EP2293790A2 - Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition pharmaceutique la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs - Google Patents
Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition pharmaceutique la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifsInfo
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- EP2293790A2 EP2293790A2 EP09769521A EP09769521A EP2293790A2 EP 2293790 A2 EP2293790 A2 EP 2293790A2 EP 09769521 A EP09769521 A EP 09769521A EP 09769521 A EP09769521 A EP 09769521A EP 2293790 A2 EP2293790 A2 EP 2293790A2
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Definitions
- the invention relates to the combination of a partial agonist of alpha 7 nicotinic receptors and an acetylcholirvestera.se inhibitor, to a pharmaceutical composition comprising the combination of the invention and its use in the treatment of cognitive disorders, and more particularly cognitive disorders related to Alzheimer 's disease.
- the aim of the invention is to answer this technical problem by proposing a combination of a partial agonist of nicotinic receptors of alpha 7 type and of an acetylcholinesterase inhibitor.
- Partial nicotinic alpha7-type agonists have been described as possessing pro-cognitive properties in several animal models that interrogate different types of memory or cognitive functions (Biton et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32. 1-16, Pichat et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32: 17-34).
- a first subject of the invention relates to a combination of a partial agonist of nicotinic type alpha 7 receptors and an acetylcholinesterase inhibitor.
- a second subject of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, such an association.
- a third subject of the invention relates to the use of such an association for the treatment of cognitive disorders of various origins, and more particularly cognitive disorders related to Alzheimer's disease.
- partial agonists of the nicotinic receptors of alpha 7 type of the invention mention may be made of the agonists partial nicotinic receptors alpha 7 type of general formula (I)
- n represents the number 0, 1 or 2
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxy group,
- R 2 and R 3 together form a group of formula -OCH 2 O- or -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, in the form of a base or of a salt of addition to an acid, hydrate or solvate.
- t and z can take the values from 1 to 6: a carbon chain may have from t to 2 carbon atoms, for example C 1 -C 3 a carbon chain which may have from 1 to 3 atoms of carbon ;
- halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
- an alkoxy group an -O-alkyl radical whose group alkyl is as previously defined.
- salts of the compounds of general formula (I) that can be used according to the invention can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) , are also part of the invention.
- the compounds of general formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
- a first group of compounds of formula (I) that can be used according to the invention is that in which X represents an oxygen atom.
- a second group of compounds of formula (I) that can be used according to the invention is that in which n represents the number 0.
- a third group of compounds of formula (I) that can be used according to the invention is that in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen atom. or halogen.
- the fourth group of compounds of formula (I) that can be used according to the invention is that in which R 1 , R 2 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom and R 3 represents a halogen atom.
- a fifth group of compounds of formula (I) that can be used according to the invention is that in which X represents an oxygen atom; n represents the number 0; R 1 , R 2 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom and R 3 represents a halogen atom.
- An example of a salt of 4-bromophenyl 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylate which can be used according to the invention is the fumarate salt ((2E) -but-2-enedioate).
- the acetylcholinesterase inhibitor may be chosen from all the acetylcholinesterase inhibitors known in the literature.
- combination according to the invention is the combination consisting of (2E) -but-2-enedioate 4-bromophenyl 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxyléite and donepezil.
- the pharmaceutical composition contains a minimum active dose of each active ingredient present in the combination according to the invention.
- the invention also relates to a pharmaceutical composition containing a sub-active dose of each active ingredient present in the combination according to the invention.
- a pharmaceutical composition containing a sub-active dose of each active ingredient present in the combination according to the invention.
- the use of such sub-active doses may make it possible to avoid the side effects of one or more active ingredients present in the combination according to the invention.
- the excipients are selected according to the desired pharmaceutical form and method of administration from among the usual excipients which are known to those skilled in the art.
- the composition may be administered orally, parenterally or rectally.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intracheal, intraocular, intranasal forms of administration by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intra-muscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
- the active ingredients according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
- the two active ingredients are administered in the same way, for example the oral route, or one of the active ingredients is administered according to a first route, for example the oral route, and the other active ingredient is administered in a different way, for example the parenteral route.
- the active ingredients are mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
- pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
- the doses depend on the desired effect, the duration of treatment and the route of administration used.
- the daily doses of each of the active ingredients of the combination according to the invention are as follows: partial agonists of nicotinic receptors of alpha 7 type: between 0.5 and 500 mg per day and per person, in particular between 1 and 100 mg per day and per person; acetylcholinesterase inhibitor: between 3 and 200 mg per day and per person, in particular between 5 and 100 mg per day and per person,
- a unitary form of administration of the alpha 7-type nicotinic receptor-type partial agonist in the form of a tablet comprises the following ingredients:
- a unitary form of administration of the acetylcholinesterase inhibitor in the form of a tablet may comprise 10 mg of the acetylcholinesterase inhibitor and of the usual excipients, for example microcrystalline cellulose, silica colloidal, talc, croscarmellose sodium, magnesium stearate.
- the two active ingredients can be combined in a single pharmaceutical composition, comprising the two active ingredients, such as a tablet or a capsule.
- the two active ingredients may also, whether administered simultaneously or not, be present in separate pharmaceutical compositions.
- the combination according to the invention may be in the form of a kit comprising, on the one hand, at least one partial agonist of nicotinic receptors of alpha 7 type as defined above and, on the other hand at least one acetylcholinesterase inhibitor as hereinbefore defined, the alpha 7 nicotinic receptor partial agonist and the acetylcholinesterase inhibitor being in separate compartments and intended to be administered simultaneously, separately or spread over time (sequential administration).
- Another subject of the invention relates to the use of an association as described above for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of cognitive disorders, and more particularly cognitive disorders related to Alzheimer 's disease.
- the invention also relates to a method for treating cognitive disorders, and more particularly cognitive disorders related to Alzheimer's disease, which comprises administering to a patient a minimum active or sub-active dose of a alpha-type nicotinic receptor partial agonist as defined above, and a minimum active or sub-active dose of an acetylcholinesterase inhibitor as defined above, said doses being administered simultaneously, separately or separately. sequential, as described above.
- the aim is to highlight the superior effect of the association on the amplitude of the pro-cognitive pharmacological effect compared to the effect produced by the two active ingredients taken individually in the treatment of these cognitive disorders.
- a first study aimed at demonstrating in the adult rat a procognitive synergy of the combination according to the invention in an episodic visual memory task, using a spontaneous forgetfulness protocol in the object recognition test.
- Phase of habituation Given this protocol, the animals are first subjected to a session of habituation to the environmental context (a wooden enclosure of 65 x 45 x 45 cm) for a duration of 2 minutes. The time spent in active locomotion is measured using a stopwatch.
- Reminder session The reminder session takes place after 24h for all groups.
- the rats are confronted with a pair of objects consisting of the object encountered during the learning phase, and an unknown object.
- the rats are deposited in the same way as for the learning session.
- the exploration of an object is counted if the animal orients its muzzle towards the object, within a perimeter of 2 centimeters around it, or he touches him with his muzzle or paws. If the rat turns around the object or sits above, these behaviors are not considered exploratory.
- test compounds are administered orally 60 minutes (rat study) before each of the three sessions of the protocol.
- the exploration times of the two objects expressed in seconds and the recognition index (exploration duration of the new object / total exploration time new and familiar objects) are measured.
- Similar exploration times vis-à-vis the familiar object and the new object reflect an oblivion of the familiar object and therefore a deficiency of episodic visual memory.
- a longer duration of exploration of the new object than of the familiar object reflects a significant rernemoration of the familiar object and thus an improvement of the episodic visual memory.
- a low recognition index indicates an oblivion of the familiar object and therefore a deficiency of the episodic visual memory.
- Figure 1 and Table 1 show the time spent in locomotion during the session of accommodation for each of the experimental groups.
- Table 2 and Figures 2 and 3 show: the duration of exploration (in seconds) of the two objects, new and familiar; and the recognition index as defined above; during the booster session for each of the experimental groups.
- amyloid peptide A ⁇ 25-35 is dissolved in distilled water at a final concentration of 3 mg / ml. It is then incubated at 37 ° C for A days to form aggregates of toxic peptide.
- the control animals receive the mixed peptide ("scrambled peptide"), consisting of the same amino acids, but organized in a random sequence. This mixed peptide has no neuronal (non-toxic) toxicity.
- the behavioral experimental protocol used is comparable to that used in the test of spontaneous forgetfulness in rats, described above.
- mice Phase getting used; In this protocol, the mice are first subjected to a session of habituation to the environmental context ⁇ a light gray PVC enclosure of 52 x 52 x 40 cm, lighting at 6 Lux) for a duration of 10 minutes. The time spent in active locomotion is measured using a stopwatch.
- Reminder session The reminder session takes place after a 1-hour forget-out period for all groups. This short period of forgetfulness induces good booster performance in control animals and makes it possible to demonstrate a deficit induced by the injection of toxic peptide in the other animals.
- the mice are confronted with a pair of objects consisting of the object encountered during the learning phase, and an unknown object. The mice are deposited in the anceinte in the same way as for the learning session. This test lasts 5 minutes during which we measure the time spent exploring each of the 2 objects.
- An animai control will present, for this period of short forgetfulness, a more important exploration of the new object, translating a significant remembrance of the familiar object.
- deficit animals will have exploration durations of the two objects that are not statistically different.
- the exploration of an object is counted if the animal orients its muzzle towards the object, within a perimeter of 2 centimeters around it, or 'he touches him with his snout or his paws' If the rat turns around the object or sits on it, these behaviors are not considered exploratory.
- the raw data is expressed in seconds.
- the compounds to be tested are administered intraperitoneally, 60 minutes before each of the three sessions of the protocol.
- the index of recognition (duration of exploration of the new object / total duration of exploration of new and familiar objects) is also measured.
- a low recognition index reflects an omission of the familiar object and therefore a complete abolition of short-term recall performance.
- the set of results obtained in the two series of experiments above demonstrates the superior effect of the combination according to the invention in terms of efficacy with respect to each of the active ingredients administered in isolation and at the same dosage. on visual episodic memory disorders in a task of object recognition in rodents. This superior effect is observed not only in non-deficient animals whose performance is improved, but also in a pathophysiological model of Alzheimer's disease, using intracerebral injections of toxic amyloid peptide.
- This higher effect is representative of the effectiveness of the combination according to the invention on cognitive disorders, and more particularly on the cognitive disorders related to Alzheimer's disease, a pathology for which this type of cognitive function is known to be particularly impaired.
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Abstract
L' invention serapporte à l'association d'un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et d'un inhibiteur d'acétylcholinestérase. L'invention se rapporte également à unecomposition pharmaceutique comprenant l'association selon l'invention et à son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs.
Description
ASSOCIATION D'UN AGONISTE PARTIEL DES RECEPTEURS NICOTINIQUES ET D'UN INHIBITEUR D'ACETYLCHOLINESTERASE, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LA CONTENANT ET SON UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DES TROUBLES COGNITIFS.
L'invention se rapporte à l'association d'un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et d'un inhibiteur d' acetylcholirvestera.se, à une composition pharmaceutique comprenant l'association de l'invention et à son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs, et plus particulièrement des troubles cognitifs liés à la maladie d' Alzheimer .
Par troubles cognitifs, on entend les déficits des fonctions intellectuelles supérieures qui concernent, entre autres, les troubles de la mémoire à court terme et à long terme, de la mémoire de travail, des processus attentionnels et de la vigilance, de la mémoire sémantique, de la mémoire spatiale, les troubles des fonctions executives supérieures (abstraction et planification, jugement) .
Les patients atteints de troubles cognitifs liés à la maladie d'Alzheimer sont actuellement traités par l'administration d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase.
L'une des difficultés des traitements des troubles cognitifs liés à la maladie d'Alzheimer par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase réside dans le fait que de nombreux patients traités développent progressivement des effets secondaires indésirables avec la répétition des administrations. Ainsi, 10% à 15% des patients traités sont obligés d'arrêter les traitements du fait des effets secondaires de type gastro-intestinaux (nausées,
vomissements, diarrhées) et 40% des patients traités ne peuvent recevoir une dose thérapeutique optimale du fait de ces effets secondaires. En outre, seuls 30% à 50% des patients traités répondent au traitement et les effets thérapeutiques observés ne consistent souvent qu'en une simple stabilisation modérée des symptômes {voir pour revue le rapport Alzheimer's disease, Décision Resourcea, USA, June 2006) .
II est par conséquent nécessaire de trouver des médicaments plus efficaces pour traiter les patients souffrants de troubles cognitifs, et plus particulièrement des troubles cognitifs liés à la maladie d'Aizheimer, qui de plus présenteraient moins d'effets secondaires indésirables.
L'invention vise à répondre à ce problème technique, en proposant une association d'un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et d'un inhibiteur d' acétylcholinestérase,
Les agonistes partiels des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 (α7-nAChRs) ont été décrits comme possédant des propriétés pro-cognitives dans plusieurs modèles animaux interrogeant différents types de mémoire ou de fonctions cognitives (Biton et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32 .1-16 ; Pichat et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32 :17-34) .
L'utilisation d'un agoniste partiel et non d'un agoniste complet représente une avancée technologique significative. En effet, le récepteur nicotinique alpha 7 est connu pour présenter des phénomènes de désensibilisation rapide et prononcée. Un agoniste partiel, contrairement à un agoniste complet, ne désensibilisera que très peu le récepteur, ce qui se traduira par une persistance des effets thérapeutiques avec la répétition des traitements.
L'association de l'invention présente une action améliorée par rapport à l'action des deux principes actifs pris individuellement. En effet, on observe un effet supérieur de l'association sur l'amplitude de l'effet pharraacologique pro-cogn.itif par rapport a l'effet produit par les deux principes actifs pris individuellement. Cet effet supérieur de l'association permettrait :
- de diminuer la dose prescrite et donc permet une meilleure tolérance du traitement (diminution des effets secondaires gastro-intestinaux) ;
- la possibilité d'une durée de traitement des patients plus longue, du fait de la meilleure tolérance ;
- l'augmentation du pourcentage do patients répondeurs au traitement associatif par rapport au traitement par les inhibiteurs de l'acétyleholinestérase seuls.
Un premier objet de l'invention concerne une association d'un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et d'un inhibiteur d' acétyleholinestérase.
Un deuxième objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une telle association.
Un troisième objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'une telle association pour le traitement des troubles cognitifs d'origines variées, et plus particulièrement des troubles cognitifs liés à la maladie d'Alzheimer .
Ainsi, un premier objet de l'invention se rapporte é l'association d'un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et d'un inhibiteur d' acétyleholinestérase.
Parmi, les agonistes partiels des récepteurs nicotiniqυes de type alpha 7 de l'invention, on peut citer les agonistes
partiels des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 de formule générale (I)
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou un groupe de formule KZ dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe
(C1-C6) alkyle, n représente le nombre 0, 1 ou 2, et
R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, trif.luorométhoxy, cyano, hydroxy,
(C1-C6) alkyle, (C1-C6)alcoxy, phénoxy ou phényie éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydrσxy, (C1-C6) alkyle ou (C1-C6) alcoκy, ou bien encore R2 et R3 forment ensemble un groupe de formule -OCH2O- ou -CH2CH2CH2CH2-, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvate.
Les composés de formule générale (I) sont décrits dans le document WO 00/58311.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par
- Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6 : une chaîne carbonée pouvant avoir de t à 2 atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ;
- un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de bromes ou d ' iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle dont le groupe
alkyle est tel que précédemment défini.
Les composés de formule générale (I) définis ci-dessus ont été décrits dans le document WO 00/58311 en tant qυ'agonistes partiels des récepteurs nicotiniques de type alpha 7.
Les sels des composés de formule générale (I) utilisables selon l'invention peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiguement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de soivates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et soivates font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastèréoisomères. Ces énantiomèrea, diastèréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l' invention .
Un premier groupe de composés de formule (I) utilisables selon l'invention est celui dans lequel X représente, un atome d'oxygène.
Un second groupe de composés de formule (I) utilisables selon l'invention est celui dans lequel n représente le nombre 0.
Un troisième groupe de composés de formule (I) utilisables selon l'invention est celui dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène.
On quatrième groupe de composés de formule (I) utilisables selon l'invention est celui dans lequel R1, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène.
Un cinquième groupe de composés de formule (I) utilisables selon l'invention est celui dans lequel X représente un atome d'oxygène ; n représente le nombre 0 ; R1, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène.
Parmi les composés de formule (I) utilisables dans le cadre de l'invention, on peut citer notamment le 1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvate.
Un exemple de sel du 1, 4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4- carboxylate de 4-bromophényIe utilisable selon l'invention est le sel de fumarate ( (2E) -bυt-2 -ènedioate) .
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans la demande WO 00/58311.
Exemple ; Préparation du (2E)-but-2-ènedioate de 1,4- diazabicyclol'3.2.2)nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle
Dans un réacteur double enveloppe de 6 L,. on place 232,45 g de 1, 4-diazabicyclo[3,2,2]nonane-4-carboxylate de 4- bromophényle (WO 00/58311) dans 2331 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est porté à 60βC. Une solution de 87,17 g d'acide fumarique dans un 1000 mL d'éthanol et 97 mL d'eau, préalablement chauffée à 60°C, est alors ajoutée. On distille ensuite 1900 mL de solvant puis le milieu réactionnel est refroidi à 20°C en 2,5h. Après 2,5h de contact à 20°C, le (2E) -but-2-ènedioate de 1,4-
diazabicyclo(3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle est filtré, lavé par 2 fois 400 mL d'éthanol puis séché sous vide à 50°C.
Point de fusion (DSC) ; 175°C
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.80 (si (a), 2H), 2,10 (sl, 2H), 3.10 (sl, 6H), 3.71 (sl, 1H), 3.84 (sl, 1H), 4.25 (sl, 0.5H), 4.40 (sl, 0.5J4), 6.58 (s, 2H) , 7.14 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 11 (sl, 2H) . (a) si ≈ singulet large.
Au sens de la présente invention, l'inhibiteur d'acétylcholinestérase peut être choisi parmi tous les inhibiteurs d'acétylcholinestérase connus dans la littérature. A titre d'exemple, on peut citer notamment la rivastigmine (Exelon®) et le donepezil (Aricept®) .
Ainsi, un exemple d'association selon l'invention est l'association constituée du (2E) -but-2-ènedioate de 1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle et de la rivastigraine.
Un autre exemple d'association selon l'invention est l'association constituée du (2E) -but-2-ènedioate de 1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxyléite de 4-bromophényle et du donepezil.
Un second objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une association telle que définie précédemment, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La composition pharmaceutique contient une dose minimale active de chaque principe actif présent dans l'association selon l'invention.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant une dose sub-active de chaque
principe actif présent dans l'association selon l'invention. L'emploi de telles doses sub-actives peut permettre d'éviter les effets secondaires d'un ou des principes actifs présents dans l'association selon l'invention.
Les excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. La composition peut être administrée par voie orale, parentérale ou rectale. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intra-muscυlaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les principes actifs selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Selon l'invention, les deux principes actifs sont administrés selon la même voie, par exemple la voie orale, ou l'un des principes actifs est administré selon une première voie, par exemple la voie orale, et l'autre principe actif est administré selon une voie différente, par exemple la voie parentérale.
Lorsqu'on prépare une composition sous forme de comprimé, on mélange les ingrédients actifs avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques, tels que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la silice, la gomme arabique, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'hypromellose ou analogues.
On peut nnrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières adaptées à l'enrobage. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, telles que la compression directe, la granulation sèche ou humide ou la fusion a chaud.
On peut également obtenir une composition pharmaceutique sous forme de gélule en mélangeant les ingrédients actifs avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents pharmacologiquement compatibles, par exemple le prσpylèneglycol ou le butylèneglycol.
Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée.
Par exemple par voie orale, les doses journalières de chacun des principes actifs de l'association selon l'invention sont les suivantes : agonistes partiels des récepteurs nicotiniques de type alpha 7: entre 0,5 et 500 mg par jour et par personne, notamment entre 1 et 100 mg par jour et par personne ; inhibiteur d'acétylcholinestérase : entre 3 et 200 mg par jour et par personne, notamment entre 5 et 100 mg par jour et par personne,
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés. De tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention.
Les doses respectives de l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et de l'inhibiteur d'acétylcholiπestérase sont généralement sensiblement identiques entre elles ou bien peuvent différer l'une de l'autre.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration de l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 sous forme de comprimé comprend les ingrédients suivants :
Egalement a titre d'exemple, une forme unitaire d'administration de l'inhibiteur d' acétylcholinestérase sous forme de comprimé peut comprendre 10 mg de l'inhibiteur d' acétylcholinestérase et des excipients usuels, par exemple de la cellulose microcristalline, de la silice colloïdale, du talc, de la croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium.
L'administration de chacun des principes actifs peut également être effectuée de façon simultanée, séparée ou de manière étalée dans le temps (administration séquentielle) .
Lorsque l'administration est effectuée de façon simultanée, les deux principes actifs peuvent être réunis au sein d'une composition pharmaceutique unique, comprenant les deux principes actifs, telle qu'un comprimé ou une gélule.
Les deux principes actifs peuvent également, que leur administration soit simultanée ou non, être présents dans des compositions pharmaceutiques distinctes. A cet effet, l'association selon l'invention peut se présenter sous forme de kit comprenant, d'une part, au moins un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 tel que défini dans ce qui précède et, d'autre part, au moins un inhibiteur d' acétylcholinestérase tel que défini dans ce qui précède, l' agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et l'inhibiteur d' acétylcholinestérase étant dans des compartiments distincts et étant destinés à être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps (administration séquentielle) .
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une association telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des
troubles cognitifs, et plus particulièrement des troubles cognitifs liés â Ia maladie d' Alzheimer .
L'invention a également pour objet une méthode de traitement des troubles cognitifs, et plus particulièrement des troubles cognitifs liés à la maladie d'Alzheimer, qui comprend l'administration à un patient d'une dose minimale active ou sub-active d'un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 tel quie défini précédemment, et d'une dose minimale active ou sub-active d'un inhibiteur d' acétylcholinestérase tel que défini dans ce qui précède, lesdites doses étant administrées de façon simultanée, séparée ou séquentielle, comme cela est décrit précédemment .
Les effets de l'association sur les troubles cognitifs ont été évalués grâce à deux tests de psychopharmacologie comportementale chez le rongeur (rat et souris) , Ces tests visent un des principaux types de troubles cognitifs que sont les troubles de la mémoire et plus particulièrement les troubles de la mémoire épisodique visuelle.
Le but est de mettre en évidence l'effet supérieur de l'association sur l'amplitude de l'effet pharmacologique pro-cognitif par rapport à l'effet produit par les deux principes actifs pris individuellement dans le traitement de ces troubles cognitifs.
1. Test de l'oubli spontané che2 le rat non déficitaire
Une première étude a visé à mettre en évidence chez le rat adulte une synergie procognitive de l'association selon l'invention dans une tâche de mémoire visuelle épisodique, utilisant un protocole d'oubli spontané dans le test de reconnaissance d'objet.
1.) Phase d' habituation ; Dons ce protocole, les animaux sont d'abord soumis à une séance d' habituation au contexte environnemental (une enceinte en bois de 65 x 45 x 45 cm)
pendant une durée de 2 minutes. Le temps passé en locomotion active est mesuré à l'aide d'un chronomètre.
2.) Phase d'apprentissage : 24 heures plus tard, deux objets exactement identiques (soit des triangles en métal, soit des pyramides réalisées en Lego) sont disposés dans le dispositif expérimental. Chaque rat est déposé au milieu de l'enceinte, le museau contre la paroi opposée de celle où sont situés les objets/stimulus. On respecte une alternance équitable dans chacun des groupes de rats, des couples d'objets présentés. Les animaux sont laissés dans l'enceinte expérimentale jusqu'à ce qu'ils atteignent une durée d'exploration des deux objets égale à 20 secondes, sur une durée maximale de 3 minutes. Dés que les 20 secondes d' exploration sont atteintes, le rat est remis dans sa cage de stabuiation. Cette procédure permet d'homogénéiser le niveau d'imprégnation des animaux pour les objets familiers, et donc d'obtenir un niveau d'apprentissage comparable d'un animal à l'autre.
3.) Séance de rappel : La séance de rappel a lieu âpres un délai d'oubli de 24h pour tous les groupes. Les rats sont confrontés â un couple d'objets constitué de l'objet rencontré lors de la phase d'apprentissage, et d'un objet inconnu. Les rats sont déposés de la même façon que pour la séance d'apprentissage.
Cet essai dure 3 minutes pendant lesquelles on mesure le temps passé à explorer chacun des 2 objets. Si l'animal présente une remémorat.ton significative de l'objet préalablement mémorisé, il explorera majoritairement l'objet nouveau. A l'inverse, si l'animal a oublié l'objet familier, les durées d'exploration de l'objet nouveau et de l'objet familier seront similaires.
Pour les séances d'apprentissage et de rappel, l'exploration d'un objet est comptabilisée si l'animal oriente son museau vers l'objet, à l'intérieur d'un périmètre de 2 centimètres autour de celui-ci, ou s'il le touche avec son museau ou ses pattes. Si le rat tourne autour de l'objet ou s'assoit
dessus, ces comportements ne sont pas considérés comme exploratoires.
Les données brutes sont exprimées en secondes.
Les composés à tester sont administrés par voie orale 60 minutes (étude rats) avant chacun des trois séances du protocole .
Quatre groupes expérimentaux sont constitués, recevant respectivement :
1 - véhicule (Méthyl-cellulose + Tween seul)
2 - agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 (dose inactive) 3 - inhibiteur d'acétylcholinestérase (dose inactive)
4 - agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 (dose inactive) +- inhibiteur d'acétylcholinestérase (dose inactive)
Lors de la séance de rappel, 24 heures après la séance d'apprentissage, les durées d'exploration des deux objets, exprimés en secondes et l'indice de reconnaissance (durée d'exploration de l'objet nouveau/durée total d'exploration des objets nouveau et familier) sont mesurés. - Des durées d'exploration semblables vis-à-vis de l'objet familier et de l'objet nouveau traduisent un oubli de l'objet familier et donc une déficience de la mémoire visuelle épisodique. Au contraire, une durée d'exploration plus importante de l'objet nouveau que de l'objet familier, traduit une rernémoration significative de l'objet familier et donc une amélioration de la mémoire visuelle épisodique. - Un indice de reconnaissance peu élevé traduit un oubli de l'objet familier et donc une déficience de la mémoire visuelle épisodique.
Au contraire, un indice de reconnaissance élevé traduit une remémoration significative de l'objet familier et donc une amélioration de la mémoire visuelle épisodique.
Les résultats qui suivent ont été obtenus en constituant les quatre groupes expérimentaux suivants, recevant respectivement :
- Groupe 1 : véhicule (Méthyl-cellulose + Tween seul) - Groupe 2 ; (2E) -but-2-ènedioate de 1, 4-diazabicyclo-
[3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle 0,1 mg/kg, p. o. (dose inactive)
- Groupe 3 : Rivastigmine 0,03 mg/kg, p.o. (dose inactive)
- Groupe 4 : (2E) -but-2-ènediαate de 1, 4-diazabicyclo- [3.2.2]nonane~4-carboxylate de 4-bromophényle 0,1 mg/kg, p.o. + Rivastigmine 0,03 mg/kg, p.o. (dose inactive) Les doses ci -dessus sont exprimées en équivalent base.
La figure 1 et le tableau 1 présentent le temps passé en locomotion pendant la séance d'habitυation pour chacun des groupes expérimentaux.
Tableau 1
Après une seule administration de chacun des deux composés ou de la combinaison des deux, aucune modification de la locomotion n'est observée lors de la séance d'habituatiσn au contexte environnemental .
Le tableau 2 et les figures 2 et 3 présentent : la durée d'exploration (en secondes) des deux objets, nouveau et familier ; et l'indice de reconnaissance tel que défini ci-dessus ; pendant la séance de rappel pour chacun des groupes expérimentaux .
Lors de la séance do rappel, 24 heures après la séance d'apprentissage, les animaux traités par le véhicule seul ou
par la dose inactive de chacun des deux composés ((2E)-bυt- 2-énedioate de 1, 4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylate ou Rivastigmine) ne présentent aucune discrimination significative entre l'objet familier et l'objet nouveau. Ceci traduit un oubli de l'objet familier.
A l'inverse, les animaux traités par la combinaison des doses inactives de chacun des composés testés présentent une très importante exploration de l'objet nouveau par rapport à l'objet familier, traduisant une remémoration significative de l'objet familier. Cet effet est observé sur les durées d'exploration des deux objets, exprimées en secondes, et sur l'indice de reconnaissance (tableau 2 et figures 2 et 3) .
Tableau 2
Les résultats ci-dessus montrent que, dans un test de mémoire visuelle éploodigue, l'association selon l'invention a bien un effet proeognicif supérieur par rapport à l'effet procognitif produit par les deux principes actifs pris individuellement.
2. Test du déficit de mémoire épisodique visuelle à court terme induit par des injections Intra-cérébro-ventriculaires (ICV) de protéine β-amyloïde 25-35 chez la souris.
Les peptides β-amyloïdes sont les constituants majoritaires des plaques séniles observées dans la maladie d'Alzheimer. Le fragment peptidique Aβ25-35 contient les 11 acides aminés nécessaires et suffisants pour induire une toxicité neurologique. C'est la raison pour laquelle des injections
intra-cérébro-ventriculaire (ICV) de ce peptide sont considérées cormme un modèle pathophysiologique de la maladie d'Alzheimer à forte validité prédictive.
Le peptide amyloide Aβ25-35 est dissout dans de l'eau distillée à une concentration finale de 3 mg/ml. Il est ensuite incubé à 37°C pendant A jours afin de former des agrégats de peptide toxique. Les animaux contrôles reçoivent le peptide mélangé (« scrambled peptide ») , constitué des mêmes acides aminés, mais organisés selon une séquence aléatoire. Ce peptide mélangé ne présente aucune toxicité neuronale (non toxique) .
Le peptide est injecté par voie intra-cérébro-ventriculaire à des souris de souche CDl anesthésiées â l'isoflurane. Une micro-seringue équipée d'une aiguille de 28 gauges et de 3 mm de longueur est utilisée. L'aiguille est insérée unilatéralement, 1 mm à droite de la ligne central équidistante de chaque œil et à une égale distance entre l'axe des yeux et l'axe des oreilles. 3 μl du peptide agrégé sont injectés pendant une durée d'une minute. Les souris sont utilisées pour leβ épreuves comportementales entre 6 à 14 jours après l'injection intracérébrale.
Le protocole expérimental comportemental utilisé est comparable à celui utilisé dans le test de l'oubli, spontané chez le rat, décrit ci-dessus.
1.) Phase s'habituation ; Dans ce protocole, les souris sont d'abord soumis à une séance d'habituation au contexte environnemental {une enceinte en PVC gris clair de 52 x 52 x 40 cm, éclairage à 6 Lux) pendant une durée de 10 minutes. Le temps passé en locomotion active est mesuré à l'aide d'un chronomètre.
2.) Phase d'apprentissage : 24 heures plus tard, deux objets exactement identiques (soit des triangles en métal (5.5 x 3.3 cm), soit une brique carrée Lecjo rouge (3.0 x 3.0 x 3.0 cm)) sont disposés dans le dispositif expérimental. Chaque
souris est déposée au milieu de l' enceinte, le museau contre la paroi opposée de celle où sont situés les objets/stimulus. On respectera une alternance équitable dans chacun des groupes de souris, des couples d'objeta présentés. Les animaux sont laissés dans l'enceinte expérimentale jusqu'à ce qu'ils atteignent une durée d'exploration des deux objets égale à 10 secondes, sur une durée maximale de 3 minutes. Dès que les 10 secondes d'exploration sont atteintes, la souris est remise dans sa cage de stabulat.ton. Cette procédure permet d'homogénéiser le niveau d'imprégnation des animaux pour les objets familiers, et donc d'obtenir un niveau d'apprentissage comparable d'un animal à l'autre.
3.) Séance de rappel : La séance de rappel a lieu après un délai d'oubli de 1 heure pour tous les groupes. Ce délai d'oubli court induit de bonnes performances de rappel chez les animaux contrôles et permet de mettre en évidence un déficit induit par l'injection de peptide toxique chez les autres animaux. Les souris sont confrontées à un couple d'objets constitué de l'objet rencontré lors de la phase d'apprentissage, et d'un objet inconnu. Les souris sont déposées dans l'anceinte de la même façon que pour la séance d' apprentissage . Cet essai dure 5 minutes pendant lesquelles on mesure le temps passé à explorer chacun des 2 objets. Un animai contrôle présentera, pour ce délai d'oubli court, une exploration plus importante de l'objet nouveau, traduisant une remémoration significative de l'objet familier. A l'inverse, des animaux déficitaires présenteront des durées d'exploration des deux objets non statistiquement différentes .
Pour les séances d'apprentissage et de rappel, l'exploration d'un objet est comptabilisée si l'animal oriente son museau vers l'objet, à l'intérieur d'un périmètre de 2 centimètres autour de celui-ci, ou s'il le touche avec son museau ou ses pattes» Si le rat tourne autour de l'objet ou s'assoit dessus, ces comportements ne sont pas considérés comme exploratoires .
Les données brutes sont exprimées en secondes.
Les composés à tester sont administrés par voie intrapéritonéale, 60 minutes avant chacune des trois séances du protocole.
Cinq groupes expérimentaux ont été constitués, recevant respectiventent : 1 - peptide mélangé contrôle (non toxique) , véhicule
2 - Peptide Aβ25-35 (toxique), véhicule
3 - Peptide Aβ25-35, inhibiteur d'acétylcholinestérase (dose inactive)
4 - Peptide Aβ25-35, agoniste partiel des récepteurs nicotiniqυes de type alpha 7 (dose inactive)
5 - Peptide Aβ25-45, inhibiteur d'acétylcholinestérase (dose inactive) + agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 (dose inactive)
Lors de la séance de rappel, c'est-à-dire 1 heure après la séance d'apprentissage, les durées d'exploration des deux objets, exprimés en secondes sont mesurées.
- Des durées d'exploration semblables vis-à-vis de l' objet familier et de l'objet nouveau traduisent un oubli de l'objet familier et donc une abolition totale des performances de rappel à court terme,
- Au contraire, une durée d'exploration plus importante de l'objet nouveau que de l'objet familier, traduit une bonne performance de rappel de mémoire à court terme.
L'indice de reconnaissance (durée d'exploration de l'objet nouveau/durée total d'exploration des objets nouveau et familier) est également mesuré.
- Un indice de reconnaissance peu élevé traduit un oubli de l'objet familier et donc une abolition totale des performances de rappel à court terme.
- Au contraire, un indice de reconnaissance élevé traduit une remémoration significative de l'objet familier et donc une bonne performance de rappel de mémoire à court terme.
Les résultats qui suivent ont été obtenus en constituant les cinq groupes expérimentaux suivants, recevant respectivement ; 1 - peptide mélangé contrôle (non toxique), véhicule
2 - Peptide Aβ25-35, (toxique) , véhicule
3 - Peptide Aβ25-35, Donepezil, 0,1 mg/kg (dose inactive)
4 - Peptide Aβ25-35, (2E) -but-2-ènedioate de 1,4- diazabieyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4-bromαphényle, 0,1 mg/kg (dose inactive)
5 - Peptide Aβ25-35, Donepezil, 0,1 mg/kg + {23)-but-2- ènedioate de 1, 4-dia2abicyclo(3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle, 0,1 mg/kg (dose inactive)
Les doses ci-dessus sont exprimées en équivalent base.
Après une seule administration de chacun des deux composés ou de la combinaison des deux, aucune modification de la locomotion n'est observée lors de la séance d'habituation au contexte environnemental. De môme, aucune modification des durées d'exploration des deux objets identiques lors de la séance d'apprentissage n'a été relevée.
Le tableau 3 et les figures 4 et 5 présentent :
- la durée d'exploration (en secondes) des deux objets, nouveau et familier ; et l'indice de reconnaissance tel que défini ci-dessus ; pendant la séance de rappel pour chacun des groupes expérimentaux.
Lors de la séance de rappel, les animaux traités par le peptide contrôle non toxique présentent des performances de rappel de mémoire à court terme intactes, se traduisant par une exploration significativement plus importante de l'objet nouveau que de l'objet familier. A l'inverse, les animaux ayant reçu le peptide toxique montrent une abolition totale des performances de rappel à court terme se traduisant par une exploration identique de l'objet familier et de l'objet nouveau.
La dose de (2E) -but-2-ènedioate de 1,4- diazabicyclo[3.2.2)nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle et la dose de Donepezil sont, chacune d'entre elles, inactives par elles-mêmes et ne conduisent pas à une amélioration des performances .
En revanche, lorsque ces deux produits sont co-administrés, il est observé un effet promnésique très marqué, se traduisant par un retour à des performances de rappel à court-terme similaires, voire supérieures, à celles des animaux traités par le peptide non toxique (tableau 3 et figures 4 et 5) .
Tableau 3
Les résultats ci-dessus montrent que, dans un test de déficit de mémoire épisodique visuelle à court terme, l'association selon l'invention conduit à un effet promnésique supérieur marqué par rapport à l'effet promnésique produit par les deux principes actifs pris individuellement .
L'ensemble des résultats obtenus dans les deux séries d'expérimentations ci-dessus démontre l'effet supérieur de l'association selon l'invention en terme d'efficacité par rapport à chacun des principes actifs administrés de façon isolée et au même dosage, sur les troubles de la mémoire épisodique visuelle dans une tâche de reconnaissance d'objets chez le rongeur. Cet effet supérieur est observé
non seulement chez des d'animaux non déficitaires dont les performances sont améliorées, mais également dans un modèle pathophysiαlogique de la maladie d'Alzheimer, utilisant des injections intracérébrales de peptide amyloide toxique.
Cet effet supérieur est représentatif de l'efficacité de l'association selon l'invention sur les troubles cognitifs, et plus particulièrement sur les troubles cognitifs liés à la maladie d'Λlzheimer, pathologie pour laquelle ce type de fonction cognitive est connue pour être particulièrement altérée.
Claims
1. Association d'un agon.iste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et d'un inhibiteur d'acétylcholinestérase.
2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniqυes de type alpha 7 est un composé de formule générale (I)
dans laquelle
X représente un atome d' oxygène ou un groupe de formule NZ dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle, n représente le nombre 0, 1 ou 2, et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, triflυorométhoxy, eyano, hydroxy, (C1-C6) alkyle, (C1-C6) alcoxy, phénoxy ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe trlfiuorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6) alkyle ou (C1-C6) a.leoxy, ou bien encore R2 et R3 forment ensemble un groupe de formule -OCH2O- ou -CH2CH2CH2CH2-, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvate.
3. Association selon la revendication 2, caractérisée en ce que
X représente un atome d'oxygène ; r. représente le nombre 0 ;
R1, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène.
4. Association selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniqυes de type alpha 7 est le 1, 4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4- carboxylate de 4-bromophényle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvate.
5. Association selon la revendication 5, caractérisée en ce que le 1, 4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4- bromophényle est sous forme de sel de (2E) -but-2-ènedioate.
6. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur d' acétyleholineatérase est choisi parmi la rivastigmine et le donepezil .
7. Associrition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 est le (21) -but-2- énedioate de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboκylate de 4-bromσphényle et l'inhibiteur d'acétyleholinestérase est la rivastigmine .
8. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 est le (2E)-but-2- ènedioate de 1,4-diazabicyclo[3.2,2]nonane-4-carboxylate de 4-bromophényle et l'inhibiteur d'acétyleholinestérase est le donepezil.
9. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principes actifs, l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. kit comprenant, d'une part, un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 et, d'autre part, un inhibiteur d'acétyleholinestérase, l'agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de type alpha 7 et l'inhibiteur d'acétyleholinestérase étant dans des compartiments distincts et étant destinés à être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps (administration séquentielle) .
11. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs.
12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les troubles cognitifs sont liés à la maladie. d'Alzheimer.
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