RU2178789C2 - Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе - Google Patents
Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2178789C2 RU2178789C2 RU97102703/04A RU97102703A RU2178789C2 RU 2178789 C2 RU2178789 C2 RU 2178789C2 RU 97102703/04 A RU97102703/04 A RU 97102703/04A RU 97102703 A RU97102703 A RU 97102703A RU 2178789 C2 RU2178789 C2 RU 2178789C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydrochloride
- lesopitron
- lesopitron dihydrochloride
- hydrate
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- RGDLQJUAYQRGBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chloropyrazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 RGDLQJUAYQRGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Polymers C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N lesopitron Chemical compound C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229950001590 lesopitron Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000000985 reflectance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым полиморфным и гидратным формам дигидрохлорида Лесопитрона (2-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] пиримидина] ), которые обладают действием на центральную нервную систему, проявляя, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное действие, и фармацевтическим композициям на основе указанных форм Лесопитрона. Предложены также способы получения указанных полиморфных форм и фармацевтическая композиция на основе этих форм. Указанные формы характеризуются рентгеновскими спектрами порошковой дифракции и инфракрасными спектрами диффузного отражения. Способы получения полиморфных форм заключаются в кристаллизации раствора дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном спирте с 1-4 атомами углерода при ступенчатом охлаждении, с последующей сушкой. При этом в зависимости от условий охлаждения получают разную полиморфную форму I или II дигидрохлорида Лесопитрона. Дигидрохлорид Лесопитрона полиморфной формы I также можно получить из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона. Гидраты дигидрохлорида Лесопитрона получают в воздушной печи при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей определенную влажность, в зависимости от получаемого гидрата. 14 с. и 3 з. п. ф-лы, 4 табл. , 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым полиморфным формам дигидрохлорида 2-[4-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил) бутил] -1-пиперазинил] пиримидина (дигидрохлорид "Лесопитрона") и к их гидратным формам, к способам их получения и к составам, которые содержат их.
Настоящее изобретение относится к пиримидиновому производному 2-[4-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] -пиримидину, который имеет следующую структурную формулу:
с общим названием Лесопитрон, который проявляет фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие. Он также может быть использован при лечении дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями.
с общим названием Лесопитрон, который проявляет фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие. Он также может быть использован при лечении дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями.
Синтез соединения и перечень его терапевтических свойств описаны в патентах ЕР 382637В1, ЕР 429360В1, ЕР 497658А1 и ГР 9314102.
Дигидрохлорид Лесопитрона является особенно важным тем, что он позволяет удобно дозировать и приготавливать Лесопитрон, например, в таблетках для орального приема. По этой причине существует необходимость получения дигидрохлорида Лесопитрона в чистой и кристаллической форме в соответствии с фармацевтическими требованиями и спецификациями. Патент ЕР 382637В1 описывает способ получения дигидрохлорида Лесопитрона.
С точки зрения его фармацевтического применения является важным получение хотя бы одной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, который может быть производим, храним и приготовляем без потери требуемых свойств чистого фармацевтического продукта. При изготовлении образцов дигидрохлорида Лесопитрона было обнаружено, что указанные образцы не удовлетворяют одному и тому же критерию по отношению к их инфракрасному спектру. Более подробные исследования дали в результате неожиданное открытие, что соответствующие различия не связаны с примесями, но связаны с существованием явления полиморфизма. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в зависимости от условий кристаллизации образцов дигидрохлорида Лесопитрона получают различные кристаллические формы, причем они различаются не только по своему инфракрасному спектру, но также и по их картинам дифракции рентгеновских лучей.
Фиг. 1а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения полиморфной формы 1 дигидрохлорида Лесопитрона. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 1b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Фиг. 2а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 2b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Фиг. 3а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного I-гидрат. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 3b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного I-гидрат, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Фиг. 4а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного II-гидрат. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 4b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного II-гидрат, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Авторы настоящего изобретения обнаружили существование двух полиморфных форм дигидрохлорида Лесопитрона, обозначаемых как полиморфные формы I и II.
Действительно, настоящее изобретение описывает полиморфную форму I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 1а):
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978 - 442
Полиморфная форма I также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 1, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500), cм. фиг. 1b):
Настоящее изобретение также описывает полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 2а):
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011 -
Полиморфная форма II также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 2, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 2b):
Как можно заметить, картины дифракции рентгеновских лучей и инфракрасные спектры форм I и II имеют значительные различия, давая существенное доказательство их индивидуального существования. По этой причине различие между ними может быть сделано посредством инфракрасного спектра.
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978 - 442
Полиморфная форма I также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 1, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500), cм. фиг. 1b):
Настоящее изобретение также описывает полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 2а):
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011 -
Полиморфная форма II также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 2, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 2b):
Как можно заметить, картины дифракции рентгеновских лучей и инфракрасные спектры форм I и II имеют значительные различия, давая существенное доказательство их индивидуального существования. По этой причине различие между ними может быть сделано посредством инфракрасного спектра.
Полиморфные формы I и II, заявляемые в настоящем изобретении, могут быть получены путем кристаллизации, исходя из дигидрохлорида Лесопитрона, независимо от способа синтеза и его инфракрасного спектра.
Изучалось влияние скорости охлаждения во время кристаллизации нагретых растворов дигидрохлорида Лесопитрона. Было обнаружено, что указанная скорость является параметром, который определяет полиморфные свойства полученного продукта.
Было обнаружено, что медленная скорость охлаждения является наиболее благоприятной для получения полиморфной формы I. В противоположность этому, с помощью быстрого охлаждения получают полиморфную форму II.
Растворители, используемые при кристаллизациях, являются алифатическими спиртами с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированные, предпочтительно - этанолом.
Способ, заявляемый для получения новой полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, исходит из дигидрохлорида Лесопитрона и заключается в следующем.
(1) Дигидрохлорид Лесопитрона растворяют в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно в этаноле. (2) Его нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не будет достигнуто полное растворение, и кипятят в течение 15 мин. (3) Его медленно охлаждают до 50-55oС, осуществляя кристаллизацию. (4) Массу перемешивают в течение 30 мин при 50-55oС. (5) Медленное охлаждение продолжают до 0-5oС в течение примерно 2 ч, выдерживая ее в течение дополнительного часа при этой температуре. (6) Кристаллическую массу отделяют с помощью фильтрования или центрифугирования. (7) Выделенный продукт сушат в воздушной печи при 45oС в течение примерно 15 ч.
Полиморфную форму II получают путем нагрева с обратным холодильником суспензии дигидрохлорида Лесопитрона в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно в этаноле. Полученный таким образом раствор быстро охлаждают до 0-5oС, осуществляя кристаллизацию между 20 и 30oС. Затем его разделяют с помощью фильтрования и сушат в воздушной печи при 50oС.
Также обнаружено, что полиморфная форма I может быть получена из суспензии полиморфной формы II в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно этаноле, путем перемешивания при температуре между 25 и 80oС, предпочтительно при 55oС, в течение 4-24 ч, и затем - охлаждения до 25oС примерно через 1 ч.
Другим объектом настоящего изобретения являются гидратированные формы каждой из полиморфных форм, I и II, дигидрохлорида Лесопитрона. Указанные гидратированные соединения, названные I-гидрат и II-гидрат, имеют различное содержание воды. I-гидрат имеет содержание воды между 3 и 6%, в то время как II-гидрат имеет содержание воды между 1,5 и 2,5%. Оба продукта могут быть идентифицированы с помощью их соответствующих инфракрасных и рентгеновских спектров, ясно демонстрирующих, что они имеют различные кристаллические структуры.
Настоящее изобретение заявляет кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную I-гидрат, полученную из полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 3а):
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
I-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 3, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 3b):
Настоящее изобретение также описывает кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную II-гидрат, полученную из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 4а):
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985 -
II-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 4, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 4b).
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
I-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 3, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 3b):
Настоящее изобретение также описывает кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную II-гидрат, полученную из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 4а):
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985 -
II-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 4, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 4b).
I-Гидратное соединение получают путем гидратирования полиморфной формы I. Конкретно, полиморфную форму I вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха, обеспечивая относительную влажность, равную 80% или около того. Продукт, полученный таким образом, имеет содержание воды между 3 и 6%. I-Гидратное соединение превращается обратно в полиморфную форму I путем сушки в воздушной печи при 40-60oС.
Подобно тому, когда полиморфная форма II становится гидратированной, что достигается путем обеспечения 30-60% относительной влажности, она дает II-гидратное соединение с содержанием воды между 1,5 и 2,5%. II-гидратное соединение превращается опять в полиморфную форму II путем сушки в воздушной печи при 40-60oС.
I-Гидратное соединение может быть необратимо получено из II-гидратного соединения с помощью циркуляции воздуха при комнатной температуре. Кинетика процесса зависит от атмосферной влажности.
Новое I-гидратное соединение имеет ряд преимуществ перед другими формами I, II и II-гидратом, поскольку оно сохраняет свои специфические физические свойства в условиях производства и хранения, что является необходимым для фармацевтических продуктов, соответствуя все время требуемым спецификациям чистого продукта, который должен быть произведен. Действительно, во время хранения продукта перед производством фармацевтического изделия I-гидратная форма является более стабильной, чем три другие рассмотренные соединения, которые являются гигроскопичными и поэтому адсорбируют воду из воздуха. Менее заметная тенденция I-гидратного соединения к гигроскопичности является очень важной, поскольку точность при взвешивании продукта для изготовления таблеток подвергалась бы влиянию воды, адсорбированной из воздуха, и был бы необходим постоянный анализ для обеспечения использования соответствующего количества активного ингредиента. Точность при приготовлении таблеток является особенно важным фактором, поскольку лекарство является эффективным при очень низких дозах.
Поскольку дигидрохлорид Лесопитрона является очень полезным при лечении беспокойства, а также проявляет другие фармакологические воздействия по отношению к центральной нервной системе, I-гидратное соединение согласно изобретению имеет дополнительные преимущества из-за простоты его производства, его пригодности для более прецизионных процессов приготовления, и поскольку он намного менее гигроскопичен, что обеспечивает в результате более высокую физическую стабильность и более простой анализ содержания активного ингредиента.
Соединение I-гидрат дигидрохлорида Лесопитрона может быть приготовлено для введения в наиболее удобной форме. Изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат I-гидратную форму, адаптированную для ее применения в медицине человека. Такие композиции могут быть представлены для широкого применения с помощью фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Предпочтительным является оральное введение, в частности, в форме таблеток или капсул.
Для орального приема фармацевтическая композиция может быть представлена, например, в форме таблеток, капсул, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных с помощью обычных способов с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей.
Удобный режим ежедневной дозировки I-гидратной формы дигидрохлорида Лесопитрона включает от 5 до 100 мг/день, в зависимости от состояния пациента.
Изобретение также относится к применению новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) при производстве лекарств, проявляющих фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие, а также при производстве соответствующих лекарств для лечения дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении расстройств функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных co рвотой и желудочно-кишечными выделениями.
Изобретение также относится к способу лечения индивидуумов с изменениями в центральной нервной системе, которые требуют лекарство, проявляющее фармакологическое воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие, которое включает лечение указанных индивидуумов эффективным количеством по крайней мере одного из новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) согласно настоящему изобретению.
Изобретение также относится к способу лечения индивидуумов, подверженных дискинезиям, болезни Паркинсона и психозам, вызванным лекарствами, а также для лечения расстройств функций познания, ингибирования симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями, которое включает лечение указанных индивидуумов эффективным количеством по крайней мере одного из новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью последующих примеров, но не является ограничивающим объем изобретения.
Пример 1
Исходный дигидрохлорид Лесопитрона
Эмалированный реактор емкостью 250 л загружают изопропаноловым раствором (57 кг) Лесопитрона (25,2 моль) и охлаждают до 5-10oС. Затем добавляют 8,5 кг раствора соляной кислоты (58,3 моль) в изопропаноле, поддерживая температуру во время добавления между 5 и 15oС. После перемешивания суспензии в течение 30 мин продукт центрифугируют и промывают изопропанолом. Дигидрохлорид Лесопитрона промывают, а затем сушат в воздушной печи, получая 9,7 кг (выход 98%) указанного в заглавии соединения.
Исходный дигидрохлорид Лесопитрона
Эмалированный реактор емкостью 250 л загружают изопропаноловым раствором (57 кг) Лесопитрона (25,2 моль) и охлаждают до 5-10oС. Затем добавляют 8,5 кг раствора соляной кислоты (58,3 моль) в изопропаноле, поддерживая температуру во время добавления между 5 и 15oС. После перемешивания суспензии в течение 30 мин продукт центрифугируют и промывают изопропанолом. Дигидрохлорид Лесопитрона промывают, а затем сушат в воздушной печи, получая 9,7 кг (выход 98%) указанного в заглавии соединения.
Пример 2
Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона
Эмалированный реактор загружают 84 л 99% этанола и добавляют к нему 9,7 кг дигидрохлорида Лесопитрона. Суспензию нагревают с обратным потоком и, как только будет достигнуто полное растворение, ее выдерживают кипящей в течение 15 мин, после чего ее медленно охлаждают до температуры между 50 и 55oС в температурном интервале, внутри которого наблюдают кристаллизацию полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона. После этого суспензию перемешивают при 50-55oС в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до 0-5oС в течение примерно 2 ч и дополнительно выдерживают в течение I часа при той же температуре. После центрифугирования и промывки кристаллического твердого продукта 99% этанолом его сушат в воздушной печи при 45oС в течение 15 ч, получая 8,5 кг (выход 88%) полиморфной формы I.
Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона
Эмалированный реактор загружают 84 л 99% этанола и добавляют к нему 9,7 кг дигидрохлорида Лесопитрона. Суспензию нагревают с обратным потоком и, как только будет достигнуто полное растворение, ее выдерживают кипящей в течение 15 мин, после чего ее медленно охлаждают до температуры между 50 и 55oС в температурном интервале, внутри которого наблюдают кристаллизацию полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона. После этого суспензию перемешивают при 50-55oС в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до 0-5oС в течение примерно 2 ч и дополнительно выдерживают в течение I часа при той же температуре. После центрифугирования и промывки кристаллического твердого продукта 99% этанолом его сушат в воздушной печи при 45oС в течение 15 ч, получая 8,5 кг (выход 88%) полиморфной формы I.
Пример 3
I-Гидрат дигидрохлорида Лесопитрона
8,5 кг полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха для получения относительной влажности, равной 80% или выше, получая 8,9 кг I-гидратного соединения, имеющего содержание воды между 3 и 6%.
I-Гидрат дигидрохлорида Лесопитрона
8,5 кг полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха для получения относительной влажности, равной 80% или выше, получая 8,9 кг I-гидратного соединения, имеющего содержание воды между 3 и 6%.
Пример 4
Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона
Суспензию 50 г дигидрохлорида Лесопитрона (127 ммоль) в 400 мл 99% этанола нагревают с обратным холодильником. Полученный раствор выдерживают кипящим в течение дополнительных 10 мин. Затем его быстро охлаждают до 0-5oС, кристаллизация наблюдается между 23 и 26oС. Суспензию выдерживают при перемешивании при 0-5oС в течение еще одного часа. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 15-17 ч, получая 44 г (выход 88%) полиморфной формы II.
Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона
Суспензию 50 г дигидрохлорида Лесопитрона (127 ммоль) в 400 мл 99% этанола нагревают с обратным холодильником. Полученный раствор выдерживают кипящим в течение дополнительных 10 мин. Затем его быстро охлаждают до 0-5oС, кристаллизация наблюдается между 23 и 26oС. Суспензию выдерживают при перемешивании при 0-5oС в течение еще одного часа. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 15-17 ч, получая 44 г (выход 88%) полиморфной формы II.
Пример 5
Получение I-гидрата дигидрохлорида Лесопитрона из полиморфной формы II через II-гидрат
4 г (10,2 ммоль) полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона предоставляют действию атмосферной влажности при комнатной температуре. Через 45 мин получают 4,062 г II-гидратного соединения.
Получение I-гидрата дигидрохлорида Лесопитрона из полиморфной формы II через II-гидрат
4 г (10,2 ммоль) полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона предоставляют действию атмосферной влажности при комнатной температуре. Через 45 мин получают 4,062 г II-гидратного соединения.
Полученный таким образом II-гидрат вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха, обеспечивая относительную влажность, равную 80% или выше, получая 4,16 г I-гидратного соединения.
Пример 6
Получение полиморфной формы I из полиморфной формы II
2 г полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона (5,1 ммоль) суспендируют в 14 мл 99% этанола. Его нагревают до 55oС, поддерживая при этих условиях в течение 5,5 ч. После этого ее охлаждают до 25oС через примерно 1 ч, поддерживая эту температуру в течение ночи. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный твердый продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 20 ч, получая 1,67 г (выход 83,83%) полиморфной формы I.
Получение полиморфной формы I из полиморфной формы II
2 г полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона (5,1 ммоль) суспендируют в 14 мл 99% этанола. Его нагревают до 55oС, поддерживая при этих условиях в течение 5,5 ч. После этого ее охлаждают до 25oС через примерно 1 ч, поддерживая эту температуру в течение ночи. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный твердый продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 20 ч, получая 1,67 г (выход 83,83%) полиморфной формы I.
Примеры фармкомпозиций
Следуя следующим общеизвестным методикам, включающим:
- для подъязычных таблеток: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и прессование;
- для таблеток, покрытых оболочкой: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов, прессование и покрытие;
- для капсул: смешивание ингредиентов, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и капсулирование были получены следующие композиции.
Следуя следующим общеизвестным методикам, включающим:
- для подъязычных таблеток: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и прессование;
- для таблеток, покрытых оболочкой: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов, прессование и покрытие;
- для капсул: смешивание ингредиентов, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и капсулирование были получены следующие композиции.
Таблетки, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Повидон - 5
Прежелатинизированный крахмал - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 100 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Полиоксиэтиленглицерид - 135
Глицерина бегенат - 5
Вес желатиновой капсулы - 150 мг
Сублингвальные таблетки, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 20
Лактоза - 26
Манит - 25
Цитрат натрия - 12
Мононатрийглутамат - 6
Натрия сахарин - 4
Натрия кроскармелоза - 4
Кросповидон - 11
Тальк - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 110 мг
Таблетки с покрытием, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Лактоза - 25
Микрокристаллическая целлюлоза - 55
Повидон - 5мг
Натрия кроскармелоза - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3
Вес таблетки - 103 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 93
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес капсулы - 100 мг
Аналогичным образом были получены композиции с другими гидратами и полиморфными формами Лесопитрона.
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Повидон - 5
Прежелатинизированный крахмал - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 100 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Полиоксиэтиленглицерид - 135
Глицерина бегенат - 5
Вес желатиновой капсулы - 150 мг
Сублингвальные таблетки, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 20
Лактоза - 26
Манит - 25
Цитрат натрия - 12
Мононатрийглутамат - 6
Натрия сахарин - 4
Натрия кроскармелоза - 4
Кросповидон - 11
Тальк - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 110 мг
Таблетки с покрытием, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Лактоза - 25
Микрокристаллическая целлюлоза - 55
Повидон - 5мг
Натрия кроскармелоза - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3
Вес таблетки - 103 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 93
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес капсулы - 100 мг
Аналогичным образом были получены композиции с другими гидратами и полиморфными формами Лесопитрона.
Claims (17)
1. Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр диффузного отражения имеет следующие основные полосы, см-1:
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
2. Кристаллическая гидратированная форма дигидрохлорида Лесопитрона, названная I-гидрат, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр имеет следующие основные полосы, см-1:
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500)(см. графическую часть),
имеющая содержание воды между 3 и 6%.
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500)(см. графическую часть),
имеющая содержание воды между 3 и 6%.
3. Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр диффузного отражения имеет следующие основные полосы, см-1:
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
4. Кристаллическая гидратированная форма дигидрохлорида Лесопитрона, названная II-гидрат, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр имеет следующие основные полосы, см-1:
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985
а также имеет рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть),
имеющая содержание воды 1,5 и 2,5%.
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985
а также имеет рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть),
имеющая содержание воды 1,5 и 2,5%.
5. Способ получения полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 1, отличающийся тем, что раствор дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода кристаллизуют медленным охлаждением от температуры кипения с обратным холодильником до 50-55oС, выдерживают при 50-55oС при перемешивании полученной суспензии и продолжают медленное охлаждение до 0-5oС, полученную кристаллическую массу отфильтровывают и сушат при 45oС.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.
7. Способ получения кристаллического гидрата I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 2, отличающийся тем, что полиморфную форму дигидрохлорида по п. 1 помещают в воздушную печь при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей относительную влажность по крайней мере 80%, с получением гидрата I, содержащего 3-6% воды.
8. Способ получения полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 3, отличающийся тем, что раствор дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода быстро охлаждают от температуры кипения с обратным холодильником до 0-5oС, при этом кристаллизация осуществляется между 20-30oС, выдерживают полученную суспензию при перемешивании при 0-5oС и полученную кристаллическую массу отфильтровывают и сушат при 50oС.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.
10. Способ получения кристаллического гидрата II дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 4, отличающийся тем, что полиморфную форму дигидрохлорида по п. 3 помещают в воздушную печь при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей относительную влажность по крайней мере 30-60%, с получением гидрата II, содержащего 1,5-2,5% воды.
11. Способ получения полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 1, отличающийся тем, что полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона по п. 3 суспендируют в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, перемешивают при температуре между 25 и 80oС, предпочтительно при 55oС в течение 4-24 ч, затем охлаждают до 25oС примерно через 1 ч.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.
13. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде полиморфной формы I по п. 1.
14. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде гидрата I по п. 2.
15. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде полиморфной формы II по п. 3.
16. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде гидрата II по п. 4.
17. Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона, гидрата I дигидрохлорида Лесопитрона, полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, гидрата II дигидрохлорида Лесопитрона по пп. 1-4 соответственно для получения фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим, транквилизирующим и антидепрессантным действием.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09501086A ES2099031B1 (es) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen. |
| ESP9501086 | 1995-05-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97102703A RU97102703A (ru) | 1999-03-10 |
| RU2178789C2 true RU2178789C2 (ru) | 2002-01-27 |
Family
ID=8290585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97102703/04A RU2178789C2 (ru) | 1995-05-31 | 1996-05-29 | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5872125A (ru) |
| EP (1) | EP0771798A1 (ru) |
| JP (1) | JPH10503532A (ru) |
| CN (1) | CN1076020C (ru) |
| AR (1) | AR003952A1 (ru) |
| AU (1) | AU699210B2 (ru) |
| BG (1) | BG62966B1 (ru) |
| CA (1) | CA2196425A1 (ru) |
| CO (1) | CO4700461A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ24797A3 (ru) |
| EE (1) | EE9700067A (ru) |
| ES (1) | ES2099031B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20002241B (ru) |
| HU (1) | HUP9700284A3 (ru) |
| IL (1) | IL118494A0 (ru) |
| IN (1) | IN186820B (ru) |
| IS (1) | IS4420A (ru) |
| MA (1) | MA23883A1 (ru) |
| MX (1) | MX9700792A (ru) |
| NO (1) | NO310073B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ308110A (ru) |
| PL (1) | PL318280A1 (ru) |
| RU (1) | RU2178789C2 (ru) |
| SK (1) | SK12697A3 (ru) |
| TR (1) | TR199600455A2 (ru) |
| UY (1) | UY24241A1 (ru) |
| WO (1) | WO1996038439A1 (ru) |
| YU (1) | YU32396A (ru) |
| ZA (1) | ZA964139B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869970B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2642759A1 (fr) * | 1989-02-09 | 1990-08-10 | Esteve Labor Dr | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| EP0497659A1 (fr) * | 1991-01-28 | 1992-08-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-piperaz inyl-alkyl-azoles, leur préparation et leur application en tant que médicaments |
| EP0497658A1 (fr) * | 1991-01-25 | 1992-08-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Utilisation de dérivés 1-H-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl)-alkyl) pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles des fonctions cognitives |
| EP0502726A1 (en) * | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Ngk Insulators, Ltd. | Honeycomb monolith heater |
| RU2029768C1 (ru) * | 1987-10-26 | 1995-02-27 | Пфайзер Инк. | Производные 4-(2-пиримидинил)пиперазина |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2654621B1 (fr) * | 1989-11-22 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Inhibition du syndrome d'abstinence. |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
-
1995
- 1995-05-31 ES ES09501086A patent/ES2099031B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-21 AR ARP960102643A patent/AR003952A1/es unknown
- 1996-05-21 IN IN921CA1996 patent/IN186820B/en unknown
- 1996-05-23 ZA ZA9604139A patent/ZA964139B/xx unknown
- 1996-05-29 NZ NZ308110A patent/NZ308110A/xx unknown
- 1996-05-29 MA MA24252A patent/MA23883A1/fr unknown
- 1996-05-29 WO PCT/ES1996/000121 patent/WO1996038439A1/es not_active Ceased
- 1996-05-29 SK SK126-97A patent/SK12697A3/sk unknown
- 1996-05-29 CN CN96190703A patent/CN1076020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 CZ CZ97247A patent/CZ24797A3/cs unknown
- 1996-05-29 US US08/776,113 patent/US5872125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 EP EP96914220A patent/EP0771798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-05-29 MX MX9700792A patent/MX9700792A/es unknown
- 1996-05-29 AU AU57650/96A patent/AU699210B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 RU RU97102703/04A patent/RU2178789C2/ru active
- 1996-05-29 CA CA002196425A patent/CA2196425A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-29 JP JP8536224A patent/JPH10503532A/ja active Pending
- 1996-05-29 HU HU9700284A patent/HUP9700284A3/hu unknown
- 1996-05-29 EE EE9700067A patent/EE9700067A/xx unknown
- 1996-05-29 GE GEAP19963558A patent/GEP20002241B/en unknown
- 1996-05-29 PL PL96318280A patent/PL318280A1/xx unknown
- 1996-05-30 YU YU32396A patent/YU32396A/sh unknown
- 1996-05-30 UY UY24241A patent/UY24241A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11849496A patent/IL118494A0/xx unknown
- 1996-05-30 CO CO96027954A patent/CO4700461A1/es unknown
- 1996-05-31 TR TR96/00455A patent/TR199600455A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-27 BG BG101176A patent/BG62966B1/bg unknown
- 1997-01-29 IS IS4420A patent/IS4420A/is unknown
- 1997-01-29 NO NO970392A patent/NO310073B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2029768C1 (ru) * | 1987-10-26 | 1995-02-27 | Пфайзер Инк. | Производные 4-(2-пиримидинил)пиперазина |
| FR2642759A1 (fr) * | 1989-02-09 | 1990-08-10 | Esteve Labor Dr | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| EP0382637A1 (fr) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Dérivés de pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azolès avec activité anxiolytique et/ou tranquillisante |
| EP0497658A1 (fr) * | 1991-01-25 | 1992-08-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Utilisation de dérivés 1-H-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl)-alkyl) pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles des fonctions cognitives |
| EP0497659A1 (fr) * | 1991-01-28 | 1992-08-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-piperaz inyl-alkyl-azoles, leur préparation et leur application en tant que médicaments |
| EP0502726A1 (en) * | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Ngk Insulators, Ltd. | Honeycomb monolith heater |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0183027B1 (ko) | 류코트리엔의 작용에 대한 길항작용이 요구되는 질환의 치료용 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| US20150344435A1 (en) | Process for preparating ivabradine hydrochloride form iv and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form iv | |
| CZ289216B6 (cs) | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi | |
| EA002970B1 (ru) | Новые кристаллические формы противовирусного соединения бензимидазола, способ их получения, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| JPWO1994000462A1 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体１水和物の新規結晶 | |
| UA54411C2 (ru) | Кристаллическая форма n-(4-трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамиду и способ получения кристаллических форм | |
| HU186473B (en) | Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate | |
| JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| KR20030042038A (ko) | 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법 | |
| BG61489B2 (bg) | Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид | |
| WO2002064557A2 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| MX2007012396A (es) | Formas cristalinas de pregabalina. | |
| SK283735B6 (sk) | Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranozyl)- 1H-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| CN116239570B (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型 | |
| ZA200302520B (en) | Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazine.hydrochloride. | |
| AU2003243615A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| CN106397410B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN101258156A (zh) | 无定形和结晶形态的多佐胺盐酸盐以及它们的制备方法 | |
| ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. | |
| MXPA00009734A (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound |