WO1993025532A1

WO1993025532A1 - Derive d'acide carboxylique et production de ce derive

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Publication number: WO1993025532A1
Application number: PCT/JP1993/000795
Authority: WO
Inventors: Jun Segawa; Yoshihiko Makita
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1992-06-16
Filing date: 1993-06-15
Publication date: 1993-12-23
Anticipated expiration: 1994-12-16
Also published as: AU4355993A

Description

明細書

カルボン酸誘導体及び製法技術分野

本発明は、抗菌剤として有用なチ了ゼトキノリンカルボン酸誘導体を製造するために有用な中間^及びそれらの製法に関する。

更に詳しくは、本発明は、一つには、一般式 [ I ] で表されるキノリンカルボン酸誘導体に関する。

式中、 R ' は氷素又はアルキルを表す。 R ² はアルキルを表す , R ³ は水素又はァシルを表す。 Xは水素又は塩素を表す。

さらに一つには、一般式 [ I I a ]

(式中、 R ¹ は水素又は了ルキルを表す。 R ² は了ルキルを表す）で表される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする一般式 [ I _a ]

(式中、 R ' 、 R ² は、前記と同じ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体の製法に関する。さらに一つには、一般式 [ I I ]

(式中、 R¹ は水素又はアルキルを表す。 R² はアルキルを表す。 R ⁴ は- NH₂ 又は S CH₂ R ¹ を表す）で表される化合物に関する 0 ,

さらに一つには、一般式 [V]

(式中、 R ¹ は水素又はアルキルを表す。 R² は了ルキルを表す）で表される化合物と 3， 4-ジフルォロ了ニリンを反応して生成する化合物 [ I V]

を閉環反応に付すことを特徴とする一般式 [ I _a ]

(式中、 R ¹ 、 R ² は、前記ど同じ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体の製法に関する。

さらに一つには、一般式 [V] R〗CH₂S、 COOR²

[V]

R，^CH2^S COOR²

(式中、 R ¹ は水素又は了ルキルを表す。 R ² は了ルキルを表す）で表される化合物と 3, 4-ジフルォ口了ニリンを反応することを特徵とする一般式 [ I V ] 个 o

(式中、 R ¹ 、 R ² は、前記と同じ）で表されるマロン酸誘導体の製法に関する。

背景技術

本発明に係る製法により得られる化合物より下記の反応式により合成される種々のチ了ゼトキノリンカルボン酸誘導体は、非常に優れた抗菌作用を有し、グラム陰性菌による感染症、難治性の綠膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治療に有用である。その中でも 6 -フルォ口 -1 -メチル -7— [4 - [ (5-メチル -2 ォキソ -1, 3 ジォヰソール -4—ィル）メチル] -卜ビぺラジュル] - 4-ォキソ -4H - [ 1, 3] チアゼト

[3, 2— a ]キノリン -3 カルボン酸は、抗菌力、抗菌スぺクトル、持続性、安全性等の点から従来のものと比較して優れた特性を有することが知られている（特開昭 63— 107990号、特開平 1-294680号等参照）。

0

(R ² は前記と同じ。 Rは水素、アルキル、フユ二ル等を表す）従来、種々のチ了ゼトキノリンカルボン酸誘導体を製造するために重要な原料である 6, 7-ジフルォ π -4—ォキソ - 4H-[1, 3] チアゼト [3, 2— a〕キノリン- 3—カルボン酸ェチルエステル誘導体 [ I I I ] の製法としては、下記の反応式で示されるものが知られている（特開昭 63— 1G799Q号参照）。

( Pは保護基を表す。 Rは前記と同じ）この製法は、 ①工程が長いことから多くの装置を要する、 ②メルカブト基を保護する必要があり、その保護基として発癌性のあるクロロメチルメチルエーテルを用いる必要がある、 ③チァゼト環を形成する際にジハロゲノアルカン（例、ジブロムェタン）のような高価なアルキル化剤を使う必要がある、 ④副生成物（主に逆閉環体）ができる等、欠点があつた。

発明の開示

本発明者らはチアゼトキノリンカルボン酸誘導体の有用性に注目しその中間体である 6.7-ジフルォ口- 4—ォキソ -4- [1, 3]チアゼト [3 .2— a]キノリン -3—力ルボン酸アルキルエステル誘導体 [ I I I ] 製造する方法の欠点を克服すベく新規かつ有利な合成法の開発に努めてきた。

従って、本発明の目的は、前記既存の製法より著しく優れた製法及びそのために有用な中間体を提供しょうとする点にある。

上記目的を達成するために、本発明者らは、種々の合成法を検討する過程において、下記の反応式で示すように、 6, 7-ジフルオロ- 4 一ォキソ -4H-U.3] チアゼト [3.2— a]キノリン -3—力ルボン酸アルキルエステル誘導体の製造に有用な化合物及びそれらを製造するための有利な方法を見出し、本発明を完成するに到った。

(以下余白）

[V] [IV]

(式中、 R ¹ 、 R ² は、前記と同じ。 R³³はァシルを表す）一本発明の要旨は、一つには、一般式〔 1 ] で表される本発明化合物そのものにある。

さらに一つには [ I I a ] を閉環反応に付すことにより [ I a ] を製造する方法にある。

さらに一つには、一般式 [ I I ] で表される本発明化合物そのものにある。

さらに一つには、 3， 4-ジフルォロ了二リンと（了ルキルスルフィニル）（了ルキルチオ）メチレンマロン酸ジ了ルキルエステル [V] を無溶媒又は溶媒中で加熱するという単純な反応によって [ I _a ] を製造するのに有用な 2- (3, 4—ジフルォ σフユニル了ミノ）-2 -了ルキルチオエチレン- 1， 1—ジカルボン酸ジ了ルキルエステル「 ι V を製造する方法にある。

—般式 [ I ] 〜 [ V I ] において！？ ¹ 及び R ² で示されるアルキルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数 1 〜 6の低級アルキルが好ましく、例えば、メチル、ェチル、 π -プ D ピル、イソプロピル、 n- ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチ Jレ、イソペンチレ、 _n_へキシル、ィソへキシル等を挙げることができる。

R ³ として表される了シルとしては、例えば、炭素数 1 〜 6の了ルカノィル（例、ホルミル、了セチル、プロピオニル、プチリル、ィソブチリ Jレ、ノレリル、イソノレリル、へキサソイリレ、イソへキサノィル、クロロ了セチル、等）、炭素数 7 〜 10の了ロイル（例、ベンゾィル、トルオイル、キシ D ィル、ァニソィル等）の氷酸基の保護基として用いることができる了シルを挙げることができる。

本発明にかかる式 [ I ] 及び [ I I ] で示される化合物は、文献未記載の新規化合物である。

本発明にかかる化合物 [ I ] は、例えば、下記の反応式に従って製造することができる。

(式中、 R ¹ 、 R ² は、前記と同じ。 R³³は了シルを表す〉

化合物 [V I ] と二硫化炭素を反応させた後、アルキル化剤を反応させて [ I I b] を製造する。このものをアミノィヒして [ I I a] を製造し、これを閉環して [ I a ] を製造する。 [ I a] のキノリン骨格の 4位のヒドロキシ基を了シルで保護して [ I b] を得て、 [ l b] に塩素剤を反応させて [ I c ] を製造することができる。各工程をさらに詳細に說明する。

第 1工程

溶媒中で塩基の存在下、 0〜10でで化合物 [ V I ] に二硫化炭素を反応させた後、アルキル化剤を反応させて [ I I b] を製造する。溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、 N， N-ジメチルホルム了ミド、アセトン等を用いることができる。塩基としては炭酸カリウム、トリェチル了ミン、 DBU 等を用いることができる。了ルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸等 R ¹ に対応する了ルキル化剤を用いることができる。化合物 [V I ] 1モルに対し、二硫化炭素は 1〜 2モル、塩基及びアルキル化剤は 2〜 5モル使用する。反応時間は、用いる [V I ] や溶媒及び試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、 30分から 10時間である。

第 2工程

[ l i ] を溶媒中、アンモニア又は了ンモニゥム塩（例、塩化了ンモニゥ厶）と 50〜 lOOtで反応させて [ I I a ] を製造する。溶媒としては、 R ¹ に対応する了ルコール類（例、 R ¹ =ェチルのときはエタノール）が好ましい。アンモニアを使用するときは、封管を用いて反応させるが、その他のアンモニゥ厶塩を使用するときは、封管を用いない。了ンモニ了又は了ンモニゥ厶塩の使用量は、 [ l i b] 1モルに対し、 1〜 2モルが好ましい。反応時間は、 [ l i ] 及び了ンモニ了又は了ンモニゥ厶塩の種類、反応温度によって異なるが、通常 5〜30時間である。

第 3工程

一般式 [ I I a] で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下、 50 で〜 100t：、好ましくは 801前後で閉環反応に付すことによって、 [ l a] を製造することができる。溶媒としては反応に不活性なものであればよく、例えば、 N, N -ジメチルホルム了ミド等を用いることができる。塩基としては、炭酸水素力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチル了ミン、 DBU 等を用いることができる。反応時間は、 [ I I a：] 、溶媒及び塩基の類、反応温度等によって異なるが、通常、 12〜36時間である。塩基の使用量は、 [ I I a ] 1モルに対して通常 1モル〜 3モルである。第 4工程

次に化合物 [ I a ] の 4位のヒド πキシ基を常法により了シル化して化合物 [ I b ] を製造する。本ァシル化は、了シルク口リド（例、了セチルク口リドやその他 R³ の具体例として挙げた了シルのク D リド）や無水酢酸とピリジンのような了シル化剤を使用し、 0 〜40 :で行なうことができる。反応時間は、使用する [ I a ] や了シル化剤の種類及び反温度によって異なるが、通常、 10分〜 12時間である。

第 5工程さらに化合物 [ I b] を塩素化して化合物 [ I c ] を製造する。本反応は、反応に不活性な溶媒中で塩素化剤用いて行うことができる。反応温度は、通常、室温〜 100 でで進行する。溶媒としては例えば、クロ口ホルム、ジクメタン、トリクレン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、へキサン、ジォキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。塩素化剤としては、 N-クロルコハク酸イミド、塩化スルフリル又は分子状塩素等を用いることができる。通常、塩素化剤は、化合物 [ I b] に射して当量^上〜過剰量使用する。反応時間は、使用する化合物 [ I b〕、塩素化剤、溶媒の種類や反応温度により異なるが、通常、 30分〜 3時間である。

本発明に係る [ I a ] は、下記の反応式に従って製造することもできる。

(式中、 R ¹ 及び R² は、前記と同じ。）

第 1工程

一般式 [ V ] で表される化合物と 3, 4-ジフルォロ了二リンを無溶媒又は溶媒中で 501〜 100 、好ましくは 70で前後で反応させるこ . とによって [ I V] を製造することができる。溶媒としては反応に不活性なものであればよく、例えば、了セトニトリル、 N-ジメチルホルム了ミド、トルエン等を挙げることができる。反応時間は、溶媒の種類、反応温度等によって異なるが、通常、 12〜72時間、好ましくは 24〜48時間である。

[V] の使用量は、 3, 4-ジフルォロア二リン 1モルに対して通常 1モル〜 2モルである。原料化合物 [V] は、下記のようにビス（アルキルチオ）メチレンマ αン酸ジ了ルキルエステル [V I I ] を酸化することにより製造することができる。

0

R'CH_?S 騰 ^{2 RlC} COOR²

, =C Ri_ru ςんし，

^RlCH2^S 、圆 2

[VII] [v]

(式中、 R ¹ 及び R² は、前記と同じ。）かかる酸化反応は、それ自体公知の方法により行なうことができる。酸化剤、例えば、過安息香酸、オゾン、フヱニルジクロ ϋョージド、過酸化水素、メタ過ョード酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリゥム等を用いて行なわれる。特に、 m-ク α ?過安息香酸が好適である。酸化剤を化合物 [V I I ] に対し、通常、 1当量用いる。反応は通常、溶媒（例えば、塩化メチレン、ク口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ジォキサン、 .テトラヒドロフラン等のェ

—テル類、へキサン等）中で、一30で〜60 、好ましくは、 -5で〜室温で行なわれる。反応時間は、用いる [V I I ] や溶媒の種類、温度により異なるが、通常、 30分から 3時間である。第 2工程一般式 [ I V] で表されるマロン酸ジ了ルキエステルをを閉環反応に付すことによって [ I a ] を製造することができる。本閉環反応は自体公知の方法により行うことができる。例えば、加熱による方法、酸性物質を用いる方法等を用いることができる。例えば、加熱による場合、無溶媒又は溶媒中で 100 〜300 ：、好ましくは 150 〜250 でに加熱することにより行う。溶媒としては、キシレン、ジフエニルエーテル、流動パラフィン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラリン、ジクロルベンゼン等の比較的髙沸点の溶媒を用いることができる。反応時間は、溶媒の種類、反応温度等によって異なるが、通常、 30分〜 3時間である。

酸性物質を用いる場合、 [ I V] 1モルに対して 1モル〜大過剰量、好ましくは 20〜 30モルの酸性物質を用い、通常 0〜100 で好ましくは D〜60 :で行う。

酸性物質としては、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三埴化リン、チォニルク _Ώ リド、発煙硫酸、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸ェステル等を用いることができる。

[ I V] の化合物は、下記のように了ルカリ金属塩 [V I I I ] を了ルキル化することにより製造することができる。

[VI II] [IV] かかる了ルキル化反応は、反応に不活性な溶媒中で [V I I I ] に了ルキル化剤を通常、 0〜 50でで反応させることによって行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の了ルコール類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、了セトニトリル、 N-ジメチルホル厶了ミド、ジメチルスルホキシド、ジォキサン等を用いることができる。了ルキル化剤としては、通常のアルキル化反応に用いるものを使用することができ、例えば、一 C H ₂ R ¹ に対応するアルキルのハライド（例、ク π リド、ブロミド、ョーダイド ) 、硫酸エステル（例、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸）、スルホン酸エステル（例、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート〉と対応する了ルコ一ル等を用いることができる

化合物 [ V I I I ] は、公知（例、特開昭 57— 136588号公報）の方法によって製造することができる。

かくして生成される目的化合物 [ I ] 及び [ I I ] は、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分溜、クロマトグラフィ一等により单雜精製することができる。

本発明化合物 [ I c ] を下記のように閉谟して、抗菌活性を有するチ了ゼトキノリンカルボン酸誘導体を製造するために重要な中間体である化合物 [ I I I ] に導くことができる（特開昭 63- 107990 号、特開平 1-294680号参照）。

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ^{3 3}は、前記と同じ。）

即ち、 [ I c ] を溶媒中で塩基の存在下、通常、室温〜 100でで瑋化することにより [ I I I ] を製造することができる。この際、保護基は同時に除去される。溶媒としては、反応に支障のないものであればよく、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、 N， N-ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルホルムァセタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性溶媒又はこれらの混合物等が用いられる。塩基としては、有機酸塩（例、酢酸ナトリウム、スクシンイミドナトリゥ厶塩、一ピロリドンナトリウ厶塩）、無機塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）等を用いることができる。塩基は、通常、 [ I c ] に対して当量〜 10当量使用する。反応時間は、 [ I c ] 、塩基、溶媒の種類、反応温度によって異なるが、 30分〜 10時間である。

発明を実施するための最良の形態

以下に本発明化—合物の製造に関する参考例及び実施例を掲げて、本発明を更に詳しく説明する。

実施例 1

- [ビス（ェチルチオ）メチレン ] -2, 4, 5-トリフルオロー ]9ーォキソベンゼンプロピオン酸ェチルエステルの合成

2, 4, 5-トリフルォ □— jS—ォキソベンゼンプロピオン酸ェチルェステル 3. 69 gを乾燥 DMF 30m lに溶かし、氷冷攪拌下、無水炭酸力リゥム 6. 22 gを加え、さらに二硫化炭素 1. ? l gを加えた。 5分後、よう化工チル 7. 02 gを氷冷攪拌下、滴下し、 3時間同温で攪拌した後, 反応液を氷水 15Dm】に加え、酢酸ェチルエステルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して乾固して結晶を得た。 n-へキサンより再結晶して目的物を淡黄色結晶として 4.85g得た。融点 54~56で

元素分析値（ C H F S 0₃ S 2 として）

計算値（％) C： 50. 78 H : 4. 53

実測値（％) C： 50.78 H： 4.40

N R(60MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.04-1.35 (m, 9H, -SCH₂CH_3 X 2,

-COOCH s Cj )

2.92(q, 4H, J=7Hz, -SCH2CH 3 X 2) 4.20 (q, 2H, J=7Hz, -CODCHaCHa)

6.86-7.18(m, 1H)

7.58-8.00 (m, 1H)

実施例 2

oc-[ (ァミノ）（ェチルチオ）メチレン] - 2, 4, 5-トリフルオロー /9一ォヰソベンゼンプロピオン酸ェチルエステルの合成

- [ビス（ェチルチオ）メチレン ]- 2; 4, 5-トリフルォ n— 一ォキソベンゼンプピオン酸ェチルエステル 3.41 gを無水エタノール 90mlに溶かし、 10%アンモニアエタノール溶液 2.30gを加え、 80 の油浴中で 18時間封管反応を行なった。冷後、エタノールを滅圧留去して残澄に水を加え、酢酸ェチルエステルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸ェチルエステルを減圧濃縮して乾固して油状物 3.12 gを得た。これをカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタフール = 100:1— 50:1 ) に付し粗結晶を得た。これを π-へキサンより再結晶して目的物を淡黄色結晶として 1.60g得た。融点 87〜91t

元素分析値（C H ₁₄F ₃ N〇 ₃ Sとして）

計算値（％) C： 50.45 H： 4.23 N： 4.20

実測値（％) C： 51.21 H： 4.09 N： 4.18

NMR (60MHz, CDC ) δ _PPm: 0.88(t, 3H, J=7Hz, -CD0CH₂CH₃)

2.87 (q, 2H, J=7Hz, -SCj CHa) 3.96(q, 2H, J=7Hz, -COOCf CHs) 6.66-7.42 (m, 2H)

実施例 3

2-ェチルチオ一 6, 7-ジフルォ D -4-ヒドロキシキノリン- 3—力ルポン酸ェチルエステルの合成

or - [ (了ミノ）（ェチルチオ）メチレン〗— 2, 4, 5-トリフルォロ一一 β —ォキソベンゼンプロピオン酸ェチルエステル 330mgを乾燥 Ν, ジメチルホルム了ミド 10mlに溶かし、室温で攪拌下、無水炭酸水素力リウム 200mgを加え、 80でで 24時間加熱攪拌した。冷後、反応液を氷水 50mlに注ぎ、希塩酸により pHを弱酸性とした。析出した結晶を濾取し、水洗して得られた結晶を酢酸ェチルエステルに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して乾固して淡黄色粗結晶 217mgを得た。得られた結晶は、カラムクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル = 20:1— 9:1) に付し、目的物を舍むフラクションを減圧濃縮して得られた結晶を π -へキサンより再結晶して目的物を白色結晶として 182mg得た。

融点 124〜 127t 元素分析値（C H ^F - N 03 Sとして）

計算値（％) C： 53.67 H： 4.18 N： 4.47

実測値（） C： 53.61 H： 4.22 N： 4.41

lz) CDC1 δ p m: 1.26-1.64 (m, 6H, -COOCH₂CH₃,

-SCH₂CH₃)

3.23 (q, 2H, J=7Hz, -SCHaCHs)

4.56 (q, 2H, J=7Hz, -COOC^Cf ) 7.27-8.07 (m, 2H)

実施例 4

4-了セトキシ- 2—ェチルチオ- 6, 7 -ジフルォロキノリン- 3—力ルポン酸ェチルエステルの合成

2-ェチルチオ- 6, 7—ジフルォロ- 4— ヒドロキシキノリン- 3—カルボン酸ェチルエステル 17.22gを無氷酢酸 30mlに懸濁し、これにピリジン（8ml) を加え"；室温で 2時間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶を酢酸ェチルに溶解し、硫酸マグネシゥ厶で乾燥した後、減圧濃縮した。 η-へキサンを加えて冷却して目的化合物を白色結晶として 17.37g得た。

融点 64 〜67で

元素分析値（C ₁₆H _{1 S}F ₂ N〇 ₄ Sとして）

計算値（％) C： 54.08 H： 4.25 N： 3.94

実測値（％) C： 54.23 H： 4.29 N： 3.88

実施例 5

4 -了セトキシ -2- (1-クロロェチルチオ） -6, 7-ジフルォ。キノリン- 3 一力ルボン酸ェチルエステルの合成 4-了セトキシ- 2—ェチルチォ -6， 7—ジフルォロキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 1.78gを n-へキサン 15mlに懸濁し、加熱還流しながら、塩化スルフリル 1.5gの n-へキサン（10ml)溶液を 2時間かけて滴下した。滴下後、溶媒を留去し、乾燥して目的化合物を微黄色固体として 2.2g得た。 π-へキサンから再結晶して融点 71 〜73での結晶を得た。

元素分析値（C _{1 S}H ₁₄C 1 F ₂ N 0₄ Sとして）

計算値（％) C： 49.30 E： 3.62 N： 3.59

実測値（％) C： 49.35 H： 3.59 N： 3.58

実施例 6

4 -了セトキシ -2- (1-ク D ロェチルチオ） -6, 7-ジフルォロキノリン -3 一力ルボン酸ェチルエステルの合成 .（実施例 5 の化合物の別製法）

4-了セトキシ- 2—ェチルチオ - 6, 7— ジフルォロキノリン -3—カルボン酸ェチルエステル 1.78g 及び ιΜ-クロロコハク酸ィミド 1.01 gを四塩化炭素 20mlに懸濁し、加熱還流しながら、 500W白熱灯を 6時間照射する。冷後、不溶物を濾去して濾液を濃縮する。残渣にィソプ口ピルエーテルを加え、不溶物を濾去する。濾液を乾固して、微黄色の粗結晶 2.09g を得た。融点 72〜74t:

実施例 7

4-了セトキシクロロェチルチオ）—6, 7-ジフルォロキノリン- 3 一力ルボン酸ェチルエステルの合成（実施例 5の化合物の別製法）

4 -了セトキシ- 2—ェチルチオ - 6,？— ジフルォキノリン -3—カルボン酸ェチルエステル 3.55gを乾燥トリクレン 18mlに溶かした溶液に、 901に加熱攪拌しながら、塩化スルフリル 1.89g を乾燥トリクレン 2 mlに溶かした溶液を 1時間かけて滴下した。 10分間同温度で攪拌した後、反応液を 50〜60でで加熱下減圧で濃縮して、目的化合物を黄色油状物質として得た。精製しないで次の反応に使用した。実施例 8

6, 7-ジフルォ α -4-ヒドロキシ -2—ェチルチオキノリン- 3—力ルポン酸ェチルエステルの合成（実施例 3の化合物の別製法）

(1) (ェチルスルフィニル）（ェチルチオ）メチレンマロン酸ジェチルエステルの合成

ビスェチルチオメチレンマロン酸ジェチルエステル 28.0 gの塩化メチレン溶液（150ml) を氷冷攪拌し、 m-クロ口過安息香酸 21.6gの塩化メチレン溶液（300ml) を約 90分かけて滴下する。室温に戻してさらに 4時間攪拌する。析出する m -クロ□安息香酸を濾去し、濾液に炭酸水素ナトリウム水 ¾液を加えて抽出する。有機層を硫酸マグーネシゥムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1— 2 ： 1 ) に付して 27. lgの黄色油状物を得た。

元素分析値（C₂₀H₂₀〇 _SS ₂ · 1/5H₂0として）

計算値（％) C： 46.19 H： 6.58

実測値（％) C： 46.08 H： 6.53

IR(CHC 1₃) 1720cm-¹ (C=0) ·

N (CDC1₃) δ ppm: 1.3K3H, t, J=7.2Hz, -CHzCHa)

1.35(3H, t, J=7.2Hz, -CHaCf )

1.44(3H, t, J=7.4Hz, -CH₂CH₃) 2. 88-3.20 (4H, in, -SCH₂CH₃ X 2)

4.26 (2H. q, 3=1.2Hz, -OCH₂CH₃)

4. 34(3H. t, J=7.4Hz, -QCH₂CH₃)

(2) 2-(3， 4-ジフルォ nフエニルァミノ） - 2 - (ェチルチオ）ェチレン- 1, 1-ジカルボン酸ジェチルエステルの合成

3, 4-ジフルォロ了二リン 1.29gと（ェチルスルフィニル）（ェチルチオ）メチレンマ in ン酸ジェチルエステル 3.40gを 70tで 48時間攪拌する。反応液を力ラ厶クロマトグラフィー（シリカゲル、 n-へキサン：酢酸ェチル = 20:1) に付し、黄色油状物 2. 42gを得た。

IR(CHC ) 3220, 3100, 2980, 2940, 1730, 1665, 1615, 1570,

1510, 1450, 1375 cm -¹

(3) 2-ェチルチォ -6， 7-ジフルォ -4- ヒドロキシキノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成

2-(3, 4—ジフルオロフェニルァミノ） -2— (ェチルチオ）エチレン -1, 1ージカルボン酸ジェチル王ステル 3.65gのキシレン溶液（36ml) を 170でで 1時間攪拌する。冷後、反応液を減圧留去する。結晶性残渣にィソプ D ピルエーテルを加えて結晶を濾取して 1.50gの目的化合物を得た。融点 127- 128 t

元素分析値（C ₁₄H ₁₃ F ₂N〇 ₃ S として）

計算値（％) C： 53.67 H： 4.18 N： 4.47

実測値（％) C： 53.88 H： 4.10 N： 4.28

実施例 9

2-ェチルチオ -6， 7-ジフルォ口 - 4-ヒドロキシキノリン- 3-力ルポン酸：！：チルエステルの合成（実施例 3の化合物の別法） (1) 永冷下、カリウム 2, 2-ジエトキシカルボニル -1-(3, 4-ジフルオロフヱニル了ミノ）ェチレン- 1ーチォラート 6. lgのェタノール懸濁液（60ml)にジェチル硫酸 2.43gを滴下し、室温で一夜攪拌する。反応液よりェタノールを減圧留去する。残渣に氷を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して 2- (3， 4-ジフルオロフェニル了ミノ）- 2-ェチルチオエチレン - 1， 1-ジカルボン酸ジェチルエステルを微黄色油状物として 5.00g すこ

IR(film, cm"¹) 3220, 3100, 2980, 2940, 1730, 1665, 1615,

1570, 1510, 1450, 1375

(2) 2- (3, 4-ジフルオロフヱニル了ミノ） -2-ェチルチオエチレン- 1 ， 1-ジカルボン酸ジェチルエステル 1.0gのキシレン溶液（5ml) を 140〜150でで 3時間加熱還流する。 π-へキサン 5tnlを加えて冷蔵する。析出した結晶を濾取して目的化合物を白色結晶として 806mg 得た。融点 127- 128で

元素分析値（C ₁₄H ₁₃F ₂N〇 ₃Sとして）

計算値（％) C： 53.67 H： 4.18 N： 4.4?

実測値（％) C： 53.88 H： 4.10 N： 4.28

参考例 1

6, 7 -ジフルォ口 -1—メチル -4—ォキソ - 4H-[1, 3]チアゼト [3， 2 - a] キノリン -3—カルボン酸ェチルエステルの合成

4-ァセトキシ -2- (1-クロロェチルチオ）- 6, 7-ジフルォロキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 1. lgを THF 10mlに溶かし、酢酸ナトリウム 1.23gを加え、 4時間加熱還流した。水を加え、ク D ホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固した。得られた粗結晶をイソブロピルエーテル、次いでメタノールで洗浄して目的化合物を白色結晶として 517.5mg得た。

融点 207〜208

'HNMR δ ppm(D S0-D₆)： 1.27 (t, 3H, J=7Hz, CH₂CHa)

2.07(d, 3H， J=7Hz, CH₂CH3)

4.15(q, 2H, J=7Hz, CHsCHa)

6.08 (q. 1H, J=7Hz, CHaCH₃)

7.60(dd, 1H, J=6Hz, 11Hz, 8H)

7.88(dd, 1H, J=9Hz, 11Hz, 5H)

IR(KBr) cm"¹： 3450, 3000, 1720, 1610, 1500

参考例 2

6, Ί-ジフルォ□ -1—メチル -4—ォキソ -4H-U, 3] チ了ゼト [3, 2-a] キノリン- 3—カルボン酸ェチルエステルの合成（別法）

実施例 6で得た 4-了セトキシ- 2- (1-クロロェチルチオ）- 6, 7-ジフルォロキノリン- 3—カルボン酸ェチルエステルを THF 36mlに溶かし、この溶液に無氷水酸化リチウム 0.335gを加え、 70でで 4.5時間攪拌した。反応液を水冷後、析出結晶を濾取し、テトラヒド αフラン 7 mlで洗浄した。得られた結晶は、水 15ml中で室温で 15分間攪拌して洗挣した後、濾取し、さらに水 15mlで洗浄後、 12時間室温で減圧下に乾燥して、目的化合物を粗結晶として 2.50g得た。

発明の効果

①本発明化合物 [ I I ] を用いて [ I ] を製造すると、保護基の着脱等の煩雑な提作が不要である。また、 [ I ] を用いると、チアゼトキノリンカルボン酸誘導体の製法において、本発明に係る製法により製造されるチアゼト環を形成する際に化合物 [ I ] の 2位の硫黄原子に置換された C H X R 'の炭素がチアゼト環の構築に利用されるので、髙価な 1, 1-ジハロ了ルカンは不要である。

本発明化合物を中間体として柽由する本発明の製法では、効率よく経済的に 6, 7-ジフルオロ- 1—メチル -4一ォキソ -4H - [1, 3]チ了ゼト [3, 2-a] キノリンカルボン酸了ルキルエステルを製造することができる。

② 2- (3, 4-ジフルオロフュニル了ミノ）-2-アルキルチオ了ルキレン -1, 1-ジカルボン酸ジ了ルキルエステルを用いれば、従来より短い工程で効率よく、しかも従来の欠点を克服して、 6， 7-ジフルォ ¹ D -4—ォキソ - 4H— [ 1, 3]チアゼト [3, 2— a]キノリン -3—力ルボン酸アルキルエステル誘導体を製造することができる。