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WO1995021827A1 - Novel aconitine-like compound and antipyretic analgesic anti-inflammatory agent - Google Patents

Novel aconitine-like compound and antipyretic analgesic anti-inflammatory agent Download PDF

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WO1995021827A1
WO1995021827A1 PCT/JP1995/000180 JP9500180W WO9521827A1 WO 1995021827 A1 WO1995021827 A1 WO 1995021827A1 JP 9500180 W JP9500180 W JP 9500180W WO 9521827 A1 WO9521827 A1 WO 9521827A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compound
group
methyl
sat
morphine
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1995/000180
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuo Murayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanwa Shoyaku Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Shoyaku Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanwa Shoyaku Co Ltd filed Critical Sanwa Shoyaku Co Ltd
Priority to US08/530,189 priority Critical patent/US5770604A/en
Priority to EP95907864A priority patent/EP0693479B1/en
Priority to DE69512715T priority patent/DE69512715T2/de
Publication of WO1995021827A1 publication Critical patent/WO1995021827A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine

Definitions

  • R is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 is acetyloxy
  • R 4 is -
  • R 3 is carbon number;! And alkyl of 4
  • the compound according to the present invention has a stronger analgesic effect than 14-0-P-clo benzoyl aconin in the pressure stimulation method using the subcutaneous administration method and the hot plate method, and It was recognized that it had an antipyretic effect on the exothermic rat. Furthermore, it has been found that when both compounds are used in combination for subcutaneous administration of the compound of the present invention and intravenous administration of morphine, the compound of the present invention strongly enhances the painful action of morphine. .
  • novel compounds represented by the above formula (I) according to the present invention include aconitine, mesaconitine, diesaconitine, and hinozin represented by the following formula (II).
  • a c C H a C 0, M e ⁇ C, E t: shi ris C H
  • the corresponding compound is dissolved in a suitable solvent, for example, acetone, with a suitable oxidizing agent, such as potassium permanganate. This is carried out by reacting to give an N-dealkylated product, and reacting the obtained N-dealkylated product with an alkylating agent for introducing a desired alkyl group, for example, an alkyl halide.
  • a suitable solvent for example, acetone
  • an oxidizing agent such as potassium permanganate
  • a salt may be formed with an inorganic acid or an organic acid such as oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, and ascorbic acid.
  • reaction solution is reduced under reduced pressure.
  • the concentrated solution is made alkaline with 10% aqueous ammonia, and extracted three times with black-mouthed form IOOBI. Wash the mouth layer with water, dry with sodium sulfate, and concentrate to dryness under reduced pressure. The residue was separated by silica gel chromatography (10 g, 5% methanol in ammonia-saturated hollow-mouthed form), purified and purified.
  • Acetimere-14-0-P-Mouth ⁇ Obtain 93.4 mg of benzoinole aconine.
  • Example 12 The same operation as in Example 12 was carried out except that 65 mg of 14-0-P-cro-benzoylmesaconine was used instead of 14-0_P_cro-mouth benzoyl aconine in Example 12 3,15-Di-0-acetyl-14-0-P—Cro-Mouth Benzo Noremesacone 32 mg is obtained. (16)
  • Example 1 (1) Instead of acotinine in Example 1, 500 ng of hypoconitine was used, and the other procedures were performed in the same manner as in Jinjeong Example 1 to obtain 14-0-P-chloro ⁇ -benzoylhino ⁇ 0 conine 380 mg. Get.
  • Example 15 In place of 14-0-P-black benzoyl conine in Example 12, 14-0-P-black benzoylamino. The same procedure as in Example 12 was carried out except for using lOOng, and 53 mg of 15-0-acetyl-14-0-P-cyclopent benzoinolehypaconin was obtained. (Example 15)
  • Example 5 Instead of benzoyl-me-saconine, use 8-deoxy-14-0-P-co- ⁇ ⁇ -benzoyl-meconone 30 mg, and others were conducted. Proceed in the same manner as in Example 5 to obtain 21 mg of 15-0-acetizole-8-doxy-14—0-P-co.
  • Example 5 Instead of the 14-0-P-clo benzonoleme saconin of Example 5, 30 mg of 8-deoxy -14-0-P-cro benzo benzenorea konin was used. The same operation as in Example 5 was carried out to obtain 22 ng of 15-0-acetyl-8-dexoxy-14-0-P-chloro benzoinolea conin.
  • Example 5 the same procedure as in Example 5 was repeated, except that 30 mg of 8-doxy-16-epi-14-0-P-d-D-benzoylaconine was used, and that of 15-0-acetyl-8- Deoxy -16-epi -14-0-P-black mouth Obtains benzoinoleaconine 24aig.
  • Example 3 Mouth In place of benzoyl aconine, 15-0-Acetyl-8-deoxy-16-epi-14-0-P-Cro The same operation as in Example 3 was carried out except for using benzoinoleaconine 24ing, and the other procedures were the same as in Example 3, to obtain de-N-ethyl -15-0-acetinole-8-deoxy-16-eppi -14-0-P-chloro ⁇ Obtain 12 mg of benzoyl aconine.
  • Inhibition rate (%) (A-B) X 100 / (50-B)
  • 25 * 1 was administered.
  • the thickness of the foot was measured using a dial cage caliper, and 3 hours and 5 hours after the application of force lagenin.
  • 25 ⁇ l of ⁇ -force lagenin (0.5 mg 25 * l) suspended in 0.9% saline was added 1 hour after oral administration of sterile distilled water at a rate of 10 nl / kg.
  • the mice were administered subcutaneously to the right hind leg and subcutaneously to the left hind leg, and 0.9% saline 251 was administered subcutaneously to the left hind leg.
  • Dose of dose S.C., time after morphine administration (minutes)
  • Analgesic activity (hot plate method)
  • the clinical dose of the analgesic * anti-inflammatory agent according to the present invention is preferably 1 to 800 mg / day for an adult as the compound of the formula (I).
  • the medicament according to the present invention is prepared in a desired dosage form by a conventional method using a commonly used pharmaceutical carrier or excipient, and is used.
  • the compound of the present invention is used for achieving an effect as a pharmaceutical, or for manufacturing. (4 4)
  • Formulations for rectal administration are provided in the form of suppository compositions, which contain formulation carriers well known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil, and the like. It may be.

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Description

明 細 新規なアコ 二チン型化合物及び解熱 . 鎮痛 . 抗炎症剤 【技術分野】
本発明は、 アコ 二チン型化学構造を有する新規な化合 物及びその化合物を有効成分と して含有する解熱 · 鎮痛 * 抗炎症剤に関するものである。 さ らに詳し く 言えば、 本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
〔式中、
R は、 水素原子又は水酸基であ り 、
R 2は、 ァセチルォキシであ り 、
R 3は、 炭素数 1 〜 4 のアルキルであ り
R 4は、 -
(i) 水素原子又は、
(ii) 水酸基又は、
(iii)ァセチルォキシである。 〕 で表わさ れるア コ 二 チン型化学構造を有する化合物及びその塩に関するもの であ り 、 又 般式 （ I )
〔式
Figure imgf000004_0001
R iは、 水素原子又は水酸基であ り 、
R 2は、 ァセチルォキシであ り、
R 3は、 炭素数 ；！ 〜 4 のアルキルであ り 、
R は、
(1) 水素原子又は、
(ii) 水酸基又は、
(iii)ァセチルォキシである。 〕 で表わされるアコ 二 チン型化学構造を有する新規な化合物又はその塩を有効 成分と して含有する こ と を特徴とする解熱 ， 鎮痛 · 抗炎 症剤に関するものである。
【背景技術】
ト リ カブ ト属植物の塊根に含まれるアコ 二チン系アル 力 ロ イ ド物質が強力な鎮痛作用及び抗炎症作用 を有する こ と は既に報告されている （例えば、 Tohoku J. exp. Med. , 128 , 175- 187 (1979))。 し かし、 アコ 二チン系ァ ルカ ロ イ ド物質は毒性が強く 、 従っ て、 安全域が狭いと されていた。
【発明の開示】
本発明者は、 アコ 二チン系アルカ ロ イ ド物質の有する 鎮痛 ' 抗炎症作用 を保持し、 かつ、 毒性の低い新規なァ コ ニチン型アル力 ロ イ ド誘導体を得るべ く 種々研究を行 い、 先に、 「新規なアコ 二チン系化合物及び鎮痛 * 抗炎 症剤」 を提供する こ と に成功 した （特開昭 6 3 — 2 1 1 2 6 8号、 特開昭 6 3 — 2 1 1 2 6 9号、 特開昭 6 4 — 3 4 9 6 5号、 特開平 1一 1 4 3 8 5 9号及び特開平 3 — 2 2 3 2 5 5号公報参照） 。 その後、 アコ 二チン型化 学構造の 1 4位炭素原子に p—ク ロ 口ベンゾィルォキシ の結合 した化合物がよ り優れた活性を有する こ と を示 し、 新規な鎮痛 ' 抗炎症剤と して 1 4 — 0— p —ク ロ 口 ベンゾィルアコ ニン又はその塩を有効成分と して含有す る鎮痛 · 抗炎症剤を提供する こ と に成功 した （特開平 5 一 1 7 4 4 8号公報参照） 。 引き続き研究を重ねた結 果、 ア コ 二チン型化学構造の 1 4位炭素原子に p —ク ロ 口ベンゾィルォキシの結合 した化合物の中で、 1 5位炭 素原子にァセチルォキ シの結合した化合物が特に薬理効 果に優れ、 かつ安全性の髙い こ と を発見した。
鎮痛活性の評価法と して用いた圧刺激法及び熱板法 は、 モルヒ ネ等の強力な鎮痛作用 を有する化合物の活性 を評価する場合に適した試験法であ り 、 非ステ ロ イ ド型 解熱 ' 鎮痛薬のア ス ピ リ ン、 イ ン ド メ サシ ンでは、 モル
訂正された用紙 (規則 91) (3/1)
ヒネに比べ鎮痛作用は弱 く 、 圧刺激法及び熱板法では顕 著な活性が認め られないと されている。 また、 熱板法で
8Π きれた 紙 (^ 391) ( 4 )
は、 その熱刺激に対するマウスの足をなめる動作は髙次 の中枢が閼与 している と されており、. 化合物の鎮痛作用 の評価において他の試験法に比べ、 人での鎮痛を反映す る と考えられる。 本発明に係る化合物は、 皮下投与法を 用いた圧刺激法及び熱板法において、 14-0- P -ク ロ 口べ ンゾィルアコ ニンよ り も強い鎮痛作用が認め られ、 かつ、 イ ース ト発熱ラ ッ トに対して解熱作用 を有する こ と を認めた。 さ らに、 本発明に係る化合物の皮下投与と モルヒネの静脈内投与にょ リ両化合物を併用 した場合、 本発明に係る化合物はモルヒネの镇痛作用を強く 增強す る こ と を見い出 した。
従っ て、 本発明に係る化合物は、 痛みの激 しい疼痛性 疾患及び発熱性 · 炎症性疾患に大き く 貢献するものであ る。 さ らに、 本発明に係る化合物の鎮痛作用は、 モルヒ ネ拮抗薬と併用 してもその鎮痛作用は抑制されず、 モル ヒネ と は異なる作用機序を有する こ と が考えられ、 本発 明に係る化合物とモルヒネとの併用によ り 、 疼痛の緩解 が確実に達成でき るほ力、、 モルヒネの用量を漸次減らす こ と によ り 、 モルヒネの連用によ る副作用 を軽減する こ と ができる と いう利点がもたらされる。 本発明は、 かか る知見に基づいてなされたものである。
従って、 本発明は、 前記一般式（ I )で表わされるアコ 二チン型化学構造を有する新規な化合物を提供するもの であ り 、 さ らに前記一般式（ I )で表わされるアコ 二チン 型化学構造を有する化合物又はその塩を有効成分と して (5)
含有する解熱 · 鎮痛 · 抗炎症剤を提供するものである。 以下に、 本発明を詳細に説明する。.
本発明に係る前記の式（ I )で表される新規な化合物 は、 下記の式（II)で表されるアコ二チン、 メサコ ニチ ン、 ジエサコニチン、 ヒ ノヽ。コ ニチン、 14-0-ベンゾィノレ アコ ニン， 14-0-ベンゾィノレメサコニン、 14-0-ァニソィ ルアコニン、 14-0-ベンゾィルヒパコニン及び下記の式 (III)で表される ピロ アコ二チン、 ピ□ メサコ 二チン、 ピロ ジェサコニチン、 ピロ ヒ ノヽ。コニチン、 16-ェピピロ アコ二チン、 16-ェピビロ メサコニチン、 16-ェピピロジ エサコニチン、 16-ェピピロ ヒノヽ0コニチン等、 公知のァ コ ニチン型化学構造を有する化合物、 及び下記の式
(III)で表わされる化合物の 1 5位のカルボニルを還元 して 1 5位を水酸基と した化合物等を出発物質と し、 そ の 3位又は 1 5位又は 1 4位又は窒素原子に結合する置 换基を種々 の他の置換基と置き換える こ と によ り製造す る こ と ができ る。
(II)
Figure imgf000008_0001
(6)
化合物名 Ri Rz Ra R4 ア コ 二チン 0 H 0 A c H E t メ サコ 二チン O H O A c H M e ジエサコ ニ O H 0 A c O M e E t チン
ヒ ノ コ ニチン H 0 A c H M e
14-0-ベンゾィ O H 0 H H E t ルア コ ニン
14- 0-ベンゾィ O H O H H M e ルメサコ ニン
14-0-ァニ ソ ィ O H 〇 H O M e E t ノレア コ ニ ン
14-0-ベンゾィ H O H H e レ ヒ ノ コ ニ ン
A c ： C H a C 0、 M e ϊ C , E t ： し ri s C H
(III)
Figure imgf000009_0001
(7)
化合物名 R！ R R
ピロ アコ二チン O H H E t β ピロ メサコ 二 O H H M e β チン
ピロ ジェサコ 0 H O M e E t
二チン
ピ□ ヒ ノヽ。コニ H H M e
チン
16-ェピピロア O H H E t a コ ニチン
16 -ェピピロ メ O H H M e
サコ ニチン
16-ェピピロ ジエ O H O M e E t
サコ ニチン
16-ェピピロ ヒ H H M e
ノヽ0 コ ニチン
M e : C H3、 E t ： C H a C H 6位の O C H3の配位を示す。 水酸基をァシル化するには、 相当する化合物を、 通 常、 水酸基をエステル化する場合に用 い られる酸塩化物 あるいは酸無水物等と、 適当な溶媒中、 例えばピリ ジン 中で反応させる こ と によ り行う こ と ができ る。 前述の出 発物質の中で、 構造式中の 3位及び 1 5位に水酸基が存 ( 8 )
在し、 8位にァセチル基が存在しない化合物を出発物質 と して用い、 ァセチル化剤と して無水酢酸を用いる場合 は、 ァセチル化反応は 1 5位が僂先し、 15- 0-ァセチル 化合物を主生成物と して得る こ と ができる。
窒素原子に結合するアルキル置換基を他の置換基に置 き換えるには、 まず、 相当する化合物を適当な溶媒、 例 えばアセ トン中で、 適当な酸化剤、 例えば過マンガン酸 カ リ ウム と反応させ、 N —脱アルキル体と し、 得られた N —脱アルキル体と所望のアルキル基を導入するための アルキル化剤、 例えばハロゲン化アルキルを反応させる こ と によ り これを行う こ と ができる。
カルボニルの還元反応は、 相当する化合物を適当な溶 媒、 例えばエタ ノールあるいは齚酸等に溶解し、 酸化白 金、 ノ、。ラジウムカーボンあるいはラネ一ニ ッケル等を触 媒と して、 室温下あるいは加熱下にて接触水素添加する こ と によ り行う こ と ができ る。 又、 相当する化合物を適 当な溶媒、 例えばェ一テルに溶解し、 水素化金属錯体、 例えば水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウム、 水素化 t -ブ トキシアルミ ニウム リ チウムある いは水素化 卜 リ メ トキシアルミ ニウム リ チウム等を加 え、 適当な温度条件下で撹拌する こ と によ り 、 カルボ二 ルの還元反応を行う こ と ができ る。
前記の式（ I )で表わさ れる化合物を得るには、 上記の 各反応を種々組み合わせて行う こ と ができ る。
本発明に係る化合物は、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の (9)
無機酸、 又は、 シユ ウ酸、 コハク酸、 酒石酸、 ク ェン 酸、 ァスコルビン酸等の有機酸とそれぞれ塩を形成して あよい。
以下に、 本発明に係る式（ I )で表わされる化合物の製 造実施例を掲げる。 各実施例で得られた化合物の分析デ —タ については実施例の記載の後に掲げられている。 又、 化合物に閿する薬理作用、 毒性、 その他について は、 後記の表 7 ~ 1 3 に掲げる。 尚、 以下の表中の化合 物 N o . とその化合物名の対照表を表 1 に示す。
〔実旄例 1 〕
ア コ 二チン 500iigを 5%水酸化力 リ ゥ ム /メ タ ノ ール 溶液 5B1に溶かし、 室温にて 10時間撹拌する。 反応液中 のメ タ ノールを滅圧下留去 した後、 残留物に氷水 5mlを 加えて溶かし、 あ らかじめメ タ ノール、 水にて順次洗浄 し たアンバーラ イ ト X A D- 2 ( 日 本オノレガノ ） 100mlを 充填したカ ラ ムに付し、 水で洗浄する。 洗液がアルカ リ 性を示さないこ と を確認した後、 メ タ ノール】 OOOBIにて 溶出する。 溶出液を滅圧下濃縮乾固 し、 480mgのアコ二 ンを含む残留物を得る。 残留物をあ ら かじめ蒸留 したピ リ ジン 10 lに溶かし、 塩化 P-ク ロ □ベンゾィノレ 0.3al を加え、 一 18 で 10分間撹拌する。 反応終了後、 反応液 を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （50 g ) に付 し、 ク ロ ロ ホノレム 150nl、 5% メ タ ノ ーノレ/ク ロ ロ ホノレム Ιδθηΐ, 10%メ タ ノ ール/ク ロ 口 ホルム 150 l、 15% メ タ ノ ール / ク ロ ロ ホノレム 150ml及び 20% メ タ ノ 一ノレ / ク ロ (10)
口ホルムで順次溶出 し、 10% メ タ ノール/ク ロ 口ホルム 溶出液及び 15% メ タ ノール/ク 口 口ホルム溶出液を合わ せ、 滅圧下濃縮乾固する。 残留物をシ リ カゲルカ ラムク 口マ ト グラ フィ 一 （150 g ) に付し、 分難 ' 精製し （分 離液 ： アンモニア飽和ク ロ Πホルム） 、 アセ ト ン /へキ サンにて再結晶する こ と によ リ 、 14-0-P-ク 口 αベンゾ ィルアコ二ン 400ngを得る。
〔実施例 2〕
実施例 1 と同様の操作によ り得られる 14-0-P-ク ロ 口 ベンゾィルアコ二ン 300 gに無水醉酸 10nl及びピリ ジン 5mlを加え、 室温にて 1時間携拌する。 反応液を氷水中 に注ぎ、 10%アンモニア水でアルカ リ性と した後、 この 液をエーテル】 00mlにて 3回抽出する。 ェ一テル抽出液 を水で洗浄 し、 芒硝にて乾燥した後、 滅圧下濃縮乾固す る。 残留物を分取用シ リ カゲル薄層ク ロマ ト グラ フィ ー (分離液 ： ク ロ 口ホルム /エーテル = 1 ： 1， アンモニア 蒸気飽和） にて分離 ' 精製 し、 15-0-ァセチル -14- 0-P- ク ロ 口ベンゾィルアコニン 145mgを得る。
〔実施例 3〕
15-0-7セチリレ -14-0-P-ク ロ ロベンゾィ ルアコ ニン 208 mgをアセ ト ン 25π1に溶解し、 この溶液に過マンガン酸力 リ ウム 127mgをアセ トン 水混液 （1 ： 1) 25mlに溶かし た溶液 25mlを加え、 室温にて 1.5時間撹拌する。 反応終 了後、 氷冷下において反応液に 2N硫酸を加えて酸性と し、 亜硫酸ナ ト リ ウム を反応液の色が透明になる まで加 (1 1)
える 。 次に、 反応液を滅圧下濂縮する。 こ の濃縮液を 10 %アンモニア水にてアルカ リ性と した後、 ク ロ 口ホルム IOOBIにて 3回抽出する。 ク ロ 口ホルム層を水洗 し， 芒 硝にて乾燥 した後、 滅圧下濃縮乾固する。 残留物をシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （10 g , 5% メ タ ノ 一 ル ア ンモニア飽和ク ロ 口 ホルム） にて分離 ' 精製し、 デ ェチノレ- 15— 0-ァセチメレ- 14-0- P-ク 口 □ベンゾィノレ アコニ ン 93.4mgを得る。
〔実施例 4〕
実施例 1 のア コ 二チンの代わ り に、 メ サコ 二チン 500 mgを用いて、 他は実旄例 1 と 同様に操作し、 14-0-P-ク ロ ロ ベンゾィルメ サコ ニ ン 398mgを得る 。
〔実施例 5 〕
14-0-P-ク Ο 口べンゾィノレメ サコ ニン lOOmgに、 無水酢 酸 3.5ml及びピリ ジン 2mlを加え、 室温にて 1時間携拌 する。 反応終了後、 反応液を水水中に注ぎ、 10%ア ンモ ニァ水でアルカ リ性と し、 ェ一テル 50iilにて 3回抽出す る。 エーテル抽出液を水洗 し、 芒硝にて乾燥した後、 減 圧下澳縮乾固する。 残留物を分取用シ リ カ ゲル薄層ク ^ マ ト グラ フ ィ 一 （分離液 ： ク ロ 口ホルム /ェ一テル =
1 ： 1， ア ンモニア蒸気飽和） にて分離 ' 精製 し、 15-0- ァセチメレ- 14-0-P-ク ロ 口ベンゾィ ルメサ コ ニ ン 50.3mgを 得る 。
〔実施例 6〕
実施例 3 と 同棕の操作によ リ得られるデ -N-ェチル -15 (12)
-0-ァセチメレ- 14-0-p-ク ロ 口 ベンゾィ ルアコ ニ ン 50«igを メ タ ノール/ェ一テル混液 （1 ： 1) 2mlに溶かし、 炭 酸カルシウム 65ng及びヨ ウ化プロ ピル 0· 2Β1を加え、 2 時間加熱通流する。 冷後、 反応液中の不溶物を ろ過して 除き、 反応液を滅圧下濃縮乾固する。 残留物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ ト グラ フィ ー （ 5 g ， 5%メ タ ノール/ アンモニア飽和ク ロ 口ホルム） にて分雜 · 精製 し、 デ -N -ェチノレ- N-プロ ピ レ一15-0-ァセチメレ一 14一 0-P-ク □ 口ベン ゾィノレアコ ニン 28Bgを得る。
〔実施例 7〕
①メサコ ニチン lOOngを滅圧下 ( 1.5— 2mmHg) 200 で 30 分間溶融する。 冷後、 反応混合物をシ リ カゲルカ ラ ムク 口マ ト グラ フィ 一 （10 g , 5%メ タ ノ一ル ク ロ 口ホル ム） にて分離 ' 精製し、 ピロ メサコ 二チン 56mgを得る。 ② ピロ メサコ二チン 50«gを乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 mlに溶解する。 別に、 水素化リチウムアルミ ニ ウム 144 tagを 5mlのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンに懸稱させ、 これにメ タ ノール 0.46mlを加え、 室温にて携拌し、 水素化 ト リ メ ト キ シ リ チ ウ ムアル ミ ニ ウ ムのテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 を得る。 この液 5mlを、 一 70 の条件下にて前述の ピ d メサコ 二チンのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液に徐々 に滴加し た後、 この温度条件下にて、 反応液を 1時間撹拌 し、 さ らに室温にて 1時間撹拌する。 次に、 氷冷下において反 応液に少量の水を含むテ トラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液を徐々 に 加え、 不溶物を ろ過して除いた後、 ろ液を減圧下濃縮乾 (13)
固する。 残留物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー (15 g , 5% メ タ ノ ール/ア ンモニア飽和ク ロ 口ホルム） にて分離 ' 精製し、 8-デォキシメサコニン 46ngを得る。 ③ 8-デォキシメサコニン 45ngを ピリ ジン 0.5mlに溶解 し、 こ の溶液に塩化 P-ク □ 口ベンゾィル /ピリ ジン
(0.05ml/0.5ml) 溶液 0.5alを滴加し、 室温にて 2.5時 間撹拌する。 反応終了後、 反応液を氷水中に注ぎ、 10% 塩酸で酸性と した後、 エーテル 50mlにて 2回洗浄する。 塩酸層を 10%アンモニア水でアルカ リ性と した後、 エー テル 50mlにて 3回抽出する。 エーテル層を水洗し、 芒硝 にて乾燥した後、 滅圧下濃縮乾固する。 残留物をアルミ ナカ ラ ム ク αマ ト グラ フ ィ ー （ 5 g ， ク ロ αホルム） に て分雜 · 精製し、 8-デォキシ -14-0-Ρ-ク 口 口ベンゾィル メサコ ニン 32Bgを得る。
〔実施例 8〕
① アコ二チン lOOiBgを減圧下 ( 1.5— 2mmHg) 200 で 30 分間溶融する。 冷後、 反応混合物をシ リ カゲルカ ラ ム ク □ マ ト グラ フ ィ 一 （ 10 g ， 5% メ タ ノ ール/ク ロ ロ ホノレ ム） にて分離 ' 精製 し、 ピ Π アコ 二チン 60mgを得る。 ② 実施例 7 の②の ピロ メ,サコニチンの代わ り に、 ピロ アコ 二チン 50mgを用いて、 他は実施例 7 の②と 同様に操 作し、 8-デォ キシ ア コ ニン 47ngを得る。
③ 実施例 7 の③の 8-デォキシメサコ ニ ンの代わ り に、 8-デォキシアコ 二ン 45nigを用いて、 他は実施例 7 の③と 同様に操作し、 8-デォキシ -14-0-P-ク ロ 口べンゾィルァ (14)
コニン 36«igを得る。
〔実施例 9 〕
ピロ アコ二チン 50mgを 5%水酸化カ リ ウム /メ タ ノ一 ル瑢液 5mlに溶解し、 室温にて 3時間携拌する。 反応終 了後、 反応液を滅圧下濃縮乾固 し、 残留物を水 10«1に溶 解する。 この溶液をアンバーライ ト； X A D-2 (日本ォ ルガノ） IOOBIを充填したカ ラムに付し、 溶出液がアル カ リ性を示さな く なるまで水で洗浄する。 次に， メ タ ノ 一ルで溶出 し、 このメ タ ノール溶出液を滅圧下漉縮乾固 する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー
(10 g , 10%メ タ ノール/アンモニア飽和ク d 口ホルム） にて分離 ' 精製し、 16-ェピピロアコニン 43»gを得る。 〔実施例 1 0〕
① 実施例 9 と同様に操作し、 16-ェピピロ アコ ニン 45 mgを得る。
② 実施例 7 の②の ピロ メサコ ニチンの代わ り に、 16- ェピピロ アコニン 40ingを用いて、 他は実施例 7 の②と 同 様に操作し、 8-デォキシ -16-ェピアコ 二ン 36Bgを得る。
③ 実施例 7 の③の 8-デォキシメサコ ニンの代わ り に、 8-デォキシ -16-ェピアコニン 36ngを用いて、 他は実施例
7 の③と同様に操作し、 8-デォキシ -16-ェピ -14-0-P-ク 口 口ベンゾィルアコ ニン 28.6aigを得る。
[実施例 1 1 〕
① 実施例 9 のピロ アコ二チンの代わ り に、 ピロ メサコ 二チン 50Bgを用いて、 他は実施例 9 と 同様に操作 し、 16 (15)
-ェピピロ メサコ ニン 42mgを得る。
② 実施例 7 の②の ピロ メサコ ニチンの代わ り に、 16- ェピピロ メサコニ ン 42mgを用いて、 他は実施例 7 の②と 同様に操作し、 8-デォキシ -16-ェピメサコ ニン 37.6ngを 得る。
③ 実施例 7 の③の 8-デォキシメサコ ニ ンの代わ り に、 8-デォキシ -16-ェピメサコ ニン 37eigを用いて、 他は実施 例 7 の③と 同様に操作し、 8-デォキシ -16-ェピ -14-0-P- ク ロ 口ベンゾィルメサコ ニン 33BSを得る。
〔実旅例 1 2〕
14-0-P-ク 口 口 べンゾィノレア コ ニ ン lOOngに無水酢酸 0.5»il及びピリ ジン lnlを加え、 室温にて 12時間携拌す る。 反応終了後、 反応液を氷水中に注ぎ、 10%ア ンモニ ァ水でアルカ リ性と した後、 エーテル 50mlにて 3回抽出 する。 エーテル層を水洗し、 芒硝にて乾燥した後、 減圧 下濃縮乾固する。 残留物を分取用シ リ カゲル薄層ク Πマ ト グラ フ ィ 一 （分雜液 ： ク ロ ロ ホノレム Zメ タ ノ ール - 50 ： 1， ア ンモニア蒸気飽和） にて分離 ' 精製 し、 3，15 -ジ -0-ァセチノレ- 14-0-P-ク ロ 口 ベンゾィ ルア コ ニ ン 74mg を得る。
〔実施例 1 3 〕
実施例 1 2 の 14-0_P_ク 口 口ベンゾィ ルアコ ニ ンの代 わ り に、 14-0-P-ク ロ 口 ベンゾィルメ サコ ニン 65mgを用 いて、 他は実施例 1 2 と 同様に操作し、 3,15-ジ -0-ァセ チル -14-0-P—ク ロ 口 べンゾィ ノレメ サコ 二 ン 32mgを得る。 (16)
〔実施例 1 4 〕
① 実施例 1 のア コ 二チンの代わ り に、 ヒパコ 二チン 500ngを用いて、 他は実旌例 1 と同様に操作し、 14-0-P- ク ロ αベンゾィルヒノヽ0コ ニ ン 380mgを得る。
② 実施例 1 2 の 14-0-P-ク ロ 口 ベンゾィルア コ ニンの 代わ り に、 14-0-P-ク ロ 口ベ ンゾィルヒ ノヽ。コニ ン lOOngを 用いて、 他は実施例 1 2 と同様に操作し、 15-0-ァセチ ル -14-0-P-ク ロ 口 べンゾィノレヒパコ ニ ン 53mgを得る。 〔実施例 1 5〕
実旄例 5 の 14-0-P-ク Π □ ベンゾィ ルメ サコ ニンの代 わ り に、 8-デォキシ -14-0-P-ク π αベンゾィ ルメ サコ 二 ン 30mgを用いて、 他は実施例 5 と 同様に操作し、 15-0- ァセチゾレ -8-デォ キシ -14— 0-P-ク 口 口 べンゾィ ノレメ サコ 二ン 21mgを得る。
〔実施例 1 6〕
実施例 5 の 14-0-P-ク ロ 口 べンゾィ ノレメ サコ ニ ンの代 わ り に、 8-デォキシ -14-0-P-ク ロ 口 べンゾィ ノレア コ ニン 30mgを用いて、 他は実施例 5 と 同様に操作し、 15-0-ァ セチル -8-デォ キシ -14-0-P-ク ロ 口 べンゾィノレア コ ニン 22ngを得る。
〔実施例 1 つ〕
① 実施例 1 0 の①、 ②、 ③と同様に操作し、 8_デォキ シ -16-ェ ピ -14-0-P-ク Π 口 べンゾィ ノレア コ ニ ン 30mgを得 る。
② 実施例 5 の 14-0-P-ク ロ Π ベンゾィルメ サコ ニ ンの (17)
代わ リ に、 8-デォキシ -16-ェピ -14-0-P-ク D 口べンゾィ ルアコ ニン 30mgを用いて、 他は実施例 5 と同様に操作 し、 15-0-ァセチル -8-デォキシ -16-ェピ -14-0-P-ク ロ 口 ベンゾィノレアコニン 24aigを得る。
〔実施例 1 8〕
実施例 3 の 15-0-ァセチノレ- 14-0-P-ク 口 口ベンゾィル アコニンの代わ り に、 15-0-ァセチル -8-デォキシ -16-ェ ピ- 14-0-P-ク ロ 口べンゾィノレアコ ニン 24ingを用いて、 他 は実施例 3 と同様に操作し、 デ -N-ェチル -15-0-ァセチ ノレ- 8-デォキシ -16-ェピ -14-0-P-ク ロ αベンゾィルアコ ニン 12mgを得る。
[実施例 1 9 〕
① 実施例 1 1 の①、 ②、 ③と同様に操作し、 8-デォキ シ -16-ェピ -14_0-P-ク 口 口べンゾィノレメサコ ニン 35Bgを 得る。
② 実施例 5 の 14-0-P-ク ロ 口べンゾィノレメサコ ニンの 代わ り に、 8-デォキシ -16-ェピ -14-0-P-ク □ 口べンゾィ ルメサコ ニン 35mgを用いて、 他は実施例 5 と 同様に操作 し、 15— 0-ァセチノレ- 8-デ才キシ -16-ェピ -14-0- P-ク 口 口 ベンゾィルメサコ ニン 27mgを得る。
〔実施例 2 0〕
実旅例 6 のデ一N-ェチノレ一 15-0-ァセチノレ- 14-0— P-ク α 口べンゾィノレアコ ニンの代わ り に、 デ ェチノレ- 15-0- ァセチノレ- 8-デォキシ— 16-ェピ -14-0— Ρ-ク Ο 口べンゾィ ルアコ ニン 50nigを用いて、 他は実施例 6 と 同様に操作 (18)
し、 デ -N-ェチル -N-プロ ピノレ- 15-0-ァセチル -8-デォキ シ -16-ェピ -14-0-P-ク ロ α,ベンゾイ レア コ ニン 25mgを得 る。 1 化合 _物 N o . ^化合物名の対照
化合物 N o . 化 合 物 名
(1) 15-0-ァセチノレ- 14-0-P-ク α 口 ベンゾ ィルメ サコ ニン
(2) 15-0-ァセチル -14-0-Ρ-ク ロ 口 べンゾ ィルアコ ニン
(3) デ チメレ一 Ν-プロ ピノレ一 15-0—ァセチ ノレ- 14-0— P-ク 口 口 ベンゾィ ルア コ 二 ン
(4) 3， 15-ジ -0-ァセチノレー： 14-0-P-ク ロ 口 べ ンゾィ ノレア コ ニ ン
(5) 3, 15-ジ一0-ァセチノレ一 14-0-P-ク ロ 口 べ ンゾイメレメ サコ ニン
(6) 15-0-ァセチル -14-0-Ρ-ク ロ 口 べンゾ イノレヒノ コ ニン
(7) 15_0—ァセチ レー 8_デ才 キシ一 14一 0— ρ—ク
□ 口 べンゾィノレメ サコ ニ ン
(8) 15— 0—ァセチノレー 8_デ才 キシ一 14一 0_Ρ—ク
Π 口 べンゾィノレア コ ニ ン (19)
表 1 (続き） 化合物 N o . 及び化合物名の対照表 化合物 N o 化 合 物 名
(9) 15-0-ァセチル -8-デォ キシ -16-ェ ピ- 14-0-P-ク ロ 口 べンゾイソレメ サコ ニ ン
(10) 15-0-ァセチル -8-デォ キシ -16-ェ ピ- 14-0-P-ク ロ ロ べンゾィ ノレア コ ニン
(11) デ一N—ェチノレ一 N-プロ ピノレ一 15-0-ァセチ ノレ一 8-デォ キシ -16-工 ピ -14_0_P-ク ―口 口ベンゾィゾレア—コ—ニン
表 2 ) 赤外線 ¾収スペク トル分析 （ I R ) 化合物 N o . R (KBr, cm-1 )
(1) 1715
(2) 1710
(3) 1715
(4) 1715
(5) 1715
(6) 1720
(7) 1710
(8) 1717
(9) 1717
(10) 1710
(11) 1715 (20)
表 3 2 ) 紫外線 S¾収スぺク 卜ル分析 （ U V )
化合物 N o . ？ ϋ naClog £ )
(1) 246 (3.97)
(2) 246 (3.98)
(3) 246 (3.98)
(4) 246 (4.03)
(5) 246 (4.01)
(6) 246 (3.97)
(7) 246 (4.00)
(8) 246 (4.01)
(9) 246 (3.97)
(10) 246 (4.01)
(11) 246 (3.98)
表 4 3 ) 核磁気共鳴スペク トル分析
化合物 N o . δ—，一 PPB - D-し. )
(1) 7.98 (2Η, d, J=8.7 Hz) , 7.43 (2Η, d,
J = 8.7 Hz) (p-ク ロ 口べンゾィノレ基の H ) 5.34 (1H， d， J = 6.0 Hz) (15位の H ) 4.92 (IH, d, J = 5.1 Hz) (14位の H ) 3.72 (3H， s)， 3.31 (3H, s)， 3.29 (3H, s) , 3.26 (3H, s) (1 , 6, 16, 18位 のメ 卜キシ基のメチルの H )， 2.35 (3H， s) (N-メチル基のメチルの H)
2.23 _(3H, s) (15位のァセチル基のメチ ― (21)
表 4 (続き） _ 3 ) 核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 N o δ , ppm ( C D C
ルの H ) .
(2) 7.98 (2H, d， J=8.7 Hz)， 7.42 (2H， d ,
J = 8.7 Hz) (p-ク ロ 口ベンゾィル基の H ) 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz) (15位の H ) 4.92 (1H, d， J = 5.1 Hz) (14位の H ) 3.72 (3H， s)， 3.31 (3H， s)， 3.30 (3H, s)， 3.25 (3H, s) (1, 6, 16， 18位 のメ トキシ基のメチルの H)
2.22 (3H, s) (15位のァセチル基のメチ ノレの H)， 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) ( N - チル基のメチルの H ) _ _
(3) 7.99 (2H, d， J=8.7 Hz) , 7.42 (2H, d，
J = 8.7 Hz) (p-ク □ 口ベンゾィノレ基の H ) 5.32 (1H, d， J = 6.3 Hz)(15位の H ) 4.93 (1H, d, J = 5.1 Hz) (14β © H ) 3.71 (3H, s) , 3.30 (3H， s) , 3.29 (3H, s)， 3.26 (3H， s) (1, 6, 16, 18位 のメ トキシ基のメチルの H )
2.24 (3H, s) (15位のァセチル基のメチ ノレの H )， 0.93 (3H, t， J = 7.0 Hz) (N- プロ ピル基のメチルの H ) (22)
表 4 (続き） 3 ) 核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 N o 6 ， ppm ( C D C
(4) 7.99 (2H， d， J=8.7 Hz) , 7.41 (2H， d ,
J = 8.7 Hz) (p-ク ロ 口ベンゾィル基の H ) 5.36 (1H, d， J = 6.0 Hz) (15位の H ) 4.92 (1H, d， J = 5.1 Hz) (14位の H )
4.90 (1H, dd， J = 10.4, 5.3 Hz) (3位の H ), 3.60 (3H, s)， 3.26 (3H, s)，
3.24 (3H， s)， 3.21 (3H， s) (1, 6, 16, 18位のメ トキシ基のメチルの H)
2.21 (3H, s), 2.06 (3H， s) (ァセチル 基のメチルの H), 1.14 (3H, t , J = 7.2
Hz) (N -ェチル基のメチルの H )
(5) 7.99 (2H， d， J=8.7 Hz), 7.42 (2H， d,
J = 8.7 Hz) (p-ク ロ 口べンゾィノレ基の H ) 5.35 (1H, d， J = 6.0 Hz) (15位の H )
4.91 (1H, d， J = 5.1 Hz) (14位の H ) 4.90 (1H， dd, J = 10.5, 5.2 Hz) (3位の H )， 3.60 (3H, s), 3.28 (3H， s)，
3.25 (3H, s)， 3.21 (3H, s) (1 , 6, 16, 18位のメ トキシ基のメチルの H )
2.33 (3H， s) (N-メチル基の H )
2.22 (3H, s) , 2.06 (3Η, s) (ァセチノレ 基のメチルの H ) (23)
表 4 (続き） 3 ) 核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 N o J>PB ( C D C 1 , )
(6) 7.99 (2H， d， J=8.7 Hz) , 7.42 (2H, d，
J = 8.7 Hz) (p-ク 口 口ベンゾィル基の H ) 5.35 (1H， d， J = 6.0 Hz) (15位の H ) 4.93 (1H， d, J = 5.4 Hz) (14位の H ) 3.60 (3H, s)， 3.30 (3H， s)， 3.29 (3H, s)， 3.22 (3H, s) (1, 6, 16， 18位 のメ トキシ基のメチルの H)
2.31 (3H, s) (N-メチル基の H )
2.22 (3H， s) (ァセチル基のメチルの H )
(7) 7.97 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.43 (2Η, d,
J = 8.8 Hz) (p-ク ロ 口べンゾィノレ基の H )
4.85 (1H, d， J = 5.0 Hz) (14位の H ) 4.64 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz) (15位の H ) , 3.69 (3H, s) , 3.30 (3H, s) , 3.28 (3H， s)， 3.25 (3H, s) (1 , 6, 16, 18位のメ トキシ基のメチルの H )
2.35 (3H， s) (N-メチル基の H )
2.22 (3H， s) (ァセチル基のメチルの H )
(8) 7.97 (2H, d， J=8.8 Hz) , 7.43 (2H, d,
J = 8.8 Hz) (p-ク ロ 口べンゾィノレ基の H )
4.86 (1H， d， J = 5.0 Hz) (14位の H ) 4.64 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz) (15位の H )， — 3·70 (3H, s) , 3.31 (3H, s) , 一 (24)
表 4 (続き） 3 ) ^ Η-核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 Ν ο δ , ppB ( C D C
3.28 (3H, s) , 3.25 (3Η, s) (l, 6， 16, 18位のメ ト キシ基のメチルの H )
2.23 (3H, s) (ァセチル基のメチルの H )
1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz) (N-ヱチノレ基の メチルの H )
(9) 7.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.42 (2Η, d,
J = 8.9 Hz) (P-ク 口 口ベンゾィル基の H ) 5.00 (1H， d, J=4.0 Hz) (14位の H )
4.73 (1H, t, J=12.0 Hzバ 15位の H ) 3.67 (3H, s) , 3.30 (3H, s) , 3.29 (3H, s) , 3.25 (3H, s) (1 , 6, 16, 18β のメ トキシ基のメチルの H)
2.35 (3H， s) (N-メチル墓の H )
2.24 (3H, s) (ァセチル基のメチルの H )
(10) 7.98 (2H, d， J=8.9 Hz) , 7.42 (2H， d，
J = 8.9 Hz) (p-ク ロ 口べンゾィノレ基の H ) 4.98 (1H, d, J = 4.0 Hz) (14位の H ) 4.74 (1H, t, J = 12.0 Hz) (15位の H )
3.66 (3H, s) , 3.31 (3H, s) , 3.30(3H, s) , 3.26 (3H， s) (1, 6, 16, 18位のメ 卜キシ基のメチルの H )， 2.25 (3H， s) (ァセチル基のメチルの H ) 1.12 (3H, t , J = 7.0 Hz) (N -ェチル基のメチル < i ) (25)
表 4 ( き） §_) 核磁気共鳴スぺク トル分析 化合物 N o · 5 ， ppm ( C D C 1 a )
(11) 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (2H， d ,
J = 8.9 Hz) (P-ク □ 口ベンゾィル基の H ) 4.98 (1H, d, J = 4.1 Hz) (14位の H ) 4.75 (1H, t, J-11.8 Hz) (15位の H ) 3.67 (3H， s)， 3.31 (3H, s)， 3.30 (3H, s)， 3.26 (3H, s) (1 , 6， 16， 18位 のメ トキシ基のメチルの H)
2.25 (3H, s) (ァセチル基のメチルの H ) 0.98 (3H, t, J = 7.0 Hz) (N-プロ ピル基 のメチルの H ) 表 5 4 ) 13 C-核磁気共鳴スぺク 卜ル分析—
化合物 N o . p m ( C D
(1) 173.4 (15位のァセチル基のカルボニル の C ), 165.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の カ レボニメレの C ) , 139.5, 131.1 , 128.8 ， 128.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の C )， 88.5, 87.7, 82.3, 81.9, 79.3, 76.5, 76.0, 74.5, 72.2 (16， 15， 6, 1， 14, 18, 8, 13， 3位の。）， 60.9, 59.1 , 57.6, 56.0 (16' , 18' , 6，， 1，位の C ), 42.3 (N -メチル基のメチルの C )， 21.0 (ァセチル基のメチルの C ) (26)
5 (続き） 4 ) 13 C -核磁気共鳴スペク トル^^ 化合物 N o 8 ， ppm ( C D C
(2) 173.4 (15位のァセチル基のカルボニル の C )， 165.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の カルボニルの C)， 139.5， 131.1 , 128.7 ， 128.4 (P-ク π αベンゾィル基の C )， 88.6, 87.6, 82.3, 82.0, 79.3, 76.5, 76.1 , 74.6, 72.3 (16， 15, 6, 1 , 14， 18, 8, 13， 3位の C )， 60.9, 59.1 , 57.6, 56.0 (16，， 18，， 6，， 1，位の C )， 47.1 (Ν -ェチル基のメチ レ ンの C ) , 20.9 (ァセチル基のメチルの C )， 13.4
(N -ェチル基のメチルの C )
(3) 173.3 (15位のァセチル基のカルボニル の C ) , 165.4 (P-ク ロ □ベンゾィル基の カルボ二ノレの C )， 139.4 , 131.1 , 128.7 ， 128.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の C )， 88.5, 87.6, 82.4, 82.0, 79.3, 76.5, 76.1 , 74.5, 72.3 (16, 15， 6， 1 , 14, 18, 8, 13， 3位の C )， 60.9, 59.1 , 57.6, 56.0 (16' , 18' , 6' , 1*位の。）， 21.0 (ァセチル基のメチルの C ) , 10.3 ( N -プ α _ピル基のメチルの C ) (27)
表 5 (続き） 4 ) 13 C-核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 N o ppm ( C D C 1 a )
(4) 173.3, 170.1 (ァセチル基のカルボニル の C )， 165.3 (p—ク ロ 口べンゾィノレ基の カルボニルの C ), 139.3, 131.1 , 128.7 , 128.4 (P-ク ロ αベンゾィル基の C )， 88.7, 87.5, 82.8, 81.9, 79.3, 76.5,
74.7, 71.7, 71.5 (16， 15, 6， 1， 14, 8, 13， 18, 3位の C )， 61.4, 58.7,
57.8, 56.2 (16' , 18'， 6' , 1，位の C )，
47.4 (N-ェチル基のメチ レンの C )， 21.1， 20.9 (ァセチル基のメチルの C ) ,
13.5 (N -ェチル基のメチルの C )
(5) 173.3, 170.1 (ァセチル基のカルボニル の C )， 165.3 (p-ク ロ □ベンゾィル基の カルボニルの C )， 139.3, 131,1， 128.7 ， 128.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の C )，
88.6, 87.6, 82.6, 81.9, 79.2, 76.4,
74.7, 71.7, 71.3 (16, 15， 6， 1， 14, 8， 13， 18, 3位の C )， 61.3, 58.7,
57.8, 56.5 (16，， 18' , 6' , 1，位の C )， 42·5(Ν -メチル基のメチルの C )， 21.1, 21.0 ァセチル基のメチルの C ) (28)
表 5 (続き） 4 ) 13 C-核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 N o ppm ( C D C 1 a )
(6) 173.4 (ァセチル基のカルボニルの C ),
165.3 (P-ク Π 口ベンゾィル基のカルボ ニルの C), 139.3, 131.1 , 128.7,
128.5 (P-ク □ 口ベンゾィル基の C )， 88.6, 87.6, 85.0, 82.3, 80.3, 79.3, 76.4, 74.7 (16， 15, 6, 1， 18, 14， 8， 13位の C ), 61.3, 59.0, 57.6, 56.4 (16，， 18' , 6，， 1，位の C ), 42.7 (N - メチル基のメチルの C )， 21.0 (ァセチ ル基のメチルの C )
(7) 173.3 (ァセチル基のカルボニルの C )，
165.2 (P-ク ロ 口べンゾィノレ基のカノレボ 二 レの C )， 139.6, 131.1 , 128.8,
128.1 (P-ク Π 口ベンゾィル基の C ) , 92.0, 85.0, 83.6, 80.9, 80.7, 77.3, 75.0, 71.6 (16, 6, 1， 15， 14, 18, 13 ， 3位の C ), 61.7, 59.1 , 57.8, 56.0 (16，， 18' , 6' , 1，位の C ), 42.3 ( N - メチル基の C )， 20.8 (ァセチル基のメ チルの C )
(8) 173.2 (ァセチル基のカルボニルの C )，
165.0 (P-ク Π 口ベンゾィノレ基のカルボ 二ノレの C )，—139.7， 131.1, 128.9, (29)
表 5 ( _き） 4 ) 13 C-核磁気共鳴スペク トル分析 化合物 N o ( C D C 1 3)
128.1 (p-ク ロ 口ベンゾィル基の C)， 92.1, 85.0, 83.6, 80.8, 80.7, 77.3, 75.0, 71.5 (16， 6, 1， 15， 14， 18, 13 , 3位の C )， 61.7, 59.0, 57.8, 56.0 (16，， 18，， 6' , 1，位の C )， 47： 1 (N - ェチル基のメチ レンの C )， 20.8 (ァセ チル基のメチルの C ), 13.4 (N -ェチル 基のメチルの C )
(9) 173.3 (ァセチル基のカルボ二ノレの C ),
165.1 (P-ク ロ 口ベンゾィル基のカルボ 二ノレの C ), 139.4, 131.1 , 128.7,
128.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の C ) , 88.9, 85.0, 82.4, 80.8, 79.9, 77.5, 75.9, 71.8 (16, 6, 1， 15, 14, 18, 13 ， 3位の C ), 62.2, 59.1 , 58.0, 56.2 (16' , 18'， 6，， 1，位の C ), 42.3 (N - メチル基の C )， 21.0 (ァセチル基のメ チルの C )
(10) 173.3 (ァセチル基のカルボニルの C ) ,
165.1 (P-ク ロ 口ベンゾィル基のカルボ ニルの C ) , 139.4 , 131.1 , 128.7 ,
128.4 (P-ク ロ 口ベンゾィル基の C )， 88.9, _85.1 , 82.6, 80.7, 79.8, 77.4, (30)
表 5 (続き） 4 ) 13 C-核磁気共鳴スペク トル^ _ 化合物 N o ( C D C 1 a )
76.0, 71.8 (16， 6， 1， 15， 14, 18, 13 , 3位 C )， 62.2， 59.1, 58.0, 55.8 (16，， 18' , 6' , Γ位の C )， 47.4 (Ν- ェチル基のメチ レンの C ), 21.0 (ァセ チル基のメチルの C), 13.4 (Ν-ェチル 基のメチルの C )
(11) 173.2 (ァセチル基のカルボニルの C )，
165.0 (Ρ-ク ロ 口ベンゾィル基のカルボ 二ノレの C )， 139.4, 131.1, 128.7, 128.4 (P-ク □ 口ベンゾィノレ基の C )， 89.0, 85.1, 82.6, 80.7, 79.9, 77.4, 75.9, 71.8 (16， 6， 1， 15， 14, 18, 13 ， 3位の C ), 62.1 , 59.1 , 58.0, 55.9 (16' , 18'， 6，， 1，位の C )， 21.0 (ァセ チル基のメチルの C ), 10.3 (N -プロ ピ ル基のメチルの C )
表 6 5 ) 質量スぺク トル分析
化合物 N o . M * _(m/z)
(1) 665, 667
(2) 679, 681
(3) 693, 695
(4) 721 , 723 (31)
表 6 (続き） §_) 賓量スペク トル分析
化合物 N o . + (B/Z)
(5) 707, 709
(6) 649, 651
(7) 649, 651
(8) 663, 665
(9) 649, 651
(10) 663, 665
(11) 677, —679 次に、 本発明に係る式（ I )で表わされる化合物の薬理 作用及び急性毒性についての実験例を示す。
〔実驗例 1 〕
(1)圧刺激法に基づく 鎮痛活性の測定
実験には一昼夜絶食した Std:ddY系雄性マ ウ ス （20〜 25 g ) を使用 した。 表 1 に示す化合物を酒石酸塩と した 後、 これら を 0.9%生理食塩水を用いて lOngZ 10mlの濃 度に溶かし検体溶液と した。 コ ン ト ロ ールと しては、 0.9%生理食塩水を用いた。 実験は圧刺激装置を用いて 行っ た。 検体溶液投与前に 30分間隔で 2回疼痛閱値を測 定し、 疼痛 ¾値が SO lOOniiiHgのマ ウ スを選び実験に使 用 した。 上記の検体溶液を 10ml /kgの割合で皮下投与し た後 1時間に、 圧刺激装 Bを用いて疼痛閾値を測定し た。 コ ン ト ロ ールと しては、 0.9%生理食塩水を 10ml/ kgの割合で皮下投与した。 結果は、 下記式に示 した抑制 (32)
率（ ） で表 した。 マウス尾根部組織の損傷を防ぐため に、 cutoff 圧を 230imHgと した。 その結果を後揚の表 7 に示す。 表 7 に示されているよ う に、 本発明に係る化合 物は、 強力な鎮痛活性を有 し、 その作用の強さは 14-0- P-ク ロ αベンゾィルアコニンよ り強いこ と が認め られ た。
抑制率 （％ ) = ( A - Β ) X 1 0 0 / ( C - B )
A ： 検体溶液投与後の疼痛閟値 （mrnHg)
B ： 検体溶液投与前の疼痛 BB値 （》«Hg)
C ： cutoff 圧 ( 230ΒΒΗ§)
(2)モルヒ ネ と の比較
実験には一昼夜絶食した Std:ddY系雄性マ ウ ス （20〜 25 g ) を使用 した。 この実験においては、 本発明に係る 化合物と して表 1 の（2)で示される化合物の酒石酸塩を 用い、 比較対照と しては塩酸モルヒ ネ を用いた。 化合物 (2)の酒石酸塩は、 0.9%生理食塩水を用いて溶かし、 5 Bg/2ml, 3mg/2ml及び lug/ 2nlの濃度に餳製 した。 塩 酸モルヒ ネは、 0.9%生理食塩水を用いて溶かし、 5«gZ 2 ml, 3«ig/2Bl及び 1 mg Z 2B1の «度に ¾製した。 陰性対 照 （コ ン ト ロ ール） と しては 0.9%生理食塩水を用い た。 実験は圧刺激装置を用いて行っ た。 被検化合物投与 前に 30分間隔で 2回疼痛闥値を測定し、 疼痛繭値が 50〜 lOOBBHgのマウスを遠び実験に使用 した。 上記の被検化 合物溶液をそれぞれ 21111 の割合で静脈内投与 した後 (33)
10分、 20分及び 30分に、 圧刺激装置を用いて疼痛耀値を 測定した。 コ ン ト Π —ルと しては、 同様の 0.9%生理食 塩水を静胨内投与した。 結果は、 前項（1)で示した抑制 率 （％ ) で表した。 その結果を後揚の表 β に示す。 表 8 に示されているよ う に、 本発明に係る化合物は、 モルヒ ネ と同等の強さの鎮痛活性を有する こ と が 2¾め られた。
(3)モルヒネ と の併用実験
実黢には一昼夜絶食した Std:ddY系雄性マ ウ ス （20~ 25 g ) を使用 した。 この実験においては、 本発明に係る 化合物と して、 表 1 の（2)で示される化合物の酒石酸塩 及び塩酸モルヒ ネを用いた。 化合物（2)の酒石酸塩は、 0.9%生理食塩水を用いて瑢かし、 mgZlOBlの濃度に調 « した。 塩酸モルヒネは、 0.9%生理食塩水を用いて溶 力、し、 5mg/ 2Bl、 3Bg/ 2ml及び lag/ 2mlの 度に親製 した。 コ ン ト ロ ールと しては 0.9%生理食塩水を用い た。 実験は圧剌撖装置を用いて行っ た。
被検化合物投与前に 30分間隔で 2回疼痛蹰値を測定 し、 疼痛閑値が 50〜 100BBHgのマウスを選び実験に使用 した。 マウスはコ ン ト ロ ール群、 化合物（2)の酒石酸塩 投与群、 塩酸モルヒ ネ投与群及び化合物（2)の酒石酸塩 と塩酸モルヒ ネ併用群に分け、 化合物（2)の酒石酸塩投 与群では、 上記の化合物（2)の酒石酸塩の 0.9%生理食 塩水溶液を 10nl /kgの割合で皮下投与した後 30分に、 0.9%生理食塩水を 2«1/ kgの割合で静脈内投与 した。 (34)
モルヒ ネ投与群では、 0.9%生理食塩水を lOnlZkgの割 合で皮下投与した後 30分に， 上記の塩酸モルヒ ネの生理 食塩水溶液をそれぞれ 2ml/kgの割合で静脓内投与し た。 化合物（2)の酒石酸塩とモルヒ ネ併用群では、 上記 の化合物（2)の洒石酸塩の 0.9%生理食塩水溶液を 10 1 /kgの割合で皮下投与した後 30分に、 上記の塩酸モルヒ ネの生理食塩水溶液をそれぞれ 2BlZkgの割合セ静脈内 投与した。 コ ン ト ロ ール群では、 0.9%生理食塩水を 10 BlZkgの割合で皮下投与 した後 30分に、 0.9%生理食塩 水を 2ul/kgの割合で静胨内投与した。 静簾内投与後 10 分、 20分及び 30分に疼痛鬩値を測定した。
結果は、 前項（1)と同様の式で求め られる抑制率 ( % ) で表わし、 表 9 に示した。 表 9 に示されているよ う に、 本発明に係る化合物は、 モルヒ ネの鎮痛作用 を強く増強 する こ と が認め られた。
(4)モルヒ ネ拮抗薬との併用実験
実験には一昼夜絶食 した Std:ddY系雄性マ ウ ス （20~ 25 g ) を使用 した。 この実驗においては、 本発明に係る 化合物と して、 表 1 に示す化合物（2)の酒石酸塩を用い、 その他塩酸モルヒ ネ及び麻薬拮抗薬の塩酸 レバ ロ ルフ ァ ン を用いた。 化合物（2)の酒石酸塩は、 0.9%生理食塩水 を用いて溶かし、 10«Bg/2ralの濃度に調製した。 塩酸モ ルヒ ネは、 0.9%生理食塩水を用いて溶かし、 10«^/2 1 の濃度に調製した。 塩酸レバ αルフ ァ ンは、 0.9%生理 (35)
食塩水を用いて、 lBg/lOmlの濃度に調製した。 コ ン ト ロ ールと しては 0.9%生理食塩水を用いた。 実験は圧刺 澉装置を用いて行っ た。
塩酸レバロルフ ア ン投与前に 30分間隔で 2回疼痛 M値 を測定し、 疼痛聞値が 50~ lOOmmHgのマウスを ¾び実験 に使用 した。 上記の塩酸レバロルフ ア ン溶液を 10ml/ kg の割合で皮下投与した後 30分に、 上記の化合物（2)の酒 石酸塩の 0.9%生理食塩水溶液又は塩酸モルヒ ネ溶液を それぞれ 2ial/kgの割合で静脈内投与し、 その後 10分、 20分及び 30分に、 圧刺激装置を用いて疼痛 BB植を測定し た。 コ ン ト ロ ールと しては 0.9%生理食塩水を 10|!11/1{6 の割合で皮下投与 した後 30分に、 0.9%生理食塩水を 2 ml/kgの割合で静脲内投与 した。 塩酸レバ ロルフ ァ ン単 独投与群では、 上記の塩酸レバロルフ ア ン溶液を 10mlノ kgの割合で皮下投与した後 30分に、 0.9%生理食塩水を 2mlZkgの割合で静脈内投与した。
結果は、 前項（1)と同様の式で求め られる抑制率 （％ ) で表わ し、 表 1 0 に示した。 表 1 0 に示されているよ う に、 モルヒ ネはその鎮痛作用がレバ □ルフ ァ ンの併用で 抑制されたのに対し、 本発明に係る化合物の鎮痛作用は レバロルフ ア ンの併用で抑制されなかっ た。
〔実験例 2〕
熱板法に基づく 鎮痛活性の測定
実験には一昼夜絶食 した Std:ddY系雄性マ ウ ス （20' (36)
25 g ) を使用 した。 表 1 に示す化合物を酒石酸塩と した 後、 これら を 0.9%生理食塩水を用いて lOiigZ 10mlの濃 度に溶かし検体溶液と した。 コ ン ト ロ ールと しては、 0.9%生理食塩水を用いた。 温度 52てに謓整した浴槽内 に固定した直径 22Ci 髙さ lienの円简形の熱板上に、 マ ウスをその四肢が接触するよ う に置いた時に認め られる 侵害反応 （前肢をなめる行動） を痛みの指標と して、 そ の反応が出現するまでの時間を記録 した。 検体溶液の投 与前 1時間に上記熱板法に基づいて反応時間を測定し、 反応時間が 25秒以上の動物は実黢から除いた。 また、 動 物の熱による組織の火傷を防 ぐために、 cutoff 時間を 50秒と した。 結果は、 下記の式に基づいた抑制率で表わ した。
抑制率 （％ ) = ( A - B ) X 1 0 0 / ( 5 0 — B )
A : 検体溶液投与後の潜時
B ： 検体溶液投与前の潜時
5 0 ： cutoff 時間
結果を後掲の表 1 1 に示した。 表 1 1 に示されている よ う に、 本発明に係る化合物は、 強力な鎮痛活性を有し、 その作用の強さは 14-0-P-ク ロ 口ベンゾィルアコ ニンよ リ強い こ と が認め られた。
〔実験例 3 〕
イ ース ト発熱ラ ッ 卜 における解熱活性の測定
実験には一昼夜絶食した Wistar系雄性ラ ッ ト （150~ (37)
190 g ) を使用 した。 表 1 に示す化合物の中で、 化合物 (1)及び化合物（2)を用い、 これら を酒石酸塩と した後、 0.9%生理食塩水を用いて lOmg/lOmlの濃度に溶かし検 体溶液と した。 コ ン ト ロ ールと しては、 0.9%生理食塩 水を用いた。 ラ ッ トの直腸温を測定した後、 ラ ッ ト背部 皮下に 7.5%イ ース ト / 0.9%生理食塩液を IBI/体重 100 g の割合で投与する。 その後 4時間にラ ッ トの直賜 温を測定し、 直腸温が 1 °C以上上昇 したラ ッ ト を選別し て用いた。 イ ース ト投与後 5時間に検体溶液を皮下投与 した。 検体溶液投与後 2時間にラ ッ 卜の直賜温を測定 し、 結果はイ ース ト投与前と検体溶液投与後 2時間にお ける直腸温の差で示した。 結果を表 1 2 に示した。
表 1 2 に示すよ う に、 本発明に係る化合物は、 解熱作用 を有する こ と が認め られた。
〔実験例 4〕
力 ラゲニン足艇浮腫法に基づく 抗炎症活性の測定
実験には一昼夜絶食 した Std:ddY系雄性マ ウ ス （20~ 25 g ) を使用 した。 表 1 に示す化合物を酒石酸塩と した 後、 滅菌蒸留水を用いて溶かし、 30ng/10inlの漉度に鋦 製して用いた。 コ ン ト π —ルと しては、 滅菌蒸留水を用 いた。 前記の被検化合物の水溶液を 10ml/kgの割合で経 口投与 した後 1時間に、 0.9 %生理食塩水に懸 ¾ した λ -力 ラゲニン （0.5»igZ25 t 1) 25 1をマ ウスの右後肢足 踱皮下に投与し、 左後肢足賠皮下には 0.9%生理食塩水 (38)
25 * 1を投与した。 足の厚さ の測定は、 ダイヤルケージ キヤ リ パーを用いて行い、 力 ラゲニ ン 与後 3時間及び 5時間に行っ た。 コ ン ト ロ ールでは、 滅菌蒸留水を 10nl /kgの割合で経口投与した後 1時間に、 0.9%生理食塩 水に懸滞した λ -力ラゲニン （0.5mg 25 * l) 25 μ 1を マウスの右.後肢足踱皮下に投与し、 左後肢足 ¾£皮下には 0.9%生理食塩水 25 1を投与し、 前記の被検化合物投与 群の場合と同様に して行っ た。
結果は下記の式に基づいた浮腫率で表した。
(R— L ) X 1 0 0 L ==浮腫率 （％ )
R ： 右後肢の足の厚さ
L ： 左後肢の足の厚さ
その結果を後揭の表 1 3 に示す。 表 1 3 に示さ れている よ う に、 本発明に係る化合物は力 ラゲニ ン足 8 浮腫抑制 作用 を有する こ と が認め られた。
〔実験例 5 〕 （急性毒性）
実験には一昼夜絶食した Std ： ddY系雄性マ ウ ス （20 〜25 g ) を使用 した。 被検化合物の検体溶液は、 実験例 4 と同様に調製したものを用いた （30mg/ 10iDl) 。 検体 溶液を 10ml/ kgの割合で経口投与した後、 72時間の致死 数を観察 した。 その結果、 本発明に係る化合物は、 いず れの化合物も 30mg/kgの経口投与において死亡例は見ら れず、 低毒性である こ と が認め られた。
SHEきれた ffi紙 £ 291) (39)
表 7 鎮痛活性 （圧 ¾激法）
化合物名 抑制率（*)
( % ) コ ン 卜 口 一ノレ 1± 3
14-0-P-ク ロ 口 べ ン ゾイ ノレア 二 ン 10± 4
(1) 48± 12 (2) 43土 10 (3) 36土 10 (4) 29土 8 (5) 40± 10 (6) 27+ 11 (7) 35土 10 (8) 26± 7 (9) 31 ± 12 (10) 23土 7
(11) 25± 8
*： 平均値 ±標準誤差
(40)
表 8 ルヒ ネ と の比較
化合物名 用量 抑制率（％ ) (平均値 ±標準誤差）
(i.v. , mg/kg) 投与後の時間 （分）
10 20 30 コ ン—卜 _—ノレ—一 -2± 3 2土 5 0土 5 ルヒ ネ 1 ' 1土 1 2土 2 2± 1
3 13土 7 18土 10 12± 8 5 38± 12 30± 10 29土 12
(2) ' 1 5± 4 4土 4 2± 3
3 14± 15 16± 10 12± 12
5 38± 13 27土 6 22土 7
Figure imgf000044_0001
表 9 モルヒネとの併用実験—
モルヒネの 併用化合物 (*) 抑制率 （％, 平均値 ±標準^差）
用量 の用量（S.C. , モルヒネ投与後の時間 （分）
(i.v. , mg/kg) mg/kg) 10 20 30
コン卜口- ル 0 -4± 4 3± 4 2土 3
0 7 30±11 35±12 37±11
1 0 2土 2 3土 4 1土 2
3 0 11± 8 15土 9 10± 6
5 0 36±10 32±11 26± 8
1 7 31±12 36±10 32土 7
3 7 47土 8 50± 9 38±12
5 7 73±13 77 ± 9 78± 9
n=7„ (*)： 表 1に示す化合物（2), 表 1 0 モルヒネ拮抗薬との併用
レノ ロル 併用化合物の用景 抑制率 （％, 平均値土標準娯差） ファンの (mg/kg, i.v.) 併用化合物静脈内投与後の時間 （分） 用量、 mg/kg) (a) (b) 10 20 30
0 0 0 -2土 3 1土 2 -3土 3 1 0 0 3土 4 -3土 4 1土 3 0 10 0 70±13 73土 9 65±12 1 10 0 10土 1(*) 10土 7(*) 20土 6(*) 0 0 10 85±15 80 ±20 65 ±21 1 0 10 86 ±25 77±14 67 ±22
(a):モルヒネ， (b):表 1に示す化合物（2)
( * )··モルヒネ単独投与群に対して P < 0.01で有意な差がある。
(42)
鎮痛活性 （熱板法）
化合物名 抑制率（％ ， 平均値 ±標準誤差） コ ン 卜 □一ノレ 3土 5
14-0-P-ク ロ 口 べンゾィノレア コ 二ン 17± 7
(1) 52土 12
(2) 76± 11
(3) 39± 11
(4) 35± 9
(5) 37土 10
(6) 46± 8
(7) 49土 11
(8) 48土 8
(9) 46土 7
(10) 40土 10
(11) 34土 9 表 1 2 解熱作用
化合物 用量（ng/kg， s.c.) 直賜温の変化（ ） コ ン 卜 口 ル 1.9± 0.2
(1) 1.3± 0，1
3 0.2± 0.1
10 0.2± 0.2
(2) 1 1,5± 0.2
3 0,5± 0.2
10 0.3± 0.1 (43)
表 1 3 抗炎症活性
化合物名 浮腫率（％， 平均値 ±標準誤差）
3時間 5時間 コ ン 卜 口 ―ル 80± 10 92± 11 (d) 57土 8 63± 9 (1) 49土 2 52土 6 (2) 40± 9 46土 9 (3) 42土 10 54土 8 (4) 50± 7 55土 9 (5) 43土 10 58± 10 (6) 46± 5 60土 5 (7) 43± 8 48± 8 (8) 41 ± 5 55土 8 (9) 44± 7 56± 7 (10) 49土 6 49± 11 (11) 50土 5 52± 9
(d)： 14-0-P-ク □ 口べンゾィノレア コ ニ ン
n = 6。 化合物の投与量は全て 30mg/kg (p.o. )
本発明に係る鎮痛 * 抗炎症剤と しての臨床投与量は、 前記式（ I )の化合物と して成人 l〜 800mg/日 の量が好ま しい。 本発明に係る薬剤は、 通常用い られる製剤用担体 あるいは賦形剤を用いて、 慣用の方法によ り所望の剤型 と して調製し、 使用に供される。 又、 本発明の化合物 は、 医薬品 と しての効果を達成するために、 あるいは製 (4 4 )
剤化を容易にするために、 任意所要の塩と して用いても よ い。
経口投与用の錠剤、 散剤、 頼粒剤、 カ プセル剤等は慣 用の賦形剤、 例えば炭酸カルシ ウム、 炭酸マグネシ ゥ ム、 リ ン酸カルシ ウ ム、 と う も ろ こ しでんぷん、 ばれい し ょ でんぷん、 砂糖、 ラ ク トース、 タ ルク 、 ステ ア リ ン 酸マグネシウム、 アラ ビアゴム等を含有していてもよ い。 錠剤は周知の方法でコーティ ングしてもよい。 経口 用液体製剤は水性又は油性の懸掏液、 溶液、 シ ロ ップ、 エ リ キシル剤、 その他であってもよい。
注射用製剤では、 前記式（ I )で示される化合物は塩の 形態で用いてもよ く 、 用時溶解型は好ま しいものであ る。 又、 懸 ¾化剤、 安定剤又は分散剤のよ う な各種の処 方剤を含有していてもよ く 、 滅菌蒸留水、 精油、 例えば ピ一ナツ 'ン油、 と う も ろ こ し油あるいは非水溶媒、 ポリ エチ レ ングリ コ一ル、 ポ リ プロ ピ レ ングリ コール等を含 有 していてもよ い。
直腸内投与のための製剤は、 坐剤用組成物の形で提供 され、 当該技術分野において周知の製剤用担体、 例えば ポリエチレングリ コ一ル、 ラ ノ リ ン、 コ コナツ 卜油等を 含有していてもよ い。
局所適用のための製剤と しては軟膏剤用組成物あるい は硬 *剤用組成物あるいはハツ プ剤用組成物の形で提供 され、 当該技術分野において周知の製剤用担体、 例えば ワセ リ ン、 ノ、。ラ フ ィ ン、 加水ラ ノ リ ン、 プラ スチべ一 (4 5 )
ス、 カオ リ ン、 ベン トナイ ト、 タノレク、 ケィ酸アルミ 二 ゥム、 プロ ピレングリ コール、 ソルビ.トール、 親水ヮセ リ ン、 マク □ ゴール類、 α ゥ、 樹脂、 精製ラ ノ リ ン、 ゴ ム、 グリセ リ ン、 ゼラチン、 ポリ アク リル酸、 ポリ アク リル酸塩、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルピ口 リ ド ン、 ポリエチ レンオキサイ ド等を含有していてもよい。

Claims

(46)
請 求 の 範 囲
) —般式 （ I )
Figure imgf000049_0001
〔式中、
R iは、 水素原子又は水酸基であ り 、
R zは、 ァセチルォキシであ り 、
R3は、 炭素数 1 〜 4 のアルキルであ り 、
R 4は、
(i) 水素原子又は、
(ii) 水酸基又は、
(iii)ァセチルォキシである。 〕 で表わされるアコ 二チン型化学構造を有する化合物及びその塩。 ) 前項 1 ) の一般式 （ I )で表わされるアコ 二チン型 化学構造を有する化合物又はその塩を有効成分と して 含有し、 賦形剤を含有して成る解熱 * 鎮痛 * 抗炎症 剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2983150B2 (ja) 1994-02-09 1999-11-29 三和生薬株式会社 新規なアコニチン型化合物及び鎮痛・抗炎症剤
US6896898B1 (en) * 1999-11-19 2005-05-24 Xel Herbaceuticals, Inc. Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
US20050042271A1 (en) * 1999-11-19 2005-02-24 Xel Herbaceuticals, Inc . Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
CN100443083C (zh) * 2005-03-25 2008-12-17 成都高新区智爽天然产物科技有限责任公司 乌头胺在制药中的用途
CN101239947B (zh) * 2008-03-07 2010-12-08 中国科学院昆明植物研究所 粗茎乌头碱的制备方法
US9085536B2 (en) 2011-03-15 2015-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Aconitine compounds, compositions, uses, and preparation thereof
CN110092806B (zh) * 2018-01-30 2022-05-17 中国医学科学院药物研究所 附子中具有镇痛作用的c19二萜生物碱糖苷及其用途
CN111440112B (zh) * 2020-01-20 2022-11-25 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN113413383A (zh) * 2021-06-17 2021-09-21 广州中医药大学(广州中医药研究院) 宋果灵的新应用
CN116375645B (zh) * 2022-03-31 2025-04-01 好医生药业集团有限公司 一类中乌宁酯类衍生物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63211269A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Sanwa Shiyouyaku Kk １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤
JPS63211268A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Sanwa Shiyouyaku Kk 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤
JPS6434965A (en) * 1987-04-06 1989-02-06 Sanwa Shoyaku Kk Novel aconitine based compound and analgesic and antiphlogistic agent containing said compound as active ingredient
JPH01143859A (ja) * 1987-11-29 1989-06-06 Sanwa Seiyaku Kk 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
JPH03223255A (ja) * 1989-12-21 1991-10-02 Sanwa Shiyouyaku Kk 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
JPH0616553A (ja) * 1991-07-25 1994-01-25 Sanwa Shiyouyaku Kk 血行促進のために使用する医薬

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3117251B2 (ja) * 1991-07-08 2000-12-11 三和生薬株式会社 １４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63211269A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Sanwa Shiyouyaku Kk １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤
JPS63211268A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Sanwa Shiyouyaku Kk 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤
JPS6434965A (en) * 1987-04-06 1989-02-06 Sanwa Shoyaku Kk Novel aconitine based compound and analgesic and antiphlogistic agent containing said compound as active ingredient
JPH01143859A (ja) * 1987-11-29 1989-06-06 Sanwa Seiyaku Kk 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
JPH03223255A (ja) * 1989-12-21 1991-10-02 Sanwa Shiyouyaku Kk 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
JPH0616553A (ja) * 1991-07-25 1994-01-25 Sanwa Shiyouyaku Kk 血行促進のために使用する医薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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