, ktorou je rádioaktívne značená kyselina (S)-3-{4-[3(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-metoxypropiónová vzorca
  79. 79. Zlúčenina podľa nároku 78, v ktorej ako rádioaktívny značkovač slúži atóm trícia.
  80. 80. Spôsob stanovenia, či zlúčenina priamo interaguje alebo neinteraguje s receptorom aktivovaným peroxizomálnymi proliferátormi, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň špecifického viazania rádioaktívne značenej zlúčeniny podľa nároku 78 k ligand viažucej doméne uvedeného receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi.
    32 225/8
    632
  81. 81. Spôsob podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že uvedeným receptorom aktivovaným peroxizomálnymi proliferátormi je PPARy.
  82. 82. Spôsob podľa nároku 81, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň kontaktovania uvedeného receptora s testovanou zlúčeninou a stanovenie množstva uvedenej rádioaktívne značenej zlúčeniny, ktoré sa špecificky naviazalo k uvedenému receptoru, pričom zníženie množstva naviazanej rádioaktívne značenej zlúčeniny je známkou toho, že uvedená testovaná zlúčenina interaguje s uvedeným receptorom aktivovaným peroxizomálnymi proliferátormi.
  83. 83. Spôsob podľa nároku 82, vyznačujúci sa tým, že uvedená rádioaktívne značená zlúčenina je tríciovaná.
SK1491-2003A 2001-06-07 2002-05-30 Modulátory receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR) SK14912003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29714401P 2001-06-07 2001-06-07
PCT/US2002/016950 WO2002100813A2 (en) 2001-06-07 2002-05-30 Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14912003A3 true SK14912003A3 (sk) 2004-09-08

Family

ID=23145037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1491-2003A SK14912003A3 (sk) 2001-06-07 2002-05-30 Modulátory receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR)

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7192982B2 (sk)
EP (1) EP1392637A2 (sk)
JP (1) JP2005509590A (sk)
KR (1) KR20040012905A (sk)
CN (1) CN1543451A (sk)
AR (1) AR036084A1 (sk)
BR (1) BR0210190A (sk)
CA (1) CA2449256A1 (sk)
CO (1) CO5640097A2 (sk)
CZ (1) CZ20033309A3 (sk)
EA (1) EA200400010A1 (sk)
EC (1) ECSP034877A (sk)
EE (1) EE200400001A (sk)
HR (1) HRP20031001A2 (sk)
HU (1) HUP0400280A3 (sk)
IL (1) IL158873A0 (sk)
MX (1) MXPA03011201A (sk)
NO (1) NO20035439D0 (sk)
NZ (1) NZ529351A (sk)
PE (1) PE20030099A1 (sk)
PL (1) PL368051A1 (sk)
SK (1) SK14912003A3 (sk)
WO (1) WO2002100813A2 (sk)
ZA (1) ZA200308863B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20031002A2 (en) 2001-06-07 2004-06-30 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
PL368051A1 (en) * 2001-06-07 2005-03-21 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
IL159320A0 (en) * 2001-06-12 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
FR2847580B1 (fr) * 2002-11-25 2006-03-03 Galderma Res & Dev NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
KR20050086828A (ko) * 2002-11-25 2005-08-30 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨. Ｐｐａｒ-감마 형 수용체를 활성화시키는 비페닐 화합물,및 미용 또는 약학 조성물에서의 이의 용도
US7192970B2 (en) * 2002-11-26 2007-03-20 Chipscreen Biosciences, Ltd. Noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as dual PPAR agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
CN1751037A (zh) 2003-02-14 2006-03-22 伊莱利利公司 作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005009104A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Ligand Pharmacueticals Incorporated Benzoic and phenyl acetic acid derivatives as hnf-4 modulators
JP2007502815A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子
ATE542793T1 (de) 2003-09-19 2012-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga
US7608639B2 (en) * 2003-10-14 2009-10-27 Eli Lilly And Company Phenoxyether derivatives as PPAR modulators
BRPI0418148A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Takeda Pharmaceutical composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
SG137850A1 (en) * 2004-05-12 2007-12-28 Proteotech Inc Substituted n-aryl benzamides and related compounds for treatment of amyloid diseases and synucleinopathies
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
CN101014332A (zh) * 2004-09-13 2007-08-08 参天制药株式会社 角膜结膜病变治疗剂
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7635779B2 (en) * 2004-10-15 2009-12-22 Council Of Scientific & Industrial Research Oxy substituted flavones as antihyperglycemic and antidyslipidemic agents
FR2882359A1 (fr) * 2005-02-24 2006-08-25 Negma Lerads Soc Par Actions S Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
JP2009532372A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の併用治療
UY30288A1 (es) 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
CN102114076B (zh) * 2006-10-25 2013-04-10 中国科学院上海生命科学研究院 肉桂提取物的制备方法、肉桂提取物、其组合物以及用途
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
EP2240024A4 (en) * 2008-01-15 2014-05-21 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
US20090238900A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Himalaya Global Holdings Limited Novel anti-diabetic herbal composition, method for preparing the same and use thereof
JP5436941B2 (ja) * 2009-06-03 2014-03-05 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
MA34474B1 (fr) * 2010-07-23 2013-08-01 Connexios Life Sciences Pvt Ltd Agonistes de gpr40
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
AU2014347668A1 (en) 2013-11-05 2016-05-19 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN105037290A (zh) * 2015-07-14 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和腈基苯类结构化合物及其用途
CN104926743A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端苄基类结构的化合物及其用途
CN104974103A (zh) * 2015-07-14 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和烷氧苯基类结构的化合物及其用途
CN105001174A (zh) * 2015-07-14 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端腈基苄基类结构的化合物及其用途
CN104961702A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104926745A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端卤代苄基类结构的化合物及其用途
CN104926742A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和硝基苯基类结构的化合物及其用途
CN104987314A (zh) * 2015-07-14 2015-10-21 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端硝基苄基类结构的化合物及其用途
CN104961703A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104945344A (zh) * 2015-07-14 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和末端胺基结构化合物及其用途
CN104926746A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端胺基苄基类结构的化合物及其用途
CN104926744A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和末端苄基类结构的化合物及其用途
JP7065951B2 (ja) 2017-09-22 2022-05-12 ジュビラント エピパッド エルエルシー Ｐａｄ阻害剤としての複素環式化合物
WO2019077631A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Biosys Limited IMIDAZO-PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE AS PAD INHIBITORS
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
IL274762B2 (en) 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
TW202532069A (zh) * 2023-10-13 2025-08-16 國立研究開發法人國立精神 神經醫療研究中心 神經保護劑

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5387672A (en) * 1993-03-02 1995-02-07 The University Of Maryland At Baltimore Hemoglobin intramolecularly cross-linked withlong chain divalent reagents
WO1996036347A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
AU749505B2 (en) 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69941777D1 (de) 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
WO2002020482A1 (fr) 1999-03-03 2002-03-14 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5,6-methoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl] methylpiperidine
US6417212B1 (en) * 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
EP1276710A1 (en) * 2000-04-17 2003-01-22 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1313717B1 (en) * 2000-08-23 2007-10-17 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
JPWO2002080899A1 (ja) * 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
PL368051A1 (en) * 2001-06-07 2005-03-21 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ529351A (en) 2006-01-27
CA2449256A1 (en) 2002-12-19
CO5640097A2 (es) 2006-05-31
IL158873A0 (en) 2004-05-12
US7192982B2 (en) 2007-03-20
US20050020684A1 (en) 2005-01-27
MXPA03011201A (es) 2004-02-26
CN1543451A (zh) 2004-11-03
NO20035439D0 (no) 2003-12-05
BR0210190A (pt) 2004-04-06
EP1392637A2 (en) 2004-03-03
PE20030099A1 (es) 2003-04-08
JP2005509590A (ja) 2005-04-14
ECSP034877A (es) 2004-01-28
EE200400001A (et) 2004-02-16
HRP20031001A2 (en) 2004-06-30
CZ20033309A3 (cs) 2004-05-12
HUP0400280A3 (en) 2006-01-30
EA200400010A1 (ru) 2004-06-24
WO2002100813A3 (en) 2003-11-27
US20070276138A1 (en) 2007-11-29
PL368051A1 (en) 2005-03-21
AR036084A1 (es) 2004-08-11
HUP0400280A2 (hu) 2005-01-28
ZA200308863B (en) 2005-02-14
WO2002100813A2 (en) 2002-12-19
KR20040012905A (ko) 2004-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14912003A3 (sk) Modulátory receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR)
ES2288982T3 (es) Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar.
JP2005509590A6 (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
EP2139843B1 (en) Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
JP2007502815A (ja) Ｐｐａｒ調節因子
EP2595952B1 (en) Agonists of gpr40
US20070082907A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7608639B2 (en) Phenoxyether derivatives as PPAR modulators
JP2003515583A (ja) 新規三置換フェニル誘導体および類似体
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1742902B1 (en) Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
EP1742927B1 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
AU2002312147A1 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application