WO1995007282A1

WO1995007282A1 - Depression remedy

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Publication number: WO1995007282A1
Application number: PCT/JP1994/001455
Authority: WO
Inventors: Fumio Suzuki; Nobuaki Koike; Junichi Shimada; Shigeto Kitamura; Shunji Ichikawa; Joji Nakamura; Shizuo Shiozaki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 1996-03-06
Also published as: EP0667349A4; DE69426620D1; AU7546794A; US5789407A; ES2156901T3; CA2148502A1; ATE198890T1; EP0667349A1; EP0667349B1; DE69426620T2

Description

明

技

うつ病治療剤分

本発明は、うつ病治療剤に関する。

野

背景技術

式（II)

糸田

[式中、 R'^aは水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アルカノィルを表わし、 R^2aは水素、低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフユニル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 R ^{3 a}は置換もしくは非置換の 5員環性複素環基を表わし、 X^aは 0、 S、 S (0) 、 S (0)₂ または NR" (式中、 R" は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わすか、 R ^{2 a}と N R ^{4 a}がー緒になって、 4〜 6員環の置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環基を形成する）を表わし、 A^a は Nまたは CR^5a (式中、 R^5aは水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] 及び式（III)

(III)

[式中、 R¹' 'は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アルカノィルを表わし、 R は置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換の 5員環あるいは 6員環性複素環基を表わし、 A^b は Nまたは CR^5b (式中、は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] で表される化合物が選択的ァデノシン A ₂拮抗作用を有することが知られている（特開平 5-97855 号公報及び特開平 5-155887号公報）。

臨床的に、従来のうつ病治療剤は、 1回だけの単回投与によっては効果がなく、少なくとも 2週間くらい連続投与して初めてその効果を発揮することはよく知られている。

クロニジン投与により誘発されるマウスの攻撃行動に対しても、従来のうつ病治療剤は 1 0日間連続投与して初めて増強効果を示すに過ぎない [ジャーナル - オフ · ニューラノレ ' トランス：；ッシヨン (J. Neural Transmission) 、 5 2卷、 1 8 9頁、 1 9 8 1年] 。

発明の開示

本発明は、式（ I )

[式中、 R' は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表わし、 R² は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしぐは非置換の複素環基を表わし、 R^:1 は置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 Xは単結合、 0、 S、 S (0) 、 S (0), または NR⁴ (式中、は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わすか、 R² と NR がー緒になって、 4〜6員環の置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環基を形成する）を表わし、 Aは Nまたは C R ⁵ (式中、 R「' は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするうつ病治療剤に関する。

また、本発明は、上記式（ I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することからなるうつ病の治療方法に関する。また、本発明は、うつ病の治療に有用な薬理学的組成物の製造のための上記式 ( I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用に関する。：

また、本発明は、うつ病の治療のための上記式（ I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用に関する。

また、本発明は、薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容される投与形態にある、有効量の上記式（ I ) で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩からなるうつ病の治療のための組成物に関する。

以下、式（ I ) で表わされる化合物を化合物（ I ) という。

式（ I ) の各基の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 1〜6の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等があげられ、低級アルカノィルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 1〜 7の、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ビバロイル、へキサノィル等があげられ、低級アルケニルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 2〜 6の、例えばビニル、 1—メチルビニル、 1 —プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1—ブテニル、 2 —メチルー 1 —プロぺニル、 1， 3—ブタジェニル、 1 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1 一へキセニル、 1， 4—へキサジェニル、 5—へキセニル等があげられ、シクロアルキルとしては、炭素数 3〜 8の、例えば'シクロプロピル、シクロプチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等のシクロアルキル基、炭素数 7〜 1 2の、例えばノルボルニル等のビシクロアルキル基あるいは炭素数？〜 1 2のトリシクロアルキル基等があげられる。ァリールとしては、フヱニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられ、ァラルキルとしては、炭素数 7〜15の、例えばベンジル、 1—フヱニルェチル、 2—フヱニルェチル、 2—フヱニルプロピル、ジフヱニルメチル等があげられ、複素環基としては、フリル、チェニル、ピロリル、ビラ二ル、チォビラニル、ピリジル、ォキサゾリル、チァゾリル、ィミダゾリル、ピリミジル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾィミダゾリル等があげられ、 4〜 6員環の含窒素飽和複素環基としては、ァゼチジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等があげられる。

低級アルキル、低級アルカノィル、低級アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、ァラルキル、複素環基及び 4〜 6員環の含窒素飽和複素環基の置換基としては、同一または異なって置換数 1〜 3の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ァリールォキシ、ァラルキルォキシ、ハロゲノアリールォキシ、ハロゲノアラルキルォキシ、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィル、ァロイノレ、ァリール、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、シァノ、トリフルォロメチル等があげられる。低級アルキル及びヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルの定義と同じであり、ァリール及びァリールォキシ、ハロゲノアリールォキシ、ァロイルのァリール部分は、前記ァリールの定義と同じであり、ァラルキルォキシ、ハロゲノアラルキルォキシのァラルキル部分は前記ァラルキルの定義と同じであり、低級アルカノィルは、前記と同義であり、ハロゲン及びハロゲノ低級ァルキル、ハロゲノアリールォキシ、ハロゲノアラルキルォキシのハロゲン部分は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表わす。

化合物（ I ) の薬理的に許容される塩としては、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。化合物（ I ) の薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニゥム塩としては、アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジン等の付加塩、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フヱニルァラニン等の付加塩があげられる。

化合物（I ) は、新規化合物を含め、前記刊行物に開示された方法あるいはそれに準じて製造することができる。

製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。

化合物（ I ) の塩を取得したいとき、化合物（ I ) が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。

また、化合物（ I ) 及びその薬理的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤として用いることができる。

なお、化合物（ I ) の中には立体異性体及び光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物も本発明の治療剤として用いることができる。

化合物（ I ) の具体例を第 1表に示す。第 1表

(化合物 1

H

(化合物 2 )

(化合物 3 )

化合物 1 ： 7—アミノー 2— （ 2—フリル）一 5—フヱノキシ [1， 2， 4 ] トリァゾロ [1， 5- a ] — 1， 3 , 5— トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例 1の化合物）

融点： 250.7〜251.7 °C

元素分析値： C H, ON₆0₂

理論値（50 ： C 57.14, H 3.43, N 28.56

実測値（％) ： C 56.89， H 3.36, N 28.35

NMR(DMS0-d₆)(5(ppni) ： 9.00(2H, brs), 7.92(1H， d， J=l.5Hz)， 7.49〜7.43(2H， m)，

7.28〜7.23(3H，m)， 7.12(1H, d, J=3.0Hz), 6.70(1H, dd, J=l.5, 3.0Hz)

化合物 2 : 7—ァミノ一 5—ァニリノ一 2— （ 2—フリル） [1， 2， 4 ] トリァゾ口 [1， 5- a ] — 1， 3, 5— トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例 2 7の化合物）

融点： >280 °C

元素分析値： C_{1 4}H, ,ΝΤΟ - 0.1C₂H₅0H

理論値（％) ： C 57.25， Η 3.92， Ν 32.91

実測値（％) ： C 57.01, Η 3.73, Ν 32.77

NMR(DMS0-d₆)5(ppm) ： 9.68(lH，s)， 8.44(2H, brs), 7.90(1H， d， J=l.7Hz)， 7.80 (2H, d, J=8.3Hz), 7.3K2H, dd, J=7.3, 8.3Hz), 7.12(1H, d, J=3.3Hz), 7.00(1H， t， J =7.3Hz), 6.70(1H, dd, J = l.7， 3.3Hz)

化合物 3 ： 7—ァミノ一 2 _ (2—フリル）一 5—フエ二ルチオ [1，2，4 ] トリァゾロ [1， 5- a ] _ 1， 3， 5—トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例 2 の化合物）

融点：〉280 °C

元素分析値： C H,oNr,OS · 0. IH2O

理論値（!¾) ： C 53.87, H 3.29, N 26.92

実測値： C 53.76, Η 3.21, Ν 26.88

NMR(D S0-d_(i)(5(ppm) ： 8.94(2H, brs), 7.91(1H, d, J=1.7Hz), 7.64(2H, dd, J=2.0, 5.3Hz), 7.51〜7.50(3H，m)， 7.12(1H, d, J=3.3Hz), 6.70(1H, dd, J = l.7, 3.3Hz) 化合物 4 ： 7—アミノー 5 _ベンジルァミノ一 2— (2—フリル） [1，2，4 ] トリアゾロ [1， 5- a ] - 1 , 3, 5—トリアジン（特開平 5- 97855号公報、実施例

3 1の化合物）

融点： 223.6〜225.0 °C

元素分析値： C,nH, 3N₇0

理論値（¾0 ： C 58.63, Η 4.26, Ν 31.90

実測値（50 ： C 58.71, Η 4.19， Ν 32.07

NMR(DMS0-d <5(ppm) ： 8.19(2H， brs)， 7.97(1H, t， J=5.9Hz)， 7.86(1H, d, J=l.7Hz), 7.33〜7.22(5H，m)， 7.03(1H, d, J=3.3Hz), 6.67(1H， dd， J = l.7， 3.3Hz)， 4.50(2H, d, J=5.9Hz)

次に、化合物（ I ) の薬理作用について試験例で説明する。

試験例 1 クロ二ジン誘発攻撃行動に対する作用

クロ二ジンの腹腔内投与により誘発される攻撃行動 [ョ一口ビアン . ジャーナル 'ォブ 'ファーマコロジ一（Eur. J. Pharmacol.) 、 29卷、 374 頁、 1968年] に対する試験化合物の増強効果を調べた。

体重 20〜25g の ddY系雄性マウス（日本 SLC)を 1群 2匹用いて実験を行った。試験化合物は、 Twe e n 8 0 〔ポリオキシエチレン（20)ソルビタンモノォレエ —卜〕を添加した後、注射用蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁させて、また、クロ二ジン塩酸塩（シグマ社製）は生理食塩水（大塚製薬社製）に溶解させて用いた。試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない懸濁液（対照）をそれぞれ経口投与（マウス体重 10g 当り 0.1ml)し、試験化合物投与 60分後にクロ二ジン 20mg/kg を腹腔内投与した。クロ二ジン投与直後から 30分間、マウスの攻撃行動の回数を測定した。効果の判定は、対照群および試験化合物投与群の攻撃回数値を比較することにより行った [有意差検定：スチューデントの t検定（Student' s t- test)] 。結果を第 2表に示す。攻撃回数（カウント数：

投与量平均土 S. E. M.) 試験化合物投化合物 (mg/kg: 与群の攻撃回経口）対照群試験化合物数ノ対照群の投与群攻撃回数 (使用動物数） (使用動物数）

1 10 11.9 ±2.60 48.5 ±12.34 * 4.1

(15) (15)

1 2.5 11.9 ±2.60 55.2 ±12.02 ** 4.6

(15) (15)

2 10 1.67±1.17 22.40土 8.22 * 13.4

(15) (15)

3 2.5 2.47±1.40 10.73土 2.41 ** 4.3

(15) (15)

4 10 2.40±1.45 37.30土 9.90 ** 15.5

(10) (10)

pく 0.05; pく 0.01 化合物（I ) またはその薬理的に許容される塩は、クロ二ジン誘発攻撃行動の増強作用を示し、うつ病治療剤として有用である。

試験例 2 レセルピン誘発自発運動低下モデルに対する作用

体重 21〜30g の ddY 系雄性マウス（日本 SLC)を 1群 8匹用いて実験を行った。マウスに、レセルピン（アポブロン注 lmg ：第一製薬社製）を注射用蒸留水（大塚製薬社製）で希釈した溶液を腹腔内投与（5mg/kg)した。翌日 18〜24時間後に試験化合物を経口投与し、その後 60分後から 30分間オートメックス II (Columbus社製）により自発運動量を測定した。効果の判定は、対照群および試験化合物投与群の値を比較することにより行った。有意差検定はウイリアムズ—ウィルコクソンの検定法（Williams- Wilcoxon test) により行った。

結果を第 3表に示す。試験化合物自発運動量投与群の名称投与内容の投与量 (カウント数；

(,mg/Kg) 平均土 S. E. M.) レセルピン非投与

正常対照群 1558±186.9

試験化合物非投与

レセルピン投与

レセルピン投与群 + 8士 3.6

試験化合物非投与

レセルピン投与

化合物 1 + 10 493±111.6 **

化合物 1投与

レセルピン非投与

正常対照群 + 1284土 95.5

試験化合物非投与

レセルピン投与

レセルピン投与群 + 87土 50.9

試験化合物非投与

レセルピン投与

化合物 2 + 10 190土 70.0

化合物 2投与

レセルピン投与

化合物 3 10 410±162.2 *

化合物 3投与

レセルピン投与

化合物 4 10 470士 79.0 **

化合物 4投与

pく 0.05， pく 0.01 (レセルピン投与群との比較）試験例 3 強制水泳法（不動時間の測定）

体重 21〜26g の ddY 系雄性マウス（日本 SLC)を 1群 10匹用いて実験を行った。予備飼育期間中は、室温 23土 1°C、湿度 55±5%の動物室で飼育し、餌及び水は自由に摂取させた。使用動物は、あらかじめ自発性、筋緊張性、視認性等で異常反応を示す個体は除外した。試験化合物は、 0.3 %Twe e n 8 0溶液で懸濁させて、試験開始 1時間前に経口投与した。陰性対照群には、 0.3 %Twe e n 8 0 溶液のみを lOmg/kg経口投与した。不動時間の測定は、 Porsolt の方法 [アーチブ . インタ—ナショナル ·デ .パーマコダイナミ 'ェ .デ .セラピ（Arch. int. Pharmacodyn. Ther. ) 、 2 2 9巻、 3 2 7頁、 1 9 7 7年] に準じて行った。すなわち、透明アクリル製の円筒形水槽（直径 10cm、高さ 25cm) に、水温 23± 1 °Cの水を深さ 9cm に張ってマウスを 6分間泳がせた。水槽中の入水直後のマウスは水槽から逃れようと泳ぎ回るが、 1〜2分経過するとその動きは徐々に減少する。不動時間の測定は、 2分間放置して、その後の 4分間（240秒）における逃避行動を示さなかった時間（不動時間：行動的絶望）を秒単位で計測した。日内リズムの影響を少なくするため、 1群 10匹をそれぞれ午前、午後の 5匹ずつに分けて実験を行った。なお、不動時間測定は、 2匹を同時に観察し、観察者には試験化合物の有無、試験化合物の投与量の区別に関してブラインドで行った。結果の統計解析は、溶媒単独投与対照群および各試験化合物投与群の多重比較検定を Stee卜 test法を用いて行った。

結果を第 4表に示す。

4 表

試験例 4 急性毒性試験

体重 2 0 ± 1 gの d d系雄マウスを 1群 3匹用い、試験化合物を経口で投与した。投与後 7日目の死亡状況を観察し最小致死量（MLD) 値を求めた。

化合物 1の ML D値は〉 300 mg/k であり、毒性が弱く幅広い投与用量範囲で安全に用いることができる。化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤及びシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュ一クロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル等のグリコール類、ゴマ油、オリ一ブ油、大豆油等の油類、 P —ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、力プセル剤及び錠剤は、ラクト一ス、グルコース、シュ一クロース、マンニトール等の陚形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。

また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液との混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な溶解捕助剤または懸濁剤等を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。

化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤として非経口的に投与することができ、その有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なる力通常 1 日当り、 1〜5 0 m g / k gを 3〜4回に分けて投与する。

以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。発明を実施するための最良の形態

実施例 1 錠剤

常法により次の組成からなる錠剤を作成した。

化合物し 40 g、ラクト一ス 286. 8 g 及び馬鈴薯でんぷん 60 gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10 %水溶液 120 g を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 g を加えて混合し、径 8 誦の杵をもった打錠機（菊水社製 RT -15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 20 mgを含有する）を得た。

処方化合物 1 20 mg

ラクト一ス 143. 4 mg

馬鈴薯でんぷん 30 mg

ヒドロキシプロピノレセルロース 6 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg

200 mg

実施例 2 細粒剤

常法により次の組成からなる細粒剤を作成した。

化合物し 20 g、ラクトース 655 g 及びとうもろこしでんぷん 285 g を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10 %水溶液 400 を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒した後乾燥させて、細粒剤（細粒剤 1, 000 g あたり活性成分 20 gを含有する）を得た。

処方化合物 1 20 mg

ラクト一ス 655 mg

とうもろこしでんぷん 285 mg

ヒドロキシプロピルセルロース 40 mg

1， 000 mg

実施例 3 カプセル剤

常法により次の組成からなる力プセル剤を作成した。

化合物し 200 g 、アビセル 995 g 及びステアリン酸マグネシウム 5 を常法により混合した。この混合物をカプセル充塡機（ザナシ社製、 L Z— 6 4型）により、ハードカプセル 4号（ 1カプセルあたり 120 容量）に充塡し、カプセル剤（ 1カプセルあたり活性成分 20 mg を包含する）を得た。

処方化合物 1 20 mg

ァビセル 99. 5 mg

ステアリン酸マグネシゥム _0. 5 m

120 mg

実施例 4 注射剤

常法により次の組成からなる注射剤を作成した。

化合物し 1 g を精製ダイズ油 100 g に溶解し、精製卵黄レシチン 12 g及び注射用グリセリン 25 gを加えた。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1, 000 ml として練合 ·乳化した。得られた分散液を 0. 2 /z m のディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2 mlずつ無菌的に充填して、注射剤（ 1バイアルあたり活性成分 2 mgを包含する）を得た。

処方化合物 1 2 mg

精製ダイズ油 200 mg

精製卵黄レシチン 24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 1. 72 ml

2. 00 ml

実施例 5 錠剤

常法により次の組成からなる錠剤を作成した。

化合物 2 , 40 g、ラクトース 286. 8 g 及び馬鈴薯でんぷん 60 gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 を加えて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT - 15 型）で打錠を行って、錠剤（ 1錠あたり活性成分 20 を含有する）を得た。処方化合物 2 20 mg ラクトース 143. 4 mg 馬鈴薯でんぷん 30 mg

ヒドロキンプロピルセルロース 6 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg

200 mg

実施例 6 錠剤

常法により次の組成からなる錠剤を作成した。

化合物 3， 40 g、ラクトース 286. 8 g及び馬鈴薯でんぷん 60 gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 g を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 g を加えて混合し、径 8 nunの杵をもった打錠機（菊水社製 RT - 15型）で打錠を行って、錠剤（ 1錠あたり活性成分 20 mgを含有する）を得た。

処方化合物 3 20 mg

ラクトース 143. 4 mg 馬鈴薯でんぷん 30 mg ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg

200 mg

産業上の利用可能性

本発明によれば、優れたうつ病治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

[式中、 R ' は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表わし、 R ² は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 R ³ は置換もしくは非置換の複素環基を表わし、 Xは単結合、 O、 S、 S ( 0) 、 S ( 0) ₂ または N IT (式中、 R ⁴ は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わすか、 R ² と N R ⁴ がー緒になって、 4〜6員環の置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環基を形成する）を表わし、 Aは Nまたは C R ⁵ (式中、 R ⁵ は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わす] で表わされるトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするうつ病治療剤。

2. 請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することからなるうつ病の治療方法。

3. うつ病の治療に有用な薬理学的組成物の製造のための請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体または薬理的に許容される塩の使用。

4. うつ病の治療のための請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。

5. 薬理的に許容される担体と共に薬理的に許容される投与形態にある、有効量の請求の範囲 1記載のトリアジン誘導体またはその薬理的に許容される塩からなるうつ病の治療のための組成物。