WO1996016642A1 - Matrix type patch preparation - Google Patents

Description

明 細 書

マ ト リ ッ ク ス 型 貼 付 製 剤 技術分野

本発明は、 生理活性物質の経皮吸収性を高め、 皮庸に 対する 刺激性が低い マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤に関す る 。 背景技術

薬物の投与方法 と しては、 従来か ら経口投与、 直腸投 与、 皮内投与、 静脈投与等の種々 の方法が知 ら れてお り、 中で も 経口投与が広 く 採用 さ れてい る 。 し か し な が ら 、 経口投与の場合、 薬物の吸収後肝臓に おいて一次代謝を 受け易い こ と や、 投与後一時的に必要以上の高濃度の血 中薬物濃度が認め ら れる等の欠点があ っ た。 ま た、 経口 投与に お いて は 胃腸管障害、 P 吐感、 食欲不振等の副作 用 も 多 く 報告 さ れて い る 。

従 っ て、 近年では こ の よ う な経口投与の欠点を解消す る こ と を 目 的 と して、 安全かつ持続的に薬物を吸収 さ せ る こ と が期待で き る も の と して、 経皮投与に よ る 方法が 注 目 さ れてい る 。 既に、 経皮投与製剤の開発が積極的に 進め ら れ、 そ の製品 も上巿 さ れてい る 。

し か し なが ら 、 かか る経皮投与製剤にお け る 薬物の経 皮吸収性は未だ不十分な場合 も 多 く 、 そ の 目 的を十分に 達成 し得てい る と は言い難い。 即ち、 正常皮膚は本来異 物の体内への浸入を防 ぐ バ リ ヤ 一機能を持 っ てい る た め、 通常の経皮投与製剤に用 い ら れ る基剤単独で は 、 配合 さ れた薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合が多 い。 そ の た め、 皮膚の角質層を介す る薬物の透過性を制御 し、 薬物の経皮吸収性を高め る 工夫が必要 と さ れ、 いわ ゆ る経皮吸収促進剤を基剤に配合す る こ と が一般的に試 み られてい る 。 例え ば、 低級ア ルキルア ミ ド と組み合わ せた吸収促進剤と して、 ジ メ チルァセ ト ア ミ ド と ェチル ア ル コ 一 ノレ 、 イ ソ ブ ロ ビルァ ノレ コ ー ノレ 、 イ ソ ブ ロ ビノレパ ノレ ミ テ ー ト 等 （米国特許第 3 , 4 7 2 , 9 3 1 号） 、 2 — ビ ロ リ ド ン と 適当なオ イ ル 、 直饋脂肪酸 と ア ル コ ー ルの エ ス テ ルを組み合わせた例 （米国特許第 4 ， 0 1 7 , 6 4 1 号） 、 ま た低級ア ルコ ー ルと 炭素数 7 〜 2 0 の ア ル コ ー ル 、 炭素数 5 〜 3 0 の脂肪酸炭化水素、 炭素数 1 9 〜

2 6 の脂肪酸カ ルボ ン酸の アル コ ー ルエ ス テ ル 、 炭素数 1 0 ~ 2 4 の モ ノ ま たは ジ エ ー テ ル 、 炭素数 1 1 〜 1 5 の ケ ト ン と 水の組み合わせた例 （特開昭 6 1 — 2 4 9 9

3 4 号公報） 等がすでに提案 さ れてい る 。 し 力、 し な 力《 ら、 こ れ ら 従来の吸収促進剤及び吸収促進組成物は、 皮膚に 対す る 安全性において未だ十分であ る と は言い難い。

さ ら に、 経皮投与製剤 と し て、 薬物 と 有機酸の組み合 わせ も 報告 さ れてい る。 例えば、 天然ゴ ム系粘着剤に吉 草酸べ タ メ タ ゾ ン と 有機酸を組み合わせた テ ー プ製剤の 例 （特開昭 5 6 — 6 1 3 1 2 号公報） 、 ア ク リ ル系粘着 剤に非ス テ ロ イ ド系消炎鎮痛剤 と有機酸を組み合わせた テー プ製剤の例 （特開昭 6 2 — 1 2 6 1 1 9 号公報） 、 ス チ レ ン 一 イ ソ プ レ ン 一 ス チ レ ン ブロ ッ ク 共重合体ポ リ マ ー に 、 薬効成分 と し てサ リ チル酸メ チル、 乳化剤、 有 機酸、 可塑剤、 粘着付与樹脂及び水を組み合わせたパ ッ ブ型製剤の例 （特開昭 6 3 — 1 5 9 3 1 5 号公報） 等が 既に提案 さ れてい る 。

し 力、 し な力 ら 、 こ れ ら の例にお け る 有機酸の使用 は、 安定性の改善、 溶解性の改善及び p H 調整等を 目 的 と し た も のであ る 。 ま た、 こ れ ら の薬物は、 酸性ま たは中性 であ る ため、 本発明のよ う に、 有機酸に よ り イ オ ン対の 形成を介 して、 生理活性物質の十分な皮膚透過性を向上 さ せ る 製剤で はな い。

ま た、 塩基性の生理活性物質の皮膚透過性を向上 さ せ る手法 も試み ら れてい る。 例えば、 ア ク リ ル系粘着剤に ク ェ ン酸 と塩酸ィ ソ ブ レテ レ ノ ー ルを組み合わせた テー ブ製剤の例 （特開昭 6 3 — 7 9 8 2 0 号公報） 、 ァ ク リ ル系粘着剤に有機酸 と ビ ン ボセ チ ンを組み合わせた テー ブ製剤の例 （特開平 5 — 2 5 0 3 9 号公報） 等が報告 さ れてい る が、 剥離時の刺激性の問題や、 薬物の放出量が 治療に十分な効果を も た ら すに至 っ て い な い。

従 っ て、 本発明は 、 こ の よ う な従来技術の課題を解決 す る た め に な さ れた も ので あ っ て、 生理活性物質の経皮 吸収性を高め、 投与部位であ る 皮膚に対す る 刺激性が極 めて低いマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を提供す る こ と を 目 的 と す る 。 発明の開示

本発明者 ら は、 上記目 的を達成す る た めに 、 鋭意研究 を重ね た結果、 マ 卜 リ ッ ク ス型貼付製剤の粘着剤層 に、 生理活性物質、 有機酸及び吸収促進剤を配合す る こ と に よ り 、 薬物の皮庸透過性が有意に向上 し 、 投与部位であ る皮庸に対す る刺激性が著 し く 低 く な る こ と を見出 し 、 本発明を完成 さ せた。

即ち 、 本発明に よれば、 生理活性物質、 有機酸、 疎水 性高分子、 粘着付与樹脂、 可塑剤及び吸収促進剤を含む 粘着剤層を有す る こ と を特徴 と す る マ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤が提供 さ れる。

ま た 、 本発明に よ れば、 前記粘着剤層が、 生理活性物 質 0 . 1 〜 2 0 重量％、 有機酸 0 . 0 1 〜 1 5 重量％、 疎 水性高分子 1 5 〜 6 0 重量％、 粘着付与樹脂 1 0 〜 7 0 重量％、 可塑剤 1 0 〜 6 0 重量％及び吸収促進剤 0 . 0 1 〜 2 0 重量％か ら な る前記マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤が 提供 さ れ る。

以下、 本発明 につ いて詳 し く 説明す る。

本発明の粘着層中 において使用 さ れ る語句 「有機酸」 は、 有機酸の みな ら ず、 そ の水性無機塩類を包含す る 。 水性無機塩類の種類 と し て は、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム 塩、 カ ノレ シ ゥ 厶塩、 ア ル ミ ニ ウ ム 塩、 マ グネ シ ウ ム 塩等 が挙げ ら れる 。

こ の よ う な有機酸及びそ の水性無機塩類の例 と し ては、 と して は、 脂肪族 （モ ノ 、 ジ、 ト リ ） カ ルボ ン酸 （例え ば、 酢酸、 ブ ロ ビオ ン酸、 イ ソ 酷酸、 カ ブ ロ ン酸、 乳酸、 マ レ イ ン酸、 ビ ル ビ ン酸、 シ ユ ウ 酸、 コ ハ ク 酸、 酒石酸 等） 、 芳香族カ ル ボ ン酸 （例え ば、 フ 夕 ル酸、 サ リ チ ル 酸、 安息香酸、 ァセ チ ルサ リ チ ル酸等） 、 ア ルキ ル ス ル ホ ン酸 （例え ば、 エ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ブロ ビル ス ノレ ホ ン 酸、 ブ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ポ リ オキ シ エ チ レ ン ア ル キ ルェ 一テルス ルホ ン酸等） 、 ア ルキ ルスルホ ン酸誘導体 （例 えば、 N — 2 — ヒ ド ロ キ シェチノレ ビべ リ ジ ン 一 N '— 2 一エ タ ン ス ルホ ン酸 （以下、 「 H E P E S 」 と 略記す る） 等） 、 コ ー ル酸誘導体 （例えば、 デ ヒ ド ロ コ ー ル酸等） 及びこ れ ら の水溶性無機塩類が挙げ ら れる 。

こ れ ら の中では、 H E P E S 、 デ ヒ ド ロ コ 一 ノレ酸、 酸ナ ト リ ウ ム 、 ブ ロ ビオ ン酸ナ ト リ ウ ム、 サ リ チ ル酸ナ ト リ ウ ムが好ま し く 、 特に、 酢酸ナ ト リ ウ ム 、 プ ロ ピオ ン酸ナ ト リ ウ ム、 サ リ チル酸ナ ト リ ウ ムが好 ま し い。

こ の よ う な有機酸は、 粘着剤層の組成全体の重量に基 づいて、 好ま し く は、 0 .0 1 〜 1 5 重量％、 さ ら に好 ま し く は、 0 .1 〜 1 0 重量％、 特に好ま し く は 0 . 1 〜 5 重量％の量で配合 さ れる こ と がで き る 。 有機酸の配合 が、 0 .0 1 重量％未満 に な る と 、 マ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤と して充分な透過量が得 ら れず、 ま た、 1 5 重量％ を越え る と 、 皮膚への刺激性が強 く な る の で好ま し く な い o

ま た 、 本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤の粘着剤層に おいて配合 さ れ る生理活性物質 と して は、 有機酸 と ィ ォ ン対を形成す る塩基性薬物であれば、 いずれの種類の も のであ っ て も よ いが、 例えば、 催眠 · 鎮静剤 （バル ビ タ — ル 、 ニ ト ラ ゼバ ム 等） 、 解熱消炎鎮痛剤 （酒石酸ブ ト ル フ ァ ノ ー ル 、 ベ ン タ ゾ シ ン等） 、 興奮 · 覚醒剤 （ メ タ ン フ エ タ ミ ン 、 ベ メ グ リ ド等） 、 精神神経用剤 （ メ ブ 口 バメ ー ト 、 イ ミ ブラ ミ ン等） 、 局所麻酔剤 （ リ ドカ イ ン、 ブロ カ イ ン等） 、 高尿酸血症剤 （ァ ロ ブ リ ノ ー ル等） 、 排尿障害剤 （塩酸ォキ シ プチニ ン等） 、 筋弛緩剤 （例え ば塩酸チザニ ジ ン、塩酸エペ リ ゾ ン、 メ シ ル酸ブ リ ジ ノ ー ル等） 、 自 律神経用剤 （塩化カ ルプロニ ゥ 厶 、 臭化ネ ォ ス チ グ ミ ン 等） 、 抗パー キ ン ソ ン剤 （塩酸 ト リ へ キ シ フ エ 二 ジ ル、 塩酸ア マ ン タ ジ ン等） 、 抗 ヒ ス タ ミ ン 剤 ( メ キ タ ジ ン 、 ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン等） 、 気管支拡張剤 (塩酸 ッ ロ ブテ ロ ー ル、 ブロ カ テ ロ ー ル等） 、 強心剤 (塩酸イ ソ ブ レ ナ リ ン 、 ア ミ ノ フ ィ リ ン等） 、 冠血管拡 張剤 （ ジ ルチ ア ゼ厶 、 ニ コ ラ ン ジ ル、 二 フ ヱ ジ ビ ン 等） 、 末梢血管拡張剤 （二 カ メ タ ー ト 、 塩酸 ト ラ ゾ リ ン等） 、 循環器用剤 （ フ ルナ リ ジ ン 、 イ ブ ジ ラ ス ト 等） 、 不整脈 用剤 （ァ テ ノ ロ ー ル、 塩酸ア ルブ レ ノ ロ ー ル等） 、 抗ァ レ ルギ一剤 （ フ マ ル酸ケ ト チ フ ェ ン 、 メ キ タ ジ ン等） 、 抗め ま い剤 （ベ タ ヒ ス チ ン 、 ジ フ エ 二 ドー ル等） 、 麻薬 系鎮痛剤 （ モ ル ヒ ネ 、 ク ェ ン酸 フ ヱ ン タ ニ ー ル等） 及び こ れ ら の薬物の製薬学的に許容 さ れ得 る無機塩ま た は有 機塩が挙げ ら れ る 。 こ れ ら の中では、 気管支拡張剤、 不 整脈用剤、 麻薬系鎮痛剤、 循環器用剤、 筋弛緩剤、 抗ァ レ ルギ一剤が好ま し い。

尚、 こ れ ら の生理活性物質は、 単独で用 いて も 、 2 種 類以上を併用 し て も よ い。 ま た、 こ れ ら の生理活性物質 は粘着剤層の組成全体の重量に基づいて、 0 . 1 ~ 2 0 重量％ の量で配合 さ れる こ と がで き る 。 生理活性物質の 配合量が、 0 . 1 重量％未満 と な る と 、 マ ト リ ッ ク ス製 剤 と し て充分な透過量が得 られず、 ま た、 2 0 重量％を 越え る と 、 発赤等の皮膚への刺激性が認め ら れ る の で好 ま し く な い。

本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤の粘着剤層にお いて 配合 さ れる疎水性高分子と して は、 ス チ レ ン 一 イ ソ ブ レ ン ー ス チ レ ン ブ ロ ッ ク 共重合体 （以下、 「 S I S 」 と 略 記す る 。 ） 、 イ ソ プ レ ン ゴ ム 、 ポ リ イ ソ プチ レ ン （以下、 「 P I B 」 と 略記す る。 ） 、 ス チ レ ン 一ブ タ ジ エ ン ー ス チ レ ン ブロ ッ ク 共重合体 （以下、 「 S B S 」 と 略記す る。

) 、 ス チ レ ン 一ブ タ ジ エ ン ゴ ム （以下、 S B R と 略記す る 。 ） 、 ァ ク リ ノレ系 ボ リ マ ー （ 2 — ェ チ ノレへ キ シ ノレ ァ ク リ レ ー ト 、 齚酸 ビニ ル、 メ タ ク リ レ ー ト 、 メ ト キ シ ェ チ ルァ ク リ レ ー ト 及びァ ク リ ル酸の少な く と も 2 種の共重 合体） を挙げ る こ と がで き る 。 こ れ ら の中で も 、 特に、 S I S 、 P I B及び こ れ ら の 2 種の ブ レ ン ドが好ま し い。

こ の よ う な 疎水性高分子の粘着剤層の組成全体の重量 に基づ く 配合量は、 好ま し く は 1 5 〜 6 0 重量％、 さ ら に好ま し く は 1 5 〜 5 0 重量％、 特に好ま し く は 2 0 ~ 4 0 重量％の量であ る こ と がで き る 。 疎水性高分子の配 合量が 1 5 重量％未満であ る と 、 粘着剤層を形成で き ず、 6 0 重量％を越え る と 充分な透過性が得 ら れな い の で好 ま し く な い。

本発明の マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤の粘着剤層にお いて 配合 さ れ る 粘着付与樹脂 と して は、 ロ ジ ン誘導体 （例え ば 、 ロ ジ ン 、 ロ ジ ン の グ リ セ リ ン エ ス テ ノレ 、 水添 ロ ジ ン、 水添 ロ ジ ン の グ リ セ リ ン エ ス テ ノレ 、 ロ ジ ン の ベ ン 夕 エ リ ス ト ー ル エ ス テ ル等） 、 脂環族飽和炭化水素樹脂、 テ ル ペ ン フ エ ノ ー ル 、 マ レ イ ン酸 レ ジ ン等が挙げ ら れる 。 こ の中で も 、 特に、 水添 ロ ジ ン の グ リ セ リ ン エ ス テ ノレ及び 脂環族飽和炭化水素樹脂が好ま し い。

こ の よ う な粘着付与樹脂の粘着剤層の組成全体に基づ く 配合量は、 好ま し く は 1 0 〜 7 0 重量％、 さ ら に好ま し く は 1 0 〜 6 0 重量％、 特に好ま し く は 2 0 〜 5 0 重 量％であ る こ と がで き る。 粘着付与樹脂の配合量が 1 0 重量％未満であ る と 、 貼付製剤 と して充分な粘着力が得 ら れず、 7 0 重量％を越え る と 、 粘着性が強 く な り す ぎ、 剥離時に皮膚へ与え る刺激が強 く な る の で好ま し く な い。

本発明のマ ト リ ッ ク ス製剤の粘着剤層に配合 さ れ る可 塑剤 と しては、 石油系オ イ ル （例えば、 バ ラ フ ィ ン系ブ ロ セ ス オ イ ル 、 ナ フ テ ン系プ ロ セ ス オ イ ル 、 芳香族系ブ ロ セス オ イ ル等） 、 ス ク ヮ ラ ン 、 ス ク ワ レ ン 、 植物系ォ ィ ノレ （例えば、 ォ リ ー ブ油、 ツ バキ油、 ひま し 油、 ト 一 ル油、 ラ ッ カ セ ィ 油） 、 二塩基酸エ ス テ ル （例えば、 ジ プ チ ノレ フ タ レ ー ト 、 ジ ォ ク チ ル フ 夕 レ ー ト 等 ） 、 液状ゴ ム （例えば、 ポ リ ブ テ ン 、 液状イ ソ プ レ ン ゴ ム ） 、 ジェ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ 一 ノレ 、 サ リ チ ル 酸グ リ コ ー ノレ 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ノレ 、 ジブ ロ ビ レ ン グ リ コ ー ル、 ク ロ タ ミ ト ン等が挙げ られ る 。 こ れ ら の 中で も 、 特 に 、 流動 パ ラ フ ィ ン 、 ク ロ タ ミ ト ン 、 サ リ チ ル酸 グ リ コ ー ル、 液状ポ リ ブテ ン及び こ れ ら の任意の組み合 わせが好ま し い。

こ の よ う な可塑剤の粘着剤層の組成全体に基づ く 配合 量は、 好ま し く は 1 0 〜 6 0重量％、 さ ら に好ま し く は 1 5 〜 5 0 重量％、 特に好ま し く は 2 0 〜 4 0 重量％で あ る こ と がで き る 。 可塑剤の配合量が 1 0 重量％未満で あ る と 充分な透過性が得 ら れず、 6 0 重量％を越え る と 貼付製剤 と し て充分な凝集力が維持で き な い の で好ま し く な い。

本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤の粘着剤層にお いて 配合 さ れる 吸収促進剤 と し ては、 従来よ り 皮膚での吸収 促進作用が認め ら れてい る 化合物であれば、 いずれの種 類であ っ て も よ く 、 例えば炭素鎖数 6 〜 2 0 の脂肪酸、 脂肪ア ル コ ー ル、 脂肪酸エ ス テ ル ま た は エ ー テ ル類、 芳 香族系有機酸、 芳香族系ア ル コ ー ル 、 芳香族系有機酸ェ ス テルま たは エー テ ルが挙げ ら れ、 こ れ ら は 、 飽和、 不 飽和の いずれで も よ く 、 ま た、 環状、 直鎖状分枝伏の い ずれで も よ い。 ま た 、 乳酸エ ス テ ル類、 酢酸エ ス テ ル類、 モ ノ テ ルベ ン系化合物、 セ ス キ テ ルベ ン系化合物、 エ イ ゾ ン （ A z o n e ) 、 エ イ ゾ ン （ A z o n e ) 誘導 体 、 グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テ ル類、 ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ノレ類 （ S p a n 系） 、 ボ リ ソ ノレ べ 一 ト 系 （ T w e e n 系） 、 ボ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル脂肪酸エ ス テ ル類、 ポ リ オ キ シエ チ レ ン硬化 ヒ マ シ油系 （ H C 0 系） 、 シ ョ 糖脂肪酸 エ ス テ ル類等が挙げ ら れる 。 具体的に は カ ブ リ ル酸、 力 ブ リ ン 酸 、 ラ ウ リ ン 酸 、 ミ リ ス チ ン 酸 、 パ ノレ ミ チ ン 酸 、 ス テ ア リ ン 酸 、 ォ レ イ ン 酸 、 リ ノ ー ル酸 、 リ ノ レ ン 酸 、 ラ ウ リ ノレ ア ノレ コ ー ル 、 ミ リ ス チ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 、 ォ レ イ ル ァ ノレ コ ー ノレ 、 セ チ ノレ ア ル コ ー ノレ 、 ラ ウ リ ン 酸 メ チ ノレ 、 ミ リ ス チ ン酸イ ソ ブ ロ ビ ル、 ミ リ ス チ ン酸 ミ リ ス チ ノレ 、 ミ リ ス チ ン 酸ォ ク チ ノレ ド デ シ ノレ、 ノ、' ノレ ミ チ ン 酸 セ チ ル 、 サ リ チル酸メ チル、 ゲ イ 皮酸、 ゲ イ 皮酸メ チル、 ク レ ゾ一 ル、 乳酸セ チ ル、 酢酸ェ チ ル、 酢酸プ ロ ビ ル 、 ゲラ ニ ォ 一ノレ、 チ モ ー ル 、 オ イ ゲ ノ ー ル 、 テ ル ビネ オ 一 ノレ、 1 一 メ ン ト ー ノレ 、 ボ ル ネ オ ロ ー ル、 d — リ モ ネ ン 、 イ ソ オ イ ゲ ノ ー ル 、 イ ソ ボ ル ネ オ一ノレ、 ネ ロ一ノレ 、 d I —力 ン フ ノレ、 グ リ セ リ ン モ ノ ラ ウ レ ー ト 、 グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ ー ト 、 ソ ノレ ビ タ ン モ ノ ラ ウ レ ー ト 、 シ ョ 糖 モ ノ ラ ウ レ ー ト 、 ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 0 、 ボ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ノレ モ ノ ラ ウ レ 一 卜 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ルモ ノ ス テア レ ー 卜 H C O — 6 0 、 1 一 [ 2 — （ デ シ ノレ チ ォ ） ェ チ ル ] ア サ' シ ク ロ ベ ン タ ン一 2 — オ ン （以下、 「 ピ ロ チ ォ デ カ ン 」 と 略記す る。 ） が好ま し く 、 特に、 1 一メ ン ト ー ル 、 ラ ゥ リ ノレア ル コ ー ル及び ピ ロ チォ デ力 ン が好ま し い。

こ の よ う な 吸収促進剤は、 粘着剤層の組成全体の重量 に基づいて、 好ま し く は、 0 .0 1 〜 2 0 重量％、 さ ら に好ま し く は、 0 . 1 〜 1 0 重量％、 特に好ま し く は、 0 . 1 〜 5 重量％の量で配合 さ れる こ と がで き る 。 吸収 促進剤の配合量が 0 .0 1 重量％未満であ る と 、 マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤 と して充分な透過性が得 ら れず、 2 0 重量％ を越え る と 、 発赤、 浮腫等の皮膚への刺激性が認 め られ る ので好ま し く な い。

本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼布製剤の粘着剤層には、 必 要に応 じて、 さ ら に、 抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐 剤、 紫外線吸収剤等を配合す る こ と がで き る 。 抗酸化剤 と し て は 、 ト コ フ ヱ ロ ー ル及びそ の エ ス テ ル 誘導体、 ァ ス コ ル ビ ン酸、 ァ ス コ ル ビ ン酸ス テ ア リ ン酸 エ ス テ ル、 ノ ノレ ジ ヒ ト ロ グア ヤ レ チ ン 酸、 ジ ブチ ノレ ヒ ド ロ キ シ ト ルエ ン （以下、 「 B H T 」 と い う ） 、 ブチ ル ヒ ド ロ キ シ ァ 二 ソ ー ル等が望 ま し い。 抗酸化剤 は、 マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤の粘着剤層の組成全体の重量に基づい て、 好ま し く は 1 0 重量％以下、 さ ら に好ま し ぐは 5 重 量％以下、 特に好ま し く は 2 重量％以下の量で配合 さ れ る こ と 力 で き る 。

充填剤 と し ては、 炭酸カ ル シ ウ ム、 炭酸マ グネ シ ウ ム、 ゲ イ 酸塩 （例えば、 ゲ イ 酸ア ル ミ ニ ウ ム、 ゲ イ 酸マ グネ シ ゥ ム等） 、 ゲ イ 酸、 硫酸バ リ ウ ム 、 硫酸カ ノレ シ ゥ ム 、 亜鉛酸カ ル シ ウ ム、 酸化亜鉛、 酸化チ タ ン等が望 ま し い。

架橋剤 と し て は 、 ァ ミ ノ 樹脂、 フ ヱ ノ ー ル樹脂、 ェ ポ キ シ樹脂、 ア ルキ ド樹脂、 不飽和ポ リ エ ス テ ル等の熱硬 化性樹脂、 イ ソ シ ァ ネ ー ト 化合物、 ブ ロ ッ ク イ ソ シ ァ ネ 一 ト 化合物、 有機系架橋剤、 金属ま た は金属化合物等の 無機系架橋剤が好ま し い。

防腐剤 と し て は 、 パ ラ ォ キ シ安息香酸ェチ ル、 バ ラ オ キ シ安息香酸プ ロ ビ ル、 パ ラ ォ キ シ安息香酸 ブチ ル等が 好 ま し い 。

紫外線吸収剤 と し ては、 p — ァ ミ ノ 安息香酸誘導体、 ア ン ト ラ ニル酸誘導体、 サ リ チ ル酸誘導体、 ク マ リ ン誘 導体、 ア ミ ノ 酸系化合物、 イ ミ ダゾ リ ン誘導体、 ビ リ ミ ジ ン誘導体、 ジ ォ キ サ ン誘導体等が好ま し い。

こ の よ う な抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外 96/1 線吸収剤は、 合計で、 粘着剤層の組成全体の重量に基づ いて、 好ま し く は 1 0 重量％以下、 さ ら に好 ま し く は 5 重量％以下、 特に好ま し く は 2 重量％以下の量で配合 さ れ る こ と がで き る 。

こ の よ う な組成を有す る粘着剤曆は、 いずれの方法に よ っ て も製造 さ れる こ と がで き る。 例えば、 薬物を含む 基剤成分を ト ルエ ン 、 へキサ ン 、 詐酸ェ チ ル等の溶媒に 溶解 さ せ、 離型紙ま たは支持体上に伸展 して、 溶剤を乾 燥除去 し た後、 支持体 と 張 り 合わせ本剤を得 る 。 ま た、 薬物を含む基剤組成を熱融解 さ せ、 支持体ま たは離型紙 に塗工 し た後、 粘着剤層を支持体 と 張 り 合わせて本剤を 得る 。

ま た、 本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤は 、 支持体層 と 、 そ の上に形成 さ れた粘着剤層か ら な る こ と がで き 、 粘着剤層が、 有機酸 と生理活性物質を含む上記の よ う な 組成であれば、 その他の構成や各構成部分の素材は 、 い ずれの種類の も ので あ っ て も よ い。 例えば、 本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤は、 支持体層上に形成 さ れた粘着 剤層の上に、 さ ら に、 離型紙層が設け られて いて も よ い。

支持体層は 、 柔钦な素材の も のであ る こ と が好ま し く、 例えば、 布、 不織布、 ポ リ ウ レ タ ン 、 ポ リ エ ス テ ル、 ポ リ 酢酸 ビニ ル、 ポ リ 塩化 ビニ リ デ ン 、 ポ リ エ チ レ ン 、 ポ リ エ チ レ ン テ レ フ 夕 レ ー ト 、 ポ リ ブチ レ ン テ レ フ 夕 レ ー ト 、 紙、 ア ル ミ ニ ウ ム シ ー ト 等 ま た は そ れ ら の複合素材 力、 ら な る こ と がで き る 。

本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤に よれば、 生理活性 物質が、 皮 I»を介 し て循環血中 に持続的に吸収 さ れ る こ と がで き る 。 し か も 、 本発明の マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤 は、 皮膚に対す る刺激性が著 し く 低い。 ま た 、 経口投与 の場合に見 ら れる 消化器系の副作用や急激な血中濃度の 上昇に伴 っ て起こ り 得る 中枢系の副作用 も 回避す る こ と がで き る 。 実施例

以下、 本発明の実施例を比較例 と と も に示 して、 本発 明を さ ら に具体的に説明す る が、 本発明は こ れ ら の実施 例に限定 さ れ る も の ではな く 、 本発明の技術的思想を逸 脱 し な い範囲での種 々 の変更が可能であ る 。 尚、 実施例 及び比較例に おいて、 「％」 は全て重量％を意味す る も の と す る 。 実施例 1

S I S ( シ ェ ル社製 ； カ リ フ レ ッ ク ス

D-l 111) 6 .5 %

P I B ( ェ ク ソ ン社製 ； ビ ス 夕 ネ ッ ク ス

MM -い 100) .5 %

P I B ( ェ ク ソ ン社製 ； ビ ス 夕 ネ ッ ク ス

LMMH) 6 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （荒川化学㈱製 ；

ァ ノレ コ ン P-100) 2 9 .5 % 流動パ ラ フ ィ ン （エ ツ ソ 社製 ；

ク リ ス ト 一 ノレ 3 5 2 ) 3 9 .5 % ピ ロ チ ォ デ 力 ン 2 % 酢酸ナ ト リ ウ ム 5 % フ マ ノレ酸ケ 卜 チ フ ェ ン 2 % 珪酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 1 %

B H T (吉富製薬㈱製 ； ヨ シ ノ ッ ク ス BHT) 0 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 // mの厚 さ に塗工 し た後、 ポ リ エ ス テ ル製の支持体 （以 下の実施例 2 〜 1 7 及び比絞例 1 〜 1 3 にお いて同 じ ） と 張 り 合わせて本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た c 実施例 2

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 6 .5 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM-L-100) 1 .5 %

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P- 100 ) 3 0 % 流動 パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト 一ノレ 352 ) 3 7 % ピ ロ チ ォ デ 力 ン 3 % 詐酸ナ ト リ ウ ム 1 .5 % ク ェ ン酸フ エ ン タ ニ ー ル 3 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 5 %

こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 / mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 3

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-llll) 1 7 .5 %

P I B ( ビス タ ネ ッ ク ス MM-し- 100) 2 .5 %

P I B ( ビス タ ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 水添ロ ジ ン エ ス テ ル （理化ハ ー キ ュ レ ス㈱

社製 ； フ ォ ー ラ ル 8 5 ) 3 5 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 3 5 2 ) 2 7 .6 % ク ロ タ ミ ト ン 5 % ピ ロ チ ォ デ カ ン 3 % 酢酸ナ ト リ ウ ム 0 .4 % 塩酸チザニ ジ ン 1 .5 % 珪酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の 全て の成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 の マ 卜 リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 4

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-llll) 7 .5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM- L - 100 ) 2 .5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （荒川化学㈱社製 ；

KE-100) 3 5 % 流動バ ラ フ ィ ン （ ク リ ス 卜 一 ル 352 ) 9 .5 % サ リ チ ル酸グ リ コ ー ル 0 % 1ー メ ン ト ー ル 5 % サ リ チ ル酸ナ ト リ ウ ム 1 % 塩酸チ ザニ ジ ン 2 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 % B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス） 0 ： 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 m の厚 さ に塗工 し た後、 支持体と 張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 5

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 3 8 .4 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （荒川化学㈱製

E-311) 2 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 3 5 % 液状ポ リ ブテ ン （ 日 本石油化学社製

HV-300) 5 %

1 -メ ン ト ー ル 0 1 % 酢酸ナ ト リ ウ ム 0 5 % 塩酸ッ ロ ブテ ロ ー ル 1 % 全量 1 0 0 % れ ら の全ての成分を ト ルエ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し 、 支持体 と 張 り 合わせて本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た。 実施例 6

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 2 0 % 水添 ロ ジ ン エ ス テル （ KE-311) 5 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 0 % ラ ウ リ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 1 % ブ ロ ビ オ ン酸ナ ト リ ゥ ム 5 % 塩酸ア ルブ レ ノ ロ ー ル 3 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 1 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 / mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 7

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 3 6 .5 %

P I B ( ビス タ ネ ッ ク ス MM-L-100) 3 .5 %

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 2 0 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P-100) 1 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 1 5 % ピ ロ チ ォ デ カ ン 1 0 % ブ ロ ビオ ン 酸ナ ト リ ウ ム 0 .2 % フ マ ル酸ケ ト チ フ ェ ン 3 .5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 0 .8 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 8

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 1 5 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ オ ー ラ ノレ 85) 7 0 % ク □ タ ミ 卜 ン 1 0 % ピ ロ チォデ力 ン 2 .5 % 舴酸ナ ト リ ウ ム 0 .5 % 塩酸チザニ ジ ン 2 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ル エ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し 、 支持体 と 張 り 合わせて本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た。 実施例 9

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 0 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM-L-100) 5 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P-100) 2 0 % 流動ノ、' ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 1 8 % ク ロ タ ミ ト ン 5 %

1— メ ン ト ー ノレ 2 0 % サ リ チ ル酸ナ ト リ ウ ム 1 5 % ク ェ ン酸フ ェ ン タ ニ ー ノレ 5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス） 1 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 // m の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わ せて本発明 のマ 卜 リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 1 0

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L- 100) 1 5 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ ォ ー ラ ル 85) 1 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 6 0 % ピ ロ チ ォ デ 力 ン 2 % 酢酸ナ ト リ ウ ム 1 0 % 塩酸ッ ロ ブ テ ロ ー ル 3 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ル エ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 の厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し 、 支持体 と 張 り 合わせて本発明のマ 卜 リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た 実施例 1 1

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 2 6 .5 %

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 3 .5 %

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 2 0 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ ォ ー ラ ゾレ 85 ) 2 0 % 流動バ ラ フ イ ン （ ク リ ス ト 一ノレ 352 ) 1 5 % ラ ウ リ ルア ル コ ー ル 1 0 % ブ ロ ビオ ン酸ナ ト リ ウ ム 0 .2 % 塩酸ア ルブ レ ノ ロ ー ル 3 .5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 0 .8 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 / mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 1 2

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L- 100) 1 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ オ ー ラ ノレ 85) 6 0 % ク ロ タ ミ 卜 ン 1 5 % ピ ロ チ ォ デ力 ン 5 % 詐酸ナ ト リ ウ ム 1 % 塩酸チザニ ジ ン 3 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ルエ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 /z mの厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し、 支持体 と 張 り 合わせて本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た。 実施例 1 3

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 3 .5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L- 100) 4 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ノレ （ フ ォ ー ラ ル 85 ) 2 0 % 流動バ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 0 % 液状ポ リ ブテ ン （ HV- 300) 2 5 % ク □ タ ミ 卜 ン 5 % 1ー メ ン ト ー ル 5 % ブ ロ ビオ ン酸ナ ト リ ウ ム 1 .2 % 塩酸ッ ロ ブ テ ロ ー ル 5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 8 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 / mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 1 4 S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-llll) 7 .5 %

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 2 .5 %

P I B ( ビス タ ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 水添 口 ジ ン エ ス テ ノレ （ フ オ ー ラ ノレ 85) 3 5 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 7 6 % ク π タ ミ 卜 ン 5 % ピ ロ チ ォ デ力 ン 3 % 酢酸ナ ト リ ウ ム 0 4 % 塩酸ッ ロ ブテ ロ ー ル 5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせて本発明 の マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 1 5

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 7 .5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 2 .5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （KE-100) 3 5 % 流動バ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ノレ 352 ) 9 .5 % サ リ チ ル酸グ リ コ ー ル 1 0 % 1一 メ ン ト ー ル 5 % サ リ チ ル酸ナ ト リ ウ ム 1 % 塩酸ケ ト チ フ ェ ン 2 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と張 り 合わせて本発明 のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 実施例 1 6

P I B ( ビス タ ネ ッ ク ス MM- L- 100) 1 5 % 水添 ロ ジ ン エ ス テル （ フ ォ ー ラ ル 85 ) 7 0 % ク □ タ ミ 卜 ン 1 0 % ピ ロ チ ォ デ力 ン 2 .5 % 齚酸ナ ト リ ウ ム 0 .5 % ク ェ ン 酸フ エ ン タ ニ ー ル 2 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の 全て の成分を ト ルエ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し 、 支持体 と 張 り 合わせて本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た。 実施例 1 7

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM L— 100) 1 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ノレ （ フ ォ ー ラ ノレ 85) 6 0 % ク Π タ ミ 卜 ン 5 % ピ ロ チ ォ デ力 ン 5 % 酸ナ ト リ ウ ム 1 % 塩酸ア ルブ レ ノ 口一ル 3 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ルエ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 m の厚さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し、 支持体 と 張 り 合わせて本発明のマ 卜 リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た。 実施例 1 8

酢酸ナ ト リ ウ ム . 5 % ピ ロ チ ォ デ 力 ン 2 . 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ゾレ 352 ) 3 6 . 5 % ボ リ テ ルペ ン樹脂系粘着付与剤 2 9 . 5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM- L- 100) 7 . 5 % S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l ll l) 1 6 . 5 % B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） . 5 % フ マ ル酸ケ ト チ フ エ ン 5 • 0 % 全量 1 0 0 % 上記成分中、 詐酸ナ ト リ ウ ム 、 ピ ロ チォ デ カ ン及びフ マ ル酸ケ ト チ フ ヱ ン以外の成分を 1 8 0 °Cで溶解、 混合 し た後、 残 り の成分を添加 し 、 均一に な る ま で分散 さ せ た後、 P E T フ ィ ル ム 3 0 ^ 111上に粘着層カ 1 0 O mと な る よ う に伸展 し 、 本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を 得た。 実施例 1 9

酢酸ナ ト リ ウ ム 5 .0 % 流動 、' ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352) 6 .5 % 油溶性 フ ニ ノ ー ル樹脂系粘着付与剤 （荒川

化学㈱製 ； タ マ ノ ル 521) 3 7 .5 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM-L-100) 7 .5 %

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 3 0 .5 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 1 .0 % ラ ウ リ ノレ ア ノレ ノレ 2 .0 % フ マ ノレ酸ケ ト チ フ ェ ン 1 0 .0 % 全量 1 0 0 % 上記成分中、 ラ ウ リ ルァ ノレ コ ー ル、 齚酸ナ 卜 リ ゥ ム 及 びフ マ ル酸ケ ト チ フ ユ ン以外の成分を 1 8 0 Cで溶解、 混合 し た後、 残 り の成分を添加 し 、 均一に な る ま で分散 さ せた後、 P E T フ ィ ル ム 3 0 / mに 、 粘着層力 1 0 0 / inと な る よ う に伸展 し 、 本発明の マ ト リ ッ ク ス 型貼付 製剤を得た。 実施例 2 0

酢酸ナ ト リ ウ ム 0 .5 % 流動 、' ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 3 9 .4 % ロ ジ ン 系粘着付与剤 （荒川化学㈱製 KR-610) 3 2 .5 %

P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 7 .5 %

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-llll) 1 6 • 5 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） • 5 % ピ ロ チ ォ デ力 ン 2 .0 % フ マ ノレ酸ケ ト チ フ エ ン 0 .1 % 全量 1 0 0 % 上記組成中、 ピ ロ チォ デ カ ン 、 フ マ ル酸ケ ト チ フ ヱ ン 及び詐酸ナ ト リ ウ ム以外の成分を 1 8 0て に おいて溶解、 混合 し た後、 残 り の成分を添加 し 、 均一にな る ま で分散 さ せた後、 P E T フ イ ノレム 3 0 // m上に、 粘着層力 1 0 Ο μ πιと な る よ う に伸展 し 、 本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼 付製剤を得た。 比較例 1

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D- 1111) 1 6 .5 % P I B ( ビス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 1 .5 % P I B ( ビス タ ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P-100) 2 9 .5 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 4 1 % ピ ロ チ ォ デ カ ン 2 % フ マ ル酸ケ ト チ フ ェ ン 2 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 2

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 1 6 .5 %

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 1 . 5 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P- 100) 3 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト 一ノレ 352) 3 8 . 5 % ピ ロ チ ォ デ 力 ン 3 % ク ェ ン酸フ エ ン タ ニ ー ル 3 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 . 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 m の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わ せてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 3

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D- 1111) 1 7 . 5 % P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM- L - 100 ) 2 . 5 % P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ノレ （ フ オ ー ラ ノレ 85) 3 5 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 8 % ク cr タ ミ 卜 ン 5 % ピ ロ チォデ力 ン 3 % 塩酸チ ザニ ジ ン .5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 4

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 1 7 .5 % P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 2 .5 % P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ KE-100) 3 5 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 0 .5 % サ リ チ ル酸グ リ コ ー ル 1 0 % 1ー メ ン ト 一 ル 5 % 塩酸チ ザニ ジ ン 2 % 珪酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 mの厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 5

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM- L- 100) 3 8 .4 % 水添ロ ジ ン エ ス テ ル （ KE-311) 2 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 3 5 .5 % ポ リ ブテ ン （ HV-300) 5 %

1ー メ ン ト ー ル 0 .1 % 塩酸ッ ロ ブテ ロ ー ル 1 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ル エ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 // mの厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し 、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得

比較例 6

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 2 0 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ K E - 311 ) 5 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352) 2 5 % ラ ウ リ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 1 % 塩酸ア ル ブ レ ノ ロ ー ル 3 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 1 % 全量 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 m の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 7

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-l 111) 3 6 . 5 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM- L- 100) 3 .5 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス LMMH) 2 0 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P-100) 1 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 5 % ブ ロ ビ オ ン酸ナ ト リ ウ ム 0 . 2 % フ マ ル酸ケ ト チ フ エ ン 3 . 5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 0 . 8 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 . 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 // m の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス 型貼付製剤を得た。 比較例 8

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM- L- 100) 1 5 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ オ ー ラ ノレ 85 ) 7 0 % ク □ タ ミ 卜 ン 2 . 5 % 酢酸ナ ト リ ウ ム 0 . 5 % 塩酸チ ザニ ジ ン 2 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ル エ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 O O yU ni の厚さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得

比較例 9

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 1 0 %

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 5 % 脂環族飽和炭化水素樹脂 （ ア ル コ ン P- 100 ) 2 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352) 3 8 % ク ロ タ ミ ト ン 5 % サ リ チ ル酸ナ ト リ ウ ム 1 5 % ク ェ ン酸フ ェ ン 夕 ニ ー ノレ 5 % 珪酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 1 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 1 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 1 0

P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L- 100) 5 % 水添 口 ジ ン エ ス テ ノレ （ フ オ ー ラ ノレ 85) 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト 一ノレ 352 ) 6 2 % 舴酸ナ ト リ ウ ム 1 0 % 塩酸ッ ロ ブ テ ロ ー ル 3 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ルエ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 の厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得

比較例 1 1

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 2 6 .5 % P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス MM-L-100) 3 .5 % P I B ( ビ ス 夕 ネ ッ ク ス LMMH) 2 0 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ ォ ー ラ ル 85) 2 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352 ) 2 5 % ブ ロ ビ オ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 0 .2 % 塩酸ア ル ブ レ ノ ロ ー ル 3 .5 % 珪酸ア ル ミ ニ ウ ム 0 .8 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 0 .5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 μ ΐΏ の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 1 2

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM-L-100) 1 6 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ オ ー ラ ノレ 85) 6 0 % ク D タ ミ 卜 ン 2 0 % 舴酸ナ ト リ ウ ム 1 % 塩酸チ ザニ ジ ン 3 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を ト ルエ ン溶媒で溶解 さ せ、 離型 紙上に 1 0 0 // m の厚 さ に塗工 し た後、 溶剤を乾燥除去 し 、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得 た 。 比較例 1 3

S I S ( カ リ フ レ ッ ク ス D-1111) 3 . 5 %

P I B ( ビ ス タ ネ ッ ク ス MM- L-100) 4 % 水添 ロ ジ ン エ ス テ ル （ フ オ ー ラ ノレ 85 ) 2 0 % 流動パ ラ フ ィ ン （ ク リ ス ト ー ル 352) 2 5 % 液状ポ リ ブテ ン （ HV- 300 ) 2 5 % ク cr タ ミ 卜 ン 5 % ブ ロ ビ オ ン酸ナ ト リ ウ ム 1 . 2 % 塩酸ッ ロ ブテ ロ ー ル 5 % 珪酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 8 %

B H T ( ヨ シ ノ ッ ク ス ） 5 % 全量 1 0 0 % こ れ ら の全ての成分を熱融解 さ せ、 離型紙上に 1 0 0 / m の厚 さ に塗工 し た後、 支持体 と 張 り 合わせてマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を得た。 比較例 1 〜 6 は、 それぞれ実施例 1 〜 6 に対応 してお り 、 実施例 1 〜 6 に お いて用 い られる 有機酸ま たは そ の 塩を用 いな い代 り に、 可塑剤の量を多 く し た こ と 以外は、 対応す る実施例 と 同様に してマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を 得た も のであ る。

ま た、 比較例 7 〜 1 3 は、 それぞれ実施例 7 〜 1 3 に 対応 し てお り 、 実施例 7 〜 1 3 において用い ら れる 吸収 促進剤を用 い な い代 り に、 可塑剤の量を多 く し た こ と 以 外は、 対応す る実施例 と 同様に してマ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤を得た も のであ る。

実施例 1 〜 1 3 及び比較例 1 〜 1 3 に お いて得 ら れた 各貼付製剤の皮虜透過性を、 ヒ ト 皮庸を用 い る i n v i t ro の皮膚透過試験に よ り 評価 し た。 ま た、 実施例 1 〜 6 及 び比铰例 1 〜 6 に お いて得 ら れた各貼付製剤の皮庸剌激 性につ いて、 ヒ ト 皮庸を用 いて皮膚刺激指数 （ S I 値） を求め た。 試験例 1 ( ヒ ト 皮膚透過試験）

凍結 し た ヒ ト の腹部皮膚を購入後、 融解 さ せ真皮側の 脂肪組織を注意深 く 取 り 除 く 。 その後、 皮膚は ダー マ ト — ム に よ り 厚み 3 5 0 m に な る よ う に調節 し 、 真皮側 力 レ セ ブタ 一層 と な る よ う に、 3 7 °Cの温水を外周部に 循環 さ せた フ ロ ー ス ノレ ー セ ノレ ( 1 cm²) に装着 し た。 こ の角質層側に実施例 1 〜 2 0 及び比較例 1 〜 6 に お いて 得 ら れた各マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤を塗布 し 、 レセ ブ タ 一層に生理食塩水を用 い、 5 m 1 時間の速 さ で 1 時間毎 に 2 4 時間ま でサ ンブ リ ン グを行 っ た。 各時間毎に得 ら れた レ シ一バ一溶液は、 流量を正確に測 り 、 高速液体 ク ロ マ ト グラ フ 法に よ り 薬物濃度を測定 し、 1 時間当 た り の透過速度を 出 し 、 F言己式に従 っ て定常状態での皮虜 透過速度を決 Λ£ し た o

皮庸透過速度 ( g/cm²/hr) = {サ ン ブル濃度 （ g/ml)

X 流量 （ ml) } ノ製剤の適用面積 （ C1D²) 結果を下記表 1 に示す。

皮庸透過量

例 ( β g/cm²/hr) 実施例 3 5

比較例 0 0 3 実施例 2 4 5

比較例 2 0 1 5 実施例 3 1 . 7 8

比較例 3 0 . 0 8 実施例 4 2 .2 3

比較例 4 0 . 1 2 実施例 5 1 .0 3 比較例 5 0 .0 5 実施例 6 8 7 比較例 6 0 1 5

10 実施例 7 2 .0 5

比較例 7 0 .1 3 実施例 8 1 .2 4 比較例 8 0 . 1 9

15

実施例 9 3 .6 7 比較例 9 0 .2 5 実施例 0 2 .4 5

20 比較例 0 0 . 1 7 実施例 3 6 比較例 0 0

25 実施例 2 2 .8 9

比較例 2 0 .3 2 実施例 3 3 . 0 8

比較例 3 0 . 5 7

試験例 2 (皮膚一次刺激性試験）

実施例 1 〜 6 及び比較例 1 〜 6 で得 られた貼付製剤を 1 0 cm²に打ち抜 き 、 ヒ 卜 背部正常皮膚に 2 4 時間貼付 し、 剥離直後及び、 剥離後 2 4 時間に肉眼的所見に よ り 皮庸の状態を観察 し 、 下記表 2 の判定法に よ り 皮庸剌激 指数を求めた。 結果を下記表 3 に示す。 表 2

判定法

判定 皮膚の状態 点数 一 反応無 し 0

土 軽い紅班 （発赤） 0 . 5

+ 紅 班 1 . 0

+ + 紅班 + 浮腫 2 . 0

+ + + 紅班 + 浮腫 + 丘疹、 小水泡 3 . 0

+ + + + 大 水 泡 4 . 0 皮膚刺激指数 = (各 々 の剥離直後 と 2 4 時間後の判定で 刺激の高い値の和 Z被験者の人数） X I 0 0 表 3

皮虜剌激指数

例 ( S I値） 実施例 3 . 0

比較例 5 . 6 実施例 2 8 . 5

比較例 2 1 . 3 実施例 3 5 . 7

比較例 3 0 . 2 実施例 4 3 . 7

比較例 4 6 . 4 実施例 5 5 . 8

比較例 5 8 . 5 実施例 6 8 . 3

比較例 6 9 . 6

産業上の利用可能性

本発明のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤に よれば、 粘着剤装 中 に含 ま れる 生理活性物質が、 皮膚を経由 し て高効率で 直接循環血中 に持続的に吸収 さ れる。 し か も 、 本発明の マ 卜 リ ッ ク ス型貼付製剤は 、 投与部位であ る 皮膚に お け る刺激性が き わめて低い。

ま た、 本発明のマ ト リ ッ ク 型貼付製剤に よ れば、 経口 投与時に 見 ら れる肝臓での初回通過効果に よ る薬物の代 謝を受け る こ と な く 、 持続的な有効血中濃度を得 る こ と がで き 、 経口投与時に見 ら れる急激な血中濃度の上昇に 伴 っ て起 こ る 副作用 も 回避する こ と がで き る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 生理活性物質、 有機酸、 疎水性高分子、 粘着付 与樹脂、 可塑剤及び吸収促進剤を含む粘着剤層を有す る こ と を特徴 と す る マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

2 . 前記有機酸が、 脂肪族カ ルボ ン酸、 芳香族カ ル ボ ン酸、 ア ルキルス ルホ ン酸、 ア ルキ ルス ル ホ ン酸誘導 体、 コ ー ル酸誘導体ま たは それ ら の水溶性無機塩類であ る請求の範囲第 1 項記載の マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

3 . 前記有機酸が、 N — 2 — ヒ ド ロ キ シェ チ ル ビべ リ ジ ン 一 N ' — 2 — エ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 デ ヒ ド ロ コ ー ル 酸ま た は それ ら の水溶性無機塩類であ る請求の範囲第 1 ま た は 2 項に記載の マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

4 . 前記水溶性無機塩類が、 酢酸ナ ト リ ウ ム 、 プ ロ ビオ ン酸ナ ト リ ウ ム ま た は サ リ チル酸ナ ト リ ウ ム で あ る 請求の範囲第 2 項に記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

5 . 前記疎水性高分子が、 ス チ レ ン -イ ソ プ レ ン -ス チ レ ン ブロ ッ ク 共重合体、 ポ リ イ ッ ブチ レ ン ま た は こ れ ら の 2 種の プ レ ン ドであ る 請求の範囲第 1 〜 4 項の いず れかに記載の マ 卜 リ ッ ク ス型貼付製剤。

6 . 前記粘着付与樹脂が、 脂環族飽和炭化水素ま た は水添 口 ジ ン の グ リ コ ー ルエ ス テ ルであ る請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

7 - 前記可塑剤が、 流動パ ラ フ ィ ン 、 ク ロ タ ミ ト ン、 サ リ チ ル酸グ リ コ ー ル及び液状ポ リ ブテ ン の少な く と も 1 種で あ る請求の範囲第 1 〜 6 項の いずれか に記載の マ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

8 . 前記吸収促進剤が、 1一 メ ン ト ー ル 、 ラ ウ リ ルァ ル コ ー ルま た は ピ ロ チォデ力 ンであ る 請求の範囲第 1 〜 7 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

9 . 前記粘着剤層が、 生理活性物質 0 . 1 〜 2 0 重量 %、 有機酸 0 .0 1 〜 1 5 重量％、 疎水性高分子 1 5 〜

6 0重量％、 粘着付与樹脂 1 0 〜 7 0重量％、 可塑剤 1 0 〜 6 0重量％及び吸収促進剤 0 .0 1 〜 2 0 重量％か ら な る請求の範囲第 1 項記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

1 0 . 前記粘着剤層が、 生理活性物質 0 . 1 〜 2 0 重 量％、 有機酸 0 . 1 ~ 1 0重量％、 疎水性高分子 1 5 〜

5 0 重量％、 粘着付与樹脂 1 0 〜 6 0 重量％、 可塑剤 1 5 〜 5 0 重量％及び吸収促進剤 0 . 1 〜 1 0 重量％か ら な る請求の範囲第 1 項記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

1 1 . 前記粘着剤層が、 生理活性物質 0 . 1 ~ 2 0 重 量％、 有機酸 0 . 1 〜 5 重量％、 疎水性高分子 2 0 〜 4 0 重量 %、 粘着付与樹脂 2 0 〜 5 0 重量％、 可塑剤 2 0 〜 4 0 重量％及び吸収促進剤 0 .1 〜 5 重量％か ら な る 請求の範囲第 1 項記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

1 2 . 生理活性物質が、 塩基性薬物であ る 請求の範囲 第 1 〜 1 1 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製 剤

3 . 生理活性物質が、 気管支拡張剤であ る 請求の範 囲第 1 〜 1 2 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス 型貼付 製剤

1 4 . 生理活性物質が、 不整脈用剤であ る 請求の範囲 第 1 〜 1 2 項の いずれかに記載のマ 卜 リ ッ ク ス型貼付製 剤

5 . 生理活性物質が、 麻薬系鎮痛剤であ る請求の範 囲第 〜 1 2 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付 製剤

6 . 生理活性物質が、 循環器用剤であ る請求の範囲 第 丄 〜 1 2 項のいずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製 剤

7 . 生理活性物質が、 筋弛緩剤であ る請求の範囲第 2 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼付製剤。

1 9 . 生理活性物質が、 抗ア レ ルギー剤で あ る請求の 範囲第 1 〜 1 2 項の いずれかに記載のマ ト リ ッ ク ス型貼 付製剤