WO1996038412A1

WO1996038412A1 - Novel compounds and anti-dermatitis drug

Info

Publication number: WO1996038412A1
Application number: PCT/JP1996/001458
Authority: WO
Inventors: Masakazu Takeda; Yuko Yamazaki; Masaharu Kigawa
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 1996-12-05
Anticipated expiration: 1997-11-30
Also published as: JPH11228535A

Description

明細書

新規化合物および抗皮膚炎剤

技術分野

本発明は、新規化合物および抗皮膚炎剤に関する。

背景技術

近年、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で、抗皮膚炎効果を有する物質が広く開発されている。従来、抗皮膚炎効果を有する物質としては、例えば、デキサメサゾン、プレドニゾロンのようなステロイド系化合物が従来使用されている。しかし、ステロイド系抗皮膚炎剤は重篤な副作用を有するため、長期間の投与に適してない。このため、比較的副作用が少ない、例えば、インドメタシンのような非ステロイド系抗皮膚炎剤が主流となっている。

本発明者らは、皮膚炎の治療に有効な、新しい非ステロイド系抗皮膚炎剤を開発することを目的として、種々の化合物について試験 '研究を行った。この結果、抗皮膚炎効果を有する新しい化合物を見出し、且つ、当該化合物を含有する抗皮膚炎剤の発明を完成させた。

発明の開示

すなわち、本 ¾明は、下式（ 1 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。

[式中、は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、

R _{1 2}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示し、

R _{1 3}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R ₄は、水素原子、水酸基またはベンジルォキシ基を示す。ただし、 R ₂ ないし R i ₄が、表 1 に示す組み合わせになる場合を除 <。 ]

また、本発明は、下式（ 2 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。

R₂₃ (2)

[式中、 R _{2 1}および R _{2 2}は、同一もしくは異なって、水酸基、ベンジルォキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルコキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルキルアミノ基、フルフリルォキシ基、ヒドロキシルアミノ基を示し、

R_{2 3}は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、

R _{2 4}は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、水酸基、ベンジルォキシ基、 2—チォフェンカルボニルォキシ基、 2—チォフェンメチルカルボニルォキシ基または 2—チオフェンスルホニルォキシ基を示す。ただし、 R _{2 1}ないし R_{2 4}が、表 2 に示す組み合わせになる場合を除く。 ]

表 1 2

また、本発明は、下式（ 3 ) に示す化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。

[式中、 R _{3 1}は、水素原子または一 C O O R _{3 5} (R _{3 5}は、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示す）を示し、

R 3 2は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、

R は、ベンジルォキシ基または水酸基を示し、

R 3 4は、水素原子、水酸基、ベンジル基、 4 —クロ口ベンジル基、 4 — C i一 C ₃アルキルべンジル基、 3 —ピリジル一 C i— C ₃アルキル基、イミダゾィル一 C i一 C ₃アルキル基または桂皮酸 Cェ一 C ₃アルキル基を示す。 ]

また、本発明は、下式（ 4 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。

(式中、 R_{4 1}および R_{4 2}は、同一もしくは異なって、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示し、 R _{4 3}および R _{4 4}は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示す。）

また、本発明は、下式（5) で表される化合物（ 5 ) を提供する。

また、本発明は、式（ 1 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。

また、本発明は、式（ 2 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。

また、本発明は、式（ 3 ) に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。

さらに、本発明は、式（ 4 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。

また、本発明は、式（ 5 ) で示される化合物および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。

本発明の抗皮膚炎剤は、抗接触性皮膚炎剤および抗浮腫剤を包含する。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明をより詳細に説明する。

上式（ 1 ) および（ 2 ) で夫々示される本発明の第 1及び第 2の化合物（ 1 ) ，（ 2 ) は、公知の反応及び操作を組み合わせて、公知のジケトン誘導体（A) から誘導して得ることができる

(2)

ジケトン誘導体（Α ) は、公知の製造方法であればいかなる方法で得てもよい。例えば、 α —シリルォキシスチレン誘導体を、塩化銅（11)、四酢酸鉛、酸化銀（1 )、トリフルォロメタンスルホン酸銅（1 )、酢酸マンガン（Π )またはョ一ドソベンゼンのような酸化剤の存在下で反応させる方法、また、 α — ハロアセトフエノン誘導体を、臭化ビス（トリフエニルホスフイン）ニッケル（Π )、亜鉛、ヨウ化テトラェチルアンモユウム等の存在下で還元的に結合させる方法、または、ァセトフエノン誘導体および α—ハロアセトフヱノン誘導体を、塩基性条件下で反応させる方法、または、ベンゾィル酢酸アルキルエステルを、ペルォキソ硫酸力リゥム一硫酸銅等の存在下で反応させる方法等により得ることができる。

なお、 α—シリルォキシスチレンは、対応するァセトフエノン誘導体をリチウムジアルキルアミド、トリェチルァミン等の塩 ¾存在下、シリルハライドゃシリルスルホネート等をシリル化剤として用い、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中、室温〜一 8 0 °C (望ましくは 0〜一 8 0 °C )で反応することにより得られる。

ジケトン誘導体（A ) のブタン 1， 4-ジオン部を縮合することにより、直接または間接的に、化合物（ 1 ) 及び（ 2 ) を得ることができる。以下の説明において、化合物（B ) とは、化合物（ 1 ) および（ 2 ) を包含する広義のジフエ二ルフラン誘導体を意味するものとする。

ここで、ジケトン誘導体（A ) の縮合反応は、酸性条件下行われることが望ましく、ジケトン誘導体（A ) を塩酸、硫酸等の鉱酸、 p — トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、塩化アルミニウム等のルイス酸を用い、反応溶媒としてジクロロメタン、クロロホゾレム、トルエン、ベンゼン、メタノ一ル等の単独もしくは混合有機溶媒中で、望ましくは加熱条件下反応することにより達成される。

また、ジケトン誘導体（A ) を、五酸化リン、無水酢酸、塩化ァセチル等の脱水剤とともに適当な有機溶媒中で加熱することによつても、フラン誘導体（B ) を得ることが可能である。

この縮合反応により得られたジフヱ二ルフラン誘導体

( B ) は、必要に応じて、ベンゼン環の 2位〜 5位の置換基 R ₃〜 R ₆の脱べンジル化、ァセチル化等のような置換基の変換を行うことにより他のジフエ二ルフラン誘導体（B ) に変換することが可能である。

脱ベンジル化は、パラジウム—炭素触媒、水酸化パラジゥムー炭素触媒、塩化パラジウム、パラジウム黒、ラネ一ニッケル、ニッケルボライド等の触媒を用い、適当な有機溶媒中、水素源として水素ガス、ギ酸あるいはギ酸アンモニゥムのような適当なギ酸塩、シク口へキサジェン等を用いる還元的条件、あるいは塩化ホゥ素をジクロ口メタン等の有機溶媒中で作用することによる方法等により達成することが可能である。また、ァセチル化は、無水酢酸、塩化ァセチル等のァセチル化剤を用い、ピリジン、トリェチルァミン、 4, 4-ジメチルアミノビリジン等の 3級ァミン存在下、それ自身がァセチル化されることのない有機溶媒中で 0°C〜室温付近で反応することにより達成される。

また、フラン環の 3位および 4位の置換基 R ₂は、必要に応じて、加水分解、エステル化、アミド化、ヒドロキサム酸構造への変換またはナトリゥム塩への変換等を行うことにより、他のジフヱ二ルフラン誘導体（B ) へと変換することが可能である。この場合、加水分解反応は、塩基性条件下または酸性条件下で行うことが望ましい。塩基性条件下の場合、水酸化ナトリウム等のアルカリ性水酸化物を、水中またはアルコール等の有機溶媒と水との混合溶媒中、室温〜 1 0 o °cで反応することにより達成できる。酸性条件下で行う場合、塩酸、硫酸等の鉱酸、 p— トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸を用い、水または含水有機溶媒中 0〜

1 0 0 °cで反応することにより達成できる。

カルボン酸から水溶性かつ非毒性な塩への変換は公知の方法により変換される。適当な塩として、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、薬剤として許容され得る有機アミン塩があげられる。また、カルボン酸誘導体のエステル化ゃァミド化は、カルボン酸誘導体を塩化チォニルゃ塩化ォキザリル等により対応する酸クロリド誘導体に変換した後、しかるべきアルコールゃァミン、あるいはヒドロキシルァミンにより対応するエステルやアミドあるいはヒドロキサム酸誘導体に変換するとレ、う方法や、ピリジン、トリェチルァミン、 4， 4- ジメチルァミノピリジン等の 3級ァミン存在下、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジェチルクロ口リン酸、ジフヱニルリン酸アジド等の縮合剤を適宜選択して用いた後、アルコールゃァミンと反応させる方法等により達成することができる。上記説明した置換基の変換において、必要に応じ、取り扱う化合物の水酸基の保護、脱保護を行うことができる。例えば、保護基の導入は、ベンジル基の場合には、水酸基を含有する化合物を対応するベンジルハライド等のベンジル化剤とともに炭酸アルカリ等の塩基存在下で適当な溶媒中、冷却または加熱下で反応させることにより行うことができる。シリル基の導入は水酸基を含有する化合物をシリルハライド等のシリル化剤と共にァミン、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、適当な溶媒中冷却または加熱することにより達成できる。保護基で,あるべンジル基の除去は前述の通りである。また、シリル基の除去は、塩酸等の酸、または、フッ化カリウム、フッ化アンモニゥム類、フッ化水素酸等のフッ素化合物とともに適当な溶媒中で反応させて行うことが可能である。

上述のように、本発明の第 1及び第 2の化合物（ 1 ) . ，（ 2 ) は、ジケトン誘導体（A ) を縮合して、さらに必要に応じて置換基の変換を行うことにより、直接または間接的に得ることができる。第.1及び第 2の化合物（ 1 ) ，（ 2 ) を得るための具体的な反応及び操作の組み合わせは後述の実施例におい

34 ？ I

Rお R₃₅

(3) 上記式（ 3 ) で示される本発明の第 3の化合物（ 3 ) は、例えば、ジケトン誘導体（A) および 1級ァミンを、一般的な酸（例えば、塩酸、酢酸、 p —パラトルエンスルホン酸）の存在下、例えば、トノレェン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、室温〜 1 0 0 °C、好ましくは加熱しながら反応させ、さらに必要に応じて、上述の置換基の変換を行うことにより、直接または間接的に得ることができる。なお、下記反応式において化合物（C) は、化合物（ 3 ) を含む広義のジフエニルピロール誘導体を示す。

また、上記式（ 4 ) で示される本発明の第 4の化合物（ 4 ) は、フエニルマグネシウムハライド、フエニルジンクノ、ライド、フエニノレトリブチノレスズ、フヱニノレジヒドロキシボランフエニルジアルコキシボラン等の有機金属化合物（D) およびチォフェンプロミド誘導体（ E ) を、塩化 [ビス（ジフエ二ルホスフイノ）プロパン]ニッケル（I I)またはテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム等の遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフランまたはエーテル等の有機溶媒中で反応させ、さらに必要に応じて、上述の置換基 R ₂， R ₃の変換を行うことにより、直接または間接的に得ることができる。なお、下記反応式において化合物（F ) は、化合物（ 4 ) を含む広義のジフエ二ルチオフェン誘導体を示す。

また、本発明は、皮膚炎の治療に有効な非ステロイド系抗皮膚炎剤として、下式（ 5 ) に示す新規な化合物（ 5 ) を提供する。

。、八ヽ o- \A八,ノ⁰o (5)

'ヽ

MeO' OMe この化合物（ 5 ) は、次のようにして合成することができる。まず、化合物 I は、例えば、オーガニックプレパレイションズプロセデューズインタ一ナショナル [ORGANIC

PREPARATIONS AND PROCEDURES INT] 、 8 (IV) , 179-183 (1976) 、およびシンレツ卜， 42ト 423 (1990) [SYNLETT, 421-423 (1990)] 等に記載されている方法に従って得られる一般式（A) で示される化合物（A) を出発物質として用いる。

この化合物（A) のブタン部の 1 および 4位の炭素原子間を縮合させて下式（B ) に示す化合物（B ) を得る。

ここで、縮合反応は、化合物（A) を、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、 p — トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、または塩化アルミニウム、ボロントリフルオリド · エーテル錯体等のルイス酸中で加熱することにより行うことができる。また、化合物（A) を、五酸化リン、無水酢酸、塩化ァセチル等の脱水剤と共に適当な溶媒中で加熱することにより行うこともできる。

この化合物（B ) のフエノール性水酸基をアミノ酸エステルに変換することにより、化合物（ 5 ) が得られる。すなわち、化合物（B ) にアミノ酸としてグリシンを縮合する。この後、導入されたァミノ基を塩酸塩に変換することにより、化合物（ 5 ) を得ることができる。

また、アミノ酸としてグリシンに代えて、ァラニン、ァスパラギン酸等の他のアミノ酸を用いることにより、化合物 ( B ) の他のアミノ酸エステル誘導体を合成し、そのアミノ基を塩酸塩に変換することも可能である。

また、アミノ酸の縮合に際しては、必要に応じて、ァミノ基に t ert-プトキシカルボニル基やべンジルォキシカルボ二ル基のような適当な保護基を導入したものを使用することができる。そして縮合後に、適当な条件下でこれらの保護基を除去する。この結果、化合物（ 5 ) が得られる。

以上説明した本発明の化合物（ 1 ) ~ ( 5 ) は、消炎作用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減または治癒する効果を奏する。

本発明は、上述の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。

本発明の抗皮膚炎剤の投与形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐剤のような非経口剤が挙げられる。

本発明の抗皮膚炎剤は経口投与により投与できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成分の重量は、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、 1 日あたり 3 0なレヽし 1 0 0 O m gの範囲内であり、この投与量を 1 日数回に分けて投与するのが好ましい

経口剤は、本化合物を単独で使用するか、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシルメチルセル口一ス、コーンスターチまたは無機塩類のような賦形剤を用いて常法に従って製造することができる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料等を適宜選択して使用することができる。結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、ァラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチノレセノレロース、カノレボキシメチゾレセ /レロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレセルロース、結晶セルロース、ェチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはマクロゴールを例示でさる。

また、崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、カノレボキシメチノレセ /レロースカノレシゥム、カノレポキシメチノレセ /レロースまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを使用できる。また、界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまたはポリソルべ一ト 8 0 を例示できる。

また、滑沢剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはポリエチレングリコールを例示できる

また、流動性促進剤としては、軽質無水ケィ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウムまたはケィ酸マグネシゥムを例示できる。さらに、本発明の血管新生阻害剤は、懸濁液、ェマルジョン剤、シロップ剤またはェリキシ剤としても投与することができる。このような剤形の場合には、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。

本発明の抗皮膚炎剤は非経口剤として投与できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成分の重量は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して 1 日あたり 1 〜 3 0 O m gの範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射により投与するのが好ましい。

非経口剤としては、本化合物を適当な希釈剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセィ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレンダリコールを用いることができる。非経口剤には、さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えてもよレ、。

これらのうち、特に、注射剤は、保存安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。その他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これらの製剤は常法に従って製造することができる。本発明の抗皮膚炎剤は、例えば、外用剤の剤型として通常用いられる剤型とすることができる。この外用剤の剤型は、例えば、種々の液剤、軟膏剤、クリーム剤またはパップ剤膏体等であるが、特に限定されるものではない。

本発明の抗皮膚炎剤においては、剤型に応じて従来から通常用いられている種々の添加剤を使用することができる。これらの添加剤としては、次のものを挙げることができる。

親水性高分子、

外用剤組成物の基剤となる。液剤、クリーム剤では肌への粘着性を高める。この親水性高分子の例としては、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩類、ポリアクリル酸もしくはその塩類、カルボキシビ二ルポリマ一もしくはその塩類、アルギン酸もしくはその塩類、アルギン酸プロピレングリコ一ノレエステノレ、キトサン、ヒドロキシプロピゾレセ 7レロース、ヒドロキシプロピノレメチルセルロース、ヒドロキシェチ /レセノレロース、ェチノレセノレロース、メチノレセノレ口一ス、ポリビニルァノレコーノレ、ポリビニノレピロリドン、 N— ビニノレアセトァミドポリマー、ポリビニルメタタリレート、ポリエチレングリコーノレ、プノレロニック、ゼラチン、メチノレビニノレエーテノレ無水マレイン酸共重合体、可溶性デンプン、プルラン、ァクリル酸メチルまたはァクリル酸一 2—ェチルへキシル共重合体等が挙げられる。

多価アルコール：

外用剤組成物の溶解性または保湿性を高める。この多価ァルコールの例としては、プロピレングリコール、 1 ， 3 —ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトールまたはマンニトール等が挙げられる。

基材添加物：

親水性高分子の他、外用剤の基材中に添加される物質である。例えば、パップ剤では、カオリン、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、タルク、ベントナイト、炭酸カルシウム、酸化チタン、アルミニウムグリシネート、酸化亜鉛等が添加される。また、軟膏剤では、セタノール、ステアリルアルコ一/レ、セトステアリノレアスレコ一ノレ、ステアリン酸、白色ヮセリン、親水軟膏、吸水軟膏、プラスチベース、親水性プラスチベース、マクロゴール、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ素、無水ケィ酸、酸化チタンまたは酸化亜鉛等が添加される。また、液剤では、セタノ一ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ素、無水ケィ酸または酸化チタン等が添加される。

安定化剤：

安定化剤としては、ェデト酸ナトリウム、クェン酸、クェン酸ナトリウム、ォキシベンゾン、ァスコノレビン酸、トコフエローノレ、ジブ'チノレヒドロキシトノレェン、ブチノレヒドロキシァニソ一ル、没食子酸プロピルまたは亜硫酸水素ナトリゥム等が挙げられる。

P H調節剤： p H調節剤としては、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、乳酸、塩酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化ナトリゥム、アンモニア、尿素、エチレンジァミン、イソプロパノールァミン、ジエタノールァミン、トリイソパノールァミンまたはトリエタノールァミン等が挙げられる。

吸収促進剤：

吸収促進剤としては、エタノール、イソプロピルアルコール、ラウリノレアルコーノレ、ォレイルアルコール、ォクチルドデカノール、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピノレ、セバシン酸ジェチスレ、セノシン酸ジイソプロピル、カプリン酸プロピレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはスクヮラン等が挙げられる。

乳化剤：

乳化剤としては、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはプル口ニック等が挙げられる。

防腐剤：

防腐剤としては、メチルパラベン、ェチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラベン類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥムまたはクロロブタノール等が挙げられる。

以上説明した本発明の抗皮膚炎剤は、上記化合物（ 1 ) 〜 ( 4 ) を有効成分として含有し、消炎作用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減し治癒する効果を奏する。本発明の抗皮膚炎剤の適用症である皮膚炎には、接触性皮膚炎、アトピ一性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、 V i d a 1 苔癬、自家感作性皮膚炎、うつ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎がある。接触性皮膚炎には、アレルギ一性皮膚炎、非アレルギー性皮膚炎の他、主婦湿疹、進行性指掌角皮症、口囲湿疹、おむつ皮膚炎が挙げられる。

本発明の新規化合物は、消炎作用を有し、皮膚炎の治療に有用である。また、本発明の抗皮膚炎剤は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、 V i d a 1 苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎等の皮膚炎の治療に有用である。

実施例

以下、本発明の実施例をより詳細に説明する。

(合成例 1 )

アルゴンガス雰囲気下、 n-プチルリチウム（1.6Mへキサン溶液） 8.8mlに 0°C下、テトラヒドロフランとジィソプロピルァミン 7.9mlを加えて 10分間撹拌した。この溶液に- 78°C冷却撹拌下、 4， -ベンジルォキシ- 3， -メトキシァセトフエノン（J. Org. Chem.， 57, 7248 (1992) ) 2.56gのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、 30分間撹拌した。次に塩化トリメチルシリル 2.2mlを加え、 10分間撹拌した後、室温にて 1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、 10%炭酸水素ナトリウム水を加え、ェ一テルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイル状の、 4，-ベンジルォキシ- 3'-メトキシ- α -トリメチルシリルォキシスチレン（3.27g、収率 99.6%)を得た。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。

-隱（ δ ppm. in CDC1₃)：

0.26 (9H, s)， 3.90 (3H, s) , 4.35(1H, d, J=2Hz) , 4.79(1H, d, J=2Hz), 5.16(2H, s) , 6.82(1H, d, J=8Hz)， 7.08 - 7.15 (2H， m) , 7.28-7.45 (5H, m)

マススぺクトノレ

m/z:328 (M⁺)

先に得た 4' -ベンジルォキシ- 3' -メトキシ- α -トリメチルシリルォキシスチレン 328 m gをジクロ口メタンに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 78°Cに冷却した。四酢酸鉛 246 m g とテトラヒドロフランを加え、 1.5時間撹拌した後、室温にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン -へキサンから再結晶し、無色針状結晶 1 , 2 -ビス（4-ベンジルォキシ -3 -メトキシベンゾィル）エタン（196 m g 、収率 76. 9%)を得こ。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。

XH-NMR ( δ ppm in CDC1₃)：

3. 38 (4H, s)， 3. 93 (6H, s)， 5. 24 (4H, s) , 6. 92 (2H, d， J=8Hz) , 7. 31-7. 46 ( 10H, m) , 7. 57-7. 65 (4H, m)

マススぺクトノレ

先に得た 1， 2-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシベンゾィル）ェタン 2. 70gをクロ口ホルムに溶解し、塩化ァセチル 360

1 とメタノールの混合溶液を加え、 3時間還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、シリ力ゲルカラムクロマトグラブイ一により精製しジク口ロメタン-へキサン留分より、無色針状結晶の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエエル）フラン（表 7に示す化合物番号 1 ，GS- B278) ( 1. 23g、収率 47. 4%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示す通りである。

(合成例 2 )

アルゴンガス雰囲気下、 _n-ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 16mlに、 0°C冷却下、テトラヒドロフランとジイソプロピルァミン 3. 6 mlを加えて 10分間撹拌した。この溶液に- 78°C冷却撹拌下、 2' -ベンジルォキシ- 4， -メトキシァセトフエノン (Hua Hsueh, 41 , 61 ( 1983) ) 5. 76gのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。 15分間撹拌後、塩化銅（11 ) 3. 37gのジメチルホルムァミド溶液を加え、 30分間撹拌した後、室温にて 1. 5時間撹拌した。 2N塩酸水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 2N 塩酸水、水、飽和食塩水で洗浄した。不溶物をジクロロメタンを加えて溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロ口ホルム 60mlに溶解し、塩化ァセチル 0. 9ml とメタノールの混合溶液を加え、 2時間還流した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製しジクロ口メタン-へキサン留分より得られた固体をジクロロメタン-メタノールから再結晶し、無色針状結晶 2， 5-ビス（2-ベンジルォキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 2， GS- B598) (2. 57g、収率 46. 4%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示す通りである。

同様な方法により、 2' -ベンジルォキシァセトフェノン（J. Med. Chera. , 35, 3045 ( 1992) )から 2, 5-ビス（2-ベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 3， GS-B601 ) 、 2'，4' - ジベンジルォキシァセトフエノン（Synth. Commun. , 1 1， 853 ( 1981) )から 2， 5-ビス（2， 4-ジベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 4， GS-B570) を製造した。得られた化合物の理化学的性質は表 1 4に示す通りである。

(合成例 3 )

アルゴンガス雰囲気下、 _η-ブチルリチウム（1. 6Μへキサン溶液） 16. 5mlを 0°C'に冷却し、テトラヒドロフランとジイソプロピルァミン 3.9mlを加えて 10分間撹拌した。 - 78°C冷却下、 3' , 5' -ジベンジルォキシァセトフエノン 6.64gのテトラヒドロブラン溶液を滴下した後、 30分間撹拌した。塩化トリメチルシリル 4.4mlを加え、 10分間撹拌後、室温にて 1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、 10%炭酸水素ナトリウム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色オイル状の 3'，5，-ジベンジルォキシ- α -トリメチルシリルォキシスチレン 8.08gを定量的収率にて得た。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。

-讀（ δ ppm in CDC1₃)：

0.23 (9H, s)， 4.41 (1H, d， J=2Hz) , 4.86 (1H, d, J=2Hz) , 5.04 (4H, s), 6.57(1H, t, J=2Hz) , 6.84 (2H, d, J=2Hz) , 7.31-7.44(10H, .ra)

マススぺクトノレ

m/z:404(M⁺)

同様な方法により、 3' -ベンジルォキシ- 4' -メトキシァセトフエノン（J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 1730 (1972) )から 3' -ベンジルォキシ- 4' -メトキシ- α-トリメチルシリルォキシスチレンを製造した。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。

- NMR( δ ppm in CDC1₃)：

0.21 (9H, s), 3.89 (3H, s)， 4.31 (1H, d， J=2Hz) , 4.72(1H, d, J=2Hz)， 5.17 (2H, s)， 6.84(1H, d， J=8Hz), 7.13 - 7.20 (2H， m), 7.31-7.46 (5H, m) マススぺクトノレ

m/z : 328 (M⁺)

先に得た 3' , 5' -ジベンジルォキシ - α -トリメチルシリルォキシスチレン 1. 62gをジクロロメタンに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 78°Cに冷却した。四酢酸鉛 984 m g とテトラヒド口フランを加え、 1. 5時間撹拌した後、室温にして 2. 5時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をク口口ホルムに溶解し、塩化ァセチル 160 μ 1 とメタノールの混合溶液を加え、 2時間還流した。反応溶液に、冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジクロ口メタン -へキサン留分より得られた固体をジクロ口メタン-メタノールから再結晶することより無色針状結晶の 2， 5-ビス（3, 5-ジベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 5， GS-B531 ) (546 m g、収率 42. 3%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示すとおりである。

同様な方法により、 3， -ベンジルォキシ- 4， -メトキシ- α -トリメチノレシリノレオキシスチレンより 2， 5-ビス（3-ベンジノレォキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 6， GS - Β538)を製造した。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示すとおりである。

(合成例 4 )

アルゴンガス雰囲気下、 3' -ベンジルォキシ- α -クロロアセトフ-ノン（特開昭 52-95620号公報） 3. 91g、ヨウ化テトラェチルアンモニゥム 3. 86g、臭化ビス（トリフエニルホスフィン）二ッケル（11) 1. 12gと亜鉛 1. 46gをテトラヒドロフランに加え、室温で 4時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に飽和チオシァン酸ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロ口ホルムに溶解し、塩化ァセチル 0. 6ml とメタノールの混合溶液を加え、 2時間還流した。冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、ジクロロメタン -へキサン留分より得られた固体をジクロロメタン-メタノールから再結晶することより、無色板状結晶の 2， 5-ビス（3-ベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 7， GS-B524) ( 1. 69g、収率 52. 1%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示すとおりである。

(合成例 5 )

合成例 1で得た 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン 246 m gをジクロロメタンに溶解し、 10%パラジゥム炭素触媒 10 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 8時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン -へキサンから再結晶し、淡青色針状結晶の 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエニル）フラン (表 8に示す化合物 8， GS-B285) ( 102 m g、収率 65. 6%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 5に示すとおりである。同様な方法により、 2， 5-ビス（2-ヒドロキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 9， GS-B603) 、 2, 5-ビス（2- ヒドロキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 0， GS - B607) 、 2， 5-ビス（3， 5-ジヒドロキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 1， GS- B558) 、 2, 5-ビス（3-ヒドロキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 2， GS-B560)、 2, 5- ビス（3-ヒドロキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 3， GS-B535) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は、表 1 5に示すとおりである。

(合成例 6 )

合成例 2で得た 2， 5-ビス（2， 4-ジベンジルォキシフエニル）フラン 644 m gをジクロ口メタン-メタノ一ル（2 : 1 )に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒 70 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、無水酢酸 lml とピリジン 1. lmlを加え、室温で 2時間撹拌した。 2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し酢酸ェチル -へキサン留分より得られた固体を酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、無色針状結晶の 2， 5-ビス (2, 4-ジァセトキシフエ二ル）フラン（表 8に示す化合物 1 4， GS- B588) ( 165 m g、収率 36. 5%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 5に示すとおりである。

(合成例 7 ) 2， 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4 - ジカルボン酸（W09415594) 500 m gを氷冷下ジメチルホルムァミド-ジクロロメタンに溶解し、塩化ォキサリル 250 μ 1を滴下した後 1時間撹拌した。

一方、塩酸ヒドロキシルァミン塩酸塩 348 m g のテトラヒド口ブラン-水（5 : 1)溶液にトリェチルァミン 1. lralを加えた後、先の反応溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。 2N塩酸水を加え、減圧下で濃縮し、.残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をェタノ一ル-へキサンから再結晶し黄色針状結晶 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェ二ノレ） - 4- (ヒドロキシカノレバモイノレ） -3-フラン力ノレボン酸

(表 9に示す化合物 1 5， GS-B153-1 ) (233 m g、収率 44. 9%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。

(合成例 8 )

2, 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）フラン- 3， 4 - ジカルボン酸 300 m g と炭酸水素ナトリウム 63 m g ,をメタノールに加えて 2時間還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール-ジクロロメタンから再結晶し、淡青色粉末 2, 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエエル）フラン- 3, 4-ジカルポン酸モノナトリウム塩（表 9に示す化合物 1 6， GS-B377) (290 m g、収率 91. 5%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。

(合成例 9 )

2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4 -力ルボン酸ジェチル 2. 0gをメタノ一ル-水の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（1水和物） 660 m gを加え 80°Cにて 12 時間還流した。反応混合液を濃縮した後、 2N塩酸水を加えた。析出した結晶を濾取し、水にて洗浄した。減圧下乾燥後、無晶形粉末 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸（表 9に示す化合物 1 7， GS-K1 ) ( 1. 8g、収率 98. 7%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。

(合成例 1 0 )

2， 5-ビス（4—ヒドロキシ— 3-メトキシフエ二ノレ）フラン- 3, 4 - ジカルボン酸 200 m gをジメチルホルムァミドに懸濁し、炭酸カリウム 150 m g並びに臭化べンジル 0. 2mlを加えて 70°Cにて 12時間した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より無色油状物質の 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエ二ル）フラン - 3， 4-カルボン酸ジベンジノレ（表 9に示す化合物 1 8， GS-K12) (245 m g、収率 77. 8%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。

(合成例 1 1 )

合成例 9記載の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸 200 m gをジメチルホルム了ミドに溶解し炭酸力リウム 95 m g、ョゥ化へキシル 0. 15ml を加え、 70°Cにて 12時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一にて精製しへキサン -ェ一テル留分より無色油状物質の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ - 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-力ルボン酸ジへキシル（表 9 に示す化合物 1 9， GS-K16-1 ) (245 m g、収率 95%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。

(合成例 1 2 )

合成例 1 1記載の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-カルボン酸ジへキシル（260 m g )をジクロロメタン-メタノールの混合溶媒に溶解し 10%パラジウム-炭素触媒 13 m gを加えた後、 1気圧の水素ガス雰囲気下 12時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を濃縮した。残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より無色油状物質 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-カルボン酸ジへキシル（表 9 に示す化合物 2 0， GS-K16-2) ( 170 m g、収率 86%)を得た。本化合物が有する理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。

(合成例 1 3 )

合成例 3記載の 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン -3， 4-ジカルボン酸 50 m gをジクロロメタンに懸濁し、ジシク口へキシルカルボジィミド（以下 D C C と略す）71 m g、フルフリルアルコール 30mg、ジメチルァミノピリジン 42 m gを順次加え室温にて 12時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-ェ一テル留分より無色油状物質の 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-カルボン酸ジフルフリル（表 9に示す化合物 2 1， GS-K8) (43 m g、収率 62%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。同様の方法により、 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸より淡黄色油状物質のビス（2-チォフエンメチル） 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-ジカルボキシレ一ト（表 9に示す化合物 2 2， GS-K29-1 ) 、ならびに淡黄色油状物質のビス（2 - チォフェンェチル） 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-ジカルボキシレ一ト（表 9に示す化合物 2 3， GS-K29-2) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。

(合成例 1 4 )

2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4— カルボン酸ジェチル 200 m gをジクロ口メタンに溶角军し、トリェチルァミン 0. 25ml、 4 -ジメチルァミノピリジン（以下 D M A Pと略す） 10 m gを加えた後、 2 -チォフエンカルボユルク口リド 0. 14mlを滴下した。室温にて 12時間撹拌した後、反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 2N塩酸水、飽和炭酸水素ナトリゥム水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシゥムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より淡黄色油状物質の 2， 5-ビス [4- (2-チォフェンカルボニルォキシ） -3-メトキシフエニル]ブラン- 3, 4-カルボン酸ジェチル (表 9に示す化合物 2 4， GS-K18) (183 m g、収率 62%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。同様の方法により、 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェニル）フラン -3, 4-ジカルボン酸ジェチルより無色粉末の 2， 5-ビス [4- (2 -チォフエンメチルカルボ二ルォキシ）- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-カルボン酸ジェチル（表 9に示す化合物 2 5， GS-K19) ならびに無色粉末の 2， 5-ビス [4- (2-チォフェンスルホニルォキシ）- 3-メトキシフエ二ル）フラン- 3， 4- カルボン酸ジェチル（表 9に示す化合物 2 6， GS-K20) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。

(合成例 1 5 )

合成例 1 0記載の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸 200 m gをジクロ口メタンに懸濁し、 D C C 290 m g、ェチルァミン塩酸塩 1 12 m g、 D M A P 170 m gを順次加え室温にて 24時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より淡黄色油状物質のジェチル- 2， 5-ビス（4-ベンジノレオキシ- 3-メトキシフエ二ノレ）フラン- 3, 4-ジカルボキサミド（180 m g、収率 82%)を得た。また、同様の方法により無色油状物質ジへキシル- 2, 5_ビス（4-ベンジルォキシ- 3 -メトキシフエニル）フラン- 3, 4-ジカルボキサミド（表 9に示す化合物 2 8， GS-K28-1 ) を製造した。本化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。

上記のジェチル- 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン- 3， 4-ジカルボキサミド並びにジへキシル- 2， 5- ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ブラン -3, 4-ジカルボキサミドは、合成例 1 2と同様の方法により脱べンジル化を行い、それぞれ無色粉末のジェチル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボキサミド（表 9 に示す化合物 2 7， GS-K26-2) 並びに無色粉末のジへキシル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボキサミド（表 9に示す化合物 2 9， GS-K28-2) に変換した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。

(合成例 1 6 )

2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシベンゾィル）ブタン - 1， 4-ジカルボン酸ジェチル（J. Chem. Soc.， Perkin Trans. I , 183 ( 1982) ) 2. 6gをトルェンに溶解し、ベンジルァミン 22ml と酢酸 1 1. 6mlを加え、 24時間還流した。冷却後、反応溶液に酢酸ェチルを加え、水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、エーテル一へキサン留分より得られるァモルファスを、ジクロロメタン-メタノールから再結晶することにより淡黄色板状結晶の N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 0， GS-B96) ( 1. 24g、収率 43. 2%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。同様な方法により、 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシベンゾィル）ブタン- 1 , 4-ジカルボン酸ジェチルより 2， 5 -ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロ一ル- 3， 4 -ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 1， GS- B58)、 N- (4 -ク口口ベンジル） -2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール -3， 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 2， GS-B65) 、 N -（4-メチルベンジル） -2, 5-ビス（4 - ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 3， GS-B 103) 、 N-ヒド口キシ- 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピ口ール- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 4， GS-B 154) 、 N-ベンジル- 2， 5-ビス（4_ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロール（表 1 0に示す化合物 3 5， GS-B608) 、 2, 5-ビス（4-ベンジスレオキシ- 3-メトキシフエ二/レ）ピロ一ノレ

(表 1 0に示す化合物 3 6， GS-B614) 、 N- (4-クロ口べンジル） -2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル（表 1 0に示す化合物 3 7， GS-B609) 、 N- (4-メチルベンジゾレ） -2， 5-ビス（4 -ベンジルォキシ- 3 -メトキシフエニル）ピロ一ル（表 1 0に示す化合物 3 8， GS-B610) 、 3- {2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ - 3-メトキシフエ二ル）- 1-ピロリルメチル }ピリジン（表 1 0に示す化合物 3 9， GS-B619) 、 1- [3- {2，5-ビス (4 -ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル） - 1 -ピ口リル }プロピル]ィミダゾール（表 1 0に示す化合物 4 0， GS-B622) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。

(合成例 1 7 )

合成例 1 6で得た N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエ二ノレ）ピ口一ル- 3， 4 -ジカルボン酸ジェチゾレ 290 m g を、テトラヒドロフラン-メタノ一ル（1 : 1)に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒 10 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮することにより N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ -3 -メトキシフエニル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 2， GS-B 106) 252 m gを定量的収率にて得た。本化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。

同様な方法により、合成例 1 6記載の化合物の脱ベンジル化を行い、 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）ピロ一ル -3， 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 3， GS-B63) 、 N -（4-クロ口ベンジル） - 2， 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3- メトキシフエニル）ピロール- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1に示す化合物 4 4， GS-B72) 、 N- (4-メチルベンジル） -2, 5- ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 5， GS-B 1 14) 、 N- ヒドロキシ- 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピ口一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 6， GS-B 169) 、 N-ベンジル- 2， 5—ビス（4-ヒドロキシ— 3-メトキシフェニル）ピ口ール（表 1 1に示す化合物 4 7， GS-B613) 、 2， 5 - ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール（表 1 1 に示す化合物 4 8， GS-B624) 、 N- (4-クロ口ベンジル） -2， 5-ビス (4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロール（表 1 1 に示す化合物 4 9， GS-B617) 、 N- (4-メチルベンジル） -2， 5-ビス（4- ヒドロキシ -₃—メトキシフエ二ル）ピロール（表 1 1 に示す化合物 5 0， GS-B620) 、 3— {2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェニル）-1-ピロリルメチル }ピリジン（表 1 1 に示す化合物 5 1， GS-B625) 、 1— [3— {2， 5—ビス（4-ヒドロキシ— 3—メトキシフェニル）-1-ピロリル }プロピル]ィミダゾ一ル（表 1 1に示す化合物 5 2， GS-B630) を製造した。

(合成例 1 8 )

酢酸アンモニゥム 30. 8gをメタノ一ルに溶解し、濃塩酸を加えて pH7にした。 4 -ホルミルケィ皮酸メチル（J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I， 1 ( 1979) ) 3. 8gとシァノ水素化ホゥ素ナトリゥム 880 m gを加え、室温で 24時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣に 2N塩酸水を加えて酸性にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 2N塩酸水で抽出し、先の水層と合わせ、水酸化ナトリゥムでアル力リ性にした。飽和食塩水を加え、ク口口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより黄色固体の 4 -アミノメチルケィ皮酸メチル（1. 50g、収率 39. 3%)を得た。この化合物の理化学的性質は次の通りである。

'H-NMR i 6 ppm in CDC1₃)：

3. 80 (3H, s)， 3. 82 (2H, s)， 6. 43 ( 1H, d, J=16Hz)， 7. 37 (2H, d， J=8Hz) , 7. 50 (2H, d， J=8Hz) , 7. 69 ( 1H, d, J= 16Hz) マススぺクトル m/z : 191 (M⁺)

合成例 1記載の 1 , 2-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシべンゾィル）ェタン 510 m g、4-ァミノメチルケィ皮酸メチル 573 m g と酢酸 1滴をトルエンに加え、 68時間還流した。反応溶液を冷却後、ジクロロメタンを加え、 2N塩酸水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジクロ口メタン留分より得られたアキルファスを酢酸ェチル-へキサンから再結晶することにより淡黄緑色針状結晶の 4_ {2， 5-ビス (4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 1 -ピロリルメチル } ケィ皮酸メチル（表 1 0に示す化合物 4 1， GS-B604) (380 m g、収率 57. 2%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。

(合成例 1 9 )

合成例 1 8で得た 4- {2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）- 1 -ピ口リルメチル }ケィ皮酸メチル 266 m g をジクロロメタンに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 30°Cに冷却した。三塩化ホゥ素（1. 0Mジクロロメタン溶液） 1. 6mlを滴下し、 2時間撹拌した。メタノールを加えて、 30分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル-へキサンから再結晶し 4- {2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル） - 1-ピロリルメチル}ケィ皮酸メチル（表 1 1 に示す化合物 5 3， GS-B615) ( 144 m g、収率 74. 4%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 9に示すとおりである。 (合成例 2 0 )

合成例 1 7で得た N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル 800 m _gをエタノ一ルに溶解し、 10%水酸化ナトリゥム 3. 5mlを加え、 24時間還流した。反応溶液を冷却し、減圧下で濃縮後、残渣に水を加えて溶解した。 2N塩酸水を加えて酸性にして、生じた沈殿を濾過し、水洗した。固体を 1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水層に 2N塩酸水を加えて酸性にして、生じた沈殿を濾過し、水洗後、乾燥することにより淡褐色粉末の N-ベンジル- 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ -3- メトキシフエ二ル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸（表 1 1 に示す化合物 5 4， GS-B 1 10) (541 m g、収率 75. 3%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 9に示すとおりである。

同様な方法により、エステル加水分解を行い、 N- (4-クロ口ベンジノレ） -2, 5-ビス（4-ヒドロキシ -3-メトキシフエニル）ピ口ール- 3, 4 -ジカ /レボン酸ジェチノレより N- (4-クロ口べンジル）- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸（表 1 1 に示す化合物 5 5， GS- B81)を、 N - (4 -メチノレベンジル） -2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェニル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸ジェチルより N- (4-メチルベンジル） -2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸（表 1 1に示す化合物 5 6， GS - B 122) をそれぞれ製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 9に示すとおりである。

(合成例 2 1 ) 2-ベンジルォキシ -5-ブ口モア二ソール (Tetrahedron, 43, 4321 ( 1987) ) 2. 93gをテトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 78°Cに冷却した。 n-ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 6. 5mlを滴下し、 3時間撹拌した。この溶液に塩化亜鉛 1. 36gを加え室温で 2. 5時間撹拌した（反応溶液 A)。アルゴンガス雰囲気下、塩化 [ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン]ニッケル（Π) 54 m g と 2， 5-ジブ口モ- 3， 4-ジメチルチオフェン（Tetrahedron Lett. 21， 845, ( 1980) ) 1 · 35gをテトラヒドロフランに加え、反応溶液 Aを加えて、 50°Cで 24時間撹拌した。反応溶液を冷却しながら 2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣にエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロ口メタン一へキサン留分より得られた固体をジク口ロメタン-へキサンから再結晶し、無色板状結晶 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 3, 4-ジメチルチオフエン

(表 1 2に示す化合物 5 7， GS-B202) (214 m g、収率 8. 0%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。同様な方法により、 2-ベンジルォキシ- 5-ブロモア二ソールおよぴ 2， 5-ジブ口モ- 3-メチノレチォフエンから 2， 5-ビス（4-ベンジノレオキシ- 3-メトキシフエニル） -3 -メチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 5 8， GS-B 163) を、 2 -ベンジルォキシ- 5- プロモアニソ一 /レおよび 2， 5-ジブ口モチォフェンから 2， 5 -ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエニル）チォフェン（表 1 2に示す化合物 5 9， GS-B 176) を、 2-ベンジルォキシ- 4-ブロモア二ソール（Acta Pharm. Suec.， 24, 183 ( 1987) )および 2， 5-ジブロモ -3， 4-ジメチノレチオフェンから 2， 5-ビス（3-ベンジルォキシ- 4-メトキシフエ二ル）- 3, 4 -ジメチルチオフエン

(表 1 2に示す化合物 6 0， GS-B246) を、 2-ベンジルォキシ -4-ブロモア二ソールおよび 2， 5-ジブ口モ- 3， 4-ジメチルチオフェンから 2, 5-ビス（3 -ペンジノレオキシ- 4-メトキシフエ二ル）チォフェン（表 1 2に示す化合物 6 1 ， GS-B241 ) をそれぞれ製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。

(合成例 2 2 )

合成例 20で得た 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）-3， 4-ジメチルチオフエン 215 m gをジクロロメタンに溶解し、塩化パラジウム 10 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタン -へキサンから再結晶し、灰色板状結晶 2, 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 3, 4-ジメチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 6 2， GS- B205) ( 135 m g、収率 94. 5%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。

同様な方法により、合成例 2 1記載の誘導体の脱ベンジル化を行レ、、 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 3-メチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 6 3， GS-B177) 、 2， 5 -ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）チォフェン（表 1 2に示す化合物 6 4， GS-B 186) 、 2, 5-ビス（3-ヒドロキシ- 4-メトキシフエ二ル）- 3， 4-ジメチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 6 5， GS-B251 ) 、 2, 5—ビス（3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル）チオフヱン（表 1 2に示す化合物 6 6， GS-B245 ) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。

7

M e =メチノレ基、 B n =ベンジル基

表 8

M e メチノレ基、 A c =ァセチゾレ基表 9

B n =ベンジル基、 £ 1 =ェチル基、 1 メチル基、 F r u =フルフリル基、 T h p = 2 —チォフェン基

E t =ェチル基、 B n =ベンジル基、

4 - C 1 B n = 4—クロ口べンジル基、

4— M e B n = 4—メチルベンジル基、

3— P yM e = 3— ピリジルメチル基、

1 一 I m P r = 3 ( 1 —イミダゾィル）プロピル基、

4— M e C i = 4ーケィ皮酸メチノレ

化合物番号合成例 R R

4 2 o 1 7 COOEt B n

4 3 GS-B63 1 7 COOEt H

4 4 GS-B72 1 7 COOEt 4-ClBn

4 5 1 7 COOEt 4-MeBn

4 6 1 7 COOEt O H

4 7 1 7 H B n

4 8 GS-B624 1 7 H H

4 9 GS-B617 1 7 H 4-ClBn

5 0 GS-B620 1 7 H 4-MeBn

5 1 GS-B625 1 7 H 3-PyMe

5 2 GS-B630 1 7 H 1-ImPr

5 3 1 9 H 4-MeCi

5 4 GS-B110 2 0 COOH B n

5 5 GS-B81 2 0 COOH

5 6 GS-B122 2 0 COOH 4-MeBn

E t =ェチノレ基、 B n =ベンジノレ基、 4 _ C l B n = 4 —クロ口ベンジノレ基、 4 — M e B n = 4 —メチノレべンジル基、 3 — P y M e = 3 —ピリジルメチル基、 1 — I m P r = 3 ( 1 —イミダゾィル）プロピル基、 4 一 M e C i = 4 —ケィ皮酸メチル 2

I

IS 'L-ίί ' (in 'Μ) 26 '9-98 '9 ' (s 'ΗΖ) U ·9 ' (s 'HW 21.3

(ω则 ·ί- ·Γ(ζ

8S99-S3 9

Η6=Γ 'Ρ ΉΖ) 26 ·9 ' (S 'WD OS ·9 ' (s 'HW 62 'S ' (s Ή9) Z6 "2

(m'HO 6 -U ' (Ζ=ί

I82H-S3 c

•Ρ 'H Ζ6 ·9 ' (s TO 89 ·9 ' (Ζ=ί Ή2) 9S '9 ' (S Ή8) 60 ·5

(6=1 'Ρ ¾) L 'ί ' (m '腿) ^ ·ζ-οε 'ί ' (

^9 oisa-so

s ) 6Ζ ·9 ' {m 'HW 69 '9-29 ·9 ' (s 'HW gl ' (s 'HW LQ 'S

(ZH8 Ί=ϊ 'PP ) 10 ·8 'HOinS -Ζ-ΙΓΓ n Ή2)

z 画- S3 ε

U ·ί-ίϊ Ί ' Ή ) 60 -i-66 '9 ' (s W Z6 ·9 · (s W) 0Z

(ZH6=f 'P Ή2) 88 T D'画 OS -88 'L'(

86S9-S0 z

s ΉΖ) 6Z ·9 ' (m Z9 ·9- 9S ·9 ' (s 'HW 9に S ' (s Ή9) Z2 '2

(ω 'HO I) i "Z-OS ' (m 'HW U 'L-QZ ·ί ' (z

8 - S3 I

H6=f "P ΉΖ) 16 '9 '(s Ή2) 8S '9 ' (s 'HW 61 ' (s舊 16 ·ε

Λ(Α (tndcIp) ir- ^ ^W

ム

l拏

SW0/96df/JL:)d 8 Zm£l96 OAV

7

表 1 9

化合物番号 NMRスぺクトル（δ ppm) MS (M+)

1.14(6H,t,J=7Hz) ,3.61(6H,s) , 4.15 (4H₍ q, J=7Hz) ,4.87{2H,s) ,5.

42 GS-B106 545

64(2H,s) , 6.66-6.76{4H,m) , 6.82-6.87 (4H,m) , 7.11-7.19 (3H,m)

1.27 (6H,t, J=7Hz) ,3.93(6H,s) , .25 (4H, g, J=7Hz) , 5.76(24H,br

43 GS-B63 455 s) ,6.92- 7.08 (4H,m) ,7.17 - 7.29 (2H,m) , 8.42 (lH,br s)

1.14(6H,t,J=7Hz) ,3.69(6H,s) , .14 (4H, g, J=7Hz) ,4.84 (2H, s) , 5.

44 GS-B72 70(2H,s) , 6.61(2H,d,J=9Hz) , 6.68 (2H,d, J=2Hz) , 6.79-6.91 (4H,m 579

) ,7.13(2H,d,J=9Hz)

1.14 (6H,t,J=7Hz) ,2.26(3H,s) ,3.62(6H,s) , 4.14 (4H,q, J=7Hz) , 4.

45 GS-B114 82{2H,s) ,5.71(2H,s) ,6.60(2H,d,J=8Hz) , 6.69 (2H, s) , 6.80-6.90 559

(4H,m) , 6.97(2H,d,J=8Hz)

1.12(6H,t,J=7Hz) ,3.78{6H,s) , 4.06 (4H, , J=7Hz) , 6.82 (2H, d, J=

46 GS-B169 8Hz) , 6.94{2H,dd,J=2,8Hz) , 7.08 (2H, d, J=2Hz) ,9.23 (2H,s) ,11.2 471

2(lH,s)

3.54(6H,s) ,5.14(2H,s) ,5.53 (2H,s) ,6.31(2H,s) , 6.76 (2H, d, J=2

47 GS-B613 401

Hz) , 6 - 82-6.95 (7H,m) , 7.18-7.30 (4H,m)

48 3.96(6H,s) ,5.59(2H,s) , 6.42(2H,s) , 6.91-7.01 ( 6H,m) , 8.36 (IH,

GS-B624 311 br s)

3.63 (6H,s) , 5.26(2H,s) ,6.21(2H,s) , 6.77-6.86 ( 8H,m) ,7.23 (2H,

49 GS-B617 435 d, J=9Hz) , 7.65(2H,s)

2.29(3H,s) ,3.58(6H,s) ,5.10(2H,s) ,5.53 (2H,br s) ,

50 GS-B620 415

6.30(2H,s) , 6.77-6.91(8H,m) ,7.06 (2H,d, J=8Hz)

3.66 (6H, s) , 5.24 (2H, s) ,6.18{2H,s) ,6.75 (4H, s) ,6.84 (2H,s) ,6.

5 1 GS-B625 95{lH,d,J=8Hz) ,7.17{lH,dd,J=5,8Hz) ,7.82{lH,d,J=2Hz) ,8.29(

lH,d,J=5Hz) ,9.04(2H, s)

1.64 (2H,f ,7Hz) ,3.55(2H,t,J=8Hz) ,3.86(6H,s) , .08 {2H, t, J=7H

52 GS-B630 z) ,6.11(2H,s) ,6.63{lH,br s) , 6.83(lH,br 419 s) ,6.84{5H,d,J=lHz) ,6.92 (2H, s) , 7.30{lH,br s)

3.62(6H,s) ,3.80{3H,s) ,5.13 (2H,s) ,5.55(2H,s) ,6.30{2H,s) ,6.

53 GS-B615 37(lH,d,J=16Hz) ,6.74 (2H,d, J=lHz) , 6.85-6.88 (6H,m) ,7.39(2H, 485 d , J=8Hz ) 7.62 ( IH , d , J=16Hz )

D 4 GS-B110 3.57(6H,s) ,4.83 (2H,s) , 6.62-6.79 ( 8H,m) , 7.12-7.2 (3H,m) 489

5 D GS-B81 3.63 (6H,s) ,4.76(2H,s) , 6.62-6.76 { 8H,m) , 7.17 (2H,d, J=8.5Hz) 523

2.25(3H,s) ,3.58(6H,s) ,4.78(2H,s) ,6.57 (2H,d, J=8Hz) ,6.62-6.

δ 6 GS-B122 503

80(6H,m) ,7.02(2H.d,J=8H2) 8s6fcvIDdi938AV O

0

合成例 2 3 ■ 化合物（ 5 ) の合成

2， 5—ビス（ 3，ーヒドロキシー 4，一メトキシフエニル）

— 3， 4一ジメチルフラン（化合物（B) ) は次のようにして得られた。

まず、出発物質である 3—ヒドロキシー 4—メトキシベンズアルデヒド 1 0 0 gをジメチルホルムァミド 7 0 0 m 1 に溶解した。この溶液に、無水炭酸力リウム 1 0 0 g、ベンジルブロミド 9 0 m 1 を加え、 9 0 °C、 6時間撹拌した。反応終了を T L Cにより出発物質の消失により確認した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水 1 リツトルで 2回洗浄した。得られた酢酸ェチル層を、 2 N塩酸および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後濃縮した。残渣にはジメチルフオルムアミドが残っていたため、乾固せず薄黄色油状物質として 1 5 8. 6 5 gを得た。この残渣にメタノ —ル 1 5 0 m 1 を加え、低温室に一夜放置し、生成した結晶を減圧濾取することにより、 3—ベンジルォキシ一 4ーメトキシベンズアルデヒド 1 2 3. 5 1 g (収率 Ί 8 %) を得た。三つ頸フラスコに、 3. 0 Mェチルマグネシウムブロミド ' エーテル溶液 1 8 7 m l を入れ、永冷下 5分間撹拌した。この溶液に 3 _ベンジルォキシー 4—メトキシベンズアルデヒド 1 2 3. 5 1 gをトルェン 4 0 0 m 1 に溶解した溶液を滴下口 - トから約 2 0分かけて滴下して加え、さらに氷冷下 2時間撹拌した。反応終了後、酢酸ェチル 3 0 0 m l を反応液に加えて希釈した。さらに、この反応液中に硫酸ナトリウム 1 0水和物を細かく砕いたものを加え、 2時間、すなわち、沈殿物がさらさらになるまで撐拌した。 3時間静置した後、反応液を減圧濾取して上清と沈殿に分けた。上清を濃縮乾固することにより、 1一（ 3，一ベンジルォキシ一 4，一メトキシフエニル）プロノヽ⁰ノ一ノレ 1 4 0. 5 7 gを得た。

一方、氷浴で冷却しながら、水 7 2 m 1 に濃硫酸 4 1 m 1 を加え、酸化クロム（一） 4 8 gを加えて撹拌し、水を加えて全量を 3 5 0 m l としてジヨーンズ（Jone' s) 試薬を調製した。先に得られた 1一（ 3，一ベンジルォキシ一 4，一メトキシフエ二ノレ）プロノヽ。ノーノレ 1 4 0. 5 7 gをァセトン 8 3 0 m l に溶解した。この溶液に、ジョーンズ試薬 3 5 0 m 1 を、氷冷下（0〜 1 0 °Cの間）で 1時間かけて少量ずつ加え、さらに 1 時間撹拌した。反応終了後、イソプロピルアルコール 5 0 0 m 1 を反応液に加え、反応液が緑色に変化するまで放置した。この後、反応液をジクロロメタンで 3回抽出し、得られたジクロロメタン層を、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン一メタノールから結晶化することにより、 3—ベンジルォキシー 4ーメトキシプ口ピオフエノン 1 0 0. 0 1 g (収率 7 3 %) を得た。

得られた 3—ベンジルォキシー 4—メトキシプロピオフエノン 1 0 0 gをテトラヒドロフラン 1 . 0 1 に溶解した。この溶液に、ナトリウムビストリメチルシリルァミド 1 0 0 gを加えて 8 0 °Cに加温し、 3 0分撹拌した。続いてヨウ素をテトラヒドロフラン 0. 5 リツトルに溶解し、この溶液を滴下漏斗から反応液中に一気に滴下して加え、さらに 3 0分撹拌を続けた。反応液を放冷した後、さらに 3 0分間氷冷し、この反応液に飽和塩化アンモニゥム 1 リットルを加えて、さらに 1時間撹拌した。この反応液を酢酸ェチル 1 リットルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液、水、 2 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水の順で洗浄した。次いで、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー [キーゼルゲル 60, 70〜230メッシュ（ 1 k g ) 、へキサン：酢酸ェチル（5: 1),画分 1〜20，（3: 1)画分 21〜40、各画分 1 リットル] に付して、得られた画分 2 6〜4 0を濃縮乾固することにより、（土）一 2， 3—ビス（ 3—ベンジルォキシー 4—メトキシベンゾィル）ブタン 4 0. 8 4 g (収率 4 1 %) を得た。 '

得られた（土）一 2， 3—ビス（ 3—ベンジルォキシ一 4— メトキシベンゾィノレ）ブタン 4 0. 8 4 gをクロロホノレム 7 4 0 m 1 に溶解した。この溶液に、塩化ァセチル 8. 7 m 1 のメタノ—ル 7 4 0 m l溶液を加え、 7 0 °C、 2時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、得れらた残渣をジクロロメタン一メタノールから結晶化して、 2， 5—ビス（ 3 ' —ペンジノレオキシ一 4 ' —メトキシフエ二ル）フラン 3 2. 1 6 g (収率 8 2 %) を得た。

生成物の理化学的性質は次の通りである。

赤外線吸収スぺクトル（IR, V max cm— ¹， KBr) ：

1 6 0 0， 1 5 8 4 , 1 5 1 2 , 1 2 5 4 , 1 2 1 8 , 1 0 1 4 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ δ ppm in CDC1 J ： 2. 0 5 ( 6 H, s ) ， 3. 9 2 ( 6 H, s ) ，

5. 2 1 ( 4 H, b r s ) ,

6. 9 5 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ，

7. 1 8〜 7. 5 0 ( 1 4 H, m)

マススぺクトノレ (EI -MS) m/z (%)：

5 2 0 (Μ + , 7 7 ) , 4 0 1 ( 5 8 ) ， 2 9 5 ( 2 2 ) ，

9 1 ( 1 0 0 )

高分解能マススぺクトル

し 341丄 32 J

計算値： 5 2 0 2 2 5 0

実測値： 5 2 0 2 2 6 2

前工程で得られた 2， 5—ビス（ 3，一ベンジルォキシ一 4， —メトキシフエ二ル）フラン 3 2. 1 6 gを、テトラヒドロフラン 1 7 0 0 m l に溶解し、さらにメタノール 2 9 0 m l を加えた。この溶液に P d C 1 ₂4 3 O m gを加え、水素気流下、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過して得られた濾液を濃縮した。濃緑色を呈した残渣をジクロロメタン 1 0 0 m 1 に溶解した。この溶液に、メタノール 5 0 0 m l を加えて生じた沈殿を濾取し、黄白色沈殿 2 1. 8 8 gを得た。この沈殿をシリカゲルカラム [キーゼルゲル 60， 70-230メッシュ (300g)，へキサン一酢酸ェチル（3:1)，各画分 100ml] に付して、得られた分画 9〜 3 3を合わせて濃縮し、残渣をへキサン一酢酸ェチルから結晶化して化合物（ 8 ) 1 4. 8 3 9 3 gを得た

—方、残渣をシリ力ゲル力ラムに付してメタノ一ルで溶出して得られた画分 3. 5 4 gを、さらにシリ力ゲルカラム [草野科学社製、 CIG column,カラムサイズ；直径 50mm X 3 0 O mm, へキサン一酢酸ェチル（3:1)，各画分 15ml] に付して、画分 5 1〜 1 5 0を合わせて濃縮し、残渣をへキサン—酢酸ェチルから結晶化して、化合物（B) 3. 3 7 2 9 gを得た。先に得られたものと合わせて最終的に化合物（B) 1 8. 2 1 g (収率 8 7 %) が得られた。

得られた化合物（B) の理化学的特性は次の通りである。性状：無色針状晶

融点： 1 3 0〜 1 3 1。C

赤外線吸収スぺクトル（IR, V max cm— ¹ , KBr) ：

3 4 3 6 , 1 5 7 8 , 1 5 1 0 , 1 2 9 0 , 1 2 6 0 ,

1 0 1 4 , 8 6 8

プロトン核磁気共鳴スペクトル（ δ ppm in CDC1 ₃) ： 2. 1 9 ( 6 H， s ) ， 3. 9 1 ( 6 H, s ) ，

5. 6 4 ( 2 H， b r s ) ， 6. 9 0 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z )

7. 2 0 ( 2 H, d d， J = 2. 0， 8. 5 H z ) ,

7. 2 8 ( 2 H， d， J = 2. 0 H,z )

カーボン核磁気共鳴スぺクトル（ δ ppm in CDC1₃ ) ：

9. 8， 5 6. 1， 1 1 0. 8， 1 1 2. 0， 1 1 7. 7 ,

1 1 8. 0， 1 2 5. 9 , 1 4 5. 5， 1 4 5. 6 , 1 4 6.

7

マススぺク卜ル（Εト MS)mZz (%) ：

3 4 0 (M + , 1 0 0) ， 3 2 5 ( 4 7) ， 2 9 7 ( 1 1 ) ， 1 7 0 ( 2 2 )

高分解能マススぺクトル

し ₂₀ ϋ 20 Ο 5

計算値： 3 4 0. 1 3 1

実測値： 3 4 0. 1 3 2 次に、アルゴンガス雰囲気下、 Ν— ( t —ブトキシカルボ二ル）グリシン 1. 1 6 gをジクロロメタンに溶解した。この溶液に、 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミド 1 . 3 6 gのジクロロメタン溶液を加え、氷冷下 3 0分間攪拌した。次に、反応混合液に 2， 5—ビス（ 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフェニル）一 3， 4—ジメチルフラン（化合物（ B ) ) 1 . 0 2 _gのジクロ口メタン溶液を 4 0分かけて滴下し、室温にて 1 8 時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン一ジクロロメタンより再結晶し、白色針状結晶の、 2， 5—ビス { 3— [N - ( t —ブトキシカルボニル）アミノメチルカノレボニルォキシ] 一 4—メトキシフエ二ル } — 3， 4—ジメチルブラン 1. 6 3 g (収率 8 3 %) を得た。本化合物は、以下に示す理化学的性質を有する。

¹ H- NMR ( δ p p m i n C D C 1 ₃)

1. 4 8 ( 1 8 H, s ) , 2. 1 8 ( 6 H, s ) ， 3. 8 6 ( 6 H， s ) ， 4. 2 5 ( 4 H, d， J = 5 H z ) , 5. 1 0 ( 2 H, b r， s ) , 7. 0 2 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 3 8 ( 2 H, d， J = 2 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H， d d， J = 2， 9 H z ) 融点： 1 5 3. 5 5 5. 5 °C

上記得られた 2， 5—ビス { 3— [ N— （ t —ブトキシカルボニル）アミノメチルカルボニルォキシ] — 4ーメトキシフエ二ノレ） - 3 , 4—ジメチノレフラン 6 5 4 m gを、ェ一テノレ一ジクロ口メタンに溶解し、この溶液に氷冷下で塩酸ガスを 1 0分間吹き込んだ。さらに室温にて 3時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、メタノール一エーテルより再結晶して、桃白色粉末の、 2 , 5—ビス [ 3— （アミノメチルカルボニルォキシ） — 4—メトキシフエニル] — 3， 4一ジメチルフラン · 2塩酸塩（化合物（ 5 ) ，化合物番号 6 7， GS-B637) ( 4 4 6 m g、収率 8 5 %) を得た。この化合物（ 5 ) は、以下に示す理化学的性質を有する。

¹ H - NM R ( δ p p m i n DM S O d ₆)

2. 1 8 ( 6 H, s ) ， 3. 8 5 ( 6 H, s ) 4. 1 6 (4 H， s ) ， 7. 2 9 ( 2 H, d， J = 9 H z ) 7. 5 1 ( 2 H, d， J = 2 H.z ) , 7. 5 9 ( 2 H, d d J = 2 , 9 Η z ) ， 8. 6 7 ( 4 H, b r， s )

融点： 1 8 1〜 1 8 2. 5 °C

T P A誘発マウス耳浮腫抑制試験

ヤングら LJ - M. Young et al. The Journal of Invesitigative Dermatology 80, 48— 52 (1983) ]の方法 ίこ従つて次のよう（こ行つた。

I C R系雌性マウス（ 8〜 1 0週齢）を 1群 7〜8匹に分けた。検体は、アセトンで l m gZ 2 0 1 の濃度に溶解した。また、起炎剤 1 2— O—テトラデカノィルホルボール一 1 3— アセテート（以下、 T P Aと記す）（和光純薬製）をアセトンで 1 μ g / 2 0 μ 1 の濃度に溶解した。一検体につき一群のマウスの右耳に、検体を 1 μ g / 2 0 μ 1 / e a rの割合でマイク口ピぺットで塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のァセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させた。

このように検体を塗布した後 3 0分経過後、右耳に T P Aを l A g / 2 0 ju l Z e a rを右耳に塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のァセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させた。

T P Aを塗布した後 8時間経過後、右耳（炎症耳）の腫脹を、ディアルチックネスゲージ（Dual thickness gauge) で測定した。右耳の厚みおよび左耳の厚みの差を浮腫量として求めた。また、上記検体に代えて同量のァセトンを塗布したマウスの一群を対照群とした。この対照群の浮腫量を求めた。

各検体について、下式（ I ) に従って浮腫抑制率を求めた。この結果を、表 1 3に示す。なお、統計処理は D u n n e t t 多重比較検定を用いた。

浮腫抑制率（％) =

対照群の浮腫: 検体群の浮腫量

X 1 0 0 (I) 検体群の浮腫量以上の結果から明らかなように、本発明の第 1〜第 5の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) は、消炎効果および抗浮腫作用を有し、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。

本耳介浮腫抑制実験は、実験操作が簡便であり、定量性および再現性に優れているため、薬物の抗炎症作用の初期薬効評価に適していると言われ、耳介浮腫抑制作用を有する化合物は、接触性皮膚炎ゃァトピー性皮膚炎等の抗皮膚炎剤として有用であるとされている。

本発明の第 1〜第 5の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) は、表 1 3において示したように、抗炎症（消炎）作用おょぴ抗浮腫作用および抗浮腫作用を有することから、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。

また、本発明の第 1〜第 5の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) の急性毒性、 I C R系のマウスを用いて経口投与において調べたところ、本発明の化合物は、いずれも 1 g Z k gで投与した場合にも死亡例が見られなかった。この結果から、本発明の化合物が、毒性が少なく、安全性の高いことが確認された。

次に、本発明の抗皮膚炎剤の具体的な剤形を例示する。

実施例 1

( 1)コーンスターチ 4 4 g

(2)結晶セルロース 4 0 g

(3)カルボキシノレメチル

セノレロースカノレシゥム 5 g

(4)軽質無水ケィ酸 0 . 5 g

(5)ステアリン酸マグネシゥム 0 . 5 g

(6)化合物（ 6 6 ) 1 0 g

計 1 0 0 g 上記の処方に従って成分（1)〜（6)を均一に混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤 1錠には、化合物（ 6 6 ) が 2 0 m g含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。

実施例 2

(1)結晶セルロース 8 4. 5 g

(2)ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g

(3)力ノレボキシノレメチ 7レ

セノレロース力/レシゥム 5 g

(4)化合物（4 8 ) 1 0 g

計 1 0 0 g

上記の処方に従って、成分（1)、（4)および成分（2)の一部を均一に混合し、 ίί常の打錠機により圧縮成型した後粉砕した。次に、成分（3)および成分（2)の残量を加えて混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠あたり 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤 1錠には、化合物（4 8 ) が 2 0 m g含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。

実施例 3

(1)結晶セルロース 7 9. 5 g

(2) 1 0 %ヒドロキシプロピル

セノレロースエタノーノレ溶:^夜 5 0 g

(3)カルボキシルメチル

セノレ口一ス力レシゥム 5 g

(4)ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 g

(5)化合物（ 6 3 ) 1 0 g 計 1 4 5 g 上記の処方に従って、成分（1)、（2)および（5)を均一に混合し、常法に従って練合し、通常の押し出し造粒機により造粒し、乾燥および粉砕した。この後、成分（3)および（4)を混合し、通常の打錠機により圧縮成型して、一錠あたり 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤 1錠には、化合物（ 6 3 ) が 2 0 m g含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。実施例 4

(1)コ一ンスターチ 8 4 g

(2)ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g

(3)カルボキシルメチル

セノレロースカノレシゥム 5 g

(4)軽質無水ケィ酸 0. 5 g

(5)化合物 (4 3 ) 1 0 g

計 1 0 0 g

上記の処方に従って、成分（1)〜（5)を均一に混合し、通常の圧縮成型機により圧縮成型した後、破碎機により粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤 1 gには、実施例 9で得られた化合物（ 4 3 ) 力 S 1 0 0 m g含有されており、成人が 1 日 0. 6〜 2 gを数回にわけて服用する。

実施例 5

(1)結晶セルロース 8 6. 5 g

(2) 1 0 %ヒドロキシプロピル

セルロースエタノール溶液 3 5 g

(3)化合物（ 6 4 ) 1 0 g 計 1 3 1 · 5 g

上記の処方に従って、成分ひ）〜（3)を均一に混合して練合し、押し出し造粒機により造粒した後、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤 1 gには、化合物（ 6 4 ) が 1 0 0 m g含有されており、成人が 1 日 0 . 6〜 2 gを数回にわけて服用する。実施例 6

(1)コーンスターチ 8 9 . 5 g

(2)軽質無水ケィ酸 0 . 5 g

(3)化合物（4 2 ) 1 0 g

計 1 0 0 g

上記の処方に従って、成分（1)〜（3)を均一に混合し、混合物 2 0 0 m gを 2号力プセルに充填してカプセル剤を得た。

この力プセル剤 1力プセルには、化合物（ 4 2 ) が 2 0 m g 含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0カプセルを数回にわけて服用する。

実施例 7

( 1 )注射用蒸留水 8 9 . 5 g

(2)大豆油 5 g

(3)大豆リン脂質 2 . 5 g

(4)グリセリン 2 g

(5)化合物（ 5 2 ) 1 g

L 0 0 g

上記の処方に従って、成分（5)を成分（2)および（3)に溶解し、この溶液に成分（ 1 )および（ 2 )の溶液を加えて乳化して注射剤を得た。実施例 8

(重量％)

(1)化合物（ 5 6 ) 2. 0

(2)ヒドロキシプロピノレセルロース 0. 5

(3)プル口ニック F— 6 8 1 . 0

(4)プロピレングリコール 2 · 0

(5)イソステアリルアルコール 5. 0

(6)ォキシベンゾン 0. 5

(7)メチルパラベン 0. 1 5

(8)プロピノレパラベン 0. 0 5

(9)精製水 8 9. 3

合計 1 0 0

精製水に化合物（ 5 6 ) を加え均一な溶解液を調製する。この溶解液に、その他の成分を加えてホモミキサーで乳化し、一次乳化液とする。さらに、この一次乳化液をマントンゴーリンホモジナイザ一で 3 0 0 k g c m²で 5回処理し、乳濁性口ーション剤を得た。

実施例 9

(重量％)

(1)化合物（ 5 3 ) 2. 0

'(2)ポリソルベート 6 0 0

(3)セタノ一ル 0

(4)ステアリルアルコ一ル 0

(5)ォクチルドデカノール 0

(6)中鎖脂肪酸トリグリセリド 0 (7)ソルビトール 1 0. 0

(8)プチルヒドロキシァ二ソール 0. 0 1

(9)メチノレパラベン 0. 1

(10)プロピルパラベン 0. 1

(11)精製水 6 4. 7 9

合計 1 0 0. 0

精製水に化合物（ 5 3 ) を加えて溶解し、さらにポリソルべ —ト 6 0、ソルビトール、メチルパラベンを加え、約 7 5。Cに加熱して溶解し水相とする。別に油相として、セタノール、ステアリルアルコール、ォキチルドデカノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ブチノレヒドロキシァニソ一ノレ、プロピノレパラベンを約 7 5 °Cで加熱溶解しておく。

上述の水槽および油相を真空乳化機を用いて乳化し、脱気、冷却して、均一な乳濁性軟膏剤を得た。

実施例 1 0

(重量％)

(1)化合物（ 5 5 ) 2 0

(2)ポリアクリル酸ナトリウム 4 0

(3)カルメロ一スナトリウム 2 0

(4)ヒドロキシプロピル

メチノレセノレロース 2 0

(5)ォレイルァルコール 1 0

(6) 1， 3—ブチレングリコール 1 0 0

(7) 7 0 %ソルビトール液 3 0 0

(8)アルミニウムグリシネート 0 2 (9)酒石酸 0. 3

(11)精製水 4 8. 5

合計 1 0 0. 0

精製水に化合物（ 5 5 ) およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え均一な溶解液とする。この溶解液にその他の成分を加え撹拌し均一なゲルを得る。このゲルを不織布の上に均一な厚さになるように展延し、パップ剤を得た。

Claims

請求の範囲

1 . 下式（ 1 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩。

R _{1 3}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、

R _{1 4}は、水素原子、水酸基またはベンジルォキシ基を示す。ただし、尺 ^なぃし！^ ^が、表 1 に示す組み合わせになる場合を除く。 ]

表 1

2. 下式（ 2 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩。

[式中、 R_{2 1}および R_{2 2}は、同一もしくは異なって、水酸基、ベンジルォキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルコキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルキルアミノ基、フルフリルォキシ基、ヒドロキシルァミノ基を示し、

は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、

R 2 4は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、水酸基、ベンジルォキシ基、 2—チォフェン力/レポニノレオキシ基、 2—チォフェンメチルカルボニルォキシ基または 2—チオフェンスルホニルォキシ基を示す。ただし、 R_{2 1}ないし R₂₄が、表 2に示す組み合わせになる場合を除く。 ]

表 2

3. 下式（ 3 ) に示す化合物およびその薬学的に許容できる

[式中、 R_{3 1}は、水素原子または一 C O O R _{3 5} (R_{3 5}は、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示す）を示し、 R_{3 2}は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、

R_{3 3}は、ベンジルォキシ基または水酸基を示し、

R_{3 1}は、水素原子、水酸基、ベンジル基、 4一クロ口ベンジル基、 4— C i— C ₃アルキルべンジル基、 3—ピリジルー

C i— C ₃アルキル基、ィミダゾィル— C ₁— C ₃アルキル基または桂皮酸 — C ₃アルキル基を示す。 ]

4. 下式（4 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩。

）

(式中、 R_{4 1}および R_{4 2}は、同一もしぐは異なって、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示し、 R₄₃および R₄₄は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素数 1 ないし

2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示す。）

5. 下式（ 5 ) で示される化合物。

6. 下式（ 1 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。

[式中、は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R _{1 2}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示し、

R _{1 3}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R _{1 4}は、水素原子、水酸基またはベンジルォキシ基を示す。ただし、 R i丄ないし Rェ ₄が、表 3に示す組み合わせになる場合を除く。 ] 表 3

R a 1 ^R 1 2 R 1 3 R 1 4

H H OM e H

H OM e OM e H

H OM e O E t H

OM e H OM e OM e

H H H H

7. 下式（ 2 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。

[式中、 R_{2 1}および R_{2 2}は、同一もしくは異なって、水酸基、ベンジルォキシ基、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルキルアミノ基、フルフリルォキシ基、ヒドロキシルァミノ基を示し、

R 2 3は、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基を示し、

R₂₄は、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基、水酸基、ベンジルォキシ基、 2—チォフェンカルボニルォキシ基、 2—チォフェンメチルカルボニルォキシ基または 2—チオフェンスルホニルォキシ基を示す。ただし、 R_{2 1}ないし R₂₄が、表 4に示す組み合わせになる場合を除く。 ]

表 4

R 2 1 ^R 2 2 R 2 3 R 2 4

O E t O E t OM e O B n

O E t O E t OM e O H

O H O H OM e O H

O E t O H OM e O E t

O E t O E t OM e OM e

O E t O E t OM e O E t

O H O H OM e O E t

8. 下式（ 3 ) に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。

(³)

[式中、 R_{3 1}は、水素原子または一 C OO R_{3 5} (R_{3 5}は、水素原子または炭素数 1ないし 6のアルキル基を示す）を示し、 R₃₂は、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基を示し、

R_{3 3}は、ベンジルォキシ基または水酸基を示し、

R₃₄は、水素原子、水酸基、ベンジル基、 4—クロ口ベンジル基、 4— C i一 C ₃アルキルべンジル基、 3—ピリジル一

C 一 C ₃アルキル基、ィミダゾィルー C，一 C ₃アルキル基または桂皮酸 C i— C ₃アルキル基を示す。 ]

9. 下式（4 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。

(4)

(式中、 _{4 1}ぉょぴ！ ₄₂は、同一もしくは異なって、水素原子または炭素数 1ないし 6のアルキル基を示し、 R₄₃および R₄₄は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示す。）

1 0. 抗接触性皮膚炎剤である請求項 6ないし 9のいずれか 1つに記載の抗皮膚炎剤。

1 1.抗浮腫剤である請求項 6ないし 9のいずれか 1つに記載の抗皮膚炎剤。