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WO1993018025A1 - Derive amide a substitution double n,n' - Google Patents

Derive amide a substitution double n,n' Download PDF

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WO1993018025A1
WO1993018025A1 PCT/JP1993/000269 JP9300269W WO9318025A1 WO 1993018025 A1 WO1993018025 A1 WO 1993018025A1 JP 9300269 W JP9300269 W JP 9300269W WO 9318025 A1 WO9318025 A1 WO 9318025A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
added
compound
mixture
cis
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1993/000269
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsutomo Miyashita
Toshio Maeada
Fumio Kawahara
Fukutaro Taga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to US08/290,785 priority patent/US5449787A/en
Priority to EP93905610A priority patent/EP0630893B1/en
Priority to DE69319900T priority patent/DE69319900T2/de
Priority to CA002131722A priority patent/CA2131722C/en
Priority to KR1019940703133A priority patent/KR100266050B1/ko
Priority to DK93905610T priority patent/DK0630893T3/da
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel N, New '- relates disubstituted amino de derivatives, further For details, 5- ⁇ 3 receptor to indicate antagonism, antiemetics, gastrointestinal movements functional modifier, migraine therapeutic agents
  • the present invention relates to a novel N, N'-disubstituted amide derivative which is useful as an antipsychotic, anxiolytic, etc., a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a method for producing the same.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I]
  • R i represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different, and each represents hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an unsubstituted or substituted aryl group.
  • R 4 represents hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • A represents CH or N
  • n represents 1, 2 or 3.
  • the addition salt of the compound represented by the general formula [I] is preferably a physiologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid And citric acid, milk, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and other organic acids.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid And citric acid, milk, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and other organic acids.
  • the compound of the general formula [I] includes stereoisomers, optical isomers and mixtures thereof.
  • the compound [1] may exist as a hydrate and a solvate, these hydrates and solvates are also included in the compound of the present invention.
  • the “lower alkyl group” includes straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl.
  • “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl or aryl, having at least one double bond.
  • Unsubstituted or substituted aryl lower alkyl group means those in which the aryl part is unsubstituted or the aryl part has 1 to 5 halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl group, triflur Substituted with an orthomethyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a cyano group, an amino group, a monosubstituted amino group, a disubstituted amino group, an acylamino group, a nitro group, a carboxy group or a lower alkoxycarbonyl group Means things.
  • acyl group means a non-substituted or substituted saturated aliphatic carboxylic acid residue such as formyl, acetyl, propionyl and the like.
  • lower alkoxycarbonyl group includes those in which the lower alkyl moiety such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and propoxycarbonyl has a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkoxy group” includes those in which the lower alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, butyl and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced by the following method.
  • Examples of the reactive derivative of the compound of the general formula [H] include a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride, an acid halide, and a dimer when [H] is a hydrogen atom [for example]. Org. Chem., 23, 621 (1958)].
  • Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxysuccinic acid imido ester and the like.
  • As the acid anhydride a symmetrical acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • Specific examples of the mixed acid anhydride include methyl carbonate and ethyl carbonate such as methyl ethyl carbonate. Mixed acid anhydrides and the like can be mentioned.
  • a base As the base in this case, an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline or pyridine is used.
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline or pyridine is used.
  • reaction can be performed in the presence of a condensing agent.
  • the reaction of the compound of the general formula [ ⁇ ] or a reactive derivative thereof with the compound of the general formula [ ⁇ ] is carried out in a solvent or without solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually from 130 ° C to 200 ° C, preferably from 10 ° C to 150 ° C.
  • R 5 is a protecting group such as benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyl, etc., and other symbols are the same as described above.
  • the compounds of the present invention is 5 - HT receptors, in particular having a 5-HT 3 receptor antagonistic operation.
  • the affinity of the compound of the present invention for the 5-HT 3 receptor is 5 - HT receptors, in particular having a 5-HT 3 receptor antagonistic operation.
  • the compounds of the present invention are useful for preventing and / or treating the following diseases.
  • Is a digestive system complaint such as complaints of indigestion of the digestive system, diarrhea,
  • Cis-3-amino-4-methyl-1- (1-methylindazole-3-ylcarbonyl) pyrrolidine hydrochloride 20 Omg (0.68 ol) and triethylamine 0.1 ml (0.81 dragon ol) in 2 ml of DMF And 0.11 ml (1.36 mmo 1) of iodide chill was added dropwise under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, insolubles were filtered off. After adding 4 Oml of water, the mixture was made alkaline with baking soda and extracted with methylene chloride. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil. Silica gel column chromatography purification (methylene chloride: methanol 10: 1
  • Cis-1-amino-4-methyl-1- (1-methylindazole-3-ylcarbonyl) pyrrolidine hydrochloride 1.79 g (6.07 mmol) and triethylamine 1.88 ml (1 3. 35 mmo 1) was dissolved in 18 ml of DMF, and 0.95 ml (15.26 mmol) of methyl iodide was added dropwise under cooling with water. Thereafter, the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour, then at room temperature for 2 hours, and further at 35-40 ° C for 2 hours. DMF was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was made neutral with 5N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.
  • Cis-3-Amino-4-methyl-1- (1-methylindazole-3-ylcarbonyl) pyrrolidine hydrochloride 200 mg (0.68 mmol) and triethylamine 0.09 ml (0.68 dragonol) in 2 ml of DMF Dissolve the solution and stir it at room temperature for 0.5 hours.Add 0.05 ml (0.68 mmol) of propionic acid and 12 mg of CDI separately prepared. (0.68 mmol) was dissolved in 2 ml of DMF, added to the solution stirred at room temperature for 2 hours, and stirred overnight at room temperature. DMF was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was made alkaline with baking soda, and extracted with methylene chloride.
  • Cis-3- (N-t-butoxycarbonyl-1-N-methyl) amino—4-methyl-1- (1-methylindazo-1-yl-3-ylcarponi F) 52 Omg (1.4 Ommol) of pyrrolidine was dissolved in 6 ml of ethanol, 3 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride was added under cooling with water, and the mixture was stirred overnight at the same temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was rendered alkaline with a dilute aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. Purification by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 20: 1 to 10: 1) gave the target compound. 2781 ⁇ (73.2%) was obtained as pale yellow crystals. mp. 89-91 ° C Example 9
  • reaction solution was poured into water, made alkaline with a dilute aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with methylene chloride.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • This oil was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain colorless crystals having an mp of 204 to 207 ° C.
  • a crude synaptic membrane preparation was prepared from rat cerebral cortex, and suspended in 50 mM HEPS buffer (pH 7.4) supplemented with Triton X-100, and used in the experiment.
  • Non-specific binding was measured in the presence of 100 ⁇ M methoxide plamid.
  • the 50 % inhibitory concentration (Ic50) of the compounds of Examples 10 to 12 was determined graphically (Table 1).
  • the 5-HT 3 antagonistic activity of the test compound was evaluated according to the method described in (1984).
  • Urethane rat blood pressure monitor from carotid artery under chloralose anesthesia Blood pressure and heart rate from ECG.
  • the compounds of Examples 10, 11 and 12 inhibited the reflex arterial vein induced by intravenous administration of 5-HT with lmgZKg.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention has an excellent 5-HT 3 receptor antagonistic action and is useful as a medicine.

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Description

5
明 糸田 »
N, N' —ジ置換ァミ ド誘導体 技術分野
本発明は新規な N， Ν' —ジ置換アミ ド誘導体に関し、 更に詳し くは、 5— ΗΤ3 受容体に対し拮抗作用を示し、 制吐剤、 消化管運 動機能調節剤、 偏頭痛治療剤、 抗精神病剤、 抗不安剤等として有用 である新規な N， N' ージ置換アミ ド誘導体およびその医薬的に許 容される酸付加塩、 その製造方法に関するものである。 背景技術
従来、 5— ΗΤ3 拮抗剤としては、 特開昭 58 - 978号公報、 同 59— 36675号公報、 同 61— 27 5276号公報 > 特開平 1 - 1 04072号公報、 同 1— 1 06882号公報に記載のァザ どシクロ環部分を有するもの、 特開昭 60 - 214784号公報、 同 63— 2 1 1279号公報、 特開平 2— 1 31 485号公報、 同 3 - 21 80号公報に記載のィミダゾール環部分を有するもの等が 知られている。
本発明者らは、 強力で選択的な 5— ΗΤ3 拮抗作用を有する化合 物を見出す目的で鋭意研究した結果、 この目的を満たし、 既知の化 合物とは異なる化学構造を有する Ν, N' —ジ置換アミ ド誘導体を 見出し、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明は、 一般式 [I]
Figure imgf000004_0001
(式中 R i は水素または低級アルキル基を示し、 R 2 及び R 3 は同 —または異なっていてもよく、 各々水素、 低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基、 非置換もしくは置換基を有するァリール低級アルキル 基、 ァシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R 4 は水 素、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 Aは C Hまた は Nを示し、 nは 1、 2または 3を示す。 ）
で表される新規化合物に関する。
一般式 [ I ] で表される化合物の付加塩としては、 生理的に許容 される塩類が好ましく、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等 の無機酸との塩、 酢酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 乳 、 マレイン 酸、 フマル酸、 コハク酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸等の有機酸と の塩が挙げられる。
一般式 [ I ] の化合物には、 立体異性体， 光学異性体及びそれら の混合物が包含される。 また、 化合物 [ 1〕 は水和物及び溶媒和物 として存在することもあるので、 これら水和物及び溶媒和物も本発 明の化合物に包含される。
以下に本明細書における用語を説明する。
「低級アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル等直鎖または分岐状の炭素数 1〜 6のものが挙げられる。
「低級アルケニル基」 とはビニル、 ァリル等の炭素数 2〜 6の直 鎖または分岐状で少なく とも 1ケ所に二重結合を有するものが挙げ られる。
「非置換もしくは置換基を有するァリール低級アルキル基」 とは ァリール部分が置換されていないものもしくはァリール部分が 1〜 5個のハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルキ ル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ置換アミノ基、 ジ置換アミノ基、 ァシル アミノ基、 ニトロ基、 カルボキシ基または低級アルコキシカルボ二 ル基で置換されているものを意味する。
「ァシル基」 とは、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル等の非置 換もしくは置換基を有する飽和脂肪族カルボン酸残基を意味する。 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル等低級アルキル部分が直鎖 または分岐状の炭素数 1〜 6のものが挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 低級アルキル部分がメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等であるものが挙げられる。
一般式 [ I ] の本発明化合物は、 次の方法により製造することが できる。
(製法 1 )
一般式
Figure imgf000005_0001
(式中、 各記号は前記と同様である。 ）
により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式
Figure imgf000006_0001
(式中、 各記号は前記と同様である。 ） により表される化合物とを反応させることにより製造される。
一般式 [H] の化合物の反応性誘導体としては、 例えば低級アル キルエステル、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド、 [H] にお いて が水素原子の場合の二量体 [例えば】. Org. Chem, , 23, 621 (1958) 参照] 等を挙げることができる。 活性エステル の具体例としては p—ニトロフェニルエステル、 ペンタクロロフエ ニルエステル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドエステル等が挙げら れる。 酸無水物としては、 対称型酸無水物または混合酸無水物が用 いられ、 混合酸無水物の具体例としては、 クロ口炭酸メチル、 クロ 口炭酸ェチルのようなクロ口炭酸アルキルエステルとの混合酸無水 物等が挙げられる。
一般式 [Π] の化合物の反応性誘導体の種類によっては塩基の存 在下に反応させることが好ましい場合がある。 その場合の塩基とし ては、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェ チルァミ ン、 ジメチルァニリ ン、 ピリジン等の有機塩基が用いられ Ο
一般式 [n] の化合物を用いる場合には、 ジシクロへキシルカル ボジィ ミ ド、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルボジイミ ド塩酸塩、 N, N， —カルボニルジイミダゾールのよう な縮合剤の存在下に反応させることができる。 一般式 [Π] の化合物またはその反応性誘導体と一般式 [Π] の 化合物との反応は、 溶媒中または無溶媒下に行われる。 使用する溶 媒は反応に関与しないものであれば特に制限は無い。 例えばべンゼ ン、 トルエン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられ、 これらの溶媒は単独 あるいは 2種以上混合して用いられる。 反応温度は用いる原料化合 物の種類等により異なるが、 通常一 30°Cから 200でで、 好まし くは一 10°Cから 150°Cである。
(製法 2)
一般式 [I] において R2 及び R3 が同一か、 または R2 あるい は R3 のうちどちらか一方が水素である場合は、 以下の反応経路に 従つて製造することができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(上記経路のうち R5 はべンジルォキシカルボニル、 t一ブトキシ カルボニル、 ベンジル等の保護基を、 他の記号は前記と同様であ る。 ） すなわち、 一般式 [Π] により表されるカルボン酸またはその反 応性誘導体と化合物 [IV] とを製法 1に従って反応させ、 化合物
[V] が得られる。 化合物 [V] を常法により脱保護して、 化合物
[VI] が得られる。 化合物 [VI] に従来公知の様々な方法を適用し て、 R2 及び R3 を導入し化合物 [I] は製造することができる。
(製法 3 )
一般式 [I] において Rり あるいは R3 のうちどちらか一方が水 素であるか、 または R2 あるいは R3 が異なっていてどちらも水素 でない場合は、 以下の反応経路に従って製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(上記経路のうち、 各記号は前記と同様である。 ） 化合物 [V] に従来公知の様々な方法を適用して R2 を導入し、 化合物 [W] が得られる。 化合物 [W] を常法により脱保護して、 化合物 [珊] が得られる。 化合物 [观] に従来公知の様々な方法を 適用して R3 を導入し、 化合物 [I] を製造することができる。
本発明の化合物は 5 - HT受容体、 特に 5— HT3 受容体拮抗作 用を有する。 本発明の化合物の 5— HT3 受容体に対する親和性は
[ 3H] GR 65630をトレーサーリガンドとして使用した受容 体結合試験 [Gavin J. Ki lpatrick et a 1. Eur. J. Pharmaco 1. , 1 59, 1 57 (1 989) 参照〕 により示される。 また、 5— H T3 受容体拮抗作用はラッ 卜に 5— ΗΤを静脈内投与することによ り惹起されるフォン ·ベゾルト ·ヤーリ ッシュ反射を抑制すること により示される。
本発明の化合物は以下に述べる諸疾患の予防およびノまたは治療 に有用である。 悪心、 嘔吐特に抗癌剤投与、 放射線治療に.より惹起 される悪心、 嘔吐、 あるいは偏頭痛、 記憶障害、 痴呆、 うつ症状、 不安、 精神病等の中枢神経系の障害、 薬物乱用による依存症、 ある いは消化器系不定愁訴、 下痢、 消化管運動機能障害等の消化器系諸
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
実施例 1
シス一 3—ァミ ノ一 4—メチル一 1— (1ーメチルインダゾール 一 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン塩酸塩
(1) 1ーメチルインダゾール一 3—カルボン酸 2. 0 0 g ( 1 1. 3 5 ol) の D M F 3 0 ml溶液に C D I 1. 8 4 g (11. 35mmol) を室温で加え 2時間同温度で攪拌した。 この溶 液にシス一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4—メチルピロリ ジン 2. 50 g (12. 48腿 ol) の DMF 10ml溶液を室温で 加えた後、 一夜室温で攪拌した。 反応終了後、 DMFを留去し、 濃 縮残渣をシリカゲルカラムクロマト （塩化メチレン ： メタノール = 30 : 1) により精製した。 エーテルより結晶化してシス一 3— t —ブトキシカルボニルァミノ一 4ーメチルー 1— (1一メチルイン ダゾ一ルー 3—ィルカルボニル） ピロリジン 2. 26 g (76. 1 を得た。 mp. 186〜： L 87°C
(2) シス一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4—メチル 一 1一 （1—メチルインダゾールー 3—ィルカルボニル） ピロリジ ン 2. 20 g ( 6. 14龍 ol) のエタノール 22ml懸濁液に塩化 水素飽和エタノール 11mlを室温で加えた後、 室温で 3時間攪拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣にジォキサンを加えて結晶化 して目的化合物 1. 81 g (定量的） を得た。 mp. 177〜 180°C
実施例 2
シス， 3—ジェチルァミノー 4一メチル一 1 - (1—メチルイン ダゾールー 3—ィルカルボニル） ピロリジン
シス一 3—ァミノ一 4—メチルー 1— (1—メチルインダゾール ― 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン塩酸塩 20 Omg (0. 68 ol) 及びトリェチルァミ ン 0. l lml (0. 81龍 ol) を DMF 2mlに溶解し、 氷冷下ヨウ化工チル 0. 11ml (1. 36mmo 1 ) を滴下した。 室温で一夜攪拌した後、 不溶物を瀘去した。 水 4 Oml を加えてから、 重曹でアルカリ性となし、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮して粗ォィルを得た。 シリ力ゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン ： メタノ一ル= 10 ： 1
1) して、 目的化合物 10 Omg (46. 9%) を得た。 （淡黄色ォ ィル）
実施例 3
シス一 3—ジメチルアミ ノー 4—メチル一 1— (1一メチルイン ダゾール— 3—ィルカルボニル） ピロリジン塩酸塩
シス一 3—ァミノ一 4一メチル一 1— (1ーメチルインダゾール 一 3—ィルカルボニル） ピロリジン塩酸塩 1. 79 g (6. 07 mm ol) 及び ト リェチルァ ミ ン 1. 8 8 ml ( 1 3. 3 5 mmo 1) を D M F 1 8 mlに溶解し、 水冷下ヨ ウ化メ チル 0. 9 5 ml (15. 26mmol) を滴下した。 その後同温度で 0. 5時間、 次い で室温で 2時間、 更に 35〜40°Cで 2時間攪拌した。 DMFを減 圧留去し、 残渣に水を加えてから、 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 でアル力リ性となし、 塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して橙色オイルを得た。 シリカゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン ： メタノ一ル= 30 1) して、 淡橙色オイル 0. 79 g (45. 4%) を得た。 このォ ィル 0. 79 gのエタノール 3 ml溶液に塩化水素飽和エタノール 1 mlを氷冷下加えた。 溶媒を留去しジォキサンを加え結晶化して目的 化合物 75 g (38. 3%) を得た。 mp. 224〜227 °C
実施例 4
シス一 3— n—プロピルアミ ノー 4—メチル一 1一 （1—メチル ィンダゾール一 3—ィルカルボニル） ピ口リ ジン
シス一 3—ァミ ノ一 4—メチル一 1一 （1ーメチルインダゾール 一 3—ィルカルボニル） ピロ リ ジン塩酸塩 20 Omg (0. 68 mmol) 及びト リェチルァミ ン 1 1ml (0. 81龍 ol) を DMF 2 mlに溶解し、 氷冷下メ タ ンスルホン酸 n—プロ ピルエステル 2
188mg (1. 36miol) を加えた。 その後室温で 5時間、 次いで 60°Cで 3時間、 更に 70°Cで 5時間攪拌した。 水を加えてから、 重曹でアルカリ性となし、 塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して粗オイルを得 た。 シリカゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン ： メタノール = 20 : 1) して、 目的化合物 57mg (27. 9%) を得た。 （淡黄 色オイル）
実施例 5
シス一 3—ァセチルァミノ一 4—メチル一 1一 （1—メチルイン ダゾールー 3—ィルカルボニル） ピ口リジン
シス一 3一了ミノ— 4—メチルー 1— (1—メチルインダゾール 一 3—ィルカルポニル） ピロリジン塩酸塩 200mg (0. 68 mmol) にピリ ジン 0. Ί mlを加え、 氷冷下無水酢酸 0. 07ml (0. 75miol) を滴下した。 その後室温に戻し一夜撹拌した。 反 応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して粗オイルを得た。 シリ 力ゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン ： アセ トン =10 : 1) して目的化合物 176mg (86. 3%) を得た。 m p. 202〜 204°C
実施例 6
シス一 3—プロピオニルァミノ一 4—メチルー 1一 （1一メチル インダゾールー 3—ィルカルボニル） ピロリジン
シス一 3—アミノ一4—メチル一 1— (1—メチルインダゾール - 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン塩酸塩 200mg (0. 68 mmol) 及びトリェチルァミ ン 0. 09ml (0. 68龍 ol) を DMF 2mlに溶解し室温で 0. 5時間撹拌した溶液を、 別に用意したプ ロピオン酸 0. 0 5ml (0. 6 8 mmol) 及び CD I 1 1 2 mg (0. 68mmol) を DMF 2 mlに溶解し、 室温で 2時間撹拌した溶 液に加え一夜室温で撹拌した。 DM Fを減圧留去し、 残渣に水を加 えてから、 重曹でアルカリ性となし、 塩化メチレンで抽出した。 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して粗 オイルを得た。 シリカゲルカラムクロマ卜精製 （塩化メチレン ： ァ セトン = 5 ： 1) して目的化合物 3 7mg (1 7. 3%) を得た。
mp. 1 39〜141°C
実施例 7
シス一 3— (N— t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル） ァミノ 一 4ーメチルー 1一 （1—メチルインダゾール一 3—ィルカルボ二 ル） ピ口リ ジン
水素化ナト リウム （60%) 74mg (1. 85龍。 1) に DMF 6 mlを加えた。 この溶液に、 シス一 3— t一ブトキシカルボニルアミ ノー 4ーメチル一 1— (1ーメチルインダゾ一ルー 3—ィルカルボ ニル） ピロリ ジン 60 Omg (1. 67 mmol) の塩化メチレン 6 ml溶 液を、 氷冷下滴下した。 その後、 室温で 1時間撹拌した。 この溶液 に水冷下ヨウ化メチル 0. 1 3ml (2. 09 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて塩化メチレ ンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して淡褐色オイルを得た。 シリ力ゲルカラムクロマト精製
(塩化メチレン ： メタノール = 30 : 1) して目的化合物を得た。 無色アモルファスとして 623mg (定量的） を得た。
実施例 8
シス一 3—メチルァミ ノ一 4—メチル一 1— (1—メチルイ ンダ ゾ一ル一 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン
シス一 3— (N— t—ブトキシカルボニル一 N—メチル） ァミ ノ — 4ーメチル一 1— ( 1—メチルインダゾ一ルー 3—ィルカルポ二 ル） ピロリジン 52 Omg (1. 4 Ommol) をェタノール 6 mlに溶 解し、 水冷下塩化水素飽和エタノール 3mlを加え同温度で一夜撹拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 希水酸化ナトリゥム水 溶液でアル力リ性となしてから塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して淡黄色ォ ィルを得た。 シリカゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン ： メ夕 ノール =20 ： 1〜10 ： 1) して目的化合物を得た。 淡黄色結晶 として2781^ (73. 2%) を得た。 mp. 89〜91°C 実施例 9
シス一 3—ェチルアミノー 4—メチル一 1— (1ーメチルインダ ゾールー 3—ィルカルボニル） ピロリジン
(1) 水素化ナトリウム （60%) 27mg (0. 68mmol) に DMF lmlを加えた。 この溶液に、 シス一 3— t—ブトキシカルボ ニルァミノー 4ーメチルー 1一 （1—メチルインダゾール一 3—ィ ルカルボニル） ピロリ ジン 22 Omg (0. 6 lnunol) の DMF 3 ml溶液を、 室温で滴下した。 その後、 室温で 1時間撹拌した。 この 溶液にヨウ化工チル 0. 15ml (1. 88mmol) を室温で加え、 そ のまま 4.時間撹捽した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて塩化 メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮して淡褐色オイルを得た。 シリカゲルカラムクロ マト精製 （塩化メチレン ： メタノール =30 : 1) して、 淡黄色ォ ィル、 シス一 3— （N— t—ブトキシカルボニル一 N—ェチル） 了 ミノ一 4—メチルー 1— (1ーメチルインダゾ一ルー 3—ィルカル ボニル） ピロリジン 255mg (定量的） を得た。
(2) 上記 （1) で得たシス一 3— （N— t—ブトキシカルボ ニル一 N—ェチル） アミ ノー 4—メチル一1一 （1—メチルインダ ゾールー 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン 232 mg ( 0. 60 5 mmol) をエタノール 3 mlに溶解し、 水冷下塩化水素飽和エタノール 1. 5mlを加え同温度で一夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に 水を加え、 希水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性となしてから塩 化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。 シリカゲルカラムク ロマ ト精製 （塩化メチレン ： メタノール = 20 : 1) して淡黄色結 晶1 (69. 2%) を得た。 mp. 62〜 64 °C
実施例 10
シス一 3— (N—ェチル一N—メチル） アミ ノー 4—メチル一 1 - (1—メチルインダゾール— 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン塩 酸塩
シス一 3—メチルァミ ノ一 4—メチルー 1一 （1ーメチルインダ ゾール一 3—ィルカルボニル） ピロリジン 240mg (0. 88 mm ol) 及びトリェチルァミ ン 0. 19m l (1. 35mmol) を塩化メ チレン 5mlに溶解し、 室温でヨウ化工チル 0. 09ml (1. 1 3 mmol) を加えて 3時間還流した。 更に、 ヨウ化工チル 0. 56ml (7. 0 Ommol) を 4回に分けて追加し計 25時間還流した。 反応 液を水中 注ぎ込み希水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性となし てから塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。 シリカゲル カラムクロマト精製 （塩化メチレン ： メタノール = 30 : 1) して 目的化合物 177mg (66. 8%) を淡黄色オイルとして得た。
このオイルを常法により塩酸塩とし、 mp. 204〜207°Cの 無色結晶を得た。
実施例 11
3—ジメチルァミ ノ一 （ 1—メチルイ ンダゾールー 3—ィルカル ボニル） ピロリ ジン塩酸塩 6
1—メチルインダゾールー 3—カルボン酸 491mg (2. 79 mmol) を DMF 3 mlに溶解し、 CD I 452 mg (2. 79 miol) を加え室温で 2時間撹拌した。 この溶液に 3—ジメチルアミノピロ リジン塩酸塩 423mg (2. 79 ol) を DMF 8 mlに溶解し卜リ ェチルァミン 1. Oml (7. 21随 ol) を加え、 室温で 0. 5時間 撹拌した溶液を、 室温で加えた。 同温度で 2時間撹拌した後、 DM Fを減圧留去し、 残渣に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して淡橙 色オイルを得た。 シリカゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン： メ タノール = 2 0 ： 1〜 1 0 ： 1) して淡橙色オイル 5 6 5 mg (76. 2%) を得た。 このオイルをエタノール 5mlに溶解し、 氷 冷下、 塩化水素飽和エタノール 0. 7mlを加え、 析出結晶を濾集し て目的化合物 528mgを得た。 mp. 278〜281°C (分解） 実施例 12
シス一3— (N—ェチル一N—メチル） アミ ノー 4一メチル一 1 一 （1—メチルインドールー 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン塩酸
(1) ， 1—メ チルイ ン ドール一 3—カルボン酸 4 0 0 mg (2. 28mmol) 及びシス一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4—メチルピロリ ジン 457mg (2. 28腿 ol) を塩化メチレン 6mlに溶解し、 1一ェチル一3— (3， ージメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 48 lmg (2. 51匪 ol) を水冷下加えた。 同温度で、 一夜撹拌した.。 反応終了後、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して濃縮残渣をシリカゲ ルカラムクロマ ト （塩化メチレン ： アセ トン =10 ： 1) により精 製した。 無色結晶としてシス一 3— t—ブトキシカルボニルァミノ — 4—メチル一 1— (1—メチルイン ドール一 3—ィルカルボニル） 7 ピロリ ジン 60 Omg (73. 5%) を得た。
(2) 水素化ナト リウム （60%) 74 mg (1. 85mmol) に DMF lmlを加えた。 この溶液に、 シス一 3— t—ブトキシカルボ ニルアミ ノー 4—メチル一 1— (1—メチルイン ドール一 3—ィル カルボニル） ピロリ ジン 600mg (l. 68mmol) の DMF 3 ml 溶液を、 室温で滴下した。 その後、 室温で 1時間撹拌した。 この溶 液にヨウ化メチル 0. 16ml (2. 57mmol) を室温で加え、 ぞの まま一夜撹拌した。 更にヨウ化メチル 0. 16ml (2. 57mmol) を追加し、 室温で 7時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を 加えて塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して粗オイルを得た。 シリカゲルカラ ムクロマト精製 （塩化メチレン ： アセ トン = 20 ： 1) して、 無色 オイル、 シス一 3— （N— t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル） アミノー 4—メチル一 1— (1一メチルイン ドールー 3— ,ィルカル ボニル） ピロリ ジン 498nig (79. 8%) を得た。
(3) シス一 3— (N— t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル） アミノー 4—メチルー 1— (1—メチルイン ドール一 3—ィルカル ボニル）.ピロリ ジン 498mg (1. 34mmol) をエタノール 5 ml に溶解し、 水冷下塩化水素飽和エタノール 2. 5 mlを加え同温度で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 希水酸化ナ トリゥム水溶液でアル力リ性となしてから塩化メチレンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 粗オイルを得た。 シリカゲルカラムクロマト精製 （塩化メチレン ： メタノール = 10 ： 1 ) して、 淡黄色オイル、 シス一 3—メチルァ ミ ノ一 4 _メチル一 1一 （1—メチルイン ドール一 3—ィルカルボ ニル） ピロリ ジン 243mg (66. 8%) を得た。
(4) シス一 3—メチルァミ ノ 一 4—メチル一 1一 （1ーメ チルイ ン ドール一 3—ィルカルボニル） ピロ リ ジン 240mg (0. 88匪 ol) 及びト リェチルァミン 0. 18ml (1. 3 Ommol) を塩化メチレン 1 Omlに溶解し、 室温でヨウ化工チル 0. 2 ml (2. 5 Ommol) を加えて 35時間還流した。 反応液を水中に注ぎ 込み希水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性となしてから塩化メチ レンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。 シリカゲルカラムクロマ ト精製 （塩化メチレン ： メタノール =20 ： 1) して目的化合物 10 Img (38. 1%) を淡黄色オイルとして得た。 このオイル を常法により塩酸塩とし、 mp. 94〜97°Cの無色結晶を得た。 実施例 13.
シス一 3— （N—メチルー N— n—プロピル） アミ ノー 4ーメチ ルー 1一 （1ーメチルインダゾール一 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン塩酸塩
シス一 3—メチルアミノー 4一メチル一 1一 （1ーメチルインダ ゾール一 3—ィルカルボニル） ピロリ ジン 440mg (l. 62 腿 ol) 及び無水炭酸力リウム 67 Omg (4. 85mmol) を DMF 9 mlに加え、 室温で撹拌しながら、 メタンスルホン酸 n—プロピルェ ステル 67 Omg (4. 85mmol) を加えて、 60。Cで 17時間撹拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 塩化メチレンで抽出し た。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮して淡黄色オイルを得た。 シリ力ゲルカラムクロマト精製 （塩 化メチレン ： メ タノール = 2 0 : 1) して目的化合物 3 5 5 mg (69. 8%) を得た。 このオイル 115mgをエタノール lmlに溶 解し、 氷冷下、 塩化水素飽和エタノール 0. 01m lを加え、 濃縮 した後エーテルより結晶化して目的化合物 86mgを得た。
mp. 127〜130°C (分解） ： 5 -HT3 結合試験
特異的 5—HTg 受容体結合試験を G. J. Kilpatrick et al. の
3
方法に準じて [ 3H] GR 6 563 0をトレーサーリガンドとして ί つた 0
ラッ ト大脳皮質から粗シナプス膜標品を調製し、 Triton X— 1 00を加えた 50mM H E P E S緩衝液 （p H 7. 4) に懸濁して 実験に用いた。
次に膜懸濁液に数種類の濃度の被験化合物と トリチウム化した G R 65630 (最終濃度 0. 2 - 0. 3 nM) を加え、 2 3°C、 30 分間反応させた。 反応後、 反応液をセルハーべスターで吸引濾過し、 5 OniM H E P E S緩衝液でフィルターを洗浄後、 フィルター上に 残つた放射能活性を液体シンチレーシヨ ンカウンターで測定した。
非特異的結合を 1 O O ^Mメ トク口プラミ ド存在下で測定した。 そして実施例 1 0〜 1 2の化合物について 5 0 %抑制濃度 ( I c50) をグラフ的に求めた （表 1) 。
Figure imgf000021_0001
薬理実験 2 ： フォン ·べゾルト ·ヤーリ ッシュ反射に対する拮抗作 用
Naunyn-Schmi edeberg' s Arch. Pharmacol. , 第 32 6巻， 36頁
(1 984年） に記載の方法に準じて被験化合物の 5— HT3 拮抗 作用を評価した。
ラッ トをウレタン —クロラロース麻酔下、 頸動脈から血圧計 により血圧を、 心電図より心拍数をモニターした。 本発明の化合物 のうち、 実施例 10、 11及び 12の化^物は lmgZKg静脈内投与 で 5— H T静脈内投与により惹起される反射性除脈を抑制した。 産業上の利用可能性
本発明の一般式 （I) の化合物は優れた 5— HT3 受容体拮抗作 用を有し、 医薬として有用である。

Claims

2 求の範囲
1. —般式 [I]
Figure imgf000023_0001
(式中 は水素または低級アルキル基を示し、 R2 及び R3 は同 —または異なっていてもよく、 各々水素、 低級アルキル基、 低,級ァ ルケニル基、 非置換もしくは置換基を有するァリール低級アルキル 基、 ァシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R4 は水 素、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 Aは CHまた は Nを示し、 nは 1、 2または 3を示す。 ）
で表される N, Ν' ージ置換アミ ド誘導体、 水和物またはその酸付 加塩 ο
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