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WO1995000495A1 - Derives d'aminopyri(mi)dines associes a des acides amines, et leurs activites pharmacologiques - Google Patents

Derives d'aminopyri(mi)dines associes a des acides amines, et leurs activites pharmacologiques Download PDF

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WO1995000495A1
WO1995000495A1 PCT/FR1994/000753 FR9400753W WO9500495A1 WO 1995000495 A1 WO1995000495 A1 WO 1995000495A1 FR 9400753 W FR9400753 W FR 9400753W WO 9500495 A1 WO9500495 A1 WO 9500495A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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amides according
group
amino
amino acids
sulfur
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR1994/000753
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Jung
Minjie Zhao
Jean-Luc Caillot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US08/571,832 priority patent/US5801150A/en
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Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the subject of the invention is new compounds for the associative synthesis of sulfur or unsulfurized amino acids with aminopyrimidinic and aminopyridinic derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids in the presence of the amino group, their methods of preparation. , their pharmacological activities and the pharmaceutical compositions containing them.
  • minoxidil for our study is known for the following properties:
  • Minoxidil applied topically stimulates the growth of keralinocytes in vitro and in vivo, and hair growth, in some subjects with androgenic alopecia. The onset of this phenomenon occurs after approximately 4 months (or more) of use of the product and varies depending on the subject.
  • Minoxidil when applied topically is only weakly absorbed: an average amount of 1.4% (for values ranging from 0.3 to 4.5%) of the applied dose reaches the general circulation. .
  • the mechanism for hair regrowth is based on its vasodilatory properties in the peripheral arterioles of the scalp.
  • regrowth of hair requires prolonged treatment; the hair formed is fragile and in particular the molecular weight of the keratins formed is smaller than that of normal hair.
  • the new compounds which are the subject of the invention have a higher free radical scavenging power acting as such and are at the origin of the vasodilator activity; they have significantly higher skin penetration and retention at the epidemic level.
  • N " 11 - O" RI can be either -CH-X NH-Y or -CH- (CH 2 ) n -SZ
  • X and Y can be hydrogen, a linear, branched, optionally hydroxylated alkyl group, an aryl group, an alkylaryl group, an aminoalkyl group, an aminoaryl group, a carboxyalkyl group, a carboxyaryl group.
  • Z can be hydrogen, an alkyl group, an aryl group, n is 1 to 6, preferably 1 or 2.
  • R 2 and R 3 may be hydrogen, a linear, branched, optionally hydroxylated alkyl group, an aryl group, an aminoalkyl group, an aminoaryl group, a heterocyclic group.
  • - CO-R i may be a peptide structure comprising two or more amino acids whose terminal or branched acid or amino functions may be free or engaged in ester or amide groups. * 2 .
  • - N can be a cyclic structure
  • n is preferably 4 to 6 v —— ⁇
  • ⁇ (CH 2 ) mm is preferably 2
  • B is a heteroatom, preferably an O, NH or amine substituted by a linear, branched, optionally hydroxylated, alkyl group, an aryl group.
  • the amino function -NH-Y can also exist in the form of mineral or organic salts, and in the form of an amide, either for Y the structure CO-R4, R4 being identical to R 2 excluding hydrogen .
  • amides derive from monoamino-, diamino- and triamino-pyrimidines and from monoamino-, diamino- and triamino-pyridines.
  • an amino-pyrimidine or an amino-pyridine and non-sulfur amino acids or peptides such as, for example, glutamic acid, pyroglutamic acid, tyrosine, histidine , arginine, citrulline or sulfur-containing amino acids or peptides such as methionine, cysteine, S-methylcysteine, S-benzylcysteine, cystine, glutathione, oxidized glutathione.
  • minoxidil and non-sulfur amino acids or peptides such as, for example, glutamic acid, pyroglutamic acid, tyrosine, histidine, arginine, citrulline or amino acids or sulfur peptides such as methionine, cysteine, S-methylcysteine, S-benzylcysteine, cystine, glutathione, oxidized glutathione.
  • the amino-substituted lazaroids in position 6 of 2,4-diaminopyrimidine (ain in primary aromatic amine form) being a piperazine substituted with a non-glucocorticoid 21-aminosteroid can replace minoxidil.
  • the amides corresponding to formulas 1 to 4 are obtained by combination between a diaminopyrimidine and a diaminopyridine and a carboxyl function of an amino acid or peptide, leading to a monosubstituted derivative or to a disubstituted derivative.
  • diaminopyrimidine minoxidil can be used, leading to a monosubstituted derivative or to a disubstituted derivative.
  • amides having a pyrimidine or pyridine structure coupled to an amide structure, the carbonyl of which is of sulfur or non-sulfur amino acid or peptide origin have several properties; 1) very good fixation at the level of the skin, in particular at the level of the epidemic.
  • Amides which have salified aminoalkyl or aminoaryl groups, for example in the form of hydrochloride, or organic or mineral salts of a free carboxylic function are soluble in water, the other compounds being rather liposoluble.
  • alkyl denotes aliphatic hydrocarbon groups containing 1 to 12 carbon atoms, with a straight or branched chain. Preferred are lower alkyl groups, i.e., alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms.
  • aryl denotes non-heterocyclic aromatic groups of the phenyl, phenole, benzyl type and higher homologs, substituted or not, as well as heterocyclic aromatic groups having 2 to 7 carbon atoms in the aromatic ring, and 1 to 4 hetero atoms which be oxygen, nitrogen, sulfur, of the furan, pyridine, oxazole type.
  • aminoalkyl denotes aliphatic hydrocarbon groups containing 1 to 12 carbon atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, straight or branched chain. Preference is given to groups containing 1 to 4 carbon atoms and 1 nitrogen atom.
  • aminoaryl denotes nitrogen substituents of aromatic rings.
  • mineral salt preferably designates a salt either of sodium, or of potassium, or of calcium.
  • organic salt preferably designates a salt obtained by the action of a primary or secondary or tertiary amine on the carboxylic group; either an ethanolamine salt, a piperidine salt, a pyrrolidine salt or a pyridine salt or their derivatives are preferred.
  • carboxyalkyl denotes a hydrocarbon group ending in a carboxylic function.
  • carboxyaryl denotes an aromatic group with the presence of a carboxylic substituent.
  • amino acid refers to ⁇ -alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, £ - hydroxylysine, hydroxyproline, leucine, isoleucine, lysine, methionine, norleucine, phenylalanine, praline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, ⁇ -alanine, ⁇ - am ino acid n-butyric,% -amino n-butyric acid, ⁇ -amino-isobutyric acid, acid?
  • the preparation of the amides corresponds to reacting an N-substituted amino acid
  • a peptide synthesis reagent for example dicyclohexylcarbodiimide.
  • the examples chosen are those of minoxidil with the
  • Minoxidil monosubstituted and disubstituted by N-acetyl-D, L-methionine In a 100 ml ground flask, dissolve 0.5 g of minoxidil (0.0024 mole) in 40 ml of tetrahydrofuran and leave to stir for 5 minutes. Add 0.59 g of 40. dicyclohexylcarbodiimide (0.0029 mole) then 0.5 g of N-acetyl-D, L-methionine (0.0026 mole). Leave to stir at room temperature for one hour under an atmosphere of argon. Filter the reaction mixture, then evaporate the filtrate under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel.
  • the monosubstituted and disubstituted minoxidil are eluted with a MeOH / CH2Cl2 mixture (5/95) to obtain 0.20 g of monosubstituted minoxidil and 0.14 g of disubstituted minoxidil.
  • the yields are 20 and 10.5% respectively.
  • Minoxidil monosubstituted by pyroglutamic acid In a ground flask of 100 ml, introduce 0.5 g of minoxidil (0.0024 mole) in 40 ml of tetrahydrofuran and leave for 5 minutes with stirring.
  • N-substituted amino acid for example N-acetylated on the amino group or groups of an aminopyrimidine N-oxide and an aminopyridine N-oxide by means of a peptide synthesis reagent, for example dicyclohexylcarbodiimide.
  • a peptide synthesis reagent for example dicyclohexylcarbodiimide.
  • aminopyrimidine N-oxide derivative and an aminopyridine N-oxide derivative can be transformed into its corresponding amine by reacting zinc in hydrochloric medium in ethanolic solution.
  • the amides aminopyrimidine N-oxide and aminopyridine N-oxide can be prepared by reacting perhydrol in ethanolic solution.
  • the new products described can be used as a medicament generally, for example as an antihypertensive agent in combination with excipients, suitable in the form of tablets, capsules for example.
  • compositions can also be used in dermopharmaceutical or cosmetic compositions in combination with an appropriate vehicle, solution, emulsion, spray for example, the whole being to be applied to the surface of human skin.
  • the detector must be able to collect all the RLs formed proportionally.
  • the radical source provides the free radical which will react with a detector to form a modified detector.
  • the latter can be quantified directly or after interaction with an additional analytical reagent by spectrophotometric analysis.
  • adrenaline plays the double role of producer of the superoxide anion and detector.
  • Adrenaline stable at acidic pH, oxidizes spontaneously at alkaline pH. This complex reaction gives after several stages the adrenochrome.
  • the superoxide anion participates in it as an oxidizing agent. Adrenochrome formation is followed at 480 nm.
  • the reaction medium consists of 3.1 ml of sodium carbonate (0.05 M) at pH 10.2 containing EDTA (0.1 mM).
  • the oxidation reaction is initiated by the addition of 0.2 ml of adrenaline (0.01 M. in HC1 0.01N).
  • the formation of adrenochrome is followed for 2 minutes at 480 nm.
  • the compounds to be studied are added using 0.02 ml of DMSO, before the addition of adrenaline.
  • the capacity of the substances to capture the superoxide anion is expressed in terms of percentage of inhibition (% I).
  • AQ and A are respectively the absorbance of the modified detector in the absence and in the presence of the derivative studied.
  • SOD superoxide dismutase
  • N-acetyl-methionine The method of production and detection of the superoxide anion is validated by SOD which is the specific enzyme for the degradation of the superoxide anion. Besides SOD, cysteine is known to be the most reactive towards the superoxide anion. The concentration at which 50% inhibition is obtained is of the order of 0.051 M for cysteine, 0.25 mM for minoxidil and 0.67 mM for the compound disubstituted with N-acetyl-methionine. The monosubstituted compound at a concentration of 0.6 mM, the inhibition is 32%.
  • hydroxyl radical has a very short lifespan in order to be able to detect it, an indirect method.
  • k x term representing the reactivity of the OH ° radical reacting with the reactants of the Fenton reaction.
  • Mannitol is known to be a good sensor of the hydroxyl radical, its rate constant is 1.8.10 ⁇ M ". S '*.
  • the new synthesized derivatives have a greater speed constant compared to mannitol ranging from 5 times (reduced minoxidil) to 11 times more (disubstituted) and a significantly greater skin penetration of more than 10 times. 0 Capture of the hydroxyl radical
  • the incubation medium consists of 2-deoxyribose (0.6 mM), H2O2 (0.85 mM) and thiobarbituric acid (0.6 mM) in 3 ml of phosphate buffer pH 7.4 (0.024 M Na2HP04 / NaH2P04 - 0.15 M NaCl).
  • the reaction is initiated by the addition of the iron EDTA complex (0.13 mM (NH ⁇ Fe SO ⁇ ; 0.143 mM EDTA). After 15 minutes of incubation at 37 ° C, the reaction is stopped by the addition of 1 , 5 ml cold trichloroacetic acid (TCA) (2.8%).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

De nouveaux composés de synthèse associative d'acides aminés soufrés ou non soufrés avec des dérivés aminopyrimidiniques et aminopyridiniques, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques en présence du groupement aminé, ont été synthétisés. Des acides aminés non soufrés, tels par exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine et des acides aminés soufrés tels par exemple la méthionine, la cystéine, la S-méthylcystéine, la cystine ont été fixés sur le minoxidil avec obtention de dérivés monosubstitués et disubstitués. Ces amides présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide, dont le carbonyle est d'origine amino-acide soufré ou non soufré présentent plusieurs propriétés: (1) une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épiderme; (2) la capture de radicaux libres, en particulier la capture de l'anion superoxyde et du radical hydroxyle; (3) une relaxation sélective des fibres musculaires lisses; (4) la croissance des kératinocytes in vitro et in vivo, et la pousse des cheveux chez l'homme et la repousse et l'accélération de la pousse des poils chez l'animal.

Description

DERIVES D 'AMINOPYRI(MI)DINES ASSOCIES A DES ACIDES AMINES, ET LEURS ACTIVITE
Descrip tion
L'invention a pour objet des nouveaux composés de synthèse associative d'acides aminés soufrés ou non soufrés avec des dérivés aminopyrimidiniques et aminopyridiniques, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques en présence du groupement aminé, leurs procédés de préparation, leurs activités pharmacologiques et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Actuellement le minoxidil molécule de base pour notre étude est connu pour les propriétés suivantes :
- il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle par réduction de la pression artérielle résultant d'une relaxation sélective des fibres musculaires lisses des artérioles périphériques. - d'autre part le minoxidil appliqué par voie topique stimule la croissance des kéralinocytes in vitro et in vivo, et la pousse des cheveux, chez certains sujets présentant une alopécie androgénique. L'apparition de ce phénomène a lieu après environ 4 mois (ou davantage) d'utilisation du produit et varie en fonction des sujets. Le minoxidil lorsqu'il est appliqué par voie topique, n'est que faiblement absorbé: une quantité moyenne de 1,4% (pour des valeurs allant de 0,3 à 4,5%) de la dose appliquée parvient à la circulation générale.
Le mécanisme dans le cadre de la repousse des cheveux serait basé sur ses propriétés vasodilatatrices au niveau des artérioles périphériques du cuir chevelu. Cependant la repousse des cheveux nécessite un traitement prolongé; les cheveux formés sont fragiles et en particulier le poids moléculaire des kératines formées est plus petit que celui des poils normaux.
Les nouveaux composés, objet de l'invention ont un pouvoir capteur de radicaux libres plus élevé agissant comme tels et sont à l'origine de l'activité vasodilatatrice; ils présentent une pénétration cutanée et de rétention au niveau de l'épidémie nettement plus élevé.
Les composés originaux décrits pour la première fois et dont l'invention est ici revendiquée sont des dérivés des aminopyrimidines et des aminopyridines formules 1 à 6.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
A peut-être soit un atome d'azote, soit un groupement N-oxyde de structure N"11— O" RI peut être soit -CH-X NH-Y soit -CH-(CH2)n-S-Z
NH-Y soit -CH-(CH2)n-S-S-(CH2)n-CH-
I NH-Y NH-Y
(CH2)n soit -CH C=0
\ ' NH
X et Y peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié, éventuellement hydroxylé, un groupe aryle, un groupe alkylaryle, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaryle, un groupe carboxyalkyle, un groupe carboxyaryle.
Z peut être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, n vaut 1 à 6, de préférence 1 ou 2.
R 2 e R3 peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié, éventuellement hydroxylé, un groupe aryle, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaryle, un groupe hétérocyclique.
- CO-R i peut être une structure peptidique comprenant deux ou plusieurs acides aminés dont les fonctions acides ou aminés terminales ou ramifiés peuvent être libres ou engagés dans des groupements esters ou amides. *2 .
- N peut être une structure cyclique
soit - N (CH )n, n vaut préférentiellement 4 à 6 v—— ^
(CH2)m soit -N ^ B
^(CH2)m m vaut préférentiellement 2, B est un hétéroatome, préférentiellement un O, un NH ou aminé substituée par un groupe alkyle linéaire, ramifié, éventuellement hydroxylé, un groupe aryle.
La fonction aminé -NH-Y, Y étant un hydrogène, peut également exister sous forme de sels minéral ou organique, et sous forme d'amide soit pour Y la structure CO-R4, R4 étant identique à R2 en excluant l'hydrogène.
Ces amides dérivent de monoamino-, de diamino- et de triamino-pyrimidines et de monoamino-, de diamino- et de triamino-pyridines.
Ils résultent de la combinaison entre soit d'une amino-pyrimidine, soit d'une amino-pyridine et des acides aminés ou peptides non soufrés, tel par exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine, la citrulline ou des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cysteine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion oxydé. Comme exemple nous pouvons citer la combinaison entre le minoxidil et des acides aminés ou peptides non soufrés, tel par exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine, la citrulline ou des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cysteine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion oxydé. Les lazaroïdes, à substitution aminée en position 6 de la 2,4-diaminopyrimidine (a iné sous forme aminé aromatique primaire) étant une pipérazine substituée par un 21-aminostéroïde non glucocorticoïde peuvent remplacer le minoxidil. Les amides répondant aux formules 1 à 4 sont obtenus par combinaison entre une diaminopyrimidine et une diaminopyridine et une fonction carboxyle d'un acide aminé ou de peptide, conduisant à un dérivé monosubstitué ou à un dérivé disubstitué. Comme diaminopyrimidine on peut utiliser le minoxidil conduisant à un dérivé monosubstitué ou à un dérivés disubstitué.
Ces amides présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide, dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique soufré ou non soufré présentent plusieurs propriétés; 1) une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épidémie.
2) la capture de radicaux libres, en particulier la capture de l'anion superoxyde et du radical hydroxylé. 3) une réduction de la pression artérielle résultant d'une relaxation sélective des fibres musculaires lisses et artérioles périphériques.
4) la croissance des kératinocytes in vitro et in vivo, et la pousse des cheveux chez l'homme et la repousse et l'accélaration de la pousse des poils chez l'animal.
Les amides qui présentent des groupements aminoalkyles ou aminoaryles salifiés, par exemple sous forme de chlorhydrate, ou des sels organiques ou minéraux d'une fonction carboxylique libre sont solubles dans l'eau, les autres composés étant plutôt liposolubles.
Dans la présente description le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone, à chaine droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyles inférieurs, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, phénole, benzyle et les homologues supérieurs, substitués ou non ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 2 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et 1 à 4 héteroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furane, pyridine, oxazole.
Le terme "aminoalkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone et 1 à 3 atomes d'azote, à chaine droite ou ramifiée. On préfère les groupements contenant 1 à 4 atomes de carbone et 1 atome d'azote.
Le terme "aminoaryle" désigne les substituants azotés de cycles aromatiques.
Le terme "sel minéral" désigne préférentiellement un sel soit de sodium, soit de potassium, soit de calcium.
Le terme de "sel organique" désigne préférentiellement un sel, obtenu par action d'une aminé primaire ou secondaire ou tertiaire sur le groupement carboxylique ; on préfère soit un sel d'éthanolamine, soit un sel de pipéridine, soit un sel de pyrrolidine, soit un sel de pyridine ou leurs dérivés.
Le terme "carboxyalkyle" désigne un groupe hydrocarboné se terminant par une fonction carboxylique. Le terme "carboxyaryle" désigne un groupe aromatique avec présence d'un substituant carboxylique.
Le terme "acide aminé" désigne l'α -alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cysteine, la cystine, l'acide glutamique, la glutamine, le glycocolle, l'histidine , la £-hydroxylysine, l'hydroxyproline, la leucine, l'isoleucine, la lysine, la méthionine, la norleucine, la phénylalanine, la praline, la serine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, la β-alanine, l'acide α- am ino n-butyrique, l'acide % -amino n-butyrique, l'acide β-amino-isobutyrique, l'acide?
-amino-lέvulinique, l'acide carbamyl-aspartique, la citrulline, la créatine, la créatinine, l'ornithine, la taurine.
La préparation des amides correspond à faire réagir un acide aminé N-substitué,
5 par exemple N-acétylé sur le ou les groupements aminés d'une aminopyrimidine et d'une aminopyridine au moyen d'un réactif de synthèse peptidique, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide. Les exemples choisis sont ceux du minoxidil avec la
N-acétyl D,L-méthionine et l'acide pyroglutamique
10 Synthèse associative du minoxidil et ' de la N-acétyl-D,L-méthionine
Figure imgf000008_0001
JJCHZO SCH , dérivé monosubstitué
Figure imgf000008_0002
dérivé disubstitué Les deux dérivés sont séparés par chromatographie 5
Synthèse associative du minoxidil et de l'acide pyroglutamique
Figure imgf000008_0003
5
Minoxidil monosubstitué et disubstitué par la N-acétyl-D,L-méthionine : Dans un ballon rodé de 100 ml, dissoudre 0,5 g de minoxidil (0,0024 mole) dans 40 ml de tétrahydrofuranne et laisser 5 minutes sous agitation. Ajouter 0,59 g de 40. dicyclohexylcarbodiimide (0,0029 mole) puis 0,5 g de N-acétyl-D,L-méthionine (0,0026 mole). Laisser sous agitation à température ambiante pendant une heure sous une atmosphère d'argon. Filtrer le mélange réactionnel, puis évaporer le filtrat sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Le minoxidil monosubstitué et disubstitué sont élues par un mélange MeOH/CH2C12 (5/95) pour obtenir 0,20 g de minoxidil monosubstitué et 0,14 g de minoxidil disubstitué. Les rendements sont respectivement de 20 et 10,5%. Analyses :
- minoxidil monosubstitué : Point de fusion : 138°C
CCM (CH30H, CH202 - 1090) Rf : 0,72 1H-RMN (DMSO) :
= 1,52 (m ; 6H ; CH2-CH2-CH2-CH2-N) ; 1,91 (s ; 3H ;CO-CH3) ; 2,05 (s ; 3H ; S-CJD) ; 2,07 (m ; 2H ; ÇJP-CH2-S-CH3) ; 2,50 (m ; 2H ; CH2-S-CH3) ; 3,49 (m ; 4H ; CH2-N-CH2) ; 4,41 (m ; 1H ; CO-ÇH-NH) ; 6,9 (s ; 1H ;_Harom.) ; 7,19 (slarge ; 2H ; NH2) ; 8,58 (d ; 1H ; NH-CO-CH3) ; 10,94 (s ; 1H ; tf-NH-CO).
- minoxidil disubstitué : Point de fusion : 228°C
CCM (CH30H, CH2C12 - 10/90) Rf : 0,94 1H-RMN (DMSO) : - 1.56 (m ; 6H ; CH2-CH2-CH2-CH2-N) ; 1,91 (s ; 6H ; CO-CH3) ; 2,01 (m ; 4H
ÇH2-CH2-S-CH3) ; 2,05 (s ; 6H ; S-CT3) ; 2,50 (m ; 4H ; CH2-S-CH3) ; 3,56 (m ; 4H ÇH2-N-CH2) ; 4.58 (m ; 2H ; CO-ÇH-NH) ; 7,25 (s ; 1H ; Harσm.) : 8.50 (d ; 1H ; NH-CO-CH3) 8,53 (d ; 1H ; NH-CO-CH3) ; 10,53 ( s ; 1H ; NH-CO) ; 10,64 (s ; 1H ;- -NH-CO). Minoxidil monosubstitué par l'acide pyroglutamique : Dans un ballon rodé de 100 ml, introduire 0,5 g de minoxidil (0,0024 mole) dans 40 ml de tétrahydrofuranne et laisser 5 minutes sous agitation.
Ajouter 0,59 g de dicyclohexylcarbodiimide (0,0029 mole), puis 0,32 g d'acide pyroglutamique (0,0025 mole). Après 1 heure le mélange est filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique IN et extrait au dichlorométhane. La phase aqueuse ainsi obtenue, après addition d'une quantité suffisante d'ammoniaque à 15%, est extraite au dichlorométhane. Cette solution est lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en suspension dans de l'oxyde de diisopropyle chaud puis est filtré à chaud. On récupère sur le filtre 0,25 g de minoxidil monosubstitué sous forme d'une poudre blanche. Le rendement est de 32%. Analyses : Point de fusion : 232°C CCM (CH30H, CH2C12 - 10/90) Rf : 0,45 1H-RMN (DMSO) : d = 1.14 (m ; 2H ; CH2-CH2-C0) ; 1,57 (m ; 6H ; CH2-CH2-CH2-CH2-N) ; 2,17 (m ; 2H ; CH2-ÇH2-C0) ; 3,32 (m ; 4H ; ÇH2-N-ÇH2) ; 4,42 (m ; IH ; ÇH-NH-CO) ; 5,56 (d ; IH ; NH-CO-CH2) ; 6,95 (s ; IH ; Harom.) ; 7,20 (slarge ; 2H ; NH2) ; 8,11 (s ; IH ;*fNH-CO). Il est également envisagé de faire réagir un acide aminé N-substitué, par exemple N-acétylé sur le ou les groupements aminés d'une aminopyrimidine N-oxyde et d'une aminopyridine N-oxyde au moyen d'un réactif de synthèse peptidique, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide.
On peut transformer un dérivé aminopyrimidine N-oxyde et un dérivé aminopyridine N-oxyde en son aminé correspondante en faisant réagir du zinc en milieu chlorhydrique en solution éthanolique.
Minoxidil réduit
Figure imgf000010_0001
Ajouter à une solution de 0,5 g de minoxidil (0,0024 mole) dans 15 ml d'éthanol à 95% 15 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'eau distillée (50/50).
On y additionne par fractions 1,569 g de poudre de zinc (0,024 mole). Laisser 30 minutes sous agitation puis filtrer l'excès de zinc. Evaporer l'alcool sous pression réduite et ajouter de l'eau distillée, puis alcaliniser avec un large excès d'ammoniaque concentrée, avant d'extraire par le dichlorométhane. Laver la phase organique à l'eau et la sécher sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu huileux qui est cristallisé dans de l'oxyde de diisopropyle. Une recristallisation dans l'éthanol donne 0,14 g de minoxidil réduit. Le rendement est de 26%.
Analyses : Point de fusion : 118°C
CCM (CH30H, CH2C12 - 10/90) Rf : 0,40
1H-RMN (CDC13) : d = 1,56 (m ; 6H ; CH2-CH2-CH2-CH2-N) ; 3,49 (m ; 4H ; CH2-N-CH2. ; 4,29 (slarge ; 2H ;
NH2) ; 4,48 (slarge ; 2H ; NH2) ; 5,15 (s ; IH ; Harom.). Les amides aminopyrimidine N-oxyde et aminopyridine N-oxyde peuvent être préparés en faisant réagir du perhydrol en solution éthanolique.
Les nouveaux produits décrits peuvent être utilisés comme médicament par voie générale par exemple comme anti-hypertenseur en combinaison avec des excipients, appropriés sous forme de comprimés, de gélules par exemple.
Ils peuvent également être utilisés dans des compositions dermopharmaceutiques ou cosmétologiques en combinaison avec un véhicule approprié, solution, émulsion, spray par exemple, le tout étant à appliquer à la surface de la peau de l'homme.
CAPTURES DES RADICAUX LIBRES ( RL)
La formation des différentes espèces réactives de l'oxygèn e est présentée par le schéma suivant
Energie Libre des réactions dans laréduction de l'oxygène
Figure imgf000011_0001
Equivalents réducteurs Propriétés électro-chimiques de l'oxygène
Etude de la capture de l'anion superoxyde et du radical hydroxylé (02* et OH*).
Les méthodologies utilisées doivent former sélectivement un type de RL choisi
(anion superoxyde ou radical hydroxylé). Le détecteur doit être capable de capter proportionnellement la totalité des RL formés.
Schéma général de la quantification de la capture de radicaux libres ;
Etape de production et de détection de RL : la source radicalaire fournit le radical libre qui va réagir avec un détecteur pour former un détecteur modifié. Ce dernier pourra être quantifié directement ou après interaction avec un complément de réactif analytique par une analyse spectrophotométrique. ANALYSE CUANTf. AT.VE
Figure imgf000012_0001
Détermination soit du pourcentage de capture soit de la constante de vitesse du capteur : un capteur va entrer en compétition avec le détecteur pour former un capteur modifié. On obtient un abaissement de la quantité de détecteur modifié qui va nous donner, après une analyse mathématique, soit la constante de vitesse de la réaction du capteur avec le radical, soit le pourcentage de captation de ce radical par le capteur.
Capture de l'anion superoxyde
La méthodologie est l'auto-oxydation de l'adrénaline : l'adrénaline joue le double rôle de producteur de l'anion superoxyde et de détecteur. L'adrénaline stable à pH acide, s'oxyde de manière spontanée à pH alcalin. Cette réaction complexe donne après plusieurs étapes l'adrénochrome. L'anion superoxyde y participe comme agent oxydant. La formation d'adrénochrome est suivie à 480 nm.
Figure imgf000012_0002
Capture de l'anion superoxyde : oxydation de l'adrénaline
Le milieu réactionnel est constitué de 3.1 ml de carbonate sodique (0,05 M) à pH 10,2 contenant de l'EDTA (0.1 mM). La réaction d'oxydation est initiée par l'addition de 0.2 ml d'adrénaline (0.01 M. dans HC1 0.01N). La formation d'adrénochrome est suivie pendant 2 minutes à 480 nm. Les composés à étudier sont ajoutés à l'aide de 0.02 ml de DMSO, avant l'addition de l'adrénaline. La capacité des substances à capter l'anion superoxyde est exprimée en terme de pourcentage d'inhibition (%I).
Ao - A %I = x 100%
Aθ
AQ et A sont respectivement l'absorbance du détecteur modifié en absence et en présence du dérivé étudié. % d'inhibition de la superoxyde-dismutase (SOD)
Figure imgf000013_0001
d'inhibition de la cysteine
Figure imgf000013_0002
% d'inhibition du minoxidil, des dérivés monosubstitué et disubstitué de la N-acétyl-méthionine
Conc. (mM) 0,05 0, 1 0,2 0, 3 0,4 0,5 0,6 0,7 Dérivés minoxidil 11 ,71 25,62 41 ,86 57,20 - 74,12 82 ,70 -
monosubstitué - 7,57 14,49 19,38 25,71 27,17 32,01 -
(N-acétyl-méthionine) disubstitué - 10,56 15,62 25,99 30,77 38,71 43 ,75 53,22
(N-acétyl-méthionine) La méthode de production et de détection de l'anion superoxyde est validée par la SOD qui est l'enzyme spécifique de la dégradation de l'anion superoxyde. A part la SOD, la cysteine est connue comme la plus réactive vis à vis de l'anion superoxyde. 5 La concentration à laquelle on obtient 50% d'inhibition est de l'ordre de 0,051 M pour la cysteine, de 0,25 mM pour le minoxidil et de 0,67 mM pour le composé disubstitué avec la N-acétyl-méthionine. Le composé monosubstitué à la concentration 0,6 mM, l' inhibition est de 32%.
A la concentration de 0,6 mM en N-acétyl-méthionine nous n'avons pas observé 0 d'activité. Ce n'est qu'à 2 mM que nous observons une inhibition de 10%.
Les exemples faisant l'objet de cette étude montrent un pouvoir capteur de l'anion superoxyde identique à celui du minoxidil, mais leur intérêt vient du fait d'une pénétration cutanée plus importante de plus de 10 fois.
5 Capture du radical hydroxylé
La réaction de Fenton, la décomposition catalytique du peroxyde d'hydrogène (H2O2) par l'action du Fe2+ a été utilisée pour produire le radical hydroxylé-
Fe2+ + H202 > Fe3+ + OH" + OH° Q
Comme le radical hydroxylé a une durée de vie très courte il faut pour pouvoir le détecter une méthode indirecte.
En raison de sa large utilisation, le test de dégradation oxydative du déoxyribose a été choisi pour notre étude. Le radical hydroxylé généré par la réaction de Fenton 5 dégrade le déoxyribose et produit le malonaldéhyde qui forme un complexe coloré avec l'acide thiobarbiturique. Ce complexe est quantifié par colorimérie à la longueur d'onde de 532 nm. Cette méthodologie peut être représentée par le schéma suivant
Figure imgf000014_0001
Dans la littérature les résultats sont présentés le plus souvent en pourcentage d'inhibition et comparés avec des capteurs connus (mannitol par exemple), mais chaque fois que l'on peut on utilise les constantes de vitesse.
Les constantes de vitesse ont été déterminées en utilisant la méthode de Halliwell avec des modifications. L'équation cinétique finale est la suivante
1 ^ 1 kg . S
- -P - X ( 1 + )
A AQ 1-d . D + kx
A et AQ absorbances à 532 nm du complexe en présence et en absence du dérivé étudié. ks et k-j constantes de vitesse de la réaction du OH° avec le dérivé étudié et le déoxyribose.
S et D concentrations de dérivé étudié et de déoxyribose. kx terme représentant la rέactivitέ du radical OH° réagissant avec les réactifs de la réaction de Fenton.
En traçant la droite 1/A en fonction de la concentration S, la constante, de vitesse ks est déterminée. Les valeurs des constantes de vitesse obtenues sont :
k obtenues k moyennes k littératures Nombre
Composés (109. M-1.S-1) (109. M-I .S-1 ) (109. M-1.S-1) d'essais
Mannitol 1 ,52-1 ,84 1 ,68 1 ,805) 2
Méthionine 5,02-5,36 5,19 6,506) 2
N-acétyl- 5,52-5,83 6,02 6,7(17) 3 méthionine 6,70
Minoxidil 10,20-11 ,40 10,80 - 2
Minoxidil réduit 8,47-9,16 8,81 - 2
Monosubstitué
(N-acétyl- 13,10-13,40 13,25 - 2 méthionine)
Disubstitué
(N-acétyl- 19,40-19,50 19,45 - 2 mόthioninβ) La méthode de production et de détection du radical hydroxylé est validée par comparaison des constantes de vitesse obtenues avec celles de la littérature (mannitol, méthionine et N-acétyl-méthionine).
Le mannitol est connu comme étant un bon capteur du radical hydroxylé, sa constante de vitesse est de 1,8.10^ M" . s'*.
Les nouveaux dérivés synthétisés possèdent une constante de vitesse plus grande par rapport au mannitol allant de 5 fois (minoxidil réduit) jusqu'à 11 fois plus (disubstitué) et une pénétration cutanée nettement plus importante de plus de 10 fois. 0 Capture du radical hydroxylé
Le milieu d'incubation est constitué de 2-déoxyribose (0,6 mM), de H2O2 (0,85 mM) et de l'acide thiobarbiturique (0,6 mM) dans 3 ml de tampon phosphate pH 7,4 (0,024 M Na2HP04/NaH2P04 - 0,15 M NaCl). La réaction est initiée par l'addition du complexe Fer EDTA (0,13 mM (NH^Fe SO^ ; 0,143 mM EDTA). Après 15 minutes d'incubation à 37°C, la réaction est arrêtée par l'addition de 1,5 ml d'acide trichloracétique (TCA) froid (2,8%).
1 ml de cette solution est mélangé avec 1 ml d'acide thiobarbiturique (TBA) (1% dans 0,05 M NaOH) et chauffés pendant 15 minutes à 100°C. Ensuite, les échantillons sont refroidis et quantifiés à 532 nm. Q
5
Q
35

Claims

REVENDICATIONS
1. Amides dérivant des aminopyrimidines et des aminopyridines caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules 1 à 6.
N NH-CO-R,
(D
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
A peut-être soit un atome d'azote, soit un groupement N-oxyde de structure N"t_ 0" RI peut être soit -CH-X
NH-Y soit -CH-(CH2)n-S-Z
NH-Y soit -CH-(CH2)n-S-S-(CH2)n-CH-
I NH-Y NH-Y
(CH2)n
/ soit -CH 0=0 NH"
X et Y peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié, éventuellement hydroxylé, un groupe aryle, un groupe alkylaryle, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaryle, un groupe carboxyalkyle, un groupe carboxyaryle.
Z peut être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, n vaut 1 à 6, de préférence 1 ou 2.
R 2 et R3 peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié, éventuellement hydroxylé, un groupe aryle, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoaryle, un groupe hétérocyclique.
-CO-R j peut être une structure peptidique comprenant deux ou plusieurs acides aminés dont les fonctions acides ou aminés terminales ou ramifiés peuvent être libres ou engagés dans des groupements esters ou amides. - N peut être une structure cyclique
NR3
_ soit - N (CH2)n, n vaut préférentiellement 4 à 6
(CH2)m soit -N _ B
N(CH2)m 0 m vaut préférentiellement 2, B est un hétéroatome, préférentiellement un O, un NH ou aminé substituée par un groupe alkyle linéaire, ramifié, éventuellement hydroxylé, un groupe aryle.
La fonction aminé -NH-Y, Y étant un hydrogène, peut également exister sous forme de sels minéral ou organique, et sous forme d'amide soit pour Y la structure 15 CO-R4, R4 étant identique à R2 en excluant l'hydrogène.
2. Amides selon la revendication 1, dérivant de monoamino-, de diamino- et de triamino-pyrimidines et de monoamino-, de diamino- et de t iamino-pyridines.
3. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dus à la combinaison entre une amino-pyrimidine et des acides aminés ou peptides non soufrés, tel par 0 exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine, la citrulline ou des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cysteine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion oxydé.
4. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dus à la combinaison 25 entre une amino-pyridine et des acides aminés ou peptides non soufrés, tel par exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine, la citrulline ou des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cysteine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion oxydé.
3Q 5. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dus à la combinaison entre le minoxidil et des acides aminés ou peptides non soufrés, tel par exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine, la citrulline ou des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cysteine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion
35 oxydé.
6. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dus à la combinaison entre des lazaroïdes, la substitution aminée en position 6 de la 2,4-diaminopyrimidine étant une pipérazine substitué par un 21-aminostéroïde non glucocorticoïde et des acides aminés ou peptides non soufrés, tel par exemple, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la tyrosine, l'histidine, l'arginine, la citrulline ou des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cysteine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion oxydé.
7. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 répondant aux formules 1 à 4 dus à la combinaison entre une diaminopyrimidine et une diaminopyridine et une fonction carboxyle d'un acide aminé ou de peptide, conduisant à un dérivé monosubstitué ou à un dérivés disubstitué.
8. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 et 7 répondant à la formule 2 dus à la combinaison entre le minoxidil et une fonction carboxyle d'acide aminé ou de peptide, conduisant à un dérivé monosubstitué ou à un dérivé disubstitué.
9. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide, dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique, ces structures permettant une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épidémie.
10. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique présentant par ailleurs des groupements soufrés, ces structures permettant une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épidémie.
11. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide, dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique, ces structures permettant une capture de radicaux libres, en particulier la capture de l'anion superoxyde et du radical hydroxylé.
12. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique présentant par ailleurs des groupements soufrés, ces structures permettant une capture de radicaux libres, en particulier la capture de l'anion superoxyde et du radical hydroxylé.
13. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide, dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique, ces structures permettant une réduction de la pression artérielle résultant d'une relaxation sélective des fibres musculaires lisses et artérioles périphériques.
14. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique présentant par ailleurs des groupements soufrés, ces structures permettant une réduction de la pression artérielle résultant d'une relaxation sélective des fibres musculaires lisses et artérioles périphériques .
15. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide, dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique, ces structures permettant la croissance des kératinocytes in vitro et in vivo, et la pousse des cheveux chez l'homme et la repousse et l'accélération de la pousse des poils chez l'animal.
16. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 présentant une structure pyrimidinique ou pyridinique couplée à une structure amide dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique présentant par ailleurs des groupements soufrés, ces structures permettant la croissance des kératinocytes in vitro et in vivo, et la pousse des cheveux chez l'homme et la repousse et l'accélération de la pousse des poils chez l'animal.
17. Amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 contenant des groupements aminoalkyles ou aminoaryles salifiés, par exemple sous forme de chlorhydrate, ou des sels organiques ou minéraux d'une fonction carboxylique libre pour ajouter une nouvelle propriété d'hydrosolubilité, les autres composés étant plutôt liposolubles.
18. Procédé pour l'obtention des amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide aminé N-substitué, par exemple N-acέtylέ sur le ou les groupements aminés d'une aminopyrimidine et d'une aminopyridine au moyen d'un réactif de synthèse peptidique, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide.
19. Procédé pour l'obtention des amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide aminé N-substitué, par exemple N-acétylé sur le ou les groupements aminés d'une aminopyrimidine N-oxyde et d'une aminopyridine N-oxyde au moyen d'un réactif de synthèse peptidique, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide.
20. Procédé pour l'obtention des amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un dérivé aminopyrimidine N-oxyde et un dérivé aminopyridine N-oxyde en son aminé correspondante en faisant réagir du zinc en milieu chlorhydrique en solution éthanolique.
21. Procédé pour l'obtention des amides aminopyrimidine N-oxyde et aminopyridine N-oxyde selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisé en ce qu'il consiste à transformer l'aminé hétérocyclique en faisant réagir du perhydrol en solution éthanolique.
22. Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 utilisés comme médicament par voie générale par exemple comme anti-hypertenseur en combinaison avec des excipients appropriés sous forme de comprimés, de gélules par exemple.
23. Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 utilisés dans des compositions dermopharmaceutiques ou cosmétologiques en combinaison avec un véhicule approprié, solution, émulsion, spray par exemple, le tout étant à appliquer à la surface de la peau de l'homme.
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