DE2557341A1 - Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Datum: 18. Dezember 1975 Dr.LA/W
Basisch substituierte Indolderivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue basisch substituierte Indolderivate und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren pharmazeutische Zubereitungen.
Es wurde gefunden, daß in 2- und 3-Stellung basisch substituierte
Indolderivate wertvolle pharmakologische, insbesondere Herz-Kreislaufwirksame
Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Indolderivate der IPormel I
GOR2
worin bedeuten: „5
1 ^- 5 β
E eine Aminogruppe der lOrinel —fr r , v/orin R und R gleich
oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellen, wobei die Alkylreste auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5~ bis 8-gliedrigen Ring bilden
können, wobei der heterocyclische Ring an einem C-Atom sub-
709826/105?
stituiert sein kann mit einer Cj-C.-Alkyl-, C-j-C,-Alkoxy-,
Hydroxy-, Carboxy- oder ^-C^-Alkoxycarbonylgruppe, und worin
eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefeloder
Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann durch die Thienyl-,
Furyl-, Pyridyl-Dihydropyridyl- oder Formylgruppe, eine
C, - Cg-Alkenyloxycarbonyl- oder -Alkinyloxycarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch Hydroxy- oder C1 - C^-Alkoxygruppen
substituierte C1- C^-Alkoxycarbonylgruppe, den Phenylrest,
der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer Cj-C.-Alkyl-, Cj-C.-Alkyloxy-, Methylendioxy-,
Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom, und wobei das Wasserstoffatom am Stickstoff weiterhin er-
q η
setzt sein kann durch den Rest -COR , worin R Wasserstoff
oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest bedeutet, oder durch eine C-j-C^-Alkylgruppe, die
ihrerseits substituiert sein kann mit der Hydroxy-, einer C.-C.-Alkoxy-, C..-C .-Dialkylamino-, Äthylendioxy-, Trimethylendioxygruppe
oder dem gegebenenfalls wie oben ange-
r gruppe der Pormel qq^J » worin R7 und R die Bedeutung
geben substituierten Phenylrest oder mit einer Aminocarbonyl-
von R und R haben mit der Maßgabe, daß sie zusammen mit dem
Stickstoffatom nur einen unsubstituierten und nur ein Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,
ο
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C.-Alkyl-, C.-C.-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom, 1n
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C.-Alkyl-, C.-C.-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom, 1n
einen Aminorest der Formel -ISK ΛΛ , worin R und R die
1 - "D n &
zu R genannte Bedeutung von R und R haben, oder worin
R Wasserstoff und R einen Aminoalkylrest der Formel
1 R12 1
-A-N-""" bedeutet, wobei A eine geradkettige oder ver-
709826/1057
zweigte Alkylengruppe mit O bis 6 C-Atomen darstellt, die mit
Hydroxy-, Cj-C^-Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert
12 1 "3
sein kann und worin R und R ^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Ct--C7-Cycloalkylrest, einen C,-Cg-Alkylrest, der mit einer Acetoxy-, C.-C.-Alkoxy-, Acetylamino- oder Formaminogruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest
sein kann und worin R und R ^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Ct--C7-Cycloalkylrest, einen C,-Cg-Alkylrest, der mit einer Acetoxy-, C.-C.-Alkoxy-, Acetylamino- oder Formaminogruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest
12 1 "3
bedeuten, oder worin R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der an einem
C-Atom mit einer C^-C.-Alkyl-, C*-C.-Alkoxy-, Phenyl-,
Hydroxy-, Carboxy- oder Cj-O.-Alkoxycarbonylgruppe substituiert
sein kann, und worin eines der cyclischen Kohlenstoffatome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder
ein weiteres Stickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am ^
R letzteren substituiert sein kann wie zur Aminogruppe wv·""'
in der Definition von R angegeben,
worin weiterhin R Wasserstoff und R eine Cj-Cg-Alkylgruppe,
die mit Hydroxy-, C..-C.-Alkoxy, C^-Ct--Alkenylox:/'-»
Carboxy-, C^-Cg-Alkoxycarbonyl-, Di-C1-C.-alkylamino-, G,~~C„-Cycloalkyl,
Cc-C^-Cycloalkenylgruppen., Chlor, Brom, einen
Pyridyl- oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest substituiert sein kann, worin R
ferner einen C^-C^-Cycloalkylrest, der mit C..-C.-Alkyl,
C2-C,-Alkenyl, Cp-C.-Alkinyl oder Cj-C.-Dialkylaminogruppen
substituiert sein kann, oder den 1-Adamantyl-, Uorbornylrest
oder eine C^-C.Q-Alkenyl- oder C,-C.Q-Alkinylgruppe
bedeutet;
einen Aminoalkylrest der Formel -0-A -Nr"" 1ε- , in der A
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 - β C-Atomen darstellt, die mit C.-C.-Alkyl oder einem gegebenenfalls
wie oben substituierten Phenylrest substituiert sein kann, und in der R und R die Bedeutung von R " und R
haben;
einen basischen Rest der Formel -0-(CHp)-R , worin R
einen 5- oder 6-gliedrigenf ein Stickstoffatom enthaltenden
heterocyclischen Ring und η 0 oder 1 bedeutet,
709826/1057 /4
3 -/ίο-
R Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
die Hydroxygruppe, Chlor, Brom oder Fluor, eine
Nitro-, Amino- oder Benzyloxygruppe ,
m 1 oder 2,
R1 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen
oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder den
Phenylrest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben, substituiert sein können,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht:
Für R ί Der Aminorest -N<~"gj , in dem die Alkylreste R und R
gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 8-gliedrigen Sing
bilden und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein N- oder
O-Atom ersetzt sein kann, insbesondere der Pyrrolidino-, Piperidino, Hexamethylenimine, Morpholino, 4-Hydroxypiperidino-,
4-Carbäthoxypiperidino- und der 1-Piperazinylrest
worin Y Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, ß-Hydroxyäthyl, 2-(1,5-Dioxolan-2-yl)-äthyl,
2-(i,3-Dioxan-2-yl)äthyl, 3,4-Methylendioxybenzyl,
Pyrrolidinocarbonylmethyl, Phenyl, durch Methoxy, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl, Allyl, 2—Methallyl,
Propargyl-, 3 > 4,5-Trimethoxybenzoyl, 3,4-Methylendioxybenzoyl,
2-Furoyl, 2-Thenoyl, C^-C^-Alkoxycarbon:/'! bedeutet, wobei der
Alkylrest in letzterem durch OH oder OR substituiert sein kann.
2 /
Für R : Wasserstoff, einen Aminorest der Formel -W 11
— \R ι \
in dem R - und R gleiche Alkylreste mit 1 bis 4-C-Atomen darstellen
oder R und R mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der substituiert sein kann, insbesondere der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-,
4-Hydroxypiperidino-Rest, und worin eines der Kohlenstoff atome durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann, insbesondere
der Morpholino- und 1-Piperazinylrest der Formel
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!557341
-N B-Y, worin Y C1-C4-AIlCyI, ß-Hydroxyäthyl, 2-(1,3-Bioxolan-2-yl)ä-fchyl,
2-(1,3-Dioxan-2-yl)äthyl, 3,4-Methylendioxybenzyl,
Pyrrolidinocarbony!methyl, Phenyl, durch Methoxy, Chlor, Nitro
oder Amino substituiertes Phenyl, Allyl, Propargyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl,
3«4-Methylendioxyl3enzoyl, 2-Furoyl, 2-Thenoyl,
C1-C--Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei der Alkylrest im letzteren
durch OH oder OR substituiert sein kann,
oder worin R Wasserstoff bedeutet und R einen Cyclohexylrest
darstellt, der durch eine C1 - C^-Dialkylaminogruppe substituiert
1st,
oder einen Rest der Formel
oder einen Rest der Formel
1 R12 1
-NH-A -NvR"* 3 » worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen
-NH-A -NvR"* 3 » worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen
gruppe mit 2 oder 3-C-Atomen, die durch eine Hydroxygruppe sub-
12 1 ^ stituiert sein kann und worin R und R verschieden sind und
12 13
R Wasserstoff und R ^ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1-3 C-Atomen oder den Cyclohexylrest bedeutet, oder worin
12 1 "5
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5~ oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ein Heteroatom enthalten kann, insbesondere den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino, 4-MethyI-piperazino-Rest, ΛΑ
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5~ oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ein Heteroatom enthalten kann, insbesondere den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino, 4-MethyI-piperazino-Rest, ΛΑ
el s* 2
ferner ein Aminoalkylrest der formel -0-A -Ii^ R15 , worin A
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen darstellt und worin R und R verschieden sind und
R Wasserstoff, R eine gerade oder verzweigte C.-C.-Aikylgruppe
oder einen Cc--C7-Cycloalkylrest bedeutet, oder worin
R * und R ° gleich sind und C1-C.-Alkylreste darstellen,
oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ein Heteroatom enthalten
kann, insbesondere den Morpholino-, 4-Methylpiperazino-,
Piperidino- und Pyrrolidino-Rest,
ein Rest -0-(CH2) -R , worin η 0 oder 1 ist und R einen
6-gliedrigen cyclischen basischen Rest darstellt, insbesondere den 1-Methyl-4-piperidyloxy-, i-Methyl-3-Piperidyloxy-, 1-Methyl-3-piperidyl-methyloxy-,
2-Pyridyloxy-, 4-Pyridyloxy-Rest.
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Für R-7: Viasserstoff, C1 - C^-Alkoxygruppen, insbesondere die
Methoxygruppe, bevorzugt in 4-, 5- und/oder 6-Stellung.
4
Für R : Wasserstoff, die Methyl-, Phenyl-oder Benzylgruppe.
Für R : Wasserstoff, die Methyl-, Phenyl-oder Benzylgruppe.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
COR1
worin R Chlor oder Brom, R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Phenylres.t und R-5, R und m die zur Formel I genannte Bedeu
tung haben, mit einem Amin der Formel mT/-R^ , worin R^ und
6 R
R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder
b) eine Indol-3-carbonsäure der Formel III,
III
v/orin R , R , R und m die zur Formel I genannte Bedeutung
haben, mit einem Amin der Formel m^]° oder mit einem
R """^R
Alkohol der Formel H0-A2-N<O 5 oder HO-(CH0) -,-R16*
worin A2, R10, R11, R14, R15 und R16 die zur Formel I genannte
Bedeutung haben, umsetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel IV
IV R
- 7 709826/10 57
3 4
worin R Chlor oder Brom, R , R .und m die zur Formel I ge-
worin R Chlor oder Brom, R , R .und m die zur Formel I ge-
2
nannte Bedeutung haben und R einen Aminorest der Formel ΛΑ
nannte Bedeutung haben und R einen Aminorest der Formel ΛΑ
10 4
11 oder einen Aminoalkyloxyrest der Formel -0-A -
oder einen Oxyrest der Formel HO-(CH0) -R darstellt, in
.9 _ 1 O _ 11 _ 14. _ 1 R _ 1 fi t n _ .
denen A , κ ~, κ , ü *, K', K" und η die zur i'ormel l genannte
Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
worin R und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben,
umsetzt, oder
d) eine Verbindung der Formel T
d) eine Verbindung der Formel T
ΠΠΤ?
worin R bis R und m die zur Formel I genannte Bedeutung
haben mit der Maßgabe, daß in je einem oder beiden Resten
1 2
R und R eine sekundäre Aminogruppe enthalten ist, mit
17 einem Alkylierungsmittel der Formel XR., worin X Chlor
17
oder Brom, und R einen geradkettigen oder verzweigten
oder Brom, und R einen geradkettigen oder verzweigten
Cj-Cg-Alkylrest, der durch Hydroxy, C..-C .-Alkoxy, C.-C^-
Dialkylamino, Äthylendioxy, Trimethylendioxy, oder die
JR 7 S
Gruppe -CO-K^g , worin R und R die zur Formel I genannte
Bedeutung haben, oder durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder einen C^-Cg-Alkenyl-
oder C^-Cg-Alkinylrest bedeutet,
oder mit einem Chlorameisensäureester der Formel
Cl COO-(C1-C.)alkyl, wobei die Alkylreste Hydroxy- oder
C.,-C.-Alkoxygruppen tragen, bzw. der Formel Cl COO-(C,-Cg)-
alkenyl,
Q Q
oder mit einer Verbindung der Formel Cl COR , worin R die
zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder
e) eine Verbindung der Formel VI i^),^— Ü Il VI
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13 4
worin R , R , R und m die zur Formel I genannte Bedeutung
haben, in eine "Verbindung der Formel I überführt und zwar
ρ
falls R in Formel I Wasserstoff bedeutet, durch umsetzen
falls R in Formel I Wasserstoff bedeutet, durch umsetzen
ο mit Phosphoroxychlorid/N'N'-Dimethylformamid, falls R in
Formel I Alkyl oder Phenyl bedeutet, durch Umsetzen mit einem
2 aliphatischen Odex· ax'üuictlisjhen Säurechiorid, odex· Tails R
in Formel I Methoxy oder Äthoxy bedeutet, durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäuremethyl- oder äthylester, oder
f) eine Verbindung der Formel YII
worin R , R , R und m die zur Formel I genannte Bedeutung
18
haben und R einen CL-C.-Alkylrest oder den Phenylrest
ι 4 c 5
darstellt, mit einem Amin der Formel mp-R » worin R und
6 r
R dieselbe Bedeutung wie bei Formel I haben, umsetzt.
Bei der Verfahrensweise a) wird mindestens die doppelt äquivalente
Menge Amin zugegeben, da ein Mol A.min zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs gebraucht wird, jedoch ist es
manchmal von Vorteil, zur Reaktionsbeschleunigung einen bis zu 15 fachen Überschuß des Amins anzuwenden. Als Lösungsmittel
kommen, sofern sie zur Umsetzung verwendet v/erden, indifferente
wasserfreie organische Lösungsmittel wie Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyäthan,
Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldibutyläther,Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol,
üi'N-Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid
in Frage. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 50 und 220 , vorzugsweise
zwischen 80 und 180° ausgeführt.
Bei dem Verfahren b) werden die Carbonsäuren III nach den üblichen
Methoden der Ester oder Amidbildung, z.B. über die Säurs chloride oder die gemischten Anhydride in die Ester bzw. Amide
übergeführt. Zur Veresterung mit Alkoholen, die noch sekundäre
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Aminogruppen enthalten, werden die Salze der Aminoalkohole eingesetzt.
Für das Verfahren c) gelten die für das Verfahren a) beschriebenen
Versuchsbedingungen.
Uaeh der Verfahrensweise d) werden sekundäre Aminogruppen nach
an sich bekannten Methoden umgesetzt. So gelingt die Formylierung durch Erhitzen mit Ameisensäureestern, die Acylierung
durch Reaktion mit Säurechloriden, die Alkylierung mit Halogenalky!verbindungen.
Hach* der Verfahrensweise e) werden die Verbindungen VI nach an
sich bekannten Methoden (z.B. A. Deberly und J; Bourdais,
Tetrahedron Letters 1971, 3049) mit Säurechloriden, Chlorameisenestern
oder mit Dirnethylformaniid/Phosphoroxychlorid umgesetzt.
Fach dem Verfahren f) wird grundsätzlich wie bei Verfahren a) gearbeitet, jedoch sind zum Austausch der Alkoxygruppe im Vergleich
zum Halogen meist höhere Temperaturen notwendig.
Die Ausgangsstoffe für die Verfahrensvarianten a) bis'e) können gemäß der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P
(HOE 75/P330 ) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie neben anderen pharmakologischen
Eigenschaften eine Wirkung auf den Herz-Kreislauf, die sich in einer Blutdrucksenkung und insbesondere in einer antiarrhythmischen
Aktivität äußert. Damit eignen sich diese Verbindungen für die Behandlung von Herz-Rhythmus-Störungen. Die
antiarrhythmische Aktivität wurde am Strophanthin-vergifteten Hund, an der unterkühlten Katze und über den Digitoxin-Aconitin-Plimmertest
des Meerschweinchen-Langendorff-Herzens nachgewiesen.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch
verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt v/erden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven
/10 709826/1057
Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete'Darreichungsformen gebracht,
wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen.
Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker
oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet v/erden. Dabei kann die Zubereitung
sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und
tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran»
Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation.
Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen
Substanzen in Lösung gebracht. Solche physiologisch verträglichen Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildeti Chlor-, Bromoder
Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure,
Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure,
Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure,
Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure,
p-Amino-salicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.
Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation
kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben
auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
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1-Phenyl-2-piperazino-3-indolcarbaldehyd
Ein Gemisch aus 51»2 g (0,2 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-3-indolcarbaldehyd
und 172 g (2 Mol) wasserfreiem Piperazin in 500 ml
peroxidfreiem Dioxan werden 22 Stunden unter· Rückfluß erhitzt.
Nacht dem Abkühlen wird mit 1,5 1 Wasser verdünnt, der abgeschiedene
Kristallbrei nach Stehen über Nacht abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird aus Äthylacetat
umkristallisiert. Ausbeute k6 g (75$ d.Th) Gelbliche Kristalle,
Schmp. 176 - 178°C, Hydrochlorid Schmp. 260°C
Wie vorstehend werden die 2-substituierten Indol-3-a-ldehydderivate
der Beispiele in Tab. 1 aus dem 2-Chlor-indol-3-carbaldehyd
und den entsprechenden Basen dargestellt
| Beispiel | R1 | Ϊ | R4 | Schmp°C, Salz (Schmp°C) |
| 2 | -N NCH | i | C6H5 | 180°} Hydrochlorid (240 - 242°) |
| 3 | -N^-CH2GH2OH | I | C6H5 | Harz; Hydrochlorid (21* - 216°) |
| h | -\_JC6H5 | 167 - 168° | ||
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/12
R-
Schmp C, Salz (Schmp C
-N NCH,
6-CH O
5-CH, O
C6H5
Amorph; Hydrochlorid (23O - 2320)
Amorph} Hydrochlorid (Zers. > 250°)
Beispiel 7ί
1 -Phenyl-2- (1 -piperazinyl) -indol- 3 -carbonsäure- (4-methyl) -
piperazid
106 g (0,3 Mol) 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-(4-methyl)~
piperazid und 258 g (3 Mol) Piperazin werden in 1 1 Diäthylenglykoldimethyläther
17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, zweimal mit Methylenchlorid
extrahiert und i.Vak. das Lösungsmittel entfernt. Der
ölige Rückstand wird unter Erwärmen in 3OO ml Äthylacetat gelöst
und über Nacht bei + 5 C belassen. Es wird abgesaugt und mit Äthylacetat gewaschen, Ausbeute 111 g ( 91$ d.Th) hellbraune
Kristalle vom Schmp. 201-2020C. Dihydrochlorid Zers. ) 280°C.
Die substituierten 1-Phenyl-indol-'3~carbonsäurederivate I aus
den Beispielen der Tab. 2 und ihre pharmakologisch anwendbaren
Salze werden gemäß Beispiel 7 aus den 2->Chlor-1-phenyl-indol-3~
carbonsäurederivaten (R =Cl) und den entsprechenden Basen dargestellt .
TABELLE 2
COR
Base
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/13
| Beispiel | R2 | R1 | Schmp°C, Salz (Schmp.°C) |
| 8 | 4~Methyl-1-piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | i50°j; Di-HCl (220°) |
| 9 | 4-Methyl-1-piperazinyl | Morpholino | 196-197°; HCl (255°) |
| 10 | 4-Methyl-1-piperazinyl | Piperidino | 165-166°; HCl (24o°) |
| 11 | Dimethylamino | 4-Methyl-1-piperazinyl | 178°,-! HCl (230°) |
| 12 | Dimethylamino | 1-Piperazinyl | 211°^ HCl (23Ο0) ^L |
| 13 | Dimethylamino | 4-Phenyl~1-piperazinyl | *& 166° |
| 14 | 1-Piperazinyl | 1-Piperazinyl | I6O-1630; Di-HCl (270°) |
| 15 | 1-Piperazinyl | Morpholino | 120-123°; HCl (270-272°) |
| 16 | 1-Piperazinyl | Piperidino | 152°;; HCl (215°) |
| 17 | 4-Phenyl-1-piperazinyl | 1-Piperazinyl | 176-178°; HCl (210°) |
| 18 | 4-Phenyl-1-piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | 179°r. HCl (200°) |
| 19 | 4-Phenyl-1-piperazinyl | Piperidino | 206°;; HCl (190°) |
| 20 | 4-Phenyl-1-piperazinyl | Morpholino | 201-203°; HCi (190°) |
| 21 | 4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl | 1-Piperazinyl | !44-146°; Di-HCl (24C°) |
| 22 | 4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | 13O-131°; Di-HCl (210°) |
| 23 | 4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl | Morpholino | IfO 134-135°; HCl (220°) 0^ |
| 24 | Piperidino | 1-Piperazinyl | i90°i; HCl (290 -291°) £0 „ ,_.. ., 4>t |
Jeispiel
Schmp°C, Salz (Schmp°C)
25 26 27 28 2.9 30
31 32
33
3k
35 36
Piperidino
Morpholine»
Morpholino
Pyrrolidino
Pyrrolidino
-NHCH2CH2N
-NHCH2CH2N
-NHCH2CH(OH)CH2N(C2H5
CsCH
-NH-< H C=CH
Wl-K H
4-Methyl-i-piperazinyl
ΓΛ
-NH-N NCH ^-Methyl-1 -piperazinyl
1-Piperazinyl
4-Methyl-1-piperazinyl 1-Piperazinyl
4-Methyl-i-piperazinyl
4-Methyl-1-piperazinyl 1-Piperazinyl
4-Methyl-i-piperazinyl
1-Piperazinyl
4-Methyl~1-piperazinyl
1-Piperazinyl
1-Piperazinyl
Jf-Methyl-1 -piperazinyl
3-Methyl-1-piperazinyl 1-Piperazinyl
I5i°i HCl (278°)
Harz; HCl (2^6°) 169-1?O°J HCl (280°)
Harzj HCl (Zers. ) 3OO0) Harz; HCl (265°)
172-173% Di-HCl (250°)
57°
156-157 i
(190°) *
129°; Di-HCl (210°)
187°; HCl (190-193°)
192°; HCl (176-178°)
107°; Di-HCl (Zers. > 310°;
56-58°; Di-HCl; ) 280°
37
38 39
-NHH H
NHH H
-NH -< H
Morpholino
1-Piperazinyl
4-Methyl-i-piperazinyl
Amorph; Hydrochlorid,Zers.)23O
194° j Di-HCl j Zers. > 260l
192 ; Di-HCl ; Zero. 270
Cn
Beispiel *K): ΛΛ · Λ
2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-1 -phenyl-indol-3-carbonsäure-(4-hydroxy)piperidid
Zur - 20° kalten Lösung von i4,5 g (0,05 Mol) 2-Chlor-1-phenylindol-3-carbonsäurechlorid
in 30 ml Chloroform wird eine
Mischung aus 6 g (0,06 Mol) 4-Hydroxypiperidin, 8 ml Pyridin
und 10 ml Chloroform gegeben. Es wird 2 h bei Raumtemperatur belassen und sodann mit verdünnter Salzsäure sowie mit Wasser
gewaschen.
Der harzige Rückstand der organischen Phase wird über Kieselgel
60 (0,06 - 0,2 mm, desaktiviert mit 10 proz. Fässer,
h χ 110 cm-Säule) mit Chloroform, das 5 proz. Methanol enthält,
chromatographiert.
Nach einem Verlauf von 1,3 1 wird das 2-Chlo:r-1 -phenyl-indol-3-carbonsäure-(^-hydroxy)-piperidid
als Harz eluiert . Die Ausbeute beträgt 12 g (68$ d.Th.)
Ein Gemisch von 5»3 S (15 mmol) dieses Harzes, 15 g N-Methy 1-piperazin
und 50 ml Diglym werden 2k h zum Sieden erhitzt, das
erkaltete Gemisch wie in Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Der kristalline Rückstand der organischen Phase wird mit Äther
digeriert und man erhält 5 g (80$) vom Schmp. 195°C.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 16,0 - 165°C.
Die folgenden in Tabelle 3 aufgeführten substituierten 1-Phenylindol-3-öa.rbonsäurederivate
j werden gemäß Beispiel 7 und Beispiel 40 aus dem 2~Chlor-1 -phenyl-indol-3-carbonsäurederivaten I
(R =Cl) und den entsprechenden Aminen dargestellt.
/17 709826/1057
'U-
TABELLE 3
| R2 | R1 | I |
| 3-Hydroxymethylpiperidino | 1-Piperazinyl | |
| k-Hydroxy-piperidino | 1-Piperazinyl | |
| ^-Äthoxycarbonyl-piperidino | 1-Piperazinyl | |
| 3-Methyl-piperidino | 1-Piperazinyl | |
| 3«5-Dimethylmorpholino | 1-Piperazinyl | |
| 34-Phenylpiperidino | 1-Piperazinyl | |
| iHexamethylenimino | 1-Piperazinyl | |
| Heptamethylenimino | 1-Piperazinyl ; | |
| -NHCHgCHgOCH | 4-Methyl-1-piperazinyl | |
| -N(CH )CHgCHgOH | 4-Methyl-i-piperazinyl | |
| -nhch0ch(oh)ch0ci | 4-Methyl-1-piperazinyl | |
| -NH(CHg)3COOH | ^-Methyl-1-piperazinyl | |
| -NHCHgCHgNHCOCH | fy-Methyl-1-piperazinyl | |
| -NHCHgCH(OH)CHgOCHgCH=CHg | 4-Methyl-1-piperazinyl | |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | ||
|
VTTJf^t I t~\ TT 1 Λ— /"*TT
•»ΙΜίΐΛκ ^ O ^iI — / nvS Oil |
4~Methyl-1-piperazinyl j | |
| -NHC(CH3)gCHgCH3 | k-Methyl-1-piperazinyl | |
| -nh-/h V-CH3 | 4-Methyl-1-piperazinyl | |
709826/1057
/18
-NHCH2CH2N(C6H5;
-nh(ch_)_nh-{h
-HN(CH2) N N-CH2CH2OH
NN-(0-CH3O)C5H4
-N N
-HN-N J
-HN-N I
-HN-N O
CH.
-HN-N
CH. ^-Methyl-1 -piperazinyl
4-Meth.yl-i -piperazinyl
4-Hydroxy-piperidino
4-Äthoxycarbonyl-piperidino
Morpholino
Morpholino ' ·
Morpholino
1-Piperazinyl
1-Piperazinyl
1-Piperazinyl
4-Methyl-i-piperazinyl
4-Methyl-i-piperazinyl
^-Methyl-1-piperazinyl
4-Methyl-1-piperazinyl
709826/1057
6-Methoxy-1-phenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-3-carbonsäuren-(4-methyl)-piperazid
Zur Lösung von 3t2 g (10 mmol) 2-Chlor-6-methoxy-1-phenylindol-3-carbonsäurechlorid
in 20 ml Chloroform vird unter Kühlen eine Mischung aus 2,2 ml N-Methylpiperazin, 2,4 ml
Pyridin und 5 ml Chloroform gegeben. Nach 1 h Stehen bei Raumtemperatur wird zweimal mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel
i. Vak. verdampft. Der harzige Rückstand, der dünnschichtchromatographisch
einheitlich ist und aus 2-Chlor-6-methoxy-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-(4-methyl)-piperazid
besteht,wird in 40 ml Diglym gelöst und nach Zugabe von 13g
(0,15 Mol) Piperazin 20 h zum Sieden erhitzt. Die erkaltete
Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit Hasser gewaschen und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der harzige
Rückstand wird in Chloroform gelöst und ein Überschuß an äthanolischer Salzsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wird
i.Vak. entfernt, der kristalline Rückstand mit Aceton digeriert, abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute an hellgrau
gefärbtem Dihydrochlorid der Titelverbindung beträgt 3V7 g
(73$ d.Th.) vom Schmp. 228-230°C.
6-Methoxy-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-phenyl-indol-3-carbon-
säure-morpholid
Diese Verbindung wird dargestellt aus 2-Chlor-6-methoxy-1-phenylindol-3-carbonsäurechlorid
und Morpholin zum 2-Chlor-6-methoxy-
/20
70982S/1057
1-ph.enyl-indol-3-carbonsäuremorpholid und dessen Umsetzung
mit N-Methylpiperazin in Analogie zu Beispiel 42. Amorph,
Ausbeute 85$ d.Th. Hydrochlorid amorph Zers. } 1 60 C.
Die substituierten 6-Methoxy-1-phenyl-indol-3-carbonsäurederivate
I und ihre pharmakologisch anwendbaren Salze werden ausgehend von dem 2-Chlor-6-methoxy-1-phenyl-indol~3~carbonsäurechlorid
über die 2-Chlor-6-methoxy-1-phenyl-indol-3-carbonsäurederivate
I und deren Umsetzung mit den entsprechenden Basen gemäß den Beispielen 42, 4θ und 7 dargestellt. Die Reste
12 R und R sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt.
5-Methoxy-t-methy3.-2-(i -piperazinyl)-indol-3-carbonsäure-(^-
methyl)-piperazid
In Analogie zu Beispiel k2 wird 2~Chlor-5-methoxy-1-methylindol-3-carbonsäurechlorid
zunächst in das 4-Methylpiperazid
vom Schmp. 124 - 125°C übergeführt, das mit Pipcrazin in
siedendem Diglym zur Titelverbindung reagiert. Schmp. 151 152°C.
Dihydrochlorid, Schmp. 23Ο - 2320C. Die Ausbeute beträgt
87% d.Th.
/21
709826/1057
Die substituierten S-Methoxy-i-methyl-indol-^-carbonsaurederivate
I und ihre pharmakologisch anwendbaren Salze werden ausgehend von dem 2~Chlor-5-methoxy-1-methyl-indol-3-carbonsäurechlorid
über die 2-Chlor-5-methoxy-1-methyl-indol-3-carbonsäurederivate
I und deren Umsetzung mit den entsprechenden Basen gemäß den Beispielen 45,^2,40 und 7 dargestellt.
1 2
Die Reste R und R sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt.
Beispiel **7:
Die folgenden in Tabelle h aufgeführten substituierten Indol-3-carbonsäurederivate
I werden dargestellt gemäß den Beispielen und 45 aus den 2-Chlor-indol-3-carbonsäureehloriden
über die 2-Chlor-indol-3-carbonsäurederivate I und deren
Umsetzung mit den Aminen HR .
Umsetzung mit den Aminen HR .
/22
709826/1057
COR
| —a | R1 | R2 | R3 | H |
| ο co cn |
4-Methyl-1-piperazinyl | 1-Piperazinyl | 4-Cl | H <*O |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | 1-Piperazinyl | 5-Br | H | |
| -χ. | 4-Methyl-1-piperazinyl | h-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl | 7-Cl · | H · |
| cn -a |
1-Piperazinyl | k-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl | 5-NO2 | H |
| 1-Piperazinyl | 4-Hydroxyäthyl-i-piperazinyl | 5-NH2 | H | |
| 1-Piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | 5,7-Di-Br | C6H5CH2- | |
| 1-Piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | H | CH3 | |
| Morpholino | 4-Methyl-1-piperazinyl | 5-F | C2H5 E | |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | 4-Methyl-i-piperazinyl | 5-F | n-C3H7 2 | |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | 5-Cl | n-C2iHQ fl | |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | 5-Br | 0H3 | |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | Morpholino | 5-NO2 | ||
| R1 | R2 | R3 | H* |
| 4-Methyl-i-piperazinyl | Morpholino | 5-NH2 | CH3 |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | Morpholino | 4-cit_o | CH3 |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | Morpholino | 7-CH3O | CH3 |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | Piperidino | 5-C2H5O | CH3 |
| 4-Methyl-i-piperazinyl | Piperidino | 5-C3H7O | CH3 |
| 1-Piperazinyl | Piperidino | 5-C4H9O | C6H5 |
| 1-Piperazinyl | Piperidino | 5-C5H11O | 0B3 .« |
| 1-Piperazinyl | Pyrrolidino | 6-C2H5O | C^-H- «JCk 6 5 Γ |
| 1-Pipsrazinyl | Pyrrolidino | 6-C3H7O | C6H5 |
| 1-Piperazinyl | Pyrrolidino | 6-C4H9O | CH3 |
| 1-Piperazinyl | Pyrrolidino | 6-C6H5CH2O | C6H5 |
| 4-Methyl-i-piperazinyl | 4-Methyl-1-piperazinyl | 5,6-Di-CH 0 | CH3 |
| fy-Methyl-i-piperazinyl | 4-Methyl-i-piperazinyl | 5,6-Di-C2H5O | C6H5 |
| Piperazinyl | 4-Methyl-i-piperazinyl | 5-C2H5O1O-CH3O | CH 3 ro |
| Piperazinyl ί ι |
4-Methyl-i·-piperazinyl | 5,6-Di-C3H7O | cn CH cn 3 -a |
Beispiel 48 j
2-(4-Methyl)-1 -piperazinyl-1 -phenyl-indol-^-carbonsäure-^-
morpholino-äthylester
11 »5 S (0,03 Mol) a-Chlor-i-phenyl-indolO-carbonsäure-^.-morpholino-äthylester
(siehe Beispiel 8) und 30 g (0,3 Mol) N-Methylpiperazin in 90 ml Di äthylenglykoltne thy lather werden
17 Stunden bei 125 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit
Wasser verdünnt, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase i.Vak. vom Lösungsmittel befreit. Zur
Reinigung wird die rohe harzige Base über Kieselgel 60 (0,06 0,2 mm, desaktiviert mit 10 proz. Wasser, 3 x 130 cm-Säule)
mit Chloroform, das 10 proz« Methanol enthält, chromatographiert«
Die Titelsubstanz wird als Harz eluiert und mit äthanolischer Salzsäure in ein farbloses Dihydrochlorid vom Schmp. 190 - 193 C
übergeführt· Die Ausbeute beträgt 9 g (67$ d,Th)
Die in den Beispielen der Tabelle 5 aufgeführten substituierten Indol-3-carboiisäureester I werden gemäß Beispiel 48 aus den
2-Chlor-1-phenyl-indol-3-earbonsäureestern und den entsprechenden
Base hergestellt.
TABELLE 5
COR
| Beispiel-Nr. | R2 | R1 | Schmp. C, Salz (Schmp. C) |
| 49 | -OCH2CH2N 0 | -1-piperazinyl | Harz, Di-HCl (Zers. 190°) |
709826/10 5 7
/25
| Beispiel -Nr. |
R2 | r1 2557341 | — - t O Schinp. C, Salz (Schmp.°C) |
| 50 51 52 |
-OCH2CH2IiH-/ H \ -OCH2CH2NH-/ H \ -OCII2CIi2NII-/ K \ |
k-Methy1-1-piperazinyl 1-Piperazinyl |
Harz, Di-HCl (255-256°) Harz. Di-HCl (283*) λ rk*C° xsη-λ (260°) |
Die folgenden in Tabelle 6 aufgeführten substituierten Indol-3-carbonsäureester
I werden gemäß Beispiel k8 aus den 2-Chlor-indol
3-carbonsäureestern I und den entsprechenden Basen hergestellt.
R-
COR
1-Piperazinyl 1-Piperazinyl 1-Piperazinyl
1-Piperazinyl 1-Piperazinyl
1-Piperazinyl
if-Methyl-1-piperazinyl
■OCH CH9N
N im
/—\
X H >
-OCH2CH2NHCH ( CH3 )
R-
709826/1057
| H | C6H5 |
| 6-CH O | C6H5 |
| 5-CH3O | CH3 |
| 5,6-Di-CH 0 | CH3 |
6-C3H7O
6-C2H5O
CH.
C6H5
/26
2 R R 7 ^ Λ 1
| R1 | R2 | 6-C,HKCHo0 6 5 2 |
R* |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | -OCH-CH0NH0 j 2 .2 |
°6H5 | |
| CH2Cl | 5-C5H5CH2O | • | |
| 4-Methyl-1-piperazinyl | -0O | 5-C3H7O | C6H5 |
| 4-Methy1-1-piperazinyl | V/wXl *« \«/XX «^ JX J | 5-C5H11O | CH3 |
| Morpholino |
^%^ITT f TX ^J
"" Vi^/Xl ^k V/Xx j* A» |
H | CH3 |
| Morpholino | H | C6H5 | |
| Piperidino · | .O^)NCH3 | H | C6H5 |
| 1-Piperazinyl | ! | C6R5 | |
| -»-0 | |||
2-[4-(2-(i,3-Dioxolan-2-yl)-athyl)-1 -piperazinyl]-1-phenyl-indol-
3-carbonsäure-(4-methyl)-piperazid
Eine Mischung aus 8 g (θ,Ο2 Mol) 1-Phenyl-2-(i-piperazinyl)-indol-3-carbonsäure-(4-methyl)-piperazid,
9f45 g (0,07 Mol) 2-(2-Chloräthyl)-1
,3-dioxolan und 9,7 ml Triäthylamin in 60 ml Toluol
werden während 4θ Stunden unter Rühren am Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, dreimal
mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Der harzige Rückstand der organischen Phase wird über Kieselgel
/27
709826/1057
(0,06 - 0,2 mm, desaktiviert mit 10 proz. Wasser, 3 x 100 cm-Säule)
mit Chloroform, das 10 proz. Methanol enthält, chromatographiert. Die Base wird als Harz eluiert. Die Ausbeute beträgt
6,6 g (66$> d.Th). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 215 -2170C.
2-[4-(3»^-Methylendioxybenzyl)-1-piperazinyl]-1 -phenyl-indο1-
3-carbonsäure~4-methylpiperazid
Aus 1-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-^-carbonsäure-^-methylpiperazid
und Piperonylchlorid in siedendem Toluol gemäß Beispiel 5^· Die harzige Base wird in ein farbloses Dihydrochlorid
vom Schmp. 210 - 212°C übergeführt. Die Ausbeute beträgt
525έ d.Th.
Die Verbindungen der Tabelle 7 werden aus den 1-Piperaziiiylverbindungen
I und den entsprechend en Alky!halogeniden gemäß
den Beispielen 5^- und 55 dargestellt
B E L L E
+RCl bzw
RBr
RBr
COR'
| R | E2 | R3 | C6H5 OH3 |
| -CH2CH2/ J -CH2C=CH |
Morpholino ^-Phenyl-1-piperazinyl |
H H |
|
709826/1057
- aer-
| R | R2 | H | C2H5 |
| -CH2C=CCH3 | Piperidino | H | C6H5; |
| -CH2CH=CH2 | Pyrrolidino | 6-CH 0 | C6H5 |
|
/""Λ
2 V__/ |
Hexamethylenimino | 5-CH3O | CH3 |
| -CH2CON 0 | Piperidinoamino | 5,6-Di-CH 0 | CH3 |
| -CH2C5H5 | 4-Methyl-i -pi*perazinyl | 6-C2H5O | C6H5 |
| -CH2CONKCH | 4-Methyl-1-piperazinyl | H | C6H5 |
| -CH2CH2N(C2H5)2 | 4-Methyl-1-piperazinyl | ||
Beispiel 57:
Die Verbindungen der Beispiele 5^» 55 und 56 werden alternativ
durch Reaktion der 2-Chlor-indol-3-carbonsäurederivate I mit
den entsprechenden alkylierten Piperazinen in Analogie zu den Beispielen 7,40,42 und 45 dargestellt.
| JL | COR | |
| RJ | 58: | Cl |
| Beispiel | ||
HN N-R
N N N-R
-1 -piperazinyl)-1 -phenyl-indol-3-cai'bonsäure-[^"· ( 2-
,3-dioxolan-2~yl)-äthyl)]-piperazid
Aus 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl) -1 -phenyl-indol-3-c:a-i>bonsäure-"
pipei-azid und 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxolan in Analogie zu
Beispiel 5^ Amorph. Dihydrochlorid Zers. ) 260 C.
/29
709826/10 57
Beispiel 59:
Die Verbindungen der Tabelle 8 werden aus den Indol-3-carbonsäure·
piperaziden und den entsprechenden Alkylhalogeniden in Analogie zu Beispiel 5^ dargestellt.
,-CON NH
V
V
N R
TABELLE 8
+ RCl
bzw. RBr
| R | o/ | -CHgC=CH | R1 | H | C6H5 |
| H -CHgC=CHg |
4-Methyl->1 -piperazinyl | H | CH3 | ||
| -CHgCON \ | Morpholino | 6-CH 0 | C6H5 | ||
| -CHgCHgN(CgH5)g | Piperidino | 5-CH3O | CH3 | ||
| k-{2-Hydroxyäthyl)-1 - piperazinyl |
6-CgH5O | C6H5 | |||
| Hexamethylenimino | H | C6H5 | |||
| Morpholino | |||||
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/30
2-[k-(2-Furoyl)-1-piperazinyl]-1 -phenyl-indol-O-carbonsäure-^-
methyl-piperazid
Zu einer Mischung aus 16,1 g (0,04 mol) 1 -Phenyl-2-(i-piperazinyl
)-indol-3-carbonsäure-4-methylpiperazid (Beispiel γ),
5 ml Pyridin und ^O ml Chloroform von - 20 wird eine Lösung
von 6,5 g (0,05 mol) Puran-2-carbonsäurechlorid in 80 ml
Chloroform gegeben. Es wird k h bei Raumtemperatur belassen,
sodann 200 ml Chloroform zugegeben und viermal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird i.Vak. entfernt, der
kristalline Rückstand mit Äther digeriert, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 19 g (95$ d.Th) vom Schmp. 18O-181°C·
Hydrochlorid Zers. } 300°C.
Beispiel 61 :
1-Phenyl-2-[^-(3,U,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-indol-
3-carbonsäure-4-methylpiperazid
Aus 2-Chlor-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-4-methyl-piperazid
und 3»^15-Trimethoxybenzoesäurepiperazid in siedendem Diglym
gemäß den Beispielen 7»^O tk2 und h5* Die Ausbeute an amorphem
Produkt beträgt 77$ d.Th. Das Hydrochlorid schmilzt bei 253 255°C.
2-(4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-1 -phenyl-indol-3-carbon-
säure-^-methylpiperazid
Eine Mischung aus 4 g (1O mmol) 1-Phenyl-2-(1-piperazinyl)~
indol-3-carbonsäure-U-methylpipei-azidt 10 ml Chlorameisensäure-
/31
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äthylester und 4o ml Äthanol werkten 24 h zum Sxeden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit
Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,2 g Hydrochlorid, Zers. ) 300°C.
2-(4-Isobutoxycarbonyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-indol—3-carbonsäure-4-methylpiperazid
Aus 2-Chlor-1-phenyl-indol-^-carbonsäure-^-methylpiperazid
und 1-Piperazincarbonsäureisobutylester in siedendem Digl3rm
gemäß Beispiel 7 oder in Äthanol als Lösungsmittel im Autoklaven bei 150°C. Hier vird nach 2k h Reaktionszeit das Lösungsmittel
entfernt» der Rückstand mit Yasser digeriert und das ungelöste Produkt aus Äthylacetat/Diisopropyläther umkristallisiert.
Schmp. 132 - 133°C» Ausbeute 81$ d.Th. Das Hydx-ochlorid
schmilzt bei 314 - 3160C.
Die Verbindungen der Tabelle 9 werden gemäß den Beispielen 60 und 62 aus den entsprechenden 1-Piperazinylverbindungen I
oder gemäß den Beispielen 6i und 63 aus den 2-Chlor-iiidol«3-carbonsäurederivaten
I und substituierten Piperazinen dargestellt .
/32
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TABELLE 9
R-
| R | R2 | r3 | R4 |
| -CO-^ \- 0 | 4-Methyl-pipnrazinyl | 6-CH O | C^H. 6 j |
| UnJ | 4-Methyl-piperazinyl | 5-CH3O | CH3 |
| -CO -ff N | 4-Methyl-piperazinyl | 5-CH3O | C2H5 |
| -CO -^s.N/ I |
Morpholino | 5,6-DiCH O | CH3 |
| -COOCH-CH=CH2 |
IVTTT^TT fiTT "\T f f^ T1T Χ
XNXlV^Xa \—»XX -»XN t v/ Xl _. I |
6-C2H5O |
CAl^
0 i) |
| Tv1 -COOCH2-C-CH |
4-Methyl-piperazinyl | H | C ,H- |
| L O CH3 |
|||
| -COOCH2ChCH | 4-Methyl-piperazinyl | H | C6H5 |
| -COO-CH2-C(CH )=CH2 | 4-Methyl-piperazinyl | 6-C6H5CH2O | 0, .11. ί |
/33
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Die substituierten Indol-3-carbonsäurepiperazide I werden gemäß
den Beispielen 6O,61,62,63 und 6h dargestellt,
1 3 h
Entsprechende Reste R , R^ und R sind in den Tabellen 8 und 9» die Reste R in den Beispielen 60 - 6k sowie in Tab. 9 verzeichnet.
Entsprechende Reste R , R^ und R sind in den Tabellen 8 und 9» die Reste R in den Beispielen 60 - 6k sowie in Tab. 9 verzeichnet.
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ORIGINAL INSPECTED
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE:oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylreste auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, wobei der heterocyclische Ring an einem C-Atoni substituiert sein kann mit einer C.-CL-Alkyl-, CL-C^-Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy- oder Cj-C^-Alkoxycarbonylgruppe, und v/orin eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann durch die Thienyl-, Puryl-, Pyridyl-Dihydropyridyl- oder Pormylgruppe, eineC, - Cg-Alkenyloxyearbonyl- oder -Alkinyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxy- oder C1- C^-Alkoxygruppen substituierte C. - Cn-Alkoxycarbonylgruppej den Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C.-Alkyl-, Cj-C.-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, IJitro- oder Äminogruppe oder einem Halogenated, und wobei das Wasserstoffatom am Stickstoff weiterhin er«Q Q setzt sein kann durch den Rest -COR , v/orin R" Wasserstoff oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest bedeutet, oder durch eine C^-C,-Alkylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann mit der Hydroxy-, einer C1-C.-Alkoxy-, C..-C .-Dialkylamino-, Athylendioxy-, Tri-/55 709826/1057ORIGINAL INSPECTEDHOE 75/P 3^1 rmethylendioxygruppe oder dem gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest oder mit einer Aminocarbonyl-Ύ 7 Rgruppe der IOrmel _qqvl^& > worin R und R die Bedeutungvon ti' und K haben mit der Maßgabe, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom nur einen unsubstituierten und nur ein Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,R V/asserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C..-C,,-Alkyl-, Cj-C.-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom, 1neinen Aminorest der Formel -£<f ΛΛ , worin R und R die1 ^R 5 6zu R genannte Bedeutung von R und R haben t oder worin R Wasserstoff und R einen Aminoalkylrest der Formel1 R 1-A -N-"" bedeutet, wobei A eine geradkettige oder ver-zweigte Alkylengruppe mit O bis 6 C-Atomen darstellt, die mit Hydroxy-, C1-C4-AIkOXy- oder Acyloxygruppen substituiert12 13
sein kann und worin R und R gleich oder verschieden sind und 7/asserstoff, einen C^-C^-Cycloalkylrest, einen C1-Cg- -Alkylrest, der mit einer Acetoxy-, C1-C.-Alkoxy-, Acetylamino- oder Formaminogruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest12 13bedeuten, oder worin R und R J gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigeri Ring bilden, der an einem C-Atom mit ein3r C1-C.-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, Phenyl-, Hydroxy-, Carboxy- oder C1-C.-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und worin eines der cyclischen Kohlenstoffatome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder/36709826/1057ein weiteres Stickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am ^R letzteren substituiert sein kann wie zur Aminogruppe _^\^^In der Definition von R angegeben,10 11worin weiterhin R Wasserstoff und R eine C1-C6-AIkYlgruppe, die mit Hydroxy-, C1-C.-Alkoxy, C,-C,--Alkenyloxy-, Carboxy-, C1-Cg-AIkOXycarbonyl-, Bi-C1-C.-alky!amino-, C^-C^- Cycloalkyl, C^-C^-Cycloalkenylgruppen., Chlor, Brom, einen Pyridyl- oder einen gegebenenfalls v/ie oben angegeben sub-11 stituierten Phenylrest substituiert sein kann, worin R ferner einen Cj--C7-Cycloalkylrest, der mit C1-C.-Alkyl,Cn-G.-Alkenyl, C0-C,-Alkinyl oder C1-C,-Dialkylamino- c. 4 * <d 4 ' I 4gruppen substituiert sein kann, oder den 1-Adamantyl-, 2orbornylrest oder eine C^-C1„-Alkenyl- oder C-,-C1n-Alkinylgruppe bedeutet;2 R1^ 2einen Aminoalkylrest der Formel -0-A ι-Έ.-^ 1t- , in der Aeine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 - 6 C-Atomen darstellt, die mit Cj-C.-Alkyl oder einem gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest substituiert seinΛ Ä ■» r "ϊ Ο Ί ^*\kann, und in der R und R ° die Bedeutung von R und K haben;einen basischen Rest der Formel -0-(CHg)n-R » worin R einen 5- oder 6-gliedrigeni ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring und η 0 oder 1 bedeutet,R' Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzyloxygruppe ,m 1 oder 2,R" "Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder den Phenylrest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben, substituiert sein können,709826/1057HOE 75/P 331sowie deren physiologisch verträgliche Salze. - 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der Formel IIII. worin R Chlor oder Brom, R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Phenylrest und R-5, R und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HN/-R^ , worin R^ und6 rR die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, oderb) eine Indol-3-carbonsäure der Formel III,IIIworin R , R , R und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HN-^"R oder mit einem Alkohol der Formel HO-A2-H<^15 oder HO-(CH0) .-R1 , worin A2, R10, R11, R14, R15 und R16 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, oderc) eine Verbindung der Formel IV7098 26/105 7.Γ. „worin R Chlor oder Brom, R^, R und m die zur Formel I ge-nannte Bedeutung haben und R einen Aminorest der Formel -.p10 2—~8τΛΛ oder einen Aminoalkyl oxyrest der Formel -0-A -IIXR' 'oder einen Oxyrest der Formel HO-(GH0) -R darstellt, in.2 „10 T>11 T}14 r>15 D16 AA' ,, τ«Α-»νττ IT,-cLensn Λ , ^ , ^ , u , λ fR uiiu η uis zur icrijSj. _l gs* nannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel j£m>^worin R und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, oderd) eine Verbindung der Formel V•y/orin R bis R und m die zur Formel I genannte Bedetitunghaben mit der Maßgabe, daß in je einem oder beiden Resten1 2R und R eine sekundäre Aminogruppe enthalten ist, mit17 einem Alkylierungsmittel der Formel XR, worin X Chlor17
oder Brom, und R einen geradkettigen oder verzweigtenCj-Cg-Alkylrest, der durch Hydroxy, C.-G,-Alkoxy, Cj-C.-Dialkylamino, Äthylendioxy, Trimethylendioxy, oder dieB 7 8Gruppe -CO-H^8 , worin R und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder durch gegebenenfalls substituiertesPhenyl substituiert sein kann, oder einen C^-Co-Alkenyl-p οoder Ci-Cq-Alkinylrest bedeutet,oder mit einem Chlorameisensäureester der FormelCl COO-(C1-C,)alkyl, wobei die Alkylreste Hydroxy- oder Cj-C.-Alkoxygruppen tragen, bzw. der Formel Cl COO-(C^-Cg)-alkenyl,q α oder mit einer Verbindung der Formel Cl COR , worin R diezur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel VI (r'}~-709826/1057HOE 75/F 3worin R , R , R und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in eine Verbindung der Formel I überführt und zwarfalls R2 in Formel I Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzenο mit Phosphoroxychlorid/N 1N1- Dirnethylforniamid, falls R in Formel I Alkyl oder Phenyl bedeutet, durch umsetzen mit einem aliphatischen oder aromatischen Säurechlorid, oder rails ti in Formel I Methoxy oder Äthoxy bedeutet, durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäuremethyl- oder äthylester, oderf) eine Verbindung der Formel VII(R3) Γ .1 jT™ VIIworin R , R , R und m die zur Formel I genannte Bedeutung haben und R einen C.--C .-Alkylrest oder den Phenylrest5 5 darstellt, mit einem Ämin der Formel τπΐτ,-R » worin R una6 RR dieselbe Bedeutung wie bei Formel I haben, umsetzt. - 3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern.und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
- 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
- 5. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.709826/1057
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