ES2240634T3 - Composiciones de administracion topica con formacion de deposito de principio activo externa, su preparacion asi como su uso. - Google Patents

Abstract

Composición de administración tópica con formación de depósito de principio activo externa, caracterizada porque presenta 0, 01-15% de uno o varios principios activos difícilmente solubles en agua o agua/alcohol, 1-25% en peso de uno o varios tensioactivos de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros) solubles en agua o dispersables en agua con un valor de HLB de al menos 8 así como agua o una mezcla de agua-alcohol.

Description

Composiciones de administración tópica con formación de depósito de principio activo externa, su preparación así como su uso.

La presente invención se refiere a composiciones de administración tópica que se caracterizan por un contenido de uno o varios principios activos difícilmente solubles, uno o varios tensioactivos no iónicos solubles en agua/dispersables en agua con un valor de HLB de al menos 8, en concreto derivados del polioxietileno (=POE) y que presentan agua o una mezcla de agua-alcohol.

Con tales composiciones sorprendentemente es posible originar una formación de depósito de principio activo externa, en especial en la aplicación. De este modo pueden evitarse efectos secundarios no deseados que normalmente se presentan con la administración de tales principios activos en forma sistémica, o sea reabsorbente, y hacen posible una liberación del principio activo local selectiva.

Estado de la técnica

Hasta ahora para el tratamiento de la piel se utilizan distintas formas galénicas de administración, es decir distintos sistemas fisíco-químicos. Normalmente se trata de preparados extensibles que se utilizan en forma de pomadas, cremas, pastas o también polvos. En casos especiales también está indicado el uso de formas de administración líquidas que como soluciones, tinturas, lociones, geles contienen proporciones más o menos grandes de alcoholes como etanol o 2-propanol.

Las distintas formas de administración son diferentes en lo que respecta a su eficacia y capacidad de aplicación y requieren normalmente un gran número de distintos coadyuvantes para su estabilización.

Esto implica muchas veces una sensación no deseada en la piel así como dado el caso también reacciones de sensibilización/alérgicas que debido a los múltiples distintos componentes coadyuvantes no pueden todavía coordinarse o solo muy difícilmente. Además de esto, en las formulaciones descritas hasta ahora para la aplicación externa se parte de una resorción sistémica de los principios activos farmacéuticos o cosméticos contenidos en la formulación. Este efecto resortivo está asociado al efecto sistémico que en substancias farmacológicamente diferentes es indeseado y frecuentemente perjudicial e incluso impediría el uso de estas substancias, cf. Hautarzt, 1999, 50, págs. 5-11.

Numerosas publicaciones se refieren a composiciones para uso sobre la piel y el cabello con distintos objetivos de indicación que a continuación se explican con más detalle:

El documento PCT/EP00/11976 describe un agente para el tratamiento de la alopecia androgenética de tipo femenino, así como para el tratamiento del cabello. Como principio activo se utiliza aquí melatonina. El agente puede utilizarse como aerosol, solución, crema con cantidades de melatonina habituales. Además pueden contener coadyuvantes, así como dado el caso otros principios farmacológicamente activos (p.ej. vitaminas) así como agua, alcohol o substancias lipófilas o reforzantes de la penetración. Se aspira en suma al efecto sistémico del agente, pues ante todo también los alcoholes favorecen la resorción.

El documento EP B 214 245 se refiere a una composición farmacéutica de administración tópica en la que está presente una combinación de melatonina, 5-metoxitriptamina, 5-metoxitriptófano, 5-metoxitriptofol, ácido 5-metoxiindol-3-acético y 6-hidroximelatonina. La composición en forma de cremas, lociones, etc., a excepción de las soluciones acuosas está pensada para el acondicionamiento de la piel humana y para la mejora de su apariencia cosmética y física (p.ej. combatir la seborrea/acné), haciéndose referencia al efecto resortivo. Este está asociado como se ha dicho al efecto sistémico anteriormente indicado. Se describe además una loción anti-acné que además de agua presenta emulsionantes así como coadyuvantes lipófilos como estearato de isopropilo, estearato de isocetilo, alcohol etílico y melatonina, indicándose en especial el efecto absortivo (resortivo).

En el documento EP 343 223 se describe el tratamiento o prevención sistémico de fenómenos metabólicos de la vejez usando melatonina y derivados de la misma para la preparación de una composiciones farmacéutica. Aquí no están indicados un tipo especial de la formulación medicamentosa o datos cuantitativos del principio activo. Sin embargo se hace referencia al elevado nivel de T3 y T4 en la sangre tras el tratamiento crónico de ratones viejos con melatonina en el agua de beber, lo que indica el efecto sistémico, o sea resortivo; cf. también la bibliografía anteriormente indicada "Hautarzt 1999".

El documento EP B 215 423 da a conocer un preparado que contiene agua resorbible transdérmicamente de ácidos aripropiónicos que presenta 1-15% en peso de estos principios activos, 10-40% en peso de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (p.ej. Pluronic® F 127 así como 10-50% en peso de uno o más disolventes orgánicos fisiológicamente aceptables y al menos 10% en peso de agua así como hasta 1% en peso de conservantes, colorantes y/o perfume. Como disolventes fisiológicamente aceptables se mencionan entre otros etanol, 2-propanol, 1,2-propanodiol, glicerina. Con tales composiciones debe alcanzarse una resorción substancialmente mejorada y acelerada de los principios activos.

El documento JP 61212512 A2 se refiere a un agente de crecimiento del cabello de 0,05% de melatonina, 10% de EtOH, 37,95% de H_{2}O, 2% de aceite de ricino hidrogenado; el documento EP A 820767 da a conocer composiciones con lípidos como p.ej. octildecanol, aceite de girasol, Sepigel 305, ciclometicona así como glicerol, Lubragel, estearatos de PEG 100/20 y otras substancias así como melatonina para la despigmentación de la piel (patente de EEUU 5932 608). El documento EP 851 855 (WO 97/06140) se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen derivados de melatonina que deben actuar como antidepresivos en formas habituales, en especial de administración oral y parenteral. Puesto que se hace referencia a formas de preparados conocidas hasta ahora, también aquí debe partirse del efecto sistémico. La patente de EEUU 6093 409 describe composiciones cosméticas/dermatológicas como agentes antienvejecimiento que contienen nuevos derivados de melatonina y en especial lipófilos para la preparación de emulsiones o lociones, con lo que se provoca el efecto sistémico descrito hasta ahora.

El documento EP-B 796 080 se refiere a un preparado de combinación de provitamina A, vitaminas B, vitamina C + E, coenzima Q 10, metionina/cisteína, que, si no se presenta en forma de comprimidos/cápsulas/grageas, puede presentar para la administración tópica también un emulsionante (p.ej. lecitina) y aceites/grasas así como otros principios activos como p.ej. melatonina. El producto es adecuado para la estimulación del crecimiento del cabello y despliega su acción sistémicamente debido a los tipos de formulación indicados.

El documento WO 00/48559 se refiere a composiciones para el tratamiento de la alopecia que contienen ácido nicotínico, D-alfa-tocoferol, dado el caso minoxidilo, así como DMSO y preferiblemente alcohol. El DMSO es un reforzante de la resorción.

El documento FR 27 53095 A1 describe el uso de melatonina y sus derivados como agente antiinflamatorio; p.ej. como gel o champú. A este respecto pueden utilizarse tópicamente soluciones acuosas/alcohólicas por una parte así como lociones, cremas, etc., por otra parte. Para esto están descritos en especial una emulsión aceite/agua con Tween 60, estearato de glicerol y distintos aceites, un champú con un detergente aniónico (lauriletersulfato sódico) e hidroxipropilcelulosa así como un gel analgésico con agua, etanol e hidroxipropilcelulosa.

En el documento US-A-6 019 997 se describen composiciones para el refuerzo de la liberación transdérmica de principios activos utilizando para ellos emulsionantes adecuados como poliglicósidos, alcoholes de cadena larga, poliglicerolésteres, ésteres carboxilato, fosfolípidos.

El documento US-A-5 720 948 se refiere a emulsiones que contienen tensioactivos no iónicos y aceites para el refuerzo de la penetración de principios activos utilizando emulsionantes adecuados como dilaurato de glicerol y polioxietilen-10-esteariléter.

En el documento WO 01 32115 se describen composiciones para la administración de huperizina con las que puede elevarse su nivel en el plasma sanguíneo. Para este propuesto incremento de la resorción se utilizan las más distintas substancias como ácidos grasos, sus sales, tensioactivos, etc.

El documento WO 98 17315 se refiere a composiciones transdérmicas/estimuladoras de la penetración de la membrana en las que como estimulador de la permeación contienen alquiléteres de polietilenglicol.

El estado de la técnica anteriormente indicado da a conocer por consiguiente composiciones con las que, en especial por resorción -como es también habitual en las composiciones farmacéuticas- debe obtenerse un efecto sistémico, sobre todo también mediante reforzadores de la resorción como alcoholes. A este respecto las lociones, que contienen componentes habituales como grasas/aceites y en especial emulsionantes iónicos, o las cremas o también los preparados acuosos presentan en total un gran número de coadyuvantes para la estabilización que son potenciales alergenos.

Debido al efecto sistémico no es por consiguiente posible una actividad del principio activo selectiva, es decir que se presente solo en el sitio deseado.

Objeto de la invención

Es cometido de la presente invención por consiguiente proporcionar composiciones de administración tópica en las que no se produzca ninguna, es decir substancialmente ninguna, resorción fisiológicamente relevante de los principios activos y con ello pueden evitarse los efectos secundarios no deseados de los componentes activos que intervienen directamente en el metabolismo causados por el efecto sistémico. Además, el número de coadyuvantes debe mantenerse lo menor posible y posibilitar una liberación selectiva del principio activo.

Este cometido se resuelve conforme a la invención mediante una composición de administración tópica con formación de depósito de principio activo externa que se caracteriza porque presenta 0,01-15% de uno o varios principios activos difícilmente solubles, en especial difícilmente solubles en agua o agua-alcohol, 1 a 25% en peso, preferiblemente 2 a 15% en peso de uno o varios tensioactivos no iónicos solubles en agua o dispersables en agua con un valor de HLB de al menos 8, preferiblemente 8-22, en concreto derivados del polioxietileno (=POE), así como (p.ej. 5-95%) de agua o una mezcla de agua-alcohol.

Sorprendentemente se ha encontrado que con tales composiciones no tiene lugar ninguna, es decir substancialmente ninguna, resorción fisiológicamente relevante de los principios activos y con ello pueden evitarse los efectos secundarios no deseados asociados a ella como afección de la piel, irritación. Además, puede mejorarse la compatibilidad con la piel ya que no están presentes coadyuvantes lipófilos como alcohol cetílico, estearato de glicerol o ésteres de ácidos grasos superiores o ceras. En suma resulta, también especialmente en la aplicación, una formación de gel que conduce a la formación de asociados de tensioactivos coherentes, p.ej. capas bilaminares, que origina una inhibición de la resorción mediante una formación de depósito externa del principio activo. Desde el depósito, el o los principios activos pueden difundirse en la piel de forma localmente selectiva y desplegar su actividad (no adverse effect level, sin nivel de efecto adverso).

Esto ha sido por consiguiente también sorprendente pues los tensioactivos y también los alcoholes son conocidos en general como estimuladores de la resorción como se ha descrito anteriormente.

El o los tensioactivos pueden estar presentes conforme a la invención como se ha mencionado en cantidades de en especial 1-25% y muy preferiblemente 5-20% o también preferiblemente 2-15% y los principios activos en una cantidad de 0,01-15%, en especial 0,01-10%, preferiblemente 0,1-10% y en especial 0,1-7% o también 0,01-5%. Preferiblemente la composición presenta además 0-30%, sobre todo 0-20%, en especial 0,1-20% y muy especialmente 0,1-10%, en especial 1-8%.

Es además preferido que el alcohol en la mezcla de agua y alcohol esté seleccionado entre etanol, 2-(iso)propanol, 1-(n-)propanol o mezclas de los mismos, siendo preferidos el etanol o el etanol en mezcla con 2-propanol en una relación de 5:1 a 1:5.

Por consiguiente las composiciones pueden contener 5-95%, o 10-90%, en especial 25-80% y muy especialmente también 30-75% de agua o mezcla de agua-alcohol. Esto depende de la respectiva cantidad de principio(s) activo(s), tensioactivo(s) y dado el caso aditivo(s) presente.

El o los tensioactivos están seleccionados especialmente entre polímeros de bloque de POE-polioxipropileno, en especial de polímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno de tipo poloxámero. Son muy especialmente adecuados a este respecto tensioactivos de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros) con una masa molar relativa de 1000-18000, en especial de 2000-15000 con una relación de unidades de polioxietileno a polioxipropileno de 95:5 a 30:70.

Son muy especialmente adecuados poloxámeros del tipo anteriormente indicado con un peso molecular medio de 2000-15000.

El o los principios activos están seleccionados especialmente del grupo que comprende hormonas y substancias con actividad hormonal, substancias con actividad antimicrobiana y antiflogística, substancias vasoactivas, productos naturales de base vegetal o sintética, principios activos antioxidantes o citoprotectores, agentes dermoterapéuticos, analgésicos, antiparasitarios/antisarna, agentes de limpieza de heridas, antiinflamatorios, antihistamínicos, citostáticos, citocinas, inmunosupresores y combinaciones de los mismos.

Son especialmente preferidos agentes dermoterapéuticos, antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos, hormonas y substancias con actividad hormonal, substancias estimuladoras de la circulación sanguínea y combinaciones de los mismos.

En especial son aquí adecuados como principio activo minoxidilo, aminexilo, 17-alfa-estradiol, corticoesteroides, melatonina, derivados de melatonina, cafeína, vitamina A, E y derivados de las mismas o mezclas de los mismos.

Los aditivos en las composiciones conforme a la invención están seleccionados especialmente entre alcoholes polihidroxílicos así como sus ésteres, coloides, conservantes, colorantes, perfumes, substancias de cuidado, filtros UV así como sales inertes y substancias tampón.

A estos aditivos pertenecen ante todo alcoholes polihidroxílicos como glicerol así como sus ésteres; y como coloides productos proteínicos o hidrocarbonados, hidrolizados de colágeno, polivinilpirrolidonas (PVP) y copolimerizados de las mismas como polivinilpirrolidona-poli(acetato de vinilo).

Los conservantes, colorantes, substancias de cuidado, perfumes, sales inertes, substancias tampón y filtros UV se explican a continuación con más detalle.

Son aditivos especialmente preferidos los alcoholes indicados y sus ésteres, en especial el glicerol así como los coloides, conservantes, sales y substancias tampón.

Una composición especialmente preferida contiene el o los principios activos en una cantidad de 0,1-8% y el o los tensioactivos en una cantidad de 0,5-35%, en especial de 5-15%, así como 0,1-20% de aditivos y como resto, p.ej. 20-75%, 25-60%, en especial 25-50% de agua o mezcla de agua-alcohol, p.ej. etanol y/o 2-propanol, con una proporción de 10-70, en especial 10-50% de alcohol.

Otros tensioactivos de polímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero) adecuados son tensioactivos de polisiloxano-poloxámero, en especial compuestos de dimeticona-poloxámero (copolímeros de polisiloxano-poliéter), en especial del tipo Abil®.

A continuación se describen más detalladamente los distintos ingredientes de las composiciones conforme a la invención:

I. Tensioactivos

El o los tensioactivos son solubles en agua o dispersables en agua. A este respecto pueden presentar un valor de HLB de al menos 8, en especial de 8-22.

Son especialmente preferidos tensioactivos con un valor de HLB de 10-22, en especial de 10-16, que substancialmente son solubles en agua o dispersables en agua y no iónicos.

A los tensioactivos conforme a la invención utilizados pertenecen derivados del polioxietileno (POE). Son derivados del POE en general POE-ésteres de ácido graso del glicerol, POE ácidos grasos, POE alcoholes grasos (macrogoles).

A los derivados de POE utilizados conforme a la invención pertenecen en especial polímeros de bloque de POE-polioxipropileno, en especial de tipo poloxámero.

Son especialmente preferidos polímeros como polímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (nombre INCI: poloxámeros) de fórmula general I

\vskip1.000000\baselineskip

100

\vskip1.000000\baselineskip

en la que x y z significan respectivamente un número entre 2 y 140, en especial 10-130 ó 20-100, y valores entre 10 y 60, en especial 10-50. El valor de HLB asciende aquí especialmente a 8-22, especialmente a 12-22. Son especialmente preferidos aquellos productos de fórmula I en la que x = z.

Son preferidos aquellos productos con una masa molar relativa de 1000-18000, en especial de 2000-15000 y muy especialmente de 6000-13000. A este respecto la relación de unidades polioxietileno (POE) a polioxipropileno (POP) asciende preferiblemente a 95:5 a 30:70, en especial 85:15 a 40:60.

En especial pertenecen a este grupo de tensioactivos preferidos conforme a la invención los productos conocidos bajo el nombre de Pluronic® como Pluronic® F 127 (HLB: 22). Lutrol® F 127 (poloxámero 407, con aprox. 73% de POE, x=z=98, y=aprox. 67), Pluronic® PE 6400 (HLB: 15), Pluronic® P 65 (HLB: 17), Pluronic® P123 (valor de HLB 8). Además son especialmente adecuados Pluronic® L44NF (46:56), Pluronic® F 87 NF (72:28), Pluronic® F 68NF (81:19), Pluronic® F 108 NF (82:18) (entre paréntesis está indicada la relación POE a POP).

Otros polímeros de bloque de POE-polioxipropileno (poloxámero) son tensioactivos de polisiloxano-poloxámero.

Los tensioactivos de poloxámero-polisiloxano, en especial copolímeros de polisiloxano-poliéter, pueden representarse por la fórmula general II

Fórmula IIR --- O ---

\melm{\delm{\para}{R _{1} }}{Si}{\uelm{\para}{R _{1} }}

--- O --- R

en la que representan R unidades estructurales de silicona substituidas con restos poloxámeros (como se ha descrito anteriormente) y R_{1} preferiblemente alquilo, en especial metilo. Los restos poloxámeros corresponden a las estructuras indicadas anteriormente en el punto 4 con correspondientes relaciones de POE a POP en la parte de poloxámero que condiciona entonces la solubilidad o dispersibilidad en agua.

Son especialmente preferidos entre ellos tensioactivos de dimeticona-poloxámero, en especial del tipo Abil®. Estos pueden representarse por la fórmula IIb:

1

\vskip1.000000\baselineskip

en la que significan R en especial hidrógeno, z e y los valores anteriormente indicados para la fórmula I, x 1-menor que 18, preferiblemente 16, en especial 1-10, cf. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete, 4ª edición, 1996, pág. 91. A modo de ejemplo pueden indicarse aquellos de la serie del Abil® B 88 como Abil® B 8842 (100:0), Abil® B 8843, Abil® B 8817, Abil® B 8851 (75:25), Abil® B 8851 (75:25), Abil® B 8852 (20:80), Abil® B 8863 (40:60), Abil® B 8873 (35:65), Abil® B 88183 (77:23), Abil® B 183, Abil® B 184 o productos correspondientes hoy comercializados de otras denominaciones comerciales.

Son emulsionantes especialmente preferidos tensioactivos no iónicos como los poloxámeros indicados de fórmula I y tensioactivos designados como Pluronics® (como p.ej. Lutrol® F 127). También pueden utilizarse mezclas de emulsionantes de componentes del grupo indicado.

II: Principios activos

La composición conforme a la invención presenta una parte de principios activos o sus derivados fisiológicamente aceptables como sales, amidas, ésteres, que son difícilmente solubles en agua o agua-alcohol o lipófilos y que normalmente pueden difundirse fácilmente a través de la membrana celular. A estos pertenecen en especial:

Hormonas y substancias con actividad hormonal como p.ej. hormonas sexuales del tipo de estrógenos y andrógenos así como derivados y metabolitos de los mismos como 17-alfa-estradiol, benzoato de estradiol, antiandrógenos como acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megesterol, espironolactona, cimetidina; melatonina y sus derivados, timopoyetina y análogos así como combinaciones de los mismos;

Substancias con actividad antimicrobiana como antibióticos, antimicóticos (fungicidas) o substancias antivirales, como por ejemplo ácido fusidínico, guanidina y derivados de los mismos, yodopovidona, ketoconazol, climbazaol, polidocanol, gentamicina, nistatina, aciclovir, ciclopirax, clorhidrato de clorotetraciclina, ciclopirox, amorolfina, noftidina, itraconazol, ácido undecilénico, agentes contra las verrugas como ditranol o podofilina, podofilotoxina y cantaridina, ciclosporinas como ciclosporina A, clorhidrato de clorhexidina, cloruro de decualinio, 2,4-aminopirimidina, tiocianatos y combinaciones de los mismos;

Agentes de limpieza de heridas como colagenasas, peptidasas, tripsina, estreptocinasas, desoxirribonucleinasas,

Substancias antiflogísticas (también con actividad antibacteriana) como ácido glicirricínico o ácido glicirretínico y sus derivados, p.ej. glicirretinato de estearilo, derivados del ácido pantoténico, p.ej. triacetato de pantenilo, alantoína, bisabolol, azulenos, p.ej. chamazuleno o guayazuleno, triclosano, derivados de clorhexidina; y/o piroctonas, olaminas, aminexilo.

Substancias vasoactivas como minoxidilo; derivados del ácido nicotínico como nicotinato de metilo o de tocoferilo, ácidos alfa- y beta-hidroxicarboxílicos y sus derivados, p.ej. ácido salicílico, salicilatos de isopropilbencilo,

Productos naturales de base vegetal o sintética, en especial extractos difícilmente solubles en agua, p.ej. de salvia, romero, naranja, espliego, limeta, canela, geranio, madera de cedro, castaño de Indias, ginseng, acónito, jengibre, ortiga, abedul, fruto de la palma de diente de sierra, semilla de dátil, aesina, palo de rosa rutinoide, valeriana, ylang-ylang, eucalipto, menta, limoncillo, ciprés, niaulí, hojas de pino, pinocha, tila, alcanfor, mentol, o también extractos vegetales como extracto de áloe-vera, extracto de tila, extracto de Centella asiatica, extracto de hojas de hiedra.

Antiinflamatorios como diclofenac potásico, indometacina, diflunisal, corticoesteroides como clobetasona, cortisona, clobutinol, acetato de betametasona, hidrocortisona y sus ésteres, acetónido de triamcinolona, acetato de fluprednilideno.

Antihistamínicos y substancias con actividad antialérgica como difenhidramina; o

Substancias con actividad antioxidante así como citoprotectora como flavonoides, p.ej. rutina, ácido ferúlico y sus ésteres o coenzima Q 10, o también butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, palmitato de ascorbilo, tocoferol, eventualmente en combinación con sinergistas como en Controx® VP (tocoferol, lecitina, palmitato de ascorbilo, citratos de glicéridos de palma hidrogenados), ésteres de alquilo de ácido gálico como galato de octilo, dodecilo y cetilo o vitamina A, E, C o sus derivados (en tanto sean poco hidrosolubles), p.ej. ácido retinoico, retinol, acetato o palmitato de retinol, carotinoides, tocoferol o acetato de tocoferol, palmitato de ascorbilo, biotina, micronutrientes como p.ej. aminoácidos esenciales hidrófobos como cistina, cisteína, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, hidrolizados de queratina, oligoelementos como cinc, inhibidores enzimáticos como acetazolamida o combinaciones de los mismos;

Analgésicos como ácido nefenamínico, pentazocina, piroxicam; cafeína, opioides como derivados de morfina, codeína, hidromasplon, hidrogenotartrato de dihidrocoeína,

Citocinas como interferones, p.ej interferón-alfa, interferón alfa 1a ó 1b; interferón beta 1a ó 1b; interferón alfa 2a ó 2b; interferón gamma 1b; inductores de citocinas e inmunomoduladores como p.ej. tacrolismus.

Inmunosupresores como calcipotriol, azatioprina.

Antiparasitarios/antisarna como p.ej. lindano, benzoato de bencilo, mesulfeno, crotamiton, permetrina.

Citostáticos como agentes contra tumores de piel, metotrexato.

Agentes dermoterapéuticos como agentes antiacné, isotretinoína, cistina, óxido de cinc, urea, estearato de cinc, agentes contra fotodermatosis como óxido de cinc, dióxido de titanio, retinoides, reguladores de la pigmentación como hidroquinona, dihidroxiacetona, urea o combinaciones de los mismos.

Se pueden utilizar también combinaciones de principios activos dentro de los distintos grupos y de los distintos grupos.

Por consiguiente, según sea el objetivo cosmético o terapéutico puede tratarse una disfunción aguda, crónica o condicionada por la edad. A este respecto se trata en especial de estados inflamatorios, degenerativos, proliferativos, genéticos, traumáticos de la piel, la mucosa, las uñas y el cabello. A estos pertenecen por ejemplo la alopecia, la atrofia, el hirsutismo, procesos de envejecimiento de aquellos, especialmente de la piel, trastornos del crecimiento y de la condición del cabello, heridas, o también quemaduras, quemaduras químicas. La composición conforme a la invención puede utilizarse manualmente, p.ej. por aplicación o pulverización, según sea la consistencia.

En especial para el tratamiento de la piel, mucosa, cabello y/o uñas son adecuados agentes antimicrobianos, citoprotectores, substancias antioxidantes, agentes dermoterapéuticos, antiinflamatorios, analgésicos, hormonas/substancias con actividad hormonal, antiparasitarios, substancias estimuladoras de la circulación sanguínea como por ejemplo isotretinoína, diclofenac potásico, ácido nefenamínico, 17-alfa-estradiol, melatonina y sus derivados, minoxidilo, aminexilo, corticoesteroides, opioides o mezclas de los mismos.

Además según sea el objetivo terapéutico o cosmético pueden utilizarse de modo ventajoso para la preparación de las composiciones conforme a la invención combinaciones de principios activos como interferones, substancias con actividad antimicrobiana, citostáticos, principios activos citoprotectores o analgésicos.

En especial pueden utilizarse como principio activo melatonina o derivados de melatonina o también combinaciones de los mismos, en especial también con minoxidilo, 17-alfa-estradiol.

Al grupo de los principios activos de las melatoninas pertenecen aquellos de fórmula general III

2

en la que n significa un número de 1-4, en especial 2,

R1, R2, R3 y R4 son iguales o distintos y significan hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, aril-alquilo C1-C8, halógeno seleccionado entre cloro, bromo, flúor, yodo, o nitro,

X significa nitrógeno y Z-Y un doble enlace C=C,

R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8 y

R6 hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8

y W significa hidrógeno o, cuando R5 es hidrógeno, el grupo CW no está presente.

En especial son aquí preferidos compuestos en los que significan R1 hidrógeno, R2 hidroxi o alcoxi C1-C8, en especial alcoxi C1-C4, en especial metoxi, R3 hidroxi o alcoxi y R4 hidrógeno o R3 hidrógeno y R4 hidroxi o alcoxi.

Entre estos son muy especialmente preferidos compuestos en los que además cuando CW no está presente es hidrógeno o R5 significa alquilo C1-C8, en especial alquilo C1 y R6 hidrógeno o alquilo C1-C4.

Entre estos son muy especialmente preferidos compuestos en los que n = 2.

A estos pertenecen sobre todo melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, (3-(2-acetilamino-etil)-5-metoxiindol) correspondiente a un compuesto de la fórmula III anteriormente indicada en la que R1, R2, R4, R6 significan hidrógeno, R3 metoxi, W oxígeno, R5 metilo y n 2.

Además están comprendidos derivados de melatonina de fórmula IV

3

en la que R1 a R5, W, n y X tienen el significado anteriormente indicado y R9, R10 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo C1-C8 o tomados juntos cicloalquilo C3-C8.

Son compuestos preferidos aquellos con n = 2, R1, R4 = hidrógeno, R2 = alcoxi C1-C3, en especial metoxi, R3 hidroxi, R5 hidrógeno o alquilo C1-C3, R9/R10 hidrógeno o alquilo C1-C4.

Los compuestos indicados de fórmula III y IV (que están descritos en el estado de la técnica anteriormente indicado, p.ej. en los documentos WO 97/06140; FR 2753095; US-A 6093409) pueden utilizarse en especial para la aplicación externa para el tratamiento no sistémico cosmético o terapéutico de los estados anteriormente indicados así como de manifestaciones cutáneas de la edad, alopecia, atrofia, acné, seborrea, crecimiento del cabello y trastornos de la condición del cabello y sobre todo combinarse también con 17-alfa-estradiol, espironolactona y/o minoxidilo.

En especial puede provocarse una aceleración, una estimulación o una inhibición/retardo del crecimiento del cabello, aumento del grosor del cabello, iniciación o aceleración de la producción del pedículo del tallo piloso, pigmentación, moderación del efecto androgénico sobre el folículo capilar, cambio del crecimiento del folículo capilar o tratarse lesiones cutáneas, trastornos de la pigmentación de la piel.

III: Aditivos

Además, las composiciones conforme a la invención pueden contener también aditivos en cantidades de 0-30% o 0-20%, preferiblemente 1-18% y en especial 2-15, preferiblemente 3-10%.

A estos pertenecen:

1)

Substancias de cuidado como p.ej. colesterol, pantenol, alantoína, manzanilla, azulenos como chamazuleno o guayazuleno o análogos, substancias conocidas y usuales para el técnico en la materia;

2)

Alcoholes polihidroxílicos y derivados, en especial ésteres de los mismos como glicerol y sus ésteres;

3)

Coloides como proteínas o hidratos de carbono despolimerizados, hidrolizados de colágeno como p.ej. dextrinas, dextranos, povidonas, polivinilpirrolidona o un copolimerizado de los mismos con poli(acetato de vinilo);

4)

Colorantes como azul patente, azul amido, naranja RGL, rojo de cochinilla, amarillo de quinoleína, pigmentos naturales y sintéticos;

5)

Correctores del olor como los extractos etéreos anteriormente indicados en "principios activos" o composiciones de substancias odoríferas;

6)

Conservantes como fenoxietanol y otros conservantes habituales, como p.ej. formaldehído y liberadores de formaldehído, ácido sórbico y deshidroacético y sus sales, isotiazolinonas, metildibromoglutaronitrilo, etc. o combinaciones de los mismos, u otros ácidos como ácido benzoico o salicílico, o alcohol bencílico o ésteres como ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, p.ej. metil-, etil-, propil-, butil-, isobutilparabeno o combinaciones adecuadas de las substancias indicadas;

7)

Filtros de UV: p.ej. ésteres del ácido cinámico como metoxicinamato de octilo, p-metoxicinamato de isoamilo, derivados de tiazina, dióxido de titanio u óxido de cinc;

8)

Sales inertes y substancias tampón como cloruro sódico, tampón fosfato-fosfato-citrato. Así puede regularse el valor del pH de la composición y ajustarse en especial a valores compatibles con el cabello, las uñas, la piel.

Los distintos aditivos se encuentran en las cantidades habituales conocidas para ello de respectivamente 0,01-10%, en especial de 1-5% y pueden combinarse de modo adecuado.

Los componentes indicados pueden combinarse también dentro de los grupos y con distintos grupos según sea el fin deseado.

En especial son preferidos alcoholes polihidroxílicos y derivados de los mismos en cantidades de p.ej. 0,1-10% y coloides así como conservantes y/correctores del olor, substancias de cuidado, tampones/sales.

Como se ha expuesto, con las composiciones descritas es posible conseguir una inhibición de la resorción de los principios activos mediante una formación de depósito externa de los mismos con ayuda de los asociados de tensioactivos conforme a la invención. La combinación de agua o agua-alcohol/tensioactivo conduce a formaciones externas de líquidas a geliformes formándose en especial en la aplicación fases cristalinas líquidas. De este modo se forma, evitando procesos de resorción no deseados en el sentido de una acción sistémica, un depósito con principios activos incorporados. Desde este, el o los principios activos pueden difundirse localmente. Así tiene lugar una liberación selectiva del principio activo evitando pérdidas de principio activo y efectos secundarios.

Esto es especialmente sorprendente porque por un lado los tensioactivos solubles en agua o dispersables en agua utilizados conforme a la invención como también los alcoholes estimulan como es sabido la resorción y por otro lado los principios activos presentan de por sí normalmente un buen comportamiento de difusión a través de la membrana.

En especial también puede renunciarse a numerosos coadyuvantes de lo contrario habituales, lo que es especialmente ventajoso en lo que respecta a la compatibilidad con la piel al evitar procesos irritativos y perjudiciales para la piel, la mucosa, las uñas y el cabello.

Esto también puede deducirse de los siguientes ejemplos. Así, en el ejemplo de aplicación 9 se describe una comparación respecto a la resorción de principio activo (difusión a través de la piel) por un lado y la difusión (en la piel) por otro lado. Se estudió una composición alcohólica según el estado de la técnica y una composición conforme a la invención en el ejemplo del principio activo melatonina en el modelo de piel porcina. Como puede verse según esto, con el producto que contiene tensioactivos conforme a la invención no tiene lugar substancialmente resorción alguna sino una formación de depósito (permanencia de principio activo sobre la piel: 95%) y una lenta difusión del principio activo desde este depósito en la capa superior de la piel, con lo que el componente activo puede desplegar su actividad selectivamente y sin pérdida en el sitio deseado, es decir no sistémicamente. Así pueden evitarse también efectos secundarios indeseados.

En la composición de comparación sin embargo tiene lugar una resorción, es decir una elevada difusión a través de la piel de aprox. el 36%. De aquí se desprende claramente que según el estado de la técnica tiene lugar un efecto sistémico. Este hallazgo coincide también con los ensayos descritos por Bangha E. y col. en "Daytime serum level of melatonin after topical application onto human skin", Pharmacol. 10, 298-302 (1997), según los cuales tras la administración tópica de melatonina en agua/alcohol sobre el cuero cabelludo humano se midió un elevado nivel de melatonina en plasma, que solo puede originarse por resorción del principio activo y conduce a un efecto sistémico. Por lo que respecta a esta coincidencia puede concluirse que los resultados del presente modelo de piel porcina pueden trasladarse a condiciones in vivo.

La invención se ilustra seguidamente con más detalle con ayuda de los siguientes ejemplos. A este respecto en los ejemplos 1 a 8 se describe la preparación de las composiciones conforme a la invención.

En el ejemplo 9 se documenta la eficacia del producto conforme a la invención con el ejemplo de melatonina como se expone anteriormente en el modelo de piel porcina.

A. Ejemplos de preparación

Ejemplos 1-6

Las composiciones conforme a la invención descritas seguidamente en la tabla I se prepararon calentando agua a 20-90ºC, preferentemente de 20 a 85ºC e incorporando entonces con agitación hasta obtener una solución transparente o hasta su dispersión los tensioactivos, dado el caso junto con aditivos estables a la temperatura, enfriando entonces la mezcla a temperatura ambiente y añadiendo después con agitación el o los principios activos, preferiblemente disueltos en agua o agua/alcohol, junto con los aditivos lábiles a la temperatura en caso de estar presentes.

De este modo se obtuvieron los siguientes productos conforme a la tabla I

TABLA I

4

Del modo descrito anteriormente se prepararon también el ejemplo conforme a la invención 7 y el ejemplo comparativo 8:

Ejemplo 7

Melatonina	0,5%
Etanol, 96%	40,0%
Agua desm.	54,5
Pluronic F 127	5,0

Ejemplo 8

Melatonina	0,5%
Etanol, 96%	40,0%
Agua desm.	59,5%

B. Ejemplo de aplicación Ejemplo 9

Como se ha descrito anteriormente se estudió la composición conforme a los ejemplos 7 y 8 en el modelo de piel porcina (Dr. Schrader) y se determinó la permanencia del principio activo, aquí melatonina. Para ello se cortaron con troquel trozos circulares de piel porcina fresca a la que se le había reducido la capa córnea y la epidermis y se extendieron en cámaras de difusión. Sobre la capa córnea no lesionada se realizó la aplicación del producto. Durante el ensayo se lavó la epidermis con un líquido receptor y este se recogió en un recipiente adecuado. A continuación se llevó a cabo la determinación de la concentración de la substancia a analizar en el líquido receptor, la piel y en el líquido de lavado. Así puede determinarse la difusión a través de la piel o la formación de depósito y la difusión en la piel. Como método de referencia se utilizó el método desarrollado por Bracher, Faller, Noser, cf. M. Bracher, C. Faller, F.K. Noser, "Evaluation of an in vitro percutaneous permeation model with two oxidative hair dyes", Int. J. Cosmet. Sci. 9, 223-226; 1986.

Los resultados están representados en la siguiente tabla II:

TABLA II

Balance del principio	Balance de masas porcentual, dosis aplicada,
activo melatonina	Inv.	Comp.
Permanencia en la piel	95%	63%
Difusión en la piel	3%	6%
Difusión a través de la piel	6 muestras; en 5 ninguna	36%
	difusión, en una 1,18%

Como puede verse, sin la adición conforme a la invención tiene lugar una notable difusión del principio activo a través de la piel, mientras que sorprendentemente esto puede impedirse también ya con pequeñas cantidades de tensioactivo conforme a la invención.

Claims (19)

1. Composición de administración tópica con formación de depósito de principio activo externa, caracterizada porque presenta 0,01-15% de uno o varios principios activos difícilmente solubles en agua o agua/alcohol, 1-25% en peso de uno o varios tensioactivos de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros) solubles en agua o dispersables en agua con un valor de HLB de al menos 8 así como agua o una mezcla de agua-alcohol.

2. Composición conforme a la reivindicación 1, caracterizada porque además contiene 0-20% de aditivos.

3. Composición conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene 2 a 15% en peso de uno o varios tensioactivos.

4. Composición conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el alcohol está seleccionado entre etanol, 1-propanol, 2-propanol o mezclas de los mismos.

5. Composición conforme a una de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque contiene 5-95% de agua o mezcla agua-alcohol.

6. Composición conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como tensioactivo están seleccionados uno o varios tensioactivos de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno con una masa molar relativa de 1000-18000, siendo la relación de unidades de polioxietileno a polioxipropileno de 95:5 a 30:70.

7. Composición conforme a la reivindicación 6, caracterizada porque el o los tensioactivos están seleccionados de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno con una masa molar relativa de 2000-15000 con una relación de polioxietileno a polioxipropileno de 95:5 a 30:70.

8. Composición conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el o los principios activos están seleccionados del grupo que comprende hormonas y substancias con actividad hormonal, substancias con actividad antimicrobiana y antiflogística, substancias vasoactivas, productos naturales de base vegetal o sintética, principios activos antioxidantes-citoprotectores, antiinflamatorios, antihistamínicos, antiparasitarios/antisarna, analgésicos, agentes dermoterapéuticos, citostáticos, citocinas, agentes de limpieza de heridas, inmunosupresores y combinaciones de los mismos.

9. Composición conforme a la reivindicación 8, caracterizada porque como principio activo contiene minoxidilo, aminexilo, 17-alfa-estradiol, corticoesteroides, melatonina, derivados de melatonina, cafeína, vitamina A, E y derivados de las mismas o mezclas de los mismos.

10. Composición conforme a una de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque los aditivos están seleccionados del grupo que comprende alcoholes polihidroxílicos así como sus ésteres, coloides, conservantes, colorantes, perfumes, substancias cosméticas de cuidado, filtros UV así como sales inertes y substancias tampón.

11. Composición conforme a la reivindicación 10, caracterizada porque los aditivos están seleccionados entre alcoholes polihidroxílicos y sus ésteres, productos proteínicos o hidrocarbonados despolimerizados, hidrolizados de colágeno, povidonas, dextrinas, dextranos, colorantes, perfumes, sales inertes, substancias tampón y conservantes.

12. Composición conforme a una de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque el o los principios activos están presentes en una cantidad de 0,1-8% y el o los tensioactivos en una cantidad de 5-15%, los aditivos de 0,1-20% y como resto agua o mezcla de agua-etanol con una proporción de 10-70% de alcohol.

13. Procedimiento para la preparación de composiciones conforme a una de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el o los tensioactivos y dado el caso los aditivos presentes estables a la temperatura se añaden a 20-90ºC a la fase acuosa, entonces se enfría a temperatura ambiente y a continuación se adicionan el o los principios activos preferiblemente disueltos en agua o mezcla de agua-alcohol y se incorporan los aditivos lábiles a la temperatura en caso de estar presentes.

14. Uso de composiciones conforme a una de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un agente para el tratamiento no sistémico-tópico cosmético o terapéutico de la piel, la mucosa, el cabello y las uñas.

15. Uso conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el tratamiento cosmético o terapéutico se realiza de modo agudo, crónico o condicionado por la edad.

16. Uso conforme a la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque se tratan estados inflamatorios, degenerativos, proliferativos, genéticos o traumáticos.

17. Uso conforme a la reivindicación 16 para el tratamiento de la alopecia, la atrofia, el hirsutismo, heridas, quemaduras, quemaduras químicas, trastornos del crecimiento del cabello y de la condición del cabello, procesos de envejecimiento, trastornos del crecimiento de las uñas y de la condición de las uñas.

18. Uso conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque la composición se aplica manualmente por pulverización o fricción.

19. Uso de composiciones conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque como principio activo contienen uno o varios principios activos seleccionados entre minoxidilo, aminexilo, 17-alfa-estradiol, corticoesteroides, melatonina, sus derivados, vitamina A, E, cafeína o mezclas de los mismos para la preparación de composiciones de administración tópica con depósito de principio activo externo.