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WO1995003279A1 - Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring - Google Patents

Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring Download PDF

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WO1995003279A1
WO1995003279A1 PCT/JP1994/001231 JP9401231W WO9503279A1 WO 1995003279 A1 WO1995003279 A1 WO 1995003279A1 JP 9401231 W JP9401231 W JP 9401231W WO 9503279 A1 WO9503279 A1 WO 9503279A1
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WO
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group
ring
acceptable salt
lower alkyl
derivative
Prior art date
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PCT/JP1994/001231
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English (en)
French (fr)
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Hiroshi Yoshino
Norihiro Ueda
Jun Niijima
Toru Haneda
Yoshihiko Kotake
Kentaro Yoshimatsu
Tatsuo Watanabe
Takeshi Nagasu
Naoko Tsukahara
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfonamide or sulfonate derivative, its production, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • cancer chemotherapeutic agents include cyclizing phosphamide, an alkylating agent, methotrexate, antimetabolites, fluorouracil, the antibiotics adriamycin, mitomycin, bleomycin, and plant-derived pinklistin.
  • drugs such as etoposide and metal complex cisbratin, their antitumor effects are insufficient, and development of new antitumor agents is eagerly awaited.
  • aromatic sulfonamide-based antitumor compounds examples include 4-aminobenzene sulfonamide derivatives (JP-B-43-3093), 2-sulfanylamide-quinoxaline derivatives (JP-A-62-426) and N- (2-anilino-3-pyridyl) benzenesulfonamide derivatives (JP-A-5-39256) have been reported. Aromatic sulfonate antitumor compounds have not been reported yet.
  • An object of the present invention is to provide a novel sulfonamide derivative and a novel sulfonate derivative which have excellent antitumor activity and have a different basic skeleton from conventional antitumor compounds. It is another object of the present invention to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • G represents an aromatic 5- or 6-membered ring having 1 or 2 substituents.
  • L represents a compound of the formula N (R 1 ) 1 (wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or an oxygen atom.
  • M is a tricyclic structure selected from formulas (a), (b), (c), (d), (e) and (f)
  • a ring and B ring may be an optionally substituted unsaturated 5- or 6-membered ring,
  • X is a formula — N (R 2 ) 1 (wherein R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) Or one NHC
  • G is a 4-methylphenyl group or a 4-methoxycarbonylaminophenyl group
  • X in the tricyclic structure (a) of M is a group of the formula —N (R 2 )
  • Y is an oxygen atom or Excluding a combination of the formula S (0) Struktur1 (where n is 0), a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof About salt.
  • the present invention includes the following aspects.
  • R 31 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a -toro group, a cyano group or an amino group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • R 32 and R 33 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • L represents one N (R 34 ) — or an oxygen atom.
  • R 34 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • M is a tricyclic structure selected from formulas (a), (b), (c), (d), (e) and (f)
  • X represents a compound of the formula N (R 35 ) 1 or —NHCO—.
  • an R 3 1 is hydrogen atom or a methyl group
  • Ri Ah in R 3 2 and R 3 3 is hydrogen atom
  • L is - N (R 3 4) - a and tricyclic structures of M (a) )
  • X gar N (R 3 5) is one in, and Y except combinations where at sulfur atom or an oxygen atom.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of the above sulfonamide derivative or sulfonate or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a method for prevention and use of the above-mentioned sulfonamide derivative or sulfonic acid ester derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an agent for treating or preventing a tumor, and a use for producing the agent.
  • the present invention is effective in treating and preventing nasopharyngeal cancer, lung cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, stomach cancer, ovarian cancer, liver cancer, leukemia and the like, and treating and preventing such tumors.
  • an aromatic 5- or 6-membered ring having 1 or 2 substituents represented by G means benzene, pyridine, thiophene or furan having 1 or 2 substituents. means.
  • the substituent include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and an amino group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • the A ring and the B ring in the tricyclic structure represented by M may be the same or different from each other, and the meaning of “the optionally substituted unsaturated 5 or
  • the term "6-membered ring” refers to an optionally substituted 5- or 6-membered unsaturated hydrocarbon or an unsaturated hydrocarbon having a nitrogen, oxygen, or sulfur atom as a hetero atom. It is a saturated heterocycle.
  • Examples of the main unsaturated 5- or 6-membered ring include pyrrole, pyrazole, imidazole, thiophene, furan, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and the like.
  • the 5- or 6-membered ring may have 1 to 3 substituents.
  • substituents include a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, and a substituent which may be substituted with a hydroxyl group.
  • Preferred examples include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group or may be substituted with a lower alkyl group, a lower acylamino group, a cyano group, a lower acyl group or an oxo group.
  • the substituent is a hydroxyl group or has a hydroxyl group in the substituent, these hydroxyl groups may be protected.
  • the protected hydroxy groups include methoxymethyloxy, tetrahydrobilanyloxy, benzyloxy, phosphate, ester sulfate, and sulfonate (p-methoxybenzenesulfonic acid, methanesulfone Esters with acids, etc.), amino acid esters (eg, glycine, alanine, leucine, tyrosine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine, proline, zalcosin, S-alanin, araminobutyric acid, etc.) Ester), glycosides (eg, glucoside, glucuronide, etc.), and carbamoyloxy groups which may be substituted with a lower alkyl group (eg, carbamoyloxy group, methylcarbamoyloxy group, dimethylcarbamoyloxy group, etc.) , Lower acyloxy group (eg Examples thereof include those having 1 to
  • a lower alkyl group in R 1 to R 16 or in the definition of the substituent which the G, A ring and B ring may have is a straight alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Chain or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl (Amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl Group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1, 1 —Dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group,
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and among them, the most preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the lower alkoxy group in the definition of the substituent which ring A, ring A and ring B may have is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy.
  • a lower alkoxy group derived from the above lower alkyl group such as a tert-butoxy group.
  • the most preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • a lower acyl group in the definition of the substituent which R 14 or the ring A and the ring B may have includes a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutylyl group, a valeryl group and the like. means.
  • the sulfonamide derivative or sulfonate derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid or a base in some cases.
  • the present invention also includes a salt of compound (I).
  • the salt with an acid include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p — Salts with organic acids such as toluenesulfonic acid.
  • salts with organic bases such as triethylamine, arginine and lysine.
  • the compounds of the present invention exhibit strong antitumor activity, but also include compounds that exhibit antitumor activity by being metabolized in vivo, such as by oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation. Further, the present invention includes a compound which is metabolized in vivo to produce the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Representative methods among them are as follows.
  • G b represents G which may be protected, or a reactive derivative thereof represented by the general formula (I I I)
  • L has the same meaning as described above; Ma represents M which may be protected, and if the obtained compound has a protecting group, it is optionally used. It can be produced by removing the protecting group.
  • Examples of the reactive derivative of sulfonic acid (II) include commonly used reactive derivatives such as sulfonyl halide, sulfonic anhydride, N-sulfonylimidazolide and the like. Particularly preferred examples are sulfonyl halides.
  • the reaction proceeds stoichiometrically in equimolar amounts.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but those which dissolve the starting materials and do not easily react with them are desirable.For example, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ether, dichloromethane, dimethylformamide, Alternatively, a mixed solvent of two or more kinds selected from these may be used.
  • the sulfonyl halide is When an acid is liberated as the reaction proceeds, as in the case of using the compound, the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable deoxidizing agent. Therefore, the use of a basic solvent such as pyridine is particularly preferable. It is. When a neutral solvent is used, a basic substance such as an alkali carbonate or an organic tertiary amine may be added. Of course, the solvents that can be used are not limited to those listed here. Generally, this reaction proceeds at room temperature, but may be cooled or heated as necessary. The reaction time is usually from 10 minutes to 20 hours, but is arbitrarily selected depending on the type of the starting compound and the reaction temperature.
  • a free hydroxyl or amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative (I) having the same.
  • Gb and Ma have the same meanings as described above, for example, by reacting with a lower alkyl halide in the presence of a base such as sodium hydride. If the obtained product has a protected amino or hydroxyl group, it may have a free hydroxyl or amino group by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain the sulfonamide derivative (I).
  • M b means M a when Y in the definition of M a contains a sulfur atom
  • hydrogen peroxide Can be produced by reacting with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • the amino group or the hydroxyl group is protected in the obtained product, it has a free hydroxyl group or an amino group by performing a normal deprotection method such as an acid treatment, an alkali treatment, or a catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative (I).
  • R 14 * represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the A a ring and the Ba ring may each be protected.
  • aldehydes such as paraformaldehyde and acetoaldehyde in the presence of an acid such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited, but tetrahydrofuran, methanol, water or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is arbitrarily selected depending on the type of the starting compound, but may be heated if necessary.
  • the obtained product is protected with an amino J group or a hydroxyl group, it has a free hydroxyl group or an amino group by performing a normal deprotection method such as an acid treatment, an alkali treatment, or a catalytic reduction, if desired.
  • a normal deprotection method such as an acid treatment, an alkali treatment, or a catalytic reduction, if desired.
  • R 2a represents a lower alkyl group or a protecting group
  • R 14b represents a lower acryl group
  • the reaction temperature is arbitrarily selected depending on the type of the starting compound, but may be heated if necessary.
  • a sulfonamide having a free hydroxyl or amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired.
  • the derivative (I) can be obtained.
  • J represents a carboxyl group or a reactive derivative thereof). It can be produced by intramolecular ring closure.
  • the reaction temperature is arbitrarily selected depending on the type of the starting compound, but may be cooled or heated as necessary.
  • the reactive derivative of the carboxyl group include an ester, an active ester, an acid halide, an acid anhydride, and an active amide compound.
  • the reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarpoimide (DCC) and diphenylphosphoryl azide (DPPA).
  • a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarpoimide (DCC) and diphenylphosphoryl azide (DPPA).
  • DCC 1,3-dicyclohexylcarpoimide
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • V represents a leaving group
  • It can be produced by ring closure.
  • the leaving group V include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, and a paratoluenesulfonyloxy group.
  • the starting compound (V) does not necessarily need to be isolated, for example, if it is temporarily produced as a reaction intermediate. In some cases.
  • a sulfonamide derivative (I) having a free amino group or a hydroxyl group can be obtained by performing a usual deprotection method if desired.
  • the reduction method is arbitrarily selected depending on the type of the raw material compound, and examples thereof include a catalytic reduction method and a reduction method using a metal hydride such as lithium aluminum hydride.
  • a sulfonamide derivative (I) having a free amino or hydroxyl group can be obtained by performing a normal deprotection method if desired. it can.
  • the starting compound H_L_Ma (III) includes known compounds and novel compounds.
  • H-L-in the raw material compound ( ⁇ ) means an amino group H 2 N—
  • the di- ⁇ compound 0 2 N-Ma is reduced by a commonly used reduction method of a dinitro group.
  • H 2 N—Ma (III) can be obtained.
  • Preferred examples of the reduction method include catalytic reduction using palladium-carbon as a catalyst and reduction using zinc dust-monoacetic acid. Catalytic reduction is usually performed with methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. It can be carried out in an organic solvent at normal pressure or under pressure.
  • HO-Ma (III) can be obtained by diazotizing the above H 2 N-Ma and then hydrolyzing it.
  • the starting compound (III) has the general formula (X)
  • R 1 and Ma have the same meanings as described above, and Q represents a protecting group for an amino group).
  • the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a trityl group.
  • the deprotection method varies depending on the type of protecting group used, and examples thereof include catalytic reduction, acid treatment, and alkaline treatment.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is synthesized by a method described in a publication, for example, a method described in Journal * of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) Vol. 35, page 4770, or a method analogous thereto. can do. That is, a compound represented by the general formula (XI) and an amide (XII) can be prepared in an N, N-dimethylaniline solvent in the presence or absence of N, N-diisopropylethylamine.
  • the compound (XI II) obtained by heating is reacted with phosphorus oxychloride under heating in the presence of N, N-dimethylaniline in a solvent such as 1,2-dichloroethane or heated in concentrated sulfuric acid. In the way It can be synthesized by ring closure.
  • Compound (XV) reacts compound (XIV) with a reducing agent such as lithium aluminum hydride aluminum aluminum chloride. It can be manufactured by doing. Manufacturing method 2
  • W represents a leaving group such as a halogen atom and a nitro group.
  • Yb represents an oxygen atom, a sulfur atom, - N (R 5) -, - 0 CH (R 12) one one S CH (R 13) - or a N (R 14) CH (R 15) - means, R 5, R 12, R 13 , R 14 and R 15 shows the same as defined above)
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be prepared by a method described in a publication, for example, a method described in J. Chem. So, p. 1504, 1953. J. Org. Chem), Vol. 25, p. 60, Journal 'Ob' Chemical Society (C) (J. Chem. Soc. (C)), 1969, p. It can be synthesized by a method.
  • the compound represented by the general formula (XIX) and the compound represented by the general formula (XX) or its N-formyl compound are heated in the presence of potassium carbonate and a catalytic amount of copper powder in dimethylformamide, or
  • the compound represented by the general formula (XIX) and the compound represented by the general formula (XX) are reacted in the presence or absence of sodium acetate, triethylamine or the like at room temperature or under heating, and then potassium carbonate, caustic soda, etc. Reaction at room temperature or with heating in the presence or absence of added copper powder Can be synthesized by
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be synthesized, for example, by the method described in Synthesis, p. 215, 1988, or a method analogous thereto. That is, the compound represented by the general formula (XXII I) is reacted with n-butyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran, then blown with carbon dioxide gas, and then sequentially reacted with n-butyllithium and isobutyl nitrate.
  • the compound represented by (XXI II) can be synthesized.
  • the compound represented by the general formula (XXXVI) is, for example, a chemistry-and-industry (Chem. Ind. ) 1985 p. 825 or a method analogous thereto. That is, a compound obtained by heating a compound represented by the general formula (XXXI I) and a compound (XXI II) in a solvent such as dimethylformamide or ethanol in the presence of potassium carbonate and copper powder or potassium iodide.
  • XXXIV is reduced by a conventional method for reducing a nitro group, and the resulting amide (XXXV) is heated or treated with a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarpoimide to obtain a compound (XXXVI).
  • a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarpoimide
  • the compound represented by the general formula (XLV) can be obtained by starting with a dinitrohalide (XL), sequentially reacting with an amine (XLI), reducing, and reacting with a sulfonyl chloride (XL IV). Can be synthesized.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage depends on the severity of the symptoms, the age, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, administration interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., but is not particularly limited.
  • the dose is 10 to 6000 mg, preferably about 50 to 4000 mg, more preferably 100 to 3000 mg per day for an adult, which is usually administered once to three times a day. Give.
  • excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the active ingredient, and then tablets and coated tablets are prepared in the usual manner. , Granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, while cocoa powder is a flavoring agent.
  • Heart muscle, aromatic acid, heart oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as needed.
  • suspending agents include, for example, methylcellulose, polysorbate 80, hidden tjxicetyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, and polyoxetylene sorbitan monolaurate.
  • solubilizing agent examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxetylene sorbitan monolaurate, magnum gall, and castor oil fatty acid ethyl ester. .
  • Examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite.
  • Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and cresol monoclosol.
  • KB cells 10% fetal calf serum, penicillin (100 units ZML), streptomycin (100 ⁇ ml), and resuspended in mercaptoethanol (5 X10- 5 M) and RPMI1640 medium containing sodium pyruvate (1 mM) (Nissui Pharmaceutical) KB cells were seeded in each well of a 96-well flat-bottom microplate at 1.25 ⁇ 10 3 cells (0.1 ml) and cultured at 37 ° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide.
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethylsulfoxide to a concentration of ZOmgZnil, and diluted with a 10% fetal bovine serum-RPMI1640 culture solution to a concentration of IOOJU gZml. Using this as the highest concentration, a 3-fold serial dilution was performed with a 10% fetal calf serum-PRMI1640 culture solution. This was added in an amount of 0.1 ml to each well of the culture plate for KB cells described above, and cultured at 37 ° C. for 3 days in a 5% carbon dioxide-containing incubator.
  • MTT [3- (4,5-dimethylthiazo-l-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml)
  • the cells were further cultured for 1 hour.
  • the formed formazan was dissolved in dimethyl sulfoxide (0.1 linl), and the absorbance was measured using a microplate reader to determine the number of viable cells. The inhibition rate was calculated, and the concentration of the test compound that inhibited by 50% (IC 5 ) was determined.
  • Table 1 shows the obtained IC 50 values.
  • Table 1 in vitro anti-tumor test compounds on KB cells (Example No.) IC 5. ( ⁇ G / ml)
  • BDF 1 ⁇ 10 6 M5076 cells were implanted subcutaneously in the body of mice (6-9 weeks old, female).
  • the compound of the present invention was suspended in a physiological saline containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5% Tween 80, and a predetermined amount was intraperitoneally administered four times a day once every other day from about 10 days after transplantation. .
  • the experiment was performed with 10 to 12 animals per group as a control group and 5 or 6 animals per group as a drug administration group. On day 21 after the transplantation, the tumor was excised, and the tumor weight was measured.
  • the tumor growth inhibition rate of the drug administration group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T average tumor weight of the test compound administration group
  • the compound of the present invention has an excellent antitumor effect and is useful as an antitumor agent.
  • 1,6-chloro 2,6-dinitro pi-benzene 6 g (30 mimol) and 4-amino resorcinol hydrochloride 4.8 g (30 mimol) mixed with tetrahydrofuran-dimethylformamide (1: 1) 300 ml Added.
  • 7.8 g (60 mmol) of N, N-diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • N- (7-hydroxy 9 (10H) -acrylidinone 4-yl) 1-4-methoxybenzenesulfonamide 0.47 g (1.5 mmol) of the compound of Production Example 1 was dissolved in a mixture of 50 ml of methanol and 150 ml of ethyl acetate, and 50 mg of platinum oxide was added, followed by hydrogenation at room temperature and normal pressure. The insolubles were filtered off and concentrated to dryness to obtain 5-amino-12-benzyloxy-19 (10H) -acridinone.
  • Example 37 The compound of Example 37 was reduced with lithium aluminum hydride according to a conventional method to give the title compound.
  • Example 46 N- (10,11 dihydroxy-1-fluoro-1-hydroxy-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine-16-yl) 1-4-methoxybenzenesulfonamide
  • the compound of Example 46 was hydrogenated at room temperature and normal pressure in the presence of palladium-carbon, purified by silica gel column chromatography, and crystallized with chloroform-isopropyl ether to obtain the title compound.

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Description

明 細 書 三環式へテロ環含有スルホンァミ ドおよびスルホン酸エステル誘導体 産業上の利用分野
本発明は新規なスルホンアミ ドまたはスルホン酸エステル誘導体、 その製造 および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
従 来 の 技 術
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、 アルキル化剤のサイク口 フォスフア ミ ド、 代謝拮抗剤のメ ト トレキセート、 フルォロウラシル、 抗生物質 のアドリアマイシン、 マイ トマイシン、 ブレオマイシン、 植物由来のピンクリス チン、 エトポシド、 金属錯体のシスブラチンなど多くの薬剤があるが、 いずれも その抗腫瘍効果は不十分であり、 新しい抗腫瘍剤の開発が切望されている。 また、 芳香族スルホンァミ ド系抗腫瘍性化合物としては、 4 一アミノベンゼン スルホンア ミ ド誘導体 （特公昭 43— 3093) 、 2—スルファニルア ミ ド—キノキサ リ ン誘導体 （特開昭 62— 426 ) および N— ( 2 —ァニリ ノ— 3 —ピリジル） ベン ゼンスルホンアミ ド誘導体 （特開平 5 — 39256 ) が報告されている。 芳香族スル ホン酸エステル系抗腫瘍性化合物,についてはまだ報告がない。
本 発 明 の 開 示
本発明は、 優れた抗腫瘍活性を有し、 従来の抗腫瘍性化合物とは基本骨格が異 なる新規スルホンアミ ド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体の提供を目 的とする。 さらに該化合物の製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物 をも提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記趣旨に鑑み、 優れた抗腫瘍性化合物を求めて鋭意研究を行 つてきた結果、 三環式構造を有する新規スルホンアミ ド誘導体および新規スルホ ン酸エステル誘導体が優れた抗腫瘍活性を有し、 かつ低毒性であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （ I )
0
II
G-S-L-M ( I )
II
0
{式中、 Gは置換基を 1ないし 2個有する芳香族 5または 6員環を意味する。 Lは式一 N (R1 ) 一 （式中、 R1 は水素原子または低級アルキル基を意味する） または酸素原子を意味する。
Mは式 （a) 、 （b) 、 （c) 、 （d) 、 （e) または （ f ) から選ばれる三 環式構造
Figure imgf000004_0001
[式中、
A環および B環は置換されていてもよい不飽和 5または 6員環を、
Xは式— N (R2 ) 一 （式中、 R2 は水素原子または低級アルキル基を意味する） または一 NHC〇一を、
Yは酸素原子、 式一 S (0) „ 一、 -C (R3 ) (R4 ) 一、 一 C (0) 一、 - N (R5 ) -、 一 CH (R6 ) CH (R7 ) -、 — C (R8 ) =C (R9 ) -、 -N (R10) C (0) -、 - C (0) N (R10) -、 -N = C (R ] 1) -、 - C (R H) =N―、 -OCH (R 12) 一、 - CH (R 12) 0 -、 — S (0) n CH (R13) 一、 - CH (R13) S (0) „ 一、 -N (R 14) CH (R 15) 一または - CH (R 15) N (R 14) 一 （式中、 nは 0、 1または 2を、 R 3 、 R 4 、 R 6 , Rマ 、 R8 および R9 は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を、 R5 、 Rlfl、 RH、 R12、 R13および R15は水素原子または低級アルキル基を、 R 14は水素原子、 低級アルキル基または低級ァシル基を意味する） を、
Zは窒素原子または式一 C (R16) = (式中、 R16は水素原子または低級アルキ ル基を意味する） を意味する] を意味する。
但し、 Gが 4一メチルフエニル基または 4ーメ トキシカルボニルァミノフエニル 基であり、 Mの三環式構造 （a) における Xが式— N (R2 ) 一であり、 かつ Y が酸素原子または式一 S (0) „ 一 （式中、 nが 0である場合） である組合せを 除く } で表されるスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 ま たはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
本発明は次の態様を含む。
一般式 （ I一 a )
)32
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 31は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 -トロ基、 シァノ基または低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基を意 味する。 R 32および R 33は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。 Lは一 N (R34) —または酸素 原子を意味する。 R34は水素原子または低級アルキル基を意味する。
Mは式 （a) 、 （b) 、 （c) 、 （d) 、 （e) および （ f ) から選ばれる三 環式構造
Figure imgf000006_0001
(式中、 A環および B環は置換されていてもよい不飽和 5または 6員環を意味す る。 Xは式一 N (R35) 一または— NHCO—を意味する。 Yは酸素原子、 硫黄 原子、 式— S (0) 一、 — S (02) -、 一 C (R36)(R37) ―、 - C (0) ―、 — N (R38) 一、 - CH2 CH2 一、 ― CH = CH -、 ― NHCO—、 一 CON H -、 ― CH = N -、 ― N = CH -、 一 CH20_、 ―〇CH2_、 ― CH2S -、 一 S CH2—、 - CH2N (R39) ―、 -N (R40) CH2 -、 —CH2S— (0) ―、 — S (0) CH2—、 - CH2S (02)—または— S (02)CH2—を意味す る。 Zは窒素原子または C一 R41を意味する。 R35、 R36、 R37、 R38、 R39、 R 4 βおよび R 41は水素原子または低級アルキル基を意味する。 ）
を意味する。 但し、 R 3 1が水素原子またはメチル基であり、 R 3 2および R 3 3が水素原子であ り、 Lが— N ( R 3 4) —であり、 Mの三環式構造（a))における Xがー N ( R 3 5) 一であり、 かつ Yが硫黄原子または酸素原子である組み合わせを除く。 〕 で表されるスルボンアミ ド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩。
さらに本発明は、 上記のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステルま たはその薬理学的に許容される塩の薬理学的に効果のある量と、 薬理学的に許容 される担体とを含む医薬組成物、 上記のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン 酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の薬理学的に効果のある量 を腫瘍を有する、 または有しうる人に投与して、 腫瘍を治療または予防する方法 および上記のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 または その薬理学的に許容される塩の腫瘍の治療または予防する剤としての利用および その剤の製造への用途を提供する。
本発明は、 鼻咽腔癌、 肺癌、 大腸癌、 乳癌、 子宮癌、 胃癌、 卵巣癌、 肝癌、 白 血病等の治療、 予防や、 その腫瘍の治療、 予防に効果がある。
以下に本発明の詳細な説明を述べる。
上記一般式 （ I ) において、 Gで表される 「置換基を 1ないし 2個有する芳香 族 5または 6員環」 とは、 置換基を 1ないし 2個有するベンゼン、 ピリジン、 チ オフヱン、 フランを意味する。 置換基としては例えばハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基など を挙げる事ができる。
また、 上記一般式 （ I ) において、 Mで表わされる三環式構造中の A環および B環は同一または異なっていてもよく、 これらの意味する 「置換されていてもよ い不飽和 5または 6員環」 とは、 置換されていてもよい 5または 6員からなる不 飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を有する不 飽和へテロ環である。 主な不飽和 5または 6員環としてピロール、 ピラゾ一ル、 イ ミ ダゾ一ル、 チォフェン、 フラン、 ベンゼン、 ピリ ジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジ ン、 ピリ ダジンなどを挙げることができる。
上記 5 または 6員環は置換基を 1〜3個有していてもよく、 置換基としては例 えばハロゲン原子、 水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換されていてもよい低級アルコキシ基、 水酸基、 水酸基を有していても ぃ低級 アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ基、 低級ァシルァミ ノ基、 シァノ基、 低級ァシル基あるいはォキソ基などを挙げることができる。 また、 置換基が水酸 基である場合または置換基中に水酸基を有する場合、 これらの水酸基は保護され ていてもよい。 保護されていてもよい水酸基としてメ トキシメチルォキシ基、 テ トラヒ ドロビラニルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 リ ン酸エステル、 硫酸エステ ル、 スルホン酸エステル （p —メ トキシベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸 などとのエステル） 、 ア ミ ノ酸エステル （例えばグリシン、 ァラニン、 ロイシン、 チロシン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸、 リ ジン、 アルギニン、 プロリ ン、 ザ ルコシン、 S —ァラニン、 ァーァ ミ ノ酪酸などとのエステル） 、 グリ コシド （例 えばグルコシド、 グルクロナイ ドなど） 、 低級アルキル基で置換されていてもよ い力ルバモイルォキシ基 （例えば力ルバモイルォキシ基、 メチルカルバモイルォ キシ基、 ジメチルカルバモイルォキシ基など） 、 低級ァシルォキシ基 （例えばホ ルミルォキシ基、 ァセ トキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ビバロイルォキシ基な ど、 炭素数 1〜5のもの） 、 ベンゾィルォキシ基などを挙げることができる。 上記一般式 （ I ) において、 R 1 〜R 1 6の、 あるいは G、 A環および B環が有 していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基とは、 炭酸数 1 ~ 6の直鎖もし く は分技状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプ 口ピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n 一ペンチル基 （ァミル基） 、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル 基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 n —へキシル基、 イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル 基、 3 —メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチ ル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3 —ジメチルブチル基、 2， 3 —ジメチ ルブチル基、 3 , 3 —ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチ ル基、 1 , 1 , 2— トリメチルプロピル基、 1 , 2， 2— トリメチルプロピル基、
1 ーェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2 -メチルプロピル基などを 意味する。 これらのうち好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基などを挙げることができ、 これらのうち、 最も好ましい基として はメチル基、 ェチル基を挙げることができる。
G、 A環および B環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基と は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n —プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n —ブト キシ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導 される低級アルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好ましい基としてはメ トキシ基、 エトキシ基を挙げることができる。 またハロゲン原子としてはフッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。
R 1 4の、 あるいは A環および B環が有していてもよい置換基の定義中の低級ァ シル基とはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソブチリ ル基、 バレリル基などを意味する。
上記一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体またはスルホン酸エステル 誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。 本発明は化合物 （ I ) の塩を も包含する。 酸との塩としては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無 機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることが できる。 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩 などの無機塩、 トリェチルァミ ン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との塩を挙 げることができる。
また、 これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそ れらすべてが含まれることはいうまでもない。 本発明化合物は強い抗腫瘍活性を 示すが、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を 示す化合物をも包含する。 さらに、 本発明は生体内で代謝を受けて発明化合物を 生じる化合物をも包含する。
次に本発明化合物 （ I ) は種々の方法によって製造することができるが、 それ らのうち代表的な方法を示せば、 以下の通りである。
( 1 ) 一般式 （I I)
Gb- S03H (I I)
(式中、 G bは保護されていてもよい Gを意味する） で表わされるスルホン酸 またはその反応性誘導体と一般式（I I I)
H- L- a (I I I)
(式中、 Lは前記と同じ意味を示す。 M aは保護されていてもよい Mを意味す る） で表わされる化合物を反応させ、 得られた化合物が保護基を有する場合は所 望により該保護基を除去することにより製造することができる。
スルホン酸（I I)の反応性誘導体としては、 例えばハロゲン化スルホニル、 スル ホン酸無水物、 N—スルホ二ルイ ミダゾリ ドなどのような一般的によく利用され る反応性誘導体を挙げることができるが、 特に好適な例はハロゲン化スルホニル である。 反応は化学量論的に当モルにて進行する。 反応に使用する溶媒は特に限 定されないが、 原料物質を溶解し、 かつこれらと容易に反応しないものが望まし く、 例えばピリジン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 エーテル、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 あるいはこれらから選ばれた 2種以上 の混合溶媒などが利用され得る。 また、 本反応においてハロゲン化スルホニルを 用いた場合の如く、 反応の進行に伴い酸が遊離してくる場合には、 適当な脱酸剤 の存在下に行われるのが好ましいので、 ピリジンのような塩基性溶媒の使用は特 に好適である。 中性溶媒を使用するときは、 炭酸アル力リ、 有機第 3級ァミ ンな どの塩基性物質を添加してもよい。 勿論、 使用しうる溶媒はここに挙げたものに 限定されるものではない。 一般に本反応は室温で進行するが、 必要に応じて冷却 または加熱してもよい。 反応時間は通常 10分〜 20時間であるが、 原料化合物の種 類、 反応温度によって任意に選ばれる。
得られた生成物において、 ァミノ基または水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことによ り、 遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体 （ I ) を得ることが可能である。
(2) 一般式 （VII)
0
II
Gb-S-N-Ma (VII)
II H
0
(式中、 Gbおよび Maは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物を、 例 えば水素化ナトリウムのような塩基存在下低級アルキルハラィ ドと反応させるこ とにより製造することができる。 得られた生成物において、 ァミノ基または水酸 基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など 通常の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはァミノ基を有するスルホン ァミ ド誘導体 （ I ) を得ることが可能である。
(3) 一般式 （VIII)
0
II
Gb-S-L- b (VIII)
II
0 (式中、 G bおよび Lは前記と同じ意味を示す。 M bは M aの定義中の Yが硫 黄原子を含む場合の M aを意味する） で表わされる化合物を、 例えば過酸化水素、 m—クロ口過安息香酸などの酸化剤と反応させることにより製造することができ る。 得られた生成物において、 アミノ基または水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことによ り遊離の水酸基またはァミノ基を有するスルホンァミ ド誘導体またはスルホン酸 エステル誘導体 （ I ) を得ることが可能である。
( 4 ) 一般式 ( IV)
Figure imgf000012_0001
(式中、 G b、 R 1 および R 2 は前記と同じ意味を示し、 R 1 4 * は水素原子ま たは低級アルキル基を、 A a環および B a環は各々保護されていてもよい A環お よび B環を意味する） で表わされる化合物を塩酸、 臭化水素酸などの酸の存在下 にパラホルムアルデヒ ド、 ァセトアルデヒ ドなどのアルデヒ ド類と反応させるこ とにより製造することができる。 反応に使用する溶媒は特に限定されないが、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 水あるいはこれらの混合溶媒などが利用され得 る。 反応温度は原料化合物の種類によって任意に選ばれるが、 必要に応じて加熱 してもよい。 得られた生成物において、 アミ J基または水酸基が保護されている 場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行 うことにより遊離の水酸基またはァミノ基を有するスルホンァミ ド誘導体 （ I ) を得ることができる <
( 5 ) 一般式 (IVa)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Gb、 R1 、 A a環および B a環は前記と同じ意味を示し、 R2aは低 級アルキル基または保護基を、 R14b は低級ァシル基を意味する） で表わされる 化合物をポリ リン酸、 ォキシ塩化リンなどの存在下に反応させることにより製造 することができる。 反応温度は原料化合物の種類によって任意に選ばれるが、 必 要に応じて加熱してもよい。 得られた生成物において、 アミノ基または水酸基が 保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常 の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはァミノ基を有するスルホンァミ ド誘導体 （ I ) を得ることができる。
(6) 一般式 （IX) .
Gb-
(IX)
Figure imgf000013_0002
(式中、 Gb、 R1 、 R2 、 R1D、 A a環および B a環は前記と同じ意味を示 す。 Jはカルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する） で表わされる化合 物を分子内閉環することにより製造することができる。 反応温度は原料化合物の 種類によって任意に選ばれるが、 必要に応じて冷却または加熱してもよい。 カル ボキシル基の反応性誘導体としては、 例えばエステル、 活性エステル、 酸ハライ ド、 酸無水物、 活性アミ ド化合物などを挙げることができる。 カルボキシル基を そのまま用いる場合には、 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （D C C) 、 ジフ ニルホスホリルアジド （DP PA) などの縮合剤の存在下に反応を行うこ とも可能である。 得られた生成物において、 アミノ基または水酸基が保護されて いる場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法 を行うことにより遊離の水酸基またはァミノ基を有するスルホンァミ ド誘導体
( I ) を得ることができる。
(7) 一般式 （V)
Figure imgf000014_0001
V
(式中、 Gb、 R1 、 R2 、 R14、 R15、 A a環および B a環は前記と同じ意 味を示し、 Vは脱離基を意味する） で表わされる化合物を分子内閉環することに より製造することができる。 脱離基 Vとしてはハロゲン原子、 メタンスルホニル ォキシ基、 パラ トルエンスルホニルォキシ基などが挙げられる。 原料化合物 （V) は必ずしも単離できる必要はなく、 例えば反応中間体として一時的に生成する場 合もある。 得られた生成物において、 アミノ基または水酸基が保護されている場 合には所望により通常の脱保護法を行うことにより遊離のァミノ基または水酸基 を有するスルホンァミ ド誘導体 （ I ) を得ることができる。
(7) 一般式 （VI)
Figure imgf000015_0001
[式中、 Gb、 R R2、 A a環および B a環は前記と同じ意味を示し、 Y a は NHCO—または— N=C (R11) 一 （R11は前記と同じ意味を示す） を意味 する] で表わされる化合物を還元することにより製造することができる。 還元法 は原料化合物の種類によつて任意に選ばれるが、 例えば接触還元あるいは水素化 リチウムアルミニゥムなどの水素化金属による還元法を挙げることができる。 得 られた生成物において、 ァミノ基または水酸基が保護されている場合には所望に より通常の脱保護法を行うことにより遊離のァミノ基または水酸基を有するスル ホンァミ ド誘導体 （ I ) を得ることができる。
次にこの発明に用いられる原料化合物を製造する方法について説明する。 原料化合物 H_L_Ma (III)には公知化合物および新規化合物が含まれる。 原料化合物 （ΠΙ)において H— L一がァミノ基 H2N—を意味する場合には当該 二ト π化合物 02N— M aを一般的に利用される二トロ基の還元法で還元するこ とにより H2N— Ma (III)を得ることができる。 還元法の好ましい例としては パラジゥム一炭素を触媒とした接触還元や亜鉛末一酢酸による還元などがある。 接触還元は通常メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァミ ドなどの 有機溶媒中常圧または加圧下で行うことができる。
原料化合物 （III)において H - L—が水酸基を意味する場合には上記 H2N - Maをジァゾ化した後加水分解することにより HO— Ma (III)を得ることがで さる。
原料化合物 （III)は、 一般式 （X)
R1 "
I
Q-N-Ma (X)
(式中、 R1 および Maは前記と同じ意味を示し、 Qはァミノ基の保護基を意味 する） で表わされる化合物の保護基 Qを適切な方法で除去することによつても得 ることができる。 ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル 基、 ァセチル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 トリチル基などがある。 脱保護 法は使用する保護基の種類によって異なるが、 例えば接触還元、 酸処理、 アル力 リ処理などを挙げることができる。
次に原料化合物（III)の製造原料であるニトロ化合物 02N— Maおよび Q - N
(RO-Ma (X) の製造法について説明するが、 これらの化合物はザ · ケミス トリ一 ·ォブ ·ヘテロサイクリ ック ' コンパウンズ （The Chemistry of Heteroc yclic Compounds ) の第 9巻、 第 47巻および第 47巻パート 2に記載の三環式化合 物の広範な合成例などを参考にしながら製造することも可能である。
製造法 1
Figure imgf000017_0001
(式中、 A a環、 B a環および R 2 は前記と同じ意味を示す。 Eはニトロ基ま たは保護されたアミノ基を意味し、 Dはハロゲン原子、 ニトロ基などの脱離基を 意味する）
一般式 （XIV)で表わされる化合物は刊行物記載の方法、 例えばジャーナル *ォ ブ · メディシナル · ケミストリ一 （J. Med. Chem. ) 第 35巻 4770頁に記載の方法 またはそれに準じた方法により合成することができる。 即ち、 一般式 （XI) で表 わされる化合物とァミ ン （XI I)を N , N—ジメチルァニリン溶媒中 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミ ンの存在下または非存在下加熱することにより得られる化 合物 （XI I I) を 1 , 2—ジクロロェ夕ンなどの溶媒中 N， N—ジメチルァニリン の存在下ォキシ塩化リンと加熱下反応させる方法または濃硫酸中加熱する方法で 閉環させて合成することができる。
また、 一般式 （XI V)で表わされる化合物は同様にして次の経路で合成すること も可能である。
Figure imgf000018_0001
(XVI )
Figure imgf000018_0002
(式中、 A a環、 B a環、 R 2 、 Eおよび Dは前記と同じ意味を示す） 化合物 （XV) は化合物 （XIV)を水素化リチウムアルミニウム一塩化アルミニゥ ムなどの還元剤と反応させることにより製造することができる。 製造法 2
R2
Figure imgf000019_0001
(式中、 Aa環、 B a環、 R2 、 Dおよび Eは前記と同じ意味を示す。 Wはハ ロゲン原子、 ニトロ基などの脱離基を意味する。 Ybは酸素原子、 硫黄原子、 - N (R5)—、 - 0 CH (R12) 一、 一 S CH (R13) —または一 N (R14) CH (R15) —を意味し、 R5 、 R12、 R13、 R14および R15は前記と同じ意味を示 す）
一般式 （XX I ) で表わされる化合物は刊行物記載の方法、 例えばジャーナル ォブ 'ケミカル ' ソサイエティ （J. Chem. So ) 1953年 1504頁に記載の方法、 ジャーナル 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー （J. Org. Chem) 第 25巻 60頁に 記載の方法、 ジャーナル 'ォブ 'ケミカル · ソサイエティ （C) (J. Chem. Soc. (C) ) 1969年 2148頁に記載の方法またはそれに準じた方法によって合成すること ができる。 即ち、 一般式 （XIX)で表わされる化合物と一般式 （XX) で表わされる 化合物、 またはその N—ホルミル体、 をジメチルホルムアミ ド中炭酸カリウムと 触媒量の銅粉存在下加熱するか、 または一般式 （XIX)で表わされる化合物と一般 式 （XX) で表される化合物をまず酢酸ナト リウム、 トリェチルァミ ンなどの存在 下または非存在下室温または加熱下反応させ、 ついで炭酸カリウム、 苛性ソーダ などを加え銅粉の存在下または非存在下室温または加熱しながら反応させること により合成することができる,
製造法 3
Figure imgf000020_0001
(式中、 A a環、 B a環および Yは前記と同じ意味を示す）
一般式 （ΧΧΠ Ι)で表わされる化合物は、 例えばシンセシス （Synthesi s ) 1988 年 215頁に記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。 即 ち、 一般式 （XXI I) で表わされる化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒中 n— ブチルリチウムと反応させた後、 炭酸ガスを吹き込み、 ついで n—プチルリチウ ム、 硝酸イソブチルと順次反応させることにより一般式 （XXI I I)で表わされる化 合物を合成することができる。
製造法 4
Figure imgf000020_0002
5/
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(式中、 A a環、 B a環、 X、 Yおよび Zは前記と同じ意味を示す） 一般式 （XXV)、 (XXVII). (XXIX) および （XXXI) で表わされる化合物は、 一 般に用いられるニトロ化剤、 例えば濃硝酸、 発煙硝酸、 混酸、 硝酸ァセチルなど により化合物 （XXIV) 、 （XXVI) 、 (XXVIII) および （XXX)を各々常法に従い二 トロ化することにより合成することができる。 また、 一般式 （XXIV) において Xが NHを意味する化合物 （XXIVa)の場合には、 オース トラリアン ' ジャーナル ォブ，ケミストリー （Aust. J. Chem. ) 第 25巻 2451頁に記載の方法またはそれに 準じた方法、 即ち、 化合物 （XXIVa)をまず亜硝酸で N—ニトロソ化し、 ついで酸 素の存在下光照射を行うことによっても対応する二トロ体を合成することができ る。
製造法 5
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(式中、 A a環、 B a環、 E、 Dおよび Y bは前記と同じ意味を示す） 一般式 （XXXVI)で表わされる化合物は、 例えばケミストリー · アン ド ' インダ ストリー（Chem. Ind. ) 1985年 825頁記載の方法またはそれに準じた方法により合 成することができる。 即ち、 一般式（XXXI I)で表わされる化合物と化合物（XXI I I) をジメチルホルムアミ ド、 エタノールなどの溶媒中炭酸カリウムと銅粉またはョ ゥ化カリウムなどの存在下加熱することにより得られる化合物 （XXXIV)を通常の ニトロ基の還元法により還元し、 得られたァミ ン（XXXV)を加熱または 1 , 3—ジ シクロへキシルカルポジイ ミ ド等の縮合剤で処理することにより化合物（XXXVI) を合成することができる。
一般式（XXXVI) で表わされる化合物は、 例えばジャーナル 'ォブ ' ラベルド ' コンパウンズ ' アン ド ' ラジオファーマシューティカルズ （J. Labelled Compd. Radiopharm. ) 第 20巻 1339頁に記載されているようにアミ ド結合を先に形成させ、 ついで閉環させる次の経路によっても製造することが可能である。
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(式中、 A a環、 B a環、 E、 Dおよび Y bは前記と同じ意味を示す）
製造法 6
Figure imgf000024_0001
(XLI I I ) (XLV)
(式中、 A a環、 B a環、 R 2 および G bは前記と同じ意味を示し、 Uは脱離 基を意味する）
一般式 （XLV)で表される化合物は、 ジニトロハロゲン化物 （XL) から出発しァ ミ ン （XL I)との反応、 還元、 スルホニルクロリ ド （XL IV) との反応を順次行うこ とにより合成するできる。
本発明化合物を医薬として使用する場合は、 経口もしくは非経口的に投与され る。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投 与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異 なり特に限定されないが、 通常成人 1 日あたり 10〜6000mg、 好ましくは約 50〜40 00mg、 さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常 1 日 1〜 3回に分けて投 与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠 剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とする。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリ ビニルアル コール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医薬品 に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ 力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆粒剤 には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングすることは勿論差し 支えない。
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に PH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常法により凍結乾燥物とすることもあ る o
懸濁化剤としての例を挙げれば、 例えばメチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ド tjキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガン ト末、 カルボキシメチル セルロースナトリウム、 ポリォキシェチレンソルビタンモノラウレートなどを挙 げることができる。
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルべ一 ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリォキシェチレンソルビタンモノラウレート、 マグ 口ゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム等が、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フヱノール、 クレゾール、 クロ口クレゾ一ルなどを挙げることがで きる。
次に本発明化合物の効果を記述するため薬理実験例を示す。
実験例 1 KB細胞 （ヒ ト袅咽腔癌細胞） に対する in vitro抗腫瘍試験
10%牛胎児血清、 ペニシリン（100単位 Zml) 、 ストレプトマイシン（100〃 ml) 、 メルカプトエタノール （ 5 X10— 5M) およびピルビン酸ナトリウム （ 1 mM) を含む RPMI1640培地 （日水製薬） に浮遊させた KB細胞を 96穴平底マイクロプレー トの各穴に 1.25X 103 個 （0. lml)ずつ播種し、 5 %炭酸ガス含有の培養器中 37°C で 1 日培養した。
本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて ZOmgZnilの濃度に溶解し、 10%牛 胎児血清- RPMI1640培養液で IOOJU gZmlの濃度まで希釈した。 これを最高濃度 として 10%牛胎児血清— PRMI1640培養液にて 3倍系列希釈を行った。 これを先に 述べた KB細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、 5 %炭酸ガス含有培養器 中 37°Cで 3日間培養した。
培養後、 MTT 〔3— (4, 5—ジメチルチアゾ一ルー 2—ィル） — 2, 5—ジ フエニルテトラゾリゥムブロミ ド〕 溶液 （3.3mg /ml) を 0, 05mlずつ各穴に加え、 さらに 1時間培養した。 各穴から上清を吸引除去後、 生成したホルマザンをジメ チルスルホキシド 0. linlで溶解し、 マイクロプレートリーダーで 540謂 (こおける 吸光度を測定し、 生細胞数の指標とした。 以下の式より抑制率を算出し、 50%抑 制する被検化合物の濃度 （IC5。） を求めた。
C一 T
抑制率 （％) = X 1 0 0
C
T ：被検化合物を添加した穴の吸光度
C ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られた IC50値を表 1に示す。 表 1 ： KB細胞に対する in vitro抗腫瘍試験 化合物 （実施例番号） IC5。 （〃g/ml)
1 0.11
Δ 0.10
4 0.17 b 0.08 b 0.09 o
0.23
1 0.25
1 4 0.026
1 5 0.15
I 6 0.022
I 7 0.03
2 0 0.11
2 2 0.17
2 4 0.0061
2 5 0.016
2 6 0.15
2 8 0.069
2 9 0.11
3 0 0.028
3 1 0.27
3 2 0.082
3 3 0.043
3 4 0.25
3 5 0.25
3 8 0.047
3 9 0.26
4 0 0.032
4 1 0.28
4 2 0.13
4 3 0.22
4 4 0.077
4 5 0.016
4 6 0.25
4 7 0.078
4 8 0.028
4 9 0.08 実験例 2 M5076 (マウス細網肉腫） に対する in v i vo 抗腫瘍試験
BDF】マウス （ 6〜9週齢、 雌） の体側皮下に 1 X 106 個の M5076細胞を移植し た。 本発明の化合物を 3. 5%ジメチルスルホキシドと 6. 5%ツイーン 80を含む生 理食塩水に懸濁し、 所定量を移植後約 10日目から 1 日 1回隔日に 4回腹腔内投与 した。 対照群は一群 10〜12匹、 薬剤投与群は 1群 5または 6匹で実験を行った。 移植後 21日目に腫瘍を摘出し、 腫瘍重量を測定した。 対照群に対する薬剤投与 群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。
C一 T
増殖抑制率 （％) = X 1 0 0
C
T ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量
C ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表 2に示す。
表 2 : M5076に対する in vi vo抗腫瘍試験 化合物 投与量 増殖抑制率 判定日 （21日目） に (実施例番号） (mg/kg/日） ( % ) おける生存率 （％)
1 50 73 100
17 100 81 100
28 50 82 100
30 100 82 100
32 25 84 100
上記実験例により本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、 抗腫瘍剤として有 用である。 実 施 例
次に、 本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および本発明化合物の代 表的化合物について実施例を掲げるが、 本発明がこれらのみに限定されるもので はない。 なお、 製造例において記載されいてる化合物がニトロ基を有する三環式 化合物の場合には、 パラジウム-炭素、 酸化白金などの触媒の存在下室温、 常圧 で行う接触還元または亜鉛、 鉄などに塩酸または酢酸を加えて行う還元法により ニトロ基をァミノ基に還元した後、 芳香族スルホニルクロリ ドと反応させて実施 例記載化合物を合成した。
製造例 1
2—ベンジルォキシー 5—二トロー 9 (10H) —ァクリジノン
Figure imgf000029_0001
4一ベンジルォキシァ二リン 2.2g (11ミ リモル） 、 2—クロロー 3—ニトロ 安息香酸 2.0g (10ミ リモル） 、 N, N—ジメチルァニリン 6mlおよび N， N— ジィソプ πピルェチルァミ ン 1.6mlの混合物を攪拌しながら、 100でで 12時間加 熱した。 冷後クロ口ホルム 30mlと 1 N—水酸化ナトリウム 30mlを加え、 生じた沈 澱を濾取、 5 %塩酸と攪拌、 濾取、 水洗して、 2— C ( 4—ベンジルォキシフ ニル） ァミノ〕 — 3—ニトロ安息香酸 3.3gを得た。 これをクロ口ホルム 40mlに 加えた後、 N, N—ジメチルァニリン 0.3mlとォキシ塩化リン 6 mlを加え 30分間 加熱還流した。 冷後析出した結晶を濾取し、 表題化合物 2. lgを得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 5.22(2H, s), 7.33(1H, t， J=8.0Hz), 7.36-7.42 (3H， m), 7.49C2H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, dd， J=9.2, 2.8Hz), 7.69(1H, d， J =2.8Hz), 8.08(1H, d, J=9.2Hz), 8.65 - 8.69(2H, m)， 11.5(1H, br s)
製造例 2
7—フルォロ一 1 一二トロ一 10H—フエノチアジン
Figure imgf000030_0001
2—アミ ノー 5—フルォロベンゼンチオール 2.2 g (15ミ リモル） をジメチル ホルムアミ ド 30mlに溶解し、 1 一クロロー 2, 6—ジニトロベンゼン 2.5g ( 12 ミ リモル） を加え室温で攪拌した。 12時間後 N, N—ジイソプ πピルェチルアミ ン 2.6mlを加え、 80でで 2時間加熱した。 冷後反応液を飽和塩化アンモニゥム水 溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 表題化合物 1.2gを得た。
^-N RCCDCh) 6 (ppm) ： 6.64(1H, dd, J=8.8, 4.8Hz), 6.70(1H, dd， J=8.0, 2.8Hz)' 6.73-6.80(2H, m)， 7.12-7.15(1H, m), 7.90(1H, dd, J=9.2, 1.4Hz), 9.66(1H, br s)
製造例 3
4一アミノー 5H—ジベンズ 〔b, Π ァゼピン
Figure imgf000030_0002
5 H—ジベンズ 〔b, f 〕 ァゼピン 1 g (5.2 ミ リモル） を無水エーテル 40ml に懸濁し、 室温攪拌下 n—ブチルリチウム 1.6Mへキサン溶液 9.7ml (15.5ミ リ モル） を滴下した。 24時間後反応混合物をドライアイス—アセ トン浴中で冷却し, これに硝酸イソブチル 0.93 g (7.8 ミ リモル） の無水エーテル溶液 （2 ml) を滴 下した。 室温で 30分間攪拌後、 酢酸 2 mlを加え、 反応混合物を水 50ml中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4—ニトロ一 5 H—ジベンズ 〔b， f ) ァゼピンを得た。 これをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 亜鉛末 1 gを加え、 攪拌しながら濃塩酸を滴下した。 反応液が赤褐色から淡黄色になった 時点で滴下を終了し、 不溶物を濾取した。 濾液に希アンモニア水を加えて塩基性 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 45mgを得た。
製造例 4
7—ヒ ドロキシー 1一二トロ一 10H—フヱノキサジン
Figure imgf000031_0001
1—クロ口一 2， 6—ジニト πベンゼン 6 g (30ミ リモル） と 4一アミ ノ レゾ ルシノール塩酸塩 4.8g (30ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン―ジメチルホルム アミ ド （ 1 ： 1 ) 混液 300mlに加えた。 これに N， N—ジイソプロピルェチルァ ミ ン 7.8g (60ミ リモル） を加え、 室温で 24時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 4— 〔 （ 2， 6 —ジニトロフエニル） ァミ ノ〕 レゾルシノ一ル 6.95 gを得た。 これをジメチルホ ルムア ミ ド 125mlに溶解し、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン 25mlを加え 100 でで 2時間加熱した。 濃縮後残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水洗、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濃縮乾固し、 表題化合物 5.4 gを得た。
製造例 5
7— （tert—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1一二ト o— lOH—フエ _ノキサ ジン
Figure imgf000032_0001
製造例 4の化合物 1.2g ( 4.9ミ リモル） ， tert—プチルジメチルシリルク口 リ ド l.lg ( 7.4ミ リモル） およびィ ミ ダゾール 0.5g ( 7.4ミ リモル） をジメ チルホルムアミ ド 50mlに溶解し、 窒素雰囲気下室温で 8時間攪拌した。 濃縮後、 残渣をジェチルエーテル 500mlに溶解し、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 1.15 g を得た。
製造例 6
5 , 11ージヒ ドロー 6—二トロジベンズ 〔b, e〕 〔 1 ,— 4〕 ォキサゼピン
Figure imgf000032_0002
1 一クロロ ー 2， 6—ジニトロベンゼン 2.85g (14ミ リモル） と 2—ァミ ノべ ンジルアルコール 1.73g (14ミ リモル） をトリエチルァ ミ ン 30mlに溶解し、 24時 間加熱還流した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 2— 〔 （ 2， 6ージニトロフエニル） ァミ ノ〕 ベンジルアルコール 2.28を得た( この粉末 0.29g ( 1 ミ リモル） を無水ジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解し、 水素 化ナト リウム （油性、 含量 60%) 40mg ( 1 ミ リモル） を加え、 室温で 15分間、 つ いで 150°Cで 2時間攪拌した。 冷後、 酢酸ェチル 200mlを加え、 水洗、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 表題化合物 0.14 gを得た。
製造例 7
9—ニトロジベンズ 〔b,„f 〕_〔 l , 4〕 ォキサゼピン一 11 (10H) 一オン
Figure imgf000033_0001
2—ァミ ノ一 3—二トロフエノール 1.57 g (10ミ リモル） をピリ ジン 20mlに溶 解し、 攪拌下 2—フルォ口べンゾイルク口リ ド 3.36 g (21ミ リモル） を加えた。 4時間加熱還流後、 濃縮し、 希塩酸と酢酸ェチルを加え、 有機層を分取、 水洗し た。 濃縮後テトラヒドロフラン 20mlと 1 N水酸化ナトリゥム 20mlを加え 4時間加 熱還流した。 冷後、 塩酸で中和、 濃縮し、 酢酸ェチルと水を加えて有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一で精製し、 2—フルオロー N— （ 2—ヒ ドロキシー 6—ニトロフエ二 ル） ベンズアミ ド 2.35 gを得た。 この粉末 553mg ( 2 ミ リモル） をジメチルホル ムアミ ド 20mlに溶解し、 炭酸カリウム 332mg ( 2.4ミ リモル） と銅粉 20mgを加え た。 3時間加熱還流後、 濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと希塩酸を加えた。 不溶物を 濾別後、 有機層を分取し、 水洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、 表題化合物 400mgを得た。
融点： 162-163 。C
製造例 8
9, 10—ジヒ ドロー 4—ニトロァク リ ジン
Figure imgf000034_0001
塩化アルミニウム 1.361g (10ミ リモル） を無水テトラヒドロフラン 10mlに溶 解した液に、 攪拌しながら 4一二トロー 9 (10H) ーァクリジノン 1.201g ( 5 ミ リモル） の無水テトラヒド口フラン溶液 （75ml) を徐々に加えた。 室温で 30分 間攪拌後、 水素化リチウムアルミニウム 759mg (20ミ リモル） を少しずつ加えた c 室温で 30分、 さらに 55°Cで 30分間攪拌した後、 室温にもどし、 1 N塩酸 5 mlを加 えた。 濃縮後、 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 不溶物を濾取した。 濾液から有機 層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 148mgを得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm) ： 5.23(2H, br)， 6.94(1H, dd, J=5.6, 2.8Hz), 7.32 -7.38C2H, m), 7.48- 7.55(1H， m), 7.69-7.75(1H, m), 7.94- 8.00(1H， m)， 8.18 -8.24<1H, m)， 8.67(1H， s)
製造例 9
5, 11—ジヒ ドロー 6—二トロジベンゾ 〔b, e〕 〔 1 , 4〕 チアゼピン
Figure imgf000035_0001
2— 〔 （ 2 , 6—ジニトロフェニル） ァミ ノ〕 ベンジルアルコール 1.8g (6.2 ミ リモル） をジクロロメタン 50mlとェチルエーテル 50mlの混液に溶解し、 氷冷攪 拌下ト リェチルァミ ン 2.2ml (15.5ミ リモル） とメタンスルホニルクロリ ド 0.58 ml ( 7.4ミ リモル） を順次加えた。 30分間攪拌後、 反応混合物を飽和塩化 7ンモ ニゥム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 濃縮後、 残渣をアセ トン 150ml に溶解し、 リチウムブロミ ド 2.7g (31ミ リモル） を加えて 1時間加熱還流した c 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2—
〔 （ 2， 6—ジニトロフエニル） ァ ミ ノ〕 ベンジルブ口ミ ド 0.5gを得た。 これ をジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 チォゥレア 216mg ( 2.8ミ リモル） を加 え室温で 5時間攪拌後、 ジメチルホルムアミ ド 10mし 水酸化カリウム 157mg(2.8 ミ リモル） 、 水 2mlを順次加え 100°Cで 3時間加熱した。 冷後、 反応混合物を飽 和食塩水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 0.22 gを得た。
^-N RCCDC ) 6 (ppm) ： 4.02(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.8, 7.6Hz), 6.94 (1H, dt, J=7.6, 1.2Hz), 7.06(1H, dd, J=7.6， 1.6Hz), 7.09(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.22(1H, dt, J=7.6, 1.6Hz), 7.55(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 8.17(1H， dd, J=8.8, 1.6Hz), 11.13(1H, br s)
製造例 1 0
N2 - (4一メチルフエニル） 一 1 , 2 3— ト リァミ ノベンゼン
Figure imgf000036_0001
p— トルイジン 0.8g (7.4ミ リモル） と 1一クロ□— 2， 6—ジニト口-ベンゼ ン 1.5g (7. ミ リモル） をジメチルスルホキシド 15ml に溶解し、 ト リェチル アミ ン 1.5g (14.8ミ リモル） を加えた。 80〜90°Cで 12時間攪拌後、 酢酸ェチル を加え、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 N— （4一メチルフエニル） 一 2, 6—ジニト πァニリ ン 2.0g を得た。 これをメタノール 20ml とテトラヒ ドロフラン 40ml の混液に 溶解し、 パラジウム -炭素存在下常温常圧で水素添加を行った。 触媒を濾別後溶 媒を減圧留去し、 表題化合物 1.6g を得た。
'H-N RCCDCh) δ (ppm) ： 2.25(3H, s), 3.75(4H, br), 4.68(1H, br s)， 6.23 (2H, d, J=8.0Hz), 6.56(2H, dd, J=8.0, 2.0Hz)， 6.92(1H, t， J=8.0Hz), 6.99 (2H， d， J=8.0Hz)
製造例 1 1
N- [ 3—ア ミ ノー 2— [ ( 4—メチルフエニル） ァミ ノ ] フヱニル] 一 4 - メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド
Figure imgf000036_0002
製造例 1 0の化合物 1.6g (7.4 ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン 40ml に溶 解し、 ピリジン 5.6mlと 4ーメ トキシベンゼンスルホニルクロリ ド （1.7g、 8.1 ミ リモル） を順次加えた。 室温で 1 2時間攪拌後酢酸ェチルを加え、 水洗、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 表題化合物 1.8g を得た。
^-N RCCDCh) δ (ppm) ： 2.24(3H, s), 3.65(2H, br), 3.85(3H, s), 4.62(1H, br s), 6.28(2H, d, J=8.4Hz), 6. 9(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.86(2H, d, J=
8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.96(2H, dd, J=8.0， 1.6Hz), 7.02(1H, t, J= 8.0Hz), 7.22(1H, br s)， 7.67(2H, d, J=8.8Hz)
製造例 1 2
2 -_[ ( 2,— 6—ジニト nフヱニル）ーァミノ] 一 5—フロォロ安息香酸
Figure imgf000037_0001
2—アミノー 5—フルォロ安息香酸 3.0g (19.3 ミ リモル） と 1 —クロロー 2， 6—ジニトロベンゼン 5.88g (29.0ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド （30ml) とジメチルスルホキシド （30ml) の混液に溶解し、 トリヱチルァミ ン 6.74ml を 加えた。 窒素雰囲気下室温で 1 4 日間攪拌後、 濃縮し、 1 N塩酸を加えた。 酢酸 ェチルで抽出し、 1 N塩酸で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 クロ 口ホルムを加え、 析出した結晶を濾取し、 表題化合物 2.65gを得た。
'H-N RCD SO-de) <5 (ppm) ： 6.88(1H, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.29-7. (1H, m), 7.37C1H, t, J=8.0Hz), 7.64(1H, dd, J=9.2， 3.2Hz), 8.35(2H, d, J=8.0Hz), 10.70(1H, s)， 13.87(1H, br s) 製造例 1 3
6—アミ ノー 5, 1 0—ジヒ ドロ一 2—フルォ π— 1 1 H—ジベンゾ [b， e ] J 1 , 4 ]—ジァゼピン一— 1 1 一オン
Figure imgf000038_0001
製造例 1 2の化合物 2.5g (7.8ミ リモル） をテトラヒドロフラン（30ml)とメ夕 ノール （5ml)の混液に溶解し、 水酸化パラジウム一炭素存在下に水素圧 3 kg/cm2 で水素添加した。 触媒を濾去後溶媒を減圧留去し、 残渣をジメチルホルムアミ ド
25ml に溶解した。 これにジフエニルホスホリルアジド 4.5ml (19.5ミ リモル） とトリエチルァミ ン 6.5ml (46.7ミ リモル） を加え、 室温で 4 日間攪拌した。 濃 縮後飽和塩化アンモニゥム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和塩化アンモニゥ ム水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 1.53gを得た。
Figure imgf000038_0002
δ (ppm) ： 5.22(2H, br s)， 6.27(1H, dd， J=8.0, 1.2Hz),
6.43C1H, dd， J=8.8, 1.2Hz), 6.67(1H, t， J=8.0Hz), 6.82(1H, br s), 7.16- 7.27(2H, m), 7.35(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 9.88(1H， br s)
実施例 1
4—メ トキシ一 N— （10H—フエノチアジン一 1 —ィル） ベンゼンスルホンァ ミ ド
Figure imgf000039_0001
1 —アミ ノー IOH—フエノチアジン 107mg ( 0· 5ミ リモル） をピリジン 4 mlに 溶解し、 室温攪拌下 4一メ トキシベンゼンスルホニルクロリ ド 115mg (0.55ミ リ モル） のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 2ml) を加えた。 室温で一晩攪拌後、 濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エタノール から再結晶し、 表題化合物 115mgを得た。
融点： 158-160 °C
'H-N RCDMSO-de) δ (ppra) ： 3.74(3H, s), 6.60(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.65 (1H, t， J=8.0Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.77-6.84(2H, m), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz)' 6.96-7.02(3H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz)， 7.62(1H, br s)， 9.39(1H, br s)
実施例 2
N— （ 9 H—カルバゾ一ルー 1 一ィル） 一 4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000039_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 201- 202 °C
実施例 3
N— （ 9， 10—ジヒ ドロアク リ ジン一 4 一ィル） 4 —メ トキシベンゼンスル ホンア ミ ド
Figure imgf000040_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.71(3H, s)， 3.87(2H, s), 6.58-6.65(2H, m)， 6.74-6.80C2H, m), 6.88- 6.92(1H, m), 6.94-7.04C4H, m)， 7.57(2H, d， J=8.8 Hz), 7.62(1H, br s), 9.29(1H, br s)
実施例 4
N- ( 9 (10H) —ァク リ ジノ ン一 4 —ィル） 一 4 ーメ トキシベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000040_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.75(3H, s)， 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.15 (2H, m)， 7.24-7.32(1H, m), 7.62(2H, d, J=8,8Hz), 7.70-7.77(1H, m)， 7.84 (1H, d, J=8.0Hz)， 8.07- 8.13(1H， m), 8.19(1H, dd, J=8.0， 1.2Hz), 9.74(1H, br s), 10.79(1H, br s)
実施例 5
4ーメ トキシ一 N— (10H—フエノキサジン一 1 一ィル） ベンゼンスルホンァ ミ ド'
Figure imgf000041_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 220-223 eC (分解）
実施例 6
N— （ 10， —11—ジヒ ドロー 5 H—ジベンズ 〔 b， 〕 ァゼピン一 4—ィル）
4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000041_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 182.5-184.5 。C
Figure imgf000041_0003
δ (ppm) ： 2.78-2.92(4H, m), 3.64(3H, s)， 6.56-6.70(4H, m)， 6.82C2H, d, J=8.8Hz), 6.88-6.95(2H, m), 6.97-7.03(1H, m)， 7.26C1H, br s), 7.44C2H, d, J=8.8Hz), 9.47(1H, br s)
実施例 7
N— （ 7—メ トキシ一 9 (10H) —ァク リ ジノ ン一 4—ィル） 一 4—メ トキシ ベンゼンスルホンア ミ ド
Figure imgf000042_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 253-256 。C (分解）
Figure imgf000042_0002
δ (ppm) ： 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 7.00- 7.08(4H, m), 7.42(1H， dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.58(1H, d， J=3.2Hz)， 7.62(2H, d， J=8.8Hz)， 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.10(1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 9.72(1H, br s), 10.84 (1H, br s)
実施例 8
4—メ トキシ一 N— （7—メ トキシ一 10H—フエノチアジン一 1 —ィル） ベン ゼンスルホンア ミ ド
Figure imgf000042_0003
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 157-160 。C
実施例 9
N— （ 5 H—ジベンズ 〔 b， f ) ァゼピン 4一ィル） 一 4ーメ トキシベンゼ ンスルホンアミ ド
CH30- -SOzNH
Figure imgf000043_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.78(3H, s), 6.13-6.24(2H, m), 6.33-6.41 (3H, m)， 6.55(1H, t， J-7.6Hz), 6.65-6.82(3H, m)， 6.93-6.99(1H, m)， 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d， J=8.8Hz), 9.38(1H, br s)
実施例 1 0
4ーメ トキシー N— ( 6 ( 5 H) 一フエナンスリ ジノ ン一 4一ィル） ベンゼン スルホンア ミ ド
Figure imgf000043_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た <
Figure imgf000044_0001
δ (ppm) ： 3.73(3H, s), 6.99(2H, d， J=8.8Hz), 7.08(1H, d, J=7.6Hz), 7.16(1H, t, J=7.6Hz), 7.58(2H, d， J=8.8Hz), 7.65(1H, t, J= 7.6Hz), 7.85(1H, t， J=7.6Hz), 8.20-8.35(2H, m)， 8.49(1H, d, J=8.4Hz), 9.80(1H, br s), 10.20(1H, br s)
実施例 1 1
N- ( 7—フルオロー 10H—フエノチアジン一 1 一ィル） 一 4—メ トキシべン ゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000044_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 166-168 。C
実施例 1 2
N— (ジベンズ 〔b, f — U ,— 4〕—ォキサゼピン一11 (10H) —オン一 9— ィル）—一 4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000044_0003
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た <
融点 ： 239.5-241 。C 実施例 1 3
N— ( 7—ヒ ドロキシ一 10H—フエノチアジン一 1 —ィル） 一 4—メ トキシべ ンゼンスルホンア ミ ド
Figure imgf000045_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000045_0002
6.4K1H, dd， J=8.4, 2.8Hz)' 6. 2(1H, d, J=8.4Hz), 6.58(1H, dd, J=6.4, 2.8Hz), 6.60 (1H, t， J=6. Hz), 6.80(1H， dd, J=6.4, 2.8Hz), 6.98(2H， d, J=8.8Hz), 7.30 (1H, br s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 9.08(1H, br s), 9.38(1H, br s) 実施例 1 4
N- ( 4一ァク リ ジニル） 一 4—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000045_0003
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 143-145 。C
実施例 1 5
4ーメ トキシ一 N— （10H—ピリ ド 〔3， 2 - b ) 〔 1 , 4〕 ベンズォキサジ ンー 9—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000046_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.77(3H, s)， 6.51-6.60(3H, m), 6.63(1H, dd, J=7.6， 5.2Hz), 6.92 OH, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.05(2H, d, J=9.2Hz), 7.57(1H, dd, J=5.2, 1.2Hz)， 7.63(2H, d， J=9.2Hz), 7.82(1H, br s), 9.37(1H, br s) 実施例 1 6
4ーメ トキシ— N— （ 5 H—ピリ ド 〔2, 3— b〕 〔 1 , 4〕 ベンズォキサジ ンー 6—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000046_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.80(3H, s), 6.16(1H, d, J=8.0Hz), 6.43(1H, t， J=8.0Hz), 6.56(1H, d， J=8.0Hz), 6.78(1H, dd, J=7.6, 5.2Hz), 7.00(1H， dd, J=7.6， 1.6Hz)， 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, dd, J=5.2, 1.6Hz), 7.65 (2H, d， J=8.8Hz), 7.82(1H, br s)， 9.15(1H， br s) 実施例 1 7
N— （ 5， 11ージヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン一 6—ィ ル） — 4 メ トキシベンゼンスルホンア ミード
Figure imgf000047_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 153.5-155
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.65(3H, s)， 4.83(2H, s), 6.53-6.59(2H, m)， 6.73(1H, t， J=7.6Hz), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.81(1H， dd， J=7.0, 3.7Hz), 6, 91(2H， d, J=8.8Hz), 7.04(1H, d, J=7.6Hz)， 7.15(1H, t, J=7.6Hz), 7.34 (1H, br s)， 7.53(2H, d, J=8.8Hz)， 9.48(1H, br s)
実施例 1 8
4ーメ トキシー N— (10H—フエノチアジン一 1 —ィル） ベンゼンスルホンァ ミ ド S—ォキシド
CH30- -SOzNH
Figure imgf000047_0002
0 実施例 1の化合物 200mg (0.516 ミ リモル） をジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷冷攪拌下 m—クロ口過安息香酸 lllmg (0.645 ミ リモル） を加えた。 30分間攪 拌後、 析出した結晶を濾取し、 メタノール一ェチルエーテルージクロロメタンか ら再結晶し、 表題化合物 150mgを得た。
融点： 221-223 °C (分解）
実施例 1 9
4ーメ トキシ一 N— （10H—フエノチアジン一 1 —ィル） ベンゼンスルホンァ ミ ド S, S—ジォキシド
Figure imgf000048_0001
実施例 1の化合物 210mg (0.56ミ リモル） をジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷 冷攪拌下 m—クロ π過安息香酸 242mg (1.40ミ リモル） を加えた。 室温で 12時間 攪拌後、 析出した結晶を濾取し、 エタノールから再結晶し、 表題化合物 170mgを 得た。
融点： 247-249 °C
実施例 2 0
N- ( 7—ヒ ドロキシー 9 (10H) ーァク リジノ ン一 4—ィル） 一 4ーメ トキ シベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000049_0001
製造例 1の化合物 0.47 g (1.5 ミ リモル） をメタノール 50mlと酢酸ェチル 150 mlの混液に溶解し、 酸化白金 50mgを加え室温、 常圧で水素添加した。 不溶物を濾 別後濃縮乾固し、 5—ァミノ一 2—ベンジルォキシ一 9 (10H) ーァクリジノン を得た。 これをピリジン 20mlに溶解し、 室温攪拌下 4—メ トキシベンゼンスルホ ニルクロリ ド 0.32g ( 1.5ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 ml) を加え た。 1時間攪拌後、 反応混合物を飽和食塩水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して得られた N— ( 7—ベンジルォキシー 9— (10H) ーァクリジノン一 4—ィル） 一 4—メ トキ シベンゼンスルホンアミ ドをメタノール 100mlと酢酸ェチル 100mlの混液に溶解 し、 パラジウム一炭素を加え、 室温、 常圧で水素添加した。 パラジウム一炭素を 濾別後濃縮乾固し、 表題化合物 0.21 gを得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.74(3H, s)， 6.96-7.03(4H, m)， 7.24(1H， dd， J=8.8， 2.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, d, J =8.8Hz), 7.98C1H, d, J=7.6Hz)， 9.61(1H， br s)， 10.63(1H, br s)
実施例 2 1
N - ( 6—ヒドロキシ一 9 (10H) 一アタリジノン一 4 _ィル） 一 4ーメ トキ シベンゼンスルホンァミ ド CH30
実施例 20と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.73(3H, s)， 6.72(1H, dd, J=8.8， 2.0Hz), 6.96 -7, 07(5H, m), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00(2H, d, J=8.8Hz), 9.71(1H， br s)， 10.47C1H, br s)， 10.49(1H, br s)
実施例 2 2
N- ( 7—ヒ ドロキシ一 10H—フエノキサジン一 1 一ィル） 一 4ーメ トキシべ ンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000050_0001
製造例 5の化合物 1.15g (3.2 ミ リモル） をテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 パラジウム一炭素を加えて室温、 常圧で水素添加した。 パラジウム一炭素を濾別 後、 液量が約半分になるまで濃縮し、 これにピリジン 5mlと 4—メ トキシベンゼ ンスルホニルクロリ ド 0.72g (3.5 ミ リモル） を加え室温で一晩攪拌した。 酢酸 ェチルと水を加え、 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 N— 〔7— （ t e r t—ブ チルジメチルシリルォキシ） 一 10H—フエノキサジン一 1 一ィル〕 一 4ーメ トキ シベンゼンスルホンアミ ド 1.5gを得た。 この化合物 0.5g ( 1 ミ リモル） をテ トラヒ ドロフラン 10mlに溶解し、 窒素雰囲気下テトラー n—プチルアンモニゥム フルオライ ド 1 Mへキサン溶液 1.2mlを加え室温で 10分間攪拌した。 反応混合物 に 1 N塩酸 1.5mlと酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮乾固し、 表題化合物 0.26gを得た。
]H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 3.79(3H, s)， 6.09(1H, d, J=2. Hz), 6.17(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz). 6.27(1H, dd, J=8.0， 1.6Hz)， 6.37(1H, t, J=8.0Hz), 6.45 (1H， d, J=8.4Hz), 6.45(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.06(2H，' d， J=8.8Hz), 7.06 (1H, br s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.97(1H, br s)， 9.10(1H, br s) 実施例 2 3
N— ( 9 H—力ルバゾール一 1 一ィル） 一 3二クロ口ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000051_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 162.5-163.5 。C
実施例 1 4
4——メ トキシ一 N- ( 3H—フエノキサジン一 3—オン一 9—ィル） ベンゼ Ί スルホンア ミ ド
Figure imgf000052_0001
製造例 4の化合物 0.12g (0.51ミ リモル） をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 パラジウム—炭素を加えて室温、 常圧で水素添加した。 パラジウム—炭素を濾別 後、 液量が約半分になるまで濃縮し、 これにピリジン 3 mlと 4ーメ トキシべンゼ ンスルホニルクロリ ド 0.12 g (0.56ミ リモル） を加え、 室温で一晩攪拌した。 濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 35mgを 得た。
^-N RCCDCh) δ (ppm) ： 3.82(3H, ' s), 6.3K1H, d， J=2.0Hz), 6.87(1H, dd, J=10.0， 2.0Hz), 6.92(2H, d， J=8.8Hz), 6.93(1H, dd, J=8. , 1.2Hz), 7.40 (1H, d, J=10.0Hz), 7. 2(1H, t, J=8.4Hz), 7.48(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.86 (2H， d， J=8.8Hz)， 8. 3 1H, br s)
実施例 2 5
4—メ トキシ一 N— ( 3 H—フエノチアジン一 3—オン一 9—ィル） ベンゼン スルホンアミ ド
CH
Figure imgf000052_0002
4 —メ トキシべンゼンスルホニルクロリ ドと 1 一アミ ノー 7 —ヒ ドロキシ一 10 H—フ ノチアジンから実施例 13の化合物を合成する際の副生成物として表題化 合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.72(3H. s)， 6.85(1H, d， J=2.0Hz), 6.89C1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 7.01(2H， d, J=8.8Hz), 7.34 - 7.37(1H, m), 7. 3-7.50(2H, m), 7.78C1H, d, J=10.0Hz), 7.80(2H, d， J=8.8Hz), 10.23(1H, br s) 実施例 2 6
N— （ 5 , 11—ジヒ ドロジベンゾ ！: b， e ) 〔 1 , 4〕 チアゼピン一 6 -ィル） — 4 —メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000053_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点 ： 200-202 °C
実施例 2 7
N— ( 5， 10—ジヒ ドロ - 2—フルオロー 11H- ジベンゾ ！: b, e〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 11- オン一 6 —ィル） 一 4 —メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド
Figure imgf000053_0002
4ーメ トキシベンゼンスルホニルクロリ ドと製造例 1 3の化合物から実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 241.5-243 °C
Figure imgf000054_0001
<5 (ppm) ： 3.74(3H, s)， 6.52(1H, dd， J=8.0, 1.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.8, 4.8Hz), 6.79(1H, t， J=8.0Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.94(2H, d， J=8.8Hz)， 7.14(1H, td, J=8.8， 3.2Hz), 7.14(1H, s), 7.32(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 7.47(2H, d， J=8.8Hz), 9.54(1H, br s)， 10.06(1H, s) 実施例 2 8
N— ( 7 , 8 —ジフルオロー 10H—フエノチアジン一 1 —ィル) — 4 ーメ トキ シベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000054_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 158-160 °C (分解）
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.76(3H, s), 6.54(1H, dd， J=8.0, 1.2Hz), 6.70 (1H, t, J=8.0Hz), 6.85(1H, dd, J=12.4, 7.2Hz)， 6.89(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.01(2H， d, J=9.2Hz), 7.17(1H, dd, J=10.4, 8.0Hz), 7.55(2H, d， J=9.2Hz), 7.88(1H, br s), 9.27C1H, br s)
実施例 2 9
4 —メ トキシー N— （10—メチルー 10H—フヱノキサジン一 1 —ィル） ベンゼ ンスルホンア ミ ド
Figure imgf000055_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 151-153 。C
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.27(3H, s), 3.80(3H, s)， 6.22(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.58(1H, t, J=8.0Hz), 6.66(1H, dd, J=8.0， 1.6Hz), 6.69(1H, dd, J =8.0， 1.6Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.79(1H, td， Jt=7.8, Jd=l.6Hz), 6.93(1H, td， Jt=8.0, Jd=l.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8, 8 Hz), 9.37C1H' br s)
実施例 3 0
N— ( 5, 11—ジヒ ドロー 2—ヒドロキシジベンズ 〔b, e〕 〔 1 , 4〕 ォキ サゼピン一 6—ィル） 一 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000055_0002
製造例 6 と同様にして合成した 2— （tert—プチルジメチルシリルォキシ） 一 5 , 11—ジヒ ドロ一 6—ニトロジベンズ ！: b, e〕 〔 1， 4〕 ォキサゼピンから 実施例 2 2と同様にして表題化合物を得た。
融点 ： 200-202 °C
•H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.71(3H, s), 4.78(2H, s), 6.45(2H, d, J=4.8 Hz), 6.50(1H, s), 6.60(2H, s), 6.73(1H, t， J=4.8Hz), 6.95C2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(1H， br s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz)， 8.96(1H, br s), 9.42(1H, br s) 実施例 3 1
N— (10, 11—ジヒ ドロ一 2—メチル一 5 H—ジベンゾ 〔b， e〕 〔 1 , 4 ) ジァゼピン一 6—ィル） 一 4ーメ ドキシベンゼンスルホンア ミ ド
Figure imgf000056_0001
製造例 11の化合物 0.6g (1.56ミ リモル） をメタノール 30mlに溶解し、 パラホ ルムアルデヒド 70mgと 1 N塩酸 2.35mlを加えた。 30分間加熱還流後、 酢酸ェチル を加え、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルー n - へキサンから結晶化し、 表題化合物 0.5gを得た。
融点： 187-192 。C (徐々に融解）
JH-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 2.17(3H. s)， 3.7K3H, s), 3.95(2H, br), 5.70 (1H, br), 6.14(1H, d， J=8.0Hz)， 6.37(1H, t， J=8.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0 Hz), 6.58(1H, d, J=8.0Hz), 6.76(1H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(1H， br s)， 7.56(2H， d, J=8.8Hz), 9.34(1H, br s)
実施例 3 2
N— （10, 11—ジヒ ドロ一 2—フルォロ一 5 H—ジベンゾ 〔b, e〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン— 6—ィル） 一 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000057_0001
水素化リチウムアルミニゥム 460mg (12.1ミ リモル） のテトラヒドロフラン懸 濁液 （40ml) に実施例 2 7の化合物 500mg (1.2 ミ リモル） を加えた。 室温で 23 時間攪拌後、 氷冷下酢酸ェチルを少しずつ加え、 ついで塩化アンモニゥム水を加 えた。 不溶物を濾別後濃縮し、 塩化アンモニゥム水と酢酸ェチルを加えた。 有機 層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製後、 エタノールから再結晶し、 表題化合物 315mgを得 た。
表題化合物は実施例 3 1 と同様の合成ルートでも得られた。
融点： 180-181 。C
'H-N CD SO-de) δ ( pm) ： 3.71(3H, s)， 3.97(2H, br d, J=3.2Hz), 5.76 (1H, br t， J=3.2Hz), 6.20(1H, dd, J=8.0， 1.6Hz), 6.41(1H, t, J=8.0Hz), 6.59(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(1H, br s)， 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 9.34(1H, br s)
表題化合物 57mgをメタノール 3 mlとエタノール 6 mlの混液に溶解し、 1 N塩酸 1.4mlを加えた。 濃縮後エタノールを加え、 析出した結晶を濾取、 エタノールか ら再結晶し、 表題化合物の塩酸塩 23mgを得た。
融点 ： 141.5-143 °C (分解）
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.62(3H, s)， 4.27(2H, s), 6.76-6.85(1H, m), 6.82(2H, d， J=8.8Hz), 6.85-6.94(2H, m), 6.97-7.08(2H, m)， 7.29(1H, br s), 7.43(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, br s)， 9.92(1H, br s)
実施例 3 3
N— （ 7—ヒ ドロキシメチルー 10H—フヱノキサジン一 1 一ィル） 一 4ーメ ト キシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000058_0001
7 - 〔 （tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル〕 一 1 —ニトロ一 10H— フ ノキサジンから実施例 2 2と同様にして表題化合物を得た。
融点 ： 230-232.5 °C
Figure imgf000058_0002
5.00(1H, t, J=5.6Hz), 6.27(1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 6.39(1H, t, J=8.0Hz), 6.45(1H, br d, J=8.0Hz), 6.54(1H, d, J=1.2Hz), 6： 57(1H, t， J=8.0Hz), 6.67(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz)' 7.05(2H, d. J= 8.8Hz)， 7.34(1H, br s)， 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 9.12(1H, br)
実施例 3 4
4—アミ ノー N— （10H—フエノチアジン一 1 —ィル） ベンゼンスルホンア ミ
F
Figure imgf000058_0003
4—二トロベンゼンスルホニルクロリ ドと 1 —ァミ ノ 一 10H—フエノチアジン を実施例 1 と同様に反応させ、 生成物をパラジウム一炭素存在下常温常圧で水素 添加し、 表題化合物を得た。
Figure imgf000059_0001
6.53 (1H, dd, J=8.0， 1.6Hz), 6.62(1H, t, J=8.0Hz), 6.77-6.82(3H, m)， 6.93(1H, dd， J=7.6, 1.2Hz), 7.0K1H, dt， J=7.6, 1.2Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, br s)， 9.14(1H, br s)
実施例 3 5
4ーメ トキシ一 N— ( 5 H—ピリ ミ ド 〔4, 5— b〕 〔 1 , 4〕 ベンゾチアジ ン一 6—ィル）—ベンゼンスルホンアミ上
Figure imgf000059_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000059_0003
6.63 (1H, br t, J=7.6Hz), 6.81(1H， br d, J=7.6Hz), 7.02(2H, d, J=9.2Hz), 7.56 (2H, d, J=9.2Hz), 7.92(1H, br s)， 7.94(1H, br s)， 8.30(1H, br s)， 9.28 (1H, br s)
実施例 3 6
4—メ トキシー N— ( 5 H—ピリ ド 〔3， 4— b〕 〔 1， 4〕 ベンゾチアジン 二 4—ィル） ベンゼンスルホンァ ミ ド
Figure imgf000060_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.73 (3H, s)， 6.80(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 6.84 (1H， td, J=7.6, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.00(1H， td, J=7.6, 1.2Hz), 7.00 (2H, d, J=9.2Hz)， 7.46(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.72(1H, s), 8.20C1H, s)
実施例 3 7 ,
N— (10—ァセチルー 10, 11—ジヒ ドロー 5 H-ジベンゾ 〔b, e〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
CH30- -SOzNH
H
,N、
H3 、0 実施例 3 1 と同様にして合成した N— (10, 11ージヒ ドロー 5 H—ジベンゾ 〔b, e〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 4—メ トキシベンゼンスルホン アミ ドを室温で無水酢酸と反応させ、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精 製し、 表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 1.74(3H, s), 3.54(3H, s), 3.68(1H, d， J=14.8 Hz), 5.14(1H, d, J=14.8Hz), 6.65- 6.68(2H， m)， 6.78(2H, d, J=9.2Hz)， 6.81 (1H, t， J=8.0Hz), 6.96-7.06(3H, m)， 7.16(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz)， 7.37(1H， s), 7. 0(2H, d， J=9.2Hz), 9.60(1H， br s)
実施例 3 8
N— ( 5 , 11—ジヒ ドロー 2—ヒ ドロキシジベンズ 〔 b , e ) C 1 , 4〕 ォキ サゼピン一 6 —ィル） 一 4 —メチルベンゼンスルホンァ ミ ド
Figure imgf000061_0001
実施例 3 0と同様にして表題化合物を得た。
融点： 180.5-182 。C
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.24(3H， s), 4.78(2H, s)， 6.42- 6.49(2H， m), 6.50(1H, d, J=l.6Hz), 6.56(1H, d, J=8.8Hz)， 6.60(1H, dd, J=8.8， 1.6Hz), 6.74(1H, dd, J=5.2, 4.4Hz), 6.95(1H, br s), 7.25(2H, d, J=8.0Hz)， 7.51 (2H, d, J=8.0Hz), 8.95(1H, br s)， 9.50(1H, br s)
実施例 3 9
N- ( 5 , 11ージヒ ドロ一 8 —フルォロ一 2—ヒ ドロキシジベンズ 〔b， e〕 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン一 6 —ィル） 一 4 —メ トキシベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000061_0002
実施例 3 0と同様にして表題化合物を得た。
融点： 201-210 °C (徐々に融解）
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.70(3H, s)， 4.80(2H, s), 6.35(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 6.50(1H， s), 6.59(2H, s), 6.68(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 6.85(1H, br), 6.96(2H, d， J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H， br s)， 9.60(1H, br s)
実施例 4 0
N— （ 5 , 11—ジヒ ドロジベンズ ！: b， e〕 〔 1， 4〕 ォキサゼピン一 4 ーィ ル） 一 4 —メ _トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000062_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 164.5-166.5 °C
Figure imgf000062_0002
δ (ppm) ： 3.66(3H, s)， 4.90(2H, s), 6.63(1H, td, Jt= 7.2, Jd=1.2Hz), 6.66(1H, t, J-7.6Hz)， 6.74-6.89(6H, m)， 7.04(1H, d， J= 7.6Hz), 7.28(1H, br s)， 7.50(2H, d, J=8.8Hz)， 9.49(1H, br s)
実施例 4 1
N- (10, 11—ジヒ ドロー 10—ェチルー 5 H—ジベンゾ 〔b, e〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン一 6 —ィル） 一 4 ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000063_0001
実施例 3 7の化合物を常法に従い水素化リチウムアルミニゥムで還元し、 表題 化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ ( pm) ： 1.14(3H, t, J=7,2Hz), 3.03 (2H, q, J=7.2Hz), 3.80(3H， s), 4.10(2H. s), 6.13(1H, br s), 6.18(1H， dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.44(1H, t， J=8.0Hz), 6.72- 6.76(2H, in), 6.82(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.88 (2H, d, J=9.2Hz), 6.97UH, d, J=7.6Hz), 7.11(1H， td， J=7.6, 1.6Hz), 7.20 (1H, br s), 7.68(2H, d, J=9.2Hz)
実施例 4 2
N— （ 5, 11—ジヒ ドロー 2—ヒ ドロキシジベンズ ！: b, e〕 C 1 , 4〕 ォキ サゼピン一 6—ィル） — 5— _メチルー 2—チオフェンスルホンアミ ド
Figure imgf000063_0002
実施例 3 0 と同様にして表題化合物を得た。
融点 ： 184-188 °C (徐々に融解）
'H-NMR(D SO-de) δ (ppm) ： 2.32(3H, s)， 4.82(2H, s)， 6.46- 6.54(2H， m), 6.58(1H， d, J=7.6Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.7K1H, d, J=3.6Hz), 6.74(1H, br), 7.00C1H, br)， 7.15(1H, d， J=3.6Hz), 8.94(1H, br s), 9.69(1H, br s) 実施例 4 3
N— （ 2—ァセチルァミ ノ一 10, 11—ジヒ ドロー 5 H—ジベンゾ ！: b, e ) ί 1 , — 4〕 ジァゼピン一— 6—ィル） _一 4—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000064_0001
実施例 3 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000064_0002
2.8Hz), 5.7K1H, br s)， 6.14(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz)， 6.36(1H, t， J=8.0Hz), 6.56C1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.59(1H, d, J=8. Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 6.98(1H, br s)， 7.18(1H, d， J=2. Hz), 7.2K1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.56 (2H， d, J=8.8Hz), 9.37(1H, br s), 9.67(1H， br s)
実施例 4 4
N— 〔10， 11ージヒ ドロー 2— （ 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5 H—ジ ベンゾ 〔b, e〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル〕 一 4—メ トキシベンゼンス ルホンア ミ ド
Figure imgf000065_0001
実施例 3 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000065_0002
5. Hz), 3.73C3H, s)， 3.95(2H, t, J=6.4Hz), 3.99(2H, br d, J=2.8Hz), 4.53(1H, t， J=5.2Hz), 5.68(1H, br s)， 6.09(1H, dd, J=8.0， 1.2Hz), 6.33(1H, t, J=8.0 Hz), 6.53(1H, dd, J =8.0, 1.2Hz), 6.59(1H, d, J=8.8Hz), 6.61(1H, d, J=3.2 Hz), 6.66(1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 6.82(1H, br s)， 6.97(2H， d， J=8.8Hz), 7.56(2H, d， J=8.8Hz), 9.3K1H, br s)
実施例 4 5
N- 〔5， 11—ジヒ ドロー 2—フルオロー 1 —ヒ ドロキシジベンズ [： b，一 e〕 〔 1， 4〕 ォキサゼピン一 6—ィル）—一 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000065_0003
実施例 3 0と同様にして表題化合物を得た。
融点： 219-232 °C (徐々に融解）
'H-NM CDMSO-de) δ (ppm) ： 3.68(3H, s)， 4.93(2H, s), 6.2K1H, dd, J=8.8, 4.0Hz), 6.53(1H, dd, J=7.2, 2.4Hz), 6.56(1H, t， J=7.2Hz), 6.79(1H, dd, J =7.2, 2.4Hz)' 6.9K2H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H， dd, J=10.4, 8.8Hz), 7.15(1H, br s), 7.50C2H. d, J=8.8Hz), 9.45(1H, br s). 9.70(1H. br s)
実施例 4 6
N- (4—クロロー 10, 11—ジヒ ド n— 2—フルオロー 1 ーヒ Κ口キシー 5 Η ージベンゾ 〔 b , e〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 4—メ トキシベンゼ ンスルホンアミ ド
Figure imgf000066_0001
実施例 3 1 と同様にして表題化合物を得た。
•H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.81 (3H, s), 4.20-4.22(2H, m), 5.85(1H, br), 5.89(1H, br), 6.37(1H, br t, J=7.6Hz), 6.58(1H, br), 7.07C2H, d, J=8.8Hz), 7.25(1H, d， J=10.0Hz), 7.63(1H， br), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 9.43(1H， br s), 9.79(1H, br s)
実施例 4 7
N- (10, 11ージヒ ドロ一 2—フルオロー 1 ーヒ ドロキシー 5 H—ジベンゾ― 〔b， e〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 4ーメ トキシベンゼンスルホン ァミ ド
Figure imgf000067_0001
実施例 4 6の化合物をパラジウム -炭素存在下、 常温常圧で水素添加後、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製、 クロロホルムーィソプロピルエーテル で結晶化し、 表題化合物を得た。
融点： 190-192 °C (分解）
Figure imgf000067_0002
δ (ppm) ： 3.72(3H, s)， 4.06-4.08(2H, m), 5.65(1H, br), 6.11-6.16(2H, m), 6.38(1H， t， J=7.6Hz), 6.54(1H, brd, J=7.6Hz), 6.84(1H, dd, J=10.4, 8.8Hz)， 6.90(1H, br s)， 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.8Hz), 9.32(1H, br s)， 9.39(1H, br s)
実施例 4 8
N— ( 2—シァノ一 10, 11—ジヒ ドロー 5 H—ジベンゾ 〔 b , e〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000067_0003
実施例 3 1 と同様にして表題化合物を得た,
融点： 105-107 。C 5/
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.64(3H, s), 3.40(2H, br d， J=2.8Hz), 5.93 (1H， br s)， 6.42(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.57(1H, t， J=8. OHz), 6.68(1H, br), 6.76C1H, d， J=8.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(1H, d， J=2.0Hz)， 7, 41(1H， dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76(1H, br s)， 9.39 (1H, br s)
実施例 4 9 .
N— （10， 11—ジヒ ドロー 8—フルオロー 5 H—ジベンゾ ！: b, e〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン一 4—ィル） 一 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000068_0001
N - 〔2— 〔 （ 2—アミ ノー 4一フルオロフェニル） ァミ ノ〕 フエニル〕 一 4 ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ドから実施例 3 1 と同様にして表題化合物を得 た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 3.7K3H, s), 4.09(2H, br d, J=3.6Hz), 5.87 (1H, br t， J=3.6Hz), 6.29-6.41 (2H, m), 6.50(1H, dd, J=8.4, 6.4Hz), 6.53 (1H, t， J=8.0Hz), 6.69(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz)， 6.87(1H, br s), 6.90(1H, br s)， 6.9K2H, d, J=9.2Hz), 7.5K2H, d, J=9.2Hz), 9.42(1H, br s)

Claims

晴求の範囲
1. 一般式 （ I )
0
II
G-S-L-M ( I )
II
0
{式中、 Gは置換基を 1ないし 2個有する芳香族 5または 6員環を意味する。 Lは式— N (R1 ) 一 （式中、 R1 は水素原子または低級アルキル基を意味す る） または酸素原子を意味する。 Mは式 （a) 、 （b) 、 （c) 、 （d) 、
(e) または （ f ) から選ばれる三環式構造
Figure imgf000069_0001
[式中、
A環および B環は置換されていてもよい不飽和 5または 6員環を、
Xは式一 N (R2 ) 一 （式中、 R2 は水素原子または低級アルキル基を意味す る） または一 NH CO—を、 Yは酸素原子、 式— S (0) „ ―、 — C (R3 ) (R4 ) 一、 — C (0) ―、 -Ν (R5) -、 - CH (R6)CH (R7) -、 - C (R8) = C (R9)_、 ― N (R 10) C (0) -、 一 C (0) N (R 10) 一、 -N= C (R ) 一、 一 C (R11) ='N -、 - 0 CH (R12) 一、 - CH (R12) 0 -、 - S(0)„ CH (R13) -、 - CH (R13) S (0) „ 一、 -N (R14) CH (R15) - または一 CH (R 15) N (R14)— （式中、 nは 0、 1または 2を、 R3、 R R6、 R R 8および R 9は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基 を、 R5 、 R"、 R11 R12、 R 13および R 15は水素原子または低級アルキル 基を、 R14は水素原子、 低級アルキル基または低級ァシル基を意味する） を、 Zは窒素原子または式一 C (R16) = (式中、 R "は水素原子または低級アル キル基を意味する） を意味する] を意味する。
但し、 Gが 4一メチルフエニル基または 4—メ トキシカルボニルァミノフエ二 ル基であり、 Mの三環式構造 （a) における Xが式一 N (R2) —であり、 か つ Yが酸素原子または式— S (0)„ 一 (式中、 nが 0である場合） である組 合せを除く } で表されるスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘 導体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
2. Gが低級アルコキシフヱニル基である請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体 あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩 c
3. Lが NHである請求項 1または 2記載のスルホンアミ ド誘導体またはそれら の薬理学的に許容される塩。
4. Mが三環式構造 （a) である請求項 1〜3のいずれか一項記載のスルホンァ ミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
5. Mが三環式構造 （b) である請求項 1〜3のいずれか一項記載のスルホンァ ミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
6. Mが三環式構造 （c) である請求項 1〜3のいずれか一項記載のスルホンァ ミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
7. Mが三環式構造 （d) である請求項 1〜3のいずれか一項記載のスルホンァ ミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
8. Mが三環式構造 （e) である請求項 1〜3のいずれか一項記載のスルホンァ ミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
9. Mが三環式構造 （ f ) である請求項 1〜3のいずれか一項記載のスルホンァ ミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
10. Gが 4—メ トキシフヱニル基である請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体あ るいはスルホン酸エステル誘導体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
11. Gが 4—メ トキシフヱニル基であり、 Lがー NH—であり、 Mが三環式構造 (a) で Xが NHであり、 かつ A環および B環が置換されていてもよい芳香族 6員環である請求項 1記載のスルホンァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に 許容される塩。
12. Mが三環式構造 （a) で Xおよび Yを含む真中の環が 7員環である請求項 1 1記載のスルホンァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
13. 一般式（Π)
Gb-SOsH (II)
(式中、 Gbは保護されていてもよい請求項 1記載の Gを意味する） で表わさ れるスルホン酸またはその反応性誘導体と一般式（III) O 95/03279 一
PCT/JP94/01231
H-L- a (III)
(式中、 Lは請求項 1記載と同じ意味を示す。 Maは保護されていてもよい請 求項 1記載の Mを意味する） で表わされる化合物を反応させ、 得られた生成物 が保護基を有ずる場合は所望により該保護基を除去することを特徴とする請求 項 1記載のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、 または それらの薬理 的に許容される塩を製造する方法。 ―
14. 一般式 (IV)
Figure imgf000072_0001
(式中、 Gb、 R1 および R2 は前記と同じ意味を示す。 R14a は水素原子ま たは低級アルキル基を意味し、 A a環および B a環は各々保護されていてもよ い請求項 1記載の A環および B環を意味する） で表わされる化合物をアルデヒ ド類と反応させて分子内閉環し、 得られた生成物が保護基を有する場合は所望 により該保護基を除去することを特徴とする請求項 1記載のスルホンァミ ド誘 導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を製造する方法。
15. 一般式 （V)
Figure imgf000073_0001
)1 5
I
R14 V
(式中、 Gb、 R1 、 R2 、 R14、 R15、 A a環および B a環は前記と同じ意 味を示す。 Vは脱離基を意味する） で表わされる化合物を分子内閉環させ、 得 られた生成物が保護基を有する場合は所望により該保護基を除去することを特 徴とする請求項 1記載のスルホンァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容 される塩を製造する方法。
16. —般式（VI)
Figure imgf000073_0002
[式中、 Gb、 R R2、 A a環および B a環は前記と同じ意味を示す。 Y a は— NHCO—または一 N=C (R11) — （R 11は水素原子または低級アルキ ル基を示す） を意味する] で表わされる化合物を還元し、 得られた生成物が保 護基を有する場合は所望により該保護基を除去することを特徴とする請求項 1 記載のスルホンァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を製造す る方法。
17. 一般式 （ I一 a )
132
Figure imgf000074_0001
〔式中、 R31は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基または低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基を 意味する。 R32および R33は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。 Lは— N (R34) —または 酸素原子を意味する。 R 34は水素原子または低級アルキル基を意味する。
Mは式 （a) 、 （b) 、 （c) 、 （d) 、 （e) および （ f ) から選ばれる 三環式構造
Figure imgf000074_0002
(式中、 A環および B環は置換されていてもよい不飽和 5または 6員環を意味 する。 Xは式一 N (R35) 一または— NHCO—を意味する。 Yは酸素原子、 硫黄原子、 式— S(0)—、 - S (02)—、 — C(R36)(R37)—、 — C(0)—、 — N (R38) ―、 - CH2 CH2 一、 — CH二 CH -、 — NHCO-、 一 CO NH -、 - CH = N -、 - N=CH -、 - CH20-、 - OCH2 -、 - CH2 S -、 —S CH2 -、 - CH2N (R39) -、 -N (R40) CH2—、 - CH2S — (〇）—、 — S(0)CH2—、 —CH2S(02)—または一 S(02)CH2—を 意味する。 Zは窒素原子または C一 R41を意味する。 R35、 R36、 R37、 R38、 R39、 R"および R41は水素原子または低級アルキル基を意味する。 ） を意味する。
但し、 R 31が水素原子またはメチル基であり、 R 32および R 33が水素原子で あり、 Lが— N (R34) —であり、 Mの三環式構造 （a) における Xが— N (R35) 一であり、 かつ Yが硫黄原子または酸素原子である組み合わせを除く。 で表される請求項 1に記載のスルホンァミ ド誘導体またはスルホン酸エステル 誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
18. 請求項 1に記載のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステルまたは その薬理学的に許容される塩の薬理学的に効果のある量と、 薬理学的に許容さ れる担体とを含む医薬組成物。
19. 請求項 1に記載のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の薬理学的に効果のある量を腫瘍を有する、 または有しうる人に投与して、 腫瘍を治療または予防する方法。
20. 請求項 1に記載のスルホンアミ ド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の腫瘍の治療または予防する剤を製造する ことへの利用。
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