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WO1996015793A1 - Percutaneously absorbable preparation - Google Patents

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WO1996015793A1
WO1996015793A1 PCT/JP1995/002350 JP9502350W WO9615793A1 WO 1996015793 A1 WO1996015793 A1 WO 1996015793A1 JP 9502350 W JP9502350 W JP 9502350W WO 9615793 A1 WO9615793 A1 WO 9615793A1
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WO
WIPO (PCT)
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acid
carbon atoms
fatty acid
percutaneous absorption
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1995/002350
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kaneto Uekama
Tetsumi Irie
Michio Hara
Yasuhide Horiuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US08/676,250 priority patent/US5854281A/en
Priority to DE69527507T priority patent/DE69527507T2/de
Priority to FI962869A priority patent/FI962869A7/fi
Priority to AT95938025T priority patent/ATE220911T1/de
Priority to EP95938025A priority patent/EP0742011B1/en
Priority to AU38811/95A priority patent/AU713461B2/en
Publication of WO1996015793A1 publication Critical patent/WO1996015793A1/ja
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • prostaglandin (hereinafter referred to as "PG") relates to a percutaneous absorption preparation comprising a 1 2 derivative as an active ingredient.
  • PG prostaglandin
  • a percutaneous absorption preparation comprising a 1 2 derivative as an active ingredient.
  • »as penetration enhancer was added fat acids, it is shall relates to a percutaneous absorption preparation having an increased permeability of the skin of PGI n derivatives.
  • PG is widely distributed in various organs and body fluids in the living body, and is a drug that has attracted attention from various aspects because it has a very small amount of strong physiological activity.
  • PGI 2 has a potent inhibitory effect on platelet aggregation and It has a vasodilator effect and is expected to be a potential therapeutic drug for various diseases.
  • the present invention relates to a transdermal absorption preparation containing a PGI 9 derivative and a fatty acid as a medicinal ingredient and having high skin permeability of the PGI 9 derivative, and in particular, 5, 6, 7-trinolu 4,8-in m-phenylene.
  • a transdermal absorbent having high skin permeability comprising a ren PG I 2 derivative and a fatty acid having 6 to 24 carbon atoms, a salt or ester thereof, or two or more thereof.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a percutaneously absorbable preparation having high skin permeability of a PGI 2 derivative by selecting a combination of a base and a skin permeation enhancer.
  • the invention has been completed.
  • the present invention, c relates percutaneous absorption preparation which is characterized that you containing PG I Q derivatives and fatty acids as medicinal ingredients
  • PG 1 2 derivative used in the present invention has excellent stability, is selected to have a well vasodilating activity for inhibiting platelet aggregation operation.
  • it can be produced by the method described in JP-A-58-124778.
  • OR 3 (In the formula, a pharmacologically acceptable cation, hydrogen, or a straight-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is represented, and R 2 is hydrogen.
  • R 4 represents hydrogen, a methynole group or an ethyl group, and n represents 0 or Represents an integer of 1 to 4
  • R r represents a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • A represents
  • (Sat) 1 (1R *, 2R *, 3aS *, 8bS *) -2, 3, 3a. 8b Tetrahydro 1 2 —Hydroxy 1 1 [(E) — (3S *) -3 —Hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl] -1-H-cyclopenta [b] benzofuran-5-ptylic acid (hereinafter referred to as “Belaprost”), its salts or esters.
  • Belaprost benzofuran-5-ptylic acid
  • the concentration of the medicinal component in the preparation may be any concentration as long as it has a therapeutic effect.
  • the range of 0.00005 to 0.1% is powerful, and the preferable range is , 0.0001 to 0.05%.
  • Fatty acids having 6 to 24 carbon atoms such as fatty acids, and salts or esters thereof, for example, caproic acid. Palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, arachinic acid, behenic acid, lignoceric acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eric acid, docosahexane Examples include acids, tetracosenoic acids, salts, esters thereof, and mixtures of two or more thereof.
  • a saturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms such as caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linolenic acid, and linolenic acid.
  • examples include unsaturated fatty acids having 16 to 22 carbon atoms, such as arachidonic acid, erlic acid, and dofsahexanoic acid, salts thereof, esters, and mixtures of two or more of these.
  • ricopric acid la ⁇ Saturated fatty acids having 10 to 14 carbon atoms, such as phosphoric acid and myristic acid; unsaturated fatty acids having 18 carbon atoms, such as oleic acid and linoleic acid; salts, esters, and mixtures of two or more of these.
  • the amount of skin permeation enhancer used is, for example, in the range of 0.01 to 10% of the total amount of the preparation.
  • Preferred loading amounts are 1 to 5%, and particularly preferably 1 to 3%.
  • the base may be any base used in percutaneous absorption preparations, such as silicone oil, white petrolatum, plastibase, liquid paraffin, alcohol-based, glycol-based base, pressure-sensitive silicone adhesive, Silicon rubber, styrene-isobutylene-styrene block copolymer rubber, polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene-butadiene rubber, butyl rubber, natural rubber, polyvinyl alkyl ether, poly (meth) acrylate , Polyurethane, polyamide, ethylene-vinyl acetate copolymer, alkyl acrylate-acrylic acid copolymer, hydroxypropyl cellulose, or a mixture of two or more of these.
  • silicone oil white petrolatum, plastibase, liquid paraffin, alcohol-based, glycol-based base, pressure-sensitive silicone adhesive, Silicon rubber, styrene-isobutylene-styrene block copolymer rubber, poly
  • silicone oil pressure-sensitive silicone adhesive, silicone rubber, natural rubber, poly (meth) acrylic acid-based adhesive, or a mixture of two or more of these are used.
  • additives such as preservatives, tackifiers, solubilizers, absorption promoters, and stabilizers may be added to the preparation of the present invention.
  • the formulation of the present invention can be processed into a transdermally administrable form, for example, an ointment, a topical solution, a tape, etc. through a usual process.
  • the formulation of the present invention is a pharmaceutically stable and long-lasting formulation. It is applied or applied to the arm, chest, etc., and once or several times a day the stomach is applied once or several times a week. By replacing the drug, it is easy to administer, and it has high safety and stable drug efficacy.
  • the preparations of the present invention are intended for local and systemic effects.
  • Antidepressants for gastric ulcer, duodenal ulcer, etc. pressure ulcer, burn ulcer, vasculopathy ulcer, diabetic ulcer, peripheral circulation disorder
  • the above solution was prepared by dissolving 0.5 g of beraprost sodium salt in 1.5 g or 2.5 g of various fatty acids and uniformly mixing it with 500 g of silicone oil.
  • Formulation example 14 plaster Beraprost sodium salt 0.5 g
  • the above plaster was prepared by dissolving 0.5 g of beraprost sodium salt in 2.5 g of capric acid, mixed with 50 g of liquid paraffin, and finally mixed with 450 g of heated white petrolatum. , Cooled and blended.
  • the above solution is prepared by dissolving 0.5 g of beraprost sodium salt in a small amount of ethanol and uniformly mixing it with 500 g of silicone oil. Finally, ethanol was distilled off under reduced pressure and mixed.
  • the above ointment was prepared by dissolving 0.5 g of beraprostonadium salt in a small amount of ethanol, mixing it with 50 g of liquid paraffin, finally mixing it with 450 g of heated white cellulose, and cooling it. Was blended.
  • a skin permeation test was performed to confirm the transdermal absorption-promoting effect of beraprostnadium on the skin with this formulation.
  • the back skin of the excised hairless mouse was attached to a Loveday-type diffusion cell, and the respective formulations of Formulation Examples 1 to 11 and Comparative Example 1 were applied to the skin.
  • a saline permeation test was performed at 25 eC using saline for one phase of the receptor. The results are shown in Table 1.
  • Example 2 In vivo percutaneous absorption test of beraprost sodium salt in rats To evaluate the translocation of beraprost sodium salt from the skin to the blood circulation in vivo, a percutaneous absorption test was performed in rats. The effectiveness of the accelerator was confirmed.
  • the efficacy of the accelerator was evaluated using a lauric acid-induced ⁇ sagi peripheral artery occlusion model.
  • Right ear lesion score 1 0; normal, 1; discoloration of the tip of the ear, 2: discoloration of the entire ear, 3 death of the tip of the ear, 4; necrosis of the entire ear, 5;
  • the present invention leather «rapidly imbibed PGI 2 derivatives in the body through the skin by the addition of permeation enhancers, that can be long-lasting high blood levels was confirmed, PG 1 2 derivative It was possible to provide a percutaneous absorption preparation having a high skin permeability.

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Description

明細書 経皮吸収製剤 技術分野
本発明は， プロスタグランジン （以下「P G」 という） 1 2誘導体を有効成分 として含有して成る経皮吸収製剤に関する。 詳しくは皮；»透過促進剤として脂肪 酸類を添加し， P G I n誘導体の皮膚からの透過性を高めた経皮吸収製剤に関す るものである。 背景技術
P Gは生体内の種々の臓器や体液中に広く分布し微量で強力な生理活性を示す ため多方面から注目されている薬物であり， P G類の中でも， P G I 2 は強力な 血小板凝集抑制作用ならびに血管拡張作用を有し， 各種疾病の治療薬としての可 能性が期待されている。
し力、しな力くら， この P G 1 2 を含む P G類は， 化学的にきわめて不安定である ため， 有効な投与方法としては静脈内投与などの限られた方法しかなく， 安定な 誘導体の開発， あるいは新い、投与経路投与形態の可能性についての研究が行わ れている。
多くの薬物について経皮吸収製剤に関する研究はも盛んであり， 特に水溶性薬 物の皮; 9透過性を高める皮；»透過促進剤に関する研究は、 脂肪酸類， テルペン類 などを中心に研究が行われている ( J. Pharm. Pharmacol. , 39, 535 (1987) ， J. Pharm. Sci.， 80, 39 (1991) ， Drug Des. Delivery, 1, 245 (1987), Drug Des. Del ivery, 6, 229 (1990) , Drug Del ivery System, 6, 5 (1991), 特開 平 3-261721, 特開平 2-3613， 特開昭 60-36423 , 特表平 2-503672, 特表昭 63- 502 108 ) 。
—方、 P G I。 を初めとする P G類の経皮吸収製剤に関する研究も盛んに行わ れている （特開昭 58- 124778 ， 特開平 4- 22808 , 特開平 4- 138187, 特開平 4-2438 27, 特開平 4- 164034, 特開昭 63- 211241 , 特開平 4- 312520， 特表平 6-509346 ) 。 しかしながら、 これら PG 12誘導体を含有して成る経皮吸収剤は必ずしも満足 する皮膚透過性を有していないという問題がある。 発明の開示
本発明は， 薬効成分として P G I 9誘導体および脂肪酸類を含有し， P G I 9 誘導体の皮膚透過性の高い経皮吸収製剤、 特に、 5, 6， 7—卜リノルー 4, 8 一インター m—フエ二レン PG I2誘導体および炭素数 6 -24からなる脂肪酸, その塩あるいはエステル類またはこれら 2種以上を含有する， 皮膚透過性の高い 経皮吸収剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果， 基剤および皮膚 透過促進剤の組み合わせを選択することにより， P G I 2誘導体の皮膚透過性の 高い経皮吸収製剤を見出し， 本発明を完成するに至った。
すなわち， 本発明は， 薬効成分として PG IQ誘導体および脂肪酸類を含有す ることを特徴とする経皮吸収製剤に関する c
本発明に用いられる PG 12誘導体は安定性に優れており， 血小板凝集抑制作 用ならびに血管拡張作用を有するものが選択される。 例えば， 特開昭 58-124778 号に記載されている方法により製造することができる， 一般式 (I)
R 2
Figure imgf000004_0001
OR 3 (式中 は薬理学的に許容される陽イオン， 水素又は炭素数 1〜1 2の直鎖ァ ルキル基を表し， R2 は水素. 炭素数 2〜1 0のァシル基又は炭素数 7〜1 8の ァロイル基を表し， は水素， 炭素数 2〜1 0のァシル基又は炭素数 7〜1 8 のァロイル基を表し， R4 は水素， メチノレ基又はェチル基を表し， nは 0又は 1 〜4の整数を表し， Rr は炭素数 1〜5の直鎖アルキル基を表し， Aは
i ) - C H9 - C H2 - 又は ii) トランス- C H = C H- を表し， Xは
i ) - C H0 - C H2 - 又は ii) トランス- C H = C H- を表す。 ）
で表される化合物， その塩あるいはエステル類が挙げられる。
好ましくは， （土） 一 （1R* , 2R* ， 3aS * , 8bS * ) -2, 3, 3a. 8b —テ トラヒ ドロ一 2 —ヒ ドロキシー 1 一 [ (E ) — (3S* ) -3 —ヒ ドロキシー 4 —メチルー 1 —ォクテン一 6 —ィニル] 一 1H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラン -5 一プチリックァシッ ド （以下 「ベラプロスト」 という） ， その塩あるいはェ ステル類が挙げられる。
薬効成分の配合量としては， 製剤に占める薬効成分濃度は治療効果のある濃度 であればいくらでも良いが， 例えば 0. 00005 〜0. 1 %の範囲が挙げられる力く， 好 ましい範囲としては， 0. 0001〜0. 05%が挙げられる。
皮膚透過促進剤としては. 脂肪酸類として炭素数 6〜2 4の脂肪酸， その塩あ るいはエステル類， 例えばカブロン酸. 力プリル酸， 力プリン酸， ラウリン酸， ミ リスチン酸， パルミチン酸， イソパルミチン酸， ステアリン酸， イソステアリ ン酸， ァラキン酸， ベヘン酸， リグノセリン酸， ミ リストレイン酸， パルミ トレ イン酸， ォレイン酸， リノール酸， リノ レン酸， ァラキドン酸， エル力酸， ドコ サへキサェン酸， テトラコセン酸， その塩， エステル類あるいはこれら 2種以上 の混合物が挙げられる。 好ましくは， 力プリル酸， 力プリン酸， ラウリン酸， ミ リスチン酸， パルミチン酸， ステアリン酸などの炭素数 8〜1 8の飽和脂肪酸， パルミ トレイン酸， ォレイン酸， リノ一ノレ酸， リノレン酸. ァラキドン酸， エル 力酸， ドフサへキサェン酸などの炭素数 1 6〜2 2の不飽和脂肪酸， その塩， ェ ステル類あるいはこれら 2種以上の混合物が挙げられる。 特に， 力プリン酸， ラ ゥリン酸， ミ リスチン酸などの炭素数 1 0〜 1 4の飽和脂肪酸， ォレイン酸， リ ノール酸などの炭素数 1 8の不飽和脂肪酸， その塩， エステル類あるいはこれら 2種以上の混合物が挙げられる。 皮膚透過促進剤の配合量としては， 例えば， 製剤全量の 0. 01〜； 10%の範囲で使用される。 好ましい配台量としては， 1 〜5 % が挙げられ， 特に 1 〜3 %が好ましい。
基剤としては， 経皮吸収製剤に用いられる基剤であればよく， 例えば， シリコ ンオイル， 白色ワセリン， プラスチベース， 流動パラフィ ン， アルコール系， グ リコ一ル系基剤， 感圧性シリコン粘着剤， シリコンゴム， スチレン- イソブチレ ン- スチレンブロック共重合体ゴム， ポリイソプレンゴム， ポリイソプチレンゴ ム， スチレン- ブタジエンゴム， ブチルゴム， 天然ゴム， ポリ ビニルアルキルェ 一テル， ポリ（ メタ） ァクリ レー ト， ポリウレタン， ポリアミ ド， エチレン酢酸 ビニル共重合体， ァク リル酸アルキルエステル- ァク リル酸共重合体， ヒ ドロキ シプロピルセルロースあるいはこれら 2種以上の混合物が挙げられる。 好ましく は， シリコンオイル， 感圧性シリコン粘着剤， シリコンゴム， 天然ゴム， ポリ（ メタ） ァクリル酸系粘着剤あるいはこれら 2種以上の混台物が挙げられる。 本発明の製剤には必要に応じて， 使用可能な防腐剤， 粘着付与剤， 可溶化剤， 吸収促進補助剤および、 安定化剤等の添加剤を加えても良い。
本発明の製剤の形態は， 経皮投与可能な形態， 例えば. 軟膏剤， 外用液剤. テ —プ剤等に通常の工程を経て加工できる。
本発明の製剤は， 製剤的に安定な持続性の製剤であり， 腕， 胸などに塗布ある いは貼付し， 一日に一回ないし数回ある胃は一週間に 1回ないし数回貼り替える ことにより， 投与が容易で安全性が高く安定した薬効が得られる。
本発明の製剤は， 局所及び全身作用を目的とし. 胃清瘍， 十二指腸潰瘍などに 対する抗瀵癘剤， 褥瘡， 熱傷性潰瘍， 血管障害性清瘍， 糖尿病性潰瘍， 末梢循環 障害に伴う演瘍， 痔疾患などに対する創傷治療剤， 脳梗塞， 末梢循環障害， 心筋 梗塞， 狭心症などに対する抗血栓剤， 降圧剤， 糖尿病性神経症， 動脈硬化症. 抗 高脂血症剤， 肝疾患治療剤， 悪性癌転移抑制剤などとして使用される。 実施例
以下， 配合例を揚げて， 本発明を詳しく説明するが， 本発明はこれにより制限 を受けるものではない。
配合例 1 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
カブロン酸 2.5g
シリコンオイル 5Q0g
配台例 2 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
力プリル酸 2.5g
シリコ—ンオイル _ 一 500g
配合例 3 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
力プリン酸 2.5g
シリコンオイル 500g
配合例 4 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
ラウリ ン酸 2.5g
シリコンオイル 500g
配合例 5 液剤
ベラプロス トナトリウム塩 0.5g
ミ リスチン酸 2.5g
シリコンオイル 500g
配合例 6 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
パルミチン酸 2.5g
シリコンオイル ― 500g
配台例 7 液剤
ベラプロス 卜ナトリウム塩 0.5g ステアリン酸 2.5g
シリコンオイル 500g
配合例 8 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
ァラキドン酸 2.5g
シリコンオイル 500g
配合例 9 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
ォレイン酸 2.5g
シリコンオイノ^ _ _ _ 500g
配合例 10 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
リノ一ル酸 2.5g
シリコンオイル 500g
配合例 1 1 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
リノ レイン酸 2.5g
シリコンォィ_ル 500g.
配合例 12 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0.5g
ォレイン酸 1.5g
シリコンオイル 5QQg
配台例 13 液剤
ベラプロス トナトリウム塩 0.5g
力プリン酸 1.5g
シリコンオイノレ _ 500g
上記液剤は， ベラプロストナトリゥム塩 0.5gを 1.5gあるいは 2.5gの各種脂肪酸 に溶かしたものを 500gのシリコンオイルに均一に混合し配合した。
配合例 14 钦膏剤 ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
力プリン酸 2. 5g
白色ワセリン 450g
流動パラフィ ン 50g
配合例 1 5 钦膏剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
ォレイン酸 2. 5g
白色ワセリン 450g
流動パラフィ ン 50g_
配合例 1 6 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
リノ レイン酸 2. 5g
白色ワセリ ン 450g
流動パラフィ ン 50g
上記钦膏剤は， ベラプロストナトリゥム塩 0. 5gを 2. 5gのカプリン酸に溶かした ものを 50g の流動パラフィ ンに混合し， 最後に加温した 450gの白色ワセリンと均 —に混合し， 冷却して配合した。
配合例 1 7 テープ剤
ベラプロス トナトリウム塩 0. 5g
力プリン酸 2. 5g
粘着性シリコン基剤 250g
ヘプタン 250g
配合例 1 8 テープ剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
ォレイン酸 2. 5g
粘着性シリコン基剤 250g
ヘプタン 250g
配合例 1 9 テープ剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g ォレイン酸 2. 5g
ァクリル酸系基剤 250g
配合例 2 0 テープ剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
ォレイン酸 2. 5g
スチレンイソブチレン基剤 250g
上記テ― は， ベラプロストナ卜リウム塩 0. 5gを 2. 5gのォレイン酸に溶かし たものを適量の溶剤に混合する。 最後に 250gの粘着性基剤と混合し， 溶剤により 粘度を調製する。 本混合液を PET フィルム上にキャスティ ング後， 風乾して配合 した。
配合例 2 1 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
シリコンオイル 500g
エタノール _ _ 適 S
上記液剤は， ベラプロストナトリウム塩 0. 5gを少量のエタノールに溶解し， 50 0gのシリコンオイルに均一に混合する。 最後にェタノ一ルを滅圧下留去し配合し た。
配合例 2 2 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
白色ワセリン 450g
パラフィ ン 50g
エタノール 適量
上記軟膏剤は， ベラプロストナトリゥム塩 0. 5gを少量のエタノールに溶かした ものを 50g の流動パラフィ ンに混合し， 最後に加温した 450gの白色ヮセリンと均 —に混合し， 冷却して配合した。
配合例 2 3 テープ剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 5g
粘着性シリコン基剤 250g
ヘプタン 250g ェタノール 適量
上記テー^ Wは， ベラプロストナトリウム塩 0. 5gを少量のエタノールに溶解し, 250gのヘプタンに混合する。 最後に 250gの粘着性シリコン基剤と混合する。 本混 合液を PET フィルム上にキャスティング後， 風乾して配合した。 宪拖例 1 ヘアレスマウス背部皮庸を用いたベラプロストナトリゥム塩の in vit ro 皮膚透過試験
本処方の皮膚におけるベラプロストナトリゥムの経皮吸収促進効果を確認する ために， 皮膚透過試験を行った。
摘出したヘアレスマウス背部皮膚を Loveday型拡散セルに装着し， 配合例 1〜 1 1および比較例 1の各処方を皮 )»上部に塗布した。 レセプタ一相には生理食塩 水を用い， 25e Cで皮膚透過試験を行った。 その結果を表 1に示す。
試験結果より， 配合例 1〜； L 1の処方は比較例 1の促進剤無添加の系に比べ高 、皮膚透過性を示し， 脂肪酸によりその皮膚透過促進効果は異なることが判明し 表 1 ヘアレスマウス背部皮膚によるべラブロストの in Vitro 皮) ίΤ透通速^
Ε合例 皮膚透《速« ( μ s / r / c m 2 ) 比校冽 1 0. 0 0
1 0. 8 g
E合例 2 1 . 0 6
配合例 3 2. 0 9
配合例 4 2. 5 1
配合例 5 2. 0 3
合例 6 0. 2 5
配合例 7 0. 5 3
合例 8 0. 1
配台伊 1 9 2. 3 9
1 0 3 . 0 1
1 1 1. 1 拖例 2 ラットを用いたベラプロストナトリウム塩の in vivo経皮吸収試験 in vivo におけるベラプロストナトリゥム塩の皮膚から血液循環系への移行性 を評価するため， ラットを用いた経皮吸収試験を行い， 促進剤の有効性を確認し た。
ラット背部皮膚を傷つけないように除毛し， 配合例 1 7〜1 9および比絞例 3 の各処方テープ剤 1 X l cm2を除毛部に貼付した。 貼付後， 経時的に尾静脈より 採血し血液中薬物濃度を測定した。
表 2. の試験結果より， 比較例 3の場合， 血液中にはほとんど薬物は検出され ないのに対して， 配合例 1 7〜1 9は顕著に高い血中濃度を示し， 吸収の持続化 も確認された。
* 2 ベラプロス トナトリゥム含宵シリ コンテープ «貼付後のラプ ト血中 ¾物簾 ¾ 血中薬物濃 £ (Pg/Dl) 注 1
接血時点 比 «W 3 実施例 1 5 実施 W 1 6 1 7
0 h r 0± 0 0± 0 0士 0 0± 0
6 h r 0土 0 301± 246 387± 224 91± 90
1 2 h r 14 ± 14 692土 591 802土 500 105土 125
2 4 h r 0± 0 278± 223 809土 282 200± 【32
4 8 h r 19± 42 387± 297 710± 221 161± 110 注 1 ：平均 tt ±«準》S C n = 5 )
例 3 ラウリン酸誘発性ゥサギ末梢動脈閉塞モデルに対するベラプロストナ トリゥム塩の治癒効果
本発明の in vivo薬理的有効性を確認するため， ラウリン酸誘発性ゥサギ末梢 動脈閉塞モデルを用いて促進剤の有効性を評価した。
雄性日本白色家兎 （2. 5 - 3. 0kg ) を用い， 両耳をアニマルクリッパーで除毛 した。 5mg ラウリン酸ナトリウム （p H7. 4 lOmM等張リン酸緩衝液） をゥサギの 右耳後耳介動脈から注入し末梢動脈閉塞を誘発させた。
披験薬剤として配合例 1 2 , 1 3および比較例 1それぞれ 0. 1ml をパッチテス ト用絆創膏 （2. 25cm2 ) に染み込ませ 1日 1回左耳に貼付し、 右耳の病変の進 行状態を以下の基準に従 、肉眼的にスコア一付けして経日変化を観察した。
右耳病変部スコア一： 0 ；正常， 1 ；耳先端部の変色， 2 ；耳全体の変色， 3 耳先端部の壌死， 4 ；耳全体の壊死， 5 ；耳の壊死部脱落開始。
表 3. の試験結果より， シリコンオイル基剤投与群は， ラウリン酸ナトリウム 処置により強度の血管閉塞が起こり， 投与 7日後には右耳先端の広範囲にわたり 変色や組織壊死が認められた。 また， 吸収促進剤を含有しな L、比較例 1投与群は, 基剤のみの投与群に比べ連日投与によりわずかに病変の進行が抑制された。
一方， 吸収促進剤としてォレイン酸およびカブリン酸を含有した配合例 1 2， 1 3投与群は実施例 1 , 2において認められた皮膚透過促進効果により， 顕著な 病変部の進行抑制が観察された。 特に、 配合例 1 2投与群は貼付後 3日目以降に 治癒傾向を示し， 7日後にはほぼ正常な状態まで回復した。
表 3. ラウリン酸誘発性ゥサギ末梢動脈閉塞モデルに対するベラプロストナトリ ゥム塩の治癒効果
Figure imgf000014_0001
治癒効果のスコア一平均値 ±標準誤差 （N= 3) .
Jt«例 1投与群に対する有意差： * Pく 0. 05.
2 産業上の利用可能性
本発明によって、 皮 «透過促進剤の添加により皮膚から体内に P G I 2誘導体 類を速やかに吸収させ、 高い血中濃度を長時間持続されることが可能であること が確認され、 P G 1 2誘導体類の皮庸透過性の高い経皮吸収製剤を提供すること ができた。
このことは薬効の持続化ならびに副作用の軽減にもつながる可能性を示唆して おり， 局所および全身作用を目的とした製剤として， 様々な疾患治療への使用が 期待できるものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 薬効^としてプロスタグランジン I 2誘導体および脂肪酸類を含有する経 皮吸収製剤。
2. 薬効成分として、一般式 (I) で表される
R 2
Figure imgf000016_0001
OR 3
(式中 は薬理学的に許容される陽イオン， 水素又は炭素数 1〜12の直鎖ァ ルキル基を表し， Rnは水素， 炭素数 2 0のァシル基又は炭素数 7〜 18の ァロイル基を表し， R3 は水素， 炭素数 2〜： L 0のァシル基又は炭素数 7〜18 のァロイメレ基を表し， R4 は水素， メチル基又はェチル基を表し， nは 0又は 1 〜 4の整数を表し， Rc は炭素数 1〜 5の直鎖アルキル基を表し， Aは
i ) - CH2 - CH„ - 又は ii) トランス- CH-CH- を表し， Xは
i) - CH2 - CH9 - 又は ii) トランス- CH-CH- を表す。）
で表される化合物， その塩あるいはエステル類である、 プロスタグランジン I 2 誘導体を含有する請求項 1記載の経皮吸収製剤。
3. プロスタグランジン I 2誘導体が （士） ― (1R*， 2R*， 3aS*. 8bS*) 一 2, 3,3a, 8b—テトラヒ ドロ一 2 —ヒ ドロキン一 1 — [ (E ) — (3S* ) — 3 —ヒ ド 口キシー 4 —メチル一 1 ーォクテン一 6 —ィニル] —1H—シクロペン夕 [b ] ベ ンゾフラン一 5 —プチリックアツシド （一般名 「ベラプロスト」） ， その塩ある いはエステル類である請求項 1記載の経皮吸収製剤。
4. 脂肪酸類が炭素数 6〜2 4の脂肪酸， その塩あるいはエステル類， またはこ れら 2種以上の混合物である請求項 1記載の経皮吸収製剤。
5. 脂肪酸類が， 炭素数 8〜1 8の飽和脂肪酸， 炭素数 1 6〜 2 2の不飽和脂肪 酸， その塩， エステル類あるいはこれら 2種以上の混合物である請求項 1記載の 経皮吸収製剤。
6. 飽和脂肪酸が力プリル酸， 力プリン酸， ラウリン酸， ミ リスチン酸， パルミ チン酸， ステアリン酸， 不飽和脂肪酸力くパルミ トレイン酸， ォレイン酸， リノ一 ル酸， リノレン酸， ァラキドン酸， エル力酸， ドコサへキサェン酸である請求項 1〜 5記載の経皮吸収製剤。
7. 脂肪酸類が， 炭素数 1 0〜1 4の飽和脂肪酸， 炭素数 1 8の不飽和脂肪酸， その塩， エステル類あるいはこれら 2種以上の混合物である請求項 1記載の経皮 吸収製剤。
8. 飽和脂肪酸が力プリ ン酸， ラウリン酸， ミ リスチン酸， 不飽和脂肪酸が， ォ レイン酸， リノール酸である請求項 1〜 7記載の経皮吸収製剤。
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