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WO1994011390A1 - Nouveaux derives pseudodipeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme antagonistes de la gastrine - Google Patents

Nouveaux derives pseudodipeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme antagonistes de la gastrine Download PDF

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Publication number
WO1994011390A1
WO1994011390A1 PCT/FR1993/001099 FR9301099W WO9411390A1 WO 1994011390 A1 WO1994011390 A1 WO 1994011390A1 FR 9301099 W FR9301099 W FR 9301099W WO 9411390 A1 WO9411390 A1 WO 9411390A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
radical
pseudopeptide
dmf
pseudopeptides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1993/001099
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Martinez
Williams Riquet
Dennis Bigg
Serge Halazy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of WO1994011390A1 publication Critical patent/WO1994011390A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • Cholecystokinin belongs to a group of peptides found in the central nervous system as well as in the gastrointestinal system; this is the case for gastrin, which is a polypeptide hormone related to CCK (both have a carboxy-terminal pentapeptide sequence) which has multiple biological activities, the main one being gastric stimulation (Konturek, Gastrointestinal Hormones , c. 23, p. 529-564, 1980, ed. GBJ Glass, Raven Press, NY). It is known that the rearrangement of certain amino acids in the sequence of gastrin or of its fragments leads to peptide derivatives which sometimes antagonize at a high level the action of gastrin on gastric secretion. However, the therapeutic use of such derivatives is considerably limited by the brevity of their activity due to the very rapid destruction of peptic compounds in the body.
  • CCK antagonists of non-polypeptide structure such as proglumide or benzotript has stimulated the search for new CCK antagonists (J.F. Kerwin Jr., Drugs of the Future, 16, 1111-1119, 1991).
  • the present invention relates to new pseudo-dipeptide derivatives, which have a strong antagonistic activity of gastric secretion and which are capable of limiting the progression of ulcers, in vivo.
  • Z represents a phenyl, benzyl, indanyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, indolylalkyl, naphthyl, naphthylmethyl, phenoxy methyl, naphtoxymethyl radical, optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy and alkylthio radicals,
  • R 1 represents (CH 2 ) n CO 2 H in which n is between 1 and 5, R 2 represents an alkyl radical, branched or linear,
  • X represents -NH- or -CO-
  • Y represents -NH- or -CO-, it being understood that X and Y are different from each other,
  • Z ' represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R 3 represents an alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, phenyl radical, optionally substituted with one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio and nitro radicals, and their physiologically acceptable salts.
  • alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the polycycloalkyl portions contain 7 to 12 carbon atoms.
  • the halogen atoms are preferably chlorine, bromine or fluorine atoms.
  • Z represents a 3,4-dichlorophenyl radical.
  • R 1 preferably represents (CH 2 ) 2 CO 2 H, and R 2 represents a linear or branched butyl radical.
  • the compounds of formula (I) containing 1 or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and pure enantiomers of these compounds are also part of this invention.
  • derivatives corresponding to formula (I) will be chosen in which the asymmetric centers of the carbons linked to the substituents R 1 and R 2 are of D configuration.
  • the pseudopeptide derivatives according to the invention can be prepared from an esterified derivative of formula (Y)
  • R ' 1 is (CH 2 ) n CO 2 R where R is an alkyl, phenyl or benzyl radical
  • R is an alkyl, phenyl or benzyl radical
  • a tert-butyl ester will preferably be treated in an acid medium (HCl) -MeOH; CF 3 CO 2 H) while a benzyl ester will preferably be treated by catalytic hydrogenation using hydrogen at atmospheric pressure in the presence of paladium on carbon, in a solvent such as THF, ethanol or isopropanol.
  • the compounds of formula (I ') can be prepared by the action of an amino derivative of formula (II)
  • R 2 , X, Y, Z 'and Z "have the same meanings as in formula (I) but in which R' 1 is an esterified derivative of the carboxyalkyl radical R 1 defined in formula (I), on a carboxylic acid derivative of formula (III)
  • anhydride When a reactive acid derivative is used, it is possible to react the anhydride, a mixed anhydride, an acid halide or an ester (which can be chosen from activated or non-activated esters of l 'acid).
  • the operation is then carried out either in an organic medium, optionally in the presence of an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (for example a trialkylamine, a pyridine, the diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undecene-7 or diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonene-5).
  • an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (for example a trialkylamine, a pyridine, the diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undecene-7 or diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonene-5).
  • the amines of formula (II) can be obtained by hydrolysis of a corresponding urethane or carbamate of formula (IV)
  • the methods chosen for the transformation of carbamates (IV) into amines (II) depend on the nature of the group R '.
  • the transformation of (IV) into (II) will be carried out in an acid medium (HCl in ether, trifluoroacetic acid);
  • the group R ′ is a benzyl radical, the transformation of (IV) into (II) will preferably be carried out by catalytic hydrogenation, under atmospheric pressure of hydrogen, using paladium (O) on carbon as catalyst in a solvent such as ethanol.
  • the compounds of formula (I) can also be obtained directly from derivatives of formula (IV) when the esterified form of the residue R. and the carbamate function "R'OCON" can be deprotected simultaneously.
  • the methods used for the preparation of intermediates of formula (IV) depend on the nature of the residues X and Y.
  • carbamate (IV) into amine (II).
  • the carbamates (VII) can be prepared from an acid (VIII) or a derivative of this acid
  • the intermediates of formula (X) can be prepared from the amides (XII) while preserving the stereochemistry of the two asymmetric carbons
  • the amides (XII) can be prepared from the amides of formula (XIII)
  • the starting amino acids used are chiral and belong to the L or D series, a configuration which is that found in the final products of formula (I).
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds have a strong affinity for gastrin and cholecystokinin (CCK) receptors and are therefore useful for the treatment and prevention of gastrin-related disorders in the gastrointestinal tract and CCK-related disorders in the system nervous.
  • CCK cholecystokinin
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment and prevention of irritable bowel syndrome, acute pancreatitis, ulcers and disorders of intestinal motility, certain tumors of the lower esophagus, colon and bowel, psychoses, anxiety disorders and Parkinson's disease.
  • Example 1
  • the precipitate thus formed is filtered, washed with the same mixture of solvents, a saturated aqueous bicarbonate solution, water, a 1M aqueous solution of KHSO 4 and water.
  • the precipitate is dried under vacuum over P 2 O 5 to give 2.63 g (91%) of product 1A.
  • This dry solid (0.703 g) is added to a solution of 3-indole-propionic acid (0.246 g; 1.3 mmol) in 10 ml of DMF, followed per 0.575 g (1-3 mmol) of BOP and 2.53 mmol (0.28 ml) of NMM.
  • the desired product precipitates following the addition of 100 ml of a saturated aqueous bicarbonate solution.
  • the precipitate is collected after filtration, washed with 50 ml of an aqueous bicarbonate solution, water (2 X 30 ml), a 1M aqueous solution in KHSO 4 (2 X 50 ml), water (2 X 50 ml). and dried under vacuum over P 2 O 5 to give 0.705 g of product 1B.
  • reaction medium is stirred at 20oC for 20 hours, then 100 ml of a 1M aqueous solution in KHSO 4 are added.
  • the precipitate thus formed is collected by filtration, washed with water (2 X 50 ml), with ether and hexane and dried under vacuum to give 0.354 g (77%) of product 1.
  • the product 2B (1.36 g) was obtained from the derivative 2A (1.4 g) by the method described above for the preparation of 1B. mp 165-170oC; [ ⁇ ] D : - 2.6 (c 1 .09 DMF); Rf 0.70 (ethyl acetate).
  • the product 3j_ (1.42 g) was prepared from the derivative 3A (1.4 g) by the method described above for the preparation of 1B.
  • the product 4A (1.65 g) was prepared from Z-DGlu (OBzl) -OH (1.41 g) according to the method previously described for the preparation of 2A. mp 178-180oC; [ ⁇ ] D : - 1.5 (c 0.98 DMF); Rf: 0.62 (ethyl acetate).
  • Elementary analysis (C 26 H 33 N 3 O 6 ):
  • the product 4B (1.47 g) was obtained from the derivative-4A (Z-Glu (OBzl) - DNle-NH 2 ; 1.4 g) according to the method described for the preparation of product 1B.
  • the product 4C or example 4 (0.436 g) was obtained from the intermediate 4B (0.627 g) by the method previously described for obtaining ID from 1B.
  • Tryptamine (1.02 g; 6.39 mmol) is added to a solution of Boc-Nle-OSu (2 g; 6.09 mmol) in 10 ml of DMF.
  • the solution is stirred at 20oC for 5 hours, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous bicarbonate solution, water, a 1M solution in KHSO 4 . water, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residual oil which crystallizes from an ether / hexane mixture (1.95 g; 86%).
  • Boc-Nle-Tryptamine 5_A (0.8 g; 2.14 mmol) is dissolved in 5 ml of TFA. After 30 minutes of stirring at 20oC, the trifluoroacetic acid is eliminated by evaporation under vacuum and the residual oil is triturated with ether and then dried under vacuum in the presence of potassium hydroxide. The residue thus obtained (0-71 g) is dissolved in 5 ml of DMF and added to a solution containing 0.679 g (1.83 mmol) of Z-Glu (OBzl) -OH, 0.808 g of BOP and 0.41 ml of NMM. The reaction medium is stirred for 4 hours at 20 ° C.
  • the desired product is precipitated by the addition of 100 ml of saturated sodium bicarbonate.
  • the precipitate is separated by filtration, washed with 2 X 50 ml of saturated sodium bicarbonate, 2 X 30 ml of water, 2 X 50 ml of a 1M aqueous solution in KHSO 4 . 2 X 50 ml of water, then dried under vacuum over P 2 O 5 to give 0.992 g (86%) of product 5B.
  • Derivative 6B (0.354 g) was prepared from derivative 6A (0.45 g) by the method previously described for the preparation of 5C.
  • Tryptamine (1.02 g; 6.39 mmol) is added to a solution of
  • Boc-DNle-OSu (2 g; 6.09 mmol) in 10 ml of DMF.
  • the solution is stirred at 20oC for 5 hours, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous bicarbonate solution, water, a 1M solution of KHSO 4 in water, and water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residual oil is crystallized from an ether / hexane mixture to give 1.82 g (79%) of product 7A.
  • the derivative 7A (0.8 g; 2.14 mmol) is dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid. After 30 min at 20oC, the trifluoroacetic acid is eliminated by evaporation under reduced pressure and the residual oil is triturated with dry ether and then dried under vacuum over P 2 O 5 . The residue (0.65 g; 1.7 mmol) is dissolved in 5 ml of DMF and added to a solution containing Z-DGlu (OBzl) -ONp (0.796 g; 1.61 mmol), HOBT
  • the derivative 7C (0.627 g) was prepared from the derivative 7B (0.824 g) by the method previously described for the preparation of 5C.
  • the derivative 8A (Z-Glu (OBzl) -DNle-Tryptamine, 0.868 g) was prepared from BOC-DNle-Tryptamine (0.8 g) by the method previously described for the preparation of 5B.
  • reaction medium is stirred for 20 hours at 20 ° C., then treated with 100 ml of an aqueous IM solution of KHSO 4 .
  • the precipitate thus formed is isolated by filtration, washed with water (2 X 50 ml), with ether and with hexane, then dried under vacuum over P 2 O 5 to give 0.482 g (86%) of product 9.
  • Product 11 (0.429 g) was prepared from 2-naphthylacetic acid (0.186 g) according to the method previously described for the preparation of Example 9.
  • Product 12 (0.461 g) was prepared from 1-naphthylacetic acid (0.186 g) according to the method previously described for the preparation of Example 9.
  • Product 13 (0.402 g) was prepared from 1-naphthoic acid (0.172 g) according to the method previously described for the preparation of
  • Example 14 (0.428 g) was prepared from 2-naphthoic acid (0.172 g) according to the method previously described for the preparation of Example 9.
  • the isolated stomach of mice allows the in vitro pharmacological study of substances stimulating or inhibiting gastric secretion independently of the influence which the vagus nerve exerts on the fundic glands. (Burice K.T., Parsons M.E., J. Physiol. 1976; 258: 453-465; Szelenyi I., Thiemer K., Pharmacology 1979; 10: 315-322)
  • the anti-secretory activity of the compounds was measured on the secretion of H ions whose parietal cells were stimulated by Pentagastrin.
  • SWISS male mice weighing between 20 and 28 g, fed 24 hours before the experiment with a 10% liquid solution of wheat germ are anesthetized with urethane (1.8 g / kg at a rate of 10 ml / kg).
  • the stomach is catheterized at the level of the cardia and the pylorus then immediately immersed in a bath (100 ml) of buffered survival (NaCl: 113 mM, KCl: 5 mM.
  • CaCl 2 2.5 mM.
  • Mg SO 4 1.2 mM, Glucose: 5.6 mM maintained at 37 ° C and oxygenated with Carbogen.
  • the gastric lumen is perfused at a constant rate of 1 ml / min in the physiological direction with an unbuffered solution (NaCl: 141.2 mM, KCl: 5 mM, CaCl 2 : 2.5 mM, MgSO 4 : 1.2 mM, Glucose: 5.6 mM) maintained at 37oC and gasified by a flow of O 2 .
  • the pH of the serosal and xaucosal solutions are 7.4 and 6.5 respectively.
  • the acidity of the effluent is measured continuously by pH-metry; the optimal distension of the stomach is ensured by the perfusion system which maintains an intragastric pressure of 12 cm of water.
  • the latter causes stimulation of the acid secretion with a peak situated in the interval of 15 min following the start of the stimulation.
  • the secretion of H + ions is expressed according to the maximum concentration peak ( ⁇ mol / l), obtained under stimulation with Pentagastrin (the basal value being deduced).
  • the results of the treated batches are expressed in% of variation compared to the control batch (Pentagastrine only).
  • the above-mentioned products are capable, in vitro, of antagonizing the effects of Pentagastrin on the parietal cells.
  • Ethanol is a necrotizing agent which weakens the "gastric mucosal barrier" by altering its defensive factors: hyperemic lesions of the fundic mucosa are histologically associated with cytolysis of the epithelium accompanied intra-mucosal hemolysis.
  • the method is adapted from that of Robert et al. (Gastroenterology. Vol.
  • the products which are the subject of this patent are administered per os by gavage, in solution in 0.02 N NaOH (constituting the vehicle solvent), at a rate of 10 ml / kg.
  • the vehicle solvent (Placebo) is administered alone, under the same conditions.
  • the system calculates, for each stomach, the total ulcerated surface and reports it to the total surface of the stomach: this defines the ulceration index which is used to calculate the percentage of variation of the treated batches compared to the control batches.
  • the present invention also relates to medicaments consisting of at least one compound of formula (I) in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is' mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • these compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration use may be made of pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating agents into the composition sterilants, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders associated with CCK in the nervous system and the gastrointestinal system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of psychoses, anxiety disorders, Parkinson's disease, tardive diskinesia, irritable bowel syndrome, acute pancreatitis, ulcers and intestinal motility disorders. Certain tumors of the lower esophagus, colon and intestine, as a potentiator of the analgesic activity of narcotic and non-narcotic analgesic drugs and as a regulator of appetite.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.05 g and 1 g per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 mg to 500 mg of active substance.
  • Example A illustrate compositions according to the invention: Example A
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets dosed with 50 g of active product having the following composition are prepared, according to the usual technique.
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux pseudopeptidiques de formule générale (I), leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

Nouveauxdérivéspseudo-dipeptidiques, leurpréparationetleur utilisationcommeantagonistesdelagastrine
La cholécystokinine (CCK) appartient à un groupe de peptides présents dans le système nerveux central ainsi que dans le système gastrointestinal ; c'est ainsi le cas de la gastrine, qui est une hormone polypeptidique apparentée à la CCK (toutes deux ont en commun une séquence pentapeptidique carboxy-terminale) qui possède de multiples activités biologiques dont la principale est la stimulation gastrique (Konturek, Gastrointestinal Hormones, ch.23, p.529-564, 1980, ed. G.B.J. Glass, Raven Press, NY). Il est connu que le reaplacement de certains amino- acides de la séquence de la gastrine ou de ses fragments conduit à des dérivés peptidiques qui antagonisent parfois à un niveau élevé l'action de la gastrine sur la sécrétion gastrique. Toutefois, l'utilisation thérapeutique de tels dérivés se trouve considérablement limitée par la brièveté de leur activité due à la destruction très rapide de composés peptiques dans l'organisme.
La découverte d'antagonistes de CCK de structure non polypeptidique tels que le proglumide ou le benzotript a stimulé la recherche de nouveaux antagonistes de CCK (J.F. Kerwin Jr., Drugs of the Future, 16, 1111- 1119. 1991).
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés pseudo-dipeptidiques, qui possèdent une forte activité antagoniste de la sécrétion gastrique et qui sont capables de limiter la progression d'ulcères, in vivo.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par :
- le brevet français 8608458
- la publication de CD. Horwell (Neuropeptides. 19 , 57-64, 1991) et les brevets W09204038-A1, W09204045-A1, WO9204320-A et W09204322-A1 concernent des composés dipeptoïdes dérivés du trypophane
- le brevet américain US 5128346-A. La présente invention concerne des composés de formule :
Figure imgf000004_0001
et leurs sels physiologiquement acceptables, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I) :
Z représente un radical phényle, benzyle, indanyle, cycloalkyle, poly- cycloalkyle, indolylalkyle, naphtyle, naphtylméthyle, phénoxy méthyle, naphtoxyméthyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
R 1 représente (CH2)nCO2H dans lequel n est compris entre 1 et 5, R2 représente un radical alkyle, ramifié ou linéaire,
X représente -NH- ou -CO-,
Y représente -NH- ou -CO-, étant entendu que X et Y sont différents l'un de l'autre,
Z' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
Z" représente un atome d'hydrogène ou CO2R 3 ou NHCO2R 3, étant entendu que si Y=NH, Z" ne peut être NHCOR , et que si Y=CO, Z" ne peut être COR 3,
R 3 représente un radical alkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle, phényle, éventuellement subsititués par un ou plusieurs substitutants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro, et leurs sels physiologiquement acceptables.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les portions polycycloalkyle contiennent 7 à 12 atomes de carbone.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de chlore, de brome ou de fluor.
D'une manière avantageuse, Z représente un radical 3,4- dichlorophényle.
Pour sa part, R 1 représente de préférence (CH2)2CO2H, et R 2 représente un radical butyle linéaire ou ramifié.
Les composés de formule (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de cette invention.
On choisira d'une manière préférentielle des dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle les centres asymétriques des carbones liés aux substituants R 1 et R2 sont de configuraiton D.
Les dérivés pseudopeptidiques selon l'invention peuvent être préparés à partir d'un dérivé estérifié de formule (Y)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R' 1 est (CH2 )n CO2R où R est un radical alkyle, phényle, ou benzyle, par réaction d'hydrogène de la fonction ester en utilisant la méthode appropriée en fonction de la nature de l'ester. C'est ainsi qu'un ester tertio-butylique sera preferentiellement traité en milieu acide (HCl)-MeOH; CF3CO2H) alors qu'un ester benzylique sera preferentiellement traité par hydrogénation catalytique en utilisant l'hydrogène à pression atmosphérique en présence de paladium sur charbon, dans un solvant tel que le THF, l'éthanol ou l'isopropanol. Les composés de formule (I') peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule (II)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R2, X, Y, Z' et Z" ont les mêmes significations que dans la formule (I) mais dans laquelle R'1 est un dérivé estérifié du radical carboxyalkyle R1 défini dans la formule (I), sur un dérivé d'acide carboxylique de formule (III)
(III)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle Z a la même signification que dans la formule (I). Cette réaction nécessite l'activation préalable de la fonction acide du composé III par des méthodes et techniques de la condensation peptidique. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (par exemple THF, dioxane), un amide (par exemple le DMF) ou un solvant chloré (par exemple le chlorure de méthylène, dichloroéthane, chloroforme) à une température comprise entre 0ºC et 60°C. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide). On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialkylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène-5). dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0ºC et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydro-organique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40ºC.
Les aminés de formule (II) peuvent être obtenues par hydrolyse d'un uréthane ou carbamate correspondant de formule (IV)
Figure imgf000007_0001
Les méthodes choisies pour la transformation des carbamates (IV) en aminés (II) dépendent de la nature du groupement R'. Par exemple, si le groupement R' est un radical t-butyle, la transformation de (IV) en (II) sera effectuée en milieu acide (HCl dans l'éther, acide trifluoroacétique) ; si le groupement R' est un radical benzyle, la transformation de (IV) en (II) sera effectuée preferentiellement par hydrogénation catalytique, sous pression atmosphérique d'hydrogène, en utilisant le paladium (O) sur charbon comme catalyseur dans un solvant tel que l'éthanol.
Les composés de formule (I) peuvent également être obtenus directement à partir de dérivés de formule (IV) lorsque la forme estérifiée du résidu R. et la fonction carbamate "R'OCON" peuvent être déprotégées simultanément. C'est ainsi qu'une méthode préférée consiste à traiter un dérivé de formule (IV) dans lequel R'1 est -(CH2)n-COOCH2C6H et R' est CH2C6H5 par hydrogénation atmosphérique catalytique (paladium ou charbon) ; le produit de formule (II) (dans lequel R' = (CH2)nCO2H) ainsi obtenu est alors condensé avec un ester activé dérivé de l'acide de formule (III) (par exemple, un ester de n-hydroxy succinimide) pour conduire au dérivé de formule (I). Les méthodes utilisées pour la préparation des intermédiaires de formule (IV) dépendent de la nature des résidus X et Y.
Les dérivés de formule (IV), à l'exception de ceux pour lesquels -X- représente -NH- peuvent être obtenus à partir d'un acide (V) ou d'un dérivé de cet acide
Figure imgf000008_0001
et d'une aminé de formule (VI)
Figure imgf000008_0002
par les méthodes bien connues pour la condensation peptidique et qui ont été appliquées préalablement pour la préparation de (I') à partir de (II) et (III). Les intermédiaires (VI) sont obtenus à partir des carbamates correspondants (VII)
Figure imgf000008_0003
par des méthodes bien connues dépendant de la nature de R", comme indiqué précédemment pour la transformation du carbamate (IV) en aminé (II). Les carbamates (VII ) peuvent être préparés à partir d ' un acide (VIII ) ou d ' un dérivé de cet acide
Figure imgf000009_0001
et d' une aminé de formule (IX)
Figure imgf000009_0002
par les méthodes bien connues pour la condensation peptidique et qui ont été appliquées précédemment pour la préparation de (I') à partir de (II) et (III).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels -X- représente -NH- peuvent être obtenus à partir d'une aminé de formule (X)
Figure imgf000009_0003
et d'un acide de formule (XI), ou d'un dérivé de cet acide
Figure imgf000009_0004
par les méthodes et techniques propres & la condensation peptidique et qui ont été présentées précédemment.
Les intermédiaires de formule (X) peuvent être préparés à partir des amides (XII) en conservant la stéréochimie des deux carbones asymétriques
Figure imgf000010_0001
Cette transformation bien connue sous l'appellation "réarrangement de Curtius" peut être effectuée sous différentes conditions selon des méthodes bien décrites parmi lesquelles l'utilisation du bis (trifluoro- acétoxy) iodo benzène ou de l'azidure obtenu à partir du dérivé hydrazino analogue de (XII).
Les amides (XII) peuvent être préparés à partir des amides de formule (XIII)
Figure imgf000010_0002
et d'un acide carboxylique de formule (V) ou d'un dérivé de cet acide par les méthodes et techniques bien connues dans la synthèse peptidique et qui ont été présentées précédemment.
Les dérivés (V), (VIII), (IX). (XI) et (XIII) ont été préparés par des méthodes décrites. Il est bien entendu pour l'homme de métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrite précédemment, il est nécessaire de choisir des groupes protecteurs (carbamates ou esters) dont la méthode de déprotection sera compatible avec d'autres groupes protecteurs ou d'autres fonctions labiles présentes sur la molécule considérée. Par exemple la méthode choisie pour la déprotection des carbamates (IV) en aminés libres (II) devra être compatible avec la fonction ester du radical R'1. On choisira donc, par exemple, un carbamate de tertiobutyl qui soit déprotégé en milieu acide si l'ester du radical R'1 est un ester benzylique.
Les énantiomères des composés de formule (I) sont obtenus généralement à partir des acides aminés protégés optiquement actifs tels que les intermédiaires de formule (V). (VIII), (XII), (IX) lorsque Z" = CO2R' et (XI) lorsque Z" = NHCO2R'. Les acides aminés de départ utilisés sont chiraux et appartiennent à la série L ou D, configuration qui est celle retrouvée dans les produits finaux de formule (I).
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la gastrine et de la cholécystokinine (CCK) et sont donc utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la gastrine au niveau de l'appareil gastrointestinal et liés au CCK au niveau du système nerveux.
C'est ainsi que les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention du syndrome du côlon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du côlon et de l'intestin, des psychoses, des troubles anxieux et de la maladie de Parkinson. Exemple 1
N( 3 ,4 dichlorobenzoyl ) -DGlu-gNle-des-amino-Trp
Figure imgf000012_0001
1A : synthèse de Z-DGlu (OBzl ) -Nle-NH2
A une solution de Z-DGlu(OBzl)-ONp (2.95 g ; 6 mmoles) dans 10 ml de DMF sont successivement additionnés H-Nle-NH2.HCl (1.09 g ; 6.54 mmoles) H0BT (0.81 g ; 6 mmoles) et la diisopropyléthylamine (2.15 ml, 12.54 mmoles). La solution est agitée à 20ºC pendant 2 heures, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est lavé par 200 ml d'un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'éther. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé par le même mélange de solvants, une solution aqueuse saturée en bicarbonate, de l'eau, une solution aqueuse 1M de KHSO4 et de l'eau. Le précipité est séché sous vide sur P2O5 pour donner 2.63 g (91 %) de produit 1A.
m.p. 175-177ºC ; [α]D : + 2.9 (c 0.97 DMF) ; Rf : 0.68 (acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C26H33N3O6) :
cale. : C, 64.57 ; H, 6.89 ; N, 8.69.
trouvée : C, 64.28 ; H, 6.78 ; N, 8.55.
1B : synthèse de Z-DGlu(OBzl)-gNle-des-amino-Trp
A une suspension du dipeptide Z-DGlu(OBzl)-Nle-NH2 (1.3 g ; 2.69 mmoles) dans 10 ml d'un mélange 1/1 acétonitrile et eau, est ajouté 1.21 g (2.82 mmoles) de [bis-trifluoroacétoxy)iodo]benzène. Après 3 heures à 20°C, une solution limpide apparaît. Les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite pour donner un résidu qui est trituré par 3 X 50 ml d'éther sec. Le précipité blanc qui en résulte est séché sous vide sur du P2O5. Ce solide sec (0.703 g) est ajouté à une solution de l'acide 3-indole-propionique (0.246 g ; 1.3 mmole) dans 10 ml de DMF, suivi par 0.575 g (1-3 mmole) de BOP et 2.53 mmoles (0.28 ml) de NMM. Après 3 heures d'agitation du milieu réactionnel à 20ºC, le produit souhaité précipite suite à l'addition de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate. Le précipité est recueilli après filtration, lavé par 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate, de l'eau (2 X 30 ml), une solution aqueuse 1M en KHSO4 (2 X 50 ml), de l'eau (2 X 50 ml). et séché sous vide sur P2O5 pour donner 0.705 g de produit 1B.
m.p. 145-148ºC ; [α]D : - 1.5 (c 1.09 DMF) ; Rf : 0.72 (acétate d'éthy- le).
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H, 6.77 ; N. 8.94
trouvée : C, 68.69 ; H. 6.75 ; N, 8.72.
1C : synthèse de 3,4 dichloro-benzoïc acid, N-hydroxysuccinimide ester A une solution d'acide 3.4 dichlorobenzoïque (5 g ; 26.2 mmoles) dans 50 ml de diméthoxyéthane sont ajoutés 3-31 g de N-hydroxysuccinimide (28.82 mmoles) et 5.4 g de dicyclohexylcarbodiimiάe (26.2 mmoles). Après 20 heures d'agitation à 20ºC, le précipité formé par la dicyclohexylurée est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, par une solution 1M de KHSO4 (2 X 50 ml) et 2 X 50 ml d'eau, séchée sur du sulfate de potassium et concentrée sous pression réduite pour donner 5.87 g (73 %) d'ester 1C. Rf : 0.56 (EtOAc/hex = 1/1).
1D : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-DGlu-gNle-des-amino-Trp (exemple 1)
Le composé 1B (0.627 g ; 1 mmole) est dissous dans 10 ml d'un mélange de DMF/ACOH/H2O dans les proportions 10/1/1 contenant 50 mg de paladium sur charbon et hydrogéné pendant 4 heures à 20ºC sous pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est dissous dans 5 ml de DMF. A cette solution sont ajoutés 0.23 g (0.8 mmole) de 3.4 dichlorobenzoïc acid, N-hydroxysuccinimide ester et 0.52 ml de diisopropyléthylamine (3 mmoles). Le milieu réactionnel est agité à 20ºC pendant 20 heures, puis 100 ml d'une solution aqueuse 1M en KHSO4 sont ajoutés. Le précipité ainsi formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau (2 X 50 ml), à l'éther et à l'hexane et séché sous vide pour donner 0.354 g (77 % ) du produit 1.
m.p. 150 (dec) ; [α]D : - 16.1 (c 1.2 DMF) ; Rf : 0.7 (chloroforme, methanol, acide acétique : 85/10/5).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5Cl2) :
cale. : C. 58.42 ; H, 5.61 ; N, 9.73
trouvée : C, 58.21 ; H. 5-91 ; N, 9.69.
Exemple 2
N(3,4 dichlorobenzoyl)-Glu-gNle-des-amino-Trp
Figure imgf000014_0001
2A : synthèse de Z-Glu(OBzl)-Nle-NH2
A une solution de Z-Glu(OBzl)-OH (2.34 g ; 6.3 mmoles) dans 10 ml de DMF sont successivement ajoutés 1.1 g de HCl, H-Nle-NH2 (1.1 g ; 6.6 mmoles)
2.78 g de BOP (6.3 mmoles) et 1.45 ml de NMM (12.9 mmoles). La solution est agitée à 20ºC pendant 2 heures. Le précipité formé après addition de
100 ml de bicarbonate aqueux est filtré, lavé par une solution saturée en bicarbonate, de l'eau, une solution 1M en KHSO4, de l'eau, séché sous vide sur P 2O5 pour donner 2.85 g (93 % ) de produit souhaité 2A.
m.p. 175-177ºC ; [α]D : - 2.3 (c 0.92 DMF) ; Rf : 0.62 (acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C26H33N3O6) :
cale. : C, 64.57 ; H. 6.89 ; N, 8.69
trouvée : C, 64.49 ; H, 6.82 ; N, 8.62.
2B : synthèse de Z-Glu(OBzl)-g4le-des-amino-Trp
Le produit 2B (1.36 g) a été obtenu à partir du dérivé 2A (1.4 g) par la méthode décrite précédemment pour la préparation de 1B. m. p. 165-170ºC ; [α]D : - 2.6 ( c 1 .09 DMF) ; Rf 0.70 (acétate d'éthyle) .
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H. 6.77 ; N. 8.94
trouvée : C, 68.75 ; H. 6.68 ; N. 8.81.
2C : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-Glu-gNle-des-amino-Trp
Le produit 2C (exemple 2) a été obtenu (0.385 g) à partir du produit 2B
(0.627 g) par la méthode précédemment décrite pour l'obtention de 1D
(exemple 1) à partir de 1B.
m.p. 170-175ºC (dec.) ; [α]D : + 13.9 (c 1 DMF) ; Rf : 0.17 (EtOAc, py.
HAc. H2O : 80/20/5/10).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5CI2) :
cale. : C, 58.42 ; H, 5-61 ; N, 9.73
trouvée : C, 58.31 ; H, 5.62 ; N, 9.83.
Exemple 3
N(3,4-dichlorobenzoyl)-DGlu-gDNle-des-amino-Trp
Figure imgf000015_0001
3A : synthèse de Z-DGlu(OBzl)-DNle-NH2
1.81 g de Z-DGlu(OBz)-DNle-NH2 ont été préparés à partir de 1 g de TFA,
H-D Nle-NH- selon la méthode préalablement décrite pour la synthèse de
1A.
m.p. 176-178ºC ; [α]D : - 2.7 (c 0.94 DMF) ; Rf : 0.58 (acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C26H33N3O6) :
cale. : C, 64.57 ; H. 6.89 ; N, 8.69
trouvée : C, 64.58 ; H, 6.82 ; N, 8.76. 3B : synthèse de Z-DGlu(OBzl)-gDNle-des-amino-Trp
Le produit 3j_ (1.42 g) a été préparé à partir du dérivé 3A (1.4 g) par la méthode décrite précédemment pour la préparation de 1B.
m.p. 170-172ºC ; [α]D : + 3.0 (c 1.37 DMF) ; Rf : 0.79 (acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C36H43N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H. 6.77 ; N, 8.94
trouvée : C, 68.83 ; H, 6.65 ; N. 8.69.
3C : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-DGlu-gDNle-des-amino-Trp
(exemple 3).
Le produit 3C (exemple 3) a été obtenu (0.362 g) à partir de Z-D-Glu
(OBzl)-gDNle-des-amino-Trp (0.627 g) par la méthode précédemment décrite pour l'obtention de 1D à partir de 1B.
m.p. 170-173ºC ; [α]D : - 13-6 (c 1 DMF) ; Rf : 0.13 (EtOAc, py. HAc,
H2O 80/20/5/10).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5Cl2) :
cale. : C. 58.42 ; H, 5-61 ; N, 9.?3
trouvée : C, 58.19 ; H. 5.61 ; N, 9.88.
Exemple 4
N(3,4 dichlorobenzoyl)-Glu-gDNle-des-amino-Trp
Figure imgf000016_0001
4A : synthèse de Z-Glu(OBzl)-DNle-des-amino-Trp
Le produit 4A (1.65 g) a été préparé à partir de Z-DGlu(OBzl)-OH (1.41 g) selon la méthode préalablement décrite pour la préparation de 2A. m.p. 178-180ºC ; [α]D : - 1.5 (c 0.98 DMF) ; Rf : 0.62 (acétate d'éthyle). Analyse élémentaire (C26H33N3O6) :
cale. : C, 64.57 ; H, 6.89 ; N. 8.69
trouvée : C. 64.38 ; H. 6.76 ; N. 8.55.
4B : synthèse de Z-Glu(QBzl)-gDNle-des-amino-Trp
Le produit 4B (1.47 g) a été obtenu à partir du dérivé-4A (Z-Glu(OBzl)- DNle-NH2 ; 1.4 g) selon la méthode décrite pour la préparation du produit 1B.
m.p. 1.68-170ºC ; [α]D : - 1.2 (c 1.09 DMF) ; Rf : 0.83 (acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H, 6.71 ; N. 8.94
trouvée : C, 68.78 ; H, 6.89 ; N. 8.99.
4C : synthèse de N(3.4-dichlorobenzoyl)-Glu-gDNle-des-amino-Trp
(exemple 4) .
Le produit 4C ou exemple 4 (0.436 g) a été obtenu à partir de l'intermédiaire 4B (0.627 g) par la méthode précédemment décrite pour l'obtention de ID à partir de 1B.
m.p. 168-171ºC ; [α]D : * 14.4 (c 1.1 DMF) Rf : 0.81 (CHCl3. MeOH. HAC 85/10/15).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5Cl2) :
cale. : C, 58.42 ; H, 5.61 ; N. 9.73
trouvée : C. 58.26 ; H. 5.58 ; N. 9.62.
Exemple 5
N(3,4-dichlorobenzoyl)-Glu-Nle-Tryptamine
Figure imgf000017_0001
5A : synthèse de Boc-Nle-Tryptamine
La tryptamine (1.02 g ; 6.39 mmoles) est ajoutée à une solution de Boc-Nle-OSu (2 g ; 6.09 mmoles) dans 10 ml de DMF. La solution est agitée à 20ºC pendant 5 heures, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en bicarbonate, de l'eau, une solution 1M en KHSO4. de l'eau, ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile résiduelle qui cristallise dans un mélange éther/hexane (1.95 g ; 86%). m. p. 106-107ºC ; [α] 8.58 (c 0.92 DMF) ; Rf : 0.52 (acétate d'ethylle/hexane : 1/1).
Analyse élémentaire (C21H31N3O3) :
cale. : C, 67-52 ; H, 8.38 ; N, 11.25
trouvée : C, 67.36 ; H. 8-32 ; N. 11.03.
5B : synthèse de Z-Glu(OBzl)-Nle-Tryptamine
Le Boc-Nle-Tryptamine 5_A (0.8 g ; 2.14 mmoles) est dissous dans 5 ml de TFA. Après 30 mn d'agitation à 20ºC, l'acide trifluoroacétique est éliminé par évaporation sous vide et l'huile résiduelle est trituree avec de l'éther puis séchée sous vide en présence d'hydroxyde de potassium. Le résidu ainsi obtenu (0-71 g) est dissous dans 5 ml de DMF et ajouté à une solution contenant 0.679 g (1.83 mmole) de Z-Glu(OBzl)-OH, 0.808 g de BOP et 0.41 ml de NMM. Le milieu réactionnel est agite pendant 4 heures à 20ºC puis le produit souhaité est précipit par addition de 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. Le précipit est séparé par filtration, lavé par 2 X 50 ml de bicarbonate de sodium saturé, 2 X 30 ml d'eau, 2 X 50 ml d'une solution aqueuse 1M en KHSO4. 2 X 50 ml d'eau, puis séché sous vide sur P2O5 pour donner 0.992 g (86 %) de produit 5B.
m.p. 107-108ºC ; [α]D : - 6.5 (c 1 DMF) ; Rf : 0.72 (EtOAc, Hexane : 7/3).
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H. 6.77 ; N. 8.94
trouvée : C, 68.67 ; H, 6.72 ; N, 8.77. 5C : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-Glu-Nle-Tryptamine
(exemple 5)
Le composé 5B (0.5 g ; 0.79 mmole) est dissous dans un mélange de DMF/
HAC/H2O. 20:3:3 contenant 30 mg de 10 % Pd/C et hydrogéné pendant 3 heures à 20ºC à pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré, concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est dissous dans 5 ml de DMF. A cette solution sont ajoutés 0.250 g (0.71 mmole) de 3,4 dichlorobenzoïc acid, N-hydroxysuccinimide ester et 0.52 ml de DIEA. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 20ºC puis traité par 100 ml d'une solution molaire en KHSO4. Le précipité ainsi formé est recueilli après filtration, lavé à l'eau, à l'éther et à l'hexane, puis séché sous vide sur P2O5 pour donner 0.37 g (92 %) du produit 5C ou exemple 5.
m.p. 145-150ºC ; [α]D : + 8.1 (c 1.08 DMF) ; Rf 0.70 (CHCl3 , MeOH. HAC
85/10/15).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5Cl2) :
cale. : C, 58.42 ; H, 5.61 ; N, 9.73
trouvée : C, 58.12 ; H. 5.42 ; N, 9.89.
Exemple 6
N (3 ,4-dichlorobenzoyl)-DGlu-Nle-Tryptamine
Figure imgf000019_0001
6A : synthèse de Z-DGlu(OBz)-Nle-Tryptamine
Une solution de TFA, Nle-Tryptamine (0.379 g ; 0.98 mmole) dans 5 ml de DMF est ajoutée à une solution comprenant 0.458 g (0.93 mmole) de Z-DGlu (OBzl)-ONp, 0.125 g (0.93 mmole) de HOBt et 0.34 ml de DIEA. Après 5 heures d'agitation à 20ºC, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 X 50 ml de bicarbonate saturé, 2 X 30 ml d'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner un résidu qui est trituré avec de l'éther puis un mélange éther/hexane. Le solide ainsi obtenu est séché sous vide sur
P2O5 pour donner 0.520 g (82 %) de produit 6A.
m.p. 100-105ºC (dec) ; [α]D : - 9.6 (c 0.95 DMF) ; Rf : 0.75 (EtOAc/He- xane : 7/3).
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H, 6.74 ; N, 8.94
trouvée : C, 68.59 ; H, 6.65 ; N, 8.8.
6B : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-DGlu-Nle-Tryptamine
(exemple 6) .
Le dérivé 6B (0.354 g) a été préparé à partir du dérivé 6A (0.45 g) par la méthode préalablement décrite pour la préparation de 5C.
6B :
m.p. 140ºC (dec) ; [α]D : - 29.4 (c 1 DMF) ; Rf : 0.72 (CHCl3, MeOH. HAC
85/10/15).
Analyse élémentaire (C28H32N4 O5 Cl2) :
cale. : C, 58.42 ; H, 5.61 ; N. 9.73
trouvée : C, 58.09 ; H, 5.60 ; N, 9.46.
Exemple 7
N(3,4-dichlorobenzoyl,-DGlu-DNle-Tryptamine
Figure imgf000020_0001
7A : synthèse de Boc-DNle-Tryptamine
La tryptamine (1.02 g ; 6.39 mmoles) est additionnée à une solution de
Boc-DNle-OSu (2 g ; 6.09 mmoles) dans 10 ml de DMF. La solution est agitée à 20ºC pendant 5 heures , le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate, de l'eau, une solution 1M de KHSO4 dans l'eau, et de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est cristallisée dans un mélange éther/hexane pour donner 1.82 g (79 %) de produit 7A.
m.p. 110-112ºC ; [α]D : + 8.2 (c 1.03 DMF) ; Rf : 0.55 (acétate d'éthyle/hexane : 1/1).
Analyse élémentaire (C21H31N3O3) :
cale. : C, 67-52 ; H, 8.38 ; N, 11.25
trouvée : C, 67.41 ; H, 8.33 ; N, 11.12.
7B : synthèse de Z-DGlu(OBzl)-Nle-Tryptamine
Le dérivé 7A (0.8 g ; 2.14 mmoles) est dissous dans 5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 30 mn à 20ºC, l'acide trifluoroacétique est éliminé par évaporation sous pression réduite et l'huile résiduelle est triturée avec de l'éther sec puis séchée sous vide sur P2O5. Le résidu (0.65 g ; 1.7 mmole) est dissous dans 5 ml de DMF et additionné à une solution contenant le Z-DGlu(OBzl)-ONp (0.796 g ; 1.61 mmole), HOBT
(0.217 g ; 1.61 mmoles) et la DIEA (0.58 ml ; 3.4 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à 20ºC, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate (2 X 50 ml), de l'eau (2 X 30 ml), une solution aqueuse IM en KHSO4 (2 X 50 ml), séché sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner un résidu qui est lavé plusieurs fois à l'éther sec par un mélange éther/hexane. Le solide ainsi obtenu est séché sous vide sur P_,0_ pour donner 0.954 g
(94 %) de produit 7B.
m.p. 150ºC (dec) ; [α]D : + 7.1 (c 1 DMF) ; Rf : 0.72 (EtOAc. Hexane : 7/3).
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H, 6.77 ; N, 8.94
trouvée : C, 68.59 ; H, 6.48 ; N, 8.68. 7C : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-DGlu-DNle-Tryptamine
(exemple 7).
Le dérivé 7C (0.627 g) a été préparé à partir du dérivé 7B (0.824 g) par la méthode préalablement décrite pour la préparation de 5C.
7C :
m.p. 120ºC ; [α]D : - 5.6 (c 1.03 DMF) ; Rf : 0.68 (CHCl3. MeOH. HAC
85/10/15).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5Cl2) :
cale. : C, 58.42 ; H, 5.61 ; N. 9.73
trouvée : C, 58.21 ; H, 5.58 ; N. 9.66.
Exemple 8
N(3,4-dichlorobenzo.yl)-Glu-DNle-Tryptamine
Figure imgf000022_0001
8A : synthèse de ZGlu(OBzl)-DNle-Tryptamine
Le dérivé 8A (Z-Glu(OBzl)-DNle-Tryptamine, 0.868 g) a été préparé à partir de BOC-DNle-Tryptamine (0.8 g) par la méthode préalablement décrite pour la préparation de 5B.
8A :
m.p. 90-93ºC ; [α]D : + 8.5 (c 1 DMF) ; Rf : 0.70 (EtOAc/Hexane : 7/3).
Analyse élémentaire (C36H42N4O6) :
cale. : C, 68.98 ; H, 6.77 ; N, 8.94
trouvée : C, 68.72 ; H. 6.68 ; N, 8.81.
8B : synthèse de N(3,4-dichlorobenzoyl)-Glu-DNle-Tryptamine
(exemple 8).
Le produit 8B ou exemple 8 (0.497 g) a été obtenu à partir de l'intermédiaire 8A (0.75 g) Par 1a méthode préalablement décrite pour la synthèse de 5C. 8B :
m.p. 105-110ºC ; [α]D : + 28.1 (c 1 DMF) ; Rf : 0.75 (CHCl3, MeOH. HAC :
85/10/15).
Analyse élémentaire (C28H32N4O5Cl2) :
cale. : C, 58.42 ; H, 5.61 ; N, 9.73
trouvée : C, 58.32 ; H, 5.48 ; N, 9.62.
Exemple 9
N(3,4-dichlorophenylacteyl)-DGlu-DNle-Tryptamine
Figure imgf000023_0001
L'acide 3,4-dichlorophenylacetique (0.250 g ; 1 mmole), la N-hydroxysuccinimide (0.196 g ; 0.95 mmole) sont dissous dans 10 ml de DMF à 0ºC. Le milieu réactionnel est agité à 20ºC pendant 20 heures puis filtré (afin d'éliminer le précipité de DCU). Le D-Glu-DNle-Tryptamine (issu de l'hydrogénation de 0.627 g de Z-DGlu(OBzl)-DNle-Tryptamine comme décrit précédemment) dissous dans 5 ml de DMF et la DIEA (0.18 ml ; 2 mmoles) sont ajoutés successivement au filtrat. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à 20ºC, puis traité par 100 ml d'une solution aqueuse IM de KHSO4. Le précipité ainsi formé est isolé par filtration, lavé à l'eau (2 X 50 ml), à l'éther et à l'hexane, puis séché sous vide sur P2O5 pour donner 0.482 g (86 %) de produit 9.
m.p. 150-152ºC (dec) ; [α]D : + 9.8 (c 1 DMF) ; Rf : 0.46 [acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C29H34N4O5Cl2) :
cale. : C, 59.06 ; H, 5.82 ; N, 9.50
trouvée : C, 60.69 ; H, 6.03 ; N, 9.60. Exemple 10
N(3,4-dichlorophenoxyacteyl)-D-Glu-D-Nle-Tryptamine
Figure imgf000024_0001
L'acide 3,4-dichlorophenoxyacetique (0.221 g ; 1 mmole), la N-hydroxysuccinimide (0.138 g ; 1.2 mmole) et la DCC (0.196 g ; 0.95 mmole) sont dissous dans 10 ml de DMF à 0ºC. Le milieu réactionnel est agité à 20°C pendant 20 heures, filtré (pour éliminer le précipité de DCU) et la D-Glu-DNle-Tryptamine (provenant de l'hydrogénation de 0.627 g de Z-DGlu (OBzl)-DNle-Tryptamine comme décrit précédemment) dissoute dans 5 ml de DMF y est ajoutée, suivie de la DIEA (0.18 ml). Après 20 heures à 20°C. 100 ml d'une solution IM de KHSO4 est ajoutée au milieu réactionnel ; le précipité ainsi formé est isolé par filtration, lavé à l'eau (2 X 50 ml), à l'éther et à l'hexane et séché sous vide pour donner 0.471 g de produit 10 (82 % ) .
m.p. 105-108ºC ; [α]D : + 2.0 (c 1.04 DMF) ; Rf : 0.52 (acétate d'éthyle).
Analyse élémentaire (C29H34N4O6Cl2) :
cale. : C, 59.50 ; H. 5.67 ; N. 9.25
trouvée : C, 59.32 ; H, 6.64 ; N. 9.10.
Exemple 11
U(2-naphtylacetyl)-D-Glu-D-Nle-Tryptamine
Figure imgf000024_0002
Le produit 11 (0.429 g) a été préparé à partir de l'acide 2-naphtylacétique (0.186 g) selon la méthode préalablement décrite pour la préparation de l'exemple 9.
11 :
m.p. 138-140ºC (dec) ; [α]D : + 11.4 (c 0.98 DMF) ; Rf : 0.37 (CHCl3, MeOH, HAC : 120/10/5)
Analyse élémentaire (C33H38N4O5.2H2O) :
cale. : C. 65.34 ; H, 6.99 ; N. 9.23
trouvée : C, 65.80 ; H, 6.49 ; N, 9.49.
Exemple 12
N(1-naphtylacetyl)-DGlu-DNle-Tryptamine
Figure imgf000025_0001
Le produit 12 (0.461 g) a été préparé à partir de l'acide 1-naphtylacétique (0.186 g) selon la méthode préalablement décrite pour la préparation de l'exemple 9.
12 :
m.p. 125-130ºC (dec) ; [α]D : + 6.6 (c 0.96 DMF) ; Rf : 0.38 (CHCl3, MeOH, HAC : 120/10/5)
Analyse élémentaire (C33H38N4O5.2H2O) :
cale. : C, 65.34 ; H, 6-99 ; N, 9.23
trouvée : C. 65.15 ; H, 6.56 ; N, 10.80.
Exemple 13
N(1-naphtoyl)-DGlu-DNle-Trypttmine
Figure imgf000025_0002
Le produit 13 (0.402 g) a été préparé à partir de l'acide 1-naphtoïque (0.172 g) selon la méthode précédemment décrite pour la préparation de
9.
13 :
m.p. 150ºC (dec) ; [α]D : + 2.5 (c 1.02 DMF) ; Rf : 0.25 (CHCl3. MeOH,
HAC : 120/10/5)
Analyse élémentaire (C32H36N4O5.2H2O) :
cale. : C. 64.83 ; H. 6.81 ; N. 9-45
trouvée : C, 64.32 ; H. 6.55 ; N. 9.82.
Exemple 14
N(2-naphtoyl)-DGlu-DNle-Tryptamine
Figure imgf000026_0001
L'exemple 14 (0.428 g) a été préparé à partir de l'acide 2-naphtoïque (0.172 g) selon la méthode préalablement décrite pour la préparation de l'exemple 9.
14 :
a.p. 120ºC (dec) ; [α]D : - 5.5 (c 1 DMF) ; Rf : 0.25 (CHCl3, MeOH. HAC
120/10/5)
Analyse élémentaire (C32H36N4O5.2H2O) :
cale. : C, 64.83 ; H, 6.81 ; N, 9.45
trouvée : C. 64.28 ; H. 6.55 ; N. 9.76. Evaluation de l'effet Anti-Sécrétoire gastrique in vitro :
L'estomac isolé de souris permet l'étude pharmacologique in vitro de substances stimulantes ou inhibitrices de le sécrétion gastrique indépendamment de l'influence qu'exerce le nerf vague sur les glandes fundiques. (Burice K.T., Parsons M.E., J. Physiol. 1976 ; 258 : 453-465 ; Szelenyi I., Thiemer K., Pharmacology 1979 ; 10 : 315-322)
L'activité anti-sécrétoire des composés a été mesurée sur la sécrétion d'ions H dont les cellules pariétales ont été stimulées par la Penta- gastrine. A ces fins, des souris mâles SWISS pesant entre 20 et 28 g, nourries 24 h avant l'expérimentation par une solution liquide de germe de blé à 10 % sont anesthésiées à l'uréthane (1,8 g/kg à raison de 10 ml/kg). Après laparotomie médiane, l'estomac est cathétérisé au niveau du cardia et du pylore puis immédiatement plongé dans un bain (100 ml) de survie tamponné (NaCl : 113 mM, KCl : 5 mM. CaCl2 : 2,5 mM. Mg SO4 : 1,2 mM, Glucose : 5.6 mM) maintenu à 37°C et oxygéné par du Carbogène. La lumière gastrique est perfusée à un débit constant de 1 ml/min dans le sens physiologique par une solution non tamponnée (NaCl : 141,2 mM, KCl : 5 mM, CaCl2 : 2,5 mM, MgSO4 : 1,2 mM, Glucose : 5,6 mM) maintenu à 37ºC et gazéifié par un flux d'O2. Le pH des solutions sérosales et xaucosales sont respectivement de 7.4 et 6,5.
L'acidité de l'effluent est mesurée en continu par pH-métrie ; la distension optimale de l'estomac est assurée par le système de perfusion qui maintient une pression intra-gastrique de 12 cm d'eau.
Après une période de stabilisation de 15 à 20 min, le produit testé, à la dose choisie ou le solvant véhicule (NaOH 0,02 N) est introduit dans le bain sous un volume ne dépassant pas 0,5 ml ; 20 min après, la Pentagastrine â la dose de 10 M est administré dans les mêmes conditions (t = 0). Cette dernière provoque la stimulation de la sécrétion acide avec un pic se situant dans l'intervalle des 15 min suivant le début de la stimulation. La sécrétion d'ions H+ est exprimée suivant le pic de concentration maximale (μmol/l), obtenu sous stimulation par la Pentagastrine (la valeur basale étant déduite). Les résultats des lots traités sont exprimés en % de variation par rapport au lot témoin (Pentagastrine seule).
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000028_0001
Entre parenthèses : nombre d'animaux
Statistiques selon Test de Wilcoxon : * P = 0,055. ** P = 0.0065
Conclusion :
Il en résulte que les produits sus-cités sont capables, in-vitro, d' antagoniser les effets de la Pentagastrine sur les cellules pariétales.
Evaluation de l'effet Anti-ulcéreux :
L'ingestion d'Ethanol constitue l'un des modèles d'ulcères expérimentaux aigus les plus couramment employés. L'éthanol est un agent nécrosant qui affaiblit la "barrière muqueuse gastrique" en altérant ses facteurs défensifs : les lésions hyperémiques de la muqueuse fundique sont associées histologiquement à une cytolyse de l'épithélium accompagnée d'une hémolyse intra-muqueuse.
La méthode est adaptée de celle de Robert et al. (Gastroenterology. vol.
77. Pages 433-443. 1979).
Des souris NMRI mêles pesant entre 22 et 25 g soumises à une diète hyrique de 24 h sont utilisées.
A t = 0, les produits, objets du présent brevet, sont administrés per os par gavage, en solution dans NaOH 0,02 N (constituant le solvant véhicule), à raison de 10 ml/kg.
Pour les lots Témoins, le solvant véhicule (Placebo) est administré seul, dans les mêmes conditions.
30 min après administration du produit à la dose choisie, ou du placebo, de l'Ethanol à 95 % est administré aux animaux per os par gavage, à raison de 10 ml/kg.
Une heure plus tard les animaux sont sacrifiés et les estomacs sont rapidement prélevés, ouverts selon la grande courbure et rincés sous un filet d'eau claire.
Puis ceux-ci sont étalés et les lésions gastriques sont quantifiées grâce à un système d'analyse d'image digitalisée. Le système calcule, pour chaque estomac, la surface ulcérée totale et la rapporte à la surface totale de l'estomac : ceci définit l'index d'ulcération qui sert au calcul du pourcentage de variation des lots traités par rapport aux lots Témoins.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau ci-après.
Figure imgf000030_0001
Entre parenthèses : nombre d'animaux
Statistiques selon Test de Wilcoxon : * P = 0,0046, ** P = 0.0010
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres {capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est' mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirε pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du côlon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du côlon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention : Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- N(3,4 dichlorobenzoyl)-D-Glu-D-Nle-Tryptamine........................................ 50 mg
- cellulose........................................................................................ ................ 18 mg
- lactose........................................................................................ ................. 55 mg
- silice colloïdale......................................................................................... 1 mg
- carboxyméthylamidon sodique...................................................... ......... 10 mg
- talc........................................................................................ ...................... 10 mg
- stéarate de magnésium......................................................................... 1 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosées à 50 og de produit actif ayant la composition suivante :
- N(3,4 dichlorobenzoyl)-D-Glu-g-D-Nle-des-amino-Tryptophane.. 50 mg
- lactose............................. ................................................... ............................... 104 mg
- cellulose............................................................................................................... 40 mg
- polyvidone............................................................................................................... 10 mg
- carboxyméthylamidon sodique............................................................................ 22 mg
- talc............................................................................................. .......................... 10 mg
- stéarate de magnésium.................................................................................. 2 mg
- silice colloïdale.................................................................................................. . 2 mg
- mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane
(72-3.5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg.
Exemple C
On prépare, une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- N(3,4 dichlorobenzoyl)-D-Glu-D-Nle-Tryptamine................................................ 50 mg
- acide benzoique.................................................................................................. 80 mg
- alcool benzylique................................................................................................. 20,06 cm3
- benzoate de sodium............................................................................................... 80 mg
- éthanol à 95 %..................................................................................................... 0.4 cm3
- hydroxyde de sodium.............................................................................................. 24 mg - propylène glycol.................................................................................................... 1,6 cm3
- eau......................................................................................................................... q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveaux dérivés pseudopeptidiques de formule générale (I)
Figure imgf000034_0001
dans laquelle,
Z représente un radical phényle, benzyle, indanyle, cycloalkyle, poly- cycloalkyle, indolylalkyle, naphtyle, naphtylméthyle, phénoxy méthyle, naphtoxyméthyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
R 1 représente (CH2)nCO2H dans lequel n est compris entre 1 et 5, R2 représente un radical alkyle, ramifié eu linéaire,
X représente -NH- ou -CO-,
Y représente -NH- ou -CO-, étant entendu que X et Y sont différents l'un de l'autre,
Z' représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle,
Z" représente un atome d'hydrogène ou CO2R3 ou NHCO2R 3, étant entendu que si Y=NH, Z" ne peut être NHCOR3 et que si Y=CO, Z" ne peut être COR3,
R3 représente un radical alkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle, phényle, éventuellement subsititues par un ou plusieurs substitutants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro, et leurs sels physiologiquement acceptables.
2. Pseudopeptides selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un radical 3,4-dichlorophényle.
3. Pseudopeptides selon lune des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R 1 représente (CH2)2CO2H,
4. Pseudopeptides selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R_ représente un radical butyie, linéaire ou ramifié.
5. Pseudopeptides selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Z' et Z" représentent chacun un hydrogène.
6. Pseudopeptides selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que X représente -CO- et Y représente -NH-.
7. Pseudopeptides selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X représente -NH- et Y représente -CO-.
8. Pseudopeptides selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle les centres asymétriques des carbones liés aux substituants R . et R. sont de configuration D.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule II
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R-, X, Y, Z' et Z" ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et dans laquelle R' 1 est équivalent à R 1 ou est une forme estérifiée de R 1 , sur un acide de formule (III) ou sur un dérivé de cet acide,
Figure imgf000035_0002
dans lequel Z a les mêmes significations que dans la revendication 1, suivi de l'hydrolyse de l'ester représenté par R' 1 lorsque R' 1 est une forme estérifiée de R 1.
10. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un pseudo-peptide de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 8, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable.
11. Utilisation d'un pseudopeptide de formule I selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des ulcères duodénaux.
12. Utilisation d'un pseudopeptide de formule I selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des ulcères gastriques.
13. Utilisation d'un pseudopeptide de formule I selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.
14. Utilisation d'un pseudopeptide de formule I selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des liaisons gastro-duodénales liées au stress.
15. Utilisation d'un pseudopeptide de formule I selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'oesophagite par reflux gastro-oesophagien.
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