WO1996002664A1

WO1996002664A1 - Process for producing optically active triazole compound and method of racemizing optically active triazole compound

Info

Publication number: WO1996002664A1
Application number: PCT/JP1995/001416
Authority: WO
Inventors: Naoki Kawada; Noritsugu Yamazaki; Takafumi Imoto; Kiyoshi Ikura
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1994-07-18
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 1996-02-01
Anticipated expiration: 1997-01-18
Also published as: US5702928A; EP0725146A4; EP0725146A1

Description

明細書光学活性トリアゾール化合物の製造方法および光学活性トリアゾール化合物をラセミ化する方法

本発明は式（Π— R) で示される化合物の製造方法に関する。また、本発明は、式（ I一 R) で示される化合物の製造方法に関する。更に本発明は、式（ I一 R) 、式（ I一 S) 、式（Π— R) または式（Π— S) のいずれかで示される化合物をラセミ化して、光学活性の減少または消失した式（Π) で示される化合物に導く方法に関する。なお、式（Π— R) で示される化合物、特に R— （一）一 2— (2、 4—ジフルオロフェニル）一 3— （1 H— 1、 2、 4—トリァゾールー 1 一ィル）プロパン一 1、 2—ジオールは抗真菌剤などの医薬品の合成中間体として重要である。

なお、本明細書において、式（ 1 ) 、式（Π) 、式（ I— R) 、式（ I一 S) 、式（Π— R) または式（Π— S) は、下記の構造式を有する化合物を意味する。

( I )

(Π)

( I一 R:

( I— S)

(Π— R

(Π - S)

本明 ¾書においては、式（ I ) および式（Π) はラセミ体すなわち両鏡像体が同一の割合で存在するもののみならず、両鏡像体の存在比がどちらか一方に偏つたものも表す。また、式（ I一 R) 、式（ I一 S) 、式（Π— R) または式〔Π -S) は、光学純度にかかわらず、 R体または S体のどちらかの割合が多いもの -¾:¾ 9 Ό 背景技^

従来、 R— (-) - 2 - (2、 4—ジフルオロフェニル）一 3— （ 1 H— 1、 2、 4一トリァゾールー 1—ィル）プロパン一 1、 2—ジオールを製造する方法としては、

① 2— (2、 4ジフルオロフヱニル）ァリルアルコールをチタンテトライソプ口ポキシドと（+ ) —酒石酸ジェチルの存在下、 t一ブチルハイドロパーォキシドで不斉酸化することにより S— (—）一 2— （ 2、 4ージフルオロフニル）一 2、 3—エポキシプロパノールを合成し、さらに炭酸カリウムなどの存在下に 1、 2、 4ートリアゾールと反応させることにより R— （一） - 2 - 2、 4一ジフル口フエニル一 3— （ 1 H— 1、 2、 4一トリァゾールー 1一ィル）プロノン— 1、 2—ジオールを得る方法（特開平 5 - 9 1 1 83号公報、 ¾州特許出願公開第 539938号明細書参照）

② 1一ァセ卜キシー 2— (2、 4ージフルオロフェニル） — 2、 3—エポキシプロパンを加水分解酵素により加水分解し、 R— （一）一 1ーァセトキシー 2—

(2、 4—ジフルオロフェニル）一 2、 3—エポキシプロパンを得、さらにエステル加，分解反応により S— (—）一 2— (2、 4ージフルオロフェニル：一 2、 3—エキシプロパノールを合成し、さらに前記方法と同様に炭酸力リゥ厶存在下に R— (—） — 2— （ 2、 4ージフルォ口フエニル）一 3— （ 1 H— 1、 2、 4一ト：；ァゾ一ルー 1一ィル）プロパン— 1、 2—ジオールを得る方法特開平 5 - 9 1 1 83号公報参照）

が知られている。しかし①の方法は操作が煩雑であり②の方法は収率が低かった。また、従来知られている光学活性なアルコールをラセミ化する方法としては、光学活¾な二級アルコールをァセチル化あるいは卜シル化した後、強酸の存在下で齚酸を作用させ、ラセミ化した酢酸エステルを得る方法がある。これを脱ァセチル化すると、ラセミ化したアルコールが得られる。（① Journal of American Chemical Society. 87、 p.3682(1965) ② Journal of Chemical Society, p.965 (1954 ③ Journal of Chemical Society, p.840(1939)) 。この方法では、不斉点に結合した水酸基をカルボン酸エステル化、ラセミ化、脱エステル化する工程を経るので操作が煩雑である。更に、隣接する炭素に水酸基またはァシルォキシ基が結合した三級アルコールを直接ラセミ化する方法については何ら知見はない。本発明は経済性に優れ、かつ簡便な手段で光学純度の高い式（Π— R: で示される化合物を製造する方法を提供することを目的とする。また、本発明は式： I 一 R) で示される化合物を製造する方法を提供することを目的とする。更に、本願発明は、式（ I一 R) 、式（ I— S) 、式（Π— R) または式（Π— S) のいずれかで示される化合物を簡便な方法でラセミ化して光学活性の減少または消失した式： Π) で示される化合物を製造することを目的とする。発明の開示

本発明者らは経済性に優れ、かつ簡便な手段で光学純度の高い式（Π - R) で示される化合物を製造する方法を確立するため鋭意検討を重ねた結果、リパーゼ、特に微生物のリパーゼが、式（Π) で表される化合物に対し極めて高い不斉エステル交換能を有していることを見いだし、 R, COOR₂ は直鎖または分岐鎖状の C _t〜 C 4アルキル基またはアルケニル基であり、 R₂は直鎖または分岐鎖状の C 1〜C6のアルキル基またはアルケニル基である。）と式（ Π ) で表される化合物とをリパーゼの存在下で反応させることによって、式（ Π— R) て表される化合物と式（ I一 S) で表される化合物、または式（ Π— S ) で表される化合物と式： I一 R) で表される化合物とを合成できることを見い出した。また、式

( Π ) で示される化合物から式（ I ) で表される化合物を合成し、リパーゼ、特に微生物のリパーゼが式（ I ) で表される化合物を極めて効率良く不斉加水分解し、式： Π— R) で表される化合物と式（ I一 S) で表される化合物、または式

； Π - 5 ) で表される化合物と式（ I—R) で表される化合物とを合成することを見い出した。

すなわち本発明は、式（Π— R) で示される化合物の新規な製造方法を提供するものである。また本発明は、式（ I一 R) で示される化合物を製造する方法を提洪するものである。

更に、本発明者らは式（ I一 R) 、式（ I一 S) 、式（Π— R) または式： Π - S )のいずれかで示される光学活性な化合物をラセミ化する方法について鋭意検討を重ねた結果、式（ I一 R) 、式（ I一 S) 、式（Π - R) または弍 ( 1 - S のいずれかで表される光学活性な化合物を強酸で処理し（式（Π— R) または式（n-s)の化合物の場合は更にァシル化剤を添加する）、つづいて脱ァシル化することにより、式（Π) で表される化合物にラセミ化できることを見いだした。

すなわち本発明は、式（ I—R) 、式（ I一 S) 、式（Π— R) または式： Π 一 S ) のいずれかで示される化合物を簡便な方法でラセミ化して、光学活性の減少または消失した式（Π) で示される化合物を製造する方法を提供するものである。

ぐ式（ Π—R) で示される化合物の製法 >

本発明において、式（Π— R) で示される化合物の製法としては、

① 式（Π ) で示される化合物をァシル化する方法（反応 I )

② 式： I ) で示される化合物を加水分解する方法（反応 ΠΙ)

のいずれも採用できる。

[反応 I ]

反応 Iにおいて用いられる式（Π) で示される化合物は、公知の方法で合成することか'できる（特開平 5— 9 1 83号参照）。

式： Π ) で示される化合物から式（ Π— R) で示される化合物を合成する際には、式： Π ) で示される化合物をリパーゼの存在下 R'COOR:と反応させる。 R ,は C：〜 C の直鎖または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基であり、具体的:こはメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基，イソプロべニル基、ビニル基、ァリル基、プロぺニル基などがあげられる。 R₂は直鎖または分岐鎖状の C t Csアルキル基またはアルケニル基であり、具体的にはメチル基、ェチル基、イソプロピル基、ビニル基、ァリル基、へキシル基などがあげられる。

反応 Iで用いることのできるリパーゼとしては目的を達し得るものであればいかなる： Jのでもよいが、好適には厶コール属、キャンディダ属、ぺニシリウ厶属、シユーモナス属またはリゾプス厲のいずれかの属に属する微生物由来 3リパーゼが用いられる。好適な具体例としてはムコール ' ジャバニクス、キャンデノダ ' シリンドラセァ、ぺニシリウム ' シクロピウム、シユードモナス ·エスピー、リゾプス ·デレマル、シュ一ドモナス · フラギ、ムコール · ミェハイまた:まシュ一ドモナス ·セパシァが生産するリパーゼなどがあげられる。これらの''ぺーゼはそれらを生産する微生物を培養することによって、または動物組織から抽出すること,'こよって得られるカ^ その使用形態は通常用いられる形態であれいかなるものでもよく、例えば菌体培養液、祖酵素、精製酵素などが用いられるまた厶コ一 . ジャバニクス由来のものはリパーゼ M (天野製薬製）として、キャンディダ · シリンドラセァ由来のものはリパーゼ AY (天野製薬製）として、ベニシリウ丄 ' シクロピウム由来のものはぺニシリンリパーゼ C (コスモバイオ製）として、シユードモナス ·エスピー由来のものはリパーゼ P (ナガセ生学工業製として、リゾプス ·デレマル由来のものはリパーゼ（生化学工業製として、シユーモナス · フラギ由来のものはリパーゼ S E— B (フナコシ製二して、厶コ一 . ミェハイ由来のものはリポザィ厶 ZM6 0 (ノボ製）として^販されておりこれらを使用することもできる。またリパーゼは必要に応じて単？ョまたは混合して用いることができる。またこれらを常法により固定化して用いることもできる： '

反応 Iは式（ Π ) で示される化合物に前記 R, COOR₂で表される化、物を加え有機; 媒中で上記リパーゼを作用させることにより行うことができる。弍： Π ) で示さ Γ-る化合物に対する R,C OOR₂で表される化合物の割合はモルで通常 0. 6 上であり、 0. 9以上が好ましい。また RtCOORsで表される化合物が大過剰に含まれていてもよく、 R.COOR:で表される化合物を溶媒こして用いる場^には、この溶媒を反応基質として利用できる。反応に際し特に ¾の溶媒類を加える必要はないが、適当な有機溶媒、例えば n—へキサン等を加えて行なつても良い。基質である式（ Π ) で示される化合物の濃度は通常 0 . 1〜 5 0 ^Q0、好ましくは 0 . 5〜 3 0 90である。反応温度は用いる酵素により異なるか通常 1 0〜 6 0 の範囲、好ましくは 2 0〜 5 0ての範囲で行なわれる。反応液中の酵素濃度それぞれの酵素標品の酵素活性に応じて決めることができるが、たとえば 0 . 1〜 1 0重量％を例示することができる。反応は攪拌下または静置下いずれの方 £でも行なうことができるが、好ましくは攪拌下で行なわれる。応終了後、酵素は遠心分離、濾過操作などで分離することができ、再使用することがでさる。

なお、反応 Iにおいては同時に式（： I — S ) で示される化合物が生成する。本発明者らは、式（ I 一 S ) で示される化合物は、強酸で処理し続いて脱ァシル化することにより、式（Π ) で表される化合物にラセミ化できることを見いた'した。該ラセミ化反応に用られる強酸とは硫酸、過塩素酸、りん酸、塩酸などの無機酸、メタンスルホン酸ゃ卜リフルォロメタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、トルエンスルホン酸ゃベンゼンスルホン酸などの芳香厲スルホン酸があげられ、好ましくは芳香厲スルホン酸または硫酸、さらに好ましくは硫酸があげられる。また、酸の使用量は反応温度および基質の安定性によって異なり、特に限定されるのではないが、通常基質 1 0 0重量部に対して 1 0重量部〜 1 0 0 0重量部の 15囲、好ましくは 5 0重量部〜 4 0 0重量部の範囲が適当である：

また、通常、該ラセミ化反応を速やかに行うために、反応をァシル化剤の存在下で行うことが好ましい。ァシル化剤としては、酢酸メチル、酢酸ェチ、酢酸プチル、酢酸プロピル、プロビオン酸イソプロピル、酪酸メチルなどの^肪族カルボン gエステル、あるいは安息香酸メチル、安息香酸プロピルなどの芳香族力ルボン酸エステル、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、吉草酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸などの脂肪族カルボン g、あるいは安息香酸、置換安息香酸などの芳香族カルボン酸、あるいはフエニル酢酸、フエ二プロピオン酸、フ Xニル酷酸などのァラルキルカルボン酸、あるいは無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水安息香酸などの酸無水物、あるいはカルボン酸と水との混合溶液が好ましい。反応後の分離あるいは反応性の点からギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの脂肪族カルボン酸あるいは各々の酸と水との混合溶液が特に好ましい。ァシル化剤の量は反応温度:こより異なり、特に限定するものではないが、通常基質 1 0 0重量部に対して 3 0重量部〜 4 0 0重量部の範囲、好ましくは 1 0 0重量部〜 1 0 0 0重量部の範囲である。反応温度についても特に限定するものではないが、通常 0〜 1 5 0ての範囲で行い、好ましくは 2 0〜 1 0 0ての範囲である。反応溶媒は特に必要ではないが、目的に 3じ反応に不活性な溶媒で希釈条件下で反応を行ってもかまわない。

上記の式（ I ) で示される化合物を強酸と処理する段階で、式（ I ) または式； Π ) で示される光学活性な化合物はその光学活性が低下する。ただしこの段階で得られる化合物は、反応条件あるいは出発物質の違いにより必ずしも単一物質ではないが、これにつづく脱ァシル化反応により光学活性の低下または消失した式（ Π で示される化合物に収束する。

脱ァシル化反応は水、アルコールまたは含水アルコール中、酸または塩基を作用させて行う。ここでいうアルコールとは、エステルの加アルコール分解に用いられるアルコールを意味し、特に！：艮定されるものではないが、目的物の精製の点からメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ夕ノールなどの沸点の低い低級アルコールが好ましい。また、水とアルコールの割合は任意に選択できるし、反応に不活性な溶媒で希釈してもよい。さらに、反応温度、反応時間は酸または塩基の種類によって異なり、特に特定されるものではないカ^ 通常 2 0〜 1 0 0ての範囲で行う。酸としては、硫酸、塩酸、 p — トルニンスルホン酸などがあげられ、通常基質に対してグラム等量以上用いることが望ましい。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられ、通常基質に対してグラム等量以上用いることが望ましい。

式： Π ) で示される化合物は、再びリパーゼを作用させることにより、反応 I により式 ( Π - R ) で示される化合物に変換できる。すなわち、 I 一 S で示される化合物は式（Π— R ) で示される化合物の合成に利用することができる。

[ 応 m ]

応 inにおいて用いられる式（ I で示される化合物は、式〔π ) で示される化合物を酸または塩基の存在下、対応する酸無水物または酸クロリドを応させて合成することができる。式（ I：) で示される化合物から式（. Π— R ) で示される化合物の合成に用いることのできるリパーゼとしては目的を達し得るものであればいかなるものでもよいが、好適にはぺニシリゥム厲またはキャンデノダ厲に属する微生物由来のリパーゼが用いられる。好適な具体例としては、ぺニシリウ厶 ' ロクエフオルティ、キャンディダ . シリンドラセァが生産するリパーゼがぁげられる。これらのリパーゼはそれらを生産する微生物を培養することによって得られるが、その使用形態は通常用いられる形態であればいかなるものてもよく、例えば菌体培養液、粗酵素、精製酵素などが用いられる。また、ぺニシリウ厶 · ロクエフオルティ由来のものはペニシリンリパーゼ R (コスモバイオ製）として、キャンディダ ' シリンドラセァ由来のものはリパーゼ O F (名糖産業製として市販されておりこれらを使用することもできる。リパーゼは必要に応じて単独または混合して用いることができる。またこれらを常法により固定化して用いることもできる。基質である式（ I ) で示される化合物の濃度は通常 0 . l〜 5 0 o₀、好ましくは 0 . 5〜 3 0 %である。反応温度は用いる酵素により異なるが通常 1 0〜 6 0ての範囲、好ましくは 2 0〜 5 0ての範囲で行なわれる。反応液中の酵素濃度はそれぞれの酵素標品の酵素活性に応じて決めることができるが、例えば 0 . 1 〜 1 0重量％を例示することができる。反応液の p Hは 4〜 1 0の範囲、好ましくは酵素の最適 p Hに合わせて設定される。このために適当な緩衝液を用いても良いし、水酸化ナトリウムや、水酸化カリウムなどの水溶液を用いて p H スタツトにより p Hコントロールしつつ反応を行なってもよい。反応は攪拌下または静置下いずれの方法でも行なうことができるが、好ましくは攪拌下で行なわれる。 δ応終了後、酵素は遠心分離、濾過操作などで分離することができ、再使用することができる。

なお、反応 mにおいては同時に式（ i—s) で示される化合物が生成する。式 1 - 5 で示される化合物は、前記の反応 I の説明において詳述したように、強酸で理し続いて脱ァシル化することにより、式（π) で表される化物にラセミ化てきる。式（π) で示される化合物は、再びリパーゼを作用させることにより、応 Iにより式（Π— R) で示される化合物に変換できる。すなち I - S) で示される化合物は式（Π— R) で示される化合物の合成に利用することができる。

く式； I 一 R) で示される化合物の製法 >

また（ Π— R) で示される化合物は、式（ Π) または式（ I ) で示れる化合物に ' パーゼを作用させることによって式（ I — R) で示される化合を合成し、さらに化学的に式（ Π— R) で示される化合物に変換することによつても合成できる。式（ I一 R) で示される化合物から式（Π— R) で示される合物への変換、酸またはアル力リ触媒による通常のエステル加水分解を行うことによつて容易に行うことができる。酸触媒としては希塩酸、アルカリ触媒としては水酸化力！¹ゥムまたは水酸化ナトリゥ厶が好適に用いられる。

式 I 一 R) で示される化合物の製法としては、

① 式 Π ) で示される化合物をァシル化する方法（反応 Π )

② 式 I ) で示される化合物を加水分解する方法（反応 IV)

のいずれも採用できる。

[反応 H]

反応 Hにおいて式（ Π) で示される化合物から式（ I —R) で示される化合物の合成する際には、 Rt COORsをリパーゼの存在下反応させる。は C ,〜C 4の直鎮または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基であり、具体的にメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基，イソプロへニル基、ビニル基、ァリル基、プロぺニル基などがあげられる。 R₂は直鎖また^分岐鎖状の C 〜C₆アルキル基またはアルケニル基がであり、具体的にはメチ'レ基、ェチル基、イソプロピル基、ビニル基、ァリル基、へキシル基等をあげることができる。

反応 Πで用いることのできるリパーゼとしては目的を達し得るものであればいかなる ¾のでもよいが、好適にはジォ卜リカム属の生産するリパーゼが用いられる。好適な具体例としては、ジォトリカム 'キヤンジダムが生産するリパーゼがあげられる。これらのリパーゼはそれらを生産する微生物を培養することによつて得られるがその使用形態は通常用いられる形態であればいかなるものでよく、例えば菌体培養液、粗酵素、精製酵素などが用いられる。またジォトリカム 'キャンジダム由来のものはゼォ卜リシゥム力ンデダムリパーゼ（コスモバイオ製）として販されておりこれを使用することもできる。リパーゼは必要に^じて単独または混合して用いることができる。またこれらを常法により固定化して用いること: jできる。

反応 Πは式（Π) で示される化合物に前記 R!COORzで表される化合物を加え有機溶媒中で上記リパーゼを作用させることにより実施することができる。式 ( Π ) で示される化合物に対する R , C 00 R ₂で表される化合物の割合はモル比で通常 0. 6以上であり、 0. 9以上が好ましい。また R,COOR₂で表される化合物か大過剰に含まれていてもよく、 R , C 00 R ₂で表される化合物を溶媒として用'.、る場合には、この溶媒を反応基質として利用することもできる- 反応に際し特に他の溶媒類を加える必要はないが、適当な有機溶媒、例えば n -へキサン等を 0えて行なっても良い。基質である式（ Π ) で示される化合物の;' S度は通常 0. 1〜50%、好ましくは 0. 5〜 30 Q0である。反応温度は用いる酵素により異なるが通常 1 0〜60 の範囲、好ましくは 20〜 50ての範囲で行なわれる。応液中の酵素濃度はそれぞれの酵素標品の酵素活性に応じて決めることができる力、'、たとえば 0. 1〜 1 0重量⁰ /0を例示することができる。反 CT、は攪拌下また静置下いずれの方法でも行なうことができるが、好ましくは攪拌下で行なわれる。反応終了後、酵素は遠心分離、濾過操作などで分離することができ、再使用することができる。なお、反応 Πにおいては同時に式（ Π — で示される化合物が生成する。式 ( Π - S ) の化合物はラセミ化して式〔π ) で示される化合物に変換でき、さらに再びリパーゼを作用させることにより反応 Πにより式（Π— R ) で示される化合物を合成できることから、式（ Π— R ) に示される化合物の合成に利用することができる。ラセミ化の方法としては、例えば以下の 2つの方法をあげることができる。

一つは、式（Π - S ) の化合物を、酸または塩基の存在下対応する酸無水物または酸クロりドと反応させ、式（ I 一 S ) で示される化合物に変換し、その後、前記の応 Iの説明において詳述した方法によって式（ Π ) で表される化合物を得る方法である。

しかし、より好適な方法として、本発明者らは、式（ I ) または式（ I I で表される光学活性な化合物を強酸およびァシル化剤で処理し、つづいて脱ァシル化することにより、式（Π ) で表される化合物にラセミ化する方法を見いだした。ここで用られる強酸とは硫酸、過塩素酸、りん酸、塩酸などの無機酸、メタンスルホン酸ゃ卜リフルォロメ夕ンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、トルェンスルホン酸ゃベンゼンスルホン酸などの芳香厲スルホン酸があげられ、好ましくは芳香属スルホン酸または硫酸、さらに好ましくは硫酸があげられる- また、酸の使用量は反応温度および基質の安定性によって異なり、特に限定されるものではないが、通常基質 1 0 0重量部に対して 1 0重量部〜 1 0 0 0重量部の範囲、好ましくは 5 0重量部〜 4 0 0重量部の範囲が適当である。

また、ここで用られるァシル化剤としては、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、酪酸メチルなどの脂肪族カルボン酸エステル、あるいは安息香酸メチル、安息香酸プロピルなどの芳香族カルボン酸エステル、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、吉草酸、トリクロ口酢酸、卜リフルォロ酢酸などの脂肪族カルボン酸、あるいは安息香酸、置換安息香酸などの芳香族カルボン酸、あるいはフニニル酢酸、フエニルプロピオン酸、フヱニル酪酸などのァラルキルカルボン酸、あるいは無水酢酸、無 7 プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水安息香酸などの酸無水物、あるいカルボン酸と水との混合溶液が好ましい。反応後の分離あるいは反応性の点からギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの脂肪族カルボン酸あるいは各々の酸ととの混合溶液が特に好ましい。ァシル化剤の量は反応温度により異なり、特に限定するものではないが、通常基質 1 0 0重量部に対して 3 0重量 ;:〜 4 0 0重量 ;:の範囲、好ましくは 1 0 0重量部〜 1 0 0 0重量部の範囲である。反応温度についても特に限定するものではないが、通常 0〜 1 5 0ての範囲で行い、好ましくは 2 0〜 1 0 0 の範囲である。反応溶媒は特に必要ではないが、目的に応じ 5応に不活性な溶媒で希釈条件下で反応を行ってもかまわない。

上記の式（Π ) で示される化合物を強酸およびァシル化剤と処理する段階で、式（ I または式（Π ) で示される光学活性な化合物はその光学活性が低下する。ただしこの段階で得られる化合物は、反応条件あるいは出発物質の違 L、により必ずしも虽一物質ではないが、これにつづく脱ァシル化反応により光学活性の低下または消失した式（Π ) で示される化合物に収束する。

脱ァシル化反応は水、アルコールまたは含水アルコール中、酸または塩基を作用させて行う。ここでいうアルコールとは、エステルの加アルゴール分解に用いられるアルコールを意味し、特に限定されるものではないが、目的物の精製の点からメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの沸点の低い低級アルコールが好ましい。また、水とアルコールの割合は任意に選択できるし、反応に不活性な溶媒で希釈してもよい。さらに、反応温度、反応時間:ま酸または塩基の種類によって異なり、特に特定されるものではないカ^ 通常 2 0〜 1 0 0ての範囲で行う。酸としては、硫酸、塩酸、 P — トルエンスルホン酸などがあげられ、通常基質に対してグラム等量以上用いることが望ましい。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ卜リゥムなどがあげられ、通常基質に対してグラム等量以上用いることが望ましい。

〔反応 IV ] 応 r :こおいて用いられる式（ I ：で示される化合物は、式（ π ) て示される化合物を酸または塩基の存在下、対応する酸無水物または酸クロリドを δ応させて合成することができる。式（ I ) で示される化合物から式（ I一 R ) で示される化合^の合成に用いることのできるリパーゼとしては目的を達し得るものであればい;:、なるものでもよいが、好適にはムコール属、ぺニシリウム属、フロモバクテリウム属、リゾパス属、シユードモナス属またはアルカリゲネス厲のいずれかの属:こ属する微生物の生産するリパーゼが用いられる。好適な具体例としては、ムコ一. . ジャバニクス、ぺニシリゥム · シクロピウム、ク口モノくクテリゥ厶 · ピスコ厶、リゾパス ' ジャポ二クス、リゾパス 'デルメル、シユードモナス ' エスピー、アル力リゲネス ·エスピーまたはシュ一ドモナス ·セパシァ生産するリパーゼがあげられる。これらのリパ一ゼはそれらを生産する微生物を培養すること,'こよって得られるがその使用形態はその使用形態通常用いられる ¾態であればい;:'、なるものでもよく、例えば菌体培養液、粗酵素、精製酵素などが用いられる。またムコール ' ジャバニクス由来のものはリパーゼ Μ (天野製薬製；として、ぺニシリウム · シクロピウ厶由来のものはペニシリンリパーゼ C 天野製薬製）と ^て、クロモバクテリゥム ' ピスコサム由来のものはリパーゼ（旭化成製）として、リゾパス · ジャポニクス由来のものはリリパーゼ（ナガセ生化学工業製' として、リゾパス ·デルメル由来のものはタリパーゼ（田辺製薬製）として、シユードモナス 'エスピー由来のものはリパーゼ Ρ (ナガセ生化学工業製として、アル力 'ゲネス、エスピー由来のものはリパーゼ P L (名糖産業製）として市販されておりこれを使用することもできる。リパーゼは必要に応じて単独または混合して弓いることができる。またこれらを常法により固定化して用いることもできる。基質である式 ( I ) で示される化合物の濃度は通常 0 . 1〜 5 0 ^D。、好ましくは 0 . 5〜 3 0 %である。反応温度は用いる酵素により異なるが通常 1 0〜 6 0て-つ範囲、好ましくは 2 0〜 5 0ての範囲で行なわれる。反応液中の酵素濃度はそれぞれの酵素標品の酵素活性に応じて决めることができるが、例えば 0 . 1 〜 1 0重量 ¾を例示することができる。反応液の p Hは 4〜 1 0の範§、好ましくは酵素の最適 p Hに合わせて設定される。このために適当な緩衝液を用いても良い^、水酸化ナトリウムや、水酸化カリウムなどの水溶液を用いて P Hスタッ卜により p Hコン卜ロールしつつ反応を行なってもよい。反応は攪拌下または静置下.、ずれの方法でも行なうことができるが、好ましくは攪拌下で行なわれる。反応終了後、酵素は遠心分離、濾過操作などで分離することができ、再使用することができる。

なお、反応 IVにおいては同時に式（ Π— S ) で示される化合物が生成する。式 ( Π - 5 ) の化合物はラセミ化して式（Π ) で示される化合物に変換でき、再びリパーゼを作用させることにより反応 Πにより式（Π— R ) で示される化合物を合成できることから、式（Π— に示される化合物の合成に利用することができる。ラセミ化の方法としては、前記の反応 Πの説明において詳述した方法が用いられる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例をあげてさらに説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。

[参考例 1 ] 2— （ 2、 4ージフルオロフェニル）一 3— ( 1 H - 1 , 2、 4 一卜リマゾールー 1 一ィル）プロパン一 1、 2—ジオール（以下 F T A Pと略称、式 IV；ラセミ体からの 1 一ァセ卜キシー 2— （ 2、 4ージフルオロフヱニル）一 3— 1 H— 1 、 2、 4 一トリァゾ一ルー 1 一ィル）プロノ、⁰ン一 2 —オール

(以下 A c F T A Pと略称、式 ΙΠ ) のラセミ体の合成（方法 1 )

(IV)

FTAP (5. 00 g 19. 6 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（ 15m 1 ) 溶液にピリジン（2. 8m 39. 0 mm o I ) および無水酢酸（ 2. 8m 1、 29. 7 mmo 1 ) を加え、室温で 1 5時間攬拌した。水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（80m l ) で 3回抽出した。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して A c FTAP (5. 1 7 g、 1 7. 4 mmo 】、 89%) を得た。

[参考例 2] FT APのラセミ体からの A c FTAPのラセミ体の合成（方法 2)

FTAP (5. 00 g、 1 9. 6 mmo 1 ) に無水酢酸（9. 2mし 98.

Ommo 1 ) を加え、一 20 に冷却した後硫酸（0. 5m l、 9. 8 mm o 1 ) を滴下した。同温度にて 2時間撹拌し、室温まで昇温し 14時間撹拌した。炭酸ナトリゥム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（50m l ) で 3回抽出した。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して Ac FTAP

(4. 20 g、 14. 1 mmo 1 , 74 %) を得た。

[実施例 1 ] F TAPのラセミ体から FTAPの R体（以下 R— FTAPと略称、式 IV—R) の合成 CIV-R)

直径 21mmのねじ口試験管に、表 1に列挙されるリパーゼをそれぞれ 10 m gをとり、 FT APのラセミ体 15mgを加え、 1 m 1酢酸ビエル中で 30て、 17時間振盪した。反応終了後遠心分餱によりリパーゼを分雜した後、溶媒を除去し、生成物をへキサン/エタノール = 1Z1に溶解し光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：キラルセル ODZダイセル化学工業製、溶媒：へキサン Zエタノール = 15ノ 1、 0. 1 %ジェチルァミン添加、検出： UV 254 nm) により反応収率および生成物の光学純度を求めた。得られた結果を表 1に示す。

[表 1

F T A P A c F T A P 使用酵素酵素収率艳対収率 ½対添加量配置 Ε置

(mg) (X) リ Λ'-t'M ]-ル ·；ャ Λ'こクス由来 60 60 33 R 40 72 S 天野製 IS製）リハ' -セ 'AY (キ tンシ'タ '·シリンドラセァ由来 10 37 43 R 63 30 S 天野製荬製）へ'ニシリンリ ' -セ- C (へ'：シリウシク 0ビゥム由来 3 11 51 R 89 7 S コスモバイオ製）リ Λ·-セ 'P (シュ - モナス ·Ιスビ- 由来 10 53 14 R 47 19 S ナガセ仨化学工業製）リ Λ· -セ'： ^:；フ 'ス ·ϊ'レマル由来 10 85 11 R 15 7 ¾ » Η«l6 S 生化学ニ婁製）リハ '- SE-Bi -ドモナスつラキ由来 10 69 33 R 31 89 S フナコシ¾) リ本 'サ'ィム ZM60(ムコ-ル ' ヘイ由来 10 65 14 R 35 32 S ノポ製：

LP10-071 (シュ - モナス ·ιスビ -FERMP-12575 10 31 99 R 69 54 S の培養 ¾から積製したリパーゼ）

シァ FERMP-12574 40 28 78 R 72 39 S の培養 Sから «製したリパーゼ） [実施例 2] F TAPのラセミ体から A c 丁八？の1 体（以下 R— A c FT APと略称、式 HI一 R) の合成

(IE— R)

直径 2 1mmのねじ口試験管に表 2に列挙されるリパーゼをそれぞれ 10 m g とり、 F TAPのラセミ体 15 mgを加え、 1 m 1齚酸ビニル中で 30て、 1 7 時間振盪した。反応終了後遠心分餱によりリパーゼを分雜した後、溶媒を除去し、生成物をへキサンノエタノール = 1 1に溶解し光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業製キラルセル OD、溶媒へキサンノエタノール- 15/1、 0. 1 %ジェチルァミン添加、検出 UV 254 n mにより反応収率および生成物の光学純度を求めた。得られた結果を表 2に示す。

[表 2]

FTAP Ac FTAP 使用》素醇素収車光竽《対収率光学对

s加量《度 mm ft度 m

(■g) (X) (eeX) (X) (eeX)

'·Α5Λ· - f 10 33 84 S 67 51

(シ *れ9". :シ ·Α由来、コスモィォ «) [実施例 3] Ac FT APのラセミ体から FT A Pの R体の合成

直径 21 mmのねじ口試験管に表 3に列挙されるリパーゼをそれぞれ 10 m g とり、参考例 1で合成した Ac FTAPのラセミ体 22. 5mgを加え、 1 00 mMリン酸緩衝液 pH 7. 0中で 30てで 24時間反応した。反応終了後ェタノール 4m 1を加え遠心分雜によって酵素を分雜し、溶媒を除去した。生成物をへキサンノエ夕ノール- 1 1に溶解し光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：キラルセル ODZダイセル化学工業製、溶媒：へキサン Z エタノール = 1 5ノ 1、 0. 1 %ジェチルァミン添加、検出： UV 254 nm) により反応収率および生成物の光学純度を求めた。得られた結果を表 3に示す。

[表 3]

TAP A c F T A P 使用博素麻素収率光学 »対収率光学 »対

添加量纯度配置純度

へ ·ニシリンリ Λ·- R (へ'ニシリウム ·οク 1フ**テ<由来 10 27 19 R 73 3 s コスモバイオ製）リ Λ'-セ' OF (キャンシ'タ' -シリンドラ tァ由来 10 40 17 R 60 15 S 名糖産業製）

[実施例 4] A c FTAPのラセミ体から A c F TAPの R体の合成

直径 21mmのねじ口試験管に表 4に列挙されるリパーゼをそれぞれ 1 Omg とり、参考例 1で合成した Ac FTAPのラセミ体 22. 5mgを加え、 1 00 mMリン酸緩衝液 pH 7. 0中で 30てで 24時間反応した。反応終了後ェタノール 4m 1を加え遠心分雜によって酵素を分雔し、溶媒を除去した。生成物をへキサン /エタノ一ル= 1 / 1に溶解し光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：キラルセル ODZダイセル化学工業製、溶媒：へキサン Z エタノール =15/1、 o. 1 %ジェチルァミン添加、検出： UV 254 nmにより反応収率および生成物の光学純度を求めた。得られた結果を表 4に示す。

[表 4]

F T A P A c F T A P 使用解素 β素収率 «対収率绝対

添加量配 S 配置

(mg) (%) (%)

!/Λ -t M (Aコ一*·ンャ Λ ニクス由来 10 10 52も ΗΦ s w o 071 14 R 天野製薬製）一 7 e

へーンリノリ八 t へ一ンリヮム* ク Ot ヮム田 03 ( 1 >i 4 A0Q R コスモバイオ製）リハ' -セ'（ク 0モ Λ'クテリウ Α·ビスコサ A由来 10 61 c 35 R 旭化成 S) リリ Λ·-セ'（リソ 'Λ'λ·シ'ャ本'ニクス由来 10 25 58 s 75 27

ナガセ生化学工業製）タリ Λ· -セ ·（!)ソ 'Λ· ·テ' *メ *由来 10 21 26 s 79 10 R 田辺製蘂製）リ Λ'-セ 'P (シュ -ドモナス ·《!:·- 由来 10 25 38 s 75 16 R ナガセ生化学工業製）リハ 'HTPUァ Α リケ'ネス由来 10 58 12 s 42 41 R 名糖度案製）

LP16-019B(シュ- モナ; 1·セ Λ·シ 7FERHP-12574 10 32 16 s 68 10 R の培養液から糖製したリパーゼ） [実施^ 5 ] A c F TA Pの R体から F TA Pの R体の合成

A c F T A Pの R体（0. 2 9 7 g、 1. O mm o l ) に 1 5 ¾水酸化力リゥムのメタノール溶液（3 m l を加え、室温で 1時間撹拌した。酢酸ェルで抽出し、溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して F T A Pの Ri (0. 2 4 2 g、 0. 9 5 mmo 収率 9 5 %) を得た。

[実施例 6 ] A c F T A Pの硫酸によるラセミ化

以下の実施例 6〜 1 6においては、特開平 5— 9 1 8 3号公報に記載の方法で合成した（2、 4ージフルオロフェニル）一 3— （ 1 H— 1、 2、 4一 '、リアゾール— 1 一ィル）プロパン一 1、 2—ジオール（以下 F TAPと略称）を光学分割カラーで分取して得た F T A Pの S体、またこれを化学的にァセチル iclして得た 1 ーマセトキシ一 2— （ 2、 4ージフルオロフェニル）一 3— ( 1 H - K 2、 4 一卜：；ァゾールー 1 一ィル）一 2—プロパノール（以下 A c F T A Pと略称の S体を原料に用いた。

また、以下の実施例 6〜 1 6においては、 A c F T A Pの光学純度は、カラムとして — C h i r a l c e l OD」（ダイセル化学工業株式会社製）、溶雜液として ^_ 0. 1 %ジェチルァミン、へキサン/エタノ一ル= 1 5 / 1」を用いて測定しつまた、 F TA Pの光学純度は、カラ厶として「〇 11 1 3 1 6 1 O G. ダイセル化学工業株式会社製）、溶離液として「へキサン Zエタノール = 9 / 1」を用いて測定した。

A c F TA Pの S体（ 9 4. 5 % e e , 0. 2 9 7 g、 1. 0 0 mm o 1 ,

[ a ：： = + 4 6. 9 (C = 1. 0、 Me OH)) に硫酸（0. 6m l を加え、室温にて 6時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢 gェチル

( 3 0 m 1 X 2 で抽出した。硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後溶媒を留去し、 0. 2 9 g 3黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することによ '〕 A c F T A Pが 0. 2 6 2 g (回収率 8 8 %) 得られた。ここで得られた A c F TA Pに水酸化カリウムのメタノール溶液（ 1 5 %、 3 m l を加え、室温で：時間撹拌した。減圧濃縮し、水と酢酸ェチルとから抽出し、を留去し、シカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより？丁？が0.

20 9 g (通算収率 82 %、 5. 8 %e e ) 得られた。

[実施例 7] A c FTAPの硫酸および酢酸によるラセミ化（その 1

A c F TAPの S体 i94. 5 °0e e、 0. 2 9 7 g、 1. O Ommo l ) に酢酸： 1. 5m l ) および硫酸（ 0. 6m 1 ) を加え、 8 0てにて 3時間撹拌した。炭酸ナトリゥ厶水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（ 3 Om 1 X 2 で抽出した：硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 27 gの黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより A c F TAP が 0. 2 53 g (回収率 8590、 0 %e e ) 得られた。ここで得られた A c F T A Pを実施例 6と同様に水酸化力リゥムのメ夕ノール溶液で脱ァセチル化し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、丁？が0. 2 0 6 g

(通算 ¾率 8 1 %、 0 % e e ) 得られた。

[実施例 8] A c FTAPの硫酸および酢酸によるラセミ化（その 2

実施^ 7と同様の方法で得られた A c FT AP ( 0. 5 00 g、 1. 68 mm o 1、 0 % e e ) をメタノール（ 2. 5m l ) と水（ 2. 5m l ) に溶かした後、硫酸 2. 5 m 1 ) を加え、室温で 1 8時間攪拌し、 8 0てで 3時間攪拌した。水酸化ナトリゥム溶液で塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリゥムで乾燥した後溶媒を留去し、シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製することにより、丁？が0. 386 g (収率 90 ^οό、 0 % e e ) 得られた。

[実施例 9] A c F T A Pの硫酸および酢酸によるラセミ化（その 3：)

A c F TAPの S体（94. 5^o'0e e、 0. 50 0 g、 1. 68mmo ）に酢酸 ' . 5 m 1 ) および硫酸（ 1. Om 1 ) を加え、 8 0てにて 1時間撹拌した。炭酸ナトリゥム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（ 50 m 1 X 2 ) で抽出した：硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 52 gの黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマ卜グルフィ一で精製することにより A c FTAP が 0. 485 g (回収率 97 ^Dc 得られた。光学純度は 22. 2%e eであった。

[実施例 1 0 ] A c F T A Pのトリフルォロメタンスルホン酸および酢酸によるラセミ化

A c FTAPの S体（ 94. 5?'0 e e、 0. 29 7 g、 1. O Ommo l ) に酢酸（ 1. 5m 1 ) およびトリフルォロメタンスルホン酸（0. 6m】 ' を加え、

80 にて 3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル： 30m l X 2) で抽出した。硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した後溶媒を留去し、 0. 2 6 gの黄色オイルを得た。シリ力ゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより A c FTAPが 0. 0 89 g (回収率 30 %) 得られた。光学純度は 3

9. 2 °ό e eであった。

[実施例 1 1 ] A c FTAPのメタンスルホン酸および酢酸によるラセミ化 A c FTAPの S体（ 94. 5 ¾ e e、 0. 297 g、 1. O Ommo l ) に酢酸（ 1. 5 m 1 ) およびメタンスルホン酸（ 0. 6 m に）を加え、 80 にて 3時間攬拌した。炭酸ナトリゥ厶水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル 3 0m

1 x 2 で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 27 gの黄色オイルを得た。シリ力ゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより A c F TAPが0. 24 1 g (回収率 8 1 %) 得られた。光学純度は 8 3. 4 % e eであつた。

[実施例 1 2] A c FTAPの 60 %過塩素酸水溶液および酢酸によるラセミ化 A c F TAPの S体（94. 5 % e e、 0. 2 97 g、 1. 00 m m o 1 ) に酢酸、 1. 5 m ）および 6 0 ό過塩素酸水溶液（ 0. 6m l ) を加え、 8 0 にて 20時間撹拌した。炭酸ナトリゥム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル

( 3 0 m 1 X 2 ) で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 26 gの黄色オイルを得た。シリ力ゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより A c FTAPが 0. 1 86 g (回収率 6 3%) 、 F T A Pが 0. 0 6 0 g 回収率 24 %) 得られた。 A c FTAPと FTAPとをあわせて、参考例 1 記載の方法と同様に水酸化力リウムのメタノ一ル溶液で脱ァセチル化し、シり力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 FTAPが 0. 20 0 g

(通算収率 78%、 7 5 - 8^a0e e ) 得られた。〔実施例 1 3] Ac F TAPの硫酸および酢酸ェチルによるラセミ化 A c FTAPの S体（94. 5%e e、 0. 300 g、 1. O l mmo l ) に酢酸ェチル（ 1. 5m l ) および硫酸（0. 6 m 1 ) を加え、 80てにて 20時間攬拌した。炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（30m l X 2 ΐ で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 30 gの黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより A c FTAPが 0. 1 32 g (回収率 44 %) 得られた。光学純度は 0%e eであつた。

[実施例 14 ] A c F TAPの硫酸およびギ酸によるラセミ化

A c FTAPの S体（94. 5%e e、 0. 297 g、 1. O Ommo いにギ酸： 1. 5m l ) および硫酸（ 0. 6m 1 ) を加え、 80てにて 3時間撹拌した。炭酸ナ卜リゥム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（ 30 m 1 X 2 ) で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 23 gの黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより 1ーホルミノレ - 2 - : 2、 4ージフルオロフェニル） — 3— （ 1 H- 1、 2、 4—トリァゾール— 1—ィル） ― 2—プロパノールが 0. 088 g (回収率 31 %) 、 2— ( 2、 4ージフルオロフ 1ニル）一 3— （ 1 H— 1、 2、 4一卜リアゾールー 1一ィル）プロパン— 1、 2—ジオールが 0. 1 28 g (回収率 50 得られた。ここで得られた 2種の化合物を混合し、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液（ 1 0 m ）とエタノール（ 1 0m l ) とを加え、室温で 20時間攆拌した。エタノールを減圧留去した後、酢酸ェチルと水から抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製することにより、 FTAPが 0. 1 66 g (収率 65⁰ό、 7. 6 °o e e ) 得られた。

[実施例 1 5 ] FT APの硫酸および酢酸によるラセミ化

F T A Pの S体（94. 5%e e、 0. 500 g、 1. 96 mm o 1 に酢酸、 2. 5m l ) および硫酸（ 1. Om l ) を加え、 80てにて 3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル（ 3 Om 1 X 2 ) で抽出し 6/ - た。硫酸ナトリゥムで乾燥した後溶媒を留去し、 0. 26 gの黄色オイルを得た。シリ力ゲルカラムクロマトグルフィ一で精製することにより A c ?丁？が0. 3 90 g (収率 7 8 %) 得られた。光学純度は 1 2. 6 % e eであった：また、丁？が0. 02 3 g (回収率 5⁰ό) 得られた。光学純度は 83. e ^oe eであった。

[実施例 1 6 ] F TAPの硫酸、無水酢酸によるラセミ化

F TAPの S体（94. 5 %e e、 5. 1 0 g、 20. 0mmo 】）に無水酢酸（ 1 0. 0 g ) を加え、室温で硫酸（ 1. 06m l ) を加え、 50てで 3時間、 6 0 3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチル 30 m 1 X 2；) で抽出した。硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した後溶媒を留去し、 5. 26 gの黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマ卜グルフィ一で精製することにより 1、 2—ジァセ卜キシー 2— （ 2、 4ージフルォ口フエニル一 3—

: 1 H— 1、 2、 4— 卜リアゾールー 1一ィル）プロパンが 4. 47 g 回収率 66 °o 得られた。光学純度は 69. 8 % e eであった。これに、水酸化力リウムのメタノール溶液（ 1 5 %、 65m l ) を加え、室温で 20時間 }f拌した。メタノ一を留去した後、酢酸ェチルと水から抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラ厶クロマトグラフィーで精製することにより、 F TAPが 3. 08 g 通算収率 6 0%、 69. 8 % e e ) 得られた。なお、 1、 2—ジァセ卜キシ - 2—

： 2、 4ージフルオロフェニル）ー 3— （ 1 H— 1、 2、 4ートリアゾールー 1 ーィルプロパンの光学純度は、先に記載した A c FTAPの光学純度の測定と同様に行った。産業上の利用の可能性

本発明によって、式（Π— R) で示される化合物が、安価にかつ簡便に合成できるようになった。更に本発明によって、式（Π— R) で示される化合 ¾の製造に用いられる式（ I —R) で示される化合物を製造する方法が提供された。

Claims

請求の範囲

1. 式（Π) (式中 Xおよび Υはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Υとは同一原子であっても異なる原子でもよい。）で示される化合物をリパーゼの存在下、 R!COORa は直鎖または分岐鎮状ののアルキル基またはアルケニル基を示し、 R₂は直鎮または分岐鎖状の C ,~C₆アルキル基またはァルケ二ル基を示す。）と反応させる工程を含むことを特徴とする、式（Π— R)

(式中 Xおよび Yはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよく、不斉炭素原子は R型配置を有する。）で示される化合物の製造方法。

(Π)

(Π— R)

2. リパーゼがムコール厲、キャンディダ厲、ぺニシリウム厲、シユードモナス厲またはリゾプス属のいずれかの厲に属する微生物由来のものである請求の範囲 1に記載の方法。

3. リパーゼがシユードモナス 'エスピー F E RMP— 12575由来である請求の範囲 1に記載の方法。

4. 式（Π) (式中 Xおよび Yはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよい。）で示される化合物をリパーゼの存在下、 R,COOR₂ (R!は直鎖または分岐鎖状の C ,〜C₄のアルキル基またはアルケニル基を示し、 R ₂は直鎖または分岐鎖状の C ,〜C ₆アルキル基またはァルケ二ル基を示す。）と反応させる工程を含むことを特徴とする、式（ I一 R)

(Π)

( I一 R)

5. リパーゼがジォトリカム属に属する微生物由来のものである請求の範囲 5に記載の方法。

6. 式（ I ) (式中 Rは COR,であり、 R,は C!〜C₄の直鎖または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基であり、 Xおよび Yはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよい。）で示される化合物をリパーゼの存在下加水分解させる工程を含むことを特徴とする、式（Π— R) (式中 Xおよび Yはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよく、不斉炭素原子は R型配置を有する。）で示される化合物の製造方法。 ( I )

(Π— R)

7. リパーゼがぺニシリゥム属またはキヤンディダ属に属する微生物由来のものである請求の範囲 6に記載の方法。

8. 式（ I ) (式中 Rは CORiであり、は C ,〜C₄の直鎖または分岐鎖状のアルキル基またはアルケニル基であり、 Xおよび Yはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよい。）で示される化合物をリパーゼの存在下加水分解させる工程を含むことを特徴とする、式（ I一 R) (式中 Xおよび Yはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよく、不斉炭素原子は R型配置を有する。〕で示される化合物の製造方法。

9 . リーゼが厶コール属、ぺニシリウム属、クロモバクテリウ厶厲、 ¹ ゾノ、 °ス属、シニードモナス属またはアル力リゲネス属のいずれかの厲に属する ¾生物由来のも Oである請求の範囲 8に記載の方法。

1 0 . Xと Yとが共にフッ素原子である、請求の範囲 1、 4、 6または 8のいずれかに載の方法。

1 1 . がメチル基である、請求の範囲 1、 4、 6または 8のいずれかに記載の方法：

1 2 . R ₂がビニル基である、請求の範囲 1または 4のいずれかに記載の方法。

1 3 . Xと Yとが共にフッ素原子であり、かつ R >がメチル基である、請求の範囲 1、 4、 6または 8のいずれかに記載の方法。

1 4 . Xと Yとが共にフッ素原子であり、かつがメチル基であり、かつがビニル基である請求の範囲 1または 4のいずれかに記載の方法。

1 5 . パーゼがムコール属、キャンディダ属、ぺニシリウム属、シユードモナス厲またはリゾプス厲のいずれかの厲に属する微生物由来または動物由来のものであり、かつ Xと Yとが共にフッ素原子であり、かつ R ,がメチル基である請求の範囲 1に記載の方法。

1 6 . 'パーゼがムコール属、キャンディダ属、ぺニシリウム属、シユードモナス属またはリゾプス属のいずれかの厲に属する微生物由来または動物由来のものであり、かつ Xと Yとが共にフッ素原子であり、かつ R ,がメチル基であり、かつ R ₂かビニル基である請求の範囲 1に記載の方法。

1 7 . パーゼがジオトリカム属に属する微生物由来のものであり、かつ Xと Y とが共:こフッ素原子であり、かつ R ,がメチル基である請求の範囲 4に記載の方法。

1 8 . 'パーゼがジオトリカム厲に属する微生物由来のものであり、かつ Xと Y とが共,'こフッ素原子であり、かつ R tがメチル基であり、かつ R ₂がビニル基である請求範囲 9に記載の方法。

1 9 . ：:パーゼがぺニシリゥム属またはキャンディダ属に属する微生物由来のものであり、かつ Xと Yとが共にフッ素原子であり、かつがメチル基である請求の範 Ε 6に記載の方法。

20. リパーゼがムコール属、ぺニシリウム属、クロモバクテリウム属、リゾパス厲、シユードモナス属またはアルカリゲネス厲のいずれかの属に属する微生物由来のものであり、かつ Xと Υとが共にフッ素原子であり、かつがメチル基である請求の範囲 8に記載の方法。

2 1. 式（ I一 R) または式（ I— S) (式中 Rは CORiであり、は水素原子、直鎮または分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、ァリール基またはァラルキル基であり、 Xと Yとはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよい。）で表される化合物を強酸と作用させ、つづいて朕ァシル化して、光学活性の減少または消失した式（Π) (式中 Xと Yとはハ口ゲン原子または水素原子であり Xと Yとは同一原子でも異なる原子でもよい。）で表される化合物を製造する方法。

一

(Π)

22. が水素原子または直鎖あるいは分岐状アルキル基である請求の範囲 2 1に記載の方法。

23. がメチル基である請求の範囲 22に記載の方法。

24. Xと Yとが共にフッ素原子である請求の範囲 21〜23のいずれかに記載の方法。

25. ァシル化剤の存在下で反応を行うことを特徴とする請求の範囲 2 1〜24 のいずれかに記載の方法。

26. 光学活性を有する式（Π— R) または（Π— S) (Xと Yとはハロゲン原子または水素原子であり、 Xと Yとは同一原子であっても異なる原子でもよい。）で表される化合物をァシル化剤の存在下で強酸と作用させ、つづいて脱ァシル化して光学活性の減少または消失した式（Π) (式中 Xと Yとはハロゲン原子または水素原子であり Xと Yとは同一原子でも異なる原子でもよい。）

で表される化合物を製造する方法。

2 7. Xと Yとが共にフッ素原子である請求の範囲 26に記載の方法。

28. ァシル化剤が脂肪族カルボン酸である請求の範囲 26または 27に記載の方法。

29. ァシル化剤が酢酸である請求の範囲 2 8に記載の方法。

3 0. ァシル化剤がギ酸である請求の範囲 28に記載の方法。

3 1. 強酸が硫酸である請求の範囲 2 1〜 3 0のいずれかに記載の方法。