JPH082801B2

JPH082801B2 - 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH082801B2
Application number: JP29190889A
Authority: JP
Inventors: 聖二西山; 定樹高田; 可丸熊野
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1989-11-09
Filing date: 1989-11-09
Publication date: 1996-01-17
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH03153634A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外
用剤に関する。更に詳しくは、不飽和脂肪酸及び／又は
不飽和アルコールと、ポリオキシエチレン付加コレステ
ロール誘導体とを有効成分とする経皮吸収促進剤、及び
該経皮吸収促進剤と薬物とを含有する皮膚外用剤に関す
る。

［従来の技術］従来から薬物の投与方法としては、経口投与や注射に
よる皮下、筋肉内、静脈内への投与、直腸や口腔内の粘
膜への投与等が行なわれており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら経口投与の場合には、薬
物は短時間に大量に吸収されるために血中濃度のコント
ロールが難しく、また吸収された薬物が初回循環時に肝
臓での代謝によりその効力を失うことがあり、また刺激
性の薬物の場合はその投与により胃腸障害等の副作用を
惹起しやすい等の多くの欠点があった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投
与による外用製剤が開発されてきている。しかしそのよ
うな外用製剤においても、薬物の経皮吸収性が十分に得
られない場合が多く、その目的を達成し得ているとは言
いがたい。すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、
本来、体外からの異物の侵入を防御する障壁をしての生
理的機能を有するものであるため、単に従来外用製剤に
常用されてきた基剤中に薬物を配合しただけでは、十分
な経皮吸収性は得られない。

これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が
提案され、外用製剤の基剤に配合することが一般に行な
われている。そのような経皮吸収促進剤としては例え
ば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、メチルデシルスルホキシド等が公
知である。

［発明が解決しようとする課題］しかしながら、これら経皮吸収促進剤は、満足な吸収
効果が得られないものであったり、皮膚を刺激して紅斑
を生じるなど、その効果、安全性、使用感の点で十分な
ものとは言いがたい。

本発明者らはこのような事情に鑑み、薬物の経皮吸収
促進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足でき
る経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行なった結
果、特定の物質を組合せることにより、優れた経皮吸収
性が得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

［課題を解決するための手段］すなわち本発明の請求項１は、不飽和脂肪酸及び／又
は不飽和アルコールと、ポリオキシエチレン付加コレス
テロール誘導体とを有効成分とする経皮吸収促進剤であ
り、請求項２は、不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコ
ールと、ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体
と、薬物を含有することを特徴とする皮膚外用剤であ
る。

以下、本発明の構成について説明する。

本発明で用いられる不飽和脂肪酸としては、オレイン
酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアロ
ール酸、リシノレイン酸、エルカ酸、アラキドン酸、エ
イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられ
る。これらの中でもオレイン酸、リノール酸が特に好ま
しい。

本発明で用いられる不飽和アルコールとしては、オレ
イルアルコール、リノレイルアルコール等が挙げられ
る。これらの中でもオレイルアルコールが特に好まし
い。

本発明においては、不飽和脂肪酸及び不飽和アルコー
ルの一種又は二種以上が適宜選択され、用いられる。

本発明で用いられるポリオキシエチレン付加コレステ
ロール誘導体としては、ポリオキシエチレン付加コレス
テロールエーテル、ポリオキシエチレン付加フィトステ
ロールエーテル等が挙げられる。ポリオキシエチレンの
付加モル数としては、５〜70モルが好ましい。これらの
中から一種又は二種以上が適宜選択され用いられるが、
効果の面で特にポリオキシエチレン（30モル付加）コレ
ステロールが最も好ましい。

本発明の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大し
得る薬物としては、以下のものが例示される。

すなわち、プレドニゾロン、デキサメタゾン、インド
メタシン、フルフェナム酸、メフェナム酸、アラントイ
ン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチ
ルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、感光素等の抗炎症
剤、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメ
タジン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン、
スルファメチゾール等のサルファ剤、ペニシリン、セフ
ァロポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコール、ストレプトマイシン等の抗生物
質、ナフチオメート、クロトリマゾール等の抗真菌剤、
５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ブスルフ
ァン、アクチノマイシン等の抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、
コデイン、ナロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、
アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、プロスタグ
ランジン類製剤、バルビタール、チオペンタール等の催
眠剤及び鎮静剤、クロルプロマジン、レセルピン、クロ
ルアゼボキシド等の抗精神病剤、クロルゾキサゾン、レ
ボドパ等の抗パーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキ
シン等の強心剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラ
ノール等の抗不整脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミル
等の抗狭心症剤、ジアゾキサイド、ミノキシジル、レセ
ルピン、硝酸グアネチジン等の抗高血圧剤、ハイドロキ
ノン、ビタミンＣエステル類、パラハイドロキシシンナ
メート、胎盤抽出物、コウジ酸、コウジ酸の誘導体、レ
チノール、レチノールの誘導体、アルブチン等のハイド
ロキノンの配糖体等の美白剤、パントテン酸、パントテ
ン酸誘導体、ニンジンエキス等の皮膚賦活剤、８−メト
キシソラーレン等と乾せんPUVA治療剤、ビタミンＡ、ビ
タミンＥ、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシ
ウム塩等のビタミン類、インシュリン、エストラジオー
ル、メチルテストステロン等のホルモン剤、診断薬、パ
ッチテスト用アレルゲン、防虫剤、殺虫剤、保湿剤、角
質柔軟剤、染毛剤などの薬物である。

これらの薬物は、本発明の経皮吸収促進剤中に混合し
て用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸収さ
れる。局所作用を目的とする薬物であれば、皮膚内に深
く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目的とする
薬物であれば、薬物が血中に移行するので同様に優れた
効果を発揮する。

使用対象は、主として人体用であるが、その他動物、
昆虫、植物に適用することにより、薬理効果が期待され
る薬物、農薬、成長ホルモン等の基剤、助剤としても有
効である。

薬物の配合量は、薬物の種類、投与の方法、投与の目
的等によって異なるものであり、一概にはいえないが、
概ね経皮吸収促進剤１重量に対して、薬物0.001〜50重
量である。

上記の経皮吸収促進剤は、薬物を適宜混合してそのま
ま用いてもよいが、使用感触や適用のしやすさ、安全性
等を勘案して、一般的には適当な皮膚外用製剤中、例え
ばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション製
剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に配合して用いられ
る。その場合の各々の構成成分の配合量は、同じく薬物
の種類等によって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい
配合量範囲である。

すなわち、不飽和脂肪酸又は不飽和アルコールの配合
量は皮膚外用剤全量中0.0001〜10重量％、より好ましく
は0.01〜５重量％である。

ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体の配合
量は皮膚外用剤全量中0.0001〜10重量％、より好ましく
は0.01〜５重量％である。

薬物の配合量は0.001〜10重量％、より好ましくは0.0
1〜５重量％である。

本発明の経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤には、不飽和
脂肪酸及び／又は不飽和アルコールにさらに保湿剤を加
えると、薬物の経皮吸収性が増加し、特に好ましい。

保湿剤としては、エタノール、グリセリン、1,3−ブ
チレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、エチレングリコール、1,4−ブチレング
リコール、ジグリセリン、トリグリセリン等のポリグリ
セリン、グルコース、マルトース、マルチトール、ショ
糖、フラクトース、スレイトール、エリストール、澱粉
分解糖等が挙げられる。これらの中でも効果の面で特に
エタノール、1,3−ブチレングリコールが特に好まし
い。

保湿剤の配合量は、皮膚外用剤全量中0.1〜99重量
％、より好ましくは１〜50重量％である。

本発明に係る薬物の経皮吸収促進外用製剤中には、上
記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品、
化粧料等に配合される成分を配合することができる。そ
れの成分としてはグリセリン、プロピレングリコール等
の多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級
脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸など
の有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミン等のア
ルカリ類、高級アルキル硫酸エステル塩、高級アルキル
エーテル硫酸エステル塩、高級脂肪酸アミドスルホン酸
塩、高級アルキルスルホコハク酸塩、アルキルベンゼン
スルホン酸塩、アシルグルタミン酸塩、高級アルキルリ
ン酸塩等のアニオン性界面活性剤、高級アルキル四級ア
ンモニウム塩、脂肪酸アミン塩、アルキルピリジニウム
塩等のカチオン性活面活性剤、カルボキシベタイン、ス
ルホベタイン、イミダゾリン誘導体等の両性界面活性
剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸アミド、ソルビタン脂肪酸エステル、脂
肪酸アルカノールアミド、ポリグリセリン脂肪酸等の非
イオン性界面活性剤、ベンゾフェノン、４−ｔ−ブチル
−４′メトキシ−ジベンゾイルメタン、ジメトキシケイ
皮酸エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキシル
−４−メトキシケイ皮酸、ｐ−アミノ安息香酸エステ
ル、サリチル酸フェニル等の紫外線吸収剤、粉末、顔
料、染料、防腐防黴剤、酸化防止剤、キレート剤、増粘
剤、水、香料等が挙げられる。

［実施例］以下に実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもので
はない。なお、配合量は重量％である。

薬剤透過性試験本発明である不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコー
ルと、ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体に
ついて薬剤透過性試験を行なった。

実施例１次の組成からなる薬物試料を調製した。

（１）アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩 1.0 （２）オレイン酸 0.5 （３）ポリオキシエチレン（30モル付加）コレステロールエーテル 1.0 （４）エタノール 15.0 （５）精製水残余製法（１）〜（３）を（４）に溶解した後、（５）を添
加、混合し、試料とした。

比較例１（１）アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩 1.0 （２）エタノール 15.0 （３）精製水残余製法実施例１に準ずる。

試験例オレイン酸及びポリオキシエチレン（30モル付加）コ
レステロールエーテルによる薬剤の経皮吸収促進効果を
評価するため、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用いた、in
vitro拡散セルによる薬剤透過性試験を行なった。拡
散ケル装置は拡散面積約2cm²のフランツセル（クラウン
グラス社製）垂直模型二室セルを用いた。12〜16週齢の
雄性ヘアレスマウスの腹部の皮膚全層を摘出し、拡散セ
ルに装着した。薬物試料側に薬物試料を1ml、レセプタ
ー側セル室にリン酸緩衝生理食塩水（pH7.4）を12ml入
れ、レセプター側を攪拌しながらセル全体を恒温槽中で
37℃に保った。24時間後にレセプター液をサンプリング
し、高速液体クロマトグラフィーによりレセプター側に
透過してきた薬剤量を定量した。結果を表−１に示す。

表−１より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤
は薬物の皮膚透過促進効果に優れていることがわかる。

実施例２クリーム（１）アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩 0.025 （２）プロピレングリコール 8.0 （３）グリセリン 5.0 （４）流動パラフィン 1.0 （５）アジピン酸ジイソプロピル 3.0 （６）オレイン酸 0.5 （７）ポリオキシエチレン（15モル付加）コレステロールエーテル 1.0 （８）グリセリンモノ脂肪酸エステル 1.5 （９）防腐剤適量（10）粘土鉱物 6.0 （11）精製水残余製法（６）、（７）に（１）、（４）、（５）、（８）、
（９）を添加し、70℃に加温し、溶解混合する。これを
組成物（Ａ）とする。（11）の一部に（２）、（３）を
添加混合する。これを組成物（Ｂ）とする。温度を70℃
に保ち、組成物（Ｂ）を攪拌しながら、組成物（Ａ）を
徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミキサーで乳化す
る。これをあらかじめ（11）の残部に（10）を添加分散
しておいたものに攪拌しながら加え、冷却しクリームを
得た。

実施例３乳液次の処方に従い、常法により乳液を製造した。

（１）POE（20）POP（２）セチルアルコールエーテル 1.0 （２）シリコーンKF96（20CS）（信越化学社製） 2.0 （３）流動パラフィン 3.0 （４）プロピレングリコール 5.0 （５）グリセリン 2.0 （６）エタノール 5.0 （７）カルボキシビニルポリマー 0.3 （８）ヒドロキシプロピルセルロース 0.1 （９）２−アミノメチルプロパノール 0.1 （10）インドメタシン 1.0 （11）オレイン酸 0.5 （11）アラキドン酸 0.2 （12）ポリオキシエチレン（30モル付加）コレステロールエーテル 1.0 （13）防腐剤適量（14）香料適量（15）精製水残余実施例４エッセンス次の処方に従い、常法によりエッセンスを製造した。

（１）エタノール 10.0 （２）ポリオキシエチレン（30モル付加）コレステロールエーテル 1.0 （３）ポリオキシエチレン（60モル付加）コレステロールエーテル 0.2 （４）カーボポール 0.3 （５）Ｌ−アルギニン 0.3 （６）香料 0.1 （７）防腐剤 0.1 （８）リノール酸 0.3 （９）グリセリン 10.0 （10）ジプロピレングリコール 25.0 （11）オレイルアルコール 0.2 （12）Ｌ−アスコルビン酸 0.5 実施例２〜４は薬物の吸収促進効果に優れていた。

［発明の効果］本発明の経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤は、薬物の経
皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触も極めて
良好なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/375 ＡＤＫ 31/405 ＡＢＥ 31/665 ＡＤＡ 47/34 Ｅ // Ａ６１Ｋ 45/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコール
と、ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体とを
有効成分とする経皮吸収促進剤。
【請求項２】不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコール
と、ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体と、
薬物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。