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WO1994006746A1 - Composes d'acide 6-heptynoique et d'acide heptenoique - Google Patents

Composes d'acide 6-heptynoique et d'acide heptenoique Download PDF

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WO1994006746A1
WO1994006746A1 PCT/JP1993/001349 JP9301349W WO9406746A1 WO 1994006746 A1 WO1994006746 A1 WO 1994006746A1 JP 9301349 W JP9301349 W JP 9301349W WO 9406746 A1 WO9406746 A1 WO 9406746A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
hydrogen atom
formula
hydroxyl
acid compound
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1993/001349
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tamejiro Hiyama
Tatsuya Minami
Kyoko Takahashi
Nobuhide Miyachi
Yoshio Ohara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp, Sagami Chemical Research Institute filed Critical Nissan Chemical Corp
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Publication of WO1994006746A1 publication Critical patent/WO1994006746A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an HMG-CoA reductase inhibitor, a novel method for producing a 3,5-dihydroxycarbone oxidized compound which is useful as a therapeutic agent for hypercholesterolemia or an arteriosclerosis. And a novel 6-heptinic acid and heptenoic acid compound useful as a raw material thereof. Background technology
  • the present invention relates to new intermediates for use therein and once in binding The Cell new manufacturing method and a nucleus portion and a C 7 parts.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • B represents -CO- or -CHOR 2 (R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group)
  • R 1 and R 2 may form a ring together.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C, -C 8 alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, a silyl group, lithium, sodium, potassium, calcium or RPRqR r NH (RP, R1 and R r are each independently hydrogen atom, a C ⁇ C 8 alkyl group, Ararukiru group, a ⁇ Li Ichiru group).
  • R 6 represents a hydrogen atom or a triple bond protecting group.
  • L is a C r C 0 alkyl group, alkylene group, aralkyl group, aryl group, alkoxy group, substituted phenoxy group or substituted boron atom substituted with a halogen atom.
  • R 4 is a carbocyclic aliphatic group having a sp 2 carbon atom directly bonded to X, a carbocyclic aromatic group, a heterocyclic aromatic group, a condensed heterocyclic aromatic group, or a chain unsaturated aliphatic group. Or represents a cyclic unsaturated aliphatic group.
  • X is a halogen atom or OR 5 (OR 5 represents a hydroxyl group leaving group.)
  • 6-heptenoic acid compound represented by the following formula:
  • Act is an entirely new manufacturing method in which the mother nucleus portion and the C 7 parts directly condensed.
  • substituent of the triple bond examples include a substituted silyl group, specifically, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, and tri- i-Provylsilyl, tri-n-butylsilyl, tri-i-butylsilyl, tri-n-hexylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl-n-propylsilyl, dimethyl- ⁇ -butylsilyl, dimethylyl -i-butylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, dimethyl-n-pentylsilyl, dimethyl-n-octylsilyl, dimethylcyclohexylsilyl, dimethyltexylsilyl, dimethyl-2,3-dimethylpropylsilyl, dimethyl -2- ⁇ Bicycloheptyl) silyl, dimethylbenzylsilyl, Dimethylphenylsilyl
  • a dihydroxy isomer [1-2] is obtained by a low-temperature reduction method using getyl methoxyborane and sodium borohydride. Ester was hydrolyzed, when the lactone reaction lactone body [1 one 3] is obtained, is introduced the protecting group as necessary [1 - 4] is obtained (R 2 is the Hydroxyl protecting group). Also, compound [1-5] can be obtained by introducing a protecting group into compound [1-2]. (R 1 and R 2 represent the hydroxyl-protecting groups described above.)
  • a carboxylic acid derivative [8] (R 7 is an alkylene group, an amino group, a halogen atom, etc.) which can be derived from an acetylene compound [6] or a commercially available acetylene carboxylic acid.
  • Another example is [10] obtained by reducing the keto group of [9] obtained by reacting anion of ester diester with sodium borohydride or the like. Reacting the molecule with anion of the acetate ester gives [1-1], and reducing the keto group in the same way as shown in [Scheme 5-1] leads to [1-2].
  • A represents -CO- or -CHOF ⁇ O 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • B represents -CO- or -CHOR 2 (R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group)
  • R 1 and R 2 may form a ring together.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a triple bond protecting group.
  • R a is a ⁇ Li Lumpur group
  • R b represents a C r C 3 alkyl.
  • an optically active [1 -P *] can be obtained, and an optically active 6-heptinic acid compound [1 *] can be obtained by reducing, lactonizing, or esterifying the keto group as necessary.
  • the Ariru group is R a
  • R c represents a hydrogen atom, a C r C 4 alkyl group or a halogen atom.
  • the C ⁇ Cg alkyl group is R b, a methyl group, Echiru group, n-propyl group, and a isopropyl group and cyclopropyl group, rather preferably, mention may be made of methyl group.
  • R b a methyl group, Echiru group, n-propyl group, and a isopropyl group and cyclopropyl group, rather preferably, mention may be made of methyl group.
  • R c is the same as described above.
  • the substituents R c and is Ci - is a C 4 alkyl group, a methyl group, Echiru group, normal propyl group, isopropoxy port propyl group, consequent Ropuro propyl group and t one butyl group, is a halogen atom And fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • RC is a hydrogen atom, a methyl group, or a bromine atom.
  • the step of hydrolyzing the ester or lactone [1] to the carboxylic acid [1-P] is carried out using various bases, preferably sodium hydroxide or sodium hydroxide, in methanol or methanol.
  • the reaction can be performed at 10 to 25 in a mixed solvent of ethanol and water, and the substituted silyl group (when R 6 is .trimethylsilyl group), which is a protecting group, can be simultaneously removed depending on conditions.
  • the 6-heptinic acid compound [1-P] can be obtained by neutralizing this with an aqueous acid solution equimolar to the base, preferably hydrochloric acid.
  • the 6-heptinic acid compound [1-P] is reacted with an optically active amine [Q *] and crystallized to obtain a diastereomer monosalt of the optically active 6-heptinic acid compound f 1 — P * ⁇ Q * can be obtained as crystals.
  • optically active amine As the optically active amine, (S)-(I) - ⁇ -methylbenzylamine, (S)-(I) -14, c-dimethylpentylamine, (S)-(I) -14 —Bromo-one methylbenzylamine and (R)-(+) — 1— (1-naphthyl) ethylamine can be used, more preferably (R) — (+) 1-111 (1 1-naphthyl) ethylamine can be used.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under heating conditions, without solvent, or using a solvent.
  • Hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; acetone and methylethylketo Ketones such as methyl and methyl isobutyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, isobrono, phenol and butanol; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and even water. it can. These can be used alone or in a mixed solvent.
  • Crystallization can be carried out as it is with the above reaction solvent, or by substituting with another recrystallization solvent having a good separation efficiency.
  • the crystallization temperature is from 120 ° C. to 100 ° C.
  • the crystallization speed and the amount of crystals are adjusted by heating and melting, and then gradually cooling.
  • the 6-heptic acid compound [1—P *] can be easily obtained by using an aqueous solution of various acids corresponding to the optically active 6-heptic acid compound diastereomer salt [1—P * ⁇ Q *].
  • the acid formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, and more preferably hydrochloric acid are used.
  • optically active 6-heptinic acid compound [1-P *] thus obtained was converted into keto group-reducing and lactonizing powers in the same manner as [Scheme 5-1, 1, 5-2].
  • esterification for example, condensation with an alcohol and an alkyl halide with an acid catalyst, and condensation with an alkyl halide with a base catalyst, the optically active [1 *] lactone and An ester form is obtained.
  • an optically active compound can be obtained by incorporating an asymmetric reaction.
  • optically active epoxy compound [15 *] derived from tartaric acid is reacted with an optically active epoxy compound [15 *] derived from tartaric acid to react with a cyano compound [16 *]. Then, by reacting this with an acetic acid, optically active [111 *] can be obtained, and as shown in [Scheme 5-1], optically active [112 *] can be obtained by selective reduction. can get.
  • optically active epoxy compounds that can be synthesized from tartaric acid by methods such as Takano et al., Heterocycles, 2, 831 (1992), M.
  • Hiichi halo vinegar Single-Mouth Acetate Esters [T] which can be prepared from acid esters and metals such as zinc, copper, lithium, magnesium, sodium, potassium, and aluminum.
  • R 7 is C r C 8 alkyl group, ⁇ La alkyl group, Ariru group, a silyl group, Lithium, sodium, potassium, calcium or RPRQR r NH
  • RP, RQ and R r are each independently Te, hydrogen atom, C r C 8 alkyl group, Ararukiru group, ⁇ Li - represents represents Le group
  • M represents a metal counterion.
  • M zinc 'halogen
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, or R 1 and R 2 may form a ring together.
  • hydroxyl-protecting groups include methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, tetrahydrohydranil, 4-methoxytetrahydroviranyl, 1-ethoxy, and 1-methyl-1-methoxyl.
  • cyclic protecting group examples include methylidene, isopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, benzylidene, dimethylsilyl, getylsilyl and diphenylsilyl.
  • t-butyldimethylsilyl t-butyldiphenylsilyl, tetrahydropyranyl and isopropylidene.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C r C 8 alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, a silyl group, lithium, sodium, calcium, calcium or RPRqR r NH (RP, RQ and R r are each Independently represents a hydrogen atom, a CC 8 alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group).
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, tetrahydropyranyl and aryl.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, tetrahydropyranyl and aryl.
  • aralkyl group examples include benzyl, naphthylmethyl, phenethyl, 1-naphthylethyl and triphenylmethyl which may have a substituent.
  • aryl groups examples include phenyl and p-nitrophenyl.
  • silyl group examples include trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, and the like.
  • RP, Rq and R r are each independently a hydrogen atom, C, - represents a C 8 alkyl group, Araru kill group, ⁇ re Ichiru group.
  • RPR3 ⁇ 4 r N NH 3 , methylamine, ethylamine, t-butylamine, triethylamine, ethanolamine, phenyldaricinole, benzylamine, naphthylmethylamine, phenethylamine And p-bromophenethylamine, p-methylphenethylamine, 1- (1-naphthyl) ethylamine, 1- (2-naphthyl) ethylamine, aniline, diphenylamine and the like.
  • methylamine ethylamine and t-butylamine.
  • the compound of the formula [2] is also novel and can be synthesized, for example, by hydrometallating the compound of the formula [1] as shown in Scheme 7. [Scheme 7]
  • L is a C r C 0 alkyl group, alkylene group, aralkyl group, aryl group, alkoxy group, substituted phenyl group or substituted borane group substituted with a halogen atom, substituted aluminum group, substituted zirconium group, substituted Represents a magnesium group or a substituted silyl group.
  • Examples of the C r C 9 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, aryl, cyclopentagenenyl, s-siayl, and texyl.
  • bidentate alkylene groups such as propylene, butylene, 1,4-cyclohexylene, and 1,5-cyclooctylene.
  • aralkyl group examples include an alkyl group of C r C 5 , an alkoxy group of C] -C 5 , benzyl or diphenylmethyl which may be substituted with a nitrogen atom, a nitro group or a phenyl group.
  • alkoxy group examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, ethylenedioxy, 1,2-diphenylenedioxy, propylenedioxy and the like.
  • substituted phenoxy group examples include phenoxy, p-chlorophenoxy, p-methylphenoxy, catechol, and (1,1,1-bisnaphthalene) -2,2′-diol.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Is mentioned.
  • substituted borane group examples include disialyl borane, dicyclohexyl borane, visic [3.3.1] nona1 9 -borane and catechol borane.
  • Examples of the substituted aluminum group include diisobutylaluminum.
  • Examples of the substituted zirconium group include chlorinated cyclopentajenyl zirconium.
  • Examples of the substituted magnesium group include ', isobutylmagnesium and the like.
  • Examples of the substituted silyl group include trichlorosilyl, methyldichlorosilyl, dimethylchlorosilyl, dichloromethylsilyl, trimethylsilyl, trifluorosilyl, methyldifluorosilyl and dimethylfluorosilyl. , Triethoxysilyl, ethylethyl ethoxysilyl, ethyldiisopropoxysilyl, ethyl ethoxysilyl, dimethylmethoxysilyl, dimethylethoxysilyl, ethoxymethylsilyl, dimethylisopropoxysilyl, methyl ethoxysilyl, etc. Can be.
  • substituted borane groups in particular disialylborane, bicyclo [3.3.1] nona19-borane and substituted silyl groups, especially ethoxymethylsilyl, dichloromethylsilyl and dimethylchlorosilyl. Can be mentioned.
  • the hydrometalation reaction of the compound of the formula [1] is achieved by reacting the corresponding metal hydride according to a conventional method.
  • the hydrochlorination power of dithiamine boron, 9-BBN, etc. can be used for disodium aluminum hydride, etc.
  • the hydroalumination power can be used for chlorinated cyclopenta genenyl zirconium hydride, etc.
  • Hydrozirconation force Hydrogenmagnesium reacts with a Grignard reagent such as isobutylmagnesium bromide in the presence of a catalyst such as dicyclopentadenyldichlorotitan to convert hydromagnesium into chloroplatinic acid.
  • hydrosilylation can be performed using trichlorosilane, chlorodimethylsilane, dimethylethoxysilane, triethoxysilane, methyldiisopropoxysilane, dimethylisopropoxysilane, etc.
  • potassium fluoride or the like By reacting with potassium fluoride or the like, it can be converted to a fluorosilyl form.
  • the compound of the formula [3] is a derivative of a mother nucleus, and has a leaving group X directly bonded to an unsaturated bond, which can cause a condensation reaction under a transition metal catalyst.
  • R 4 is a carbocyclic aliphatic group, a carbocyclic aromatic group, a heterocyclic aromatic group, a condensed heterocyclic aromatic group, a chain unsaturated aliphatic group, or a cyclic unsaturated group having an sp 2 carbon atom directly bonded to X X represents a halogen atom or OR 5 (OR 5 represents a hydroxyl group leaving group).
  • Halogen atoms include chlorine, bromine and iodine
  • Examples of the carbocyclic aliphatic group include one or two selected from R 8 (R 8 represents a C r C 8 alkyl group or a C 3 -C 7 alkyl group), and C 2 -C 6 And a hexahydronaphthyl group and a tetrahydronaphthyl group which may be substituted by a hydroxy group or a hydroxy group.
  • R 9 represents phenyl which may be arbitrarily substituted by a C-Cy alkyl group, a fluoro group, a chroma group or bromo
  • Phenyl and naphthyl groups which may be substituted
  • the heterocyclic aromatic group for example, 1 to 3 substituents selected from R 8 respectively, C - C 3 alkoxymethyl, by connexion substituted 1-2 substituents selected from phenylene alkylcarbamoyl and or R 9 Pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyrrolyl group, chenyl group, furanyl group, etc.
  • Is a condensed heterocyclic aromatic group e.g., 1 to 3 substituents selected from R 8 respectively, C r C, alkoxymethyl, 1 2 substituents selected from phenylene Rukarubamoiru and Z or R 9 Pyridyl, thienopyridyl, pyropyridyl and isoquinolinonyl, etc.
  • chain unsaturated aliphatic group like for example, one selected from R 8, 2 pieces 1 selected from R 9 and or Te Torazoriru good Eteni Le group which may be by connexion substituted group is Especially
  • cyclic unsaturated aliphatic group examples include cyclohexenyl which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from R 8 and 1 to 2 substituents selected from Z or R 9 . Groups and the like.
  • R 8 represents a C r C 8 alkyl group or a C 3 -C cycloalkyl group
  • the C r C 8 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i- Butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl groups
  • 3 - is a 7 a cycloalkyl group, consequent Rob port pills, sik Ropuchi Le, sik Ropenchiru, heptyl and the like hexyl and consequent B to consequent filtration.
  • R 9 represents a phenyl optionally substituted by a C r C 7 alkyl group, a fluoro opening, a black opening or bromo; phenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,5- Dimethyl phenyl, 3-ethyl phenyl, 4-ethyl phenyl, 3, 5-ethyl phenyl, 3-methyl-5-ethyl phenyl, 3-n-propyl phenyl, 4-n-propyl phenyl, 3, 5-di-n-pro Pyrphenyl, 3-i-propylphenyl, 4-i-propylphenyl, 3,5-di-i-propylphenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3-c B-phenyl, 4-chlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3-fluoro-4-chlorophenyl, 3-bromopheny
  • an organic base such as t-butylamine, getylamine, triethylamine, DBU, or the like, or an inorganic base such as carbon dioxide realm, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium ethoxide, or the like is used. .
  • metal catalysts tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) cyclopalladium, palladium acetate
  • transition metal catalysts such as palladium chloride, chloroarylparadium dimer, tetraxtriphenylphosphine nickel, and tetraxtriphenylphosphine platinum.
  • it is palladium acetate, palladium chloride or chloroallylpalladium dimer.
  • reaction proceeds in the absence of a solvent or in an organic solvent such as benzene, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or the like, as necessary.
  • metal catalysts tetraphenyl phenylphosphine palladium, bis A transition metal catalyst such as triphenylphosphine dichloropalladium, palladium acetate, palladium chloride, chloroallylpalladium dimer, tetrakistriphenylphosphine nickel, tetrakistriphenylphosphine platinum, or the like is used. Preference is given to palladium acetate, palladium chloride and chloroallyl palladium dimer.
  • reaction proceeds without a solvent or, if necessary, in an organic solvent such as benzene, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide and the like.
  • auxiliary agent examples include t-butylamine, getylamine, triethylamine, organic bases such as DBU, inorganic carbonates such as lithium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium ethoxide. Fluoride ion, triethyl phosphite, triphenyl phosphine and the like can be mentioned.
  • COOR is an ester, carboxylic acid and pharmaceutically acceptable carboxylate
  • TMS trimethylsilyl
  • a solution of sodium methoxide (31 mg) in ethanol (1 ml) was added to a solution of pyridene-1,3,5-dihydroxy-16-ethyl heptenoate, and the reaction mixture was added to 2-cyclopropyl 1-4 — ( The mixture was added to a benzene solution (lml) of p-fluorophenyl) 13-chloroquinoline (50 mg) and tetraxtriphenylphosphine palladium (18 mg) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • Example 2 3,5-Diisopropylidene-1,3,5-dihydroxy-16 obtained in Example 1 was mixed with ethyl ethyl heptinate (100 mg) in a 3: 1 mixed solvent (8.7 ml) of tetrahydrofuran and water. The mixture was dissolved, p-toluenesulfonic acid (126 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding ethyl acetate, washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washing with saturated saline, and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is subjected to silylation gel column chromatography. : Purification in 1) yields 3,5-dihydroxy-1- 62 mg (75% yield) of ethyl heptinate were obtained.
  • Example 30 When 57 mg of 3,5-di (t-butyldimethylsilyloxy) -1-ethyl heptinate obtained in Example 30 was reacted under the same conditions as in Example 28, 7- (2-cyclopropyl-1-ethyl) was obtained. 4- (p-Fluorophenyl) quinolin-13-yl) -13,5-di (t-butyldimethylsilyloxy) -16-heptenoic acid 20 mg (yield 25%) was obtained.
  • Example 3 2
  • reaction mixture was filtered through celite, washed with ether, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove ether and excess ethoxymethylsilane, resulting in 7- (ethoxymethylsilyl) -3,5-0 Tert-Butyl-isopropylidene-3,5-dihydroxy-6-heptenoate was obtained.
  • IR (KBr, cm '1) 3057, 2993, 2972, 2937, 2908, 1720, 1381, 1363, 1309, 1282, 1261, 1201, 1174, 1157, 1134, 1087, 987, 939, 746, 696.
  • Example 39 The salt (0.74 g) obtained in Example 39 was neutralized with 0.2N hydrochloric acid (10 ml) in ethyl acetate (13 ml), and the separated organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off, and 0.40 g (quantitative) of (3R, 5S) -3,5-0-isopropylidene-1,3,5-dihydroxy-16-heptinic acid was obtained.
  • Example 4 9 Instead of the 2-cyclopropyl-14- (p-fluorophenyl) -13-phosphodinoline in acetonitrile, trifluoromethansulfonate 2 —Methyl 4- (p-fluorophenyl) -l-3—Reacted with a solution (41 ml) of tetraquinolyl in THF (1 ml) to give 7- (2-methyl-4- (p-fluorophenyl) quinoline. (3-3-yl) -3,5-0-Isopropylidene-1,3,5-dihydroxy-6-ethyl ethyl 19 mg (38% yield). (Raw material recovery 24mg, 59%)
  • IR (neat, cm “ 1 ) 2960, 2900, 2840, 1730, 1600, 1560, 1510, 1485, 1375, 760, 725 cnT 1 .
  • Example 4 In place of 9-2-cyclopropyl-14- (p-fluorophenyl) -13-hydroquinoline's acetonitrile 'solution, trifluoromethansulfonate 2 The reaction of 1-ml of p-fluorophenyl (p-fluorophenyl) 3- quinolyl (46 mg) with dimethylformamide. ( ⁇ -Fluorophenyl) quinolin-1-yl) 1,3,5-diisopropylidene 3,5—dihydroxy-16-ethyl 20 mg (36% yield) .
  • IR (neat, cm ' 1 ) 3425, 3260, 2980, 2865, 1722, 1380, 1362, 1258, 1150, 1010, 840.
  • IR (KBr, cm '1) 3350, 2200, 1725, 1600, 1550, 1500, 1480, 1200.
  • IR (KBr, cm '1) 2900, 1605, 1515, 1500, 1425, 1395, 1295, 1220, 1160, 1130, 1115, 995.
  • IR (KBr, cm ' 1 ) 1600, 1505, 1490, 1400, 1300, 1210, 1140, 1130, 950, 910, 840.
  • a 3,5-dihydroxycarboxylic acid compound which is an HMG-CoA reductase inhibitor and a compound useful as a therapeutic agent for cholesterolemia and a therapeutic agent for arteriosclerosis is further improved in efficiency. It has become possible to manufacture it. In particular, since the unsaturated bond at the 6-position has already been formed at the intermediate stage, the problem of isomer by-products at the time of bond formation, which is seen in the conventional method, has been greatly improved. Since different mother nucleus derivatives are used as raw materials, the choice of mother nucleus synthesis is broadened.

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Description

明 細 書
6 — ヘ プ チ ン 酸及 び へ ブ テ ン 酸化 合 物 技術 分野
本発明は HMG -CoA還元酵素阻害剤であり、 さ らに高コレステロール血症 治療剤や動脈硬化治療剤と して有用な 3， 5 —ジヒ ドロキシカ ルボン酸化合 物の新規な製造法、 さ らにその原料と して有用な新規な 6—ヘプチン酸及び ヘプテン酸化合物に関する。 背 景 技術
従来、 HMG -CoA還元酵素阻害剤である 3 , 5—ジヒ ドロキシカルボン酸 化合物の製造法としては、 大別すると以下のものがある。
1 ) 母核 （R4と表わす） のアルデヒ ド体から段階的に延長して行く方法 （鈴 木ら、 特開平 1 -279866号公報、 米国特許第 501 1930号公報、 欧州特許 304063 号公開公報） [スキーム 1 ] 。
[スキーム 1 ]
Figure imgf000003_0001
ΙΠΕされた用紙 (規則 91) (K.Kesselerら、 米国特許第 5091386号公報） [スキーム 2 ] [スキーム 2]
Figure imgf000004_0001
2 ) 母核のァルデヒ ド体と 3—ヒ ドロキシ一 5 —ケ トへキサン酸の Wiuig反 応剤との縮合反応 [C.H.Heathcockら、 J. Am. Chem. Soc..107. 3731(1985)] [ス キーム 3] 。
[スキーム 3 ]
0 OSiMe2 u
R4— CHO + (EtO)2P、 ,COOEt
II
O
Figure imgf000004_0002
3 ) 母核の Wittig反応剤と 3， 5—ジヒ ドロキシへキサン酸のアルデヒ ド体 との縮合反応（G.Wessら、 Tetrahedron Lett., 11， 2545 (1990)) [スキーム 4 ]。
[スキーム 4 ]
Figure imgf000004_0003
これらはいずれも、 （母核 + C 部と、 C6部あるいはその前駆体との縮合 反応で 6— 7位の結合を形成している。
1 ) の場合は多工程である こと、 2 ) 、 3 ) の場合は 6— 7位の二重結合 の異性体を生じやすいこと等の問題があった。 発明 の 開示
本発明は、 母核部と C7部とを一挙に結合ざせる新製造法とそれに用いる新 規中間体に関する。
式 [ 1 ]
[ 1 ]
[式中、 zは
,A. ,B、 OOR3 又は
Figure imgf000005_0001
(Aは、 -CO-又は- CHOR^R 1は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し, Bは、 -CO-又は -CHOR2 (R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R1と R2 は共同で環を形成していてもよい。
R3は水素原子、 C，-C8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 シリ ル基、 リチウム、 ナトリ ウム、 カリウム、 カルシウム又は RPRqRrNH (RP、 R1及び Rrはそれぞれ独立して、 水素原子、 C厂 C8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリ 一ル基を表す）を表す。
R6は、 水素原子又は三重結合の保護基を表す。 ]
で表される 6—へプチン酸又はその光学活性体、
又はそれから誘導され得る式 [ 2 ]
Z [ 2 ]
[式中、 Zは前記に同じ。
Lは CrC0のアルキル基、 アルキレン基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アル コキシ基、 置換フヱノキシ基若しく はハロゲン原子で置換されている置換ボ ラン基、 置換アルミ ニウム基、 置換ジルコニウム基、 置換マグネシウム基又 は置換シリル基を表わす。 ]
で表わされる 6—ヘプテン酸化合物又はその光学活性^と、 パラジウム、 二 ッケル又は白金化合物の遷移金属触媒下、 式 [ 3 ]
R4-X [ 3〕
[式中、 R4は Xが直結した sp2炭素原子を有する炭素環脂肪族基、 炭素環芳 香族基、 複素環芳香族基、 縮合複素環芳香族基、 鎖状不飽和脂肪族基、 又は 環状不飽和脂肪族基を表す。 Xはハロゲン原子又は OR5 (OR5は水酸基性脱 離基を表わす。 ） ] で表わされる化合物を縮合させること によ り、 それぞれ、 式 [ 4 ]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R4、 Zは前記に同じ。 ]
で表わされる 6—へプチン酸化合物、
又は、 式 [ 5 ]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R4、 Zは前記に同じ。 ]
で表わされる 6—へプテン酸化合物を製造することができる。
本法は、 母核部と C7部を直接縮合させるまったく新規な製造法である。
式 [ 1 ] の化合物は新規であり、 例えば、 スキーム 5— 1、 5 - 2 (ラセ ミ体） 又はスキーム 6 — 1、 6— 2、 6 - 3 (光学活性体） の方法で合成す るこ とができる。 [スキーム 5— 1 ] -
Figure imgf000007_0001
[6] [7] [i-i]
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
[1-3] [1-4]
[スキーム 5— 1 ] に示した如く、 アセチレン化合物 [ 6 ] (R6は前記に 同じ。 ） を出発原料と して公知の方法に従い（W. V. Komarovら、 ； T. Gen. Vhem. USSR, 36, 920 ( 1966))、 マグネシウム化合物を調製し、 ジメチルホ ルムアミ ドと反応させ、 アルデヒ ド体 [ 7 ] とする。 R6は水素原子又は三重 結合の置換基を表すが、 三重結合の置換基としては、 特に置換シリル基、 具 体的には ト リメチルシリル、 ト リェチルシリル、 ト リ- n-プロピルシリル、 ト リ -i-プロ ビルシリ ル、 ト リ - n-ブチルシリル、 ト リ- i-ブチルシリ ル、 ト リ- n- へキシルシリ ル、 ジメ チルェチルシリル、 ジメチル -n-プロピルシリ ル、 ジメ チル -π -ブチルシリ ル、 ジメ チル -i-ブチルシリル、 ジメ チル -t-ブチルシリル、 ジメ チル -n -ペンチルシリ ル、 ジメチル -n -ォク チルシリ ル、 ジメチルシク ロ へキシルシリル、 ジメチルテキシルシリル、 ジメチル -2, 3-ジメチルプロピル シリル、 ジメチル -2-ίビシク ロへプチル）シリ ル、 ジメチルベンジルシリ ル、 ジメチルフエニルシリ ル、 ジメチル -P-ト リ ルシリル、 ジメチルフ ロフエメ シ ルシリル、 メチルジフエニルシリル、 ト リ フ エ二ルシリル、 ジフエ二ル -t-ブ チルシリ ル、 ト リべンジルシリル、 ジフエ二ルビ二ルシリル、 ジフエ二ル -n- ブチルシリ ル、 フエ二ルメチルビニルシリ ル等を挙げるこ とができる。
以下、 通常のメバロ ン酸化合物合成法に従い [鈴木ら、 特開平 1-279866号 公報、 米国特許第 5011930号公報、 欧州特許 304063号公開公報、 G. Wess ら、 Tetrahedron Lett., 11, 2545, (1990)]、 ァセ ト酢酸エステルのジァニオンを反 応させ、 ケ トエステル [ 1 一 1 ] とする （R3は前記に同 じ。 ）。 これを常法 に従い、 例えば選択的に syn体を得よう とすれば、 ジェチルメ トキシボラ ン と水素化ホウ素ナ ト リ ゥムを用 た低温還元法でジヒ ドロキシ体 [ 1 — 2 ] とする。 エステルを加水分解して、 ラク トン化反応を行う とラク トン体 [ 1 一 3] が得られ、 必要に応じて保護基を導入すれば [ 1 — 4] が得られる (R2は前記の水酸基の保護基。 ）。 又、 化合物 [ 1 — 2] に保護基を導入す れば化合物 [ 1— 5] が得られる。 （R1及び R2は前記の水酸基の保護基を表 す。 ）
[スキーム 5— 1 ] において、 R6が三重結合の保護基である場合、 必要な 段階で、 公知の脱保護反応 （例えば、 シリル基の場合、 フッ化水素酸、 テ ト ラブチルアンモニゥムフルオリ ド等の脱シリル化剤を用いる。 ） を行う と、 対応する R6が水素原子の化合物がそれぞれ得られる。
[スキーム 5— 2]
Figure imgf000009_0001
又 [スキーム 5— 2 ] に示した如く、 アセチレン化合物 [ 6] から、 又は 市販のアセチレンカルボン酸から誘導できるカルボン酸誘導体 [8] (R7は アルコキシ基、 アミ ノ基、 ハロゲン原子等の脱離基である。 ） に、 鲊酸エス テルのァニオンを反応させて得られる [9] のケ ト基を水素化ホウ素ナトリ ゥム等で還元して得られる [ 1 0] に、 更にもう一分子の酢酸エステルのァ 二オンを反応させると、 [ 1— 1 ] が得られ、 [スキーム 5— 1 ] に示した のと同様にケ ト基を還元すると [ 1 — 2] へ導ける。
一方、 [ 8] にァセト酢酸エステルのジァニオンを反応させるカヽ [6] にアセ ト ン一 1， 3—ジカルボン酸誘導体を反応させると、 ジケ ト体 [ 1— 6] が得られる。 低温で水素化ジイ ソブチルアルミニウム等で還元すれば 3 —ケ ト基が還元され [ 1 — 7] が得られる。 これを更に、 水素化ホウ素ナト リ ウム等で還元するか、 又は [ 1一 6] の 2つのケ ト基を過剰の還元剤で還 元するこ とによ り [ 1 — 2 ] が得られる。
[スキーム 5— 2] においても、 [スキーム 5— 1 ] と同様に、 必要に応 じて、 水酸基の保護基を導入するこ とができるし、 三重結合の保護基を除去 して、 R6が水素原子である化合物に導く こともできる。
. 式 [ 1 ] で表される化合物の光学活性体を得るためには、 [スキーム 5— 1、 5 - 2 ] において化合物 [ 1— 1 ] 、 [ 1— 2] 、 [ 1 — 5] 、 あるい は [ 1 - 7] のエステルを加水分解してカルボン酸とし、 特開平 5-148237号 公報及び EP520406A号公報記載の方法と同様に、 フエネチルアミ ン等の光学 活性ァミ ンとジァステレオマー塩を作り、 光学分割するか、 J. Org. Chem., 56, 3745(1991) 記載の方法と同様に、 化合物 [ 1一 3 ] あるいは [ 1一 4] とフヱネチルアミ ン等の光学活性ァミ ンとのアミ ドを作り 、 光学分割すると， 対応する光学活性なカルボン酸が得られる。 必要に応じてケ ト基の還元、 ラ ク ト ン化あるいはエステル化し、 以降の反応を行えば、 光学活性な
が得られる。
具体的には、 [スキーム 6 —'1 ] に示すよ う に、 [ 1 ] を加水分解して得 られる力ルボン酸 [ 1 — P]
Figure imgf000010_0001
[式中、 Aは、 -CO-又は- CHOF^O 1は水素原子又は水酸基の保護基を表す） を表し、 Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す） を表し、 R1と R2は共同で環を形成していても よい。 ただし、 Aと Bが同時に — CO—である場合を除く。 R6は、 水素原子又は三重結合の保護基を表す。 ] で表わされる 6—ヘプチン酸化合物を式
Figure imgf000010_0002
[式中、 Raは、 ァリ ール基を、 Rbは、 CrC3アルキルを表す。 ]
で表される光学活性ァ ミ ンと反応させ生成する光学活性なジァステレオマ 塩 [ 1 — P* ' Q*]
* COOH . Ν IΗ2 ··
[1 -Ρ* · Q*]
Ra Rb を再結晶等で分離した後、 光学活性ァミ ンを除去するこ とで、光学活性な [1 - P*] が得られ、 必要に応じて、 ケ ト基の還元、 ラク ト ン化あるいはエス テル化することで光学活性な 6—ヘプチン酸化合物 [ 1 *] を得ることがで きる。
[スキーム 6— 1]
,ζ ,に ,Βヽ ΟΟΗ -A^B^COOH NH2
R6' R6' ΝΗ, R6' R' Rb
[1] [1-P] R'z*、Rb [i-P · Q ]
[Q1
Figure imgf000011_0001
用いられる光学活性ア ミ ン [Q*]
Figure imgf000011_0002
の置換基である Ra及び Rbとして、 以下の置換基を挙げることができる
Raであるァリール基としては、
又は -Rc
Figure imgf000011_0003
(式中 Rcは水素原子、 CrC4アルキル基又はハロゲン原子を表わす） が挙げ られる。
Rbである C^Cgアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 ノルマルプロ ピル基、 イソプロピル基及びシクロプロピル基を挙げることができ、 好まし くは、 メチル基を挙げることができる。 好ま しい光学活性アミ ンと して、 式
Figure imgf000012_0001
(式中、 Rcは前記に同じ） を挙げることができる。 上記置換基 Rcである Ci - C4アルキル基と しては、 メチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基、 イソプ 口ピル基、 シク ロプロ ピル基及び t 一ブチル基等、 ハロゲン原子と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子を挙げるこ とができる。 RCと して好ましく は、 水素原子、 メチル基、 臭素原子を挙げるこ とができる。
よ り好ましい光学活性ァミ ンと して、 式 [ ( + ) C ]
Figure imgf000012_0002
で表される R— ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミ ンを挙げることが できる。
次に本発明化合物である光学活性 6—ヘプチン酸化合物の製造法を説明す る。
エステル又はラ ク ト ン [ 1 ] のカルボン酸 [ 1— P ] への加水分解工程は、 各種の塩基、 好ま しく は水酸化力リ ウム、 水酸化ナト リ ウムを用いて、 メ タ ノール又はエタノールと水の混合溶媒中で 10 から 25 で行なう ことができ、 又、 条件によ り保護基である置換シリル基（R6が.トリメチルシリル基の場合） を、 同時に除去するこ ともできる。 これを塩基と等モルの酸水溶液、 好まし く は塩酸を用いて中和することによ り遊離の 6 —ヘプチン酸化合物 [ 1 — P ] を得ることができる。
6—ヘプチン酸化合物 [ 1— P ] に対して光学活性ア ミ ン 〔Q *〕 を反応 させ、 晶析を行なう こ とによ り光学活性 6—ヘプチン酸化合物のジァステレ ォマ一塩 f 1— P * · Q * を結晶として得ることができる。 光学活性ァミンとして好ま しくは、 （S ) - (一） 一 α —メチルベンジル ァミ ン、 （S ) - (一） 一 4， c —ジメ チルペンジルァ ミ ン、 （ S ) —（一） 一 4—ブロモ一な 一メ チルベンジルァミ ン及び （R ) - ( + ) — 1 — ( 1— ナフチル） ェチルァミ ンを用いることができ、 よ り好まし くは （R ) —（ + ) 一 1一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミ ンを用いるこ とができる。
反応は室温あるいは加熱条件下、 無溶媒で、 あるいは溶媒を用いて行う こ とができる。 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素類、 ェチルエーテル、 イ ソプロピルエーテル、 ジ ォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテル類、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 メ チルイ ソブチルケ ト ン等のケ ト ン類、 メ タノール、 エタノール、 ィ ソブロノ、'ノール、 ブタ ノール等のアルコール類のほか、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 さらには水を用いることができる。 これらは単 独で、 あるいは混合溶媒で用いることができる。
晶析は上記反応溶媒と同一でそのまま、 あるいは分割効率の良い別の再結 晶溶媒に置き換えて行う こ とができる。 晶析温度は一 2 0 °Cから 1 0 0 で、 好ま しく は加熱溶解後、 徐冷するこ とで、 晶析速度、 結晶量を調整すること が望ましい。
光学活性 6 —ヘプチン酸化合物のジァステレオマー塩 [ 1 — P * · Q *] に 当量の各種酸水溶液を用いて容易に 6 —ヘプチン酸化合物 [ 1 — P *] を得 ることができる。 酸と して好ま しく はギ酸、 トリ フルォ口酢酸、 塩酸、 よ り 好ましく は塩酸が用いられる。
尚、 2—アミノー 1 ーブタ ノールの様にァ リ一ル基を有しない光学活性ァ ミ ンの場合良好な結晶を得ることができなかった。
このよ う にして得られた光学活性 6 —ヘプチン酸化合物 [ 1— P *] を [ス キーム 5 — 1、 5— 2 ] と同様にケ ト基の還元、 ラク トン化を行う力、、 ある いは通常のエステル化、 例えば酸触媒によるアルコー^との縮合、 塩基触媒 によ るアルキルハライ ドと の縮合等を行うこ とで、 光学活性な [ 1 *] のラ ク ト ン体及びエステル体が得られる。 又、 [スキーム 5— 1、 5 — 2] 中、 不斉反応を組み込むこ とによつても 光学活性体を得ることができる。
例えば、 [スキーム 6— 2 ] に示す如く、 [スキーム 5— 1 ] の [7] に 対するアルド一ル反応で、 光学活性なエステル （J.E.Lynchら、 Tetrahedron Lett., 2 , 1385 (1987) 記載の方法等） のァニオンを用いることで、 [ 1 0— 1 *] 、 [ 1 0*] を経て光学活性な [ 1 — 1 *] が得られる。
[スキーム 6— 2]
Figure imgf000014_0001
又、 Ohnoら、 Tetrahedron Lett. , β, 1657 (1989) 記載の方法のような光学 活性なルイス酸触媒を用いて、 酢酸エステルのァニオンで不斉アルドール反 応を行う ことによつても [ 1 0*] が得られ、 あるいはァセ ト酢酸エステル のジァニオンを反応させれば [ 1 — 1 *] が得られる。
一方、 [スキーム 5— 2 ] の各ケ ト基の還元において不斉還元、 例えば Tetrahedron Lett. , 21, 4625(1988) 記載の方法のようなィ一ス ト菌などを用 いる生物還元、 あるいは、 E. J. Coreyら、 J. Amer. Chem. Soc, J , 5551 (1987)記載のような不斉還元剤を用いる還元、 あるいは Noyoriら、 J. Amer. Chem. Soc, 5856 (1987)記載のような不斉触媒を用いる水素添加反応 などを用いるこ と に よ り、 対応する光学活性な [ 1 οΊ [ 1 - 7*] 、[1
- 2 *] が得られる。
[スキーム 6— 3]
R6'
Figure imgf000015_0001
[6] [11]
Figure imgf000015_0002
[1-3 ],[1-4 ]，[1-5 ]
(Np= 又、 [スキーム 6— 3 ] に示した如く、 Hiyamaら、 J.Org.Chem.， ， 5752 (1991) 記載の方法に従い、 化合物 [ 1 1 ] から光学活性なァセ ト酢酸エステ ルとの反応で得られる [ 1 4— 1 *] を段階的にあるいは一挙に還元するこ とで、 光学活性な [ 1 4一 2*] 又は [ 1 4— 3 *] とし、 これをエステル交 換することでも化合物 [ 1 — 2つ 、 [ 1— 7*] が得られる。
[スキーム 6— 4]
Figure imgf000016_0001
[15] [16]
BrZnCH COOR7
Figure imgf000016_0002
[i-i ]
Figure imgf000016_0003
. [1-2] 又、 [ス キーム 6— 4] に示した如く、 酒石酸よ り誘導される光学活性な エポキシ化合物 [ 1 5*] にシアニドイ オンを反応させシァノ化合物 [1 6 *] と し、 これに酢酸ァニォンを反応させることによ り、 光学活性な [ 1 一 1 *] が得られ、 [スキーム 5— 1 ] の如く、 選択還元すれば光学活性な [ 1 一 2 *] が得られる。 具体的には、 Takanoら、 Heterocycles, 2 , 831(1992) や M. Loppら、 Tetrahedron Asymmetry, 2, 943(1991) 等の方法によ り酒石酸よ り 合成できる光学活性なエポキシ化合物 [ 1 5*] (R6は前記に同じ）に、 KCN や NaCNなどのシアン化塩を 1〜 5当量用いて、 シアニ ドィ オンを反応させ、 エポキシ環を開環し、 シァノ化合物 [ 1 6*] とする。 これに、 ひ 一ハロ酢 酸エステルと亜鉛、 銅、 リチウム、 マグネシウム、 ナト リウム、 カ リ ウム、 アルミ ニゥム等の金属から調製できる ひ一メ タ口酢酸エステル [ T ]
o
M、ヽ CH2z Aヽ OR，7 [T]
[式中、 R 7は CrC8アルキル基、 ァラ ルキル基、 ァリール基、 シリル基、 リ チウム、 ナ トリウム、 カリ ウム、 カルシウム又は RPRQRrNH (RP、 RQ及び Rr はそれぞれ独立して、 水素原子、 CrC 8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリ— ル基を表す）を表し、 Mは金属対イオンを表わす。 ] 、 例えば Reformatskii反 応剤（M =亜鉛 ' ハロゲン）を 1 〜 5当量反応させ、 酸処理すること によ り、 光学活性な [ 1 — 1 *] を得ることができる（R3は前記に同じ）。 これを常法に 従い、 例えば、 ジェチルメ トキシボランと水素化ホウ素ナ ト リ ウムで還元す れば、 光学活性な [ 1 — 2 *] に導く ことができる。 必要に応じて脱保護す ることによ り、 R6が水素原子である化合物に導く こともできる。
このようにして得られた化合物 [ 1 — 2 *] から [スキーム 5— 1 ] と同 様にして、 対応する光学活性な化合物 [ 1— 3 *] 、 [ 1 — 4 *] 、[ 1 — 5 *] がそれぞれ合成できる。
式 [ 1 ] で表わされる本発明化合物の置換基は以下の通りである。
R1 , R2はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護基を表わすか、 あるいは R 1 , R2は共同で環を形成していてもよい。
具体的な水酸基の保護基と しては、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェトキ シメチル、 テ トラ ヒ ドロビラニル、 4 ーメ トキシテ トラ ヒ ドロ ビラニル、 1 一エ トキシェチル、 1 —メチルー 1 —メ トキシェチル、 ァリ ル、 ベンジル、 p —メ トキシベンジル、 ト リ フエニルメ チル、 ト リメ チルシリル、 t —ブチ ルジメチルシリ ル、 t —ブチルジフ エニルシリル、 ベンゾィル、 p —二 ト ロ ベンゾィル及びァセチル等を挙げることができる。
また環状の保護基としては、 メチリデン、 イソプロピリデン、 シクロペン チリデン、 シク ロへキシリデン、 ベンジリデン、 ジメチルシリ ル、 ジェチル シリル及びジフエ二ルシリル等を挙げることができる。 好ま し く は、 t ーブチルジメチルシリル、 t —ブチルジフ エニルシリル、 テ トラ ヒ ドロピラニル及びィ ソプロピリデンを挙げるこ とができる。
R3は水素原子、 CrC8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリ ール基、 シリル基、 リチウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム又は RPRqRrNH (RP、 RQ及び Rrはそれぞれ独立して、 水素原子、 C C8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリ —ル基を表す）を表す。
アルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロピル、 ブチル、 t —プチル、 テ トラ ヒ ドロピラニル及びァリ ル等を挙げるこ とができる。 ァ ラルキル基と しては、 置換基を有していて も よいベンジル、 ナフチルメチル、 フエネチル、 1 —ナフチルェチ'ル及びト リ フエニルメチル等を挙げるこ と if できる。 ァリール基と しては、 フエニル及び p —ニ ト ロフエ二ル等を挙げる こ とができる。
シリル基と しては、 ト リメ チルシリル、 t —プチルジメチルシリ ル及び t ―プチルジフエ二ルシリ ル等を挙げるこ とができる。
RP、 Rq及び Rrはそれぞれ独立して、 水素原子、 C，- C 8アルキル基、 ァラル キル基、 ァリ一ル基を表す。
RPR¾rN と しては、 NH3、 メチルァミ ン、 ェチルァ ミ ン、 t 一ブチルアミ ン、 ト リ ェチルァミ ン、 エタノールァ ミ ン、 フエニルダリ シノ ール、 ベンジ ルァ ミ ン、 ナフチルメ チルァミ ン、 フエネチルァ ミ ン、 p —ブロモフエネチ ルァミ ン、 p —メチルフエネチルァ ミ ン、 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルアミ ン、 1 — ( 2 —ナフチル） ェチルァミ ン、 ァニリ ン、 ジフエ二ルァミ ン等が 挙げられる。
好ま し く は、 メ チルァミ ン、 ェチルァミ ン及び t -ブチルァミ ンを挙げる こ とができる。
式 [ 2 ] の化合物も新規であり、 例えば、 スキーム 7のよ う に式 [ 1 ] の 化合物をヒ ドロメ タル化するこ とで合成できる。 [スキーム 7 ]
Figure imgf000019_0001
[1] [2] 式中、 Zは前記に同じ。
Lは CrC0のアルキル基、 アルキレン基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アル コキシ基、 置換フヱノキシ基若しく はハロゲン原子で置換されている置換ボ ラン基、 置換アルミニウム基、 置換ジルコニウム基、 置換マグネシウム基又 は置換シリル基を表わす。
これらの置換基は、 単座あるいは二座の置換結合を有するものである。
CrC9アルキル基と しては、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプルピル、 ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 へキシル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 ァ リル、 シクロペンタジェニル、 s—サイアミル、 テキシル等を、 又、 二座のアルキレン基として、 プロピレン、 ブチレン、 1 ， 4ーシク ロへキシ レン、 1， 5—シクロォクチレン等を挙げることができる。
ァラルキル基としては、 CrC5のアルキル基、 C】-C5のアルコキシ基、 ノヽ ロゲン原子、 ニトロ基もしくはフエニル基で置換されていても よいべンジル 又はジフエ二ルメチル等を挙げることができる。
ァリ ール基と しては、 C rC5のアルキル基、 C C5のアルコキシ基、 ノヽロ ゲン原子、 ニ トロ基も しくはフエニル基で置換されていてもよいフェニル又 はナフチル等を挙げることができる。
アルコキシ基と しては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 ブト キシ、 t —ブ トキシ、 エチレンジォキシ、 1 ， 2—ジフエ二ルェチ レンジォキシ、 プロピレンジォキシ等を挙げることができる。
置換フエノキシ基と しては、 フエノキシ、 p—クロロフエノキシ、 p—メ チルフエノキシ、 カテコール、 （ 1 ， 1， 一ビスナフタ レン） ー 2 ， 2 ' 一 ジオール等を挙げることができる。
ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子 が挙げられる。
具体的には、
置換ボラ ン基と しては、 ジサイアミルボラ ン、 ジシク ロへキシルボラ ン、 ビシク 口 [3. 3. 1 ]ノナ一 9 —ボラン及びカテコールボラ ン等を挙げるこ とがで きる。
置換ァルミニゥム基と しては、 ジイ ソブチルアルミニゥム等を挙げるこ と ができる。
置換ジルコニゥム基と しては、 ク ロロジシク ロペンタジェ二ルジルコニゥ ム等を挙げるこ とができる。
置換マグネシウム基と しては'、 ィ ソブチルマグネシウム等を挙げるこ とが できる。
置換シリ ル基と しては、 ト リ クロロシリル、 メチルジク ロ ロシリ ル、 ジメ チルク ロ ロシリル、 ジク ロロメチルシリル、 ト リ メチルシリル、 ト リ フルォ ロシリ ル、 メチルジフルォロシリル、 ジメチルフルォロシリ ル、 ト リエ トキ シシリ ル、 ェチルジェ トキシシリル、 ェチルジイ ソプロボキシシリ ル、 ジェ チルエ ト キシシリ ル、 ジメチルメ ト キシシリ ル、 ジメチルエ ト キシシリ ル、 ジェ トキシメチルシリ ル、 ジメチルイ ソプロポキシシリ ル及びメチルジェ ト キシシリル等を挙げるこ とができる。 好ま し く は、 置換ボラ ン基、 特にジサイアミ ルボラン、 ビシク ロ [3. 3. 1]ノ ナ一 9—ボラ ン及び置換シリル基、 特にジェ トキシメチルシリ ル、 ジク ロロ メチルシリ ル及びジメチルク ロロシリ ルを挙げるこ とができる。
式 [ 1 ] の化合物に対するヒ ドロメ タル化反応は、 常法に従い、 対応する 金属水素化物を反応させる こ とで達成される。 例えば、 ジサイ ア ミ ルボラ ン、 9— B B N等によ り ヒ ドロボレ一シ ヨ ン力 水素化ジィ ソブチルアルミ ニゥ ム等によ り ヒ ドロアルミ ネ一ショ ン力 ク ロロジシク ロペンタ ジェニルジル コニゥム ヒ ドリ ド等によ り ヒ ドロジルコネーショ ン力 ジシク ロペンタジェ 二ルジク ロロチタ ン等の触媒存在下、 イ ソブチルマグネシウム ブロ ミ ド等の グリニャ ール反応剤と の反応で、 ヒ ドロマグネシウム化が、 塩化白金酸等の 白金触媒下、 ト リ ク ロ ロシラン、 ク ロロジメチルシラン、 ジメ チルエ トキシ シラ ン、 ト リエ トキシシラ ン、 メチルジイ ソプロボキシシラ ン、 ジメチルイ ソプロポキシシラン等によ り ヒ ドロ シリ ル化が行なえ、 又これらをフッ化カ リ ウム等と反応させるこ とでフルォロシリル体に導く こ とができる。
式 [ 3 ] の化合物は、 母核の誘導体であり、 遷移金属触媒下、 縮合反応を 起こ し得る、 不飽和結合に直結した脱離基 Xを有する。
R4は Xが直結した sp2炭素原子を有する炭素環脂肪族基、 炭素環芳香族基、 複素環芳香族基、 縮合複素環芳香族基、 鎖状不飽和脂肪族基、 又は環状不飽 和脂肪族基を表し、 Xはハロゲン原子又は OR5 ( OR5は水酸基性脱離基を表 わす。 ) を表わす。
ハロゲン原子と しては、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる
R5と しては、 メ タンスルホニル及びト リ フルォロメ タ ンスルホ二ル等を挙げ るこ とができる。
炭素環脂肪族基と しては、 例えば R8(R8は CrC8アルキル基又は C3-C7シク 口アルキル基を表す） から選ばれた 1〜 2個、 C2-C6ァシルォキシ、 ヒ ドロキ シ基によ つて置換されていても よいへキサヒ ドロナフチル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ナフチル基等が挙げられ、 特に
Figure imgf000021_0001
等を挙げることができる。
炭素環芳香族基と しては、 例えばそれぞれ Rsから選ばれた 1 〜 3個及び 又は R9(R9は C -Cyアルキル基、 フロォ口、 クロ口又はブロモによ り任意に置 換されていてもよぃフヱニルを意味する）から選ばれた 1 〜 2個の置換基によ つて置換されていてもよいフエニル基及びナフチル基が挙げられ、 特に
Figure imgf000022_0001
等を挙げることができる。
複素環芳香族基としては、 例えばそれぞれ R 8から選ばれた 1 ~ 3個、 C - C3アルコキシメチル、 フエ二ルカルバモイル及び 又は R9から選ばれた 1 〜 2個の置換基によつて置換されていてもよいピリジル基、 ピリ ミジル基、 ピ ラゾリル基、 イ ミダゾリル基、 ピロ リル基、 チェニル基及びフラニル基等が 挙げられ、 特に
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
等を挙げることができる。
縮合複素環芳香族基と しては、 例えばそれぞれ R8から選ばれた 1 3個、 CrC,アルコキシメチル、 フエ二ルカルバモィル及び Z又は R9から選ばれた 1 2個の置換基によつて置換されていてもよいイン ドリ ル基、 キノ リル基. ピラゾ口 ピリジル、 チエノピリジル基、 ピロ口ピリジル基及びイソキノリノ ニル基等が挙げられ、 特に
Figure imgf000023_0002
等を挙げることができる。
鎖状不飽和脂肪族基としては、 例えば R8から選ばれた 1個、 R9から選ばれ た 1〜 2個及び 又はテ トラゾリル基によつて置換されていてもよいェテニ ル基等が挙げられ、 特に
Figure imgf000024_0001
等を挙げることができる。
環状不飽和脂肪族基としては、 例えば R8から選ばれた 1 〜 4個及び Z又は R9から選ばれた 1〜 2個の置換基によつて置換されていてもよぃシクロへキ セニル基等が挙げられ、 特に
Figure imgf000024_0002
等を挙げることができる。
上記 R8は、 C rC8アルキル基又は C3-Cフシクロアルキル基を示し、 C rC8ァ ルキルとしては、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 i-プロピル、 n-ブチル、 i-ブ チル、 sec-ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル及び n-ヘプチル基等が 挙げられ、 3- 7シク ロアルキル基と しては、 シク ロブ口ピル、 シク ロプチ ル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル及びシク ロへプチル等が挙げられる。 上記 R9は、 CrC7アルキル基、 フロォ 口、 ク ロ口又はブロモによ り任意に 置換されていても よいフエニルを意味し、 フエニル、 3-メチルフエニル、 4- メチルフエニル、 3，5-ジメ チルフエニル、 3-ェチルフエニル、 4-ェチルフエ ニル、 3, 5-ジェチルフエニル、 3-メチル -5-ェチルフ エニル、 3-n-プロピルフ ェニル、 4-n-プロ ピルフエニル、 3, 5-ジ -n-プロ ピルフエニル、 3- i-プロ ピル フエニル、 4-i-ブロ ピルフ ェニル、 3, 5-ジ -i-プロ ピルフ ェニル、 3-フルォロ フエニル、 4-フルオロフェニル、 3, 5-ジフルオロフ ェニル、 3-ク ロ 口フエ二 ル、 4-ク ロ口フ エニル、 3,5-ジク ロロ フエニル、 3-フルォ口- 4-ク ロ口フ エ二 ル、 3-ブロモフエニル、 4-ブロモフエニル、 3， 5-ジブロモフエニル等が挙げ られる。
これらは母核に応じて常法によ り合成する。 例えばョー ドキノ リ ン体の場 合、 スキーム 8 によ り合成できる。 又、 ト リ フルォロメ タ ンスルホナ一 ト誘 導体の場合、 スキーム 9 によ り合成できる。
[スキーム 8 ]
Figure imgf000025_0001
[スキーム 9 ]
Figure imgf000026_0001
式 [ 1 ] で表される化合物と式 [ 3 ] で表される化合物の縮合反応は、 塩 基性条件下、 遷移金属触媒によ り進行する。
塩基としては、 t —プチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 DBU等の有機塩基、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド等の無機塩基を用いる。
金属触媒と しては、 ヨウ化銅、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸銅等の II族 金属触媒共存下、 テ ト ラキス ト リ フ エニルホスフ ィ ンパラジウ ム、 ビス ト リ フエニルホスフィ ンジク ロ 口パラジウム、 酢酸パラジウム、 塩化パラジウム、 ク ロロア リルパラジウ ム二量体、 テ トラキス ト リ フエニルホス フィ ンニッケ ル、 テ ト ラキス トリフ ヱニルホスフ ィ ン白金等の遷移金属触媒を用いる。 好 ま しく は、 酢酸パラジウム、 塩化パラジウム、 ク ロロアリルパラジウム二量 体である。
無溶媒で、 あるいは必要に応じて、 ベンゼン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒中で反応は進行する。
式 [ 2 ] で表される化合物と式 [ 3 ] で表される化合物の縮合反応は遷移 金属触媒によ り進行する。
金属触媒と しては、 テ トラ キス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム、 ビス トリフエニルホスフィ ンジクロ口パラジウム、 酢酸パラジウム、 塩化パラジ ゥム、 ク ロロアリルパラジウム二量体、 テ トラキス トリ フエニルホスフィ ン ニッケル、 テ トラキス トリフエニルホスフィ ン白金等の遷移金属触媒を用い る。 好ま しくは、 酢酸パラジウム、 塩化パラジゥム、 クロロア リルパラジゥ ムニ量体である。
無溶媒で、 あるいは必要に応じて、 ベンゼン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ァセ トニ トリル、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒中で反応は進行する。
これらの反応において、 必要に応じて反応助剤を加えるこ とが望ましい。 助剤と しては、 t —プチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 DBU等の有機塩基、 炭酸力リウ'ム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ナ トリウムエトキシド等の無機塩基、 フッ化物イオン、 ト リェチルホスフアイ ト、 トリフエニルホスフィ ン等を挙げることができる。
以上のよ うにして得られた式 [ 4 ] 及び式 [ 5 ] で表される化合物はそれ ぞれ、 常法に従い、 必要に応じて保護基である 1、 R2をはずし、 ケ ト基を還 元し、 エステルである R3を加水分解することで、 目的とする 3， 5—ジヒ ド 口キシカルポン酸化合物に導くことができる。 [スキーム 1 0 ]
[スキーム 1 0]
Figure imgf000028_0001
R4^5s/Z 脱保設, 加水分解
[5]
Figure imgf000028_0002
COORはエステル、 カルボン酸及び薬理的に許容しうるカルボン酸塩
発明 を 実施す る た め の 最 良 の形態 実施例 1一 1
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
(TMS:トリメチルシリル） ト リメ チルシリ ルァセチレン（11.5g)の THF溶液（100ml)に、 マグネシウム とェチルブロ ミ ドょ り調製したェチルマグネシゥムブロ ミ ド（90mmol)の THF 溶液 (200ml)を加え、 50でで 1時間攪拌した後— 30 に冷却して、 DMF(7ml) のエーテル溶液 (50ml)を加えた。 室温まで昇温し 1時間攪拌した後、 — 10°C に冷却して 5%硫酸水で pH2と し室温で終夜攪拌した。 反応液をエーテル抽出 して有機層を飽和食塩水洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去 し残渣を減圧蒸留すると、 ト リメチルシリルプロピナ一ル 5.8g (収率 51%, bp 70 :/50mmHg)力 s得られた。
水素化ナ トリゥム（35mmoI)の THF溶液（14ml)に一 35 でァセ ト酢酸ェチル (4.1g)を滴下し、 1時間攪拌後 n-BuLiのへキサン溶液 (32mmol)を滴下し 3 0 分攪拌した。ここ に上記の ト リメ チルシ リルプロピナ一ル（2.0g)の THF溶液 (8ml)を滴下し、 2時間攪拌後、 酢酸 (4ml)を加えて、 反応液を酢酸ェチル抽 出し、 重曹水洗浄、 飽和食塩水洗浄し溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト（酢酸ェチル ： へキサン = 1:4)で精製する と 7— ト リメ チルシリ ル— 5—ヒ ドロキシ一 3—ケ ト — 6—へプチン酸ェチル 4. lg (収率 99%)が得 られた。
Figure imgf000030_0001
IR(neat, cm"1) 3400, 2150, 1710, 1240， 840.
^-NMRCCDC^, δ ) 0.17(s, 9H)， 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 2.81(d, J=5.06Hz, 1H), 2.97(d, J=5.06Hz, 1H), 2.99(d, J=6.82Hz, 1H)， 4.21(q, J=7.3Hz, 2H), 4.83(ddd, J=6.82, 5.06, 5.01Hz, 1H).
MS (m/z) 254(M+-2, 8.5), 241(M+-CH3, 60)， 183(M+-SiMe3, 91), 75(100). 実施例 1 ― 2
7— ト リ メチルシリル一 5 —ヒ ドロキシ一 3—ケ ト一 6—へプチン酸ェチ ル（4.0g)の THF(32ml)— MeOH(8mI)溶液を一 70でに冷却し、 ジェチルメ トキ シボラ ンの THF溶液（17ml，17mmol)を加え 1時間攪拌後、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム（0.74g)を加え 3時間攪拌した。 酢酸 (3.6ml)を加え室温で攪拌した後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し重曹水洗浄、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウム乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト（酢酸ェチ ル： へキサン = 1:5)で精製すると、 7—トリメチルシリル一 3， 5—ジヒ ド 口キシー 6—へプチン酸ェチル 3. lg (収率 77%)が得られた。
C12H2204Sl ム 5o
Figure imgf000030_0002
TMS
IR(neat, cm"1) 3400, 2150, 1720, 1250， 840.
1H-NMR(60MHz, CDC13, δ ) 0.2(s, 9H), 1.3(t, J=7.3Hz, 3H), 1.7-2.0(m, 2H), 2.4-2.6(m, 2H)， 3.0(bs， 1H), 3.6(s， 1H)， 4.01(q, J=7.6Hz, 2H), 3.8- 4.3(m, 1H)， 4.5-4.8(m, 1H).
MS (m/z) 258(M+， 0.7)， 243(M+-CH3, 5.0), 109(70), 73(100). 実施例 1一 3
7— ト リメ チルシ リ ル一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプチン酸ェチル (3.1g)に塩化メチレン（13ml)、 p— トルエンスルホン酸（114mg)、 2， 2—ジ メ トキシプロパン（13ml)を加え室温で終夜攪拌した。 反応液に ト リェチルァ ミ ン（0.27ml)を加え溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムク ロマ ト（酢酸 ェチル ： へキサン = 1:10)で精製する と、 7— ト リメチルシリル一 3 , 5—0 —イ ソプロピリデン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—へプチン酸ェチル 2.9g (収 率 81%)が得られた。
Figure imgf000031_0001
IR(neat, cm"1) 2160， 1730, 1375, 1310.
^-NMR lOOMHz, CDC , δ ) 0.08(s, 9H)， 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 1.5- 2.0(m, 2H)， 2.3-2.6(m, 2H)， 1.43(s, 3H), 1.48(s, 3H), 4.10(q, J=7.3Hz， 2H), 4.2-4.5(m, 1H), 4.6-4.8(m, 1H).
MS (m/z) 297(M+-1, 5.7)， 283(M+-CH3, 29), 125(100). 実施例 1 一 4
7— ト リ メチルシリル一 3， 5—〇一イ ソ プロピリデン一 3， 5—ジヒ ド 口キシ一 6—ヘプチン酸ェチル (3. lg)の THF溶液（57ml)を一 70°Cに冷却し、 テ トラ ブチルァンモニゥム フルォリ ドの THF溶液（10ml,10mmol)を滴下し 3 0分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 飽和食塩水洗浄、 無水 硫酸ナ ト リ ゥム乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ ト（ェ 一テル ： へキサン =1:3)で精製する と、 3， 5— 0—イ ソプロ ピリデンー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸ェチル 1.73g (収率 74%)が得られた。
Figure imgf000032_0001
IR(neat, cm'1) 3250, 2100, 1720.
1H-NMR(100MHz， CDC13, S ) 1.26(t, J=7.3Hz, 3H)， 1.43(s, 3H), 1.47(s, 3H)， 1.5-2.0(m, 2H), 2.2-2.7(m, 3H)， 4.15(q, J=7.3Hz, 2H), 4.2-4.5(m, 1H), 4.6-4.8(m, 1H).
MS(m/z) 225(M+-1, 0.7), 211(M+-CH3, 100), 197(M+-C2H5， 5.0), 151(65.2). 実施例 2
Figure imgf000032_0002
アルゴン雰囲気下、 3， 5 —0—イ ソプロ ピリデン一 3 , 5—ジヒ ドロキ シ一 6—へプチ ン酸ェチル（59mg)にョゥ化銅（5mg)、 ョ一ドべンゼン（0.1ml)、 ジェチルア ミ ン（ 1 ml)、 ビス ト リ フ エニルホス フ ィ ンジク ロ 口パラ ジウ ム (18.2mg)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 エーテルを加え、 水洗、 飽和食塩 水洗浄、 無水硫酸ナト リゥム乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリ 力ゲルカラム ク ロマ ト（エーテル ： へキサン = 1:10)で精製する と、 7—フ エニル一 3 , 5 — 0—イ ソ プロ ピ リデンー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸ェチル 72mg (収率 91%)が得られた。
Figure imgf000032_0003
IR(neat, cm ) 2200, 1720, 1480, 1440, 755, 690.
!H-NMRCCDC^, δ ) 1.28(t, J=7.3Hz, 3H), 1.47(s, 3H)， 1.54(s, 3H), 1.8- 2.0(m, 2H), 2.3-2.7(m, 2H), 4.18(q， J=7.3Hz, 2H)， 4.2-4.4(m, 1H), 4.93(dd, J=4.5, 2.0Hz, 1H)， 7.0-7.6(m, 5H).
MS(m/z) 487(M+, 81.5), 472(M+-CH3， 7.0), 412(100) 実施例 3
Figure imgf000033_0001
アルゴン雰囲気下、 ジサイァ ミ ルボラ ンの THF溶液（3ml，1.5mmol)に 0でで 3, 5— 0—イ ソプロ ピリデン一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6—ヘプチン酸ェ チル（57mg)の THF溶液（lml)を加え 2時間攪拌した。 溶媒を留去すると 7— (ジサイ ア ミ ルポリ ル） 一 3， 5— 0—イ ソプロ ピリデン一 3， 5—ジヒ ド 口キシ一 6—ヘプテン酸ェチルが得られた。
Oへ O 0
Figure imgf000033_0002
1H-NMR(90MHz, CDC13, δ ) 0.8-l.l(m, 12H), 1.26(t, J=7.0Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.5-2.0(m, 10H), 2.4-2.6(m, 2H), 3.7-4.0(m, 2H), 4.15(q, J=7.0Hz, 2H), 4.2-4.4(m, 1H)， 4.6-4.8(m， 1H), 5.2-5.4(m, H).
この溶液に、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド（52mg)のェタノ一ル溶液（0.3ml)を加 えた後その反応液を、 ョー ドベンゼン（0.04ml)とテ ト ラキス トリ フエニルホ スフ イ ンパラジウ ム（29mg)のベンゼン溶液（0.6ml)に、 室温で加えた後、 1 時間加熱還流した。 放冷後エーテルを加え、 水洗、 飽和食塩水洗浄、 無水硫 酸ナト リ ゥム乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ ト（エーテ ル ： へキサン = 1:4)で精製する と、 7—フエニル一 3 , 5—0—イ ソブロピ リデン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—へブテン酸ェチル 63mg (収率 81%)が得 られた。
O入 O 0 C18H24O4=304
Ph' OEt
IR(neat, cm'1) 1720, 1600, 1580, 1550
^-NMRiCDC^, δ ) 1.26(t, J=7.3Hz, 3H)， 1.45(s, 3H), 1.53(s， 3H)， 1.6-
2.0(m, 2H), 2.40(dd, J=6.2, 15.4Hz, 1H), 2.61(dd, J=6.4, 15.4Hz, 1H)，
4.16(q, J=7.3Hz, 2H)， 4.2-4.7(m, 2H), 6.14(dd, J=15.8, 6.6Hz, 1H)， 6.61(d, J=15.8Hz, 1H)， 7.1-7.6(m, 5H).
MS(m/z) 304(M+， 11.3), 257(M+-OC2H5, 5.0)， 104(100) 実施例 4
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
実施例 3 のョ一 ドベンゼンを 2， 6—ジメ チルブロモベンゼンに代え同様 に反応を行なう と、 7— (2 , 6—ジメチルフエニル） 一 3， 5— 0—イ ソ プロピ リ デン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプテン酸ェチル 25mg (収率 15%)が得られた。 実施例 5
Figure imgf000035_0001
実施例 2 と同様にアルゴン雰囲気下、 3， 5—0—イ ソプロピリデンー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸ェチル（42mg)にョゥ化銅（8mg)、 2—シ ク ロブロピル一 4 — (p—フルオロフェニル） 一 3 —ョー ドキノ リ ン（60mg)、 ジェチルァ ミ ン（0.8ml)、 ビス ト リ フヱニルホスフ ィ ンジク ロ ロノ、'ラジウム (13mg)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 エーテルを加え、 水洗、 飽和食塩水 洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウム乾燁後、 溶媒を留去し残渣をシリ カゲルカラムク 口マ ト（エーテル ： へキサン = 1:5)で精製する と、 7— ( 2—シク ロプロピル — 4— ( p—フルオロ フェニル） キノ リ ン一 3—ィル） 一 3， 5— 0—イ ソ プロピ リ デン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプチン酸ェチル 35mg (収率 46%)力得られた。
Figure imgf000035_0002
!H-NMRCCDC^, S ) 0.8-1.4(m, 4H)， 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40(s, 3H)， 1.4.5(s, 3H), 2.43(dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H), 2.7-3.0(m, 1H)， 4.25(q， J=7.2Hz, 2H), 4.2-4.5(m, 1H), 4.72(dd, J=3.8, 10.8Hz， 1H)， 7.0-7.8(m, 1H) 7.8-8.0(m, 1H)
MS(m/z) 487 (M+, 80.6), 472(6.9), 412(100) 実施例 6〜 8
実施例 5で遷移金属触媒、 反応溶媒、 塩基を代えると以下の様な収率で生 成物を得た。 遷移金属触媒 反応溶媒 収率
(Ph,P)2PdCl2 膽 3 18%
(Ph3P)4Pd HNEt2 28%
(Ph P)2PdCl2 THF HNEt2 32% 実施例 9
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
実施例 3 と同様にアルゴン雰囲気下、 ジサイ ァ ミ ルボラ ンの THF溶液 (2.2ml, l.lmmol)に 0°Cで 3， 5— 0—イ ソプロピリデンー 3， 5—ジヒ ドロ キシ一 6—へプチン酸ェチル（3'5mg)の THF溶液（lml)を加え 2時間攪拌した c 溶媒留去して生成した 7— (ジサイ アミルポリル） — 3 , 5— 0—イソプロ ピリデン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプテン酸ェチルの溶液に、 ナ ト リ ゥムエトキシ ド（31mg)のェタノ一ル溶液（lml)を加えた後その反応液を、 2 ーシク ロプロピル一 4 — ( p—フルオ ロフ ェニル） 一 3— ョ 一 ドキノ リ ン (50mg)とテ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジゥム（18mg)のべンゼン溶 液（lml)に、 室温で加えた後、 3時間加熱還流した。 放冷後エーテルを加え、 水洗、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウム乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト（エーテル ： へキサン = 1:5)で精製する と、 7— （2 —シク ロ プロピル一 4 一 （p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3—ィル） 一 3， 5— 0—イ ソプロ ピリデンー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプテン酸ェ チル 2lmg (収率33%)が得られた。
Figure imgf000037_0001
IR(neat, cm"1) 1720, 1580, 1360
H-NMR OOMHz, CDC13, δ ) 0.9-1. l(m， 4H), 1.27(t, J=7.1Hz， 3H), 1.37(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.4-1.5(m, l'H), 1.6-1.7(m， 1H)， 2.34(dd, J=15.6, 6.3Hz, 1H), 2.42(m, 1H), 2.52(dd, J=15.6, 6.9Hz, 1H)， 4.17(dq, J=7.1, 5.5Hz， 2H), 4.2-4.3(m, 1H), .4.3-4.4(m, 1H), 5.58(dd, J = 16.3, 6.0Hz, 1H), 6.55(dd, J=16.3, 1.2Hz, 1H), 7.1-7.4(m, 6H), 7.5-7.6(m, 1H)， 7.9-8.0(m, 1H).
MS(m/z) 489(M+, 14.6), 442(3.5), 288(100) 実施例 1 0〜 2 8 .
実施例 9で遷移金属触媒と反応溶媒と塩基を代えると以下の収率で生成物 が得られた。 夫力也 : ^ 2:偶巧 せ fXJ'じ、 ■H 半 i 1nU vPAh ιι,^PΑ ノ^ 4PΑd loiuene ZOVO
1丄 1丄 (Phつ Ρ) PdClつ IN aリ Jit yyo 丄/ benzene 54%
1丄 1： ノク ク Irlr iMaUbt o %
Figure imgf000038_0001
N-Methylpyrolidine NaOEt 37% c ί
ID し nίつ PしM I 、ノ 2 PH"し1 THF NaOEt 32%
16 THF NaOEt 72% 丄 7 iioi し上 2 benzene し 2^*^ 48%
ノウ lrlr ヮ ス 10% 丄 o y
Figure imgf000038_0002
つ
θ 、r PVn» r\ 2 H"し i!つ benzene ^dし 44%
21 THF
Figure imgf000038_0003
30%
22 JtMリ AC)2 THF IN aUxlL, (iitU 75%
23 THF NaOEt 71%
24 し 1 THF NaOEt 69%
25 (AllyI)2Pd2Cl2 DMF NaOEt 88%
26 (Allyl)2Pd2Cl2 CH3CN NaOEt 99%
27 Pd(OAc)2 CH3CN NaOEt 88%
28 PdCl2 CH3CN NaOEt 97% 実施例 2 9
Figure imgf000038_0004
実施例 1 で得られた 3， 5 — 0 イ ソプロ ピリデン一 3， 5—ジヒ ドロキ シ一 6 ヘプチン酸ェチル（lOOmg)をテ トラ ヒ ドロフラ ン と水の 3 ： 1混合 溶媒（8.7ml)に溶かし、 p トルエンスルホン酸（126mg)を加え、 室温で終夜 攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水洗浄、 飽和食塩水 洗诤、 無水硫酸ナト リ ゥム乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲルカラムク 口マ ト fエーテル ： へキサン =2:1)で精製する と、 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6 へプチン酸ェチル 62mg (収率 75%)が得られた,
Figure imgf000039_0001
IR(neat, cm"1) 3350, 3250, 1715
Figure imgf000039_0002
CDC13, δ ) 1.28(t, J=7.2Hz, 3H)， 1.75(bs, 1H), 1.86(ddd, J=14.2, 5.0, 3.0Hz, 1H)， 1.99(ddd， J=14.2, 9.8, 8.2Hz, 1H), 2.50(d, J=2.1Hz, 1H), 2.5-2.6(m, 2H), 3.25(bs, 1H)， 4.18(q, J=7.2Hz, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.6-4.8(m, 1H).
MS(m/z) 186(M+, 2.1), 139(53,9), 117(81.6), 89(100) 実施例 3 0
Figure imgf000039_0003
実施例 2 9 で得られた 3 ，' 5 —ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプチ ン酸ェチル (30mg)をジメチルホルム アミ ド（0.5ml)に溶かし、 t —ブチルジメチルシリ ルク 口 リ ド（146mg)、 ィ ミ ダゾール（44mg)を加え室温で終夜攪拌した。 エー テルを加え、 重曹水洗诤、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥム乾燥後、 溶 媒を留去し残渣をシリ 力ゲル力 ラムク ロマ ト（エーテル ： へキサン = 1:20)で 賴製する と、 3， 5 —ジ （ t —ブチルジメチルシ リ ルォキシ） 一 ら一ヘプ千 ン酸ェチル 65mg (収率 98%)が得られた。
Figure imgf000039_0004
IR(neat, cm"1) 3270, 1730, 1250 !Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ, CDC½, δ ) 0.06(s, 3H), 0.10(s, 3H)， 0.12(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.87(s, 9H), 0.91(s, 9H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.87(ddd, J=13.3, 7.6, 5.3Hz, 1H)， 1.9-2.0(m, 1H)， 2.43(d, J=2.0Hz, 1H), 2.47(dd, J = 14.7, 6.6Hz, 1H), 2.52(dd, J=14.7, 5.6Hz, 1H)， 4.0-4.2(m, 2H), 4.3- 4.4(m, 1H), 4.4-4.6(m, 1H).
MS(m/z) 399(M+-CH3， 6.4), 357(100), 279(73). 実施例 3 1
Figure imgf000040_0001
実施例 3 0で得られた 3， 5—ジ （ t —プチルジメチルシ リ ルォキシ） 一 6—ヘプチン酸ェチル 57mgを実施例 2 8 と同様の条件で反応させる と 7— ( 2—シク ロプロピル一 4— (p—フルオロフェニル）キノ リ ン一 3 —ィ ル） 一 3 , 5 —ジ （ t —ブチルジメ チルシリルォキシ） 一 6—ヘプテン酸ェチル 20mg (収率 25%)力 得られた。 実施例 3 2
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
(3S*, 5R*, 6E)- 7-フェニル -3, 5-0-ィ ソプロピリデンォキシ -6-ヘプテン酸 t-ブ チルの合成
(3S*, 5R*)-3，5-0-ィ ソプロ ピリデン -6-へプチン酸 t-ブチル （ 100 mg， 0.39 mmol)、 ジエトキシメチルシラ ン（63mg， 0.47mmol)の混合物に、 封管中、 室 温にて塩化白金酸 6水和物（0.1Mィソプロパノール溶液）を触媒量（1滴）加え、 1時間攪拌した。 反応混合液をセライ ト濾過し、 エーテルで洗い込み、 濾液 を減圧下に濃縮してエーテル及び過剰のジェ トキシメチルシラ ンを除去する と、 7- (ジェ トキシメチルシ リ ル) -3,5-0-ィ ソプロ ピリデン -3，5-ジヒ ドロキシ -6-ヘプテン酸 t-ブチルが得られた。
0入 0 0
OBt【 C19n30°6Sl= 382
(EtO)2MeSiノ
JH- NMR(200MHz, CDC13, δ ) 0.19(s, 3H)， 1.21(t, J=7.0, 6H), 1.41(s， 3H), 1.45(s， 9H), 1.47(s， 3H), 1.54-1.74(m， 2H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.41- 2.'49(m, 1H)， 3.76(q, J=7.0， 4H), 4.26-4.32(m, 1H)， 4.37-4.52(m, 1H), 5.77(dd, J=19.0， 1.5Hz， 1H), 6.23(dd, J=19.0, 4.7Hz, 1H). これを封管中、 THF(0.8ml)に溶かし、 ヨウ化ベンゼン（88mg, 0.43mmol)> 亜リ ン酸ト リェチル（3mg, 0.02mmol) 、 ァリ ル塩化パラジウム 2量体 (4mg, O.Olmmol), フツイ匕テ トラプチルア ンモニゥム（1.0Mへキサン溶液、 0.59ml, 0.59mmol)を順次加えた。 60でにて 30分間攪拌した後、 反応混合物を室温に 冷却しエーテル（10ml)及び酢酸ェチル（2ml)を加えて 15分間攪拌した。 これを セライ ト濾過して不溶物を除去し、 濃縮した。 生成物をシリカゲルクロマ ト グラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル = 200:1)によ り精製して無色針状結晶の (3S*, 5R*. 6E)-7-フエニル -3,5-0-ィ ソプロピリデンォキシ -6-ヘプテン酸レブ チル（83mg， 63%)を得た。
Figure imgf000042_0001
m.p. 99で
IR(KBr, cm'1) 3057， 2993， 2972, 2937, 2908, 1720, 1381， 1363, 1309, 1282, 1261, 1201， 1174, 1157, 1134, 1087, 987, 939, 746, 696.
1H-NMR(400MHz, CDC ， δ ) 1.41(dt, J = 11.7, 12.9Hz, 1H)， 1.45(s, 3H), 1.46(s， 9H)， 1.54(s, 3H), 1.71(dt, J = 2.5, 12.9Hz, 1H)， 2.34(dd, J = 6.2, 15.2Hz, 1H)， 2.48(dd, J=7.0, 15.2Hz, IH), 4.31-4.40(m, IH), 4.54- 4.59(m, IH), 6.16(dd, J=6.3, 15.9Hz， 1H)， 6.60(d, J = 15.9Hz, IH).
MS(m/z) 332(M+, trace), 276(1), 218(1), 201(3)， 159(2), 158(5), 131(2), 115(3), 104(11), 57(100).
実施例 3 3
Figure imgf000043_0001
(3S*, 5R*, 6E)-7-2-シク ロプロピル -4(4-フ口オロフェニル） -キノ リ ン -3-ィ ル -3,5-0-ィ ソプロピリデンォキシ -6-ヘプテン酸 t-ブチルの合成
(3S*. 5R*)-3，5-0-イ ソプロピリデン -6-ヘプチン酸 ブチル（150mg, 0.59 mmol)、 ジエ トキシメチルシラ ン（95mg， 0.71 mmol)の混合物に、 封管中、 室 温にて塩化白金酸 6水和物（0.1Mィソプロパノ—ル溶液）を触媒量（1滴）加え、
1時間攪拌した。 反応混合液をセライ ト濾過し、 エーテルで洗い込み、 滤液 を減圧下に濃縮してエーテル及び過剰のジエ トキシメチルシラ ンを.除去した ( 得られた生成物を封管中、 THF(1.2ml)に溶かし、 2-シク ロプロピル- 3 -ョ一 ド—4(4-フロオロフェニル）-キノ リ ン （253mg， 0.65mmol)、 亜リ ン酸ト リェチ ル（5mg, 0.03mmol)、 ァリル塩化パラジウム 2量体（6mg, 0.015mmol)、 フッ 化テ ト ラブチルアンモニゥム（1.0M THF溶液、 0.89ml, 0.89mmol) を順次加 えた。 60でにて 30分間攪拌した後、 反応混合物を室温に冷却してエーテル (10ml)及び酢酸ェチル（2ml)を加えて 15分間攪拌した。 'これをセライ ト濾過し て不溶物を除まし、 濃縮した。 生成物をシリ力ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー（へキ サン ：酢酸ェチル =10:1)によ り精製して（3S*， 5R*, 6E)-7-2-シク ロプロピル- 4(4-フロ オロフェニル）—キノ リ ン -3-ィル -3 ;—0-ィ ソ プロピリ デンォキシ -6- ヘプテン酸 t-ブチル（193mg, 63%)を得た。
Figure imgf000044_0001
Rf=0.33(へキサン ： 酢酸ェチル =5:1)
IR(CHCl , cm"1) 3000, 1720, 1605, 1510, 1490, 1380, 1230, 1165, 1090, 1025, 840.
!H-NMRCCDC^, $ ) 1.04(dd, J = 8.1Hz, 3.3Hz, 2H)， 1.31-1.25(m, 2H), 1.37(s, 3H)， 1.40-1.35(m,4H), 1.46(s, 12H), 2.35(dd, J=15.6, 6.4Hz, 1H)， 2.43(m, 1H)， 2.35(dd, J=15.6, 6.4Hz, 1H), 2.43(m, 1H), 2.54(dd, J=15.6, 6.7Hz, 1H), 4.32-4.25(m, 1H), 4.38-4.33(m, 1H), 5.57(dd， J=16.3, 61. Hz, 1H), 6.55(dd, J = 16.3, 1.2Hz， 1H)， 7.37-7.15(m, 6H), 7.58(dd, J = 6.6, 1.6Hz' 1H), 7.95(d, J = 8.4Hz, 1H).
MS(m/z) 517(M+, 6), 461(3), 448(8), 402(12), 386(22), 290(52), 288(56), 275(50), 57(100). 実施例 3 4
Figure imgf000044_0002
実施例 1 のァセ ト酢酸ェチルの代わり にァセ ト酢酸 t 一ブチルを用い、 以 下同様の反応を行い、 3 , 5— 0—イ ソプロピリ デンー 3， 5—ジヒ ドロキ シ一 6—ヘプチン酸 t 一ブチルが得られた。
Figure imgf000045_0001
1H-NMR(400MHz, CDC13, δ ) 1.42(s, 3H)， 1.44(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.65(dt, J=12.6, 11.6, 1H)， 1.82(dt, J=12.9, 2.6, 1H), 2.32(dd, J=15.4, 6.1Hz, 1H), 2.45(dd， J=15.4, 7.0Hz, 1H), 2.46(d, J=2.1Hz, 1H)， 4.26(dddd, J=11.6, 7.0, 6.1, 2.9, 1H)， 4.68(dt, J=11.6, 2.5Hz, 1H).
IR(neat, cm 3425, 3260, 2980, 2865, 1722， 1380, 1362, 1258, 1150, 1010, 840.
HRMS(m/z) calcd. for C13H1904239.1282, found 239.1311.
MS(m/z) 239(M+-CH3, 5.5), 183(6.5), 123(43), 95(63), 81(17), 59(45),
57(100). 実施例 3 5
Figure imgf000045_0002
実施例 3 4 の中間体 7— ト リメチルシリ ル一 3 , 5 —ジヒ ドロキシ一 6 — ヘプチン酸 t —プチルを THF中、 テ ト ラブチルァンモニゥムフルオリ ドで脱 保護すると、 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸 t—ブチルが得られた。
Figure imgf000045_0003
1H-NMR(200MHz, CDC½, δ ) 1.47(s， 9H)， 1.75-2.06(m, 2H), 2.44(d, J=6.1Hz, 2H)， 2.48(d, 1=2.1Hz, 1H)， 3.14(brs, 1H), 3.66(brs, 1H), 4.19- 4.33(m, 1H), 4.61-4.74(m， 1H).
Figure imgf000046_0001
実施例 3 7 — 1
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
実施例 1 と同様に調製したァセ ト酢酸ェチルのジァニォン（38mmol)にプロ ピオニル酸ェチル (4. lg)を反応させ、 同様に処理すると、 3， 5—ジケ ト一 6 —へプチン酸ェチル 1.7g (収率24%)が得られた。
Figure imgf000047_0004
1H-NMR(60MHz， CDC13, S ) 1.31(q, J = 7.2Hz, 3H), 3.14(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.9-4.6(m, 4H). 実施例 3 7 _ 2
3， 5 —ジケ トー 6 —ヘプチン酸ェチル（16mg)の THF溶液（lml)に、 氷冷 下で水素化ジィソブチルアルミニゥム（0.09mmol)を加え、 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル薄層ク ロマ ト グラフィ ー （へキサン ：酢酸 ェチル = 2 ： 1 ) で精製する と、 3 —ヒ ドロキシ一 5 —ケ ト一 6 —ヘプチン 酸ェチル 13mg (収率 80%)が得られた。 '
Figure imgf000048_0001
実施例 3 7— 3
3 — ヒ ドロ キシ一 5—ケ ト 一 6 —へプチ ン酸ェチル（1 lmg)の THF溶液 (3ml)に、 一 7 8 °Cでジェチルメ ト キシボラ ン（0.06mmol)、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム（2.2mg)を加え、 終夜で撹拌した。 実施例 3 7— 2 と同様に処理す る と 3 , 5 —ジヒ ドロキシ一 6—へ：プチン酸ェチル 10mg (収率 90%)が得られ た。 このものは実施例 2 9の化合物と一致した。 実施例 3 8
Figure imgf000048_0002
7— ト リ メチルシリ ル一 3 ， 5— 0—イ ソ プロピリデン一 3 , 5 _ジヒ ド 口キシ一 6—へプチン酸ェチル（11. lg)をェタノ一ル（50ml)に溶かし、 2N水 酸化ナ ト リ ウム水溶液 (50ml)加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に、 氷冷 下、 2N塩酸（50ml)を滴下し、 酢酸ェチル 250mlで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去する と、 3， 5— 〇一イ ソ プロ ピ リ デンー 3 ， 5—ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプチン酸 7. lg (収率 96.5%)が得られた。
Figure imgf000048_0003
m.p. 95-98 °C
!Η-ΝΜΚ(60ΜΗζ, CDC13, δ ) 1.55(s, 3H), 1.60(s，3H), 1.8-2.05(m, 2H), 2.5-2.7(m, 3H), 4.1-4.95(m, 2H). 実施例 3 9
Figure imgf000049_0001
3， 5— 0—イ ソブロピリ デン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸 (1.65g)をジイ ソプロピルエーテル（i'Oml)に溶かした溶液に （ R) — 1 — ( 1 —ナフチル）ェチルァミ ンを加え、 生成した結晶を濾取し、 乾燥する と 3， 5 —〇一イ ソプロピリ デン一 3 , ^ —ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチ ン酸の （ R ) — 1 — ( 1 —ナフチル）ェチルァミ ン塩 2.62g (収率 85%)が得られた。
この塩（2.6g)をメチルイ ソブチルケ ト ン（52ml)に 50°Cで溶解し、 4時間か けて 20でまで冷却した。 生成した結晶を濾取し、 乾燥する と塩 0.8 lg (収率 31%)が得られた。
Figure imgf000049_0002
m.p. 138-14l :
[a]D 25 — 8.3 ° (C=1.0， エタノール） 実施例 4 0
実施例 3 9で得られた塩（0.74g)を酢酸ェチル（13ml)中、 0.2N塩酸（10ml) で中和し、 分液した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去すると、 （ 3 R， 5 S ) — 3 ， 5— 0—イ ソプロピリデ ン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸 0.40g (定量的）が得られた。
Figure imgf000049_0003
このものを、 光学活性力ラ ム （C P—シク ロデキス ト リ ン一 /?— 2 3 6 M — 1 9 ) を用いたガス ク ロマ ト グラ フィ ーで分析すると、 （ 3 R 5 S) 体 が 100% e.e.であった。 実施例 4 1
Figure imgf000050_0001
( 3 R 5 S ) — 3 5— 0 イ ソプロピ リデン一 3 , 5 —ジヒ ドロキシ — 6—へプチ ン酸 0.40gを ァセ ト ニ ト リ ル（10ml)に溶か し、 ヨ ウィ匕メチル (0.47g)と DBU(0.46g)を加え、 50 °Cで 2時間反応させた。 反応液の溶媒を留 去し、 酢酸ェチルを加え、 希塩酸、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸 マグネシ ウムで乾燥する と、 （ 3 R 5 S ) — 3 , 5—〇一イ ソプロピリデ ン一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸ェチル 0.27g (収率 60%)が得られ た。
Figure imgf000050_0002
このものを、 実施例 39と同様にガスク ロマ トグラフィ ー分析する と （ 3 R 5 S ) 体の光学純度力 7% e.e.であった。 実施例 4 2
Figure imgf000050_0003
3， 5— 0—イソプロピリ デン _ 3 , 5—ジヒ ドロキシ _ 6—ヘプチン酸 0.80gを、 メチルイ ソブチルケ ト ンとエタノ ール 2 0 ： 1 の混合溶液（23ml) に溶かし、 （R) - 1 - ( 1 一ナフチル）ェチルァミ ン（0.73g)を加え、 50 に加熱し、 45°Cで （ 3 R， 5 S ) - 3 , 5— 0—イ ソプロピリデン一 3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸 ' （R) - 1 - ( 1 —ナフチル）ェチルアミ ン塩の種晶（2mg)を加え、 1時間かけて 20°Cまで冷却した。 生成した結晶を 濾取し、 乾燥する とジァステレオマー塩 0.41g (収率 27%)が得られた。 この塩 の 1部を実施例 4 0 と同様の処理を して、 カルボン酸の光学純度をガスク口 マ トグラフィ 一で分析する と、 100% e.e.であつた。 実施例 4 3〜 4 6
実施例 3 9の光学活性ァミ ンを代えて同様の分割を行う と、 得られるジァ ステレオマ一塩の収率及びそれを中和して得られる 3， 5—0—イ ソプロピ リデン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプチン酸の光学純度は、 下表のよう であった。 塩の収率 光学純度 実施例 光学活性ァミ ン 絶対配置
一 (%) _ (% e.e.) _
43 R-α-メチルベンジルァミン 25 (3S, 5R) 68.5
44 R-4，a-メチルベンジルァミ ン 38 (3S, 5R) 75
45 S-4-ブロモ -a-メチルベンジルァミ ン 30 (3R, 5S) 79.5
46 S-a-メチルベンジルァミン 57 (3R, 5S) 30 参考例 2-ァミノ- 1-ブタノ一ル 結晶化せず
実施例 4 7
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
3 , 5— 0—イ ソプロピリ デン一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6—へブチン酸 t 一ブチル（50mg， 0.20mmol)、 ジメチルク ロロシラ ン（23mg, 0.24mmol)の 混合物に、 封管中、室温にてい Bu3PPt( 7 -CH2CHSiMe2)2〇（0.6mg, 0.5mol%) を加え、 1時間撹拌した。 過剰のジメチルク ロロ シラ ンを減圧下に除去する と、 7— (ジメチルク ロロシリ ル） 一 3， 5— 0—イ ソプロ ピ リデン _ 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—へブテン酸 t -ブチルが得られた。
Me2ClSi '
Figure imgf000052_0003
1H-NMR(200MHz， CDC13, ） 0.48(s,6H), 1.42(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.55-1.74(m, 2H), 2.31(dd, J=15.3, 6.3, IH), 2.46(dd, J=15.3, 6.8, IH), 4.24-4.49(m, 2H), 5.95(d, J=18.8, IH), 6.22(dd, J = 18.8, 4.4, IH).
これを封管中、 THF(0.8ml)に溶かし、 2—シク ロプロ ピル一 3 —ョー ドー 4一 （ 4—フルオロフェニル）キノ リ ン（77mg, 0.20mmol)、 ァ リ ル塩化パラ ジゥムニ量体 （2mg, 2.5 mol%)、 フ ッ化テ ト ラプチルア ンモニゥム（ 1. OM 盯正された用紙 (規則 91〉 THF溶液， 0.39ml, 0.39mmo を順次加えた。 60 にて 30分間拨拌したのち、 反応混合物を室温に冷却してエーテル（8ml)及び酢酸ェチル（2ml)を加えて 15 分間撹拌した。 これをセライ ト谧過して不溶物を除去し、 濃縮した。 生成物 をシ リ カゲル力ラムク ロマ ト グラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 に よ り精製して、 （ 6 E) — 7— 〔2 —シク ロブ口 ピル一 4— ( 4—フルォロ フエニル） 一キノ リ ン一 3—ィル〕 一 3 , 5—イ ソブロ ピリデンジォキシ一 6—ヘプテン酸 t —ブチル（84mg， 83%)を得た。
Figure imgf000053_0001
IR(CHC , cm-1) 3000, 1フ20, 1605， 1510, 1490, 1380, 1230, 1165, 1090, 1025, 840.
^-NMRCCDC^, δ ) 1.04(dd, J=8.1, 3.3Hz, 2H), 1.25- 1.31 (m, 2H), 1.37(s, 3H), 1.35-1.40(m, 2H), 1.46(s, 12H), 2.35(dd, J=15.6, 6.4Hz, 1H), 2.43(m, 1H), 2.54(dd, J=15.6, 6.7Hz, 1H)， 4.25-4.32(m, 1H), 4.33- 4.38(m, 1H), 5.57(dd, J=16.3, 6.1Hz, 1H), 6.55(dd, J = 16.3, 1.2Hz, 1H), 7.15-7.37(m, 6H)， 7.58(dd, J=6.6, 1.6Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.4Hz, 1H).
MS(m/z) 517(M+, 6), 461(3), 448(8), 402(12), 386(22), 290(52), 288(56), 275(50), 57(100).
た 紙 規則 91) 実施例 4 8
Figure imgf000054_0001
3， 5— ビス （2—テ ト ラ ヒ ドロビラニルォキシ） 一 6—ヘプチン酸 t— ブチル （4種のジァステレオマ一混合物、 100mg， 0.26mmol)、ジエ ト キシ（メ チル） シラ ン（42mg, 0.31mmol)の混合物に、 封管中、 室温にて塩化白金酸 6 水和物（0.1 M 2 -プロパノール溶液）を触媒量 (2滴）加え、 1時間撹拌した。 反 応混合物をセライ ト濾過し、 エーテルで洗い込み、 滤液を減圧下に濃縮して エーテル及び過剰のジェ トキシ （メ チル） シラ ンを除去した。.得られた生成 物を封管中、 THF(0.5ml)に溶かし、 ョ一 ドベンゼン （59mg, 0.29mmol)、 亜 リ ン酸ト リェチル（2.2mg， 0.01 mmol)、ァリ ル塩化パラジゥムニ量体（ 2.7mg， 0.007 mmol)、 フ ッ化テ トラブチルアンモニゥム（1·0Μ THF溶液， 0.39ml, 0.39mmol)を順次加えた。 60でにて 30分間撹拌したのち、 反応混合物を室温 に冷却してエーテル（10ml)及び酢酸ェチル（2ml)を加えて 15分間撹拌した。 こ れをセライ ト濾過して不溶物を除去し、 濃縮した。 生成物をシリカゲルカラ ムク ロマ ト グラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) によ り精製して、 無色油状の （ 6 E) — 7—フエ二ルー 3 , 5—ビス （2 —テ ト ラ ヒ ドロビラ ニルォキ シ） _ 6—へブテ ン酸 t —ブチル （ 4種のジァス テ レオマー混合物、 70mg, 58%)を得た o ^ π ^ ^ - ' ε— ^ 。λ □ ： ,、 一 o— s ' ε 、丄 ^is^ , '
Figure imgf000055_0001
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Figure imgf000055_0002
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Figure imgf000055_0003
6^I0/£6df/IOd 9 90/fr6 O シ一 6 —ヘプチン酸ェチル（31mg)の THF 溶液（lml)に、 室温でビシク ロ 〔 3. 3. 1 〕 ノナ一 9 一ボラ ン （9-BBN) (33mg)を加え、 1時間撹拌した。 溶媒 を留去する と 7— (ビシク ロ 〔 3. 3. 1〕 ノナ一 9—ボリ ル一 3， 5 - 0 —イ ソプロ ピリデン一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプテン酸ェチルが得ら れた。
Figure imgf000056_0001
1H-NMR(90MHz, CDC13, S ) 1.23(t, J=7.03Hz, 3H), 1.36(s, 3H), 1.41(s， 3H), 1.0-1.82(m, 14H)， 2.0-2.4(m, 2H), 2.43(m, 2H), 4.15(q, J=7.03Hz, 2H), 4.2-4.5(m, 1H), 5.0-5.2(m, 1H)， 5.6-5.9(m, 2H). これに、 ナ ト リ ゥムエ ト キシ ド（28mg)のエタ ノ一ル溶液（lml)を加えた後、 その反応液を 2—シク ロプロピル一 4— (p—フ ルオロフェニル） 一 3—ョ ― ドキ ノ リ ン（44mg)と ジク ロロパラジウム（2.4mg)のァセ トニ ト リ ル溶液 (lml)に室温で加えた後、 2時間加熱還流した。 実施例 3 と同様に処理する と. 7 — （ 2 —シク ロブ口 ピル一 4 一 （ p —フルオロ フェニル） キ ノ リ ン一 3 — ィル） 一 3， 5—〇一イ ソプロ ピリ デン一 3， 5 —ジヒ ドロキ シ一 6—ヘプ テン酸ェチル 49mg (収率 89%)が得られた。
実施例 5 0
Figure imgf000057_0001
実施例 4 9の 2—シク ロプロピル一 4— ( p—フルオロフ ェニル） 一 3— ョ一 ドキ ノ リ ンのァセ トニ ト リ ル溶液の代わ り に、 ト リ フルォ ロメ タ ンスル ホ ン酸 2—メ チルー 4 _ ( p —フルオ ロフ ェニル） 一 3— ョ ー ドキノ リ ル (41mg)の THF溶液（lml)を反応させて、 7— （ 2—メチルー 4— ( p—フル オロフェニル） キノ リ ン— 3—ィル） ー 3， 5— 0—イ ソプロ ピリ デン一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6—へブテン酸ェチル 19mg (収率 38%)を得た。 （原料回 収 24mg, 59%)
Figure imgf000057_0002
IR(neat, cm"1) 2960, 2900, 2840, 1730， 1600， 1560, 1510, 1485, 1375, 760, 725 cnT1.
1H-NMR(90MHz, CDC½, δ ) 1.27(t, J=7.04Hz, 3H), 1.36(s, 3H), 1.45(3, 3H), 1.4-.18(m, 2H)， 2.3-2.5(m, 2H), 2.78(s, 3H), 4.16(q, J=7.04Hz, 2H), 4.2-4.5(m, 2H)， 5.42(cd, J=16.4, 5.71Hz, 1H), 6.43(d, J=16.44Hz, 1H), 6.9-7.8(m, 2H), 7.9-8. l(m, 1H). 実施例 5 1
Figure imgf000058_0001
実施例 9 の 2—シク ロプロ ピル一 4— (p —フルオロフェニル） 一 3—ョ — ドキノ リ ンの代わり に、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸 2—メチル一 4— (p—フルオ ロフェニル） 一 3—ョ 一 ドキノ リ ル（49mg)を、 テ ト ラキス ト リ フエニルホスフ ィ ンパラ ジウムの代わ り に、 ジク ロロノ ラジゥム（3 mg)と ョ ゥ化ナ ト リ ウム（39 mg)を、 THF溶液のかわりに DMF溶液（1ml)を用いて反応 させて、 7— (2—メ チル一 4 _ ( p—フルオロ フェニル） キ ノ リ ン一 3 _ ィル） 一 3， 5— 0—イ ソプロ ピリ デン一 3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6—ヘプ テン酸ェチル 19mg (収率 32%)を得た。 （原料回収 16mg, 32%) 実施例 5 2
Figure imgf000059_0001
実施例 4 9の 2—シク ロプロピル一 4 _ ( p—フルオロフ ェニル） 一 3— ョー ドキ ノ リ ンのァセ トニ ト リ ル'溶液の代わ り に、 ト リ フルォ ロメ タ ンスル ホ ン酸 2—シク 口プロピル一 4 一（ p —フルオ ロフ ェニル）一 3 _キノ リ ル (46mg)のジメ チルホルムア ミ. ド溶液（1 ml)を反応させる と、 7 — (2 —シク 口プロピル一 4— (ρ —フルオロフ ェニル） キノ リ ン一 3—ィ ル） 一 3， 5 — 〇一イ ソ プロ ピ リデンー 3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプテン酸ェチル 20mg (収率 36%)が得られた。
実施例 5 3
Figure imgf000060_0001
実施例 9 の 2—シクロブ口 ピル一 4— (p —フルオロフェニル） 一 3—ョ — ドキノ リ ンの代わ り に ト リ フルォ ロメ タ ンスルホン酸 2—シク ロプロピル - 4 - (p— フルオロフェニル） _ 3—キノ リ ル（53mg)を、 テ ト ラキス ト リ フエニルホス フィ ンパラジウムの代わり に塩化パラジウム（3mg)を、 ジメチ ルホルムア ミ ド'溶液（lml)中で反応させる と、 7— (2—シク ロプロ ピル一 4 一 （p— フルオロフェニル） キノ リ ン一 3—ィル） ー 3， 5— 0—イ ソプロ ピリ デン一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—へブテ ン酸ェチル 55mg (収率 88%)が 得られた。 実施例 5 4
( 3 S ) 一 5— ( t —プチル） ジメチルシ リ ル一 3ー ヒ ドロキシー 4 ぺ ンチン二 ト リ ルの合成
Figure imgf000060_0002
( 2 R) — 1 , 2—エポキ シ一 4 一 _プチル） ジメ チルシリ ル一 3 — ブチン（36mg, 0.2mmol)を室温にてエタノール（0.4m に溶解し、 リ ン酸緩衝 液 (pH7.0, 0.4ml), シアン化カ リ ウム（26mg， 0.4mmol)を加えて 16時間攪拌 した。 飽和食塩水を加えてジェチルエーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗诤し た有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後これを濾別し、 減圧下に溶媒を留去 した。 粗生成物をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラ フィ ー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 0 ： 1 ) によ り精製して淡黄色油状の （3 S) — 5—（t—プチル） ジメチルシリル一 3—ヒ ドロキシ一 4一ペンチン二 ト リル（24mg, 58%)を得 た。
IR(neat, cm"1) 3428, 2955， 2932, 2890, 2859, 2259, 2180, 1723, 1471, 1404, 1252, 1071, 839， 810, 777.
1H-NMR(400MHz, CDC13, δ ) 0.13(s, 6Η), 0.95(s, 9H), 2.28(d, J=5.7Hz, IH), 2.74(dd, J=6.0, 16.5Hz, IH), 2.79(dd, J=5.6, 16.5Hz, IH), 4.67(ddd, J=5.6, 5.7， 6.0Hz, IH).
MS(m/z) 152(Μ+-^,Η0, 43), 111(100)
HRMS calcd. for M+-C4H9:C7H10NOSi 152.0531, found 152.0522
[ a ]D 20 — 39.1(c 1.01, CHCI3)
( 5 S ) - 7 - ( t一プチル） ジメチルシ リル一 5—ヒ ドロキシー 3—ォ キソ一 6—ヘプチン酸 t 一ブチルの合成
TBDMS
Figure imgf000061_0001
活性亜鉛粉末 (44mg， 0.65mmol)にァルゴン雰囲気下にて THF(0.1ml)を加 え、 80でに加温してブロモ酢酸 t 一ブチル（22 1， 0.13mmol)を加えた。 0.5 時間攪拌した後、 （ 3 S) — 5— ( t —プチル） ジメチルシリ ル一 3—ヒ ド 口キシ一 4一ペンチン二 ト リル（28mg, O.Ummol)を加え、 さ らにブロモ酢酸 t—ブチル（64/ 1, 0.39mmol)を加え、 0.5時間攪拌した。 ついで 2M-塩酸を 加えて反応液を酸性にし、 0.5時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加えて ジェチルェ—テルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄したのち、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後これを濾別し、 減 圧下に溶媒を留去した。粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィー（へ キサン ： 酢酸ェチル = 7 : 1 ) によ り精製して無色油状の （ 5 S )— 7— ( t —ブチル） ジメチルシ リル一 5—ヒ ドロキシ一 3.—ォキソ一 6 —ヘプチン酸 t -ブチル（26mg， 60%)を得た。 また原料二 ト リ ルを（10mg, 36%)回収した。 IR(neat, cm-1) 3437, 2955, 2932, 2887, 2858, 2173, 1716, 1651, 1471, 1408, 1394, 1369, 1323, 1251, 1147, 1045， 839, 812, 777, 684.
1H-NMR(400MHz, CDC1,, δ ) 0.10(s, 6H)， 0.93(s, 9H), 1.48(s, 9H), 2.78(d, J=5.3Hz, 1H), 2.93(dd, J=3.8, 17.5Hz, 1H), 3.02(dd, J=8.0, 17.5Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 4.83(ddd, J=3.8, 5.3, 8.0Hz, 1H).
MS(m/z) 253(M+-OC4H9, 1)， 213(M+-C H0-C4H8， 16), 195(M+-C4H9-C4Hg- H20, 10), 153(8), 151(11)， 109(31), 85(24), 75(38), 57(100).
[ a ]D 20 -25.9(c 1.01, CHC13) 実施例 5 5
( 3 R , 5 S ) - 7 - ( t ーブチル） ジメ チルシリ ル一 3 ， 5—ジヒ ドロ キシ _ 6—ヘプチン酸 t 一ブチルの合成
TBDMS
Figure imgf000062_0001
( 5 S ) 一 7— （ t —ブチル） ジメチルシ リル一 5— ヒ ドロキシ一 3—ォ キソ一 6—へプチン酸 t ―ブチル（50mg， 0.15mmol)をァルゴン雰囲気下にて THF(1.2ml)及びメ タ ノール（0.3ml)に溶かし、 一 78でに冷却した後ジェチル メ トキシボラン（21^1， l.lmmol)を加えた。 反応混合液を攪拌しながら 10分 間室温に放冷して析出物を溶かし、 再度一 78でに冷却して水素化ホウ素ナ ト リ ウム を加え、 3時間攪拌した。 室温に放冷して 3時間攪拌した後、 酢酸 (0.5ml), 蒸留水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を順次加えてジェチルエー テルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗诤した。 有機層を合わせて硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた粗生成物にメタノ一 ル (5ml)を加えて残留するホウ素化合物を加溶媒分解して減圧下に溶媒を留去 する操作を 8回繰り返した。 ついで、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) によ り精製して無色固体の （3 R， 5 S) 一 7— ( t —ブチル） ジメチルシリ ル一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6—へプチ ン酸 t—ブチル（40mg， 82%)を得た。
IR(KBr disk, cm ) 3346, 2955, 2930, 2858, 2175, 1726， 1367, 1311, 1278, 1253, 1157, 1091， 1062, 1006, 837, 825, 810, 777.
1H-NMR(400MHz, CDC ， δ )' 0.11(s， 6H), 0.93(s， 9H), 1.47(s, 9H)， 1.82(ddd, J=3.2, 4.8, 14.1Hz, 1H), 1.96(ddd, J=8.2, 9.5， 14.1Hz， 1H), 2.45(d, J=6.2Hz, 2H)， 2.91(d, J=3.4Hz, 1H)， 3.51(brd, J=2.4Hz, 1H), 4.25(m, 1H)， 4.67(ddd, J=3.4, 4.8， 8.2Hz, 1H).
MS(m/z) 237(M+-OC H0-H20, trace), 215(M+-C4H9-C4Hg, 16), 197(M+- C4H9-C4H8-H20, 8), 145(22), 111(17), 109(16), 101(46)， 75(69), 57(100).
[ a ]D 20 — 9.33(c 0.62, CHC13) 実施例 5 6
(3 R, 5 S) - 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸 t—ブチルの合 成
Figure imgf000063_0001
(3 R， 5 S ) — 7— ( t —プチル） ジメ チルシリル一 3 , 5—ジヒ ドロ キシ一 6—ヘプチン酸 t —ブチル（25mg, 0.08mmol)を 0 °Cにて THF .5 ml) に溶かし、 TBAF (テ ト ラブチルアンモニゥ ムフルオリ ド、 1MTHF溶液、 10 1)を滴下し、 2時間攪拌した。 蒸留水を加えてジェチルェ一テルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) によ り精製して淡黄色油状の （3 R， 5 S ) — 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプチン酸 t一ブチル（13mg, 81%)を 得た。
IR(neat, cm ) 3400, 3302, 2980， 2930, 2116， 1720， 1369, 1302, 1257， 1153, 1080, 842, 758, 665.
1H-NMR(400MHz, CDC ， S ) 1.47(s， 9H), 1.83(dddd, J=1.2, 3.0, 4.8, 14.1Hz, 1H), 1.97(ddd, J=8.2, 9.9, 14.1Hz, 1H)， 2.44(brd, J=6.0Hz, 2H), 2.48(d, J=2.2Hz, 1H), 3.07(d, J=3.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=l.1, 3.2Hz, 1H)， 4.21-4.30(m, 1H)， 4.66-4.71 (m', 1H).
MS(m/z) 141(M+-OC4H9, 4), 123(3), 99(3), 98(6), 89(13), 57(100).
[ a ]D 20 -22.6(c 0.77, CHC13) 実施例 5 7
( 3 R， 5 S ) — 3， 5 — 0—イ ソプロピ リデン一 3， 5 ジヒ ドロキシ — 6 —ヘプチン酸 t一ブチルの合成
Figure imgf000064_0001
( 3 R， 5 S ) — 3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6 —ヘプチ ン酸 t—ブチル (16mg, 0.07mmol),ァセ ト ンジメチルァセタール（0.2ml)の混合液に p-トルェ ンスルホン酸（lmg)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えてェ一テルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を合 わせて硫酸マグネシウ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた粗生 成物を シリ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) によ り精製して （3 R， 5 S ) - 3 , 5 — 0—イソプロピリデン一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—へプチン酸 t —プチル（18mg， 95%)を得た。
IR(neat, cm'1) 3425, 3260, 2980, 2865, 1722, 1380, 1362, 1258, 1150, 1010, 840.
!H-NMRC^OMHz, CDCI3, S ) 1.42(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.47(s, 3H)， 1.65(dt, J=11.6, 12.9Hz, 1H), 1.82(dt, J=2.6, 12.9Hz, 1H), 2.32(dd, J=6.1, 15.4Hz, 1H)， 2.45(dd, J=7.0, 15.4Hz, 1H), 2.46(d, J=2.1Hz, 1H)， 4.26(dddd, J=2.9, 6.1, 7.0， 11.6Hz, 1H)， 4.68(dt, J=2.5, 11.6Hz, 1H).
MS(m/z) 239(M-CH3)+, 183(M-CH3-C4H8)+.
[ a ]D 20 — 4.99(c 1.00, CHCI3) 参考例 1
Figure imgf000065_0001
2—シク ロプロピル一 4— (p—フルオロ フェニル） キノ リ ン一 3—カル ボン酸ェチル（20g)をジォキサン（200ml)に溶解し、 水酸化力 リ ゥ ム（4.7g)の 水溶液（100ml)を加え室温で 3時間攪拌した。 反応液を塩酸水で中和して酢 酸ェチル抽出し、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウム乾燥後、 溶媒を留ま して 2—シク ロブ口ピル一 4一 （p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3—力 ルボン酸 17.4g (収率 95%)を得た。
得られたカルボン酸 (7g)を四塩化炭素（350ml)に溶解し、 ョー ドソベンゼン ジアセテー ト（8g)、 ヨ ウ素（6.2g)を加え、 光照射下、 2時間加熱還流した。 冷却後、 チォ硫酸ナ ト リ ゥム水洗诤、 水洗、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム乾燥後、 溶 媒を留まして残渣をシリ カゲルカラ ムク ロマ ト（酢酸ェチル ： へキサン = 1:99)で精製する と、 黄色結晶の 2—シク ロプロピル一 4— (p—フルオロフ ェニル） 一 3—ョー ドキノ リ ン 6.6g (収率 75%)が得られた。
Figure imgf000066_0001
m.p. 140-142"C
IR(KBr, cm"1) 3080, 3100, 1610， 1510, 1490, 1400.
Figure imgf000066_0002
CDC13, δ ) 0.9-1.4(m, 4H), 2.5-3.0(m, 1H)， 7.0-7.95(m, 8H).
MS(m/z) 390(M++1, 100), 264(60), 262(50), 260(25).
Figure imgf000066_0003
7— （2 —シク ロプロピル一 4一 （p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3 一ィル） 一 3， 5— 0—イ ソプロピ リデン一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—へ プチン酸ェチル（203mg)を THF— H2O(3:l，10ml)に溶解し、 0 で p — トルェ ンスルホン酸（118mg)を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル 抽出し、 重曹水洗浄、 飽和食塩水洗浄後、 溶媒を留まし残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト（エーテル ： へキサン =2:1)で精製する と、 7— （2—シク ロプ 口ピル一 4— (p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3—ィル） 一 3， 5—ジ ヒ ドロキシ一 6—へプチン酸ェチル 150mg (収率 81%)が得られた。
Figure imgf000067_0001
IR(KBr, cm"1) 4000, 2200， 1720, 1595， 1550.
1H-NMR(90MHz， CDC13, δ ) 1.0-1.2(m, 4H), 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 1.6-
2.0(m, 3H), 2.42(d, J=5.9Hz, 2H), 2.7-3.0(m, 2H), 3.42(bd, J=2.9Hz, 1H)，
3.9-4.2(m, 1H)， 4.19(q， J=7.3Hz, 2H), 4.7-4.9(m, 1H)， 7.0-7.7(m, 7H), 7.8-8.0(m， 1H).
MS(m/z) 448(M+, 100)， 402(M+-OEt， 27.8), 374(M+-COOEt, 2.1).
Figure imgf000067_0002
参考例 2 で得られた 7— （ 2—シク ロプロ ピル一 4— (p —フルオロフェ ニル） キノ リ ン一 3—ィル） 一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6—へプチン酸ェチ ル 10mg)をエタ ノール（0.2ml)に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水（0.26ml) を加え室温で 1時間攪拌した。 1 N塩酸水 (0.26m を加え 3 0分攪拌後、 反 応液を酢酸ェチル抽出し、 飽和食塩水洗诤、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 溶 媒を留去した。 生成したカルボン酸を塩化メチレン（2ml)に溶解し、 トリフル 才ロ酢酸 (4^ 1)を加え室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル抽出し、 重曹水洗浄、 飽和食塩水洗诤後、 溶媒を留去し残渣をシリ カゲルカラムクロ マ ト（エーテル ： へキサン =5:1)で精製する と、 7— (2—シク ロブ口ピル一 4— (p —フルオロフ ェニル） キノ リ ン一 3—ィ ル） 一 3， 5 —ジヒ ドロキ シ一 6—へプチン酸のラク ト ン体 72mg (収率 73%)が得られた。
Figure imgf000068_0001
IR(KBr, cm'1) 3350, 2200, 1725, 1600， 1550, 1500, 1480, 1200.
1H-NMR(90MHz, CDC13, δ ) 1.0-1.5(m, 4Η), 1.6-1.8(m, 1H)， 1.8-2.2(m, 2H), 2.5-3.0(m， 3H), 4.0-4.3(m, 1H)， 4.0-4.3(m, 1H), 5.45(t, J = 6.2Hz, 1H), 7.0-7.8(m, 1H)， 7.8-7.6(m, 1H).
MS(m/z) 401(M+, 100), 312, 286， 272.
Figure imgf000069_0001
参考例 2で得られた 7— ( 2—シクロブ口ピル一 4— (p—フルオロフェ ニル） キノリ ン一 3—ィル） 一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—へプチン酸ェチ ル (74mg)から、 参考例 3 と同様にしてカルボン酸を得、 これに 1 N水酸化ナ ト リ ウム水 (0.17ml)、 水（1.6ml)を加え室温で 3 0分攪拌した。 反応液に塩化 カルシウム（21mg)の水溶液（1.6ml)を滴下し、 終夜攪拌した。 生成した白色 結晶をろ過、 水洗、 ァセトニト リル洗浄、 水洗し、 乾燥器で乾燥すると、 7 一 （2—シクロプロピル一 4一 （p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3—ィ ル） — 3， 5—ジヒ ドロキシー 6—ヘプチン酸の C a塩 45mg (収率 62%)が得 られた。
OH OH O
Ca
ノ 2
C5oH4208N2F2Ca=876 IR(KBr， cm'1) 3200, 2200, 1600, 1550, 1400.
1H-NMR(500MHz, CDC13, δ ) 1. l-1.3(m, 4H)， 1.3-1.4(m, 1H), 1.6-1.7(m, 1H), 1.92(dd, J=15.38, 7.7Hz, 1H), 2.08(dd, J=15.38, 3.7Hz, 1H)， 2.8- 2.9(m, 1H), 3.5-3.7(m, 1H), 4.4-4.6(m, 1H)， 5.42(bs, 1H)， 6.03(bs， 1H), 7.3-7.5(m, 6H), 7.6-7.8(m, 1H), 7.8-8.0(m, 1H).
MS(m/z) 420(28.5), 177(95.8)， 169(100). 参考例 5
Figure imgf000070_0001
7— (2 —シク ロプロピル一 4一 （p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3 一ィル） 一 3 , 5—〇一イ ソプロピ リデン一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—へ ブテン酸 t ―ブチル（259mg)を塩化メチ レン（3ml)に溶かし、 約 1 5当量の ト リフルォロ酢酸を加え終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチル抽出し、 重曹水洗 浄、 飽和食塩水洗浄後、 溶媒を留去し残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト（エー テル ： へキサン =5:1)で精製する と、 7— (2 —シクロ プロピル一 4 ' ( P —フルオ ロフェニル） キノ リ ン一 3 —ィル） ー 3， 5—ジヒ ドロキシ 6一 ヘプテン酸のラク ト ン体 151mg (収率 75%)が得られた。
Figure imgf000071_0001
m.p. 201で
IR(CHC13, cm"1) 3440, 3005, 1730, 1600， 1560, 1510， 1490， 1410， 1230, 1155, 1060， 970， 830, 730.
1H-NMR(CDC13， δ ) 1.03-1.08(m, 2Η), 1.30-1.40(m, 2H), 1.56-1.60(m, IH), 1.78(m, IH), 2.38(m, 1H)， 2.60(ddd, J=7.4, 4.0, 1.5Hz, 1H)， 2.70(dd, J=13.0, 4.8Hz, IH), 4.25(m, IH), 5.18 and 4.66(m, IH, ratio 64:36), 5.62(dd, J = 16.1, 6.2.Hz， IH), 6.72(dd, J=16.1, 1.4Hz， 1H)， 7.17- 7.25(m, 4H), 7.30-7.37(m, 2H)， 7.61(dd, J=6.1, 1.4Hz， 1H)， 7.17-7.25(m, 4H)， 7.30-7.37(m, 2H), 7.61(dd, J=6.1, 2.1Hz, IH), 7.96(d， J=8.3Hz， IH). MS(m/z) 403(M+, 9)， 316(11)， 288(100), 274(12). 参考例 6
Figure imgf000071_0002
参考例 5で得られた 7— （ 2—シク ロプロ ピル一 4— (p —フルオロフェ キノリ ン一 3—ィル） 一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—へブテン酸のラ ク ト ン体 (200mg)を参考例 4 と同様に反応させる と、 7— （2—シクロブ口 ピル一 4 一 （p—フルオロフェニル） キノ リ ン一 3—ィ ル） 一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6—へブテン酸の C a塩 186mg (収率 85%)が得られた。
Figure imgf000072_0001
m.p. 190で（分解)
IR(KBr, cm"1) 3415, 1604， 1569, 1513, 1489, 1413, 1222.
Figure imgf000072_0002
d6-DMSO, δ ) 0.95-1.10(m, 2H), 1.10-1.15(m, 2H), 1.15-1.25(m, 2H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.05-2.15(m, 1H), 3.65-3.75(m, 1H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.9(bs, 1H, OH), 5.60(dd， J=16, 6Hz, 1H), 5.9(bs, 1H, OH), 6.48(d, J=16Hz, 1H)， 7.20-7.40(m, 6H), 7.55- 7.65(m, 1H), 7.80-7.90(m, 1H).
盯正された用紙 ( ^1) 参考例 7
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
2 —ァ ミ ノ 一 4， 一フルォロベンゾフ エ ノ ン（2g)と ヒ ドロキシァセ ト ン (0.92g)をベンゼン（40ml)に溶解し、 メ タ ンスルホン酸 (0.9g)を加え、 4時間 加熱還流した。 溶媒を留去した後、 2 N水酸化ナト リウム水溶液でアルカリ 性とし、 エーテルで分液洗浄レたのち、 水層を 2 N塩酸で p H 6 と した。 析 出した結晶を濾取し、 水洗後、 乾燥する と 2—メ チル一 3—ヒ ドロキシ一 4 - (p—フルオロフェニル） キノ リ ン 3.3g (収率 71%)が得られた。
Figure imgf000073_0003
IR(KBr, cm'1) 2900, 1605， 1515, 1500, 1425, 1395， 1295, 1220, 1160, 1130， 1115, 995.
^-NMR SOOMHz, d6-DMSO, δ ) 2.63(s, 3H), 7.2-7.5, 7.8-7.9(m, 8H). MS(m/z) 254(M+, 60), 194(10)， 177(45), 169(85), 94(100), 91(95). 2 —メ チルー 3 — ヒ ドロキシ一 4— ( p—フルオロ フ ェニル） キノ リ ン (1. lg)をピリ ジン（10ml)に溶かした溶液に無水ト リ フルォ ロメ タンスルホン 酸（1.1m を 0でで滴下した。 撹拌しながら 2時間で室温まで昇温し、 氷水及 び酢酸ェチルを加えた後、 分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ - (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製する と、 ト リ フルォロメ タ ンス ルホン酸 2—メチルー 4— (p—フルオロフェニル） 一 3—キノ リル 1.3g (収 率 80%)が得られた。
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
CDC1 δ ) 2.91(s， 3H), 7.1-7.9(m, 7H), 8.0-8.2(m, 1H). 参考例 8
Figure imgf000074_0003
参考例 7のヒ ドロキシァセ ト ンの代わり に、 2—シク ロプロピル一 2—ケ トーェチルアルコ ル（1.24g)を反応させる と 2—シク ロプロ ピル一 3—ヒ ド 口キシー 4一 ( p フルォロフヱニル） キノ リ ン 3.8g (収率 75%)が得られた。
Figure imgf000075_0001
m.p. 216 - 218
IR(KBr, cm"1) 3050, 1600, 15.90, 1510, 1495， 1430, 1390, 1280， 1215, 1180, 1160， 1145, 1130， 1110.
iH-NMR OMHz, d6-DMSO, δ ) 0.9-1.4(m, 4H)， 2.5-3.0(m, 1H), 7.1-8. l(m, 8H), 8.8(bs， 1H).
2—シク ロプロピル一 3— ヒ ドロキシ一 4 一 （p—フルオ ロフェニル） キ ノ リ ン（503mg)を参考例 7 と同様にして、 無水トリフルォロメ タ ンスルホン 酸 (0.33ml)と反応させる と、 ト リ フルォ ロメ タ ンスルホン酸 2—シク ロブ口 ピル一 4一 （p—フルオロフヱニル） キノ リル 670mg (収率 91%)が得られた。
Figure imgf000075_0002
IR(KBr, cm'1) 1600, 1505, 1490, 1400, 1300, 1210, 1140， 1130, 950, 910, 840.
iH-NMR OMHz, CDC13, S ) 1. l-1.3(m, 2H), 1.3-1.5(m, 2H), 2.3-2.6(m, 1H), 7.1-7.8(m， 7H), 7.9-8. l(m, 1H). 産業上の利用可能性
本発明によ り、 HMG -CoA還元酵素阻害剤であり、 さらに髙コレステロ— ル血症治療剤や動脈硬化治療剤として有用な化合物である 3， 5—ジヒ ドロ キシカルボン酸化合物が、 よ り効率的に製造できるよう になった。 特に、 6 位の不飽和結合が中間体の段階で既に形成されているため、 従来法に見られ る結合生成の際の異性体副生の問題が大幅に改善されると共に、 従来法とは 異なる母核誘導体を原料と して用いるため、 母核合成の選択の幅が広がる。

Claims

求の 範 囲
1.式 [ 1 ]
Figure imgf000077_0001
[式中、 zは
,A
Figure imgf000077_0002
(Aは、 -CO-又は- CHOR R1は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し. Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R1と R2は共同で環を形成していてもよい。
R3は水素原子、 CrCsアルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 シリル基. リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム又は RPRQRrNH (RP、 Rq及び Rrはそれぞれ独立して、 水素原子、 C CSアルキル基、 ァラルキル基、 ァリ 一ル基を表す）を表す。
R6は、 水素原子又は三重結合の保護基を表す。 ]
で表される 6—ヘプチン酸及びその光学活性体。
2.式 [2]
Z
L [2]
[式中、 Zは
ノ 又は
VCOOR3
Figure imgf000077_0003
(Aは、 -CO-又は- CHOR^R1は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R1と R2は共同で環を形成していてもよい。
R3は水素原子、 CrC 8アルキル基、 アルキ レン基、 ァ ラルキル基、 ァリ一 ル基、 シ リ ル基、 リ チ ウム 、 ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム、 カルシウ ム又は RPRqRrNH(RP、 及び Rrはそれぞれ独立して、 水素原子、 CrCsアルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基を表す）を表す。
Lは CrC。のアルキル基、 アルキレン基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アル コキシ基、 置換フヱノキシ基若しく はハロゲン原子で置換されている置換ボ ラン基、 置換アルミ ニウム基、 置換ジルコニウム基、 置換マグネシウム基又 は置換シリル基を表わす。 ]
で表わされる 6 —へブテン酸化合物及びその光学活性体。
3. Aが- C H OR ^R 1は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 Bが -CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R 1と R2は共同で 環を形成していてもよい請求項 1記載の 6 —ヘプチン酸化合物及びその光学 活性体。
4. Aが- C H OR ^R 1は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 Bが -CHOR2(R 2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R 1と R2は共同で 環を形成していてもよい請求項 2記載の 6—ヘプテン酸化合物及びその光学 活性体。
5. Lが CrC9のアルキル基、 アルキレン基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アル コキシ基、 置換フヱノキシ基若しく はハロゲン原子で置換されている置換ボ ラン基又は置換シリル基である請求項 2記載の 6 —ヘプテン酸化合物及びそ の光学活性体。
6. RPRQRrN力 、
Raふz*ヽ^ Rb [Q ]
(Raは、 ァリール基を、 Rbは、 CrC3アルキルを表す）である請求項 1記載の 6—へプチン酸化合物光学活性体。
7. が、
Figure imgf000079_0001
(式中 RCは水素原子、 4アルキル基又はハロゲン原子を表わす） である 請求項 6記載の 6—へプチン酸化合物光学活性体。
8.請求項 1記載の式 [ 1 ] で表わされる 6 —ヘプチン酸化合物を、 ヒ ドロメ タル化することによる、 請求項 2記載の式 [ 2 ] で表わされる 6 —ヘプテン 酸化合物の製造法。
9.パラジウム、 ニッケル又は白金化合物の遷移金属触媒下、 請求項 1記載の 式 [ 1 ] で表わされる 6 —ヘプチン酸化合物と、 式 [ 3 ]
R4— X [ 3 ]
[式中、 R4は Xが直結した sp2炭素原子を有する炭素環脂肪族基、 炭素環芳 香族基、 複素環芳香族基、 縮合複素環芳香族基、 鎖状不飽和脂肪族基、 又は 環状不飽和脂肪族基を表わし、 Xはハロゲン原子又は OR 5 (OR5は水酸基性 脱離基を表わす。 ） を表わす。 ]
で表わされる化合物を縮合させることによる、 式 [ 4 ]
Figure imgf000079_0002
[式中、 R4は前記に同じ。 Zは
/AvB、ノ COOR3
Figure imgf000079_0003
(Aは、 -CO-又は- CHOR ^R 1は水素原子又は水酸基め保護基を表す）を表し Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R1と R2は共同で環を形成していてもよい。 R3は水素原子、 C rC8アルキル、 ァラルキル、 ァリール基又はシリル基を表す。 ）を表す。 ] で表わされる 6—ヘプチン酸化合物の製造法。
10. パラジウム、 ニッケル又は白金化合物の遷移金属触媒下、 請求項 2記 載の式 [2] で表わされる 6—ヘプテン酸化合物と、 請求項 9記載の式 [3] で表わされる化合物を縮合させることによる、 式 [5]
R4/^z [5]
[式中、 R4は Xが直結した sp2炭素原子を有する炭素環脂肪族基、 炭素環芳 香族基、 複素環芳香族基、 縮合複素環芳香族基、 鎖状不飽和脂肪族基、 又は 環状不飽和脂肪族基を表わし、 Xはハロゲン原子又は OR5 (OR5は水酸基性 脱離基を表わす。 ） を表わす。 Zは
,Αヽ ,COOR3 又は
Figure imgf000080_0001
(Aは、 -CO-又は- CHOR R1は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す）を表し、 R1と R2は共同で環を形成していてもよい。 R3は水素原子、 CrCsアルキル、 ァラルキル、 ァリール基又はシリル基を表す。 ）を表す。 ]
で表わされる 6—ヘプテン酸化合物の製造法。
11. 式 [1一 P**Q*]
Figure imgf000080_0002
[式中、 Aは、 -CO-又は- CHOR1^1は水素原子又は水酸基の保護基を表す） を表し、 Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す） を表し、 R1と R2は共同で環を形成していてもよい。 ただし、 Aと Bが同時に- O-である場合を除く。
R6は、 水素原子又は三重結合の保護基を表す。
Raは、 ァリ一ル基を表す。 Rbは、 CrC3アルキルを表す。 ]
で表わされる光学活性 6—ヘプチン酸化合物のジァステレオマー塩。
12. 式 [1一 P] [1 -P]
Figure imgf000081_0001
[式中、 Aは、 -CO-又は- CHOR R1は水素原子又は水酸基の保護基を表す） を表し、 Bは、 -CO-又は- CHOR2(R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す） を表し、 R1と R2は共同で環を形成していてもよい。 ただし、 Aと Bが同時に- CO-である場合を除く。
R6は、 水素原子又は三重結合の保護基を表す。 ]
で表わされる 6—へブチン酸化合物を式
NH2
pa^丄*、Db ]
[式中、 Raは、 ァリール基を、 Rbは、 CrC3アルキルを表す。 ]
で表される光学活性ァミンと反応させ得られた請求項 1 1記載の式 [ 1— P * - Q*] で表される光学活性 6—へプチン酸化合物のジァステレオマ一塩を 分離することを特徴とする請求項 1記載の式 [ 1 ] で表される 6—ヘプチン 酸化合物の光学活性体 [1*] の製造法。 .
13. 式 [R*]
Figure imgf000081_0002
[式中、 R6は、 水素原子又は三重結合の保護基を表わす。 ]
で表される光学活性エポキシ化合物を式 [S*]
Figure imgf000082_0001
[式中、 R6は、 前記と同じ。 ]
で表わされる光学活性シァノ化合物とし、 式 [T] ヽ C Zヽ OR7
[式中、 R7は CRC8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 シリル基、 リ チウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム又は RPRqRrNH(RP、 及び Rrは それぞれ独立して、 水素原子、 CRC8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール 基を表す）を表し、 Mは金属対イオンを表わす。 ]
で表わされるな 一メ タ口酢酸反応剤を反応させることを特徴とする請求項 1 記載の式 [ 1 ] で表される 6—ヘプチン酸化合物のうち、 Aが- CHOR1^1は 水素原子又は水酸基の保護基を表わす） であり、 Bが COである化合物の製造 法。
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