WO2018108130A1 - Process for preparation of novel androgen receptor antagonist - Google Patents

Abstract

A process for the preparation of a novel androgen receptor antagonist is provided, comprising essentially conducting cyclization reaction of a compound of formula V to obtain a compound of formula VI. This method has the advantages of easily obtainable starting material, high atomic utilization rate, mild reaction conditions, and simply post-treatment. In addition, ODM-201 and its single isomers can be synthesized directionally by controlling the stereochemistry of starting material, with the advantages of simple and controllable process and suitability for industrial production.

Description

[Title established by the ISA under Rule 37.2] PROCESS FOR PREPARATION OF NOVEL ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST TECHNICAL FIELD

The present invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to an improved process for the preparation of a novel androgen receptor antagonist, specifically ODM-201 and its key intermediates.

BACKGROUND OF THE INVENTION

Androgen receptor (AR) is a member of the nuclear receptor superfamily. The superfamily has several members, but there are only 5 existing in vertebrates, which are progesterone receptors, estrogen receptors, androgen receptors (AR) , glucocorticoid receptors and mineralocorticoid receptors. AR contains 918 amino acid residues, which constitutes three important domains, namely DNA binding domain (DBD) , ligand binding domain (LBD) , N-terminal domain (NTD) .

Normally, AR exists in cytoplasm and is combined with heat shock proteins (Hsp90) . When androgen (testosterone or dihydrotestosterone) is present, AR will release Hsp90, and combine with androgen in LBD zone at the same time. This combination will induce the structural transformation in the LBD zone, coupled with phosphorylation of receptors, and then activate AR. The AR-androgen complex formed after activation will further initiate related genetic transcription and then exert its subsequent biological effect.

In vitro experiments show that AR antagonists can inhibit the proliferation of prostatic cells and promote their apoptosis. The patients in the early stages of prostate cancer will show the decreasing in the level of prostate specific antigen after treatment of AR antagonist, which accompanies reduction in prostate volume and symptoms in different degree, extension of survival. So far, there are 4 AR antagonists in the market, all belong to non-steroidal small molecule drug. Therefore, it is necessary to develop new non-steroidal AR antagonists for the treatment of prostatic cancer.

ODM-201 is a new type of androgen receptor antagonist, co-developed by Bayer AG and Orion Corp. ODM-201 is structurally distinct from any known antiandrogens. Unlike other anti-androgen drugs, ODM-201 does not enter into the brain in a nonclinical model and can inhibit androgen receptor by blocking the nuclear ectopia. Phase I and Phase II clinical studies have shown ODM-201 has significant anti-tumor activity and good tolerance and safety. Its  structure is as follow:

The chemical name of ODM-201 is N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -propan-2-yl) -5- (1-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide. The carbon at position 1 of hydroxyethyl on the pyrazole ring has two configurations. ODM-201 is a mixture of two diastereomers, namely the compounds of formula Ia and formula Ib as shown below. The chemical name of the compound of formula Ia is N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -propan-2-yl) -5- ( (R) -1-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide, while the compound of formula Ib is N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -propan-2-yl) -5- ( (S) -1-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide. According to the WO2016120530, both the compounds of formula Ia and formula Ib are potent androgen receptor antagonists that could be used for the treatment of prostatic cancer.

ODM-201 could be synthesized by the method described in WO2011051540 as in route 1.

Route 1: the synthetic route of ODM-201.

Compound 1 and compound 2 undergo carbon-carbon coupling reaction to obtain compound 3; compound 3 undergoes hydrolysis reaction to obtain compound 4; compound 4 undergoes a substitution reaction with compound 5 before the product is hydrolyzed to obtain compound 6; compound 6 and compound 7 are condensed into amide to obtain compound 8; and the carbonyl group of compound 8 is reduced to obtain ODM-201.

Among them, compound 7 can be prepared according to the method disclosed in WO2012139930: compound 9 is cyclized with compound 10 under the catalysis of indium trichloride to form pyrazole compound 11; and compound 11 is hydrolyzed to give compound 7.

The drawbacks of synthetic route 1 are: (1) . The starting material but-3-yn-2-one (compound 10) for synthesis of compound 7 is not commercially available in large quantities, and a small amount of customization of this compound is expensive which is not suitable for industrial production. (2) . The preparation of compound 11 requires the use of indium trichloride as a catalyst. Indium trichloride is a transition metal. The post-treatment wastewater seriously pollutes the environment when indium trichloride is used in the industrial production.

Two single diastereomers of ODM-201, namely the compounds of Formula Ia and Formula Ib, could be synthesized according to the method published in WO2016120530, as  showed in route 2 and route 3.

Route 2: the synthetic route of the compound of formula Ia

Compound 11 is selectively reduced under the catalysis of ketoreductase (KRED enzyme) to give compound 12a; the hydroxyl group of compound 12a is protected by tert-butyldiphenylsilyl group to give compound 13a; compound 13a is hydrolyzed to give compound 14a; compound 14a undergoes an amidation reaction with compound 6 to give compound 15a; compound 15a is deprotected to give the compound of formula Ia. Among them, compound 12a can also be prepared from compound 9 and compound 16a under the action of a catalyst.

Route 3: the synthetic route of the compound of formula Ib

Compound 11 is selectively reduced under the catalysis of ketoreductase (KRED enzyme) to give compound 12b; the hydroxyl group of compound 12b is protected by tert-butyldiphenylsilyl group to give compound 13b; compound 13b is hydrolyzed to give compound 14b; compound 14b undergoes an amidation reaction with compound 6 to give compound 15b; compound 15b is deprotected to give the compound of formula Ib. Among them, compound 12b can also be prepared from compound 9 and compound 16b under the action of a catalyst.

The drawbacks of synthetic routes 2 and 3 are: (1) The preparation of starting material, namely compound 11 is difficult; (2) KRED enzyme is not suitable for industrial production as a biological enzyme; (3) Synthesis yield of compound 12a or compound 12b from compound 9 and compound 16a or compound 16b is very low, only 0.026%.

The published synthetic routes of ODM-201, the compounds of formula Ia and formula Ib are not suitable for industrial production. This invention aims to provide a new process for preparing ODM-201 and its optical isomers (the compounds of formula Ia and formula Ib) which is suitable for industrial production.

SUMMARY OF THE INVENTION

In the first aspect, the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula VI, comprising: the compound of formula VI is synthesized from a compound of formula V through cyclization reaction.

Wherein, R₁ is hydroxyl-protective group; R₂ is C_1-6 alkyl group.

In some representative embodiments, the “hydroxyl-protective group” is selected from pivaloyl group, benzoyl group, acetyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triisopropylsilyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, triphenylmethyl group, methoxymethyl group, 2-ethoxyethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group or allyl group, preferably t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, more preferably t-butyldimethylsilyl group.

In some representative embodiments, R₂ is selected from methyl, ethyl, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group or t-butyl group.

In some representative embodiments, R₂ is ethyl group.

In some representative embodiments, the “cyclization reaction” is carried out in a solvent. The “solvent” includes but is not limited to tetrachloromethane, chloroform, dichloromethane, n-hexane, n-heptane, n-octane, isooctane or mixtures of two or more thereof, preferably n-octane or isooctane, more preferably n-octane.

In some representative embodiments, the cyclization reaction may be carried out at the reflux temperature of the reaction solvent, and may also be carried out at 100-200℃, specifically 120-130℃.

In the second aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of formula V, comprising: (1) a compound of formula VII is synthesized from condensation reaction of a compound of formula VIII and a compound of formula IX; and (2) the compound of formula V is synthesized from dehydration reaction of the compound of formula VII.

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

In some representative embodiments, the “condensation reaction” in step (1) is carried out in the presence of a base and a solvent. The base used in step (1) includes but is not limited to potassium hydride, sodium hydride, n-butyllithium, t-butyllithium, isopropyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, or mixtures of two or more thereof, preferably lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide, more preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide. The solvent used in step (1) includes but is not limited to acetonitrile, methyl tertiary butyl ether, isopropyl ether, dioxane, toluene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, ethylene glycol diethyl ether, or mixtures of two or more thereof, preferably tetrahydrofuran or methyltetrahydrofuran, more preferably tetrahydrofuran.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula VIII to the compound of formula IX to be used in step (1) is 1: 1-2, preferably 1: 1.2-1.8, more preferably 1: 1.5-1.6.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula VIII to the base to be used in step (1) is 1: 1-2, preferably 1: 1.2-1.6, more preferably 1: 1.4-1.6.

In some representative embodiments, the condensation reaction of step (1) may be carried out at -70 to -90℃, preferably at -75 to -80℃.

In some representative embodiments, the “dehydration reaction” in step (2) is carried out in the presence of a dehydrant, a base and a solvent. The dehydrant used in step (2) includes but is not limited to phosphorus oxychloride, cyanuric chloride, phosphorus pentoxide, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, oxyalyl chloride, or mixtures of two or more thereof, preferably trifluoroacetic anhydride or phosphorus oxychloride, more preferably trifluoroacetic anhydride. The base used in step (2) includes but is not limited to triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, tetramethyl guanidine, 4-dimethyl pyridine, or mixtures  of two or more thereof, preferably triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, more preferably triethylamine. The solvent used in step (2) includes but is not limited to chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1, 2-dichloroethane, acetonitrile, or mixtures of two or more thereof, preferably dichloromethane or tetrahydrofuran, more preferably dichloromethane.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula VII to the dehydrant to be used in step (2) is 1: 1-3, preferably 1: 1.5-2.5, more preferably 1: 1.5-2.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula VII to the base to be used in step (2) is 1: 1-10, preferably 1: 1-8, more preferably 1: 2-6.

In some representative embodiments, the dehydration reaction of step (2) may be carried out at 15-30℃, preferably 25-30℃.

In the third aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of formula VIII, comprising: (1) a compound of formula XI is synthesized from hydroxyl-protection reaction of a compound of formula X; and (2) the compound of formula VIII is synthesized from reduction reaction of the compound of formula XI.

Wherein, R₁ is as defined above.

In some representative embodiments, the “hydroxyl-protection reaction” in step (1) is carried out in the presence of a protective agent of hydroxyl group, a base and a solvent. The protective agent of hydroxyl group used in step (1) includes but is not limited to pivaloyl chloride, benzoyl chloride, acetyl chloride, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride, triisopropylsilyl chloride, benzyl chloride, p-methoxybenzyl chloride, triphenylmethyl chloride, chloromethyl methyl ether, 2-chloroethyl ethyl ether, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride or allyl chloride, preferably t-butyldimethylsilyl chloride or t-butyldiphenylsilyl chloride, more preferably t-butyldimethylsilyl chloride. The base used in step (1) includes but is not limited to triethylamine, imidazole, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, tetramethyl guanidine, 4-dimethylpyridine, or mixtures of two or more thereof, preferably triethylamine, imidazole or N, N-diisopropylethylamine, more preferably  imidazole. The solvent used in step (1) includes but is not limited to chloroform, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1, 2-dichloroethane, acetonitrile, or mixtures of two or more thereof, preferably dichloromethane or N, N-dimethylformamide, more preferably dichloromethane.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula X to the hydroxyl protective agent to be used in step (1) is 1: 1-2, preferably 1: 1-1.5, more preferably 1: 1-1.2.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula X to the base to be used in step (1) is 1: 1-10, preferably 1: 1-4, more preferably 1: 1.5-2.

In some representative embodiments, the hydroxyl protection reaction of step (1) may be carried out at 15-30℃, preferably 25-30℃.

In some representative embodiments, the “reduction reaction” in step (2) is carried out in the presence of a reductant and a solvent. The reductant used in step (2) includes but is not limited to lithium diethoxyaluminium hydride, lithium triethoxyaluminium hydride, lithium aluminium hydride or diisobutyl aluminium hydride, preferably lithium aluminium hydride or diisobutyl aluminium hydride, more preferably diisobutyl aluminium hydride; the solvent used in step (2) includes but is not limited to chloroform, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1, 2-dichloroethane, acetonitrile, or mixtures of two or more thereof, preferably dichloromethane or tetrahydrofuran, more preferably dichloromethane.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula XI to the reductant to be used in step (2) is 1: 1-3, preferably 1: 1-1.5, more preferably 1: 1-1.1.

In some representative embodiments, the reduction reaction of step (2) is carried out at -90 to -70℃, preferably -80 to -75℃.

In the fourth aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of III, comprising: the compound of formula III is synthesized from hydrolysis reaction of a compound of formula VI.

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

In some representative embodiments, the “hydrolysis reaction” is carried out in the presence of a base and a solvent. The base includes but is not limited to sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, or mixtures of two or more thereof, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, more preferably sodium hydroxide. The solvent includes but is not limited to ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, or mixtures of two or more thereof, preferably ethanol or tetrahydrofuran.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula VI to the base to be used in hydrolysis reaction is 1: 1-5, preferably 1: 1-3, more preferably 1: 1.5-2.

In some representative embodiments, the hydrolysis reaction may be carried out at the reflux temperature of the reaction solvent, specifically 40-70℃, more specifically 40-50℃.

In the fifth aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of formula III, comprising: the compound of formula III is synthesized from cyclization reaction of a compound of formula V, and then the resulting product is hydrolyzed sequentially without separation.

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

In some representative embodiments, the “cyclization reaction” may be carried out in the presence of a solvent. The solvent includes but is not limited to tetrachloromethane, chloroform, dichloromethane, n-hexane, n-heptane, n-octane, isooctane, or mixtures of two or more thereof, preferably n-octane or isooctane, more preferably n-octane.

In some representative embodiments, the “cyclization reaction” may be carried out at the reflux temperature of the reaction solvent, specifically 100-200℃, more specifically 120-130℃.

In some representative embodiments, the hydrolysis reaction is carried out after the cyclization reaction, which is to add the base and solvent directly to the system without separation of the products from the cyclization reaction. More specifically, the solvent used in  the hydrolysis reaction is a mixed solvent, including original solvent from the cyclization reaction and the added solvent for the hydrolysis reaction. Original solvent and added solvent can be the same or different.

In some representative embodiments, the hydrolysis reaction requires further addition of a base and a solvent. The base used in the hydrolysis reaction includes but is not limited to sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, or mixtures of two or more thereof, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, more preferably sodium hydroxide.; The solvent includes but is not limited to ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, or mixtures of two or more thereof, preferably ethanol or tetrahydrofuran.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula VI to the base to be used in the hydrolysis reaction is 1: 1-5, preferably 1: 1-3, more preferably 1: 1.5-2. The base is used as its aqueous solution preferably.

In some representative embodiments, the hydrolysis reaction is carried out at the reflux temperature of the reaction solvent, specifically 40-70℃, more specifically 40-50℃.

In the sixth aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I, comprising: (1) the compound of formula II is synthesized from amidation reaction of a compound of formula III and a compound of formula IV; and (2) the compound of formula I is synthesized from deprotection reaction of the compound of formula II.

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

In some representative embodiments, the “amidation reaction” in step (1) is carried out  in the presence of an activator of carboxylic acid, a condensation agent, a base and a solvent. The activator of carboxylic acid used in step (1) includes but is not limited to 4-dimethylaminopyridine (DMAP) , 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) , preferably HOBT. The condensation agent used in step (1) includes but is not limited to N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1-ethyl- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI) , preferably EDCI. The base used in step (1) includes but is not limited to triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, tetramethyl guanidine, 4-dimethylaminopyridine, or mixtures of two or more thereof, preferably N, N-diisopropylethylamine or triethylamine, more preferably N, N-diisopropylethylamine. The solvent used in step (1) includes but is not limited to chloroform, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1, 2-dichloroethane, acetonitrile, or mixtures of two or more thereof, preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, or mixtures of two or more thereof, more preferably dichloromethane.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula III to the compound of formula IV to be used in step (1) is 1: 0.5-2, preferably 1: 0.7-1.2, more preferably 1: 0.8-1.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula III to the activator to be used in step (1) is 1: 1-2, preferably 1: 1-1.5, more preferably 1: 1-1.2.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula III to the condensation agent to be used in step (1) is 1: 1-2, preferably 1: 1-1.5, more preferably 1: 1-1.2.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula III to the base to be used in step (1) is 1: 1-5, preferably 1: 1-2, more preferably 1: 1-1.2.

In some representative embodiments, the reaction of step (1) may be carried out at 15-30℃, preferably 25-30℃.

In some representative embodiments, the “deprotection reaction” in step (2) is carried out in the presence of a deprotective agent and a solvent. The deprotective agent includes but is not limited to hydrofluoric acid, 2-iodoxybenzoic acid, sodium periodate, zinc bromide, zirconium tetrachloride or tetrabutylammonium fluoride, preferably tetrabutylammonium fluoride or hydrofluoric acid, more preferably tetrabutylammonium fluoride. The solvent includes but is not limited to acetonitrile, methyl tertiary butyl ether, isopropyl ether, dioxane, toluene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, ethylene glycol diethyl ether, or mixtures of two or more thereof, preferably tetrahydrofuran or toluene, more preferably tetrahydrofuran.

In some representative embodiments, the molar ratio of the compound of formula II to the deprotective agent in step (2) is 1: 1-5, preferably 1: 1-3, more preferably 1: 1-2.

In some representative embodiments, the reaction in step (2) may be carried out at 15-30℃, preferably 25-30℃.

It is noted that the compound with carbon atom marked with *means a mixture of R and S configurations at any ratio, a single enantiomer with R configuration at the carbon atom marked with *, or a single enantiomer with S configuration at the carbon atom marked with *. Wherein, any ratio means the ratio of R configuration to S configuration is, more than 1, equal to 1, less than 1, can be about 50: 50 to 40: 60, or 50: 50 to 60: 40 etc, preferably racemate. At the same time, configuration transformation rarely occurs at the marked *carbon atom.

In the seventh aspect, the invention provides a process for the preparation of ODM-201, comprising: (1) a compound of formula (XI’) is synthesized from hydroxyl-protective reaction of a compound of formula (X’) ; (2) a compound of formula (VIII’) is synthesized from reduction reaction of the compound of formula (XI’) ; (3) a compound of formula (VII’) is synthesized from condensation reaction of the compounds of formula (VIII’) and formula IX; (4) a compound of formula (V’) is synthesized from dehydration reaction of the compound of formula (VII’) ; (5) a compound of formula (VI’) is synthesized from cyclization reaction of the compound of formula (V’) ; (6) a compound of formula (III’) is synthesized from hydrolysis reaction of the compound of formula (VI’) ; (7) a compound of formula (II’) is synthesized from amidation reaction of the compounds of formula (III’) and formula IV; (8) ODM-201 is synthesized from deprotection reaction of the compound of formula (II’) .

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

Wherein, the conditions of each step are also as defined above.

In some representative embodiments, R₁ is selected from t-butyldimethylsilyl group; R₂ is selected from ethyl group.

In some representative embodiments, the compound of formula (VI’) from step (5) can be directly used in step (6) without separation. The reaction condition is also as defined above.

The invention provides specific compounds as follow:

The invention also provides the use of above specific compounds in the preparation of  ODM-201.

In the eighth aspect, the invention provides a process for the preparation of the compound of formula Ia, comprising: (1) a compound of formula (XIa) is synthesized from hydroxyl-protective reaction of a compound of formula (Xa) ; (2) a compound of formula (VIIIa) is synthesized from reduction reaction of the compound of formula (XIa) ; (3) a compound of formula (VIIa) is synthesized from condensation reaction of the compounds of formula (VIIIa) and formula IX; (4) a compound of formula (Va) is synthesized from dehydration reaction of the compound of formula (VIIa) ; (5) a compound of formula (VIa) is synthesized from cyclization reaction of the compound of formula (Va) ; (6) a compound of formula (IIIa) is synthesized from hydrolysis reaction of the compound of formula (VIa) ; (7) a compound of formula (IIa) is synthesized from amidation reaction of the compounds of formula (IIIa) and formula IV; (8) the compound of formula Ia is synthesized from deprotection reaction of the compound of formula (IIa) .

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

Wherein, the conditions of each step are also as defined above.

In some representative embodiments, R₁ is selected from t-butyldimethylsilyl group; R₂ is ethyl group.

In some representative embodiments, the compound of formula (VIa) from step (5) can be directly used in step (6) without separation. The reaction condition is also as defined  above.

The invention provides specific compounds as follow:

In the ninth aspect, the invention provides a process of the preparation of a compound of formula Ib, comprising: (1) a compound of formula (XIb) is synthesized from hydroxyl-protective reaction of a compound of formula (Xb) ; (2) a compound of formula (VIIIb) is synthesized from reduction reaction of the compound of formula (XIb) ; (3) a compound of formula (VIIb) is synthesized from condensation reaction of the compounds of formula (VIIIb) and formula IX; (4) a compound of formula (Vb) is synthesized from dehydration reaction of the compound of formula (VIIb) ; (5) a compound of formula (VIb) is synthesized from cyclization reaction of the compound of formula (Vb) ; (6) compound of formula (IIIb) is synthesized from hydrolysis reaction of the compound of formula (VIb) ; (7) a compound of formula (IIb) is synthesized from amidation reaction of the compounds of formula (IIIb) and formula IV; (8) the compound of formula Ib is synthesized from deprotection reaction of the compound of formula (IIb) .

Wherein, R₁ and R₂ are as defined above.

Wherein, the conditions of each step are also as defined above.

In some representative embodiments, R₁ is selected from t-butyldimethylsilyl group; R₂ is ethyl group.

In some representative embodiments, the compound of formula (VIb) from step (5) can be directly used in step (6) without separation. The reaction condition is also as defined above.

The invention provides specific compounds as follow:

Definition

The said hydroxyl protective group in this invention includes but is not limited to the hydroxyl protective groups described in <Protective Groups in Organic Synthesis> (4^th edition, John Wiley &Sons: New Jersey) . This literature is incorporated into this invention as reference. In this invention, according to the characters of hydroxyl protective group, a person having ordinary skill in the art could take well known methods to get connect with or rid of the compounds. The hydroxyl protective group described in this invention is selected from pivaloyl group, benzoyl group, acetyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triisopropylsilyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, triphenylmethyl group, methoxymethyl group, 2-ethoxyethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and allyl group.

The molar ratio and ratio of the amount of substance described in this invention are equivalent to each other. In this invention, serial compounds of formula X, such as formula X’, formula Xa and formula Xb are commercially available.

In this invention, the compound of formula IV can be synthesized according the method published in CN201280019463.1

In the invention, the compound of formula IX is commercially available or can be prepared according to methods known in the art.

In the invention, the term of “TBSCl” refers to t-butyldimethylsilyl chloride.

In the invention, the term of “DIBAL-H” refers to diisobutylaluminium hydride.

In the invention, the term of “LIHMDS” refers to lithium bis (trimethylsilyl) amide.

In the invention, the term of “DIPEA” refers to N, N-diisopropylethylamine.

In the invention, the term of “HOBt” refers to1-hydroxybenzotriazole.

In the invention, the term of “EDCI” refers to 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimidehydrochloride.

In the invention, the term of “THF” refers to tetrahydrofuran.

In the invention, the term of “dehydrant” refers to the reagent that could help dehydration under heating or catalyst.

In the invention, the term of “condensation reaction” refers to a reaction that one big molecule is formed by covalent bond after interaction between two or more organic molecules or intramolecular reaction within one molecule, and often accompanied by the lost of small molecular (such as water, hydrogen chloride and alcohol etc. ) .

In the invention, the term of “activator of carboxylic acid” refers to the reagent that reacts with carboxylic acid, removes one water molecule, and forms a new compound which  could increase the reactivity of carboxylic group.

In the invention, the term of “condensation agent” refers to a reagent added in the condensation reaction. For example, in an amide reaction, a reagent capable of forming an active intermediate with a carbonyl-containing compound is a condensing agent, and the resulting active intermediate is further reacted with an amine to obtain an amide.

In the invention, the term of “deprotective agent” refers to the reagent that can remove the hydroxyl protective agent, amino protective agent and the like under heating or catalyst.

In the invention, in some representative examples, the chiral compound is in enantiomeric excess. The term of “enantiomeric excess” is the content of a chiral isomer is equal or over about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%, about 99.1%, about 99.2%, about 99.3%, about 99.4%, about 99.5%, about 99.6%, about 99.7%, about 99.8%, about 99.9%or about 99.99%.

In the invention, the graphic representation of racemates, ambiscalemic and scalemic or enantiomerically pure compounds are derived from Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Unless otherwise specified, the absolute configuration of a stereocenter is indicated by wedged bonds and dashed bonds. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other geometric asymmetric centers, they include the E, Z geometric isomers unless otherwise specified. At the same time, all the tautomeric forms are included in this invention.

In this invention, compounds can have specific geometrical or steric isomers. The invention assumes all these compounds, including cis-and trans-isomers, (-) -and (+) -enantiomers, (R) -and (S) -enantiomers, diastereoisomers, (D) -isomers, (L) -isomers and racemic mixtures or other mixtures thereof. For example, mixtures with stereomeric or diastereomeric excess are both belonging to the range of this invention. Alkyl substituent and the like may contain other asymmetric carbon atoms. All these isomers or their mixtures are belonging to the range of this invention.

In this invention, the reaction is optionally carried out in a solvent. All the solvents are commercially available and can be used without any further purification. Normally, the reaction is conducted under inert nitrogen and in anhydrous solvents.

The compounds are named by a person or software

Commercially available compounds use the inventory from suppliers.

In this invention, data of proton magnetic resonance is recorded in BRUKER AV-400 (400MHz) spectrometer, and the chemical shift is represented in the low field of  tetramethylsilane (ppm) ; mass spectrum is determined by Q-Tofmicro YA019. Mass spectroscopy is equipped with an electrospray ionization source (ESI) under positive or negative models.

In this invention, the term of “room temperature” refers to 25-30℃.

In this invention, the reaction time unit of “h” refers to hour (s) .

This invention provides a preparation method of a compound of formula I, which has the advantages of easily obtainable starting material, high atomic utilization rate, mild reaction condition, easy post-treatment. In addition, single isomers of formula Ia and formula Ib and ODM-201 can be synthesized directionally by controlling the stereochemistry of starting material, i.e., the compound of XI, with the advantages of simple and controllable process and suitability for industrial production.

EXAMPLES

The following examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. The solvents, reagents and raw materials and the like are chemically or analytically pure products and available from commercial sources.

Example 1: methyl (R) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanoate

To a 500mL three-necked flask, methyl (R) -3-hydroxybutanoate (Xa) (20g, 0.17mol) and imidazole (23g, 0.34mol) were added into anhydrous dichloromethane (350 mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. Tert-butyldimethylsilyl chloride (TBSCl, 30.5g, 0.2mol) was added slowly to this suspension at 0℃. After this addition, the reaction mixture was stirred for 3h at room temperature. TLC showed the completion of the reaction. Then, the reaction mixture was poured into ice water (300mL) to quench. The organic layer was washed with water (three times) and brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness to obtain the title compound. Yield 38g (96%) .

Example 2: (R) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanal

To a 500mL three-necked flask, methyl (R) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanoate (15g, 64mmol) was added into anhydrous dichloromethane (375mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. DIBAL-H (67.7mL, 1.0mol/L in hexane, 67mmol) was added slowly to the solution at -78℃. After this addition, the reaction mixture was stirred at -78℃ for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by the addition of methanol (15mL) . The reaction mixture was poured onto a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate (200mL) and extracted with ether (3x300 mL) . The combined organic layer was washed with water (three times) and brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 12 g (92%) .

Example 3: ethyl (5R) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-3-hydroxy-hexanoate

To a 500mL three-necked flask, (R) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanal (VIIIa, 10g, 49mmol) and ethyl diazoacetate (8.9g, 78 mmol) were added into anhydrous THF (300mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. LIHMDS (74mL, 1.0mol/L in THF, 74mmol) was added slowly to the solution at -78℃. After this addition, the reaction mixture was stirred at -78℃ for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous solution of ammonium chloride (100mL) and stirred until the temperature increased to room temperature. The solution was extracted with ethyl acetate (3x300mL) . The combined organic layer was washed with brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with silica gel and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 13g (83.3%) .

ESI-MS (m/z) : 317 [M+H] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃-d) : δ=4.99 -4.73 (m, 1H) , 4.27 -4.07 (m, 3H) , 3.58 (d, 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1.30 -1.20 (m, 6H) , 0.90 (s, 9H) , 0.10 (d, J=3.9Hz, 6H) .

Example 4: ethyl (5R) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate

To a 100mL three-necked flask, ethyl (5R) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-3-hydroxy-hexanoate (5g, 15.75mmol) and triethylamine (4.0g, 40mmol) were added into anhydrous dichloromethane (60mL) . Trifluoroacetic anhydride (6.6g, 31.55mmol) was added dropwise at -10℃. After this addition, the temperature was increased slowly to room temperature, and the reaction mixture was stirred for 2h at room temperature. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by adding ice water (50mL) and extracted with ether (50mL) . The organic layer was washed with brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with silica gel and concentrated under reduced pressure to dryness to obtain the title compound. Yield 3.8g (80%) .

ESI-MS (m/z) : 299 [M+H] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃-d₃) : δ=5.96 (dd, J=15.8, 1.4z, 1H) , 5.35 (d, J=15.8, 1H) , 4.54 -4.36 (m, 1H) , 4.26 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.30 (t, J=7.1Hz, 3H) , 1.24 (d, J=6.3Hz, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 0.07 (d, J=3.9Hz, 6H) .

Example 5: (5R) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

To a 100mL three-necked flask, ethyl (5R) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate (3.5g, 11.74mmol) and n-octane (25mL) were added at room temperature. The reaction mixture was heated to reflux for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then THF (45mL) and 10%aqueous sodium hydroxide (0.98g, 24.5mmol) were added at room temperature. After this addition, the reaction mixture was heated to reflux and stirred for 1h.Solvent was evaporated under reduced pressure to dryness at 50℃ and the residue was dissolved in water (30mL) . After treatment with 1N hydrochloric acid until pH≈4, the solution was stirred until the solid was precipitated for 5h, filtered, and dried under vacuum at 50℃ for 5h to obtain the title compound. Yield 2.6g (82%) .

ESI-MS (m/z) : 271 [M+H] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₃) : δ=13.17 (br, H) , 6.51 (s, 1H) , 4.93 (q, J=6.4Hz, 1H) , 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.85 (s, 9H) , 0.05 (s, 3H) , -0.03 (s, 3H) .

Example 6: 5- ( (R) -1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide

To a 50mL three-necked flask, (5R) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2.4g, 8.84mmol) , DIPEA (1.2g, 9.2mmol) , HOBt (1.2g, 8.84mmol) , EDCI (1.68g, 8.84mmol) and (S) -4- (1- (2-aminopropyl) -1H-pyrazol-3-yl) -2-chlorobenzonitrile (compound of formula IV) (2.0 g, 7.68mmol) were added into anhydrous dichloromethane (28mL) at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 5h. TLC showed the completion of the reaction. Then solvent was evaporated to dryness and the residue was dissolved in water (50mL) and ethyl acetate (100mL) . The organic layer was washed with water (3x20mL) and brine (3x20mL) and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Isopropanol (18mL) was added to the concentrate and heated to reflux, then water (3mL) was added. The solution was cooled down to 0℃ and the solidwas precipitated, filtered and dried under vacuum at 50℃ to obtain the title compound. Yield 3.2g (82%) .

ESI-MS (m/z) : 535 [M+Na] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₃) : δ=13.10 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.96 (s, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.98 (t, J=6.2Hz, 1H) , 4.36 (m, 3H) , 1.41 (d, J=6.2Hz, 3H) , 1.11 (d, J=6.2Hz, 3H) , 0.83 (s, 9H) , 0.03 (s, 3H) , -0.05 (s, 3H) .

Example 7: N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -5- ( (R) -1-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (compound of formula Ia)

To a 100mL three-necked flask, 5- ( (R) -1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (3.0g, 5.84mmol) was added into THF (48mL) at room temperature. Tetrabutylammonium fluoride (11.68mL, 1.0mol/L in THF, 11.68mmol) was added dropwise at 0℃. The reaction solution was stirred for 5h at 25 ℃. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by water (50mL) and extracted with ethyl acetate (40mL) . The organic layer was washed with water (3x20mL) and brine (3x20mL) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (compound of formula Ia) . Yield 2.1g (91%) ; chemical purity: 99.96%; optical purity: 99.2%.

ESI-MS (m/z) : 421 [M+Na] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₃) : δ=13.15 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.98 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.32 (m, 3H) , 1.37 (d, J=6.4Hz, 3H) , 1.11 (d, J=6.3Hz, 3H) .

Example 8: methyl (S) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanoate

To a 500mL three-necked flask, methyl (S) -3-hydroxybutanoate (compound of formula Xb) (20g, 0.17mol) and imidazole (23g, 0.34mol) were added into anhydrous dichloromethane (350 mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. Tert-butyldimethylsilyl chloride (TBSCl, 30.5g, 0.2mol) was added slowly to this suspension at 0℃. After this addition, the reaction mixture was stirred for 3h at room temperature. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction mixture was poured into ice water (300mL) to quench. The organic layer was washed with water (three times) and brine (three times) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness to obtain the title compound. Yield 37.5g (95.4%) .

Example 9: (S) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanal

To a 1L three-necked flask, methyl (S) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanoate (20g,  86.2mmol) was added into anhydrous dichloromethane (500mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. DIBAL-H (90.5mL, 1mol/L in hexane, 90.5mmol) was added slowly to the solutionat -78℃. The mixture was stirred at -78℃ for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by the addition of methanol (25mL) . The reaction mixture was poured onto a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate (300mL) and extracted with ether (300mL×3) . The combined organic layer was washed with water (three times) and brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 16.6 g (95.4%) .

Example 10: ethyl (5S) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-3-hydroxy-hexanoate

To a 500mLthree-necked flask, (S) -3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanal (15g, 74.1mmol) , ethyl diazoacetate (13.5g, 118.6mmol) were added into anhydrous THF (350mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. LIHMDS (111mL, 1.0mol/L in THF, 111.1mmol) was added slowly to the solution at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by the saturated aqueous solution of ammonium chloride (200mL) and stirred until the temperature increased to room temperature. The solution was extracted with ethyl acetate (300mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with silica gel and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 19.2g (82%) .

ESI-MS (m/z) : 317 [M+H] ⁺.

Example 11: ethyl (5S) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate

To a 500mL three-necked flask, ethyl (5S) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-3-hydroxy-hexanoate (16g, 50.55mmol) and triethylamine (25.25g, 250mmol) were added into anhydrous dichloromethane (300mL) . Trifluoroacetic anhydride (21.23g, 101.11mmol) was  added dropwise at -10℃. After this addition, the temperature was increased slowly to room temperature, and the reaction mixture was stirred for 5h at room temperature. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by adding ice water (100mL) and extracted with ether (50mL) . The organic layer was washed with brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with silica gel and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 13.2g (88.0%) .

ESI-MS (m/z) : 299 [M+H] ⁺.

Example 12: (5S) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

To a 250mLthree-necked flask, ethyl (5S) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate (10.0g, 33.50mmol) and n-octane (66mL) were added at room temperature. The reaction mixture was heated to reflux for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then THF (100mL) and 10%aqueous sodium hydroxide (2.68g, 67.0mmol) were added at room temperature. After this addition, the reaction mixture was heated to reflux and stirred for 4h.Solvent was evaporated to dryness at 50℃ and the residue was dissolved in water (30mL) . After treatment with 1N hydrochloric acid until pH≈4, the solution was stirred until the solid was precipitated for 5h, filtered, and dried under vacuum at 50℃ for 5h to obtain the title compound. Yield 6.8g (75.5%) .

ESI-MS (m/z) : 271 [M+H] ⁺.

Example 13: 5- ( (S) -1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide

To a 50mL three-necked flask, (5S) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (3.5g, 12.94mmol) , DIPEA (1.74g, 13.5mmol) , HOBt (1.75g,  12.94mmol) , EDCI (2.48g, 12.94mmol) and (S) -4- (1- (2-aminopropyl) -1H-pyrazol-3-yl) -2-chlorobenzonitrile (compound of formula IV) (2.9g, 11.25mmol) were added into anhydrous dichloromethane (39mL) at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 5h. TLC showed the completion of the reaction. Then solvent was evaporated to dryness and the residue was dissolved in water (50mL) and ethyl acetate (120mL) . The organic layer was washed with water (3x50mL) and brine (3x50mL) and concentrated under reduced pressure. Isopropanol (30mL) was added into the concentrate and heated to reflux, then water (5mL) was added. The solution was cooled down to 0℃and the solid was precipitated, filtered and dried under vacuum at 50℃ to obtain the title compound. Yield 4.5g (78.6%) .

ESI-MS (m/z) : 535 [M+Na] ⁺.

Example 14: N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -propan-2-yl) -5- ( (S) -1-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (compound of formula Ib)

To a 100mL three-necked flask, 5- ( (S) -1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (4.0g, 7.79mmol) was added into THF (54mL) at room temperature. Tetrabutylammonium fluoride (15.59mL, 1.0mol/L in THF, 15.59mmol) was added dropwise at 0℃. The reaction solution was stirred for 6h at 25 ℃. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by water (60mL) and extracted with ethyl acetate (50mL) . The organic layer was washed with water (30mL×3) and brine (30mL×3) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (compound of formula Ib) . Yield 2.8g (90%) ; chemical purity: 99.86%; optical purity: 99.54%.

ESI-MS (m/z) : 421 [M+Na] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₃) : δ=13.04 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.00 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.39 (m, 3H) , 1.39 (d, J=6.4Hz, 3H) , 1.12 (d, J=6.3Hz, 3H) .

Example 15: methyl-3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanoate

To a 500mL three-necked flask, methyl3-hydroxybutanoate (20g, 0.17mol) and imidazole (23g, 0.34mol) were added into anhydrous dichloromethane (350mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. Tert-butyldimethylsilyl chloride (TBSCl, 30.5g, 0.2mol) was added slowly to this suspension at 0℃. After this addition, the reaction mixture was stirred for 3h at room temperature. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction mixture was poured into ice water (300mL) to quench. The organic layer was washed with water (three times) and brine (three times) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness to obtain the title compound. Yield 37.5g (95.4%) .

Example 16: 3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanal

To a 1L three-necked flask, methyl3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanoate (20g, 86.2mmol) was added into anhydrous dichloromethane (500mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. DIBAL-H (90.5mL, 1mol/L in hexane, 90.5mmol) was added slowly to this solution at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by the addition of methanol (25mL) . The reaction mixture was poured onto a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate (300mL) and extracted with ether (300mL×3) . The combined organic layer was washed with water (three times) and brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 15.6 g (89.6%) .

Example 17: ethyl-5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-3-hydroxy-hexanoate

To a 500mL three-necked flask, 3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butanal (15g,  74.1mmol) , ethyl diazoacetate (13.5g, 118.6mmol) were added into anhydrous THF (350mL) . Nitrogen was used to replace the air in the flask three times. LIHMDS (111mL, 1.0mol/L in THF, 111.1mmol) was added slowly to this solution at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by the saturated aqueous solution of ammonium chloride (200mL) and stirred until the temperature increased to room temperature. The solution was extracted with ethyl acetate (300mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with silica gel and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 18.9g (80.7%) .

ESI-MS (m/z) : 317 [M+H] ⁺.

Example 18: ethyl-5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate

To a 500mL three-necked flask, ethyl5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-3-hydroxy-hexanoate (16g, 50.55mmol) and triethylamine (25.25g, 250mmol) were added into anhydrous dichloromethane (300mL) . Trifluoroacetic anhydride (21.23g, 101.11mmol) was added dropwise at -10℃. After this addition, the temperature was increased slowly to room temperature, and the reaction mixture was stirred for 5h at room temperature. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by adding ice water (100mL) and extracted with ether (50mL) . The organic layer was washed with brine (three times) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with silica gel and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 12.8g (85.3%) .

ESI-MS (m/z) : 299 [M+H] ⁺.

Example 19: 5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

To a 250mL three-necked flask, ethyl 5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate (8.0g, 26.84mmol) and n-octane (53mL) were added at room temperature. The reaction mixture was heated to reflux for 1h. TLC showed the completion of the reaction. Then THF (100mL) and 10%aqueous sodium hydroxide (2.15g, 53.69mmol) were added at room  temperature. After this addition, the reaction mixture was heated to reflux and stirred for 4h. Solvent was evaporated to dryness at 50℃ and the residue was dissolved in water (30mL) . After treatment with 1Nhydrochloric acid until pH≈4, the solution was stirred until the solid was precipitated for 5h, filtered, and dried under vacuum at 50℃ for 5h to obtain the title compound. Yield 5.5g (75.96%) .

ESI-MS (m/z) : 271 [M+H] ⁺.

Example 20: 5- (-1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide

To a 50mL three-necked flask, 5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (3.5g, 12.94mmol) , DIPEA (1.74g, 13.5mmol) , HOBt (1.75g, 12.94mmol) , EDCI (2.48g, 12.94mmol) and (S) -4- (1- (2-aminopropyl) -1H-pyrazol-3-yl) -2-chlorobenzonitrile (compound of formula IV) (2.9g, 11.25mmol) were added into anhydrous dichloromethane (39mL) at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 5h. TLC showed the completion of the reaction. Then solvent was evaporated to dryness and the residue was dissolved in water (50 mL) and ethyl acetate (120mL) . The organic layer was washed with water (3x50mL) and brine (3x50mL) and concentrated under reduced pressure. The isopropanol (30mL) was added to the concentrate and heated to reflux, then water (5mL) was added. The solution was cooled down to 0℃and the solidwas precipitated, filtered and dried under vacuum at 50℃ to obtain the title compound. Yield 4.8g (83.9%) .

ESI-MS (m/z) : 535 [M+Na] ⁺.

Example 21: N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -propan-2-yl) -5- (1-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (ODM-201)

To a 100mL three-necked flask, 5- (-1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- ( (S) -1- (3- (3-chloro-4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (4.0g, 7.79mmol) was added into THF (54mL) at room temperature. Tetrabutylammonium fluoride (15.59mL, 1.0mol/L in THF, 15.59mmol) was added dropwise at 0℃. The reaction solution was stirred for 6h. TLC showed the completion of the reaction. Then the reaction was quenched by water (60mL) and extracted with ethyl acetate (50mL) . The organic layer was washed with water (30mL×3) and brine (30mL×3) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (ODM-201) . Yield 2.88g (92.9%) ; chemical purity: 99.6%.

ESI-MS (m/z) : 421 [M+Na] ⁺.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₃) : δ=13.03 (s, 1H) , 8.19 (d, J=8.5Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 7.81 (d, J=2.3Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 5.40 (d, J=5.0Hz, 1H) , 4.85-4.67 (s, 1H) , 4.33 (m, 3H) , 1.38 (d, J=6.5Hz, 3H) , 1.11 (d, J=6.5Hz, 3H) .

Example 22: ethyl (5R) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate

To a 100mL three-necked flask, ethyl (5R) -5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-diazo-hex-3-enoate (3.5g, 11.74mmol) and n-octane (25mL) were added at room temperature. The reaction mixture was heated to reflux for 1h. TLC showed the completion of the reaction. The reaction solution was concentrated under reduced pressure at 80℃ to obtain oily title compound. Yield 3.5g (100%) .

Example 23: (5R) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

To a 100mL three-necked flask, ethyl (5R) -5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (3.5g, 11.74mmol) , THF (45mL) and 10%aqueous sodium hydroxide (0.98g, 24.5mmol) were added at room temperature. After this addition, the reaction mixture was heated to reflux and stirred for 1h. Solvent was evaporated under reduced pressure to dryness at 50℃ and the residue was dissolved in water (30mL) . After treatment with 1N hydrochloric acid until pH≈4, the solution was stirred until the solid was precipitated for 5h, filtered, and dried under vacuum at 50℃ for 5h to obtain the title compound. Yield 2.6g (82%) .

ESI-MS (m/z) : 271 [M+H] ⁺.

¹HNMR (400 MHz, DMSO -d₃) : δ = 13.17 (br, H) , 6.51 (s, 1H) , 4.93 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.85 (s, 9H) , 0.05 (s, 3H) , -0.03 (s, 3H) .

Claims (12)

1. A process for the preparation of a compound of formula VI, comprising conducting cyclization reaction of a compound of formula V to obtain the compound of formula VI,

   

   wherein, R₁ is hydroxyl protective group; R₂ is C_1-6 alkyl group.
2. The process for the preparation of the compound of formula VI according to claim 1, wherein, the hydroxyl protective group (R₁) is selected from pivaloyl group, benzoyl group, acetyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triisopropylsilyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, triphenylmethyl group, methoxymethyl group, 2-ethoxyethyl group, 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl group and allyl group.
3. The process for the preparation of the compound of formula VI according to claim 1, wherein, R₂ is selected from methyl, ethyl, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group and t-butyl group.
4. The process for the preparation of the compound of formula VI according to claim 1, wherein, the cyclization reaction is carried out in a solvent selected from tetrachloromethane, chloroform, dichloromethane, n-hexane, n-heptane, n-octane, isooctane, or mixtures of two or more thereof.
5. A process for the preparation of a compound of formula III, comprising conducting hydrolysis reaction of a compound of formula VI to obtain the compound of formula III

   

   wherein, R₁ and R₂ are as defined in claim 1.
6. A process for the preparation of a compound of formula I, comprising the following steps: (1) conducting amidation reaction of a compound of formula III and a compound of formula IV to obtain a compound of formula II; and (2) conducting deprotection reaction of the compound of formula II to obtain the compound of formula I,

   

   wherein, R₁ and R₂ are as defined in claim 1.
7. A process for the preparation of a compound of formula (V) , comprising the following steps: (1) conducting condensation reaction of a compound of formula VIII and a compound of formula IX to obtain a compound of formula VII; and (2) conducting dehydration reaction of a compound of formula VII to obtain a compound of formula V,

   

   wherein, R₁ and R₂ are as defined in claim 1.
8. A process for the preparation of a compound of formula VIII, comprising the following steps: (1) conducting hydroxyl-protection reaction of a compound of formula X to obtain a compound of formula XI; and (2) conducting reduction reaction of a compound of formula XI to obtain a compound of formula VIII,

   

   wherein, R₁is as defined in claim 1.
9. A compound selected from the group consisting of:

   
10. Use of the compound according to claim 9 in a process for the preparation of ODM-201.
11. A process for the preparation of ODM201,

    

    comprising the following steps:

    a) conducting cyclization reaction of a compound of formula V’ to obtain a compound of formula VI’ ,

    

    wherein, R₁ is hydroxyl protective group; R₂ is C_1-6 alkyl group,

    b) the thus obtained compound of formula VI’ is hydrolyzed to obtain a compound of  formula III’

    

    c) the compound of formula III’ is reacted with a compound of formula IV to obtain a compound of formula II’

    

    and

    d) the protected compound of formula II’ is deprotected to obtain ODM201

    
12. A process for the preparation of a compound of formula I,

    

    comprising the following steps:

    a) conducting cyclization reaction of a compound of formula V to obtain a compound of formula VI,

    

    wherein, R₁ is hydroxyl protective group; R₂ is C_1-6 alkyl group,

    b) the thus obtained compound of formula VI is hydrolyzed to obtain a compound of formula III,

    

    c) the compound of formula III is reacted with a compound of formula IV to obtain a compound of formula II,

    

    and

    d) the protected compound of formula II is deprotected to obtain the compound of formula I.