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WO2001040198A2 - Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique et leur utilisation en tant qu'antimicrobiens - Google Patents

Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique et leur utilisation en tant qu'antimicrobiens Download PDF

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WO2001040198A2
WO2001040198A2 PCT/FR2000/003333 FR0003333W WO0140198A2 WO 2001040198 A2 WO2001040198 A2 WO 2001040198A2 FR 0003333 W FR0003333 W FR 0003333W WO 0140198 A2 WO0140198 A2 WO 0140198A2
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WO
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methyl
dioxo
mixture
tert
dichloromethane
Prior art date
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PCT/FR2000/003333
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WO2001040198A3 (fr
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Marc Capet
Arielle Genevois-Borella
Jean-Paul Martin
Vincent Mikol
Chantal Carrez
Sylvie Wentzler
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Publication date
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Publication of WO2001040198A3 publication Critical patent/WO2001040198A3/fr
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to new macrocyclic derivatives of hydroxamic acid of general formula:
  • the invention also relates to their preparation and the compositions containing them.
  • YZ or YZ 'represent -CH CH- and Z' or Z are defined as above, - X represents -CH 2 - or an oxygen or sulfur atom
  • - Ri is an unsubstituted or substituted phenyl radical (by hydroxy, benzyloxy, halo, amino, alkylamino, dialkoylamino, acylamino or nitro), or a cycloalkyl radical containing 5 or 6 members, heterocyclyl mono or bicyclic with 5 to 10 members, saturated or unsaturated containing 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally substituted (by hydroxy, benzyloxy, halo, amino, alkylamino, dialkoylamino, acylamino or nitro) or N-oxidized, or an alkyl radical optionally substituted [with an alkyloxycarbonyl, amino, alkyllamino, dialkoylamino, alkyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxy, alkyloyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsul
  • - R 2 is a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical optionally substituted (by an amino, alkylamino, dialkoylamino, hydroxy, alkylthio, phenyl or heterocyclyl radical, saturated or unsaturated, with 5 or 6 members, optionally containing another chosen heteroatom among nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally itself substituted, by an alkyl, hydroxy or halogen radical),
  • - R 3 is a hydrogen atom or an alkyl, alkyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or dialkoylcarbamoyl radical , or
  • R 2 and R 3 together form, with the atoms to which they are attached, a 5 or 6-membered nitrogen heterocycle which may also contain another heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally substituted by a alkyl, hydroxyalkyl or hydroxy radical,
  • R ⁇ and R ' 4 are identical or different and represent hydrogen atoms or hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl or alkyloxy radicals,
  • alkyl or acyl radicals mentioned above are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 together form a nitrogen heterocycle, with the atoms to which they are attached, the latter can be chosen (without limitation) from pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomo holinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl.
  • Ri or R 2 carry or represent a heterocyclyl substituent
  • the latter can be chosen from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridyl pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolinyl, quinuclidinyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, tetrahydro-isoquinolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, or benzothiophenyl among cycles mentioned above when R 2 and R 3 form together
  • Ri or R 2 represent or carry a halogen substituent
  • the latter is chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Condensation takes place in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, dimethylaminopropyl ethyl carbodiimide like 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbodiimide for example) and hydroxybenzotriazole (1-hydroxybenzotriazole hydrate), at a temperature between -40 and + 40 ° C in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or N-methyl 2-py ⁇ Olidinone for example), an ester (ethyl acetate for example) or a halogenated solvent (dichloromethane, dichloroethane or chloroform for example).
  • a condensing agent such as a carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, dimethylaminopropyl ethyl carbodiimide like
  • R ′ or R ′ 4 is a hydroxy radical
  • the latter can be protected in the dioxolane form formed with the adjacent acid function; in certain cases, it may be advantageous to set up this protection from the first stages of the preparation of the intermediates and up to the final stage of preparation of the derivative of general formula (I).
  • the elimination of the hydroxy protective radical from the hydroxamic function is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule.
  • the methods described by T.W. Greene and P.G.M. Wuts in the above publication incorporated here for reference, or in accordance or by analogy with the methods cited below in the examples.
  • the reduction is carried out by hydrogenation in a catalytic medium, more particularly in the presence of palladium or palladium hydroxide, under hydrogen pressure (100 to 3 OOOkPa, preferably 100-300kPa) in a solvent such as 'An alcohol (ethanol, methanol, isopropanol for example) at a temperature between 0 and 150 ° C.
  • a solvent such as 'An alcohol (ethanol, methanol, isopropanol for example) at a temperature between 0 and 150 ° C.
  • the catalytic hydrogenation is advantageously carried out in the presence of 10% palladium on carbon or 20% palladium hydroxide on 50% hydrated carbon.
  • the macrocyclic acid derivative of general formula (II) can be prepared by cyclization of the ester derivative of general formula:
  • the term “residue of an easily removable ester” means esters chosen, for example, from t.butyl, methyl ester, mono or polymethoxybenzyl ester or 2-trimethylsilylethyl ester.
  • Cyclization is advantageously carried out in an inert medium (nitrogen or argon in particular), optionally anhydrous, in the presence of benzylidenebis dichloride (tricyclohexylphosphine) ruthenium, in a halogenated organic solvent (dichloromethane, dichloroethane or chloroform for example) or optionally in a mixture with an alcohol (ethanol, isopropanol for example), at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an inert medium nitrogen or argon in particular
  • benzylidenebis dichloride tricyclohexylphosphine
  • ruthenium in a halogenated organic solvent
  • ethanol ethanol, isopropanol for example
  • the hydrolysis of the ester is carried out according to known methods which do not alter the rest of the molecule.
  • acid hydrolysis for example with trifluoroacetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C, in a halogenated solvent such as in particular dichloromethane for t-butyl esters; by oxidation with ammonium cerium nitrate at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture, in a solvent such as acetonitrile or ethyl acetate for mono or polymethoxybenzyl esters, by action of 'a Lewis acid such as aluminum trichloride or a Bronsted acid such as trifluoroacetic acid in the optional presence of anisole or thioanisole in a halogenated solvent such as in particular dichloroethane or dichloromethane at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture for substituted or unsubstituted benzyl esters; by
  • ester of general formula (III) can be prepared by convergent synthesis by condensation of an amine of general formula:
  • R 1 or R 2 carry an amino or carboxy substituent
  • the latter are previously protected.
  • the radicals Ri, R 2 and / or R 3 carry a hydroxy substituent, and / or when one of "or R ' 4 represents or carries a hydroxy radical, the latter is previously protected. If necessary, protection and elimination are carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular according to TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis cited above.
  • i or R ′ 4 is a hydroxy radical
  • the latter can be protected in the form of a lactone formed with the adjacent acid function. In this case, the lactone is directly used in the condensation reaction with the amine of general formula (V).
  • Condensation takes place according to the usual methods of peptide condensation, which do not alter the rest of the molecule.
  • the operation is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide and hydroxybenzotriazole under conditions analogous to those described above for the preparation of the products of general formula (I) from the acid of general formula (II ).
  • R, R ' 4 and R are defined as above and R' is defined as R, followed either by the selective elimination of the radical R ', or by the hydrolysis of the diester to the diacid then transformation into a monoester of general formula (VI).
  • the diacid of general formula (XI) can be advantageously protected in the dioxolane form formed between the hydroxy function and the adjacent acid function.
  • the macrocyclic derivatives of hydroxamic acid of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • diastereoisomeric forms when i and R ' 4 are different, there are diastereoisomeric forms; it is understood that the diastereoisomeric forms of the macrocyclic derivatives of general formula (I) or (II) and the mixtures of the diastereoisomeric forms also fall within the scope of the present invention. These can be separated in particular by chromatography on silica or by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
  • the macrocyclic hydroxamic acid derivatives of general formula (I) which carry an amino or alkylamino substituent can be converted into addition salts with acids, by known methods. It is understood that these salts also come within the scope of the present invention.
  • salts formed with mineral acids hydroochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates
  • organic acids succinates, f ⁇ marates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p.toluenesulfonates, isethionates, naphthylsulfonates or camphorsulfonates, or with substitution derivatives of these compounds).
  • the macrocyclic derivatives of hydroxamic acid of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed in the form of metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts also come within the scope of the present invention.
  • the salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • the ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN'-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine).
  • nitrogenous bases ethanamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN'-dibenzylethylenedi
  • the macrocyclic derivatives of hydroxamic acid according to the invention are particularly advantageous antibacterial agents.
  • the macrocyclic derivatives of hydroxamic acid according to the invention have been shown to be active at concentrations of between 0.5 and 128 ⁇ g / ml on Staphylococcus hominis IP8203;
  • the products according to the invention have not shown any toxicity.
  • the products of Examples 1, 12, 14 to 21 do not show toxicity at the dose of 150 mg / kg orally and / or subcutaneously in mice.
  • X represents -CH 2 - Ri is an unsubstituted or substituted phenyl radical (by benzyloxy or halo), or an alkyl radical optionally substituted [by an amino, alkylamino, dialkoylamino, benzyloxycarbonylamino radical , unsubstituted or substituted phenyl (with one or several halogen atoms, or by a hydroxy, amino, alkylamino, dialkoylamino or acylamino radical) or by a naphthyl, cycloalkyl radical containing 5 or 6 links, mono or bicyclic heterocyclyl, with 5 to 10 links, saturated or unsaturated containing 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally substituted (by hydroxy, benzyloxy, halo, amino, alkyllamino, dialcoylamino, acylamino or nitro), or by
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Rt and R ' 4 are identical or different and represent hydrogen atoms or hydroxy radicals, as well as their salts, are particularly interesting antibacterial agents
  • the macrocycUc acid derivatives of general formula (II) are new products useful here as intermediates for the preparation of the products according to the invention. It is understood that these products also fall within the scope of the present invention. In addition, some of the products of general formula (II) also exhibit antibacterial activity.
  • B Le (3S, 6R) -2- (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetra-dec-6-yl) -N- [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy ] acetamide can be prepared as follows: to a solution of 2 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo- 1,4 -diazacyclotetradec-10-en-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides in 75 cm 3 of ethanol, 0.2 g of 20% palladium hydroxide on carbon is added , 50% hydrated.
  • (RS) -O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine can be prepared according to the method described by M. Perbost, T. Hoshiko, F. Morvan J. Org. Chem. (1995), 60 (16), 5150.
  • the mixture of Z and E (3S, 6R) - (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) acetic acids can be prepared in the following manner following: to a solution of 3.5 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) - (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4, diazacyclotetradec-10-en-6 -yl) tert-butyl acetates in 25 cm 3 of dichloromethane, 8.8 cm 3 of trifluoroacetic acid are added dropwise.
  • the reaction mixture is stirred for 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane and the organic phase washed successively with twice 50 cm 3 of water then 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • F Le (R) -3- ⁇ N - [(S) -2-methyl- 1 - (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) propyl] car- bamoyl ⁇ oct-7-tert-butyl enate - (R) can be prepared in the following way: to a solution of 5.14 g of (R) -2-pent-4-enylsuccinate 4-tert-butyl acid in 50 cm 3 of dichloromethane, 4 are successively added , 47 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.62 g of 1-hydroxybenzo-triazole hydrate.
  • G (S) -2-amino-3, N-dimethyl-N-pent-4-enylbutyramide hydrochloride can be prepared as follows: to a solution of 16.8 g of (S) -N- [2 -methyl-1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) propyl] tert-butyl carbamate in 50 cm 3 of dioxane, 50 cm 3 of a hexanormal solution of hydrochloric gas are added dropwise dioxane. The reaction mixture is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for 20 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). 14 g of (S) -2-amino-3, N-dimethyl-N-pent-4-enylbutyramide hydrochloride are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • H (S) -N- [2-methyl-1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) propyl] tert-butyl carbamate- (S) can be prepared as follows: to a solution of 12.5 g of (S) -t.butoxycarbonyl-valine in 80 cm 3 of dichloromethane, successively added 12.14 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo-diimide hydrochloride and 4.32 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. The mixture is stirred for 15 minutes at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Methyl (pent-4-enyl) amine can be prepared according to the method described by R. Lukes, O. Cervinka Chem. Listy (1953), 47, 1027-1030 and preserved in the form of an oxalate.
  • the (R) -2- (pent-4-enyl) 4-tert-butyl acid succinate can be prepared as follows: to a solution of 37.5 g of (S) -4-benzyl-3- [ (R) -2- (tert-butoxycarbonylmethyl) hept-6-enoyl] oxazolidin-2-one in 300 cm 3 of tetrahydrofuranetetrahydrofuran and 74 cm 3 of water, cooled to about 0 ° C, 58 cm are added dropwise 3 % hydrogen peroxide at 30% by volume while maintaining the temperature in the region of 0 ° C, then a solution of 5.22 g of lithium hydroxide dissolved in 124 is added dropwise at a temperature in the region of 0 ° C cm 3 of water and the mixture is stirred for 3 hours at this same temperature.
  • a solution of 15.7 g of sodium sulfite in 45 cm 3 of water is added dropwise at a temperature in the region of 0 ° C.
  • the temperature is allowed to rise to around 20 ° C. and the mixture is stirred for 16 hours at this temperature.
  • the tetrahydrofuranetetrahydrofuran is eliminated under reduced pressure (13 kPa), the aqueous phase is washed with three times 150 cm 3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with three times 100 cm 3 of a normal aqueous solution of sodium hydroxide.
  • J La (S) -4-benzyl-3 - [(R) -2- (tert-butoxycarbonylmethyl) hept-6-enoyl] oxazolidin-2- one can be prepared as follows: to a solution of 42 cm 3 of hexamethyldisilazane in 200 cm 3 of tetrahydrofuranetetrahydrofuran cooled to around 5 ° C, is added dropwise 80 cm 3 of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexanes while maintaining the same temperature.
  • the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure (13 kPa).
  • the aqueous phase is extracted with three times 150 cm 3 of ethyl acetate, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the oily residue crystallizes on initiation and is taken up in 200 cm 3 of pentane.
  • the solid is drained, washed with twice 50 cm 3 of pentane and air dried.
  • the reaction mixture is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of water and extracted with twice 25 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the catalyst is separated by filtration on celite and rinsed with three times 50 cm 3 of ethanol.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 65 cm 3 of a normal aqueous solution of sodium hydroxide, 35 cm 3 of water and 25 cm 3 of ethanol; this alkaline solution is washed with 50 cm 3 of diethyl ether.
  • This diethyl ether is washed with 25 cm 3 of water.
  • the combined alkaline phases are washed back with 50 cm 3 of diethyl ether.
  • This diethyl ether is washed with 25 cm 3 of water.
  • the combined alkaline phases are washed back with 50 cm 3 of diethyl ether.
  • This diethyl ether is washed with 25 cm 3 of water.
  • the combined aqueous phases are brought to a pH in the region of 1 by adding an aqueous 12N hydrochloric acid solution and after 18 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., 298 mg of acid (3S, 6R) is crystallized ) - (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl) acetic in the form of a gray solid.
  • the mixture of Z and E (3S, 6R) - (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadec-10-en-6-yl) acetic acids can be prepared in the following manner following: to a 2.5 g solution of a mixture of Z and E (3S, 6R) - (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4, diazacyclopentadec-10-en-6 -yl) tert-butyl acetates in 30 cm 3 of dioxane, 30 cm 3 of a hexanormal solution of hydrochloric gas in dioxane are added and the mixture is stirred for 6 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa), then taken up again in 30 cm 3 of dioxane, 30 cm 3 of a hexanormal solution of hydrochloric gas in dioxane are added and the mixture is stirred for 6 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa) to obtain 2.87 g of a mixture of Z and E acids (3S, 6R) - (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo -l, 4-diazacyclopentadéc-10-en-6-yl) acetic in the form of a black lacquer used as it is for subsequent syntheses.
  • F Le (R) -3- ⁇ N - [(S) -2-methyl-l- (N-methyl-N-hex-5-enylcarbamoyl) propyl] carba- moyl ⁇ oct-7-tert-butyl enate can be prepared as follows: to a suspension of 5.4 g of (R) -2-pent-4-enylsuccinate 4-tert-butyl acid, of 6.16 g of (S) -2- hydrochloride amino-3, N-dimethyl-N-hex-5-enylbutyramide and 3.5 cm 3 of triethylamine in 80 cm 3 of dimethylformamide, 1.45 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 5.15 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • the reaction mixture is stirred for 17 hours at a temperature in the region of 20 ° C. before being concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 100 cm 3 of water which is extracted with three times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases, added to 0.12 g from another test, are concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the oil obtained is purified by flash chromatography on silica [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (75/25 by volume)] to give 8.45 g of (R) -3- ⁇ N - [(S) -2 -methyl-1- (N-methyl-N-hex-5-enylcarbamoyl) propyl] carbamoyl ⁇ oct-7-tert-butyl enate in the form of a mobile oil used as it is in subsequent syntheses.
  • G (S) -2-amino-3, N-dimethyl-N-hex-5-enylbutyramide hydrochloride can be prepared as follows: to a solution of 8.75 g of (S) -N- [2 -methyl-1- (N-methyl-N-hex-5-enylcarbamoyl) propyl] tert-butyl carbamate in 50 cm 3 of dioxane 20 cm 3 of a hexanormal solution of hydrochloric gas in dioxane are added and the mixture is stirred for 41 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa) to obtain 7.37 g of (S) -2-amino-3, N-dimethyl-N-hex-5-enylbutyramide hydrochloride, in the form of a thick orange oil, used as it is in subsequent syntheses.
  • H (S) -N- [2-methyl-1- (N-methyl-N-hex-5-enylcarbamoyl) propyl] tert-butyl carbamate- (S) can be prepared in the following manner: to a suspension 7.2 g of methyl (hex-5-enyl) amine hydrobromide, 9.65 g of (S) -t.butoxycarbonyl-valine and 6.2 cm 3 of triethylamine in 100 cm 3 of dimethylformamide, 1.76 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 8.51 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride are added.
  • the reaction mixture is stirred for 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C. before being concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 250 cm 3 of water which is extracted twice with 250 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • Methyl (hex-5-enyl) amine can be prepared according to the method described by C. Glacet et al. C. R. Hebd. Acad. Sci. Ser. C (1975), 280, 677-680.
  • 2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides can be prepared as described in Example 1C, but starting from 5.6 g of a mixture of acids Z and E (3S, 6R) -2- [3- (3-benzothiophenylmethyl) -l- methyl-2,5-dioxo-1,4, diazacyclotetradec-10-en- 6-yl] acetic, 1.5 g of (RS) -O- 5 (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine, 0.8 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 2.7 g of hydrochloride - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in 75 cm 3 of dichloromethane.
  • 2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] tert-butyl acetates can be prepared as described in Example 1E, but starting from 7.3 g of (R) -3 - ⁇ N - [(S) -l- (N-methyl- N-pent-4-enylcarbamoyl) -2- (3-benzothiophenyl) ethyl] carbamoyl ⁇ oct-7-tert-butyl enate, 1.1 g of benzylidenebis (tricyclohexylphosphine) ruthenium dichloride in 4 dm 3 of dichloromethane.
  • E Le (R) -3- ⁇ N - [(S) -5-benzyloxycarbonylamino- 1 - (N-hex-5-enyl-N-methylcarba- moyl) pentyl] carbamoyl ⁇ oct-7-tert-butyl enate can be prepared by operating as in Example IF, but using 7.63 g of (R) -2-pent-4-enylsuccinate 4-tert-butyl acid, 13 g of (S) - hydrochloride N- [5-amino-5- (N-hex-5-enyl-N-methylcarbamoyl) pentyl] benzyl carbamate, 4.4 cm 3 of triethylamine, 2.55 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 7.25 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in 250 cm 3 of dichloromethane.
  • Benzyl (S) -N- [5-tert-butoxycarbonylamino-5- (N-hex-5-enyl-N-methylcarba- moyl) pentyl] carbamate can be prepared by operating as in the example 1H, but from 11.41 g of (S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid, of 6.9 g of methyl (hex-5-enyl) amine oxalate, of 1.62 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 6.9 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in 100 cm 3 of dichloromethane.
  • Example 1 A By operating as in Example 1 A, but starting from 0.606 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- [3- (4-benzyloxybenzyl) -l-methyl-2,5- dioxo-1,4-diazacyclopentadec-10-en-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.27 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 0.4 g of a mixture of Z and E is obtained, after purification by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 3S, 6R) -2- [3- (4-benzyloxybenzyl) - 1-methyl-2,5-dioxo-1, 4-diazacyclopentadéc-10-en
  • E Le (R) -3- ⁇ N - [(S) -2- (4-benzyloxyphenyl) -l- (N-hex-5-enyl-N-methylcarba- moyl) ethyl] carbamoyl ⁇ oct-7-enoate of tert-butyl can be prepared as in Example IF, but starting from 3.12 g of (R) -2-pent-4-enylsuccinate 4-tert-butyl acid, 5.18 g of hydrochloride (S) -2-amino-N-hex-5-enyl-N-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propionamide, 2 cm 3 of triethylamine, 2.72 g of 1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride) ) -3-ethylcarbodiimide and 0.96 g of 1- hydrate hydroxybenzotriazole in 100 cm 3 of dichloromethane.
  • T-butyl (S) -N- [1 - (N-hex-5-enyl-N-methylcarbamoyl) -2- (4-benzyloxy-phenyl) ethyl] carbamate can be prepared as described in the example 1H, but from 5.57 g of (S) -t.butoxycarbonyl-4-benzyloxyphenylalanine, 3.46 g of methyl oxalate (hex-5-enyl) amine, 3.45 g of hydrochloride 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide and 0.82 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 50 cm 3 of dichloromethane.
  • B Le (3S, 6R) -2- [3- (4-aminobenzyl) -1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopenta-dec-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran -2-yloxy] acetamide can be prepared by operating as in Example 1B, but starting with 2.0 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- [1-methyl- o 3- (4-nitrobenzyl) -2,5-dioxo- 1, 4-diazacyclopentadéc- 10-en-6-yl] -N - [(RS) - tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.2 g of palladium to 10% on carbon in a mixture of 50 cm 3 of ethanol and 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the catalyst is separated by filtration on celite and rinsed with three times 30 cm 3 of ethanol.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • an equivalent of a solution of hydrochloric acid in diethyl ether is added to the residue dissolved in 20 cm 3 of diethyl ether.
  • 20 cm 3 of water are then added.
  • the aqueous phase is separated by decantation, neutralized with pyridine, washed with twice 20 cm 3 of dichloromethane and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (80/20 by volume) containing 0.5% acetic acid].
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 0.3 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- (3-benzyloxymethyl-1-methyl-2,5-dioxo-1 , 4-diazacyclopentadéc-10-en-6- yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.16 g of paratoluene-pyridine sulfonate in a mixture of 10 cm 3 of methanol and 10 cm 3 of water, 0.28 g of a mixture of Z and E is obtained (3S, 6R) -2- (3-benzyloxymethyl-1-methyl-2,5- dioxo-1,4, diazacyclopentadéc- 10-en-6-yl) -N-hydroxyacetamides in the form of an off-white meringue.
  • E Le (R) -3- ⁇ N - [(S) -2-benzyloxy-1- (N-hex-5-enyl-N-methyl-carba- moyl) ethyl] carbamoyl ⁇ oct-7-tert enate -butyl can be prepared by operating as in Example IF, but starting from 4.18 g of (S) -2-amino-3-benzyloxy-N-hex-5-enyl-N-methylpropionamide hydrochloride, 3.1 g of (R) -2-pent-4- enylsuccinate, 4-tert-butyl acid, 1.8 cm 3 of triethylamine, 0.95 hydrate of 1-hydroxybenzotriazole and 2.7 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in 100 cm 3 of dichloromethane.
  • reaction mixture is stirred for 3 days at a temperature in the region of 25 ° C., then 50 cm 3 of water are added and extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, washed with 50 cm 3 of a normal aqueous solution of sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • Example 11 A By operating as in Example 1A, but starting with 0.5 g of (3S, 6R) -2- [3- benzyloxymethyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4,4-diazacyclopentadéc-6- yl] -N - [(RS) - tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.27 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 0.37 g is obtained of (3S, 6R) -2- (3-benzyloxymethyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadec-6-yl) -N- hydroxyacetamide in the form of a white solid.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 1.5 g of a mixture of Z and E (3 S, 6R) -2- (1-2,5-diox-3-methyl-3-phenethyl- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) -N- [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.83 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 25 cm 3 of methanol and 25 cm 3 of water, 0.37 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -N-hydroxy-2- (1-methyl-2,5-dioxo-3-phenethyl-1,4) is obtained - diazacyclotetradec-10-en-6-yl) acetamides as a white solid melting at 170 ° C.
  • G (S) -N- [1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) -3-phenylpropyl] tert-butyl carbamate- (S) can be prepared as described in Example 1H, but from 4.19 g of 2-tert-butoxycarbonylamino-4-phenylbutyric acid (S), from 3.7 g of methyl (pent-4-enyl) amine oxalate, from 3.16 g of hydrochloride 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3 -ethylcarbodiimide and 1.01 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 100 cm 3 of dichloromethane.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 1 g of (3S, 6R) -2- (1-methyl-2,5-dioxo-3-phenethyl-1,4, diazacyclotetradec-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.56 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 0.4 g of ( 3S, 6R) -N-hydroxy-2- [1-methyl-2,5-dioxo-3-phenethyl-1,4-diazacyclotetradec-6-yl] acetamide as an off-white solid melting at 187 ° C.
  • Example 14 A (S) -2, N-dihydroxy-2 - [(3S, 6R) -3-isopropyl- 1-methyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclopentadec-6-yl] acetamide can be prepared from as follows: to a solution of 0.32 g of hydroxylamine hydrochloride in 10 cm 3 of 2-propanol, 0.26 g of solid potassium hydroxide is added. A suspension is formed.
  • B Le (3S, 6R) -6 - [(S) -2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl] -3-isopropyl-l-methyl- 2,5-dioxo- 1,4-diazacyclopentadecane can be prepared as follows: to a solution of 0.8 g of (S) -2-hydroxy-2 - [(3S, 6R) -3-isopropyl-1-methyl-2-acid , 5-dioxo-l, 4-diazacyclopentadéc-6-yl] acetic acid in 16 cm 3 of dimethylformamide and 16 cm 3 of 2,2-dimethoxypropane, 33 mg of tosyl chloride are added.
  • the solution is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 50 cm 3 of ethyl acetate, washed with 3 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then twice with 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (13 kPa).
  • D T-butyl acetate (S) -2-hydroxy-2 - [(3S, 6R) -3-isopropyl- 1-methyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclopentadec-6-yl] acetate can be prepared as follows: to a solution of 0.65 g of a mixture of Z and E (S) -2-hydroxy - [(3S, 6R) - isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1 , 4-diazacyclopentadéc-10-en-6-yl] tert-butyl acetates in 60 cm 3 of ethyl acetate, 65 mg of 10% palladium on carbon are added.
  • F Le (2S, 3R) -2-hydroxy-3- ⁇ N - [(S) -2-methyl-l- (N-methyl-N-hex-5-enylcarba- moyl) propyl] carbamoyl ⁇ oct-7 tert-butyl enate may be prepared in the following manner: 0.55 g of (S) -2-amino-3 hydrochloride, N-dimethyl-N-hex-5-enylbutyramide is dissolved in 10 cm 3 of water; 3 cm 3 of a normal aqueous sodium hydroxide solution are added and the aqueous phase is extracted with three times 10 cm 3 of diethyl ether; the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). 0.47 g of (S) -2-amino-3, N-dimethyl-N-hex-5-enyl-butyramide is obtained in the form of a colorless oil which is used directly.
  • Tert-butyl (2S, 3R) -4-oxo-3- (pent-4-enyl) oxetane-2-carboxylate can be prepared as follows: 0.71 g of (2S, 3R) -3 -chloro-2- (pent-4-enyl) 4-tert-butyl acid succinate is dissolved in 15 cm 3 of diethyl ether. A solution of 0.75 g of sodium hydrogen carbonate in 15 cm 3 of water is added and the mixture is stirred vigorously for 18 hours.
  • the (2S, 3R) -3-chloro-2- (pent-4-enyl) 4-tert-butyl acid succinate can be prepared as follows: to a solution of 6.45 cm 3 of diisopropylamine in 30 cm 3 of tetrahydrofuran cooled to a temperature in the region of 0 ° C., 17.3 cm 3 of a 2.5M solution of n-butyllithim in hexanes are added dropwise at this same temperature.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 0.52 g of (3S, 6R) -2- (1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,4,4-diazacyclotetradec-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.35 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 0.25 g of ( 3S, 6R) -N-hydroxy-2- (3- 2,5-dimethyl-1,4-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-6-yl) acetamide in the form of white crystals melting at 224 ° C.
  • the (3S, 6R) -2- (1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,4,4-diazacyclotetradec-6-yl) -N - [(RS) - tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide may be prepared as described in Example 1B, but starting from 0.52 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- (1,3-dimethyl-2,5-dioxo- 1,4- diazacyclotetradec- 10-en-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 50 mg of 20% palladium hydroxide on carbon, 50% hydrated, in 20 cm 3 d ethanol.
  • (S) -2-amino-N-methyl-N-pent-4-enylpropanamide hydrochloride can be prepared as described in Example 1G, but starting from 4.9 g of (S) -N- [ 1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) ethyl] tert-butyl carbamate in a mixture of 18 cm 3 of a hexanormal solution of hydrochloric gas in dioxane and 18 cm 3 of dioxane. 4 g of (S) -2-amino-N-methyl-N-pent-4-enylpropanamide hydrochloride are thus obtained.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting from 0.9 g of (3S, 6R) -2- (l- o methyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylmethyl- 1, 4-diazacyclotétradéc-6 -yl) -N - [(RS) - tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.5 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 30 cm 3 of methanol and 30 cm 3 of water, 0.5 is obtained g of (3S, 6R) - N-hydroxy-2- (1-methyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylmethyl-1,4-diazacyclotetradec-6-yl) acetamide in the form of white crystals melting at 191 ° C .
  • 1, 4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides can be prepared as described in Example IC, but starting from 2.4 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- (1-methyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylmethyl-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) acetic acids, 0.78 g (RS) -O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine, 0.4 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 1.29 g of 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 40 cm 3 of dichloromethane.
  • N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide can be prepared as described in Example 1B, but starting from 1.8 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- ( 1-methyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran- 2-yloxy] acetamides and 0.18 g of 20% palladium hydroxide on carbon, 50% hydrated, in 75 cm 3 of ethanol.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 0.7 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- [l -methyl-3- (2-methylpropyl) -2.5 -dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.43 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 30 cm 3 of methanol and 25 cm 3 of water, 0.3 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -N-hydroxy-2- [3- (2-methylpropyl) - 1-methyl-2 is obtained, 5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] acetamide in the form of white crystals, melting at 230 ° C.
  • 1, 4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide can be prepared as described in Example IC, but starting from 6.9 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- [1-methyl-3- (2-methylpropyl) -2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] acetic acids, 2.3 g of (RS) -O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine, 1.3 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 4.1 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in 100 cm 3 of dichloromethane.
  • B Le (3S, 6R) -2- [1-methyl-3- (2-methylpropyl) -2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2 -yloxy] acetamide can be prepared as described in example 1B, but starting from 1.8 g of a mixture of Z and E (3 S, 6R) -2- [1 -methyl-3- (2- methylpropyl) -2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6- yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.18 g of palladium hydroxide 20% on carbon, 50% hydrated, in 75 cm 3 of ethanol.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 0.5 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- ⁇ 1 -methyl-3 - [(S) - 1 -methylpropyl] -2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec- 10-en : 6-yl ⁇ -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.31 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 18 cm 3 of methanol and 18 cm 3 of water, 0.16 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -N-hydroxy-2- ⁇ 3 - [(S) -l- methylpropyl is obtained ] - 1-methyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl ⁇ acetamide in the form of white crystals melting at 228
  • (2S, 3S) -2-amino-N-methyl-N-pent-4-enyl-3-methylpentanamide hydrochloride can be prepared as described in Example IG, but starting with 4.35 g of ( lS, 2S) -N- [1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) -2-methylbutyl] tert-butyl carbamate in a 14 cm 3 mixture of a hexanormal solution of hydrochloric gas in the dioxane and 14 cm 3 of dioxane. 3.7 g of (2S, 3S) -2-amino-N-methyl-N-pent-4-enyl-3-methylpentanamide hydrochloride are thus obtained in the form of a pink oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the (1S, 2S) -N- [1- (N-methyl-N- ⁇ ent-4-enylcarbamoyl) -2- methylbutyl] tert-butyl carbamate can be prepared as described in Example 1H, but starting from 3.47 g of (2S, 3S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid, 3.7 g of methyl (pent-4-enyl) amine oxalate which is released to normal soda, 3.45 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.82 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 50 cm 3 of dichloromethane.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 0.25 g of (3S, 6R) -2- (3-isopropyl-1 -benzyl-2,5-dioxo- 1, 4-diazacyclotetradec-6- yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran- 2-yloxy] acetamide and 0.123 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture 5 cm 3 of methanol and 5 cm 3 of water, 90 mg of (3S, 6R) -N-hydroxy-2- (3-isopropyl-1 -benzyl-2,5-dioxo- 1, 4- diazacyclotétradéc-6-yl) acetamide.
  • the residue is dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane and the organic phase is washed successively with 50 cm 3 of water then 50 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is purified by chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (97.5 / 2.5 by volume)].
  • the reaction mixture is stirred for 8 days at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to 50 cm 3 under reduced pressure.
  • the residue is diluted with 50 cm 3 of water and the aqueous phase washed with three times 50 cm 3 of ethyl acetate then acidified to a pH close to 2 by addition of a normal aqueous solution of hydrochloric acid and extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic extracts are combined, washed with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • G (R) -N - [(S) 1-methoxycarbonyl-2-methylpropyl] -2-pent-4-enylsuccinamic acid can be prepared as described in Example ID, but starting from 13.5 g of (R) -N - [(S) 1-methoxycarbonyl-2-methylpropyl] tert-butyl succinamate and 37.5 cm 3 of trifluoroacetic acid in 200 cm 3 of dichloromethane. 12 g of (R) -N - [(S) 1-methoxycarbonyl-2-methylpropyl] -2-pent-4-enylsuccinamic acid are thus obtained in the form of a yellow oil used as it is in subsequent syntheses.
  • N-pent-4-enylbenzylamine can be prepared as follows: to a solution of 5 g of N-benzylpent-4-enamide in 300 cm 3 of diethyl ether is added 1.58 g of double hydride lithium and aluminum. The reaction mixture is stirred at reflux for 5 hours then cooled to a temperature in the region of 0 ° C. Then added 3 cm 3 of ethyl acetate and drop 18.5 cm 3 of water, 18.5 cm 3 of a normal aqueous solution of sodium hydroxide and 18.5 cm 3 of water . The mixture is further stirred for 15 minutes at a temperature in the region of 0 ° C. and then filtered through celite.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is dissolved in 50 cm 3 of diethyl ether and the organic phase is extracted successively with 27 cm 3 then 10 cm 3 of a normal aqueous solution of hydrochloric acid then 10 cm 3 of water.
  • the combined aqueous phases are washed with 10 cm 3 of diethyl ether, brought to a pH close to 9 by addition of 37 cm 3 of a normal aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with three times 50 cm 3 of diethyl ether.
  • the combined organic extracts are washed with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • N-pent-4-enylbenzylamine 3.73 g of N-pent-4-enylbenzylamine are thus obtained in the form of a yellow oil used as it is in the subsequent syntheses.
  • J N-benzylpent-4-enamide can be prepared as follows: to a solution of 5.26 cm 3 of 4-pentenoic acid in 100 cm 3 of dichloromethane is added dropwise over 15 minutes to a temperature in the region of 20 ° C, 4.42 cm 3 of oxalyl chloride. A drop of dimethylformamide is then added and the mixture is stirred for 4 hours.
  • Example 1 A By operating as in Example 1 A, but starting with 1 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- [3-isopropyl- 1 - (3-methylthiopropyl) -2,5- dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.54 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 0.6 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -N-hydroxy-2- [3-isopropyl- 1 - (3-methylsulfanypropyl) -2.5 is obtained -dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) acetamide in the form of a white solid, melting at 240 ° C.
  • E Le (R) -3- (N- ⁇ (S) - 1 - [N- (3-methylthiopropyl) -N-pent-4-enylcarbamoyl] -2- methylpropyl ⁇ carbamoyl) oct-7-tert enenoate butyl can be prepared as described in Example IF, but starting from 2.67 g of (R) -2-pent-4-enylsuccinate 4-tert-butyl acid, 3.4 g of (S) -2-amino-N hydrochloride - (3-methylthiopropyl) -N-pent-4-enyl-3-methylbutyramide, 1.55 cm 3 of triethylamine, 2.1 1 g of hydrochloride of 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 0.8 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 75 cm 3 of dichloromethane.
  • T-butyl (S) -N- ⁇ 1 - [N- (3-methylthiopropyl) -N-pent-4-enylcarbamoyl] -2-methylpropyl ⁇ carbamate can be prepared as described in Example 1H, but from 3.26 g of (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyric acid, 2.86 g of (4-pentenyl) -3-methylthiopropylamine, 3.45 g of 1 - hydrochloride (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 50 cm 3 of dichloromethane.
  • J N- (3-methylthiopropyl) -4-pentenamide can be prepared as described in Example 22J, but starting with 4.86 cm 3 of 4-pentenoic acid, 4.08 cm 3 of chloride oxalyl, 6.48 cm 3 of triethylamine and 5 g of 3-methylthiopropylamine in 200 cm 3 of dichloromethane. 7.8 g of N- (3-methylthiopropyl) -4-pentenamide are thus obtained in the form of a light yellow oil used as it is in the subsequent syntheses.
  • N- (3-mo ⁇ holinopropyl) pent-4-enamide can be prepared as described in Example 22J, but starting with 5.26 cm 3 of 4-pentenoic acid, 4.41 cm 3 of chloride d 'oxalyl, 7.03 cm 3 of triethylamine and 7.45 cm 3 of 3-mo ⁇ holinopropylamine in 200 cm 3 of dichloromethane. 6.3 g of N- (3-mo ⁇ holinopropyl) pent-4-enamide are thus obtained in the form of a yellow oil used as it is in subsequent syntheses.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting from 220 mg of (3S, 6R) -2- [3- isopropyl- 1 - (3-pyridylmethyl) -2,5-dioxo- 1, 4-diazacyclotétradéc- 6-yl] -N - [(RS) - tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.11 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 10 cm 3 of methanol and 10 cm 3 of water, after release of the paratoluenesulfonate by a decinormal aqueous solution of sodium hydroxide and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 20 mg of (3S, 6R) -N-hydroxy-2- [3- isopropyl- 1 - (3-pyridylmethyl) -2,5-diox
  • 2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] acetic can be prepared as described in Example ID, but starting from 3 g of a mixture of Z and E (3S, 6R ) -2- [3- isopropyl- 1 - (3-pyridylmethyl) -2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] acetates of tert-butyl and 6.32 cm 3 d trifluoroacetic acid in 25 cm 3 of dichloromethane.
  • Tert-butyl 5-methylpropyl] carbamoyl ⁇ oct-7-enoate can be prepared as described in example IF, but starting from 2.67 g of (R) -2-pent-4-enylsuccinate acid of 4-tert - butyl, 3.8 g of (S) -2-amino-N- (3-pyridylmethyl) -N-pent-4-enyl- 3-methylbutyramide hydrochloride, of 3.1 cm 3 of triethylamine, of 2 , 11 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.86 g of 1- 0 hydroxybenzotriazole hydrate in 100 cm 3 of dichloromethane.
  • 1, 4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides can be prepared as described in Example IC, but starting with 2.25 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- [1-methyl-2,5-dioxo-3- (1-naphthylmethyl) -1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl] acetic acids, 0.84 g of (RS) -O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine, 0.48 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 1.38 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride - 3-ethylcarbodiimide in 45 cm 3 of dichloromethane.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 1.1 g of (3S, 6R) -2- [3- (3- fluorophenyl) - 1-methyl-2,5-dioxo- 1, 4- diazacyclotetradec-6-yl] -N - [(RS) - tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.68 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 45 cm 3 of methanol and 30 cm 3 of water, 0.4 g of (3S, 6R) - N-hydroxy-2- [3- (3-fluorophenyl) - 1-methyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-6-yljacetamide in the form of white crystals melting at 211 ° C.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting with 0.65 g of (3S, 6R) -2- (1,3-diisopropyl-2,5-dioxo-1,4, diazacyclotetradec-6-yl] -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.37 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 395 mg of (3S , 6R) -N-hydroxy-2- (1,3-diisopropyl-2,5-dioxo-1,4,4-diazacyclotetradec-6-yl] acetamide.
  • Isopropyl (pent-4-enyl) amine oxalate can be prepared as follows: a solution of 48.5 cm 3 of isopropylamine and 12.5 g of 1-bromo-4-pentene in 75 cm 3 of ethanol is heated for 24 hours at a temperature in the region of 100 ° C. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 82 cm 3 of a normal aqueous sodium hydroxide solution and extracted with three times 100 cm 3 of diethyl ether.
  • Example 1 A By operating as in Example 1 A, but starting with 1 g of a mixture of Z and E (3 S, 6R) -2- (1-methyl-3-butyl-2,5-dioxo- 1 , 4-diazacyclotetradéc- 10-en-6-yl) -N-
  • (S) -2-amino-N-methyl-N-pent-4-enylhexanamide hydrochloride can be prepared as described in Example IG, but starting from 6.1 g of (S) -N- [ 1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) pentyl] tert-butyl carbamate in a mixture of 20 cm 3 of a hexanormal solution of hydrochloric gas in dioxane and 20 cm 3 of dioxane. 6.2 g of (S) -2-amino-N-methyl-N-pent-4-enylhexanamide hydrochloride are thus obtained in the form of a colorless oil used as it is in subsequent syntheses.
  • T-butyl (S) -N- [1- (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) pentyl] carbamate can be prepared as described in Example 1H, but starting from 4.63 g (S) -2-tert-butoxycarbonylaminopentanoic acid, 4.92 g of methyl (pent-4-enyl) amine oxalate which is released to normal sodium hydroxide, 4.6 g of 1- hydrochloride ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1.08 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 75 cm 3 of dichloromethane.
  • [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide can be prepared as described in Example IB, but using 1.25 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- (l- methyl-3-propyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.12 g of hydroxide of 20% palladium on carbon, 50% hydrated, in 20 cm 3 of ethanol.
  • Example 1A By operating as in Example 1A, but starting from 0.90 g of (3S, 6R) -2- (1-methyl-3-butyl-2,5-dioxo-1,4,4-diazacyclotetradec-6- yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.55 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 40 cm 3 of methanol and 40 cm 3 of water, 0.44 g is obtained of (3S, 6R) -N-hydroxy-2- (1-methyl-3-butyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-6-yl) acetamide in the form of a white powder melting at 208 ° C.
  • [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide can be prepared as described in Example 5 IB, but starting with 1.1 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- (1 -methyl-3-propyl- 2,5-dioxo- 1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamides and 0.11 g of 20% palladium hydroxide on carbon, 50% hydrated, in 40 cm 3 of ethanol.
  • Example 1 A By operating as in Example 1 A, but starting with 0.55 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -2- ⁇ l-methyl-3 - [(R) -l-methylpropyl ] -2,5-dioxo-1,4-5 diazacyclotetradec-10-en-6-yl ⁇ -N - [(RS) -tetrahydropyran-2-yloxy] acetamide and 0.34 g of pyridine paratoluenesulfonate in a mixture of 20 cm 3 of methanol and 20 cm 3 of water, 0.2 g of a mixture of Z and E (3S, 6R) -N-hydroxy-2- ⁇ 3- [(R) - 1 is obtained -methylpropyl] - 1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl ⁇ acetamide in the form of a white powder melting at 240 ° C.
  • 2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl ⁇ acetics can be prepared as described in Example ID, but starting from 5.1 g of a mixture of Z and E (3S , 6R) -2- ⁇ 1-methyl-3 - [(R) - 1-methylpropyl] -2,5-dioxo- 1, 4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl ⁇ tert-butyl acetates and 12.5 cm 3 of trifluoroacetic acid in 75 cm 3 of dichloromethane.
  • T-butyl (1 S, 2R) -N- [1 - (N-methyl-N-pent-4-enylcarbamoyl) -2-methylbutyl] carbamate can be prepared as described in Example 1H, but at from 5 g of (2S, 3R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid, 5.32 g of methyl (pent-4-enyl) amine oxalate which is released to normal soda, 4.98 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.18 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 80 cm 3 of dichloromethane.
  • C Z (3S, 6R) -2- (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotetradec-10-en-6-yl) acetic acid can be prepared by operating as described in Example ID, but from 1.471 g of Z (3S, 6R) -2- (3-isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4,5-diazacyclotetradec-10-en-6-yl ) tert-butyl acetate and 4 cm 3 of trifluoroacetic acid in 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical compositions containing at least one macrocyclic derivative of hydroxamic acid according to the invention, optionally in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more diluents or inert adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • diluents or inert adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • liquid compositions for oral administration pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting,
  • compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions can also be aerosols.
  • the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active principle is finely divided and associated with a diluent or water-soluble solid vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the new macrocyclic derivatives of hydroxamic acid according to the invention are particularly useful in the treatment of bacterial infections.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. The doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the treatment, depending on the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject to be treated. Generally, the doses are between 750 mg and 3 g of active product in 2 or 3 taken per day orally or between 400 mg and 1, 2 g intravenously for an adult.
  • a liquid composition intended for parenteral use comprising:

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Abstract

Dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) dans laquelle Y est -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH=CH- et Z et Z' représentent -CH2- ou bien Y-Z ou Y-Z' représentent -CH=CH- et Z' ou Z sont définis comme ci-avant; X est -CH2-, O ou S; R1 est phényle non substitué ou substitué ou cycloalcoyle (5 ou 6 chaînons), hétérocyclyle mono ou bicyclique (5 à 10 chaînons), saturé ou insaturé (1 à 3 hétéroatomes: N, O ou S), éventuellement substitué ou N-oxydé, ou alcoyle éventuellement substitué; R2 est H, alcoyle ou hydroxyalcoyle éventuellement substitués; R3 est H, alcoyle, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, ou bien R2 et R3 forment avec les atomes auquels ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, et éventuellement substitué, par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou OH; R4 et R'4 sont identiques ou différents et représentent H, OH, alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoyloxy; les radicaux alcoyle ou acyle (1 à 4C) sont droits ou ramifiés, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent et lorsque R4 et R'4 sont différents, leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges. Les dérivés de formule générale (I) sont particulièrement intéressants comme antimicrobiens.

Description

DERIVES MACROCYCLIQUES DE L'ACIDE HYDROXAMIQUE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale :
Figure imgf000003_0001
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leur préparation et les compositions les contenant.
Dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(4), 357 (1998) a été décrit un macrocycle de formule générale :
tBuOCO-HN
Figure imgf000003_0002
utile comme inhibiteur de proteases.
Cependant aucun agent macrocyclique dérivé de l'acide hydroxamique doué d'activité antimicrobienne n'avait été décrit ni suggéré jusqu'à cette date.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les dérivés de l'acide hydroxamique de formule générale (I) pour lesquels :
- Y est un radical -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH=CH- et
- Z et Z' représentent -CH2- ou bien
Y-Z ou Y-Z' représentent -CH=CH- et Z' ou Z sont définis comme ci-dessus, - X représente -CH2- ou un atome d'oxygène ou de soufre
- Ri est un radical phényle non substitué ou substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro), ou un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou un radical alcoyle éventuellement substitué [par un radical alcoyloxycarbonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, phényle non substitué ou substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un radical hydroxy, alcoyloxy, méthylènedioxy, benzyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou par un radical naphtyle, cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique, à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou par un radical benzyloxy],
- R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle éventuellement substitués (par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoylthio, phényle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé, à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement lui-même substitué, par un radical alcoyle, hydroxy, halogène), - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, ou bien
R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes auquels ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué, par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou hydroxy,
- RΦ et R'4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoyloxy,
ainsi que leurs sels, sont des agents antibactériens particulièrement intéressants. Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Lorsque R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté, avec les atomes auquels ils sont attachés, ce dernier peut être choisi (à titre non limitatif) parmi pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomo holinyle, imidazolidinyle, pyrazolidi- nyle. Lorsque Ri ou R2 portent ou représentent un substituant hétérocyclyle, à titre non limitatif ce dernier peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolinyle, thiazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrazolinyle, quinuclidinyle, quinolyle, tétrahydroquinolyle, isoquinolyle, tétrahydro-isoquinolyle, indolyle, indolinyle, iso-indolinyle, quinazolinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, ou benzothiophènyle parmi les cycles cités ci-dessus lorsque R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle.
Lorsque Ri ou R2 représentent ou portent un substituant halogène, ce dernier est choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant, de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle X, Y, Z, Z', Ri, R2, R3, i et R'4 sont définis comme précédemment, par condensation de l'hydroxylamine dont la fonction hydroxy est de préférence préalablement protégée, puis éventuellement réduction du radical vinylène (lorsque Y, Y-Z ou Y-Z' représentent -CH=CH- et lorsque l'on souhaite obtenir un produit pour lequel Y est -CH2- ou -CH2-CH2- et Z et Z' sont -CH2-), suivie si nécessaire de l'élimination du/des radicaux protecteurs.
La condensation s'effectue en présence d'un agent de condensation comme un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, diméthylaminopropyl ethyl carbodiimide comme le 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3-éthyl carbodiimide par exemple) et d'hydroxybenzotriazole (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole), à une température comprise entre -40 et + 40°C dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone ou N-méthyl 2-pyπOlidinone par exemple), un ester (acétate d'éhyle par exemple) ou un solvant halogène (dichlorométhane, dichloroéthane ou chloroforme par exemple). L'hydroxylamine est avantageusement mise en oeuvre sous forme de tétrahydropyranyl hydroxylamine.
Il est entendu que lorsque Ri ou R2 portent un substituant amino ou carboxy, ou bien lorsque les radicaux Ri, R2 et/ou R3 portent un substituant hydroxy, et/ou l'un de R> ou R'4 représente ou porte un radical hydroxy, ce/ces dernier(s) est/sont préalablement protégé(s). Le cas échéant la protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon T. W. Gr eene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991). Plus particulièrement lorsque R» ou R'4 est un radical hydroxy ce dernier peut être protégé sous forme dioxolane formé avec la fonction acide adjacente ; dans certains cas, il peut être avantageux de mettre en place cette protection dès les premières étapes de la préparation des intermédiaires et jusqu'à l'étape finale de préparation du dérivé de formule générale (I).
Le cas échéant l'élimination du radical protecteur d'hydroxy de la fonction hydroxamique est mise en oeuvre selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts dans la publication ci-dessus incorporée ici à titre de référence, ou selon ou par analogie avec les méthodes citées ci-après dans les exemples.
Le cas échéant, la réduction s'effectue par hydrogénation en milieu catalytique, plus particulièrement en présence de palladium ou d'hydroxyde de palladium, sous pression d'hydrogène (100 à 3 OOOkPa, de préférence 100-300kPa) dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol, méthanol, isopropanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 150°C. A titre d'exemple l'hydrogénation catalytique s'effectue avantageusement en présence de palladium à 10 % sur charbon ou d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon hydraté à 50 %.
Lorsque l'on prépare un produit ayant un substituant amino sur Ri et lorsque l'étape de réduction est nécessaire, il peut être avantageux de passer intermédiairement par le dérivé correspondant portant un substituant nitro, qui est réduit au cours de l'étape d'hydrogénation.
Le dérivé acide macrocyclique de formule générale (II) peut être préparé par cyclisation du dérivé ester de formule générale :
dans laquelle X, Ri, R2, R3, t et R'4 sont définis comme précédemment, R est le reste d'un ester facilement éliminable et n et m sont 0 ou 1, étant entendu que n+m = 1 ou 2, suivie éventuellement de la réduction de la liaison vinylène du produit intermédiaire obtenu, de formule générale :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle X, Ri, R2, R3, Rt, R'4, R, n et m sont définis comme précédemment, puis suivie de l'hydrolyse de l'ester obtenu.
Dans la définition de R, on entend par reste d'un ester facilement éliminable des esters choisis a titre d'exemple parmi l'ester t.butylique, méthylique, le mono ou polyméthoxybenzylique ou l'ester de 2-triméthylsilyléthyle.
La cyclisation est avantageusement mise en oeuvre en milieu inerte (azote ou argon notamment), éventuellement anhydre, en présence de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine) ruthénium, dans un solvant organique halogène (dichlorométhane, dichloroéthane ou chloroforme par exemple) ou éventuellement dans un mélange avec un alcool (éthanol, isopropanol par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
La réduction, le cas échéant, est effectuée par hydrogénation catalytique comme décrit précédemment pour la préparation d'un dérivé macrocyclique saturé de l'acide hydroxamique de formule générale (I) à partir d'un dérivé macrocyclique insaturé.
L'hydrolyse de l'ester s'effectue selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment par hydrolyse acide, par exemple par l'acide trifluoracétique, à une température voisine de 20°C, dans un solvant halogène comme notamment le dichlorométhane pour les esters t-butyliques ; par oxydation au nitrate de cérium ammoniacal à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou l'acétate d'éthyle pour les esters mono ou polyméthoxybenzyliques, par action d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou d'un acide de Bronsted tel que l'acide trifluoroacétique en présence éventuellement d'anisole ou de thioanisole dans un solvant halogène comme notamment le dichloroéthane ou le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel pour les esters benzyliques substitués ou non ; par action d'un fluorure tel qu'unfluorure de tétrabutylammonium dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou un alcool (méthanol, éthanol) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel pour les esters de 2-triméthylsilyléthyle.
L'ester de formule générale (III) peut être préparé par synthèse convergente par condensation d'une aminé de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont définis comme précédemment, sur d'un acide de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle X, i, R' , R et m sont définis comme précédemment.
II est entendu que lorsque Ri ou R2 portent un substituant amino ou carboxy, ces derniers sont préalablement protégés. De même lorsque les radicaux Ri, R2 et/ou R3 portent un substituant hydroxy, et/ou lorsque l'un de » ou R'4 représente ou porte un radical hydroxy, ce dernier est préalablement protégé. Le cas échéant la protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis cité ci-avant. Lorsque i ou R'4 est un radical hydroxy ce dernier peut être protégé à l'état de lactone formée avec la fonction acide adjacente. Dans ce cas la lactone est directement mise en oeuvre dans la réaction de condensation avec l'aminé de formule générale (V).
La condensation s'effectue selon les méthodes habituelles de condensation peptidique, qui n'altèrent pas le reste de la molécule . Notamment on opère en présence d'un agent de condensation comme un carbodiimide et d'hydroxybenzotriazole dans des conditions analogues à celles décrites ci-avant pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir de l'acide de formule générale (II).
La préparation des aminés de formule générale (V) et des acides de formule générale (VI) peut être effectuée notamment selon ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples.
En particulier, la préparation des acides de formule générale (VI) pour lesquels X est oxygène ou soufre peut être mise en oeuvre par action du dérivé brome de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle m est défini comme ci dessus, sur le diester de formule générale :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R , R'4 et R sont définis comme précédemment et R' est défini comme R, suivie soit de l'élimination sélective du radical R', soit de l'hydrolyse du diester en diacide puis transformation en un monoester de formule générale (VI).
Les produits de formule générale (VIII) sont soit commerciaux, soit peuvent être préparés selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans les publications ci- après : J.M. Brown et al, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 114(4/5). 242-51 (1995) ; T.P. Loh, X.R. Li, Tetrahedron 55(35), 10789-10802 (1999) ; A.S. Kende et al Tetrahedron Lett., 30(43), 5821-4 (1989) ; D. Wasmuth et al., Helv. Chim. Acta, 65(1), 344-52 (1982) ; G.D. James et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 21, 2581-4 (1993).
Plus particulièrement aussi, la préparation des acides de formule générale (VI) pour lesquels X est oxygène ou soufre et R4 ou R'4 représente hydroxy, peut être effectuée par action, en milieu basique, d'un alcool ou thiol de formule générale :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle m et X sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé époxyde de formule générale :
Figure imgf000010_0004
dans laquelle R est défini comme précédemment et R' est défini comme R, suivie de l'hydrolyse acide des fonctions esters en un diacide de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X et m sont définis comme ci-dessus. Pour la mise en oeuvre dans les opérations ultérieures, le diacide de formule générale (XI) peut être avantageusement protégé sous forme dioxolane formé entre la fonction hydroxy et la fonction acide adjacente.
Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Par ailleurs, lorsque i et R'4 sont différents, il existe des formes diastéréoisomères ; il est entendu que les formes diastéréoisomères des dérivés macrocycliques de formule générale (I) ou (II) et les mélanges des formes diastéréoisomères entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Ces derniers peuvent être notamment séparés par chromatographie sur silice ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP).
Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) qui portent un substituant amino ou alcoylamino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fùmarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluenesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés à l'état de sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels entrent également dans le cadre de la présente invention. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthano lamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement intéressants.
In vitro, sur germes gram positifs les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique selon l'invention se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,5 et 128 μg/ml sur Staphylococcus hominis IP8203 ;
In vivo, les produits étudiés se sont notamment montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus hominis IP8203 à des doses d'environ 65 à 220 mg/kg par voie sous cutanée ou par voie orale (DC50).
Enfin, les produits selon l'invention n'ont pas manifesté de toxicité. Notamment les produits des exemples 1, 12, 14 à 21 ne manifestent pas de toxicité à la dose de 150 mg/kg par voie orale et/ou sous cutanée chez la souris.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels :
Y, Z et Z1 sont définis comme précédemment, X représente -CH2- Ri est un radical phényle non substitué ou substitué (par benzyloxy ou halogéno), ou un radical alcoyle éventuellement substitué [par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, benzyloxycarbonylamino, phényle non substitué ou substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino) ou par un radical naphtyle, cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique, à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro), ou par un radical benzyloxy], R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué (par un radical alcoylthio, phényle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé, à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement lui-même substitué, par un radical alcoyle, hydroxy, halogène),
R3 est un atome d'hydrogène et
Rt et R'4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, ainsi que leurs sels, sont des agents antibactériens particulièrement intéressants
Et parmi ces produits, plus particulièrement actifs sont les produits suivants : - N-hydroxy-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)acétamide ;
- N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide ;
- N-hydroxy-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide ;
- N-hydroxy-2-( 1 -méthyl:2,5-dioxo-3-tert-butyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl)acétamide ;
- N-hydroxy-2- {3-[(S)- 1 -méthylpropyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 6-yl} acétamide.
Les dérivés acide macrocycUques de formule générale (II) sont des produits nouveaux utiles ici comme intermédiaires pour la préparation des produits selon l'invention. Il est entendu que ces produits entrent également dans le cadre de la présente invention. En outre, certains des produits de formule générale (II) manifestent également une activité antibactérienne.
Les produits cités dans les exemples sont particulièrement préférés ; les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique ci-après sont également des produits intéressants : • 2,N-dihydroxy-2-(5-isopropyl-7-méthyl-3,6-dioxo- 1 -oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2- yl)acétamide
• 2-(5-tert-butyl-7-méthyl-3,6-dioxo-l-oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl)-2,N- dihydroxyacétamide • 2,N-dihydroxy-2-[5-( 1 H-indol-3 -ylméthyl)-7-méthyl-3 ,6-dioxo- 1 -oxa-4,7- diazacyclotétradéc-2-yl]acétamide
• N-hydroxy-2-(5-isopropyl-7-méthyl-3,6-dioxo- 1 -oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl)- 2-méthoxyacétamide
• 2,N-dihydroxy-2-[5-(lH-indol-3-ylméthyl)-7-(3-moφholin-4-ylpropyl)-3,6-dioxo- 1 -oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl]acétamide
• N-hydroxy-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-2- méthoxyacétamide
• N-hydroxy-2-(3-hydroxyméthyl-5-isopropyl-4,7-dioxohexadécahydro-3a,6- diazacyclopentacyclotétradécèn-8-yl)acétamide • N-hydroxy-2-(6-isopropyl-5,8-dioxohexadécahydro-2-oxa-4a,7- diazabenzocyclotétradécèn-9-yl)acétamide
• N-hydroxy-2-[3-isopropyl-2,5-dioxo- 1 -(3-thiomoφholin-4-ylpropyl)- 1 ,4- diazacyclotétradec-6-yl]acétamide
• 2-( 1 -benzyl-3-isopropyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide
• N-hydroxy-2-(3-isopropyl-2,5-dioxo- 1 -pyridin-3-ylméthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 6-yl)acétamide
• N-hydroxy-2-(6-isopropyl-2-méthyl-5,8-dioxohexadécahydro-2,4a,7- triazabenzocyclotétradécèn-9-yl)acétamide • N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-3-(2-méthylthioéthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide
• N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-3-(2-méthylsulfonyléthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4- diazacyclotétradéc-6^yl]acétamide
• 2-[ 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-isopropyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]- N-hydroxyacétamide • N-hydroxy-2-[3-isopropyl-2,5-dioxo- 1 -( 1 -oxypyridin-3-ylméthyl)- 1 ,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide
• N-hydroxy-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl)propionamide • 3,N-dihydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl)propionamide
• 4,N-dihydroxy-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl)butyramide
• N-hydroxy-2-( 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-phényl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide • 2-(3-benzyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-hydroxyacétamide
• N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-(3-pyridyl)méthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide
• N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-(2-pyridyl)méthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide • N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-(4-pyridyl)méthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide
• 2-(5-tert-butyl-7-méthyl-3,6-dioxo-l-oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl)-2,N- dihydroxyacétamide
• N-hydroxy-2-[ 1 -(2-hydroxy-2-phényléthyl)-3-isopropyl-2,5-dioxo- 1 ,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide
• 2-[3-tert-butyl- 1 -(2-hydroxy-2-phényléthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] -N-hydroxyacétamide
• N-hydroxy-2,5-dioxo-2-[l-méthyl-3-(2-pyridyl)-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl]acétamide • N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-(3-pyridyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide
• N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-(4-pyridyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide
• 2- {3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide • 2- {3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl} - 2,N-dihydroxyacétamide
• 2- {3-[2-(3 ,4-difluorophényl)éthyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl} -2,N-dihydroxyacétamide • 2- {3-[2-(3,4-difluorophényl)éthyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl} -N-hydroxyacétamide
• 2- {3-[2-(4-acétamidophényl)éthyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl} -N-hydroxyacétamide
• N-hydroxy-2-{3-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl} acétamide
• 2- {3-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl} N-hydroxyacétamide
• 2-[3-(2-benzo[ 1 ,3]dioxol-5-yléthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] -N-hydroxyacétamide • N-hydroxy-2-[3-( 1 -hydroxyéthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide
• N-hydroxy-2-(3-hydroxyméthyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl)acétamide
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Exemple 1
A A une solution de 2 g de (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide dans 60 cm3 d'un mélange de méthanol et d'eau (1/1 en volumes) on ajoute 1,26 g de paratoluènesulfonate de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 65 °C pendant 1 heure puis agité à une température voisine de 20°C pendant 20 heures. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) et le résidu repris par 50 cm3 d'eau. L'insoluble est séparé par filtration, rincé par trois fois 25 cm3 d'eau puis trois fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite (0,1 kPa). On obtient ainsi 0,95 g de (3S,6R)-N-hydroxy- 2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide fondant à 252°C. Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90 -10 : 0,82 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,89 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 0,95 à 1,70 (mt : 14H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,13 (dd, J = 15 et 6 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,73 (mt : 1H) ; 2,81 et 3,05 (2 s : 3H en totalité) ; 4,30 (td, J = 13 et 3,5 Hz : 0,9H) ; 4,55 et 4,66 (2 t, J = 9,5 Hz : 1H en totalité) ; 7,90 et 8,16 (2 d, J = 9,5 Hz : 1H en totalité) ; 8,65 et 8,95 (2 mfs : 1H en totalité) ; 9,72 et 10,33 (2 mfs : 1H en totalité).
B Le (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétra-déc-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides dans 75 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,2 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %. Le mélange est agité pendant 20 heures sous 170 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20°C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par deux fois 20 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 2 g de (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme de solide amoφhe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1 ,8 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)acétiques dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 1,11 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,39 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 20°C puis on ajoute 0,68 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. Après ajout de 50 cm3 d'eau, la phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 2 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,08.
La (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine peut être préparée selon la méthode décrite par M. Perbost, T. Hoshiko, F. Morvan J. Org. Chem. (1995), 60(16), 5150.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle dans 25 cm3 de dichloro-méthane, on ajoute goutte à goutte 8,8 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est dissous dans 50 cm3 de dichlorométhane et la phase organique lavée successivement par deux fois 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 2,3 g d'un mélange des acides Z et E (3 S,6R)-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl)acétiques sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 5,5 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle dans 4 dm3 de dichlorométhane est dégazée pendant 1 heure par barbotage d'azote. On ajoute ensuite 1 ,04 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine) ruthénium et agite pendant 4 heures à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 3,5 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,19
F Le (R)-3- {N-[(S)-2-méthyl- 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl]car- bamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle-(R) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5,14 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 4,47 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,62 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzo- triazole. Le mélange est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 20°C puis on ajoute 5 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-pent-4- énylbutyramide dissous dans 50 cm3 de dichlorométhane et coule goutte à goutte 3,27 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. Après ajout de 50 cm3 d'eau, la phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 2 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle-(R) sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,37.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-pent-4-énylbutyramide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 16,8 g de (S)-N-[2-méthyl-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl] carbamate de tert-butyle dans 50 cm3 de dioxane, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 20 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 14 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-pent- 4-énylbutyramide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl]carbamate de tert-butyle-(S) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 12,5 g de (S)-t.butoxycarbonyl-valine dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successi- vement 12,14 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-diimide et 4,32 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 20°C puis on ajoute 5,7 g de méthyl(pent-4- ènyl)amine diluée dans 20 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. Après ajout de 100 cm3 d'eau, la phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 16,8 g de (S)-N-[2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl]carba- mate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures
La méthyl(pent-4-ènyl)amine peut être préparée selon la méthode décrite par R. Lukes, O. Cervinka Chem. Listy (1953), 47, 1027-1030 et conservée sous forme d'oxalate.
I Le (R)-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 37,5g de (S)-4-benzyl-3-[(R)-2-(tert- butoxycarbonylméthyl)hept-6-énoyl]oxazolidin-2-one dans 300 cm3 de tétrahydrofurannetétrahydrofuranne et 74 cm3 d'eau, refroidie à environ 0°C, on ajoute goutte à goutte 58 cm3 d'eau oxygénée à 30 % en volume en maintenant la température au voisinage de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0°C une solution de 5,22 g d'hydroxyde de lithium dissous dans 124 cm3 d'eau et on agite le mélange pendant 3 heures à cette même température. On ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0°C une solution de 15,7 g de sulfite de sodium dans 45 cm3 d'eau. On laisse la température remonter au voisinage de 20°C et on agite le mélange 16 heures à cette température. Le tétrahydrofurannetétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite (13 kPa), la phase aqueuse est lavée par trois fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Les phases aqueuses réunies sont refroidies à une température voisine de 10°C, acidifiées à pH 2 par une solution d'acide chlorhydrique 2N et extraites par trois fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 22,4 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle sous forme d'une huile jaune. Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,42.
J La (S)-4-benzyl-3-[(R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)hept-6-énoyl]oxazolidin-2- one peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 42 cm3 d'hexaméthyldisilazane dans 200 cm3 de tétrahydrofurannetétrahydrofuranne refroidie au voisinage de 5°C, est ajoutée goutte à goutte 80 cm3 d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans les hexanes en maintenant la même température. Le mélange est alors refroidi au voisinage de -70°C et une solution de 51,1 g de (S)-4-benzyl-3- (hept-6-énoyl)oxazolidin-2-one dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne est coulée en maintenant la température voisine de -70°C et le mélange est agité une heure à cette température. On ajoute alors 73 cm3 de bromoacétate de tert-butyle en maintenant la température voisine de -70°C et on agite 1 heure à cette température. On laisse alors remonter lentement (2 heures) la température au voisinage de 0°C. Puis, on ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite (13 kPa). La phase aqueuse est extraite par trois fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu huileux cristallise par amorçage et est repris par 200 cm3 de pentane. Le solide est essoré, lavé par deux fois 50 cm3 de pentane et séché à l'air. On obtient 37,6 g de (S)-4-benzyl-3-[(R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)hept-6- énoyl]oxazolidin-2-one sous forme d'un solide fondant à environ 74°C.
La (S)-4-benzyl-3-(hept-6-énoyl)oxazolidin-2-one peut être préparée selon la méthode décrite par A.S. Ripka, R.S. Bohacek, D.H. Rich ; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8(4), 357-360.
Exemple 2
A Le (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- r.entadéc-6-vπacétamide neuf être nrénaré âe. la manière suivante • une «nhitinn Hf» diisopropyle. Après séchage sous pression réduite (0,1 kPa) on obtient 64,4 mg de (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6- yl)acétamide.
Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 : 0,85 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,89 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,60 (mt : 16H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,16 (dd, J = 14 et 6,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,78 (mt : 1H) ; 2,84 et 3,05 (2 s : 3H en totalité) ; 4,22 (mt : 0,8H) ; 4,50 et 4,75 (2 t, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 7,76 et 8,00 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,65 et 8,97 (2 mfs : 1H en totalité) ; 9,73 et 10,33 (2 mfs : 1H en totalité).
B Le (3 S,6R)-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 230 mg d'acide (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl)acétique et de 91 mg de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement 35 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 150 mg de chlorhydrate de l-(3- diméthylamino-propyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 25 cm3 d'eau et extrait par deux fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : gradiant de dichlorométhane/éthanol (de 100/0 à 95/5 en volumes)], 185 mg de (3S,6R)-2-(3- isopropyl- 1 -methyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide sous forme d'une laque jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)] = 0,16.
C L'acide (3 S,6R)-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo-pentadéc-6- yl)acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,87 g du mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,6 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %. Le mélange est agité pendant 17 heures sous 170 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20°C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par trois fois 50 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 65 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, 35 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol ; cette solution alcaline est lavée par 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Cet oxyde de diéthyle est lavé par 25 cm3 d'eau. Les phases alcalines jointes sont relavées par 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Cet oxyde de diéthyle est lavé par 25 cm3 d'eau. Les phases alcalines jointes sont relavées par 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Cet oxyde de diéthyle est lavé par 25 cm3 d'eau. On amène les phases aqueuses jointes à pH voisin de 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N et après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on cristallise 298 mg d'acide (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl)acétique sous forme de solide gris.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 -20 : 0,84 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,89 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,60 (mt : 16H) ; 1,97 (mt : 1H) ; 2,18 (dd, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 2,46 (dd, J = 16,5 et 8,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; de 2,70 à 2,85 (mt : 1H) ; 2,84 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,21 (mt : 0,8H) ; 4,51 et 4,76 (2 t, J = 9 Hz: 1H en totalité) ; 7,80 et 8,07 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 12,03 (mf : 1H).
[α]D= -12,6° +/- 0,6° (c=0,5 /méthanol).
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle dans 30 cm3 de dioxane, on ajoute 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et agite 6 heures à une température voisine de 20°C. On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (13 kPa), puis le reprend de nouveau dans 30 cm3 de dioxane, additionne 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et agite 6 heures à une température voisine de 20°C. On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (13 kPa) pour obtenir 2,87 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques sous la forme d'une laque noire utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures. E Le mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 4,22 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle dans 2,5 dm3 de dichlorométhane est dégazée pendant 30 minutes par barbotage d'azote. On ajoute ensuite 0,8 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium et agite pendant 3 heures et 15 minutes à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (67/33 en volumes)], 2,6 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une laque noire utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (67/33 en volumes)] = 0,37.
F Le (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl)propyl]carba- moyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 5,4 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 6,16 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-énylbutyramide et de 3,5 cm3 de triéthylamine dans 80 cm3 de diméthylformamide, on additionne 1 ,45 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 5,15 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau que l'on extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes à 0,12 g provenant d'un autre essai, sont concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)] pour donner 8,45 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile mobile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (67/33 en volumes)] = 0,34.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-énylbutyramide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,75 g de (S)-N-[2-méthyl-l-(N- méthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl) propyl]carbamate de tert-butyle dans 50 cm3 de dioxane on ajoute 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et agite 41 heures à une température voisine de 20°C. On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (13 kPa) pour obtenir 7,37 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-énylbutyramide, sous forme d'une huile épaisse orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl)propyl]carbamate de tert-butyle-(S) peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 7,2 g de bromhydrate de méthyl(hex-5-ènyl)amine, de 9,65 g de (S)-t.butoxycarbonyl-valine et de 6,2 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de diméthylformamide, on additionne 1,76 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 8,51 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 250 cm3 d'eau que l'on extrait par deux fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : gradiant de dichlorométhane/éthanol (de 100/0 à 97/3 en volumes)], 8,8 g de (S)-[2-méthyl-l-(N- méthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl)propyl]carbamate de tert-butyle-(S), sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)] = 0,62.
La méthyl(hex-5-ènyl)amine peut être préparée selon la méthode décrite par C. Glacet et coll. C. R. Hebd. Séances Acad. Sci. Ser. C (1975), 280, 677-680.
Exemple 3
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,2 g de (3S,6R)-2-[3-(3- benzothiophénylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,68 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 45 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau, on obtient 0,4 g de (3S,6R)- N-hydroxy-2 - [3 -(3 -benzothiophénylméthyl)- 1 -méthyl-2 , 5 -dioxo- 1,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 133°C.
Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 : . De 0,95 à 1,65 (mt : 14H) ; 1,89 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 1,98 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; 2,44 (d très large, J = 12,5 Hz : 1H) ; de 2,65 à 2,85 (mt : 1H) ; 2,70 et 2,84 (2 s : 3H en totalité) ; 3,09 (dd, J = 14,5 et 8 Hz : 1H) ; 3,27 (dd, J = 14,5 et 6,5 Hz : 1H) ; 4,24 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,8H) ; 5,26 (mt : 1H) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 5 3H) ; 7,90 (d large, J = 8 Hz : 0,8H) ; 7,98 (d large, J = 8 Hz : 0,8H) ; 8,06 (d, J = 8 Hz, 0,2H) ; 8,43 (d, J = 8 Hz, 0,2H) ; 8,50 et 8,61 (respectivement d large et d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,72 et 8,99 (respectivement s large et mf : 1H en totalité) ; 9,78 et 10,37 (respectivement mf et s large : 1H en totalité).
B Le (3 S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4- 0 diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,18 g d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon, hydraté à 50%, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient 5 ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 1,4 g de (3S,6R)-2-[3-(3- benzothiophénylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
0 C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l-méthyl-
2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple 1C, mais à partir de 5,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l- méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques, de 1,5 g de (RS)-O- 5 (tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,8 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 2,7 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97/3 en volumes)], 2,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l-méthyl- o 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l- méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple 1D, mais à partir de 6,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 13 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 60 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 5,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2- [3 -(3 -benzothiophénylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl]acétiques sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l-méthyl-
2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 7,3 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl- N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3-benzothiophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 1,1 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 4 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 6,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-benzothiophénylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,43
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3- benzothiophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 3,6 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 5 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4- ényl-3-(3-benzothiophényl)propionamide, de 2,3 cm3 de triéthylamine, de 3,1 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,1 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 120 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 7,3 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-(3-benzothiophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7- ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(3- benzothiophényl)propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 5,9 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3- benzothiophényl)éthyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 5,2 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(3- benzothiophényl)propionamide sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3-benzothio- phényl)éthyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1H, mais à partir de 5 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- benzothiophényl)propionique, de 3,8 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 3,3 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,95 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 60 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 5,9 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-(3-benzothiophényl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 4
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,2 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]carbamoylméthyl}-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl)butyl] carbamates de benzyle et de 0,53 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans 40 cm3 d'un mélange de méthanol et d'eau (1/1 en volumes), on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 0,6 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(14- hydroxycarbamoylméthyl-4-méthyl-3, 15-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl) butyl] carbamates de benzyle sous forme de meringue.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : de 1,00 à 2,25 (mt : 20H) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 1H) ; de 2,60 à 2,80 (mt : 1H) ; de 2,90 à 3,10 (mt : 2H) ; 2,81 - 2,83 - 2,98 et 3,03 (4 s : 3H en totalité) ; de 3,95 à 4,20 (mt : 1H) ; de 4,55 à 4,80 (mt : 1H) ; 5,01 (s : 2H) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; 7,21 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; de 7,95 à 8,05 - 8,02 et 8,09 (respectivement mt et 2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,65 et 8,98 (2 mfs : 1H en totalité) ; 9,68 et 10,32 (2 mfs : 1H en totalité).
B Le mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]carbamoylméthyl}- 1 ,4-diazacyclopentadéc-9-én-2- yl)butyl]carbamates de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 2 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[3-(4- benzyloxycarbonylaminobutyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo-pentadéc- 10-én- 6-yl] acétiques, de 0,5 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxyl-amine, de 0,29 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 0,82 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 1,2 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] carbamoylméthyl}-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl)butyl]carbamates de benzyle sous forme d'une meringue blanc cassé.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] = 0,76.
L'acide (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétique peut être préparé comme décrit ci-après :
Ç En opérant comme à l'exemple ID, mais à partir de 3,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle dans un mélange de 5,4 cm3 d'acide trifluoroacétique et de 25 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (100/0 puis 96/4 en volumes)], 0,28 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une meringue blanc cassé.
Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : de 1,00 à 2,35 (mt : 20H) ; de 2,35 à 2,80 (mt : 2H) ; de 2,90 à 3,10 (mt : 2H) ; 2,81 - 2,84 - 2,96 et 3,03 (4 s : 3H en totalité) ; de 4,00 à 4,20 (mt : 1H) ; de 4,50 à 4,85 (mt : 1H) ; 5,01 (s : 2H) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; 7,20 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; 8,03 et 8,12 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; de 11,70 à 12,30 (mf étalé : 1H). D Le mélange des Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1E, mais à partir de 4 g de (R)-3-{N-[(S)-5- benzyloxycarbonylamino- 1 -(N-hex-5-ényl-N- méthylcarbamoyl)pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et de 0,54 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2,3 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 3,15 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétate de tert-butyle sous forme d'une huile verte utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,67.
E Le (R)-3- {N-[(S)-5-benzyloxycarbonylamino- 1 -(N-hex-5-ényl-N-méthylcarba- moyl)pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IF, mais à partir de 7,63 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 13 g de chlorhydrate de (S)-N-[5-amino-5-(N-hex-5-ényl-N- méthylcarbamoyl)pentyl] carbamate de benzyle, de 4,4 cm3 de triéthylamine, de 2,55 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 7,25 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 250 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 9,6 g de (R)-3-{N-[(S)-5- benzyloxycarbonylamino- 1 -(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl] carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] = 0,95.
F Le (S)-N-[5-amino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl] carbamate de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1G, mais à partir de 13 g de (S)-N-[5-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthyl- carbamoyl)pentyl] carbamate de benzyle dans 40 cm3 de dioxane et de 40 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi 13 g de (S)-N-[5-amino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-N-[5-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarba- moyl)pentyl] carbamate de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IH, mais à partir de 11,41 g d'acide (S)-6-benzyloxycarbonylamino-2-tert- butoxycarbonylaminohexanoïque, de 6,9 g d'oxalate de méthyl(hex-5-ènyl)amine, de 1,62 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 6,9 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 13,35 g de (S)-N-[5-tert- butoxycarbonylamino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 5
A En opérant comme à l'exemple 1 A, mais à partir de 0,606 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,27 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 0,4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10- én-6-yl]-N-hydroxyacétamides.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : de 1,00 à 2,20 (mt : 14H) ; de 2,30 à 2,55 (mt : IH) ; de 2,60 à 3,00 (mt : 3H) ; 2,71 - 2,76 - 2,80 et 2,83 (4 s : 3H en totalité) ; de 3,90 à 4,15 (mt : IH) ; de 4,75 à 5,00 (mt : IH) ; 5,26 (s large : 2H) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; 6,90 (mt : 2H) ; de 7,05 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,50 (mt : 5H) ; 8,17 - 8,28 et 8,36 (3 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,67 (mf ~ IH) ; 10,34 (mf ~ IH).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides peut être obtenu en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 4,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques, de 1,09 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 1,78 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,63 g d'hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 4,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de meringue beige.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,22.
Ç Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé en opérant comme à l'exemple ID, mais à partir de 6,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3- (4-benzyloxybenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle dans un mélange de 10,8 cm3 d'acide trifluoroacétique et de 35 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 4,8 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme de meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,26.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl] acétates de tert-butyle peut être préparé comme à l'exemple 1E, mais à partir de 7 g de (R)-3-{N-[(S)-2-(4-benzyloxyphényl)-l-(N- hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et de 0,96 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 4 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 6,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle
Rf CCM silice silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,30.
E Le (R)-3-{N-[(S)-2-(4-benzyloxyphényl)-l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarba- moyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme à l'exemple IF, mais à partir de 3,12 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 5,18 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4- benzyloxyphényl)propionamide, de 2 cm3 de triéthylamine, de 2,72 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,96 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 7 g de (R)-3-{N-[(S)-2-(4-benzyloxyphényl)-l-(N-hex-5-ényl-N- méthylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,46.
F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4-benzyloxyphé- nyl)propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 6 g de (S)-N-[l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbarnoyl)-2-(4-benzyloxy- phényl)éthyl]carbamate de tert-butyle dans 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 5,2 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl) propionamide, sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-N-[ 1 -(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-benzyloxy-phényl)éthyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5,57 g de (S)-t.butoxycarbonyl-4-benzyloxyphénylalanine, de 3,46 g d'oxalate de méthyl(hex-5-ènyl)amine, de 3,45 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et de 0,82 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 6,7 g de (S)-N-[l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-benzyloxyphényl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,64.
Exemple 6
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 2,9 g de (3S,6R)-2-[3-(4- hydroxybenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétra- hydropyran-2-yloxy] acétamide et de 1,55 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 1,25 g de (3S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-hydroxyacétamide sous forme de solide beige amoφhe.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 -20 : de 0,95 à 1,60 (mt : 16H) ; 1,89 (dd, J = 14,5 et 9 Hz : IH) ; 2,00 (mt : IH) ; 2,42 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,90 (mt : 3H) ; 2,72 et 2,77 (2 s : 3H en totalité) ; 4,16 (mt : 0,8H) ; 4,83 et 4,95 (2 mts : IH en totalité) ; 6,64 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 6,94 et 7,02 (2d, J = 8,5 Hz : 2H en totalité) ; 8,01 et 8,28 (2 d, J = 8,5 Hz : IH en totalité) ; de 8,50 à 9,40 (mf étalé : 2H) ; de 10,15 à 10,50 (mf étalé : IH).
B Le (3S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1B, mais à partir de 3,7 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4- benzyloxybenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy)acétamides et de 0,37 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50%, dans 100 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 2,9 g de (3 S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo-pentadéc-6-yl]- N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue brune.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,16
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 4,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques, de 1,09 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 1,78 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,63 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 4,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de meringue beige.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,20. Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétique est décrit à l'exemple 5C
Exemple 7
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,45 g de (3S,6R)-2-[3-(4- 5 aminobenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,24 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 0,15 g de paratoluènesulfonate de o (3 S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N- hydroxyacétamide.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, δ en ppm) : de 1,10 à 1,60 (mt : 16H) ; 2,03 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; 2,21 (mt : IH) ; de 2,40 à 2,70 (mf étalé : IH) ; 2,73 (mt : IH) ; de 2,75 à 2,90 (mt : IH) ; 2,83 (s large : 5 3H) ; 2,92 (dd, J = 13 et 8 Hz : IH) ; de 4,00 à 4,35 (mf étalé : IH) ; 5,00 (mt : IH) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,80 (mf étalé : IH).
B Le (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopenta-déc-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1B, mais à partir de 2,0 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl- o 3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,2 g de palladium à 10 % sur charbon dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et de 20 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 1,97 g de (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme 5 d'une meringue blanc cassé.
Ç Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc- 0 10-én-6-yl]acétiques, de 0,87 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 1,42 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,5 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 2,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[ 1 -méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo-pentadéc- 10-én-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de meringue blanc cassé.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,24.
L 'acide [ 1 -méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl- (3S,6R)]acétique est préparé comme décrit ci-après :
D En opérant comme à l'exemple ID, mais à partir de 4 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-[ 1 -méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6- yljacétates de tert-butyle et de 8 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 30 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 0,1 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme de meringue blanc cassé.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : de 1,05 à 2,10 (mt : 12H) ; de 2,10 à 2,45 (mt : 2H) ; de 2,45 à 2,55 (mt : IH) ; de 2,55 à 2,75 (mt : IH) ; de 2,90 à 3,05 (mt : IH) ; 2,75 - 2,79 - 2,88 et 2,95 (4 s : 3H en totalité) ; 3,09 (mt : IH) ; 4,07 (mt : IH) ; de 4,85 à 5,10 (mt : IH) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; de 7,45 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,12 (mt : 2H) ; 8,40 et 8,50 (2 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; de 11,50 à 12,40 (mf très étalé : IH).
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1E, mais à partir de 6,25 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-hex-5-ényl-N- méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et de 0,94 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine) ruthénium dans
4 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (de 80/20 à 70/30 en volumes)], 4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,49. F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophé- nyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IF, mais à partir de 3,22 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 5,05 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4- nitrophényl)propionamide, de 3,8 cm3 de triéthylamine, de 3,07 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,08 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 6,25 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-hex-5-ényl-N-méthyl-carbamoyl)-2- (4-nitrophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,64.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4- nitrophényl)propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 5,4 g de (S)-N-[l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitro- phényl)éthyl]carbamate de tert-butyle dans 15 cm3 de dioxane et de 15 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi 5,06 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4-nitrophényl) propionamide sous forme de masse collante utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl) éthyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 4,55 g de (S)-t.butoxycarbonyl-4-nitrophénylalanine, de 3,46 g d'oxalate de méthyl(hex-5-ényl)amine, de 3,45 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthyl-carbodiimide et de 0,82 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 5,4 g de (S)-N-[ 1 -(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes)] = 0,64. Exemple 8
A A une solution de 2,1 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15- dioxo- 14- {N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] carbamoylméthyl } - 1 ,4-diazacyclo- pentadéc-9-én-2-yl)butyl]carbamates de benzyle dans 75 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,22 g de palladium à 10 % sur charbon. Le mélange est agité pendant 3 heures sous 190 kPa d'hydrogène à une température voisine de 30°C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par trois fois 30 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Au résidu dissous dans 20 cm3 d'oxyde de diéthyle, on ajoute un équivalent d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle. On additionne ensuite 20 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation, neutralisée par de la pyridine, lavée par deux fois 20 cm3 de dichlorométhane et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes) contenant 0,5 % d'acide acétique]. On obtient ainsi, après trituration dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle puis 30 cm3 d'un mélange pentane/dichloroméhane (50/50 en volumes), 0,4 g de chlorhydrate de (3S,6R)-[3-(4-aminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-6-yl]-N-hydroxyacetamide sous forme d'une masse collante orange.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, δ en ppm) : de 1,00 à 1,70 (mt : 22H) ; 2,08 (dd, J = 14,5 et 6 Hz : IH) ; 2,35 (dd, J = 14,5 et 8 Hz : 1 H) ; de 2,50 à 2,80 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,90 (mt : 3H) ; 3,01 (s large : 3H) ; de 4,00 à 4,50 (mf étalé : IH) ; 4,82 (mt : IH) ; 7,48 (mf : IH).
Le mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]carbamoylméthyl}-l,4-diazacyclo-pentadéc-9-én-2-yl) butyl] carbamates de benzyle est préparé comme décrit à l'exemple 4B
Exemple 9
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6- yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,16 g de paratoluène- sulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, on obtient 0,28 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)-N-hydroxyacétamides sous forme d'une meringue blanc cassé. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : de 1,00 à 2,25 (mt : 14H) ; de 2,45 à 2,65 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,85 (mt : IH) ; 2,86 - 2,89 - 3,00 et 3,06 (4 s : 3H en totalité) ; de 3,30 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,00 à 4,25 (mt : 1 H) ; de 4,45 à 4,55 (mt : 2H) ; de 4,80 à 5,15 (mt : IH) ; de 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,94 - 8,08 - 8,20 et 8,32 (4 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,68 (mf ~ IH) ; 10,35 (mf ~ IH).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides peut être obtenu en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 2,1 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques, de 0,63 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 1,03 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,36 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 35 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 1,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de masse collante blanche
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,45
Ç Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques peut être obtenu en opérant comme à l'exemple ID, mais à partir de 2,85 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3- benzyloxyméthyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle dans 5,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 2,1 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l- méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être obtenu en opérant comme à l'exemple 1E, mais à partir de 4,6 g de (R)-3-{N-[(S)-2-benzyloxy-l-(N- hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et 0,72 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexyl-phosphine)ruthénium dans 3,1 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (de 80/20 à 70/30 en volumes)], 2,85 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyI- 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo-pentadéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,49.
E Le (R)-3-{N-[(S)-2-benzyloxy-l-(N-hex-5-ényl-N-méthyl-carba- moyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IF, mais à partir de 4,18 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3- benzyloxy-N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide, de 3,1 g de (R)-2-pent-4- énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 1 ,8 cm3 de triéthylamine, de 0,95 d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 2,7 g de chlorhydrate de l-(3-diméthyl- aminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 4,9 g de (R)-3-{N-[(S)-2-benzyloxy-l-(N-hex-5-ényl-N-méthyl- carbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0,48.
F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-3-benzyloxy-N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide peut être préparé comme à l'exemple 1G, mais à partir de 5 g de (S)-3-benzyloxy-2- tert-butoxycarbonylamino-N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide dans un mélange de 15 cm3 de dioxane et de 15 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-benzyloxy- N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-3-benzyloxy-2-tert-butoxycarbonylamino-N-hex-5-ényl-N- méthylpropionamide peut être préparé en opérant comme à l'exemple IH, mais à partir de 4,43 g de (S)-t.butoxycarbonyl-O-benzyl-sérine, de 3,46 g d'oxalate de méthyl(hex-5-ènyl)amine, de 0,82 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 3,45 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 5,1 g de (S)-3-benzyloxy-2-tert-butoxycarbonylamino-N-hex-5-ényl-N- méthylpropionamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 10
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,33 g de (3S,6R)-2-[3-(4- acétamidobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,19 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, on obtient 0,19 g de (3S,6R)-2-[3-(4-acétamidobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]- N-hydroxyacétamide sous forme de solide beige.
Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, δ en ppm) : de 1,15 à 1,60 (mt : 16H) ; de 2,00 à 2,10 (mt : IH) ; 2,04 (s : 3H) ; 2,24 (mt : IH) ; de 2,45 à 2,65 (mt : IH) ; de 2,65 à 3,05 (mt : 3H) ; 2,82 (s : 3H) ; de 3,95 à 4,40 (mf étalé : IH) ; 5,03 (mt : IH) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,45 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,60 (mf : IH) ; 9,40 (mf : IH).
B Le (3S,6R)-2-[3-(4-acétamidobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc- 6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,45 g de (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydro-pyran-2-yloxy]acétamide dans 25 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,48 cm3 de triéthylamine, 0,14 g de 4-diméthylaminopyridine puis 0,22 cm3 de chlorure d'acétyle goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 25°C puis on ajoute 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 0,34 g de (3S,6R)-2-[3-(4-acétamidobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme de solide beige amoφhe.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,45.
Le (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]- N-[(RS)-tétrahydro-pyran-2-yloxy]acétamide est décrit à l'exemple 7B.
Exemple 11 A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,5 g de (3S,6R)-2-[3- benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,27 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,37 g de (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide sous forme de solide blanc.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, δ en ppm) : de 1,10 à 1,65 (mt : 16H) ; 2,09 (dd large, J = 15 et 7,5 Hz : IH) ; 2,31 (mt : IH) ; de 2,55 à 2,85 (mt : 2H) ; 3,02 (s large : 3H) ; 3,58 (dd, J = 9 et 6 Hz : IH) ; 3,70 (t large, J = 9 Hz : IH) ; de 4,00 à 4,40 (mf étalé : IH) ; 4,52 (AB limite, J = 13,5 Hz : 2H) ; 5,12 (mt : IH) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,54 (mt : IH) ; de 8,10 à 8,40 (mf étalé : IH) ; 9,90 (mf : IH).
B Le (3S,6R)-2-[3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,75 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3- benzyloxyméthyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 75 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 30 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 0,51 g de (3S,6R)-2-[3-benzyloxyméthyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc-6-yl]- N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,39.
Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides est décrit à l'exemple 9B.
Exemple 12
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,5 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-( 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,83 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et 25 cm3 d'eau, on obtient 0,37 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétamides sous forme de solide blanc fondant à 170°C.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, δ en ppm). Présence de deux isomères dans les proportions 75 - 25 : de 1,20 à 2,15 (mt : 5 13H) ; 2,32 et 2,40 (2 dd, J = 15 et 7 Hz : IH en totalité) ; de 2,50 à 3,00 (mt : 4H) ; 2,97 (s : 3H) ; de 3,90 à 4,40 (mf étalé : IH) ; 4,81 et 4,93 (2 mfs : IH en totalité) ; de 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 5H) ; 7,65 et 7,74 (2 mfs : IH en totalité).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- o diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple 1C, mais à partir de 1,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10- én-6-yl]acétiques, de 0,516 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,29 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 0,84 g de chlorhydrate de l-(3- 5 diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 1,5 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]- N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue crème o utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,29.
C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 2,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3- 5 phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 4,5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 1,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme de meringue caramel utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
0 D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 2,9 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,472 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 2,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diaza- cyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,31.
E Le (R)-3- {N-[(S)- 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpro- pyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 3,13 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 4,5 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4- phénylbutyramide, de 2,3 cm3 de triéthylamine, de 3,16 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,08 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99,5/0,5 en volumes)], 5,8 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamoyl} oct-7-ènoate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,73.
F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4-phénylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 5,5 g de (S)-N-[1-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 4,6 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N- méthyl-N-pent-4-ényl-4-phénylbutyramide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamate de tert-butyle-(S) peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 4,19 g d'acide 2-tert-butoxycarbonylamino-4-phénylbutyrique-(S), de 3,7 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine, de 3,16 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3 -éthylcarbodiimide et de 1,01 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 5,5 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamate de tert-butyle-(S) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 13
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl- 2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide et de 0,56 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,4 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-[l- méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé fondant à 187°C.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, δ en ppm) : de 1,10 à 1,65 (mt : 14H) ; 1,94 (mt : 2H) ; 2,10 (dd, J = 15 et 7,5 Hz : IH) ; 2,33 (mt : IH) ; de 2,50 à 2,80 (mt : 4H) ; de 2,80 à 3,05 (mf : 3H) ; de 4,15 à 4,40 (mf étalé : IH) ; 4,94 (mt : IH) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 3H) ; 7,29 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,65 (mf : lH).
B Le (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 2,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3- phénéthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides et de 0,23 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : acétate d'éthyle], 1 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : acétate d'éthyle] = 0,40.
Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides est décrit à l'exemple 12B.
Exemple 14 A Le (S)-2,N-dihydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4- diazacyclopentadéc-6-yl] acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,32 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 10 cm3 de 2-propanol, on ajoute 0,26 g d'hydroxyde de potassium solide. Une suspension se forme. Après deux heures d'agitation à une température voisine de 25°C, une solution de 0,4 g de (3S,6R)-6-[(S)-2,2-diméthyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5-yl]-3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadécane dans 5 cm3 de 2-propanol est ajoutée goutte à goutte à la suspension précédente. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 25°C, le mélange est concentré sous pression réduite (13 kPa) puis repris par 50 cm3 de dichlorométhane. L'insoluble est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite (13 kPa). Le solide obtenu est repris par 20 cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré et lavé par 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après séchage à l'air, on obtient 0,6 g de (S)-2, N-dihydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diaza-cyclopentadéc-6-yl]acétamide sous forme d'un solide crème fondant à 100-120°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 :
. De 0,80 à 1,00 (mt : 6H) ; de 0,95 à 1,65 (mt : 16H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : IH) ; de 2,55 à 2,65 (mt : IH) ; 2,84 et 3,07 (2 s : 3H en totalité) ; 3,74 (mt : IH) ; 4,20 (mf : 0,8H) ; 4,55 et 4,80 (2 t, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 5,04 et 5,10 (2 d, respectivement J = 8 Hz et J = 8,5 Hz : IH en totalité) ; 7,50 et 7,82 (2 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,80 (mf : IH) ; 10,59 (mf : IH).
B Le (3S,6R)-6-[(S)-2,2-diméthyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5-yl]-3-isopropyl-l-méthyl- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadécane peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,8 g d'acide (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]acétique dans 16 cm3 de diméthylformamide et 16 cm3 de 2,2-diméthoxypropane, on ajoute 33 mg de chlorure de tosyle. La solution est agitée 18 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d' acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis par deux fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,4 g de (3S,6R)-6-[(S)-2,2-diméthyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5-yl]-3- isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadécane sous forme d'une meringue crème utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice (éluant : acétate d'éthyle) = 0,8
Ç L'acide (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl]acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,59 g de (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl]acétate de tert-butyle dans 3 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1 cm3 d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée 24 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 25 cm3 de dichlorométhane, la phase organique lavée successivement par deux fois 25 cm3 d'eau puis par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le solide obtenu est repris par 5 cm3 de pentane, essoré et lavé par deux fois 5 cm3 de pentane. On obtient ainsi 0,17 g d'acide (S)-2- hydroxy-2-[(3 S,6R)-3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo-pentadéc-6- yl]acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, δ en ppm) : 0,90 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,95 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1,05 à 1,70 (mt 16H) ; 1,99 (mt : IH) ; de 2,50 à 2,80 (mf étalé : IH) ; 2,67 (mt : IH) ; 3,04 (mf 3H) ; de 3,90 à 4,30 (mf étalé : IH) ; 3,98 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; de 4,60 à 4,80 (mf IH) ; de 7,40 à 7,65 (mf étalé : IH).
D Le (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4- diazacyclopentadéc-6-yl]acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,65 g d'un mélange des Z et E (S)-2-hydroxy-[(3S,6R)- isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-èn-6-yl]acétates de tert- butyle dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 65 mg de palladium à 10 % sur charbon. La suspension est agitée pendant 4 heures sous 180 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20°C. Après purge à l'argon, la suspension est filtrée sur un lit de célite et rincée par deux fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,52 g de (S)-2-hydroxy-2- [(3S,6R)-3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]acétate de tert-butyle sous forme d'un solide ivoire fondant à 138°C . E Le mélange des Z et E (S)-2-hydroxy-[(3S,6R)-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 0,7 g de (2S,3R)-2-hydroxy-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N- méthyl-N-hex-5-ènylcarbamoyl)propyl] carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle dans 400 cm3 de dichlorométhane stabilisé sur éthanol et préalablement séché sur tamis moléculaire de 4 A est dégazée pendant 1 heure par barbotage d'argon. On additionne alors 0,05 g de dichlorure de benzylidène-bis(tricyclohexylphosphine)ruthénium et on agite la solution pendant 20 heures à une température voisine de 20°C sous barbotage d'argon. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] et on obtient 0,65 g d'un mélange des Z et E (S)-2-hydroxy- [(3 S,6R)-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une huile couleur chamois utilisée telle quelle pour les étapes ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] = 0,4.
F Le (2S,3R)-2-hydroxy-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5-ènylcarba- moyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : 0,55 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5- ènylbutyramide est dissout dans 10 cm3 d'eau ; on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on extrait la phase aqueuse par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle ; les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,47 g de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-ènyl-butyramide sous forme d'une huile incolore que l'on utilise directement.
A une solution de 0,41 g de (2S,3R)-4-oxo-3-(pent-4-ényl)oxétane-2-carboxylate de tert-butyle dans 8 cm3 d'acétonitrile, on ajoute l'huile obtenue précédemment diluée dans 2 cm3 d'acétonitrile et la solution est agitée à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa) et on obtient 0,7 g de (2S,3R)-2-hydroxy-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5- ènylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile caramel.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] = 0,6 G Le (2S,3R)-4-oxo-3-(pent-4-ényl)oxétane-2-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : 0,71 g de (2S,3R)-3-chloro-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle est dissout dans 15 cm3 d'oxyde de diéthyle. On ajoute une solution de 0,75 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 15 cm3 d'eau et le mélange est agité vigoureusement pendant 18 heures. Après décantation de la phase éthérée, la phase aqueuse est extraite par deux fois 15 cm3 de d'oxyde de diéthyle ; les phases éthérées réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,42 g de (2S,3R)-4-oxo-3-(pent-4- ényl)oxétane-2-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile caramel utilisée telle quelle pour les étapes ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] = 0,9.
H Le (2S,3R)-3-chloro-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butylë peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,45 cm3 de diisopropylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de 0°C, sont ajoutés goutte à goutte à cette même température 17,3 cm3 d'une solution de n-butyllithuim 2,5M dans les hexanes. Après 15 minutes d'agitation à cette température, le mélange est refroidi au voisinage de -78°C et une solution de 5 g de 2-pent-4-ènylsuccinate acide de 4-tert-butyle-(R) dans 30 cm3 de tétrahydrofurane est ajoutée à cette même température. Après 45 minutes d'agitation au voisinage de -78°C, une solution de 2,2 cm3 de tétrachlorure de carbone dans 25 cm3 de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à cette température. Après 30 minutes d'agitation, on laisse revenir la température au voisinage de 20°C pendant 1 heure. Le mélange est ensuite refroidi au voisinage de -78°C et 250 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique est ajoutée. Le mélange est extrait par trois fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 5,85 g de (2S,3R)-3- chloro-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle sous forme d'une huile caramel.
Exemple 15
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,52 g de (3S,6R)-2-(l,3- diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide et de 0,35 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,25 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-(l,3- diméthyl-2,5-dioxo-l ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 224°C.
Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 :
. De 0,95 à 1,70 (mt : 14H) ; 1,17 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 1,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,14 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 2,50 à 2,65 (mt : IH) ; 2,68 (mt : IH) ; 2,81 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,27 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,8H) ; 4,97 (mt : IH) ; 8,10 et 8,22 (2 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,67 et 8,97 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,71 et 10,33 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,52 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 50 mg d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon, hydraté à 50%, dans 20 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 0,52 g de (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 1,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)acétiques, de 0,54 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,31 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 0,88 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 30 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 0,55 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 2,05 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle et de 5,5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 1 ,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétiques sous forme d'une huile violette utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 3,6 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,75 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2,9 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)], 2,05 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile violette utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 4,4 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 3,75 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4- énylpropanamide, de 2,55 cm3 de triéthylamine, de 4 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,95 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 150 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 3,6 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl- N-pent-4-énylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-énylpropanamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 4,9 g de (S)-N-[1-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)éthyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 18 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 18 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4- énylpropanamide.
H Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)éthyl]carbamate de tert- butyle-(S) peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 3,78 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylaminopropanoïque, de 4,92 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 4,22 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 1,08 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 65 cm3 de dichlorométhane. On obtient 5 ainsi, 4,93 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 16
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,9 g de (3S,6R)-2-(l- o méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,5 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 30 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau, on obtient 0,5 g de (3S,6R)- N-hydroxy-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl)acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 191°C.
5 Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90 - 10 :
. De 0,80 à 1,80 (mt : 27H) ; 1,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,10 (dd, J = 14 et 6,5 Hz : IH) ; de 2,50 à 2,65 (mt : IH) ; 2,70 (mt : IH) ; 2,80 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,27 (t large, J = 12,5 Hz : 0,9H) ; 4,97 (mt : IH) ; 8,00 et 8,17 (2 d, J = 9,5 0 Hz : IH en totalité) ; 8,65 et 8,94 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,71 et 10,34 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 1,2 g d'un mélange des Z et E 5 (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,12 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 50cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 0,9 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5- o dioxo-3-cyclohexylméthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-
1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 2,4 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétiques, de 0,78 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 0,4 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1,29 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 40 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 1,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,26.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3- cyclohexylméthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 3,2 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-( 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl)acétates de tert-butyle et de 7,1 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 2,4 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l- méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétiques sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-ρent-4- énylcarbamoyl)-2-cyclohexyléthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,85 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 3,5 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 3,2g d 'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-cyclohexylméthyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,35
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- cyclohexyléthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 2,7 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 3,3 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- cyclohexylpropionamide, de 1 ,7 cm3 de triéthylamine, de 2,4 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,8 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-cyclohexyléthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,46.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- cyclohexylpropionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 4 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- cyclohexyléthyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 15 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 15 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 3,3 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- cyclohexylpropionamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-cyclohexyl éthyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 7,5 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropionique, de 4 g de méthyl(pent-4-ényl)amine, de 5,8 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 2 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 120 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 4 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N- pent-4-énylcarbamoyl)-2-cyclohexyléthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 17
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,3 g de (3S,6R)-2-(l- méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran- 2-yloxy] acétamide et de 0,79 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient 0,55 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2- ( 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 224°C.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 85 - 15 : . 0,91 et 0,97 (2 s : 9H en totalité) ; de 1,00 à 1,70 (mt : 14H) ; 2,00 (dd, J = 14,5 et 8 Hz : IH) ; 2,15 (dd, J = 14,5 et 6,5 Hz : IH) ; 2,55 (mt : IH) ; 2,81 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 2,86 (mt : IH) ; 4,34 (t dédoublé, J = 12,5 et 3 Hz : 0,85H) ; de 4,85 à 4,95 et 4,88 (respectivement mt et d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 7,67 et 7,81 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,64 et 8,97 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,72 et 10,31 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-
N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 1,8 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl- 2,5-dioxo-3-tert-butyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran- 2-yloxy]acétamides et de 0,18 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 1,3 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 4,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4-diazacyclotétradéc-10- én-6-yl)acétiques, de 1,5 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,88 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 2,7 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 1,9 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-( 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)- N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue verdâtre utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 5,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl- 2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle et de 13 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 4,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 6,5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-2,2-diméthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 1 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 5 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 5,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile violacée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)] = 0,36
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2,2- diméthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 5,26 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 5,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3,3- diméthylbutyramide, de 3,4 cm3 de triéthylamine, de 4,6 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,47 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 150 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99,25/0,75 en volumes)], 6,5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2,2-diméthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3,3- diméthylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 6,8 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2,2-diméthylpropyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 30 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3,3-diméthylbutyramide sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2,2-diméthyl propyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5,35 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3,3-diméthylbutyrique, d'oxalate de 5,68 g de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 5,31 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 1,24 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99,5/0,5 en volumes)], 6,9 g de (S)-N-[1-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2,2-diméthylpropyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 18
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,3 g de (3S,6R)-2-[3-(3- indolylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,68 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient 0,8 g de (3S,6R)- N-hydroxy-2-[3-(3-indolylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl]acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 214°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 85 - 15 :
. De 0,95 à 1,65 (mt : 14H) ; 1,95 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,07 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; 2,36 (d très large, J = 12,5 Hz : IH) ; de 2,65 à 2,85 (mt : IH) ; 2,68 et 2,74 (2 s : 3H en totalité) ; 2,91 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; 3,17 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ;
4,26 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,85H) ; 5,17 (mt : IH) ; de 6,95 à 7,15 (mt : 3H) ; 7,34 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,57 et 7,68 (2 d large, J = 8 Hz : IH en totalité) ; 8,24 et 8,47 (2 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,68 et 8,97 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,74 et 10,36 (respectivement mf et s large : IH en totalité) ; 10,74 et 10,80 (2 s larges : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 2,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,18 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 1,7 g de (3S,6R)-2-[3-(3- indolylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 2,8 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl] acétiques, de 2,1 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 1,2 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 3,9 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 2,4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue verdâtre utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 9,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3- indolylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 19,7 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 85 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 7,9 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3- indolylméthyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 10,5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent- 4-énylcarbamoyl)-2-(3-indolyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 1,6 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 6 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 9,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-indolylméthyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3- indolyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 5,3 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 7 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-2-(3- indolyl)propionamide, de 3,4 cm3 de triéthylamine, de 4,6 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,5 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 150 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 10,5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3-indolyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(3- indolyl)propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 8,5 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3- indolyl)éthyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 30 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 7,2 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(3- indolyl)propionamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. H Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3- indolyl)éthyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 7 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- indolyl)propionique, d'oxalate de 5,7 g de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 5,3 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 1,2 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 8,5 g de (S)-N-[ 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(3-indolyl)éthyl]carbamate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 19
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,7 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l -méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10- én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,43 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 30 cm3 de méthanol et 25 cm3 d'eau, on obtient 0,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-[3-(2- méthylpropyl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 230°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères :
. De 0,80 à 1,00 (mt : 6H) ; de 1,00 à 2,30 (mt : 15H) ; de 2,50 à 2,70 et 2,59 (respectivement mt et d très large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 2,70 à 2,90 (mt : 1 H) ; 2,81 - 2,98 et 3,07 (3 s : 3H en totalité) ; de 4,10 à 4,40 et 4,17 (respectivement mt et t large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 4,70 à 5,10 (mt : IH) ; de 5,20 à 5,50 (mt : 2H) ; de 8,10 à 8,25 et 8,36 (respectivement mt et d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,67 et 8,95 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,74 et 10,35 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-
1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 6,9 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques, de 2,3 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 1,3 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 4,1 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 2,7 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 8 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3- (2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 19,8 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 85 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 6,99 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,33
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 9 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-3-méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 1,6 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 6 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 8 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,33
E Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3- méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 5,3 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 5,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4- méthylpentanamide, de 3,4 cm3 de triéthylamine, de 4,6 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,5 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 150 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 9 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N- pent-4-énylcarbamoyl)-3-méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4- méthylpentanamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 6,8 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-méthylbutyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 30 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 5,42 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4-méthylpentanamide sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-N-[ 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-méthylbutyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5,3 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-méthylpentanoïque, d'oxalate de 5,7 g de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 5,3 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 1,2 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 6,8 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent- 4-énylcarbamoyl)-3-méthylbutyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 20
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,6 g de (3S,6R)-2-[l- méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 1 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 60 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau, on obtient 0,45 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 226°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 85 - 15 :
. 0,87 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,92 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 0,95 à 1,70 (mt : 17H) ; 1,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,13 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 2,50 à 2,65 (mt : IH) ; 2,70 (mt : IH) ; 2,81 et 3,05 (2 s : 3H en totalité) ; 4,27 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,85H) ; 4,96 (mt : IH) ; 8,00 et 8,15 (2 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,64 et 8,94 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,71 et 10,31 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 1,8 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-[ 1 -méthyl-3-(2-méthylpropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,18 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 1,7 g de (3S,6R)-2-[l-méthyl-3- (2-méthylpropyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,4
Exemple 21
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2- { 1 -méthyl-3-[(S)- 1 -méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én:6-yl}-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,31 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 18 cm3 de méthanol et 18 cm3 d'eau, on obtient 0,16 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-{3-[(S)-l- méthylpropyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl} acétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 228°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3):SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères :
. De 0,70 à 0,90 (mt : 6H) ; de 1,00 à 2,30 (mt : 15H) ; de 2,55 à 2,70 et 2,61 (respectivement mt et dmt, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 2,75 à 2,95 (mt : IH) ; 2,85 - 3,00 et 3,08 (3 s : 3H en totalité) ; de 4,10 à 4,40 et 4,20 (respectivement mt et t très large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 4,50 à 4,75 et 4,67 (respectivement mt et t, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; de 5,20 à 5,50 (mt : 2H) ; 7,97 - 8,15 et 8,34 (3 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,66 (mf : IH) ; 9,75 et 10,35 (2 mfs : IH en totalité). B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l-méthylpropyl]-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl } -N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 2,4 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l-méthylpropyl]- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl} acétiques, de 0,87 g de (RS)-O- (tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,5 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1,42 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 1,7 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l-méthylpropyl]- 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl} -N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l-méthylpropyl]- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl} acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 2,9 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l- méthyl-3-[(S)- 1 -méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl} acétates de tert-butyle et de 7 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 35 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 2,4 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l- méthylpropyl]-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl}acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l-méthylpropyl]-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl} acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 3,7 g de (R)-3-{N-[(lS,2S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert- butyle, de 0,68 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2,7 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 2,85 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(S)-l- méthylpropyl]-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl}acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,76 E Le (R)-3-{N-[(lS,2S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 3,37 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 3,45 g de chlorhydrate de (2S,3S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- méthylpentanamide, de 1,95 cm3 de triéthylamine, de 3,09 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,75 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 110 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 3,7 g de (R)-3-{N-[(lS,2S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le chlorhydrate de (2S,3S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- méthylpentanamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 4,35 g de (lS,2S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 14 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 14 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 3,7 g de chlorhydrate de (2S,3S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-méthylpentanamide sous forme d'une huile rose utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (lS,2S)-N-[l-(N-méthyl-N-ρent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylbutyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 3,47 g d'acide (2S,3S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- méthylpentanoïque, de 3,7 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 3,45 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,82 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 4,35 g de ( 1 S,2S)-N-[ 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]carbamate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 22
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,25 g de (3S,6R)-2-(3- isopropyl- 1 -benzyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran- 2-yloxy]acétamide et de 0,123 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 5 cm3 de méthanol et 5 cm3 d'eau, on obtient 90 mg de (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3- isopropyl- 1 -benzyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 :
5 . 0,38 (d, J = 6,5 Hz : 2,4H) ; 0,72 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,86 (d, J = 6,5 Hz : 0,6H) ; de 1,05 à 1,70 (mt : 14H) ; de 1,90 à 2,10 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,30 (mt : IH) ; de 2,70 à 2,85 (mt : 2H) ; de 4,30 à 4,45 (mt : 3H) ; 5,22 (d large, J = 17 Hz : 1 H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; 8,31 (d, J = 9,5 Hz : IH) ; 8,63 (mf : IH) ; 10,34 (mf : IH).
B Le (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-benzyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)- o N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl- 1 -benzyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides et de 0,03 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 20 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par 5 chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cylohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)], 250 mg de (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-benzyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-benzyl-2,5-dioxo-l,4- o diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé de la manière suivante : une solution de 0,7 g de (R)-N1-[(S)-1-(N- benzyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]-2-pent-4-ényl-N4-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]succinamide dans 600 cm3 de dichlorométhane est dégazée pendant 30 minutes par barbotage d'argon. On ajoute ensuite 0,25 g de dichlorure de 5 benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium et agite pendant 20 heures sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cylohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)], 0,3 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-benzyl- o 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides sous forme d'huile brune.
D Le (R)-Nl-[(S)-l-(N-benzyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylproρyl]-2- pent-4-ényl-N4-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]succinamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,5 g d'acide (S)-3-méthyl-2-[(R)-2-{[N-(RS)- tétrahydropyran-2-yloxycarbamoyl]méthyl}hept-6-énoylamino]butyrique dans
10 cm3 de DMF, on ajoute successivement, 509 mg de hexafluorophosphate de O-(7- azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium, 176 mg d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole et 0,69 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 5 minutes à une température voisine de 20°C puis on ajoute 245 mg de N-pent-4- énylbenzylamine. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est dissout dans 50 cm3 de dichlorométhane et la phase organique est lavée successivement par 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concnentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)]. On obtient ainsi 0,8 g de (R)-Nl- [(S)-l-(N-benzyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]-2-pent-4-ényl-N4- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]succinamide sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E L'acide (S)-3-méthyl-2-[(R)-2-{[N-(RS)-tétrahydropyran-2- yloxycarbamoyl]méthyl}hept-6-énoylamino]butyrique peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 9,6 de (S)-3-méthyl-2-[(R)-2-{[N-(RS)-tétrahydropyran- 2-yloxycarbamoyl]méthyl}hept-6-énoylamino]butyrate de méthyle dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 50 cm3 d'eau et 1,59 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 8 jours à une température voisine de 20°C puis concentré à 50 cm3 sous pression réduite. Le résidu est dilué par 50 cm3 d'eau et la phase aqueuse lavée par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiée à un pH voisin de 2 par addition d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et extraite par trois fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 5,6 g d'acide (S)-3-méthyl-2-[(R)-2- {[N-(RS)-tétrahydropyran-2-yloxycarbamoyl]méthyl}hept-6-énoylamino]butyrique sous forme d'une meringue blanche.
F Le (S)-3-méthyl-2-[(R)-2-{[N-(RS)-tétrahydropyran-2- yloxycarbamoyl]méthyl}hept-6-énoylamino]butyrate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 12 g d'acide (R)-N-[(S)1- méthoxycarbonyl-2-méthylpropyl]-2-pent-4-énylsuccinamique, de 4,33 g de (RS)-O- (tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 1,7 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 7,69 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 250 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 9,6 g de (S)-3-méthyl-2-[(R)-2-{[N-(RS)-tétrahydropyran-2- yloxycarbamoyl]méthyl}hept-6-énoylamino]butyrate de méthyle.
G L'acide (R)-N-[(S)l-méthoxycarbonyl-2-méthylpropyl]-2-pent-4- énylsuccinamique peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 13,5 g de (R)-N-[(S)l-méthoxycarbonyl-2-méthylpropyl]succinamate de tert-butyle et de 37,5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 200 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 12 g d'acide (R)-N-[(S)l-méthoxycarbonyl-2-méthylpropyl]-2-pent-4- énylsuccinamique sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (R)-N-[(S) 1 -méthoxycarbonyl-2-méthylpropyl]-2-pent-4-énylsuccinamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 9,69 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 6,71 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-méthylpropionate de méthyle, de 6,18 cm3 de triéthylamine, de 8,43 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 2,97 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 250 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 13,5 g de (R)-N-[(S)l-méthoxycarbonyl-2-méthylpropyl]-2-pent-4- énylsuccinamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
I La N-pent-4-énylbenzylamine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 5 g de N-benzylpent-4-ènamide dans 300 cm3 d'oxyde de diéthyle on ajoute 1,58 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 5 heures puis refroidi à une température voisine de 0°C. On ajoute alors 3 cm3 d'acétate d'éthyle puis goutte à goutte 18,5 cm3 d'eau, 18,5 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 18,5 cm3 d'eau. Le mélange est encore agité 15 minutes à une température voisine de 0°C puis filtré sur célite. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'oxyde de diéthyle et la phase organique est extraite successivement par 27 cm3 puis 10 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique puis 10 cm3 d'eau. Les phases aqueuses réunies sont lavées par 10 cm3 d'oxyde de diéthyle, amenées à un pH voisin de 9 par addition de 37 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et extraites par trois fois 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 3,73 g de N-pent-4-énylbenzylamine sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. J Le N-benzylpent-4-ènamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5,26 cm3 d'acide 4-pentènoïque dans 100 cm3 de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, à une température voisine de 20°C, 4,42 cm3 de chlorure d'oxalyle. On ajoute ensuite une goutte de diméthylformamide puis agite pendant 4 heures. On ajoute encore une goutte de diméthylformamide puis coule en 30 minutes le mélange ainsi obtenu sur une solution de 5,52 cm3 de benzylamine et de 7,03 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. La phase organique est lavée successivement par 50 cm3 d'eau, deux fois 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, 50 cm3 d'eau, deux fois 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium puis 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 9 g de N-benzylpent-4-ènamide sous forme de solide crème.
Exemple 23
A En opérant comme à l'exemple 1 A, mais à partir de 1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl- 1 -(3-méthylthiopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,54 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,6 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-[3-isopropyl- 1 -(3-méthylsulfanypropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc fondant à 240°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange de rotamères dans les proportions 90/10 :
. 0,81 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,87 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 2,30 (mt : 14H) ; 2,05 et 2,09 (2 s : 3H en totalité) ; de 2,45 à 2,55 (mt : 2H) ; de 2,60 à 2,90 (mt : 3H) ; 2,99 (mt : IH) ; de 4,00 à 4,20 (mt : 2H) ; de 4,35 à 4,50 et 4,49 (respectivement mt et t, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; de 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; 7,97 et 8,38 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,63 (mf étalé : IH) ; 10,33 (mf : IH).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-(3-méthylthiopropyl)-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 1,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-méthylthiopropyl)- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques, de 0,492 g de (RS)-O- (tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,284 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 0,805 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (98/2 en volumes)], 1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2- (3-isopropyl- 1 -(3-méthylthiopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3- méthylthiopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 3,2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl- 1 -(3-méthylthiopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10- én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 6,8 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)], 1,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-méthylthiopropyl)-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-méthylthiopropyl)-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 4,4 g de (R)-3-(N-{(S)-l-[N-(3- méthylthiopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl] -2-méthylpropyl } carbamoyl)oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,72 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 3 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 3,2g d 'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-méthylthiopropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl] acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le (R)-3-(N- {(S)- 1 -[N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl]-2- méthylpropyl}carbamoyl)oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 2,67 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 3,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4- ényl-3-méthylbutyramide, de 1,55 cm3 de triéthylamine, de 2,1 1 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 0,8 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 4,4 g de (R)-3-(N-{(S)-l-[N-(3- méthylthiopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl]-2-méthylpropyl}carbamoyl)oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 4 g de (S)-N-{l-[N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl]-2- méthylpropyl} carbamate de tert-butyle dans un mélange de 15 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 15 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 3,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-N- { 1 -[N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl]-2- méthylpropyl} carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 3,26 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- méthylbutyrique, de 2,86 g de (4-pentényl)-3-méthylthiopropylàmine, de 3,45 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 1 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 4 g de (S)-N-{l-[N-(3-méthylthiopropyl)-N-pent-4- énylcarbamoyl]-2-méthylpropyl} carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
I La (pent-4-ényl)-3-méthylthiopropylamine peut être préparée comme décrit à l'exemple 221, mais à partir de 7,8 g de N-(3-méthylthiopropyl)-4-penténamide et de 2,5 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 cm3 d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi, 5,47 g de (pent-4-ényl)-3-méthylthiopropylamine sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. J Le N-(3-méthylthiopropyl)-4-penténamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 22J, mais à partir de 4,86 cm3 d'acide 4-pentènoïque, de 4,08 cm3 de chlorure d'oxalyle, de 6,48 cm3 de triéthylamine et de 5 g de 3- méthylthiopropylamine dans 200 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 7,8 g de N-(3-méthylthiopropyl)-4-penténamide sous forme d'une huile jaune claire utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 24
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,9 g de (3S,6R)-2-[3- isopropyl- 1 -(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,33 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 30 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau, on obtient, après libération du paratoluènesulfonate par une solution aqueuse à 10% en hydrogénocarbonate de sodium, 0,45 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl] acétamide sous forme d'un solide blanc fondant à 225°C.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 85 - 15 :
. 0,83 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,89 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,70 (mt : 15H) ; 1,82 (mf : IH) ; 1,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,07 (mt : IH) ; 2,14 (dd, J = 14 et 6,5 Hz: IH) ; 2,31 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,37 (mt : 4H) ; de 2,65 à 2,80 (mt : 2H) ; 3,07 (mt : IH) ; 3,60 (t, J = 4,5 Hz : 4H) ; 3,96 (mt : IH) ; 4,20 (mt : 0,85H) ; 4,46 et 4,63 (respectivement t et t large, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 7,87 et 8,20 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,65 et 8,97 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,72 et 10,34 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 1,4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,14 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 50 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 1,2 g de (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 3,5 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3- moφholinopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétiques, de
0,996 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,574 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole et de 1,63 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)], 2,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)- 2-[3-isopropyl- 1 -(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue crème utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3- moφholinopropyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl] acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 6,2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl] acétates de tert-butyle et de 12,25 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (90/10 en volumes)], 3,5 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3- moφholinopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-moφholinopropyl)-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 7 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-(3- moφholinopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamoyl}oct-7- ènoate de tert-butyle, de 1,05 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 5 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 6,2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl- 1 -(3-moφholinopropyl)-2,5-dioxo- 1 ,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. F (R)-3-{N-[(S)-l-(N-(3-moφholinopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 4,12 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 6,6 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-moφholinopropyl)-N-pent-4- ényl-3-méthylbutyramide, de 4,7 cm3 de triéthylamine, de 3,26 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,15 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 7 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-(3- moφholinopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamoyl } oct-7- ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-moφholinopropyl)-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 7 g de (S)-N-[l-(N-(3-moφholinopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 25 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 25 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 6,6 g de de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-moφholinopropyl)-N-pent-4- ényl-3-méthylbutyramide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-(3-moφholinopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-méthylbutyrique, d'oxalate de 5,4 g de (3-moφholinopropyl)(pent-4-ényl)amine, de 5,18 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,82 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 10 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (75/5 en volumes)], 7 g de (S)-N-[l-(N-(3- moφholinopropyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
I La (pent-4-ényl)-3-moφholinopropylamine peut être préparée comme décrit à l'exemple 221, mais à partir de 6,3 g de N-3-moφholinopropyl-4-pentènamide et de 1,67 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 cm3 d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi, 4 g de (pent-4-ényl)-3-mθφholinopropylamine sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
J Le N-(3-moφholinopropyl)pent-4-ènamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 22J, mais à partir de 5,26 cm3 d'acide 4-pentènoïque, de 4,41 cm3 de chlorure d'oxalyle, de 7,03 cm3 de triéthylamine et de 7,45 cm3 de 3- moφholinopropylamine dans 200 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 6,3 g de N-(3-moφholinopropyl)pent-4-ènamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 25
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 220 mg de (3S,6R)-2-[3- isopropyl- 1 -(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0, 11 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, on obtient, après libération du paratoluènesulfonate par une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium et chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 20 mg de (3S,6R)-N-hydroxy-2-[3- isopropyl- 1 -(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 :
. 0,35 (d, J = 6,5 Hz : 2,4H) ; 0,71 (d, J = 6,5 Hz : 2,4H) ; 0,75 (d, J = 6,5 Hz : 0,6H) ; 0,85 (d, J = 6,5 Hz : 0,6H) ; de 1,05 à 1,65 (mt : 14H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,17 (dd, J = 14,5 et 6,5 Hz : IH) ; de 2,70 à 2,90 (mt : 2H) ; 4,04 et 4,44 (2 d, respectivement J = 15,5 Hz et J = 18 Hz : IH en totalité) ; de 4,30 à 4,50 (mt : IH) ; de 4,30 à 4,50 et 4,33 (respectivement mt et t, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 5,09 et 5,24 (2 d, respectivement J = 15,5 Hz et J = 18 Hz : IH en totalité) ; 7,37 et 7,42 (respectivement mt et dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,70 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 8,05 et 8,42 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; de 8,45 à 8,60 (mt : 2H) ; de 8,50 à 8,90 (mf très étalé : IH) ; 9,75 et 10,37 (2 mfs : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-ρyridylméthyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,9 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-[3-isopropyl- 1 -(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én- 6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,122 g d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon, hydraté à 50%, dans 50 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 0,27 g de (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 2,7 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétiques, de 0,843 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 0,486 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1,38 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)], 0,59g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-
2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3- isopropyl- 1 -(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 6,32 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 2,7 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2- [3-isopropyl- 1 -(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl]acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 3,4 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-(3- pyridylméthyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamoyl} oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,56 g de dichlorure de benzylidènebis
(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 3,5 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-isopropyl-l-(3-pyridylméthyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én- 6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le (R)-3- {N-[(S)- l-(N-(3-pyridylméthyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-
5 méthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 2,67 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 3,8 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-pyridylméthyl)-N-pent-4-ényl- 3-méthylbutyramide, de 3,1 cm3 de triéthylamine, de 2,11 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,86 g d'hydrate de 1- 0 hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 5,4 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-(3- pyridylméthyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses 5 ultérieures.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-pyridylméthyl)-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 4 g de (S)-N-[l-(N-(3-pyridylméthyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 20 cm3 d'une solution o hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 3,8 g de de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-(3-pyridylméthyl)-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-(3-pyridylméthyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- 5 méthylpropyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 3,26 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- méthylbutyrique, de 2,91 g de (3-pyridylméthyl)(pent-4-ényl)amine, de 3,45 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,01 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient o ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 4 g de (S)-N-[l-(N-(3- pyridylméthyl)-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. I La (pent-4-ényl)(3-pyridylméthyl)amine peut être préparée comme décrit à l'exemple 221, mais à partir de 1,9 g de N-(3-pyridylméthyl)pent-4-ènamide et de 0,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 d'oxyde de diéthyle et d'une deuxième expérience conduite avec 3,3 g de N-(3-pyridylméthyl)pent-4- ènamide et 0,8 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 150 cm3 d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi, 4 g de (pent-4-ényl)(3-pyridylméthyl)amine sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
J Le N-(3-pyridylméthyl)pent-4-ènamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 22J, mais à partir de 5,26 cm3 d'acide 4-pentènoïque, de 4,41 cm3 de chlorure d'oxalyle, de 7,03 cm3 de triéthylamine et de 7,45 cm3 de 3-pyridylméthylamine dans 200 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] de deux expériences réunies, 3 g de N-(3-pyridylméthyl)pent-4-ènamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 26
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,72 g de (3S,6R)-2-[l- méthyl-2,5-dioxo-3-( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,4 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et 25 cm3 d'eau, on obtient 0,5 g de (3S,6R)- N-hydroxy-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3-( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide sous forme de poudre blanche fondant à 140°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90 - 10 :
. De 0,95 à 1,65 (mt : 14H) ; de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,36 (d très large, J = 12,5 Hz : IH) ; 2,62 et 2,64 (2 s : 3H en totalité) ; 2,74 (mt : 1 H) ; 3,30 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; 3,47 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 4,21 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,85H) ; 5,27 (mt : IH) ; de 7,25 à 8,50 (mt : 7H) ; 8,62 (d, J = 9,5 Hz : IH) ; 8,71 et 8,97 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,77 et 10,36 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l-naphtylméthyl)-l,4-diaza- cyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,85 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-[ 1 -méthyl-2,5-dioxo-3 -( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 85 mg d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon, hydraté à 50%, dans 25 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 0,83 g de (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l-naphtylméthyl)-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanc cassé utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Ç Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l-naphtylméthyl)-
1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 2,25 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l-naphtylméthyl)-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques, de 0,84 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 0,48 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1,38 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 45 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 1,45 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l -naphtylméthyl)- 1,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue blanc cassé utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l- naphtylméthyl)-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 3,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l- méthyl-2,5-dioxo-3-( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert-butyle et de 6,7 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 40 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 2,85 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5- dioxo-3-( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une masse collante brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l-naphtylméthyl)- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 5,3 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-2-(l-naphtyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,82 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 3 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)], 3,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(l-naphtylméthyl)-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue verte utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(l- naphtyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 2,77 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 3,8 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(l- naphtyl)propionamide, de 1,6 cm3 de triéthylamine, de 2,63 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 0,62 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 95 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 5,3 g de (R)-3- (N-[(S)- 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-( 1 - naphtyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,46.
G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(l- naphtyl)propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 4,5 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(l- naphtyl)éthyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 12 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 12 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 3,8 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-(l- naphtyl)propionamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-(l- naphtyl)éthyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(l- naphtyl)propionique, de 3,93 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libéré par une solution normale d'hydroxyde de sodium, de 3,64 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,86 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 60 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 4,5 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent- 4-énylcarbamoyl)-2-(l-naphtyl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Exemple 27
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,1 g de (3S,6R)-2-[3-(3- fluorophényl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,68 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 45 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau, on obtient 0,4 g de (3S,6R)- N-hydroxy-2-[3-(3-fluorophényl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yljacétamide sous forme de cristaux blancs fondant à 211°C.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383°K, δ en ppm) : de 1,15 à 1,75 (mt : 14H) ; 2,10 (dd, J = 15 et 8 Hz : IH) ; 2,36 (dd, J = 15 et 7 Hz : IH) ; de 2,55 à 2,90 (mf étalé : IH) ; de 2,80 à 2,95 (mt : IH) ; 2,87 (s : 3H) ; de 4,10 à 4,50 (mf étalé : IH) ; 6,20 (d, J = 9,5 Hz : IH) ; de 7,00 à 7,45 (mt : 4H) ; de 8,05 à 8,40 (mf étalé : 1 H) ; 8,17 (d large, J = 8 Hz : IH) ; de 9,40 à 10,30 (mf très étalé : IH).
B Le (3 S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclo- tétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 1,8 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3- (3-fluorophényl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,18 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (92,5/7,5 en volumes)], 1,3 g de (3S,6R)-2-[3-(3- fluorophényl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Ç Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l-méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 6,5 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques, de 1,9 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl)hydroxylamine, de 1,1 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 3,5 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 1,9 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 7,4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3- fluorophényl)- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl]acétates de tert- butyle et de 16,5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 6,5 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l- méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 9,5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-l-(3-fluorophényl)méthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 1,6 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 6 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 7,4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(3-fluorophényl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl] acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-l-(3- fluorophényl)méthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 5,3 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 6,2 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-2-(3- fluorophényl)acétamide, de 3,4 cm3 de triéthylamine, de 4,6 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et de 1,5 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 150 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 9,5 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)- 1 -(3-fluorophényl)méthyl]carbamoyl} oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-2-(3- fluorophényl)acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 7,6 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-l-(3- fluorophényl)méthyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 30 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 6,5 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-2-(3- fluorophényl)acétamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N- [ 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)- 1 -(3 - fluorophényl)méthyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 6,2 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(3- fluorophényl)acétique, de 5,7 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 5,3 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 1,2 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 7,6 g de (S)-N-[ 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)- 1 -(3-fluorophényl)méthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(3-fluorophényl)acétique peut être préparé comme décrit par R.T. Shuman et coll., J. Med. Chem., 36, 314-9 (1993).
Exemple 28
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,65 g de (3S,6R)-2-(l,3- diisopropyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide et de 0,37 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient, 395 mg de (3S,6R)-N-hydroxy-2- (l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 :
. 0,83 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 0,90 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,80 (mt : 14H) ; 1,16 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,24 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : IH) ; 1,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,14 (dd, J = 14 et 6,5 Hz : IH) ; 2,75 (mt : IH) ; 2,82 (mt : IH) ; 3,93 (mt : IH) ; 4,26 et 4,40 (2 mts : IH en totalité) ; 4,59 et 4,67 (respectivement t large et t, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 7,82 et 8,03 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,65 (s large : IH) ; 9,72 et 10,32 (2 s larges : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-(l ,3-diisopropyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,76 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-isopropyl-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides et de 0, 1 g d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon, hydraté à 50%, dans 25 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 0,65 g de (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl- 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanchâtre utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 0,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)acétiques, de 0,222 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,122 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 0,345 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 40 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)], 0,76 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-( 1 ,3-diisopropyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 1,8 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle et de 3,85 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 0,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. E Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 4 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-isopropyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,72 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 3 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 1,8 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l,3-diisopropyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-isopropyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 4,52 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 4,9 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-isopropyl-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide, de 2,81 cm3 de triéthylamine, de 3,83 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,35 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 4 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-isopropyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le chlorhydrate de de (S)-2-amino-N-isopropyl-N-pent-4-ényl-3- méthylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 6 g de (S)-N-[l-(N-isopropyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylpropyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 37 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 37 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 4,9 g de de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-isopropyl-N-pent-4-ényl-3 -méthylbutyramide sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H Le (S)-N-[l-(N-isopropyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5,43 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- méthylbutyrique, de 5,43 g d'oxalate de isopropyl(pent-4-ényl)amine, de 5,27 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,86 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 6 g de (S)-N-[l-(N-isopropyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylpropyl] carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
I L'oxalate d'isopropyl(pent-4-ényl)amine peut être préparé de la manière suivante : une solution de 48,5 cm3 d'isopropylamine et de 12,5 g de l-bromo-4- pentène dans 75 cm3 d'éthanol est chauffée pendant 24 heures à une température voisine de 100°C. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 82 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et extrait par trois fois 100 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés ous pression réduits (13 kPa). Le résidu est dissous dans 50 cm3 disopropanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 7 g d'acide oxalique dans 200 cm3 d'isopropanol. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le solide est séparé par filtration et rincé par deux fois 20 cm3 d'isopropanol et séché sous pression réduite (13 kPa) à une température voisine de 40°C. On obitent ainsi 13 g d'oxalate d'isopropyl(pent-4-ényl)amine sous forme d'un solide crème fondant à 154°C.
Exemple 29
A En opérant comme à l'exemple 1 A, mais à partir de 1 g d'un mélange des Z et E (3 S,6R)-2-( 1 -méthyl-3 -butyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-
[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,61 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient 0,26 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-butyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétamide sous forme de poudre blanche fondant à 223°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères :
. De 0,80 à 0,95 (mt : 3H) ; de 1,00 à 2,35 (mt : 18H) ; de 2,50 à 2,70 et 2,59 (respectivement mt et d large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 2,70 à 2,90 (mt : IH) ; 2,81 - 2,83 - 2,95 et 3,05 (4 s : 3H en totalité) ; de 4,10 à 4,40 et 4,18 (respectivement mt et t large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 4,60 à 5,00 (mt : IH) ; de 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; de 8,15 à 8,30 et 8,48 (respectivement mt et d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,70 (mf : IH) ; 9,77 et 10,37 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 3,45 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)acétiques, de 1,26 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,73 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 2,06 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 65 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 2,2 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une mase collante jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle et de 9,8 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 60 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 3,45 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétiques sous forme d'une masse collante marron utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 5,3 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,97 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 3,5 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 puis 60/40 en volumes)], 3,6 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile verte utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. E Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl) pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 4,73 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 4,86 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4- énylhexanamide, de 2,74 cm3 de triéthylamine, de 4,49 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminobutyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,05 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 165 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 5,3 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-énylhexanamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 6,1 g de (S)-N-[1-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)pentyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 6,2 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent- 4-énylhexanamide sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)pentyl]carbamate de tert- butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 4,63 g d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylaminopentanoïque, de 4,92 g d'oxalate de méthyl(pent-4- ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 4,6 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,08 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 6,1 g de (S)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)pentyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile légèrement jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 30
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,09 g de (3S,6R)-2-(l- méthyl-3-propyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamide et de 0,7 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient 0,6 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-(l- méthyl-3-propyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide sous forme de poudre blanche fondant à 208°C. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90 - 10 :
. 0,87 (t, J = 7 Hz : 3H) ; de 0,95 à 1,75 (mt : 18H) ; 1,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,13 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 2,50 à 2,65 (mt : IH) ; 2,70 (mt : IH) ; 2,81 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,28 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,9H) ; 4,87 (mt : IH) ; 8,04 et 8,21 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,68 et 8,98 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,75 et 10,35 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-propyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-
[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IB, mais à partir de 1,25 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-propyl- 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides et de 0,12 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 20 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 1,15 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl-3- propyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxyjacétamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 31
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,90 g de (3S,6R)-2-(l- méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide et de 0,55 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient 0,44 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-(l- méthyl-3-butyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide sous forme de poudre blanche fondant à 208°C.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90 - 10 :
. 0,87 (t, J = 7 Hz : 3H) ; de 0,95 à 1,75 (mt : 20H) ; 1,95 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,12 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 2,50 à 2,65 (mt : IH) ; 2,70 (mt : IH) ; 2,81 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,28 (t très large, J = 12,5 Hz : 0,9H) ; 4,85 (mt : IH) ; 8,04 et 8,21 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,69 et 8,99 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,74 et 10,35 (respectivement mf et s large : IH en totalité). 8,21 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,69 et 8,99 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,74 et 10,35 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3 S,6R)-2-( 1 -méthyl-3-butyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-
[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 5 IB, mais à partir de 1,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-3-propyl- 2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides et de 0,11 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 40 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 0,93 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl-3- butyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- 0 yloxy]acétamide sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 32
A En opérant comme à l'exemple 1 A, mais à partir de 0,55 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-l-méthylpropyl]-2,5-dioxo-l,4- 5 diazacyclotétradéc-10-én-6-yl}-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,34 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-{3- [(R)- 1 -méthylpropyl]- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl}acétamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 240°C.
0 Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères :
. De 0,80 à 0,95 (mt : 6H) ; de 0,95 à 2,25 (mt : 15H) ; de 2,55 à 2,75 et 2,62 (respectivement mt et d très large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 2,75 à 3,00 (mt : IH) ; 2,85 - 3,00 et 3,07 (3 s : 3H en totalité) ; de 4,10 à 4,40 et 4,20 (respectivement 5 mt et t large, J = 12,5 Hz : IH en totalité) ; de 4,55 à 4,75 (mt : IH) ; de 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; 8,00 - 8,15 et 8,36 (3 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; de 8,60 à 8,75 et 8,98 (respectivement mt et mf : IH en totalité) ; 9,77 et de 10,30 à 10,45 (respectivement mf et mt : IH en totalité).
B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-l-méthylpropyl]-2,5- o dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl}-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 4,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-l -méthylpropyl]- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl}acétiques, de 1,57 g de (RS)-O- (tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,91 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 2,57 g de chlorhydrate de 1 -(3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide dans 80 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 1,54 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-l-méthylpropyl]-2,5- dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl}-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanc cassé utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Ç Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-l-méthylpropyl]-
2, 5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl} acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 5,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-{ l- méthyl-3-[(R)- 1 -méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl} acétates de tert-butyle et de 12,5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 75 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 2,4 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2- { 1 -méthyl-3-[(R)- 1 -méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl}acétiques sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-l-méthylpropyl]-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl} acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1E, mais à partir de 6,4 g de (R)-3-{N-[(lS,2R)-l-(N- méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert- butyle, de 1,23 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 4,2 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (gradient de 70/30 à 50/50 en volumes)], 5,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-{l- méthyl-3-[(R)- 1 -méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl} acétates de tert-butyle sous forme d'une masse collante verte utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E Le (R)-3-{N-[(lS,2R)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IF, mais à partir de 5,23 g de (R)-2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert- butyle, de 5,37 g de chlorhydrate de (2S,3R)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- méthylpentanamide, de 3,04 cm3 de triéthylamine, de 4,97 g de chlorhydrate de l-(3- dichlorométhane], 6,4 g de (R)-3-{N-[(lS,2R)-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
F Le chlorhydrate de (2S,3R)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3- méthylpentanamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IG, mais à partir de 6,75 g de (lS,2R)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl] carbamate de tert-butyle dans un mélange de 22 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 22 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 5,9 g de chlorhydrate de (2S,3R)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-3-méthylpentanamide sous forme d'une huile légèrement rose utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G Le (1 S,2R)-N-[ 1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2-méthylbutyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple IH, mais à partir de 5 g d'acide (2S,3R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-méthylpentanoïque, de 5,32 g d'oxalate de méthyl(pent-4-ényl)amine qui est libérée à la soude normale, de 4,98 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,18 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole dans 80 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 6,75 g de (lS,2R)-N-[l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-2- méthylbutyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 33
A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,82 g de (3S,6R)-2-{l- méthyl-3-[(R)- 1 -méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl}-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,5 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et 25 cm3 d'eau, on obtient 0,3 g de (3S,6R)- N-hydroxy-2- { 1 -méthyl-3-[(R)-2-méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6- yl}-acétamide sous forme de poudre blanche fondant à 230°C.
Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90 - 10 :
. De 0,80 à 0,95 (mt : 6H) ; de 1,00 à 1,55 (mt : 15H) ; 1,59 (mt : IH) ; 1,81 (mt : IH) ; 1,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,14 (dd, J = 14 et 6,5 Hz : IH) ; de 2,50 à 2,65 (mt : IH) ; 2,75 (mt : IH) ; 2,82 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,31 (t dédoublé, J = 12,5 et 3 Hz : 0,9H) ; 4,64 et 4,76 (respectivement t et t large, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 7,88 et 8,14 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,65 et 8,96 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,72 et 10,33 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B Le (3S,6R)-2-{l-méthyl-3-[(R)-2-méthylpropyl]-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl} -N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple IB, mais à partir de 0,9 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2- { 1 -méthyl-3-[(R)-2-méthylpropyl]-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10- én-6-yl}-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,2 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 30 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 0,88 g de (3S,6R)-2-{l- méthyl-3-[(R)-2-méthylpropyl]-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl}-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 34
A En opérant comme décrit à l'exemple 1A, mais à partir de 1,347 g de Z
(3 S,6R)-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo)- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2 -yloxy] acétamide, de 0,85 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et de 20 cm3 d'eau chauffés à une température voisine de 65°C pendant 5,5 heμres, on obtient après concentration à sec sous pression réduite (13 kPa) et reprise par 30 cm3 d'eau et 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle 258,5 mg de Z (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl) acétamide, sous forme d'une poudre blanche fondant à 244°C.
αD = - 53,9° +/- 1 (c = 0,5 / méthanol)
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange de rotamères dans les proportions 85/15 :
. 0,83 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,88 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 2,30 (mt : 1 IH) ; 2,02 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,14 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; 2,61 (d très large, J = 13
Hz : IH) ; 2,83 (mt : IH) ; 2,85 et 3,09 (2 s : 3H en totalité) ; 4,20 (t très large, J = 13
Hz : 0,85H) ; 4,51 et 4,65 (2 t, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 5,31 (mt : IH) ; 5,43 (mt : IH) ; 8,01 et 8,36 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité) ; 8,67 et 8,97 (respectivement s large et mf : IH en totalité) ; 9,76 et 10,36 (respectivement mf et s large : IH en totalité).
B En opérant comme décrit à l'exemple IC, mais à partir de 1,21 g d'acide Z (3 S,6R)-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotetradéc- 10-én-6- yl)acétique, de 0,50 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,2 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole et de 0,82 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane, on obtient 1,356 g de Z (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-methyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C L'acide Z (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétique peut être préparé en opérant comme décrit à l'exemple ID, mais à partir de 1,471 g de Z (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétate de tert-butyle et de 4 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 1,21 g d'acide Z (3 S,6R)-2-(3-isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6- yl)acétique, sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D Le mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être séparé sur silice imprégnée de nitrate d'argent. Ainsi, à une solution de 25 g de nitrate d'argent dans 800 cm3 d'acétonitrile, on additionne 800 cm3 de gel de silice (230-400 mesh) agite, et assèche partiellement sous pression réduite (13 kPa), reprend au dichlorométhane, puis lave au dichlorométhane sur une colonne à chromatographie de 8 cm de diamètre. Sur cette colonne, on sépare par chromatographie flash [éluant : gradient de dichlorométhane/éthanol (de 100/0 à 95/5 en volumes)], 4,45 g du mélange des esters Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl)acétates de tert-butyle préparés comme à l'exemple 1E. Les fractions contenant chaque isomère sont jointes et évaporées à sec sous pression réduite (13 kPa), reprises dans 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, puis évaporées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi respectivement 751 mg de E (3S,6R)-2-(3- isopropyl- 1 -méthyl-2,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétate de tert- butyle sous forme d'une laque brune et 1,475 g de Z (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l- méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétate de tert-butyle sous forme d'un solide beige.
RMN isomère E :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange de rotamères dans les proportions 85/15 :
. 0,80 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,86 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 2,20 (mt : 1 IH) ; 1,38 (s : 9H) ; 2,14 (dd, J = 16 et 7 Hz : IH) ; de 2,45 à 2,30 (mt : IH) ; 2,64 (ddd, J = 13 - 5 et 3 Hz : IH) ; 2,80 et 2,99 (2 s : 3H en totalité) ; 2,89 (mt : IH) ; 4,30 (t large, J = 13 Hz : 0,85H) ; 4,54 (t, J = 9,5 Hz : IH) ; de 5,20 à 5,45 (mt : 2H) ; 8,02 et 8,22 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité).
RMN isomère Z :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange de rotamères dans les proportions 90/10 :
. 0,83 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,87 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 2,30 (mt : 1 IH) ; 1,39 (s : 9H) ; 2,15 (dd, J = 16 et 7 Hz : IH) ; 2,38 (dd, J = 16 et 8 Hz : IH) ; 2,61 (ddd, J = 13 - 5 et 3 Hz : IH) ; 2,81 (mt : IH) ; 2,86 et 3,06 (2 s : 3H en totalité) ; 4,19 (t large, J = 13 Hz : 0,9H) ; de 4,45 à 4,60 et 4,60 (respectivement mt et t, J= 9,5 Hz : IH en totalité) ; 5,30 (mt : IH) ; 5,42 (mt : IH) ; 8,03 et 8,45 (2 d, J = 9,5 Hz : IH en totalité).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1 ,2 g par voie intraveineuse pour un adulte.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-
1 ,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide 125 mg
• glucose qsp 2,5 %
• hydroxyde de sodium qsp pH = 4-4,5 • eau ppi qsp 20 ml

Claims

REVENDICATIONS
Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique de formule générale :
Figure imgf000098_0001
dans laquelle
- Y est un radical -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH=CH- et
- Z et Z' représentent -CH2- ou bien
Y-Z ou Y-Z' représentent -CH=CH- et Z' ou Z sont définis comme ci- dessus,
- X représente -CH2- ou un atome d'oxygène ou de soufre
- Ri est un radical phényle non substitué ou substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro), ou un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou un radical alcoyle éventuellement substitué [par un radical alcoyloxycarbonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, phényle non substitué ou substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un radical hydroxy, alcoyloxy, méthylènedioxy, benzyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou mtro) ou par un radical naphtyle, cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique, à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou par un radical benzyloxy],
- R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle éventuellement substitués (par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoylthio, phényle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé, à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement lui-même substitué, par un radical alcoyle, hydroxy, halogène),
- R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, ou bien
R2 et R forment ensemble, avec les atomes auquels ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué, par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou hydroxy, - t et R'4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoyloxy, étant entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent et lorsque R* et R' sont différents, ses formes diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y, Z et Z' sont définis comme précédemment, X représente -CH2- Ri est un radical phényle non substitué ou substitué (par benzyloxy ou halogéno), ou un radical alcoyle éventuellement substitué [par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, benzyloxycarbonylamino, phényle non substitué ou substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino) ou par un radical naphtyle, cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique, à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro), ou par un radical benzyloxy], R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué (par un radical alcoylthio, phényle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé, à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement lui-même substitué, par un radical alcoyle, hydroxy, halogène),
R3 est un atome d'hydrogène et
R4 et R'4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent et lorsque t et R'4 sont différents, ses formes diastéréoisomères ou leurs mélanges.
- Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-hydroxy-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc- 10-én-6-yl)acétamide ;
- Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit du N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide ;
- Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-hydroxy-2-(l,3-diméthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide ;
- Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-hydroxy-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-tert-butyl- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide ;
- Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-hydroxy-2-{3-[(S)-l -méthylpropyl]- 1-méthyl- 2 ,5-dioxo- 1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl } acétamide.
- Procédé de préparation d'un dérivé macrocycUque de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'hydroxylamine dont la fonction hydroxy est de préférence préalablement protégée, sur l'acide de formule générale :
Figure imgf000101_0001
dans laquelle X, Y, Z, Z', Ri, R2, R3, t et R'4 sont définis comme dans la revendication 1, puis éventuellement réduit le radical vinylène (lorsque Y, Y-Z ou Y-Z' représentent -CH=CH- et lorsque l'on souhaite obtenir un produit pour lequel Y est -CH - ou -CH2-CH2- et Z et Z' sont -CH2-), puis élimine si nécessaire le/les radicaux protecteurs, transforme le cas échéant en un sel et/ou sépare le cas échéant les diastéréoisomères, lorsqu'ils existent.
Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique de formule générale :
Figure imgf000101_0002
dans laquelle X, Y, Z, Z', Ri, R2, R , Rt et R' sont définis comme dans la revendication 1, ainsi que leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges lorsque t et R'4 sont différents.
- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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