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WO1996038439A1 - Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen - Google Patents

Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen Download PDF

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WO1996038439A1
WO1996038439A1 PCT/ES1996/000121 ES9600121W WO9638439A1 WO 1996038439 A1 WO1996038439 A1 WO 1996038439A1 ES 9600121 W ES9600121 W ES 9600121W WO 9638439 A1 WO9638439 A1 WO 9638439A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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lesopitron
polymorph
hydrochloride
hydrate
called
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/ES1996/000121
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Pilar Lupon Roses
Jaime Tomas Navarro
Salvador Puig Torres
Jordi Frigola Constansa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
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Publication date
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Priority to PL96318280A priority patent/PL318280A1/xx
Priority to EE9700067A priority patent/EE9700067A/xx
Priority to EP96914220A priority patent/EP0771798A1/en
Priority to AU57650/96A priority patent/AU699210B2/en
Priority to SK126-97A priority patent/SK12697A3/sk
Priority to MX9700792A priority patent/MX9700792A/es
Priority to JP8536224A priority patent/JPH10503532A/ja
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Priority to IS4420A priority patent/IS4420A/is
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the present invention relates to new polymorphs of 2- [4- [4- (4-chloropyrazol-l-yl) butyl] -l-piperazinyl] pyrimidine dihydrochloride ("Lesopitron” dihydrochloride) and its hydrated forms, to processes for its preparation and compositions containing them.
  • the invention is related to the pyrimidinic compound 2- [4- [4- (4-chloropyrazol-l-yl) butyl] -l-piperazinyl] pyrimidine of the following structural formula:
  • Lesopitron which has a pharmacological activity on the central nervous system, in particular an anxiolytic, tranquilizing and antidepressant activity. It can also be used for the treatment of dyskinesias, parkinson's and drug-induced psychosis, treatment of cognitive functions, inhibition of withdrawal syndrome, emesis, and gastric secretion problems.
  • the Figure shows the infrared spectrum of diffuse refractance of polymorph I of Lesopitron hydrochloride. In this Figure (a) it indicates the percentage of transmission and (b) the number of waves (cm -1 ).
  • Figure 2a shows the infrared spectrum of diffuse refractance of polymorph II of Lesopitron hydrochloride. In this Figure (a) indicate the percentage of transmission and (b) the number of waves (c -1 ).
  • Figure 3a shows the infrared spectrum of diffuse refractance of the hydrated crystalline form of Lesopitron dihydrochloride, called I-hydrate.
  • Figure (a) indicates the percentage of transmission and (b) the number of waves (cm "1 ).
  • Figure 4a shows the infrared spectrum of diffuse refractance of the hydrated crystalline form of Lesopitron dihydrochloride, called II-hydrate.
  • Figure (a) indicates the percentage of transmission and (b) the number of waves (c "1 ).
  • polymorphs I and II are two polymorphs of Lesopitron dihydrochloride.
  • the present invention describes a polymorph I of Lesopitron hydrochloride, characterized by its infrared spectrum of diffuse refractance, which has the following main bands (cm -1 ) (see Figure la)
  • the present invention further describes a polymorph II of Lesopitron hydrochloride, characterized by its infrared spectrum of diffuse refractance, having the following main bands (cm "1 ) (see Figure 2a):
  • Polymorphs I and II claimed in the present invention can be obtained by crystallization from any Lesopitron dihydrochloride, regardless of the method of synthesis and its infrared spectrum.
  • the solvents used in the crystallizations are aliphatic alcohols of 1 to 4 carbon atoms, mono or polyhydroxylated, preferably ethanol.
  • Polymorph II is obtained by refluxing a suspension of Lesopitron dihydrochloride in an aliphatic alcohol of 1 to 4 carbon atoms, mono or polyhydroxylated, preferably ethanol. The solution thus obtained is rapidly cooled to 0-5 ° C, causing crystallization between 20 and 30 ° C. It is then filtered off, drying it in an air oven at 50 ° C.
  • polymorph I can be prepared from a suspension of polymorph II in an aliphatic alcohol of 1 to 4 carbon atoms, mono or polyhydroxylated, preferably ethanol, by stirring at a temperature between 25 and 80 ° C, preferably at 55 ° C, for a time between 4 and 24 hours, and then cooling to 25 ° C in about one hour.
  • Another object of the present invention is the new hydrated forms of each of the polymorphs, I and II, of Lesopitron dihydrochloride.
  • Said hydrated compounds, called I-hydrate and II-hydrate have a different water content.
  • the I-hydrate has a water content between 3 and 6%, while the II-hydrate between 1.5 and 2.5%. Both products have been identified by their respective IR and X-ray spectra clearly showing that they have distinct crystalline structures.
  • the present invention claims a hydrated crystalline form of Lesopitron hydrochloride, called I-hydrate, obtained from polymorph I of Lesopitron hydrochloride, characterized by its infrared spectrum of diffuse refractance, having the following main bands (cm "1 ) (see Figure 3a):
  • the present invention further describes a hydrated crystalline form of Lesopitron hydrochloride, called II-hydrate, obtained from polymorph II of Lesopitron hydrochloride, characterized by its infrared spectrum of diffuse refractance, having the following main bands (cm "1 ) ( see Figure 4a): 1902 971 1798 952 1621 940 1549 925 1537 917 1411 898 1404 881 1243 861 1219 790 1195 765 1189 749 1137 734 1123 659 1112 654 1087 639 1077 634 1057 618 1041 558 1029 517 1016 512 994 470 985
  • the compound I-hydrate is prepared by hydration of polymorph I. Specifically, polymorph I is introduced into an air oven at room temperature. The air circulation is connected creating a relative humidity equal to or greater than 80%. The product thus obtained has a water content between 3 and 6%. The compound I-hydrate reverts to polymorph I by drying in an air oven at 40-60 ° C.
  • polymorph II upon hydration which is performed by creating a relative humidity of 30-60%, yields compound II-hydrate with a water content between 1.5 and 2.5%.
  • Compound II-hydrate reverts to Polymorph II by drying in an air oven at 40-60 ° C.
  • the compound I-hydrate can be obtained irreversibly from the compound II-hydrate, by air circulation at room temperature.
  • the kinetics of the process depend on atmospheric humidity.
  • the new compound I-hydrate has numerous advantages over the other forms I, II, and II-hydrate, because it retains its specific physical properties in the manufacturing and storage conditions of pharmaceutical products, complying at all times with the required specifications of pure product that must be formulated. Indeed, in the storage of the product before the manufacture of the specialty, the I-hydrate form is more stable than the other three compounds mentioned which are hygroscopic and therefore absorb moisture. The lower tendency of the compound I-hydrate to hygroscopicity is very important because the accuracy in the weighing of the product for the manufacture of the tablets would be affected by the moisture absorbed from the air, and a constant analysis would be necessary to ensure the use of the adequate amount of active ingredient.
  • the precision in the preparation of the tablets is a particularly critical factor because the medication is effective at very small doses. While Lesopitron dihydrochloride is very useful for the treatment of anxiety and exerts other pharmacological activities on the central nervous system, the I-hydrate compound of this invention has the additional advantages of easy manufacturing, it lends itself to more formulation procedures. precise, and is much less hygroscopic which results in greater physical stability and an easier analysis of the active ingredient content.
  • the compound I-Lesopitron Hydrochloride I can be formulated for administration in the most convenient way.
  • the invention includes within its scope the Pharmaceutical compositions containing the I-hydrate form adapted for use in human medicine. Such compositions may be presented for conventional use with the aid of a pharmaceutically acceptable carrier or excipients. Oral administration is preferable, particularly in the form of tablets and capsules.
  • the pharmaceutical composition may be presented in the form of, for example, tablets, capsules, solutions, syrups or suspensions prepared by conventional methods with pharmaceutically acceptable excipients.
  • a convenient daily dosage regimen of the I-hydrate form of Lesopitron hydrochloride is between 5 and 100 mg / day, depending on the condition of the patient.
  • the invention also relates to the use of the new compounds (polymorphs I and II, I-hydrate and II-hydrate) in the preparation of medicaments having a pharmacological activity on the central nervous system, in particular an anxiolytic, tranquilizing and antidepressant, as well as in the development of appropriate medications for the treatment of dyskinesias, parkinsons and drug-induced psychosis, treatment of cognitive functions, inhibition of withdrawal syndrome, emesis, and gastric secretion problems.
  • a pharmacological activity on the central nervous system in particular an anxiolytic, tranquilizing and antidepressant
  • the invention provides a method for the treatment of an individual with alterations in the central nervous system and that requires a medicament having a pharmacological activity on said central nervous system, in particular an anxiolytic, tranquilizing and antidepressant activity, comprising treating said individual with an effective amount of at least one of the new compounds (polymorphs I and II, I-hydrate and II-hydrate) provided by this invention.
  • the invention provides a method for treatment of individuals affected by dyskinesias, parkinson's and drug-induced psychosis, as well as for the treatment of cognitive functions, inhibition of withdrawal syndrome, emesis and gastric secretion problems, which includes treating said individual with an effective amount of, at less, one of the new compounds (polymorphs I and II, I-hydrate and II-hydrate) provided by this invention.
  • Example 3 Lesopitron I Hydrochloride I-hydrate
  • 8.5 Kg of polymorph I of Lesopitron hydrochloride was introduced.
  • the air circulation was connected generating a relative humidity equal to or greater than 80%, obtaining 8.9 Kg of the compound I-hydrate.
  • the obtained hydrate II was introduced into an air oven at room temperature.
  • the air circulation was connected generating a relative humidity equal to or greater than 80%, yielding 4.16 g of the compound I-hydrate.
  • polymorph I Preparation of polymorph I from polymorph II 2 g of polymorph II of Lesopitron hydrochloride (5.1 mmol) were suspended in 14 ml of 99% ethanol. It was heated to 55 ° C, keeping the suspension in these conditions for 5.5 hours. It was then cooled to 25 ° C in approximately 1 hour keeping at this temperature overnight. Once filtered and washed with 99% ethanol, the solid obtained was dried in an air oven, at 50 ° C, for 20 hours, obtaining 1.67 g (Yield 83.3%) of polymorph I.

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Abstract

Comprende los nuevos polimorfos (I y II) de diclorhidrato de Lesopitrón caracterizados por sus espectros infrarrojo y difractogramas de Rayos-X. Se obtienen por cristalización del diclorhidrato de Lesopitrón. Asimismo comprende las formas I-hidrato y II-hidrato, que se obtienen de los correspondientes polimorfos, que poseen un contenido en agua del 3 al 6 % y del 1,5 al 2,5 %, respectivamente. Tales productos se utilizan en medicina humana principalmente por su actividad farmacológica sobre el sistema nervioso central.

Description

NUEVOS POLIMORFOS DE DICLORHIDRATO DE LESOPITRON Y SUS FORMAS HIDRATADAS. PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos polimorfos del diclorhidrato de 2-[4-[4-(4-cloropirazol-l-il)butil]-l- piperacinil]pirimidina (diclorhidrato de "Lesopitrón") y sus formas hidratadas, a procedimientos para su preparación y a composiciones que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La invención está relacionada con el compuesto pirimidínico 2-[4-[4-( 4-cloropirazol-l-il )butil ]-l- piperacinil]pirimidina de la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000003_0001
denominado genéricamente Lesopitrón, que presenta una actividad farmacológica sobre el sistema nervioso central , en particular una actividad ansiolítica, tranquilizante y antidepresiva. También se puede utilizar para el tratamiento de discinesias, parkinson y psicosis inducidas por fármacos, tratamiento de las funciones cognitivas, inhibición del síndrome de abstinencia, emesis, y problemas de secreción gástrica.
La síntesis del compuesto y la exposición de sus propiedades terapéuticas se describen en las patentes EP 382637B1, EP 429360B1, EP 497658A1 y FR 9314102. El diclorhidrato de Lesopitrón es particularmente importante por cuanto permite que el Lesopitrón pueda ser formulado convenientemente, por ejemplo, en comprimidos para administración oral. Existe por lo tanto la necesidad de producir el diclorhidrato de Lesopitrón en forma pura y cristalina a fin de cumplir los requerimientos y las especificaciones farmacéuticas. La patente EP 382637B1 describe un procedimiento para preparar el diclorhidrato de Lesopitrón.
Desde el punto de vista de su aplicación para uso farmacéutico, era importante obtener, por lo menos, una forma cristalina única de diclorhidrato de Lesopitrón que pudiera ser fabricada, almacenada, y formulada sin perder las especificaciones requeridas de producto farmacéutico puro. En el transcurso de la preparación de muestras de diclorhidrato de Lesopitrón, se observó que dichas muestras no cumplían con un único criterio en cuanto a espectro infrarrojo. Un examen más profundo dio lugar al descubrimiento inesperado de que las pertinentes diferencias no estaban asociadas a impurezas sino a la existencia de un fenómeno de polimorfismo. Los autores de la presente invención han descubierto que según las condiciones de cristalización de las muestras de diclorhidrato de Lesopitrón, se obtienen formas cristalinas distintas, observando que difieren no sólo en el espectro infrarrojo sino también en el difractograma de rayos-X.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura la muestra el espectro infrarrojo de refractancia difusa del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón. En esta Figura (a) indica el porcentaje de transmisión y (b) el número de ondas (cm-1).
La Figura Ib muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos-X del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón obtenido a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKα, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500). La Figura 2a muestra el espectro infrarrojo de refractancia difusa del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón. En esta Figura (a) indica el porcentaje de transmisión y (b) el número de ondas (c -1) .
La Figura 2b muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos-X del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón obtenido a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKa, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500).
La Figura 3a muestra el espectro infrarrojo de refractancia difusa de la forma cristalina hidratada del diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato. En esta
Figura (a) indica el porcentaje de transmisión y (b) el número de ondas (cm"1) .
La Figura 3b muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos-X de la forma cristalina hidratada del díclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato, obtenido a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKβ, 40 kV y 30 mA (equipo
Siemens D-500) .
La Figura 4a muestra el espectro infrarrojo de refractancia difusa de la forma cristalina hidratada del diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato. En esta
Figura (a) indica el porcentaje de transmisión y (b) el número de ondas (c "1) .
La Figura 4b muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos-X de la forma cristalina hidratada del diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, obtenido a λ = 1,5418
Á, usando una fuente de radiación de CuKα, 40 kV y 30 mA
(equipo Siemens D-500).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los autores de la presente invención han descubierto la existencia de dos polimorfos de diclorhidrato de Lesopitrón, denominados polimorfos I y II.
Efectivamente, la presente invención describe un polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, caracterizado por su espectro infrarrojo de refractancia difusa, que tiene las siguientes bandas principales (cm-1) (véase la Figura la)
1910 965 1804 950
1626 936
1544 918
1411 902
1251 869 1218 798
1190 793
1139 765
1129 748
1122 738 1089 651
1077 642
1059 629
1034 616
1019 564 1008 518
988 471
981 442 978
El polimorfo I también se caracteriza por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y I/I0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKα, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (véase la Figura Ib):
Figure imgf000007_0001
16,15 21 3,47 18
14,96 8 3,42 9
6,70 7 3,37 9
6,47 9 3,35 11
5,79 6 3,31 9
5,41 11 3,22 7
4,98 13 3,21 7
4,52 8 3,07 6
4,39 100 3,04 7
4,34 18 2,99 7
4,24 9 2,92 11
3,79 17 2,75 8
3,72 7 2,70 8
3,64 8 2,68 7
3,59 7 2,63 7
3,49 22 2,50 10 2,13 8
La presente invención describe además un polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón, caracterizado por su espectro infrarrojo de refractancia difusa, teniendo las siguientes bandas principales (cm"1) (véase Figura 2a):
1913 989 1906 976 1799 966 1623 952 1588 917 1544 901 1538 878 1409 861 1248 796 1242 789 1220 765 1195 748 1136 651 1123 639 1085 635 1076 618 1061 558 1041 516 1031 510 1015 470 1011
El polimorfo II también se caracteriza por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y I/I0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKα, 40 kV y 30 mA (equipo
Siemens D-500) (véase la Figura 2b):
Figure imgf000008_0001
16,22 57 4,11 25 14,95 38 3,90 60 8,15 32 3,88 85 7,24 40 3,83 76 7,10 37 3,78 33 6,68 36 3,49 98 6 , 46 29 3,47 100 5 , 65 29 3,42 31 5 , 45 37 3,35 90 5 , 42 27 3,30 45 5 , 14 35 3,05 97 4 , 98 28 2,91 31 4 , 88 46 2,73 27 4 , 69 96 2,63 24 4 , 39 89 2,59 27 4 , 30 78 2,50 25 4 , 21 28 2,13 18
Como puede observarse, los difractogramas de Rayos-X y los espectros IR de las formas I y II son significativamente distintos, proporcionando una gran evidencia de su existencia individual. Por lo tanto, la diferenciación se puede realizar por el espectro infrarrojo.
Los polimorfos I y II reivindicados en la presente invención, pueden obtenerse por cristalización a partir de cualquier diclorhidrato de Lesopitrón, independientemente del método de síntesis y de su espectro infrarrojo.
Se ha estudiado el efecto de la velocidad de enfriamiento durante la cristalización de soluciones calientes de diclorhidrato de Lesopitrón. Se ha encontrado que dicha velocidad es el parámetro que determina las propiedades polimórficas del producto obtenido.
Se ha descubierto que para la producción del polimorfo
I una velocidad de enfriamiento lenta es lo más favorable. En contraste, enfriando rápidamente se obtiene el polimorfo II.
Los disolventes que se utilizan en las cristalizaciones son alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilados, preferentemente etanol. El procedimiento que se reivindica para la preparación del nuevo polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, parte del diclorhidrato de Lesopitrón y es como sigue: (1) El diclorhidrato de Lesopitrón se suspende en un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilado, preferentemente etanol. (2) Se calienta a reflujo hasta disolución total, y se mantiene a ebullición durante 15 minutos. (3) Se enfría lentamente a 50-55 °C, causando cristalización. (4) La masa se mantiene agitando a 50-55 °C durante 30 minutos. (5) Se prosigue el enfriamiento lento hasta 0-5 °C, en aproximadamente 2 horas, manteniendo una hora más a esa temperatura. (6) La masa cristalina se separa por filtración o centrifugación. (7) El producto separado se seca en estufa de aire a 45 °C durante unas 15 horas. El polimorfo II se obtiene por calentamiento a reflujo de una suspensión de diclorhidrato de Lesopitrón en un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilado, preferentemente etanol. La disolución así obtenida se enfría rápidamente a 0-5 °C, causando cristalización entre los 20 y 30 °C. A continuación, se separa por filtración, secándolo en estufa de aire a 50 °C.
Asimismo se ha descubierto que el polimorfo I se puede preparar a partir de una suspensión del polimorfo II en un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilado, preferiblemente etanol, por agitación a una temperatura entre 25 y 80 °C, preferiblemente a 55 °C, durante un tiempo comprendido entre 4 y 24 horas, y a continuación enfriando a 25 °C en aproximadamente una hora.
Otro objeto de la presente invención son las nuevas formas hidratadas de cada uno de los polimorfos, I y II, de diclorhidrato de Lesopitrón. Dichos compuestos hidratados, denominados I-hidrato y II-hidrato, tienen un contenido de agua distinto. El I-hidrato tiene un contenido de agua entre 3 y 6%, mientras que el II-hidrato entre 1,5 y 2,5%. Ambos productos han sido identificados por sus respectivos espectros IR y de Rayos-X mostrando claramente que tienen estructuras cristalinas distintas.
La presente invención reivindica una forma cristalina hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I- hidrato, obtenida a partir del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, caracterizada por su espectro infrarrojo de refractancia difusa, teniendo las siguientes bandas principales (cm"1) (véase la Figura 3a):
1900 994
1797 983
1624 972
1548 952 1527 940
1415 921
1404 898
1249 883
1245 795 1220 765
1195 749
1189 736
1139 659
1123 641 1112 631
1084 619
1078 520
1057 471
1031 416 El compuesto I-hidrato también se caracteriza por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y J/J0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKβ, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (véase la Figura 3b):
Figure imgf000012_0001
15,98 15 3,40 2 8 8,,7755 2 2 3 3,,3377 5
6,71 5 3,35 9
6,46 2 3,31 2
5,77 2 3,21 3
5,41 3 3,07 3 4 4,,9988 3 3 3 3,,0033 2
4,38 100 2,99 6
4,01 3 2,92 10
3,81 3 2,75 3
3,77 7 2,73 4 3 3.,7711 3 3 2 2,,6699 4
3,64 5 2,68 4
3,58 2 2,63 4
3,49 4 2,50 4
3,47 5 2,13 6
La presente invención describe además una forma cristalina hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, obtenida a partir del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón, caracterizada por su espectro infrarrojo de refractancia difusa, teniendo las siguientes bandas principales (cm"1) (ver Figura 4a): 1902 971 1798 952 1621 940 1549 925 1537 917 1411 898 1404 881 1243 861 1219 790 1195 765 1189 749 1137 734 1123 659 1112 654 1087 639 1077 634 1057 618 1041 558 1029 517 1016 512 994 470 985
El compuesto II-hidrato también se caracteriza por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y J/J0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 λ, usando una fuente de radiación de CuKα, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (véase la Figura 4b):
Figure imgf000014_0001
16,16 65 4,10 25 8,13 17 3,90 40 7,28 14 3,88 56 7,21 19 3,82 52 7,10 18 3,78 34 6,65 17 3,48 98 6,43 21 3,47 83 5,63 19 3,41 39 5,47 25 3,35 74 5,42 31 3,30 52 5,14 26 3,08 38 4,98 35 3,05 76 4,87 31 2,91 37 4,68 56 2,73 38 4,39 100 2,63 29 4,35 42 2,59 26 4,29 57 2,50 33 4,20 24 2,13 27
El compuesto I-hidrato se prepara por hidratación del polimorfo I. Concretamente, el polimorfo I se introduce en una estufa de aire a temperatura ambiente. Se conecta la circulación de aire creando una humedad relativa igual o superior al 80%. El producto así obtenido tiene un contenido en agua entre 3 y 6%. El compuesto I-hidrato revierte al polimorfo I por secado en estufa de aire a 40-60 °C.
Similarmente, el polimorfo II al hidratarse, lo cual se realiza mediante la creación de una humedad relativa del 30- 60%, rinde el compuesto II-hidrato con un contenido en agua entre 1,5 y 2,5%. El compuesto II-hidrato revierte al polimorfo II por secado en estufa de aire a 40-60 °C.
El compuesto I-hidrato puede ser obtenido de forma irreversible a partir del compuesto II-hidrato, mediante circulación de aire a temperatura ambiente. La cinética del proceso depende de la humedad atmosférica.
El nuevo compuesto I-hidrato tiene numerosas ventajas sobre las otras formas I, II, y II-hidrato, debido a que retiene sus propiedades físicas específicas en las condiciones de fabricación y almacenaje propias de los productos farmacéuticos, cumpliendo en todo momento las especificaciones requeridas de producto puro que debe ser formulado. En efecto, en el almacenaje del producto antes de la fabricación de la especialidad, la forma I-hidrato es más estable que los otros tres compuestos mencionados los cuales son higroscópicos y por tanto absorben humedad. La menor tendencia del compuesto I-hidrato a la higroscopicidad es muy importante porque la exactitud en la pesada del producto para la fabricación de los comprimidos se vería afectada por la humedad absorbida del aire, y un análisis constante sería necesario para asegurar la utilización de la cantidad adecuada de ingrediente activo. La precisión en la preparación de los comprimidos es un factor particularmente crítico debido a que el medicamento es efectivo a muy pequeñas dosis. Mientras que el diclorhidrato de Lesopitrón es muy útil para el tratamiento de la ansiedad y ejerce otras actividades farmacológicas sobre el sistema nervioso central, el compuesto I-hidrato de esta invención tiene las ventajas adicionales de fácil fabricación, se presta para unos procedimientos de formulación más precisos, y es mucho menos higroscópico lo cual resulta en una mayor estabilidad física y un más fácil análisis del contenido en ingrediente activo.
El compuesto I-hidrato de diclorhidrato de Lesopitrón puede formularse para administración en la forma más conveniente. La invención incluye dentro de su ámbito las composiciones farmacéuticas que contienen la forma I-hidrato adaptada para uso en medicina humana. Tales composiciones se pueden presentar para el uso en forma convencional con la ayuda de un soporte o excipientes farmacéuticamente aceptables. La administración oral es preferible, particularmente en forma de comprimidos y cápsulas.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede presentarse en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, jarabes o suspensiones preparados por métodos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un régimen conveniente de dosificación diaria de la forma I-hidrato de diclorhidrato de Lesopitrón está comprendido entre 5 y 100 mg/día, en función del estado del paciente.
La invención también se refiere al empleo de los nuevos compuestos (polimorfos I y II, I-hidrato y II-hidrato) en la elaboración de medicamentos que presentan una actividad farmacológica sobre el sistema nervioso central, en particular, una actividad ansiolltica, tranquilizante y antidepresiva, así como en la elaboración de medicamentos adecuados para el tratamiento de discinesias, parkinson y psicosis inducidas por fármacos, tratamiento de las funciones cognitivas, inhibición del síndrome de abstinencia, emesis, y problemas de secreción gástrica.
Adicionalmente, la invención proporciona un método para el tratamiento de un individuo con alteraciones en el sistema nervioso central y que requiera de un medicamento que presente una actividad farmacológica sobre dicho sistema nervioso central, en particular, una actividad ansiolítica, tranquilizante y antidepresiva, que comprende tratar a dicho individuo con una cantidad efectiva de, al menos, uno de los nuevos compuestos (polimorfos I y II, I-hidrato y II-hidrato) proporcionados por esta invención. Asimismo, la invención proporciona un método para el tratamiento de individuos afectados por discinesias, parkinson y psicosis inducidas por fármacos, así como para el tratamiento de las funciones cognitivas, inhibición del síndrome de abstinencia, emesis y problemas de secreción gástrica, que comprende tratar a dicho individuo con una cantidad efectiva de, al menos, uno de los nuevos compuestos (polimorfos I y II, I-hidrato y II-hidrato) proporcionados por esta invención.
A continuación, y con carácter ilustrativo, se describen unos ejemplos explicativos de la invención.
Ejemplo 1
Diclorhidrato de Lesopitrón crudo En un reactor esmaltado de 250 1, se cargó una disolución isopropanólica (57 Kg) de Lesopitrón (25,2 mol), y se enfrió a 5-10 °C. A continuación, se adicionaron 8,5 Kg de una disolución de ácido clorhídrico (58,3 mol) en isopropanol, manteniendo la temperatura entre 5 y 15 °C durante la adición. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, se centrifugó y lavó el producto con isopropanol. El diclorhidrato de Lesopitrón se secó en estufa de aire a 40 °C durante 15 horas, obteniéndose 9,7 Kg (Rendimiento 98%) del compuesto del título.
Ejemplo 2
Polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón En un reactor esmaltado se cargaron 84 1 de etanol 99% y se adicionaron 9,7 Kg de diclorhidrato de Lesopitrón. La suspensión se calentó a reflujo, y una vez obtenida una disolución total se mantuvo a ebullición 15 minutos, al cabo de los cuales se enfrió lentamente a 50-55 °C, margen de temperatura en que se observó la cristalización del polimorfo I de dihidrocluro de Lesopitrón. La suspensión se agitó a 50- 55 °C durante 30 minutos más. A continuación se enfrió a 0-5 °C en un período aproximado de 2 horas y se mantuvo 1 hora más a la misma temperatura. Después de centrifugar y lavar el sólido cristalino con etanol 99%, se secó en estufa de aire a 45 °C durante 15 horas, obteniéndose 8,5 Kg (Rendimiento 88%) del polimorfo I.
Ejemplo 3 Diclorhidrato de Lesopitrón I-hidrato En una estufa de aire a temperatura ambiente, se introdujeron 8,5 Kg del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón. Se conectó la circulación de aire generando una humedad relativa igual o superior al 80%, obteniéndose 8,9 Kg del compuesto I-hidrato.
Ejemplo 4 Polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón
Una suspensión de 50 g (127 mmol) de diclorhidrato de Lesopitrón en 400 mi de etanol 99%, se calentó a reflujo. La disolución obtenida se mantuvo a ebullición durante 10 minutos más. A continuación se enfrió rápidamente a 0-5 °C, observándose cristalización entre 23 y 26 °C. La suspensión se mantuvo en agitación a 0-5 °C durante 1 hora más. Después de filtrar y lavar con etanol 99%, el producto obtenido se secó en estufa de aire a 50 °C durante 15-17 horas, rindiendo 44 g (Rendimiento 88%) del polimorfo II.
Ejemplo 5 Preparación del diclorhidrato de Lesopitrón I-hidrato a partir del polimorfo II vía II-hidrato
4 g (10,2 mmol) de polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón fueron expuestos a la humedad ambiental, a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se obtuvieron 4,062 g de compuesto II-hidrato.
El II-hidrato obtenido se introdujo en una estufa de aire a temperatura ambiente. Se conectó la circulación de aire generando una humedad relativa igual o superior al 80%, obteniéndose 4,16 g del compuesto I-hidrato.
Ejemplo 6
Preparación del polimorfo I a partir del polimorfo II 2 g del polimorfo II del diclorhidrato de Lesopitrón (5,1 mmol) se suspendieron en 14 mi de etanol 99%. Se calentó a 55 °C, manteniendo la suspensión en estas condiciones durante 5,5 horas. A continuación, se enfrió a 25 °C en aproximadamente 1 hora manteniendo a esta temperatura toda la noche. Una vez filtrado y lavado con etanol 99%, el sólido obtenido se secó en estufa de aire, a 50 °C, durante 20 horas, obteniéndose 1,67 g (Rendimiento 83,3%) del polimorfo I.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, caracterizado porque su espectro infrarrojo de refractancia difusa tiene las siguientes bandas principales (cm"1) (Figura la):
1910 965 1804 950
1626 936
1544 918
1411 902
1251 869 1218 798
1190 793
1139 765
1129 748
1122 738 1089 651
1077 642
1059 629
1034 616
1019 564 1008 518
988 471
981 442 978
y por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y J/J0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKα, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (véase la Figura Ib) :
Figure imgf000021_0001
16,15 21 3,47 18
14,96 8 3,42 9 6,70 7 3,37 9
6,47 9 3,35 11
5,79 6 3,31 9
5,41 11 3,22 7
4,98 13 3,21 7 4,52 8 3,07 6
4,39 100 3,04 7
4,34 18 2,99 7
4,24 9 2,92 11
3,79 17 2,75 8 3,72 7 2,70 8
3,64 8 2,68 7
3,59 7 2,63 7
3,49 22 2,50 10
2,13 8
2. Una forma cristalina hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato, caracterizada porque su espectro infrarrojo de refractancia difusa tiene las siguientes bandas principales (cm"1) (Figura 3a): 1900 994 1797 983 1624 972 1548 952 1527 940 1415 921 1404 898 1249 883 1245 795 1220 765 1195 749 1189 736 1139 659 1123 641 1112 631 1084 619 1078 520 1057 471 1031 416
y por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y I/I0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuK,,, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (véase la Figura 3b) :
Figure imgf000022_0001
15,98 15 3,40 8,75 2 3,37 5
6,71 5 3,35 9
6,46 2 3,31 2
5,77 2 3,21 3 5,41 3 3,07 3
4,98 3 3,03 2
4,38 100 2,99 6
4,01 3 2,92 10
3,81 3 2,75 3 3,77 7 2,73 4
3,71 3 2,69 4
3,64 5 2,68 4
3,58 2 2,63 4
3,49 4 2,50 4 3,47 5 2,13 6
teniendo un contenido en agua entre 3 y 6%.
Polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón, caracterizado porque su espectro infrarrojo de refractancia difusa tiene las siguientes bandas principales (cm-1) (Figura 2a):
1913 989 1906 976 1799 966 1623 952 1588 917 1544 901 1538 878 1409 861 1248 796 1242 789 1220 765 1195 748 1136 651 1123 639 1085 635 1076 618 1061 558 1041 516 1031 510 1015 470 1011
y por el siguiente espectro de difracción de polvo de
Rayos-X, donde d es el espacio y I/I0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKβ, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (Figura 2b):
Figure imgf000024_0001
16,22 57 4,11 25
14,95 38 3,90 60
8,15 32 3,88 85
7,24 40 3,83 76
7,10 37 3,78 33 6,68 36 3,49 98
6,46 29 3,47 100 5,65 29 3,42 31
5,45 37 3,35 90
5,42 27 3,30 45
5,14 35 3,05 97 4,98 28 2,91 31
4,88 46 2,73 27
4,69 96 2,63 24
4,39 89 2,59 27
4,30 78 2,50 25 4,21 28 2,13 18
4. Una forma cristalina hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, caracterizada porque su espectro infrarrojo de refractancia difusa tiene las siguientes bandas principales (cm"1) (Figura 4a) :
1902 971 1798 952 1621 940 1549 925 1537 917 1411 898 1404 881 1243 861 1219 790 1195 765 1189 749 1137 734 1123 659 1112 654 1087 639 1077 634 1057 618 1041 558 1029 517 1016 512 994 470 985
y por el siguiente espectro de difracción de polvo de Rayos-X, donde d es el espacio y I/I0 es la intensidad relativa a λ = 1,5418 Á, usando una fuente de radiación de CuKβ, 40 kV y 30 mA (equipo Siemens D-500) (Figura 4b):
Figure imgf000026_0001
16,16 65 4,10 25 8,13 17 3,90 40 7,28 14 3,88 56 7,21 19 3,82 52 7,10 18 3,78 34 6,65 17 3,48 98 6,43 21 3,47 83 5,63 19 3,41 39 5,47 25 3,35 74 5,42 31 3,30 52 5,14 26 3,08 38 4,98 35 3,05 76 4,87 31 2,91 37 4 , 68 56 2 , 73 38
4 , 39 100 2 , 63 29
4 , 35 42 2 , 59 26
4 , 29 57 2 , 50 33
4 , 20 24 2 , 13 27
teniendo un contenido en agua entre 1,5 y 2,5%.
5. Procedimiento para la preparación del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación 1, caracterizado porque una solución de diclorhidrato de Lesopitrón en un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilado, a la temperatura de reflujo, se enfría lentamente a 50-55 °C, causando cristalización; se prosigue el enfriamiento lento hasta 0-5 °C; la masa cristalina se filtra, y el polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón obtenido se seca a 45 °C.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho alcohol alifático es etanol.
7. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato, según la reivindicación 2, caracterizado porque el polimorfo I, según la reivindicación 1, se introduce en una estufa de aire a temperatura ambiente, y la circulación de aire se conecta para crear al menos un 80% de humedad relativa, obteniéndose el compuesto I-hidrato deseado.
8. Procedimiento para la preparación del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación 3, caracterizado porque una disolución de diclorhidrato de Lesopitrón en un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilado, a la temperatura de reflujo, se enfría rápidamente a 0-5 °C, causando cristalización a 20-30 °C; la masa cristalina se filtra, y el polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón obtenido se seca a 50 °C.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho alcohol alifático es etanol.
10. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, según la reivindicación 4, caracterizada porque el polimorfo II, según la reivindicación 3, se introduce en una estufa de aire a temperatura ambiente, y la circulación de aire se conecta para crear un 30-60% de humedad relativa, obteniéndose el compuesto Il-hidrato deseado.
11. Procedimiento para la preparación del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación l, caracterizado porque el polimorfo II, según la reivindicación 3, se suspende en un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, mono o polihidroxilado, y se agita a una temperatura comprendida entre 25 y 80 °C, preferiblemente a 55 °C, durante un tiempo comprendido entre 4 y 24 horas, y después se enfría a 25 °C en aproximadamente 1 hora, obteniéndose el polimorfo I deseado.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque dicho alcohol alifático es etanol.
13. Composición farmacéutica que comprende el polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación 1, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
14. Composición farmacéutica que comprende una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación 2, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
15. Composición farmacéutica que comprende el polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación
3, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
16. Composición farmacéutica que comprende una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón según la reivindicación 4, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
17. Empleo del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, de una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato, del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón y de una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, según las reivindicaciones 1 a 4, respectivamente, en la elaboración de medicamentos que presentan una actividad farmacológica sobre el sistema nervioso central.
18. Empleo del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, de una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato, del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón y de una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, según las reivindicaciones 1 a 4, respectivamente, en la elaboración de medicamentos que presentan una actividad ansiolítica, tranquilizante y antidepresiva.
19. Empleo del polimorfo I de diclorhidrato de Lesopitrón, de una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada I-hidrato, del polimorfo II de diclorhidrato de Lesopitrón y de una forma hidratada de diclorhidrato de Lesopitrón, denominada II-hidrato, según las reivindicaciones 1 a 4, respectivamente, en la elaboración de medicamentos adecuados para el tratamiento de discinesias, parkinson y psicosis inducidas por fármacos, tratamiento de las funciones cognitivas, inhibición del síndrome de abstinencia, emesis, y problemas de secreción gástrica.
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