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WO1993011127A1 - Derive d'imidazonaphtyridine - Google Patents

Derive d'imidazonaphtyridine Download PDF

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Publication number
WO1993011127A1
WO1993011127A1 PCT/JP1992/001532 JP9201532W WO9311127A1 WO 1993011127 A1 WO1993011127 A1 WO 1993011127A1 JP 9201532 W JP9201532 W JP 9201532W WO 9311127 A1 WO9311127 A1 WO 9311127A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
acid
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1992/001532
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Suzuki
Takeshi Kuroda
Takashi Kawakita
Shigeto Kitamura
Haruhiko Manabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to EP92924002A priority Critical patent/EP0614897A4/en
Priority to US08/244,268 priority patent/US5484924A/en
Publication of WO1993011127A1 publication Critical patent/WO1993011127A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazonaphthyridine derivative exhibiting an antiallergic action, an antiinflammatory action and an antiasthmatic action.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R represents 7jc element, lower alkyl or 1 CH 2 R 1 (wherein, R 1 represents phenyl or pyridyl)] or an imidazonaphthyridine derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable derivative thereof. Salt.
  • lower alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Salts of compound (I) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, etc., which are acceptable on S.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and the like, calcium salt, maleate, fumarate, tartrate, citrate, etc.
  • Organic acid salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metals such as magnesium salt and calcium salt. Besides salts, aluminum salts and zinc salts are also included.
  • the pharmacologically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and the pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine and the like. ) Will be described.
  • Compound (I) can be obtained according to the following reaction steps.
  • L a and L b denotes a leaving group
  • R 2 is Table eagle
  • R 3 definitions of R other than hydrogen represents hydrogen or lower alkyl
  • R 4 represents a lower alkyl
  • the lower alkyl represented by R 3 and R 4 represents the aforementioned linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the leaving group represented by L b include, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, or an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy or phenylsulfonyloxy, and p-toluenesulfonyloxy.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine
  • an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy or phenylsulfonyloxy
  • p-toluenesulfonyloxy p-toluenesulfonyloxy.
  • the starting compound (II) can be synthesized by a known method [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Che), 39, 1803 (1974)] or a method analogous thereto.
  • Compound (III) can be obtained by reacting compound (II) with phosgene, triphosgene or trichloromethyl chloroformate (TCF) in a reaction solvent, if necessary.
  • reaction solvent for example, those which do not participate in the reaction such as ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as toluene and hexane, and halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and chloroform, Used alone or in combination.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • hydrocarbons such as toluene and hexane
  • halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and chloroform
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound (II I) with compound (IX) in a solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, Examples include alkylamines such as triethylamine.
  • Examples of the reaction solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, hydrocarbons such as xylene, toluene, hexane, and cyclohexane, and dimethyl sulfoxide. Are used alone or as a mixture. The reaction is completed at 0 to 300 ° C for 10 minutes to 24 hours. (Process 3)
  • L e compound When in the compound (V) L e compound is Suruhoniruokishi group (Va), it can be obtained by reacting the sulfonyl chloride compound (IV) in the presence or absence of a base and a solvent.
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali hydrides such as sodium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide, And alkylamines such as triethylamine.
  • Examples of the reaction solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, hydrocarbons such as xylene, toluene, n-hexane and cyclohexane, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • sulfonyl chloride alkylsulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, and arylsulfonyl chlorides such as p-toluenesulfonyl chloride are used.
  • the reaction is between 0 and 100 and ends in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (VI) can be obtained by reacting compound (V) with ammonia in the presence or absence of a solvent, if necessary in the presence of a base.
  • Examples of the base to be used include alkali metal carbonates such as carbonate carbonate and sodium carbonate, and alkylamines such as triethylamine.
  • Examples of the reaction solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, and carbonization such as quinene, toluene, n-hexane and cyclohexane. Hydrogens, haloalkanes such as chloroform, carbon tetrachloride and the like, and dimethylsulfoxides and the like which do not participate in the reaction are used alone or in combination.
  • the reaction is completed at 0 to 100 ° C. in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (VII) can be obtained by reducing compound (VI) in a reaction solvent.
  • Examples of the reduction method include catalytic reduction using palladium Z carbon, platinum oxide or the like as a catalyst, reduction using a metal such as iron or zinc, and reduction using a metal iodide derivative such as sodium hydrosulfite.
  • Examples of the reaction solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, acids such as hydrochloric acid, acetic acid and sulfuric acid, and water that do not participate in the reaction. Used alone or as a mixture. The reaction is completed at 0 to 100 ° C in 5 minutes to 24 hours
  • Compound (VI II) can be obtained by reacting compound (VII) with a reactive derivative of formic acid in the presence or absence of a solvent, if necessary, in the presence of an acid.
  • an alkyl orthoformate such as ethyl ethyl orthoformate, formamide or formamidine
  • the reaction solvent include hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diphenyl ether, glycerin triethyl ether, butyl ether, and isoamyl ether; alcohols such as methanol and ethanol; Chemical companies), hexamethylphosphoramide and the like.
  • the acid those which do not participate in the reaction, such as inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid are used.
  • the reaction temperature is 0 to 250 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (la) is obtained by reacting compound (VI II) with phosphorus pentasulfide or a monosodium reagent (1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-disulphide) in the presence of a reaction solvent. be able to.
  • reaction solvent when a mouth-to-mouth reagent is used, charcoal such as toluene and xylene It is preferable to use hydrides, and when using phosphorus pentasulfide, it is preferable to use pyridine. Reaction temperature is 0 ⁇ 200 ° C, time is 5 minutes ⁇ 24 hours
  • Examples of the base to be used include alkali metal carbonates such as carbonated sodium carbonate and sodium carbonate, hydrogenated alkali metal metals such as sodium hydride, and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide.
  • alkali metal carbonates such as carbonated sodium carbonate and sodium carbonate
  • hydrogenated alkali metal metals such as sodium hydride
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide.
  • the reaction solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and solvents not involved in the reaction such as dimethyl sulfoxide are used alone or in combination. used.
  • the reaction is from 0 to 100. C, 5 minutes to 24 hours to finish.
  • Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods can be purified in a simple manner by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. .
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, they may be suspended and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compound (I) and its drug S ⁇ acceptable salt may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Tables 11 and 12 Specific examples of the compound of the present invention are shown in Tables 11 and 12.
  • Egion anti-ovalbumin serum prepared in advance by the method of Eda et al. g of a male Hartley guinea pig was passively sensitized by intraperitoneal administration, and after 24 hours, the trachea was removed and used for the experiment.
  • a zig-zag strip was prepared according to the method of Bnmerson and ackay (J. Pharm.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a drug s ⁇ an acceptable salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier as an active ingredient.
  • These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage form suitable for oral or ffilt administration.
  • any useful pharmacologically acceptable A suitable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol, and fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; oils such as sesame oil, olive oil, and soybean oil.
  • preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration, but solid pharmaceutical carriers are used in preparing tablets and capsules.
  • Powders, pills, capsules and tablets are excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, etc., disintegrants such as starch, sodium alginate, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, etc.
  • a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • the solution for injection can be prepared using a carrier composed of distilled water, salt solution, glucose solution or a mixture of salt water and glucose solution.
  • the effective dose and the number of doses of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually 1 to 1,000 mgZ per day. It is preferable to administer the drug in four divided doses.
  • compound (I) can be administered by inhalation in the form of an aerosol, finely divided powder or a nebulized solution.
  • a suitable pharmaceutically acceptable solvent such as ethyl alcohol or a combination of miscible solvents, and mixed with a pharmaceutically acceptable propellant. be able to.
  • Compound 5 was obtained in a yield of 48% according to the method of Example 2 except that picolyl chloride was used in place of benzylbutamide in Example 2.
  • a tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.
  • a powder having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the imidazonaphthyridine derivative of the present invention provides a drug having excellent anti-inflammatory, anti-allergic and anti-asthmatic effects.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ィミダゾナフチリジン誘導体
技 術 分 野
本発明は、 抗アレルギー作用、 抗炎症作用および抗喘息作用を示す新規イミダ ゾナフチリジン誘導体に関する。
背 景 技 術
気管支拡張作用および抗アレルギー作用を示す 4ーチオイミダゾ 〔4，5- c〕 キ ノリン誘導体が U S P 4994468 に開示されているが、 4—チォまたは 4—置換メ ルカプトイミダゾ 〔4，5-c 〕 〔1，8 〕 ナフチリジン誘導体は知られていない。 発 明 の 開 示
本発明は式 （ I )
{式中、
Figure imgf000003_0001
Nへ- R
\— / r.一
R-N H
II
S
または
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは 7jc素、 低級アルキルまたは一 CH2 R1 (式中、 R 1 はフエニル またはピリジルを表す） を表す〕 を表す } で表されるイミダゾナフチリジン誘導 体またはその薬理上許容される塩に関する。
なお、 下記式に示されるように、 化合物 （I ) のうち Rが水素である化合物は 互変異性体である化合物 （la)、 （Ial ) および/または （Ia2 ) として存在し 得るが、 いずれも本発明に包含されるものであり、 以降の説明においては化合物
Cla) に統一して記述する。
Figure imgf000004_0002
(la) (Ia1 ) (ほ 2)
式（I ) の各基の定義において、 低級アルキルとしては直鎖または分岐状の炭 素数 1〜6のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t一プチル、 ペンチル、 ネ ォペンチル、 へキシル等があげられる。
化合物 （I ) の塩は、 ¾S上許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機ァミン付加塩、 ァミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（I ) の薬理上許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩等の無機酸塩、 酌酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩等 の有機酸塩があげらる。 薬理上許容される金属塩としてはナトリウム塩、 力リウ ム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属 塩のほか、 アルミニウム塩、 亜鉛塩もあげられる。 薬理上許容される有機アミン 付加塩としてはモルホリン、 ピペリジン等の付加塩が、 薬理上許容されるァミノ 酸付加塩としてはリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付加塩があげられる つぎに化合物 （ I ) の製造法について説明する。
なお、 以下 (こ示した製造方法において、 定義した基が実施方法の条件下変化する か、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法を 用いて容易に実施することができる。 有機合成化学で常用される方法とは、 官能 基の保護、 脱保護等があげられる。
化合物 （ I ) は次の反応工程に従い得ることができる。
Figure imgf000006_0001
工程 6
Figure imgf000006_0002
(la)
R2-Lb
工程 8
(X)
Figure imgf000006_0003
(式中、 L a および L b は脱離基を意味し、 R 2 は水素以外の前記 Rの定義を表 わし、 R3 は水素または低級アルキルを表し、 R 4 は低級アルキルを表す）
R 3 および R 4 で表される低級アルキルとしては、 前述の炭素数 1〜6の直鎖 または分岐状のアルキルを表し、 L。 および L b で表される脱離基としては、 例 えば塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子またはメタンスルホニルォキシ等のァ ルキルスルホニルォキシ基もしくはフエニルスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ等のァリ一ルスルホニルォキシ基等があげられる。
原料化合物 （II) は、 公知の方法 〔ジャーナル ォブ オルガニック ケミス トリー （J. Org. Che )， 39 , 1803(1974) 〕 もしくはそれに準じて合成すること ができる。
(工程 1 )
化合物 （III ) は、 必要により反応溶媒中、 化合物（I I)とホスゲン、 トリホス ゲンまたはトリクロロメチルクロ口ホルメート （T C F) とを反応させることに より得ることができる。
反応溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 トルエン、 へ丰サン等の炭化水素類、 1， 2 —ジクロロェタン、 クロ口ホルム等の ハロゲン化炭化水素類等の反応に関与しないものが、 単独もしくは混合して使用 される。 反応は 0〜200 °Cで 5分〜 24時間で終了する。
(工程 2 )
化合物 （IV) は、 化合物 （II I)と化合物 （IX) とを塩基の存在下、 必要により 溶媒中反応させることにより得ることができる。
反応に使用される塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等のアルカリ 金属炭酸塩類、 水素化ナトリゥム等の水素化アル力リ金属類、 ナトリウムメトキ シド、 ナトリウムエトキシド等のアル力リ金属アルコキシド類、 トリェチルアミ ン等のアルキルアミン類があげられる。 反応溶媒としては、 例えばテトラヒドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 キシ レン、 トル^ Lン、 へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 ジメチルスルホキ シド等の反応に関与しないものが単独もしくは混合して使用される。 反応は 0〜 300 °Cで 10分〜 24時間で終了する。 (工程 3 )
化合物 （V ) において L e がスルホニルォキシ基である化合物 (Va) の場合、 化合物 （IV) を塩基および溶媒の存在下または非存在下にスルホニルクロライド と反応させることにより得ることができる。
使用される塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭 酸塩類、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ^ 類、 ナトリウムメトキシド、 · ナトリゥムエトキシド等のアル力リ金属アルコキシド類、 トリェチルァミン等の アルキルアミン類があげられる。 反応溶媒 しては、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミド等のアミ ド類、 キシレン、 トルェ ン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 四塩化炭素 等のハロアルカン類、 ジメチルスルホキシド等、 反応に関与しないものが単独も しくは混合して使用される。 スルホニルクロライドとしては、 メタンスルホニル クロライド等のアルキルスレホニルクロライド類、 p—トルエンスルホニルクロ ライド等のァリ一ルスルホニルクロライド類などが使用される。 反応は 0〜1 0 0でで、 5分〜 2 4時間で終了する。
化合物 （V)において Le がハロゲンである化合物 （Vb) の場合、 化合物 （IV) を反応溶媒の存在下または非存在下、 必要により塩基を加え、 ノ、ロゲン化剤と反 応させることにより得ることができる。
使用される塩基および溶媒は前述の化合物 (Va) の製造法に用いたのと同じも のが用いられる。 ハロゲン化剤としては、 チォニルクロライド、 ォキシ塩化リン 、 五塩化リン、 三臭化リン等が使用される。反応は 0〜2 0 0 °Cで 5分〜 2 4時 間で終了する。
(工程 4 )
化合物 (VI) は化合物 （V)とアンモニアとを溶媒の存在下または非存在下、 必 要により塩基の存在下に反応させて得ることができる。
使用される塩基としては、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭 酸塩、 トリェチルァミン等アルキルァミン類があげられる。 反応溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミド 等のアミド類、 キンレン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサンなどの炭化 水素類、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロアルカン類またはジメチルスルホキ シド等の反応に関与しないものが単独もしくは混合して使用される。 反応は 0〜 1 0 0 °Cで、 5分〜 2 4時間で終了する。
(工程 5 )
化合物 （VII)は反応溶媒中、 化合物 （VI) を還元することにより得ることがで さる。
還元方法としては、 例えばパラジウム Z炭素、 酸化白金等を触媒として用いる 接触還元、 鉄や亜鉛等金属を用いた還元、 ハイドロサルフアイトナトリウム等金 属ィォゥ誘導体を用いた還元があげられる。 反応溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 塩酸、 酢酸、 硫酸などの酸類、 水等 反応に関与しないものが単独もしくは混合して使用される。 反応は 0〜1 0 0 °C で 5分〜 2 4時間で終了する
(工程 6 )
化合物 （VI II) は化合物 （ VII) とギ酸の反応性誘導体とを溶媒の存在下また は非存在下、 必要により酸の存在下に反応させて得ることができる。
反応性誘導体としては、 オルトギ酸ェチルのようなオルトギ酸アルキル、 ホル ムアミ ドまたはホルムアミジンなどが用いられる。 反応溶媒としては、 トルエン ゃキシレン等の炭化水素類、 ジフエ二ルエーテル、 グリセリントリェチルエーテ ル、 ブチルエーテル、 イソアミルエーテル等のようなエーテル類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ダウサ一ム Α (ダウ 'ケミカル社） 、 へキサメチ ルホスホラミ ド等があげられ、 酸としては、 塩酸、 硫酸等の無機酸、 酢酸、 パラ トルエンスルホン酸等の有機酸等反応に関与しないものが用いられる。 反応温度 は 0〜 2 5 0 °C、 時間は 5分〜 2 4時間で終了する。
(工程 7 )
化合物 （la) は化合物 （VI II) と反応溶媒の存在下、 五硫化リンまたは口一ソ ン試薬 （1， 3—ジチア一 2， 4ージホスフエタン一 2， 4—ジスルフイ ド） と 反応させて得ることができる。
反応溶媒としては、 口一ソン試薬を用いる場合にはトルエン、 キシレン等の炭 化水素類を用いることが好ましく、 五硫化リンを用いる場合にはピリジンを用い ることが好ましい。 反応温度は 0〜2 0 0 °C、 時間は 5分〜 2 4時間で終了する
(工程 8 )
化合物 （I ) において Rが水素以外の基である化合物 （lb)、 （Ic)および (Id) は、 化合物 （la) と化合物 (X) とを塩基の存在下、 溶媒中反応させることによ り得ることができる。
使用される塩基としては、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭 酸塩、 水素化ナトリゥム等の水素化アル力リ金属、 ナトリウムメトキシド、 ナト リゥムェトキシド等のアル力リ金属アルコキシド等があげられる。 反応溶媒とし ては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルム アミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール等のアルコ一ル類、 ジメチルスル ホキシド等の反応に関与しないものが単独または混合して使用される。 反応は 0 〜1 0 0。Cで、 5分〜 2 4時間で終了する。
上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ —等に付して単雜精製することができる。 また中間体においては、 特に精製する ことなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （I ) が塩の形で得られる場合に は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、適当な有機 溶媒に溶解もしくは懸濁させ、 酸または塩基を加えて塩を形成させれば良い。 また、 化合物 （I ) およびその薬 S±許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 以下に本発明化合物の具体例を第 1一 1表および第 1一 2表に示す。 第 l一; l表
Figure imgf000011_0001
化合物番号 — R
1 — H
Figure imgf000011_0002
4 -CH2CH(CH3)2
Figure imgf000011_0003
6 -CH,
― 2表 _R
Figure imgf000011_0004
化合物香号 一 B
3 一 CH2
7 一 CH3 次に代表的な化合物 ( I ) の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1
受身シュルツ ·デ一ル (Schultz-Dale)反応に対する影響（気管支拡張作用） 江田ら 〔日薬理誌， 66 , 237(1979)〕 の方法で予め作成したゥサギ抗卵白アル ブミン血清を体重 350-500 gのハートレイ系雄性モルモットに腹腔内投与して 受身的に感作し、 2 4時間後気管を摘出し実験に使用した。 気管は Bnmersonおよ び ackayの方法 〔ジャーナル ォブ ファーマコ ファーマコロジ一 （J. Pharm . Pharmacol. ) , 798(1979) 〕 に準じて zig-zag stripを作成し、 37°Cで 95¾酸素および 5%二酸化 の混合ガス通気下のクレプス ·ヘンゼライト液中に 懸垂させ、 約 1時間安定させた後、 抗原である卵白アルブミン （最終濃度； 1 H g /ml) を加えた。 アイソトニックトランスデューサー （TD - 112S ； 日本光電） を用いて収縮を測定し、 これをレコーダ一 (TYPE3066;横河北辰電気） に記録させ た。 試験化合物は収縮高が一定に達した後、 累積的に添加し各濃度における弛緩 率を求め、 得られた回帰 から 50%弛緩率を示す濃度 CIC50 )を算出した。 結 果を第 2表に示した。
第 2表
Figure imgf000012_0001
化合物 （I ) またはその薬理上許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形 態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は活性成分として、 有効な量の 化合物 ( I ) またはその薬 s±許容される塩を薬理上許容される担体と均一に混 合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 経口的または ffiltによる投与に対し て適する単位服用形態にあることが望ましい。
籙ロ服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理的に許容し うる担体が使用できる。 たとえば懸濁剤およびシロップ剤等の経口液体調製物は 、 水、 例えばシユークロース、 ソルビトール、 フラクトース等の糖類、 例えばポ リエチレングリコール、 プロピレングリコール等のグリコール類、 例えばゴマ油 、 ォリーブ類、 大豆油等の油類、 例えば P—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の 防腐剤、 例えばストロベリーフレーバー、 ペパーミント等のフレーバー類等を使 用して製造できる。 錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるという理由で、 最 も有用な単位経口投与剤であるが、 錠剤およびカプセル剤を製造する際には固体 の製薬担体が用いられる。 粉剤、 丸剤、 カプセル剤および錠剤は、 例えばラクト —ス、 グルコース、 シュ一クロース、 マンニトール等の賦形剤、 例えばでん粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑 沢剤、 例えばポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン 等の結合剤、 例えば脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を 用いて製造できる。
また注射用の溶液は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコ一 ス溶液の混合物から成る担体を用いて調製することができる。
化合物 （I ) もしくはその薬理的に許容される塩の有効容量および投与回数は 、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 通常 1日当り、 1〜 1， 000 mgZ人を 1〜4回に分けて投与するのが好ましい。
その他、 化合物 （ I ) はエアロゾル、 微粉化した粉末もしくは噴霧溶液の形態 で吸入によっても投与することができる。 エアロゾル投与に対しては、 本化合物 を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、 たとえばェチルアルコールまたは混和性溶 媒の組合せに溶解し、 そして製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合することがで きる。
以下に実施例、 参考例および製剤例を示す。
実施例 1
5—フエ二ルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— c〕 〔1， 8〕 ナフチリジン一 4 ( 5 H ) ーチオン （化合物 1 )
参考例 5で得られた化合物 e 2. 0 g ( 7. 6 ミ リモル） と五硫化リン 2. 8 g ( 1 2ミリモル） をピリジン 4 0 m lに懸濁させ、 2時間還流させた。 溶液を 室温まで冷却させ、 水を加え沈澱物をろ取し、 ジメチルホルムアミド—水で再結 晶することにより化合物 1を黄色結晶として 1. 8 g ( 85 %) 得た。
融点： > 300。C
¾ ^分析： C isH 10 N 4 S · 0.4H20
理論値 ( > ； C 63.10, H 3.81, N 19.62
実測値 (%) ； C 63.18， H 3.33, N 19.31
I (KBr) i/max(cm- ： 3362
1 H- MR(d 6 -DMS0 ) 5(ppm) ： 13.63(1H, br s), 8.65(1H, dd， J=8，2Hz)， 8.47- 8.50(2H，m)， 7.40 - 7.60(4H,m), 7.27(2H, d, J=7Hz)
MS m/e: 278(M + )
実施例 2
3 _ベンジルー 5—フエ二ルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— c〕 〔1， 8〕 ナフチリ ジン一 4 (5H) ーチオン （化合物 2)
4一べンジルメルカプト— 5—フエ二ルイミダゾ 〔4， 5— c〕 〔1, 8〕 ナフチ リジン （化合物 3)
実施例 1で得られた化合物 1を 0. 79 g (2. 5ミリモル） ジメチルホルム アミド 30 m 1に溶かし、 室温で攪拌しながら水素化ナトリウム （ 60 0. 1 3 g (3. 4ミリモル） を加え 1時間攪拌した。 ベンジルブロマィド 0. 41 ml C3. 4ミリモル） を加えさらに 1時閭攪拌した後、 氷冷し、 水を加え析出 した固体をろ取した。 該固体を乾燥させクロ口ホルムに溶かし、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒 =クロロホルム） で精製した。 始めにカラムか ら溶出される面分として化合物 2を 0. 25 g C2 A%) 得た。 また後から溶出 される面分として化合物 3を 0. 40g (38%) 得た。
化合物 2
1 H-N R(CDCl3) ppin) ： 8.74(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.49(1H, dd, J=6, 2Hz), 8.03(1H, s)， 7.20-7.70C11H, m), 6.32(2H， s)
融点： 224-226 °C 元素分析： C22H16N4 S -0.3 H2 〇
理論値 (%) ； C 70.68， H 4.48， N 14.99
実測値 (％) ； C 70.73， H 4.13， N 14.95
IR(KBr) max cnr 】) ： 1619, 1580, 1520
MS m/e: 368 ( + )
化合物 3
1 H-NMR(CDCl3)(5(ppm) ： 9.13(1H, dd, J=8, 1Hz), 8.59-8.63(2H, m ), 7.50-7.65(
4H， m), 7.15-7.35(7H， m), 5.45(2H, s)
融点： 1 98— 203 °C
元素分析： C22H16N4 S -0.1 H2 0
理論値 (%) ； C 71.37, H 4.41， 15.13
実測値 ； C 71.24, H 4.17， 15.11
IR(KBr) maxCcm- り ： 1574, 1510
MS m/e: 368(M + ) 277
実施例 3
3- (2—メチルプロピル） 一 5—フエニル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— c〕 〔 1， 8〕 ナフチリジン— 4 (5H) ーチオン （化合物 4)
実施例 2のベンジルブ口マイドの代わりにイソブチルアイオダィドを用いる他 は実施例 2の方法に準じて化合物 4を 27 %の収率で得た。
1 H-裏 CDCl3)5(ppm) ： 8.69(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.48(1H, dd, J=6, 2Hz), 7.97(1H ， s)， 7.50-7.70(3H, ra), 7.20-7.40(3H, m), 4.65 (2H, d， J=7Hz), 2.30-2.50(1H, m), 0.9 5(6H, d, J=7Hz)
融点： 1 67— 1 69。C
元素分析： C19H18N4 S
理論値 (%) ； C 68.24, H 5.42， N 16.75
実測値 (%) ； C 70.62， H 5.22, 17.34
I (KBr) i max(cm- 】） ： 1619,1592,1520
MS m/e: 335( + +1 ),279 実施例 4
3 - (3—ピリジルメチル） 一 5—フエ二ルー 3 H—イミダゾ 〔4， 5— c〕 〔 1, 8〕 ナフチリジン一 4 (5H) ーチオン （化合物 5)
実施例 2のベンジルブ口マイドの代わりにピコリルクロライドを用いる他は実 施例 2の方法に準じて化合物 5を 48 %の収率で得た。
1 H-麗 (CDC13) （ρρπι) ： 8.71 (1H, dd, J=8, 2ifz), 8.45-8.60(3H, m), 8.09C1H, s), 8 .45-8.70(4H, m)， 7.15-7.40(4H， m), 6.33(2H, s)
融点： 222— 224。C
¾^分析: C21HI5N5 S
理論値 CD ； C 68.27, H 4.09， N 18.96
実測値 (%) ； C 68.37, H 3.80, 18.71
I (KBr) ymaxCcra- り ： 1616, 1585, 1520
MS m/e: 369CM + ),277
実施例 5
3—メチルー 5—フエ二ルー 3 H—イミダゾ 〔4, 5— c〕 〔1， 8〕 ナフチリジ ン一 4 C5H) —チオン （化合物 6)
4—メチルメルプカトー 5—フエ二ルイミダゾ〔4， 5— c〕 〔1， 8〕 ナフチリ ジン （化合物 7)
実施例 2のベンジルブ口マイドの代わりにメチルアイオダィドを用いる他は実 施例 2の方法に準じて化合物 6を 37 %、 化合物 7を 1 0 %の収率で得た。
化合物 6
1 H-薩 (CDCl3)5(ppiD) ： 8.65(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.46QH, dd, J=6, 2Hz), 7.97(1H s), 7.45-7.65(3H, m), 7.15-7.35(3H, m)， 4.39(3H， s)
融点： 279— 280 °C
¾ ^分析： Ci6H12N4 S
理論値 ( ) ； C 65.73, H 4.14， 19.-16 - 実測値 (%) ； C 65.64, H 3.99， N 19.05
IR(KBr) ^maxCcm- リ ： 1610, 1588, 1522
S m/e: 292(M + ) 化合物 7
1 H-NMR(CDCl3)5(ppm) ： 9.02(1H, dd, J=8， 2Hz)， 8.59(1H， dd， J=6， 2Hz)， 8.53(1H， s)， 7.60-7.70(3H, m〉， 7.52(1H， dd, J=8, 6Hz)， 7.30-7.40 (2H, m), 3.38 (3H, s) 融点： 234 °C
IR(KBr) vmaxCcm" 0 ： 1579, 1516
MS ra/e: 292(M + ),245
@参考例 1
1—フエ二ルー 2 H—ピリ ド 〔2， 3— d〕 〔1， 3〕 ォキサジン一 2, 4 ( 1 H) —ジオン （化合物 a)
2—ァニリノニコチン酸メチル 〔J. Org. Chem. , 39 , 1803(1974) 〕 7. 0 g (0.03 1モル） を 1， 2—ジクロロェタン 70 mlとジォキサン 7 mlの混合液に溶 解し、 60°Cで攪拌下にトリクロロメチルクロ口ホルメート 1 1ml (0.0 92モ ル） を滴下後、 さらに 3時間還流した。 やや冷却した後、 活性炭 0.25 gを添加 し、 窒素気流下にさらに 30分還流した。 室温まで冷却し、 ろ過濃縮することに より析出した結晶を塩化メチレン一イソプロピルエーテルから再結晶することに より化合物 aを無色結晶として 6.5 g (87%) 得た。
融点： 1 96 - 1 98 °C
元素分析： C 13H 3 N 2 0 3
理論値 (％) ； C 65.00, Η 3.36, Ν 11.66
実測値 CD ； C 65.11, H 3.22, N 11.48
I (KBr) max(cm_ ： 1791, 1727, 1584
1 H-NMRCCDCh ) δ (ppm) ： 8.58(lH,dd, J=5,2Hz), 8.48(1H, dd， J=8, 2Hz)， 7.51 -7.63(3H,m), 7.33-7.38(2H,m), 7.29(1H, dd, J=8, 5Hz)
MS m/e: 2擦, ), 196, 168
参考例 2
4ーヒドロキシー 3—二トロ一 1一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H ) 一オン （化合物 b)
ェチル二トロアセテ一ト 1. 9ml (0.020モル） を N， N—ジメチルァセトァ ミ ド 25 mlに溶かし、 60 %7j素化ナトリウム 0.80 g (0.020モル） を氷冷 下加えた。 水素の発生が終わった後、 参考例 1で得られた化合物 aを 4. 0 g ( 0.01 7モル）加え、 ゆっくり加温し、 1 00°Cで 30分間攪拌した。 溶媒を減 圧留去し、 水 200mlを加え、 酢酸ェチルで洗浄した後、 水層を濃塩酸で酸性に して、 析出した結晶をろ取した。 結晶をイソプロピルアルコール-エタノールか ら再結晶し、 化合物 bを淡黄色針状結晶として 3. 6 g (収率 71%)得た。
融点： 296〜298°C
¾ ^分析： C 14H 9 N 3 0 4
理論値 (%) ； C 59.37, H 3.20, N 14.84
実測値 (%) ； C 59.57, H 2.99, 14.68
IR(KBr) i/niax(cm- 0 ： 1682, 1587, 1410
1 H-腿 (d 6 -DMSO) <5 (ppm) ： 8.51(1H, dd， J=8， 2Hz)， 8.48(1H, dd, J=4, 2Hz), 7. 41-7.54(3H,m), 7.26-7.36(3H, m)
MS m/e ： 283( + ), 282 ·, 265, 77
参考例 3 ,
4—クロロー 3—ニトロ一 1一フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 Η) 一 オン （化合物 c)
参考例 2で得られた化合物 b 1 0 g (0.038モル） をォキシ塩化リン 50 ml (0.54モル） に懸濁させ 1 00でで 1時間加熱した。 溶媒を減圧留去後、 氷 冷下 4 N7jc酸化ナトリウム溶液で中和した。 析出した結晶をろ取し化合物 cを 5. 2g (49% 白色結晶として得た。
融点 （再結晶溶媒） ： 228〜232°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
分析： C 14H 8 CI 3 0 3
理論値 (%) ； C 55.74, Η 2.21, 13.63
実測値 (%) ； C 55.91， Η 2.68， 13.97 '
IR(KBr) ^maxCcm- 0 ： 1667, 1587, 1547
1 H- (CDCls ) d(ppm) ： 8.62(1H, dd, J=4, 2Hz), 8.44(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.50 -8.65(3H,m), 7.40(1H, dd, J=8, 4Hz), 7.25-7.33(2H, m)
MS m/e ： 300, 302(M + ) 参考例 4
4一アミノー 3—ニトロ一 1—フエ二ルー 1， 8—ナフチリジン _ 2 ( 1 H) — オン （化合物 d)
参考例 3で得られた化合物 c 1.8 g (6. 0ミリモル） をテトラヒドロフラン 6 Omlに溶かし、 28%アンモニア水溶液 3. 6 ml (60ミリモル） を加え室温 で 1 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣に水を加え、 析出した結晶 をろ取、 乾燥させジメチルホルムアミ ドー水で再結晶することにより化合物 d 1.5 g (86%) を淡黄色結晶として得た。
融点： > 300 °C
元素分析： C 14H 10 CI N 4 0 3
理論値 (%) ； C 59.57, H 3.57, N 19.85
実測値 CD ； C 59.59， H 3.61, N 19.71
IR(KBr) ^ max (cm" J) ：' 1623
1 H-蘭 R(CDC13 ) δ (ppm) ： 8.79(1H， dd， J=9， 2Hz)， 8.44-8.51 (3H, m), 7.23- 7.50 (6H,m)
MS m/e ： 28201+ )
参考例 5
5—フエニル一 3 H—イミダゾ 〔4, 5— c〕 〔1， 8〕 ナフチリジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 e)
参考例 4で得られた化合物 d 1.7 g (4. 0ミリモル） をエタノール 1 Omlと 水 1 Omlの混合溶媒中に懸濁させ、 ハイドロサルファイトナトリウム 2. 8 g ( 1 6ミリモル） を加え外温 1 00°Cで 1 0分攪拌した。 溶液を冷却した後ろ過し 得られた結晶を水で洗浄した。 得られた結晶を乾燥した後オルトギ酸ェチル 8. Oml (48ミリモル） を加え 1 30°Cで 1時間攪拌した。 溶液を冷却しイソプロ ピルエーテルを 3 Oml加えろ過した。 得られた結晶をジメチルホルムアミ ドー水 で再結晶することにより化合物 eを 0. 6 1 g (収率 58%) 白色結晶として得た 融点： > 300 °C
分析： C isH !o 40 ·0·2Η20
理論値 (%) ； C 67.76, H 3.94， N 21.07
実測値 (%) ； C 67.92， H 3.45， N 21.10
IR(KBr) vmax(cm-l) ： 1668, 1583, 1423
1 H -薩 (d 6 -DMS0)<5- (ppm): 13.84(lH,br.s), 8.50C1H, dd, J=8, 2Hz), 8.33-8.3 6(2H,m), 7.42-7.58(3H,m), 7.22-7.38(3H, m)
MS m/e; 262C +), 261 製剤例 1 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 1 10 Omg
乳 糖 60 m g
馬鈴薯でんぷん 3 Omg
ポ.リビニルアルコール 2 m g
ステアリン酸マグネシゥム 1 m g
タール色素 微 量
製剤例 2 散剤
常法により、 次の組成からなる散剤を作成する。
化合物 1 10 Omg
乳 糖 30 Omg
製剤例 3 シロップ剤
常法により、 次の ^¾からなるシロップ剤を作成する c
化合物 1 10 Omg
精製白糖 30 g
p—ヒドロキシ安息香酸ェチル 40 m g
p—ヒドロキシ安息香酸プロピル 10 m g
ストロベリーフレーノくー 0. 1ml
これに水を加えて、 全量 10 Omlとする。 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明のイミダゾナフチリジン誘導体により、 優れた抗炎症作用、 抗アレルギ 一作用および抗喘息作用を示す医薬品が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式（I )
Figure imgf000022_0001
{式中、 一 X— Y— Z—は
κへ- R
II
S
Figure imgf000022_0002
または
N^N
SR
〔式中、 Rは水素、 低級アルキルまたは一 CH2 R1 (式中、 R1 はフエニルま たはピリジルを表す） を表す〕 を表す で表されるイミダゾナフチリジン誘導体 またはその薬理上許容される塩。
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