WO1993011123A1

WO1993011123A1 - Compose heterocyclique et cardiotonique contenant ce compose comme ingredient actif

Info

Publication number: WO1993011123A1
Application number: PCT/JP1992/001548
Authority: WO
Inventors: Hideshi Kobayashi; Kimitomo Yoshioka; Hiroaki Yamazaki
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1991-11-29
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1993-06-10
Anticipated expiration: 1994-05-29
Also published as: AU2956292A; US5446042A; US5574033A; EP0618204B1; CA2124584A1; EP0618204A1; KR100242480B1; AU665590B2; DE69225906D1; DE69225906T2; CA2124584C; ES2117057T3; JP3114996B2; DK0618204T3; EP0618204A4

Description

明細ヘテロ環式化合物及びそれを有効成分とする強心剤

技術分野

本発明は一般式 I

〔式中、 R , R iは水素原子又は低級アルキル基を表す。

R ₂， R ₃は各々独立して同じか又は異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シァノ基又は水酸基を表すか或いは R ₂と R ₃が結合してメチレンジォキシ基を形成するか又ナフタレンを形成することを表す

A— Eは式

R

一 S — C一， - C H ₂- S - . - N H - C H 2- R _s

又は一 C H ₂C H ₂—を表す。（但し、 R ₄,R ₅は水素原子又は低級アルキル基を表す）〕で表されるヘテロ環式化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩、並びにそのへテロ環式化合物を有効成分とする強心剤に関する。背景技術

強心作用を有するヘテロ環式化合物としては、特開昭 57- 2284号、特開昭 58- 131981号、特公昭 61-53350号等の公報記載の下記一般式 Πの化合物が知られている。

〔式中、 R A— Eは前記の通り）

これらのヘテロ環式化合物はいずれも強心作用を有するものの、その作用が強くないこと及び心拍数を上昇させることから、臨床応用には好ましくなかった。 .

本発明者らは.、鋭意研究の結果、一般式 ϋの化合物のピリジル基を修飾することで強心剤として優れた陽性変力作用を有しかつ心拍数の上昇を抑制する新規へテロ環式化合物の合成に成功し、本発明を完成した。即ち、本発明は前記一般式 Iで表されるようなテトラヒドロピリジン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩並びにそれらを有効成分とする強心剤にかかるものである。

発明の開示

本発明の化合物は前記一般式で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を.以下に説明する。

「低級 J とは限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意味する。

「低級アルキル基」としてはメチル、ェチル、 n-ブロビル、 iso—プ ci ピノレ、 n—ブチノレ、 tert ブチノレ、 n ベンチノレ、 n へキシル等の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としてはメトキシ、エトキン、 n -プロ '下キシヽ iso -プロボキシヽ n -ブ卜キシヽ tert -ブ卜キシヽ n -べントキシ、 n-へキシルォキシ等の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

本発明の化合物としては例えば、

• 2 - [1 - [2-ヒドロキシ -2-フェニルェチル ]-1 ,2 , 5 , 6-テトラヒドロビリド-4-ィル]-411,611-1,3,4-チァジァジン-5-ォン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (2-メチルフエニル）ェチル] - 1 ,2 ,5. 6 -テトラヒドロ.ビリド- 4-ィル] - 4H,6H-1 ,3,4-チアジァジン -5- オン

• 2 - [1-[2-ヒドロキシ -2-(3-メチルフエニル）ェチル ]-1 ,2 ,5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]-4 611-1 ,3,4-チアジアジン -5 - ォン

• 2-[1 - [2-ヒドロキシ -2- (4 -メチルフユニル）ェチル ]-1 ,2 ,5, 6-テトラヒドロピリド-4-ィル]-411,611-1,3,4-チァジァジン-5- オン

• 2-[1- [2-ヒドロキシ -2- (2,4-ジメチルフエニル）ェチル] - 1, 2, 5，6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H,6H-1 ,3,4-チアジアジン- 5—オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (4-イソプロビルフエ二ル）'ェチル] - 1 ,2, 5，6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァ • 2-[l-[2 -（4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5.6-テトラヒドロピリド -4-ィル]-4 611-1,3,4-チァジァジン-

5-ォン

• 2-[1-[2-(2-クロロフエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5.

6-テトラヒドロピリド -4-ィル]-4 611-1,3,4-チァジァジン— 5- 才ン

• 2-[1- [2-(3-クロロフェニル )-2-ヒド口キシェチル] -1,2.5. 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル]-411,611-1，3,4-チァジァジン- 5- オン

• 2-[1- [2-(4-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル]- 4H， 6H-1 , 3 , 4-チアジアジン - 5 - オン

• 2-[1-[2-(2,4-ジクロ口フヱニル) -2-ビドロキシェチル] -1, 2, 5,6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジアジン -5-オン

• 2-[1-[2-(3,4-ジク口ロフ工ニル）-2-ヒド口キシェチル] -1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル ]-4Η,6Η-1,3,4-チアジアジン -5—ォン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(2-ヒドロキシフヱニル）工チル ]-1, 2,5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル ]-4H , 6H-1 , 3 , 4-チアジアジン -5 -ォン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (3-ヒドロキシフヱニル）ェチル ]-1, , 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1，3,4-チアジァジン -5—ォン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-ヒドロキシフヱニル）ェチル ]-1, , 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジアジン -5-ォン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(2-メトキシフヱニル）ェチル] - 1 ,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H，6H-1.3,4-チアジァジン- 5-ォン

• 2-[1 - [2 -ヒドロキシ -2- (3-メトキシフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] - 4H.6H - 1,3, 4-チアジアジン- 5 -才ン

• 2-[1-[2 -ヒドロキシ -2- (4-メトキシフエニル）ェチル ]-1，2， 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン-

5 -才ン

• 2-[1-[2 -ヒドロキシ- 2 -（2，5-ジメトキシフェニル）ェチル ]- 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H, 6H-1， 3 ,4-チアジアジン- 5-オン

• 2-[1 - [2-ヒドロキシ -2-[3,4- (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド- 4-ィル〕-4Η,6Η-1,3,4- チアジアジン -5-ォン

• 2-[1 - [2-ヒドロキシ -2- (2-二トロフエニル）ェチル ]-1， 2, 5,

6-テトラヒドロピリド -4-ィル]-411,611-1,3,4-チァジァジン -5- オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (3-二トロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4 -ィル ]-4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン -5- オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (4-ニトロフエニル）ェチル ]-1，2 ,5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5- ォン

• 2-[1-[2-(4-ァミノフエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1 ,2,5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H.6H- 1,3,4-チアジアジン- 5 オン

• 2-[1 - [2-(4-シァノフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] - 4H，6H-1,3,4-チアジアジン- 5- オン

• 2-[1 - [2-ヒドロキシ -2-[2- (トリフルォロメチル)フェニル 1 ェチル] - 1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド- 4-ィル] -4H,6H-1,3,4- チアジアジン- 5-オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2 - トリフルォロメチル）フェニル] ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H,6H-1,3,4- チアジアジン- 5-オン

• 2 - [1- [2- (2-クロロフエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6—テトラヒドロピリド -4-ィノレ] -4ーメチノレ一 4ίΓ,6Η-1,3,4-チアジァジン -5-才ン

• 2-[1-[2-ヒドロキン- 2-(4-メトキシフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4-メチル -4Η.6ίί-1,3,4-チアジァジン- 5-オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4 -メチルフェニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒド.口ビリド -4-ィル] -6-メチルー 4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン- 5-オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ- 2- (4-メチルフエニル)ェチル ]-1，2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -6, 6-ジメチル -4Η, 6Ή-1 , 3 , 4-チアジアジン- 5-オン

• 6-ェチル -2- [卜 [2-ヒドロキシ -2-(4-メチルフエコル）ェチル]- 1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド- 4-ィル] -4Η,6Η-1,3,4-チアジアジン -5_ォン • 2-[l-[2-(2-クロ口フエニル） -2-ヒドロキシェチル] - 1 ,2 ,5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] -6-メチル -4H,6H-1,3,4-チアジァジン- 5-ォン

• 2- [1-[2-(4-クロロフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] - 1,2，5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] - 6-メチル -4H.6H- 1 ,3 ,4-チァジァジン -5-ォン

• 2- [1- [2- (4-クロ口フエ二ル）- 2 -ヒドロキシェチル] - 1,2，5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -6 , 6-ジメチル- 4H, 6H-1 , 3 , 4 -チアジアジン -5-ォン

• 2-[1-[2-(2-クロロフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] - 1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド- 4-ィル]-6-ェチル- ，611-1,3,4-チァジ Ύジン -5-才ン

• 2-[1-[2-(4-クロロフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] - 1,2, 5, 6-テドラヒドロピリド- 4-ィル]-6-ェチル-4 61^1,3，4-チァジァジン— 5-才ン

• 2 - [1 - [2-ヒドロキシ -2 -（4-メトキシフヱニル）ェチル ]-1 ,2, 5, 6-テトラヒドロピリド-4-ィル]-6-メチル-4 611-1,3,4-チァジァジン- 5-オン

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (4-メトキシフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒドロビリド- 4-ィル] -6，6-ジメチル -4H,6H-1,3,4- チアジアジン -5-オン

• 6-ェチル -2-[1-[2-ヒドロキシ -2 -（4-メトキシフヱニル）ェチル ]-ί,2,5.6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4Η.6Η - l,3,4- チァジァジン-5-ォン

• 2-[1-[2-七ドロキシ -2-(4-二トロフヱニル）ェチル ]-1.2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -6-メチル -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン- 5-オン

• 2-[1-[2-ィソブ口ボキシ -2-(4-メトキシフヱニル）ェチル ]- 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] - 4H,6I 1,3,4-チアジアジン - 5 -オン

• 2-[1-[2-メ卜キシ- 2-(4-メトキシフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン -5- オン

• 5-[1-(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル） -1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -3Η,6Η-1,3,4-チアジアジン -2 -才ン

• 5-[1-[2 -ヒドロキシ -2-(4-メヂルフェニル）ェチル ]-1,2,5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] -3Η,6Η-1,3，4-チアジアジン - 2- オン

• 5—[1-[2-(4-フノレォ口フェニノレ）一 2-ヒドロキシェチノレ] -1 ,2, 5,6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] - 3Η,6Ή-1，3,4 -チアジアジン- 2-ォン

• 5 - [1-[2-(2-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル 1-3H , 6H-1 , 3 , 4-チアジアジン- 2- オン

• 5-[1-[2-(4-クロロフヱニル） -2 -ヒドロキシェチル」 -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -3Η,6Η-1,3,4-チアジアジン- 2- オン

• 5 - - [2 -ヒドロキシ -2-(3-ヒドロキシフエニル）ェチル ]-1, 2,5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]— 3Η,6Η-1,3,4-チアジアジン -2-オン '

• 5-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフヱニル）ェチル] 1,2, 5,&-テトラヒドロピリド -4-ィル] -3Η,6Η-1,3,4-チアジアジン - 2 -才ン

• 5-[1-[2-ヒドロキシ- 2- (4-ニトロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル]- 3H.6H- 1,3,4-チアジァジン -2 - ォン

• 5-[1-[2- (4-シァノフエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド-4_ィル]-311,61^1，3,4-チァジァジン-2- ォン

• 5-[1-[2-ヒドロキシ- 2- [3- (トリフルォロメチル）フエニル] ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル]-31^6}1-1，3,4- チアジアジン- 2-ォン

• 5- [卜 [2-ヒドロキシ- 2-(2-ナフチル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -3H,6H-1，3,4-チアジァジン -2-ォン

• 5-[1-[2-メトキシ- 2- (4-二トロフエニル）ェチル〕 - 1,2, 5,6- テトラヒドロピリド -4-ィル] -3H,6H-1,3,4-チアジァジン -2 -才ン

• 4, 5-ジヒドロ- 3 - [1- (2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル） -1, 2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -1,2, 4-トリアジン -6(1H) - オン

• 4, 5—ジヒドロ - 3-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4 -メチルフエニル）ェチル .]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -1.2, 4-トリアジン -6(1H)-ォン

• 3-[1- [2-(4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1 ,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4, 5-ジヒドロ- 1.2, 4 -卜リアジン- 6C1H)-オン

• 3- [1- [2- (4-クロ口フエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5， 6-テトラヒドロビリドー 4-ィル] -4,5-ジヒドロ- 1,2, 4-卜リアジン -6(1H)-ォン

• 4, 5-ジヒドロ- 3 - [1-[2-ヒドロキシ— 2— (4_ヒドロキシフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] - 1,2, 4-卜リアジン- 6(1H)-オン

• 4,5—ジヒドロ- 3-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル ]-1,2, 4-トリァジン- 6(1H)-オン

• 4, 5-ジヒドロ -3-[1-[2-ヒドロキシ -2— [3,4- (メチレンジォキシ）フェニル]ェチル] - 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] - 1,2,4-トリアジン -6(1H)-ォン

• 4, 5-ジヒドロ- 3-[1-[2-ヒドロキシ -2- (2-二トロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ卜ラヒドロピリド -4-ィル] -1,2, 4-トリアジン _6(1H)—オン

• 4, 5-ジヒドロ- 3-[1-[2-ヒドロキシ -2-(3-二ドロフヱニル）ェチル]一 1 , 2 , 5 , 6-テトラヒドロピリド -4-ィノレ] -1 , 2 , 4-トリアジン- 6 (1H)-オン

• 4, 5-ジヒドロ- 3-[1-[2-ヒドロキシ -2- (4-二トロフヱニル）ェチル ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -1,2, 4-トリァジン- & (ΓΗ)-オン

• 3-[1-[2-(4-シァノフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒド口ビリドー 4-ィノレ] -4 , 5-ジヒド口- 1 , 2 ,4-トリアジン -6(1H)-オン -

• 4, 5-ジヒドロ- 3- [卜 [2-ヒドロキシ -2-[2- (トリフルォロメチル）フェニル]ェチル ]-1.2, 5, 6-テトラヒド口ビリド -ィル] - 1,2,4-トリアジン- 6(1H)-オン

• 3-[1-[2-(4-ァミノフェニル )-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] - 4, 5-ジヒドロ - 1,2,4-トリアジン -6(1H)-ォン

• 3-[1-[2-(4-クロロフヱニル） -2-メトキシェチル]- 1 , 2 , 5,6- テトラヒドロビリド -4-ィル] -4, 5-ジヒドロ - 1,2, 4-トリアジン- 6(1H)-ォン

• 4,5-ジヒドロ -3 - [1- [2-メトキシ- 2- (4-二トロフユニル）ェチル] - 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -1,2, 4-トリアジン -6(1H)-オン

• 4,5-ジヒドロ- 6-[1-(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル） -1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]ビリダジン -3(2H)-ォン

• 4，5-ジヒドロ -6-[1-[2-ヒドロキシ -2- (2-メチルフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]ビリダジン- 3

(2H) -ォン

• 6-[1-[2-(4-フルオロフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] -1 ,2， 5 , 6-テトラビドロビリド -4-ィノレ] -4 , 5-ジヒドロビリダジン -3 (2H)-オン

• 6-[1-[2- (2-クロロフエニル） -2 -ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4 , 5-ジヒドロピリダジン -3 (2H)- オン

• 4，5-ジヒドロ- 6-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4 -メトキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル]ピリダジン- 3(2H)-オン

• 4，5-ジヒドロ -6-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4 -二トロフエニル）ェチル〕-1，2,5,6-テトラヒドロピリド -4-ィル]ピリダジン- 3

(2H)-オン

• 6-[1-[2-(4-シァノフエ二ル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒド口ビリド -4-ィル] -4 , 5-ジヒド口ピリダジン -3 (2H)- オン

• 4, 5-ジヒドロ- 6 - [1-[2-ヒドロキシ— 2 - [2-(トリフルォ口メチル）フエ二ル:]ェチル〕-1,2，5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] ピリダジン- 3 (2H)-オン

• 6-[1-[2-(4-クロロフェニル）-2-メトキシェチル] -1,2, 5,6- テトラヒドロビリド- 4-ィル]一 4, 5-ジヒド口ビリダジン -3(2H)- オン

等が挙げられる。

前記一般式 I中の基 Riとしては水素原子が好ましく、 A— Eとしては一 S— C H₂—， - C H 2 ~ S—，一 N H C H ₂— '又は一 CH₂CH₂—が好ましい。

本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有することから、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物〔ラセミ体）が存在するが、それらはいずれも本明の化合物に含むものとする。

—般式 Iで表される本発明の化合物は、例えば、以下のような方法で製造することができる。

まず、一般式 Πの化合物と等モル以上の置換又は非置換のフェナシルブロミド（一般式 ΠΕの化合物）とをメタノール、エタノール、 iso-ブロノくノール等の低級ァノレコール、ジクロロエタン又はトルエン中で、室温下一日或いは加熱還流下 1〜 8時間反応させて一般式 IVのビリジ二ゥム塩（以下中間体とする）を得る。この中間体は新規の化合物である。なお、得られた中間体は次の工程にそのまま利用できるほど純度の高いものであるが、必要に応じて一般的な精製方法、例えば、メダノール、ェタノ一ル、無水エタノール等による再結晶法或いはカラムク口マトグラフィ一等で精製してもよい。

次に前記工程で得られた中間体をメタノール、エタノール、 iso-プロパノール等の低級アルコール、水又はそれらの混合液に溶かし、等モルから 15倍モルの還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリゥムを冷却下、徐々に加えた後、室温下 1 ~ 2 4時間反応させることにより一般式 I の本発明の化合物を製造することができる。（下記反応式）なお、一般式 I で Rが低級アルキルの化合物は、一般式 I で Rが水素原子の化合物を原料として低級アルコール中で、濃硫酸、濃塩酸、 P-トルエンスルホン酸等の強酸の存在下、室温から加熱還流までの温度で 1 〜 8時間反 '応させることにより製造することができる。なお、必要に応じてベンゼンを加えた混合液中で反応させてもよい。

本発明の化合物も前記中間体と同様の一般的な精製方法で精製できる。

反応式

[一般式 H ] [—般式 m ]

[一般式 IV ：中間体]

[一般式 Γ ：本発明の化合物] (式中、 R . R R S . R S ,及び Α— Εは前記の通り）上記製造方法によって、一般式 I の化合物は通常ラセミ体として得られるが、既知の方法によつて機械的に又は化学的にその光学的対掌体に分割することができる。

—般式 Iの化合物は適当な酸により薬学的に許容される酸付加塩に変換できる。適当な酸としては、無機酸では例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等、有機酸では例えば酢酸、シユウ酸、プロ.ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ビルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が用いられる。

なお、前記製造工程の出発物質である一般式辽の化合物は、特公昭 61- 53350号、特開昭 57-2284号又は特開昭 58-131981号公報記載の公知化合物である。

次に、一般式 Iで表される本発明の化合物の薬理効果を説明する。 .

なお、薬理試験 1、 2における化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。

薬理試験 1

ハートレイ（Hartley)系雄性モルモット（体重約 400g前後）より心臓を摘出し、右心室乳頭筋及び右心房を単離して標本とした。これらの標本を 15mlのマグヌス槽中に 0.5g (右心室乳頭筋標本）或いは l.Og (右心房標本）の負荷で懸垂し、右心室乳頭筋標本からは電気刺激（ l Hz、 5msec、 1.5Xいき値電圧）時の収縮を、右心房標本からは自発収縮をトランスデューサー

(オリエンテック社製、 T7-8- 240) を介してポリグラフシステム（日本光電社製、 RMP-6008及び WT-685G)にて記録した。栄養液は、クレプス一へンゼライト（Krebs - Henseleit)液を用い、試験中、 95%0₂ + 5%C◦ ₂混合ガスで通気し、 30°Cに保つた。試料は各々 3 X 10— ⁵Mの濃度となるように注入した。結果を表 1に示す。なお、変力作用の数値はイソプロテレノール

( 1 X 10-⁸M) による乳頭筋収縮力増加分を 100%とした時の各試料での収縮力増加分の割合であり、変時作用の数値は各試料注入前の右心房拍動数を 100%とした時の注入後の拍動数の割合である。

【表 1】

化合物番号変力作用変時作用化合物番号変力作用変時作用

1 55. 7 87. 6 43 57. 2 85. 2

7 54. 0 95. 2 44 39. 9 100. 8

8 50. 4 89. 0 45 99. 5 79. 1

12 51. 0 93. 8 46 61. 9 81. 6

13 72. 2 93. 4 47 81. 4 78. 2

14 26. 3 73. 5 48 45. 4 77. 7

17 45. 0 85. 8 49 27. 7 87. 6

18 52. 2 97. 8 50 3 &. 9 98. 6

20 - 65. 7 87. 5 51 36. 8 91. 4

21 92. 6 84. 5 53 102. 9 87. 8

22 30. 4 76. 7 54 25. 2 97； 3

25 58. 5 65. 2 57 46. 8 94. 9

27 63. 1 98. 7 60 43. 8 92. 6

29 79. 3 101. 1 64 23. 8 93. 0

30 1丄 9 100. 4 69 28. 6 79. 7

31 74. 7 90. 4 70 56. 0 99. 2

32 63. 9 93. 1 71 25. 3 98. 7

34 49. 9 98. 1 a 22. 2 158. 8

35 63. 5 90. 7 b 36. 2 116. 9

39 28. 3 75. 7 c 7. 3 110. 0

40 35. 3 98. 1 d 4. 6 112. 0

42 71. 0 85. 9 (単位： %) 上記試験結果から明らかなように、本発明の化合物は心拍数の増大を生じることなく心筋収縮力を選択的に上昇させることから、強心剤として急性及び慢性心不全の治療と予防に有用であな 0

なお、表 1 の化合物番号 a〜 dは一般式 Πの化合物（本発明の合成出発物質）の代表例であり、その化合物は以下に示す通りである。

a ： 2- (4-ピリジル） -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5-ォン

(特開昭 58-131981号記載の代表化合物）

b ： 5- (4-ビリジル）-311,611-1.3,4-チァジァジン -2-ォン

(特開昭 58-131981号記載の代表化合物）

c ： 4, 5-ジヒドロ- 6- (4-ピリジル） -ピリダジン- 3 (2H) -ォン

(特公昭 61-53350号記載の代表化合物）

d ： 4, 5-ジヒドロ- 3- (4-ビリジル） -1,2, 4-トリァジン -6(1H)- オン（特開昭 58-131981号記載の代表化合物）

薬理試験 2

急性毒性試験は ddY系マウス（ 5週齡、体重 25〜28g ) に生理食塩水にて調製した試料を尾静脈内投与して行い、上げ下げ (up and down) 法にて LD₅。を求めた。結果を表 2に示す。【表 2】

（単位： mg kg) 本発明の化合物を人体に投与するに当たっては、経口投与、注射（皮下、筋肉、静脈）、その他の方法が用いられる。

経口投与の際、固形製剤として用いる場合は錠剤、顆粒剤、散剤、カブセル剤等にする事ができ、製剤上一般に使用される糖類、セルロース調合物のような結合剤、増量剤、崩壊剤等の添加物を包含しても良い。又、経口用液体製剤として用いる場合は內用水剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤等の形態であっても良く、又、使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であつても良い。

注射の場合は、水溶液、懸濁剤、油性又は水溶性乳剤の形態であってもよいが、通常滅菌水又は生理食塩水等の溶媒に溶解又は懸濁することにより調製される。必要に応じて一般に使用される溶解剤、安定化剤、保存剤、等張化剤を加えても良い。投与量は患者の症状、年齢、体重などに応じて異なるが、成人（体重 6 0 kg ) に対す'る 1 日量として6 〜 6 0 O mgを 1 〜 3 回に分けて投与することができる。発明を実施するための最良の形態

〔製造例 · 実施例〕

次に、本発明化合物の製造例、実施例を示し更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

製造例 1 )

1-(4-メトキシフエ二ルカルボニルメチル）-4-(411.6}1-1,3,4- チアジアジン -5 -ォン -2-ィル）ビリジニゥムブロミド（中間体 1 ) の製造

2- (4-ビリジル） - 4H,6H_1,3,4-チアジァジン -5-ォン（1.88g， 9.74mmol) と 4 ' -メトキシフエナシルブロミド（2.23g, 9.74 mmol) を無水エタノール（40ml) に溶かし、室温で一日撹拌した。析出した結晶を濾取し無水エタノールで洗浄して題記化合物を黄色粉末として 3.84g 得た。

収率： 93%

融点： 174-178 V (分解）

製造例 1 ) と同様にして、相当する出発原料から表 3、表 4 に示す一般式 IVの中間体を製造した。

表 3

1 [一般式 IV]

o

Ο

中間体 R 1 R 2 R 3 Α - Ε 収率（％) 融点 c ) 性状

2 H H Η -S-CH₂- 98.7 > 182(分解）

3 H 4-0CH₈ Η -S-CH(CH₃)~ 92.9 172.0-175.0 (分解）

4 . H Η -S-CH(C₂H₆)- 92,9 > 147 , 5(分解)

5 H IS3

4-OCHa Η -S-C(CHs)₂- 93.6 > 145(分解）

6 H 2-OCH a Η -S-CH₂- 91 > 250 (分解）

7 H 3-OCH₃ Η - S- CH₂- 85 230-233 (分解）

8 H 5-0CH₃ -S-CH₂- 83 > 250(分解）

9 H 2-C1 Η - S-CH₂- 63 258- 260 (分解）

10 H 2-C1 Η -S-CH(CHB)- 85

11 H 2-C1 Η -S-CHCCaHs)- 94.6 236-237 (分解）

12 H 3-C1 Η -S-CHa- 87

13 H 4 - C1 Η - S-CH₂- 98 202-207 (分解）

14 H 4-C1 Η -S-CH(CHa)- 93 > 1 (分解)

15 H 4-C1 Η - S- CH(C₂H₅) - 98.5 > 145(分解）

16 H 4-C1 Η -S-C(CH₃)₂- 95.2 > 167(分解）

黄黄淡黄黄黄黄淡黄乳黄黄黄黄ガ

黄色褐色黄色色色色ム白白白白白

状柱粉粉色粉板粉色色色色色色色

状末粉末状粉粉粉粉末末粉粉ガ

末末末末末末末晶晶ム

状 - 表 4 間体 P , R 2 R , A F =np 、 /oノ融点（°c) 性状

17 H 2 - CI 4-C1 し π 2 74 225-227 (分解）

18 H 3 - CI 4-ri O レ Π 2 0 0 q 223-225 (分解）

19 H 2-CHq H o n 2 00 O0 246-248 (分解）

20 H 3-CHq し n 2 0 u 162-166(分解）

21 H 4-CH« H JL し n 2 0071 193-196 (分解）

22 H 4-CHo レ n し n 3ノ q 9 c

> 141(分解）

23 H 4-CHi 1 — S— ΓしΗ Π V,Γ« 2Η Π 5 / > 137(分解）

24 H 4一 CH« ν 1 0

し « Γΐ3ノ 2 01 . O > 152(分解）

25 H 2-CHa 4-CH1, 3 Λ

し Π 2 ( U

26 H 2 - OH H -S-ΓΗ - fi 0t 228- 230 (分解）

27 H 3 - OH H -S-CH - 01 > 250 (分解）

28 H 4 - OH H -S-CH-.- ひ

29 H 2-N0₂ H - S - CH₂- 7 171 242 (分解）

30 H 3-N0₂ H - S - CH₂- 93 111-120(分解）

31 H 4-N0₂ H - S - CH₂ - 30

63 H 4-NH2 H - S - CH₂- 97.8 217.0- 219.0(分解）

32 H 3-0-CH₂- -0-4 - S - CH₂« 80 245-249 (分解）

33 H 2-CF3 H -S-CH2" 45 240-245(分解）

34 H 3-CF₃ H - S-CH₂- 82

35 H 4-F H - S - CH₂ - 94 156- 158 (分解）

36 H 4-CH(CH₃) ₂ H - S- CH₂- 63

37 CH₃ 4-OCHs H - S-CH₂- 67 237- 243(分解)

38 CH₃ 2-C1 H - S-CH₂ 67 200- 202(分解）

黄黄淡黄黄淡黄黄黄黄黄橙淡黄黄黄黄茶黄ガガガガ

色緑色色色色土黄色色色色色色色褐色色色ムムムム

色粉色粉板色粉粉状粉粉粉粉粉状粉色粉状粉状粉粉

末板末状粉粉末末粉末末末末末末末末末末

状末末末晶， g曰製造例 2)

1-(4-メトキシフエニルカルボニルメチル） -4-(3Η,6Η-1,3,4- チアジアジン -2-オン -5-ィル）ピリジ二ゥムブ口ミド（中間体 39) の製造

5-(4-ピリジル） -3H,6H-1,3,4- チアジアジン- 2-オン（386mg, 2mrool)と 4'-メトキシフエナシルプロミド（550mg, 2.4mmol)を無水エタノール（6ral) に溶かし、 3時間加熱還流し、更に室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し無水エタノールで洗浄して、題記化合物を淡褐色粉末として 814mg得た。

収率： 96.4%

融点： Π3.5-224 °C (分解）

製造例 2) と同様にして、祖当する出発原料から表 5に示す一般式 Wの中間体を製造した。

表 5 中間体 R 1 R 2 R 3 A― E 収率（％) 融点（で）性状

40 Η Η H - CH₂ - S - 98 224- 224.5 (分解）黄色粉末

41 Η 2-C1 H - CH₂ -S- 94 226.3 (分解）淡褐色粉末

42 Η 4-C1 H -CH₂ -S- 99.1 > 153(分解）肌色粉末

43 Η' 4-CH₃ H - CH₂ -S - 92.1 > 153(分解）淡褐色粉末

44 Η 3-ΟΗ H -CH₂ -S- 93.6 217(分解）淡褐色粉末

45 Η 4-Ν0₂ H - CH₂ - S- 90.3 褐色吸湿性物質

46 Η 4 - F H -CH₂ - S - 97.6 > 152.5(分解）淡橙色粉末

47 Η 4-CN H - CH₂ -S- 88.5 吸湿性物質

48 Η 3-CF₃ H -CH₂ -S- 92.3 黄褐色ガム状

69 Η 3-CH=CH -CH=CH-4 -CH₂ - S- 97.5 244.5 (分解）黄褐色粉末

製造例 3 )

1-(4-メトキシフエニルカルボニルメチル） -4- (4,5-ジヒドロピリダジン -3 (2H)-ォン -6-ィル）ビリジニゥムブロミド（中間体 49) の製造

4, 5-ジヒドロ- 6-(4-ビリジル） -ビリダジン -3(2H)-ォン（175 mg, lmmol)と 4'-メトキシフエナシルブロミド（252mg, 1 - Immol) を無水エタノール（5ml) に溶かし、 2時間加熱還流し、更に室温で一晚撹捽した。析出した結晶を濾取し無水エタノールで洗浄して、題記化合物を褐色柱状晶として 350mg得た。

収率 : 81%

融点： 250-255 °C (分解）

製造例 3 ) と同様にして、相当する出発原料から表 6に示す —般式 IVの中間体を製造した。

表 6 中間体 R i R 2 R 3 A - E 収率（％) 融点（°c) 性状

50 H 2-Cl H - C1I2CH2 - 81 233- 236 (分解）黄色粉末

51 H 4 H - CH2CH2- 89 190-196 (分解）黄褐色粉末

52 H H - CH2CH2 - 75 226-229(分解）黄褐色粉末

53 H 4 ₂ H - CH 2 CH 2 - 75 239- 241(分解）褐色粉末

54 H

H '、 - CH 2 CH 2 - 74 237-238 (分解）黄色粉末

55 H H H - CH 2 CH 2 - 64 150- 154 (分解）黄褐色粉末

製造例 4)

1-(4-メトキシフェニルカルボニルメチル） - 4 -（4, 5-ジヒドロ- 1, 2 , 4 -卜リアジン- 6 ( 1H) -オン- 3-ィル）ピリジ二ゥムブ口ミド

(中間体 56) の製造

4 , 5-ジヒドロ- 3- (4-ビリジル） -1,2, 4-トリァジン -6(1H)-ォン (176mg, Immol)と 4 '-メトキシフエナシルブロミド（252mg, 1.1 mmol) を無水エタノール（5ml)に溶かし、 2時間加熱還流し、更に室温で一日撹捽した。析出した結晶を濾取し無水エタノ一ルで洗浄し題記化合物を黄褐色粉末として 374mg得た。

収率： 92%

融点： 220-225 °C (分解）

製造例 4) と同様にして、相当する出発原料から ¾7に示す —般式 IVの中間体を製造した。

表 7 中間体 R 1 R 2 R « A— F MX.半融点 rc) 性状

57 H 4-C1 H 1 X. -Ν πΗ n-ΓレΗ n 2 - o 1 264- 266 (分解）

58 H 4一 CHq H -Ν 11Η 11-ΓしΗ Π„ 2 - 0 O 4A 277-281 (分解）

59 H 4-F H - NH-CH₂- 96 200- 203 (分解）

60 H 4-N0₂ H -NH-CH₂- 98 200-203 (分解）

61 H 2-CF₃ H -NH-CH2- 81 223- 228 (分解）

62 H H H -NH-CH2- 88 259-262 (分解）

64 H 4-CN H -NH-CH₂- 96 263-265 (分解）

65 H 4-NH₂ H -NH-CH₂- 98 > 30Q (分解）

66 H 2-N0₂ H *、 -NH-CH2- 66 223-226 (分解）

67 H 3 - N0₂ H -NH-CH₂- 89 217- 220(分解）

68 H 3-O-CH2-O- -4 - NH-CH₂ - 94 235- 238 (分解）

72 H 4- OH H -NH-CH₂- 90 294-297 (分解)

褐色色色色褐褐色褐色褐色

粉粉粉粉粉色色粉色粉色色

粉末末末末末粉粉末粉末粉 fefe ^Kー一-., - 実施例 1 )

2-[l-[2-ヒドロキシ- 2-(4-メトキシフヱニル）ェチル ]-1,2.5,6- テ卜ラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジアジン- 5-- オン（化合物 1 )

1一（4-メトキシフヱニルカルボニルメチル） -4-(4Η,6Η-1,3,4- チアジアジン- 5-オン- 2-ィル）ビリジニゥムブロミド（3.84g, 9.09mmol) をメタノール一水（1： lv/v ? (50ml)に溶かし、氷水冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（3.43g, 90.9mmol)を徐々に加え、室温に戻し終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣にジクロロメ夕ンをカえ水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると題記化合物を白色結晶として 2.44g得た。

収率： %

融点： 197-198 V (アセトン一メタノールより再結晶）

IRC Br)^"¹ ： 3454, 3217, 3096, 1671

NMR(CDCl₃-DMS0-d₆) δ ： 2.50-2.70 (6Η, m) , 3.20-3.50 (2Η, m) , 3.29C2H, s) , 3.80C3H, s) , 4.15(1H, brs) , 4.75(1Η, m) , 6.45(1Η, s), 6.87C2H, d, J=8Hz) , 7.30(2Η, d, J=8Hz) , 10.75(lH,s)

MS m/z 347(M⁺)

実施例 1 ) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。 '

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフエニル) ェチル ]-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -6-メチル -4H,6H-1,3,4-チアジアジン- 5-オン（化合物 3 ) '

収率： 74.2%

性状：無色針状晶（エタノールより再結晶）融点： 182.5-184.5 °C

IR(KBr)cm-¹ ： 3196, 3099, 1672

N R(DMS0-d₆) δ ： 1.28(3H, d, J=7Hz) , 2.40(2H, s) , 2.44- 2.65(4H, in) , 3.22C2H, s) , 3.59(1H, q, J = 7 Hz), 3.73(3H, s) , 4.68(1H, m) , 4.92(1H, d, J = 3.7Hz) . 6.38(1H, s) , 6.86 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.26C2H, d, J=8.8Hz) , 11.37(1H, s) MS m/z 361( ⁺)

• 6 -ェチル -2- [1- [2-ヒドロキシ- 2- (4-メトキシフエニル）ェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]- 4H， 6H-1 , 3 ,4-チアジアジン- 5-ォ'ン（化合物 4)

収率： 59.2%

性状：乳白色針状晶（エタノールより再結晶）

融点： 148-149. °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3188, 3104, 1664, 1612

N R(DMSO-de) δ ： 0.94(3H, t, J=7.3Hz) , 1.43(1H, m) , 1.69 (1H, m) , 2.35-2.64(6H, m) , 3.22(2H, s) , 3.45(1H, m) , 3.73 (3H, s), 4.69(1H, in), 4.94(1H, d, J = 3.7Hz) , 6.4K1H, s)， 6.87C2H, d, J = 8.4Hz) ,' 7.26(2H, d , J = 8.4Hz) , 11.39 (1H, s)

MS. m/z 375 (M⁺)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフヱニル）ェチル ]-1,2， 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -6, 6-ジメチル -4H,6H-1,3,4- チアジアジン- 5-オン（化合物 5)

収率： 46.5%

性状：淡黄褐色粒状晶（エタノールより再結晶）

融点-: 179.5-181.5 。C (分解) IRC B^cm"¹： 3231 , 3196, 3091, 1658

N R(DMSO-ds) δ ： 1.32(6H, s) , 2.40(2H, s) , 2.43-2.67 (4H , m) , 3.22C2H, s) , 3.73(3H, s) , A.QS 1K, m) . 4.95(1H, d, J=4Hz) , 6.35C1H, s) , 6.87(2H, d, J=8.4Hz) , 7.23(2H, d, J= 8.4Hz), 11.38(1H, s)

MS m/z 375(M⁺)

• 2 - [l-(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル） -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H.6H- 1,3,4-チアジアジン- 5-オン

(化合物 2 )

収率： 77.8%

性状：無色板状晶（エタノールより再結晶）

' 融点： 179.5-181.5 °C (分解）

IRC Br)^"¹ ； 3176, 3085, 3018, 1666

NMR(DMS0-d₆) δ : 2.39(2H, s) , 2.47-2.68 C4H, m) , 3,24(2H, d. J=2.9Hz) , 3.41 (2H, s) , 4.74(1H, m) , 5.05(1H, d, J= 3.7 Hz), 6.40C1H, s) , 7.20-7.36 (5H , in) , 11.37(1H, s)

MS m/z 317 (M⁺)

• 2-Γ1-[2-ヒドロキシ -2-' -メトキシフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4 -チアジアジン - 5-オン（化合物 6 )

収率： 78%

性状：白色粉末（クロ口ホルム,一メタノールより再結晶）融点： 194—196 。C (分解）

IROCBi cnr¹： 3443, 3167, 3079, 3008, 1671

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.40(2H, s) , 2.40-2.55 (2Η, m) , 2.66(2Η, s), 3:15—3.35(2Η, ra) , 3.41C2H, s), 3.78(3Η, s) , 4.9K1H, d, J=4.4Hz) , 5.08(1H, brs) , 6.42(1H, s) , 6.90-6.95 (2H , m) 7.20(1H, t, J = 6.2Hz) , 7.42(1H, d, J = 6.2Hz) , 11.39 (1H, s)

MS m/z 347(M⁺)

' 2-[1-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフエ二ル）ェチル ]-1， 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H，6H-1,3,4-チアジ了ジン -5-ォン（化合物 Ί )

収率： 59%

性状：白色粉末（ジクロロメタン一へキサンより再結晶）融点： 152-153 °C (分解）

IR(KBr)cm— ¹ ： 3178, 3087, 3016, 1667

NMR(DMSO-de) δ ： 2.38C2H, s) , 2.51-2.66 (4H , m) , 3.23(2H, s) , 3.4K2H, s) , 3.73(3H. s) , 4.7K1H, brs) , 5.05(1H, d, J=4Hz) , 6.40(1H, s) , 6.78(1H, d, J = 7.3Hz) , 6.9K2H, s + d, J = 7.3Hz) , 7.2K1H, in) , 11.37(1H, s)

MS m/z 347 (M⁺)

• 2-U-[2-ヒドロキシ -2- (2, 5-ジメトキシフエ二ル）ェチル ]- 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4_チアジァジン -5-オン（化合物 8 )

収率： 82%

性状：淡黄色粉末（ジクロロメタン一へキサンより再結晶）融点： 176-178 °C (分解）

IJU r nr¹ ： 3182, 3095, 1670

NMR(C C1₃) δ ： 2.50-2.95 (6H, m) , 3.15-3.50 (2Η . m)', 3.31 (2H, s) , 3.80(6H, s)', 3.85(1H, brs) , 5.15(1H, m) . 6.50 (1H, s) , 6.80(2H, ABq, J=9Hz) , 7.15(1H, s) , 9.05(1H, s) MS m/z 377 (M⁺)

• 2-[l-[2-(2- クロロフェニル）-2 -ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4 -ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン-

5-オン（化合物 9 )

収率： 76%

性状：淡桃色粉末（クロ口ホルム一メタノールより再結晶）融点： 193-195 V (分解）

IR(KBr)cm一¹ : 3433, 3168, 3075, 3009, 1664

NMRCD SO-de) δ ： 2.40C2H, s), 2.52-2.54 Η, m) , 2.68C2H, m) , 3.20-3.30 (2Η, m) , 3.4Η2Η, s) , 5.10(1Η, brs) , 5.33

(1Η, d, J=4.4Hz) , 6.42(1Η, s) , 7.25-7.29(1 m) , 7.34-

7.38C2H, ra), 7.60C1H, d, J=5.9Hz) , 11.38(1H, s)

MS m/z 352 (Mつ

• 2-[l - [2- (2-クロ口フエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5,

6-テトラヒドロピリド -4-イソレ] -6-ェチノレ- 4H, 6H-1,3,4-チアジァジン- 5-オン（化合物 11)

収率： 89.3%

性状：白色粉末（エタノールより再锆晶）

融点： 154.5-156.5 V (分解）

IRC Br)^'¹ ： 3202, 1674

NMRCDMSO-de) <5· ： 0.94C3H, t, J=7.3Hz) , 1.43 (1Η, ra) , 1.70 (1H, m) , 2.30-2.74 (6H, in) , 3.27 (2H, m) , 3.46(1 ra) , 5.12 (1H, m), 5.33C1H, d, J=4Hz) , 6.42(1H, s) , 7.24-7.61 (4H,m), 11.39(1H, s)

S m/z 379(M⁺)

• 2-Π-[2-(3-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H，6H-1,3，4-チアジアジン- 5- ォン（化合物 12)

収率： 70%

性状：黄色粉末（クロ口ホルムより再結晶）

融点： 195-198 °C (分解）

IR(KBr)cm— ¹ ： 3459. 3179, 3080, 1659

NMR(DMSO-ds) δ ： 2.37(2H. s) , 2.51-2.70 (2Η , m) , 3.23(2Η, s)， 4.77(1Η, brs) , 5.26(1Η, d,

, 6.40(1Η, s) , 7.26-7.36 (4Η, m) , 7.40(1Η, s) , 11.39(1Η, s)

MS m/z 351 (Μ+)

• 2-[1-[2-(4-クロロフヱニル）-2-ヒドロキシェチル] - 1,2,5, 6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -4Η,6Η-1.3,4-チアジアジン -5- ォン（化合物 13)

収率： 70%

性状：黄色粉末（テトラヒドロフランより再結晶）

融点： 218-220 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3449, 3179, 3079, 1660

NMR(DMSO-de) δ ： 2.38(2H, brs) , 2.56-2.75 (4Η , in) , 3·22(2Η, s), 3.4Κ2Η, s), 4.75- 4.80 UH, brs), 5.20(1Η, d, J=4Hz), 6.39(1Η, s), 7.36C4H, ABq, J=9Hz) , 11.37(1Η, s)

MS m/z 351 (M+)

* 2-[1-[2-(4-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル]-1,2,5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -6-メチル- 4H,6H-1,3,4-チアジァジン- 5-ォン（化合物 14) '

収率： 90.9%

性状：乳白色粒状晶（エタノールより再結晶）融点： 179.5-180.5 °C (分解）

IRCOr)^-¹： 3359, 3063, 3018, 1662

N RCDMSO-ds) δ ： 1.27(3Η, d, J=7Hz) , 2.39(2H, s) , 2.46- 2.69C4H, m) , 3.22(2H, s) , 3.60(1 q, J=7Hz) , 4.74(1H, m) , 5.18(1H, d, J=4Hz) , 6.39C1H, s) , 7.33-7.39 (4H, in) , 11.38(1H, s) . MS m/z 365 (M⁺)

• 2-[l- [2-(4-クロロフヱニル） -2-ヒドロキシェチル〕 -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -6-ェチル -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5-ォン（化合物 15)

収率： 90%

性状： .乳白色扳状晶（エタノールより再結晶) .

融点： 150.5-153.5 °C (分解）

IR( r)cm-¹ ： 3190, 3089, 1668

NMRCDMSO-de) δ ： 0.94C3H, t_r J=7.3Hz) , 1.43(1Η, m) , 1.69 (1Η, m) , 2.31-2.67C6H, m) , 3.22 2H, s) , 3.45(1R, m) , 4.74 (1Η, m) , 5.18(1Η, d, J=4Hz) , 6.40(1Η, s) , 7.33-7.39 (4Η, m)， 11.38(1H, s)

MS m/z 379 (Μ+)

• 2-[1-[2-(4-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル]— 1,2,5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]-6,6-ジメチル-411,611-1,3,4- チアジアジン- 5-オン（化合物 16)

収率： 78.7%

性状：黄色粉末（エタノールより再結晶）

融点： 190-192.5 V (分解）

IEC B^cm"¹ ： 3454, 3237, 3089, 1655 NMR(DMS0-d₆) 6 1.33(6H, s) , 2.39(2H, s) , 2.46-2.69 (4H , m) , 3.2K2H, s) , 4.74(1H, m) , 5.18(1H, d, J = 4Hz) , 6.35 (1H, s) , 7.33-7.39 (4H, m) , 11.37(1H, s)

MS m/z 379(M⁺)

• 2-[l-[2-(2 ,4-ジクロロフユニル） -2-ヒドロキシェチル] -1 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5-ォン（化合物 17)

収率： 64%

性状：黄色粉末（クロ口ホルムより再結晶）

融点： 198-201 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹： 3182, 3095, 3008, 1671

NMR(DMSO-de) δ ： 2.39(2H, s) , 2.51-2.55 (2Η , in) , 2.67(2Η, m) , 3.23-3.30.(2Η, ra) , 3.4Κ2Η, s) , 5.08(1Η, brs) , 5.47 (1Η, d, J=4.4Hz) , 6.4K1H, brs) . 7.44(1Η, d, J = 8.4Hz) , 7.53(1Η, s) , 7.60(1Η, d. J = 8.4Hz) , 11.39(1Η, s)

MS m/z 385 (Μ+)

• 2-[1-[2-(3,4-ジクロ口フエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン -5-オン (化合物 18)

収率： 51%

性状：黄色粉末（クロ口ホルム一メタノールより再結晶）融点： 204-207 V (分解)

rR Bi cnr¹： 3446, 3175, 3075, 1656

NMR(DMSO-de) δ ： 2.37(2H, s) , 2.52-2.67 (4Η , m) , 3:22(2Η, s) , 3.4Κ2Η, s) , 4.76C1H, brs) , 5.35(1Η, s) , 7.34(1Η, d, J=8.4Hz) , 7.58C2H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz) , 11.37(1H, s) MS m/z 385(M⁺)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(2-メチルフエニル）ェチル ] 1,2， 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チァジァジン- 5-オン（化合物 19)

収率： 73%

性状：白色粉末（クロ口ホルムーメタノールより再結晶）融点： 180-182 °C (分解）

IRC Br)^"¹ ： 3197, 3111, 1676

NMR(DMS0-d₆) δ : 2·29(3Η, s) , 2. 0-2.60 (4H, m) . 2.65-2.67 (2H. ra) , 3.20-3.30C2H, ra) . 3.41C2H, s) , 4.97(2 m) , 6.41 (1H, s) , 7.10-7.25(3H, ra) , 7.45C1H, d, J=7.3Hz) , 11.39 (1H, s)

MS m/z 331 (M+)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2 -（3-メチルフエニル）ェチル ]-1,2. 5 , 6-テトラヒドロビリド -4-ィル】-4H , 6H-1 , 3 , 4-チァジァジン- 5-オン（化合物 20)

収率： 70¾

性状：白色粉末〔ジクロロメタンーメタノールより再結晶）融点： 183-184 V (分解）

IR( Br) cm"¹ ： 3458, 3176, 3076, 1663

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆) δ ： 2·35(3Η, s) , 2.60-2.70 (5H, m) , 2.90-3.00C1H, m) , 3.20-3.30(2H+2H, mis) , 4 · 00 (ΙΗ,- brs) , 4.77 (1H, t, J=6.8Hz) , 6.46(1H, s) , 7.07-7 · 24 (4H, m) , 9.92 (1H, s)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(4 -メチルフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル〕 -4H,6H-1,3,4 -チアジァジン-

5-ォン（化合物 21)

収率： 33%

性状：白色粉末（テトラヒドロフランより再結晶）

融点： 205-208 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3453, 3179, 3080, 1663

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.27(3H, s) , 2.73(2Η. s) , 2.55-2.65 (4Η , m)， 3·22(2Η, s) , 3.40(2Η, s) , 4.69(1Η, brs) , 4.97(1Η, d, J = 3.7Hz) , 6.39(1Η, s) , 7.11(2Η, d, J = 8Hz) , 7.22(2Η, d, J

MS m/z 331(Μ⁺)

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (4 -メチルフエニル）ェチル] - 1,2, 5,

6-テトラヒドロピリド -4-ィル]- 6-メチル -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン -5-ォン（化合物 22)

収率： 78.5%

性状：無色粉末（エタノールより再結晶）

融点： 174.5-176.5 °C (分解）

IRCKBr)^-¹ ： 3191, 3090, 1671

NMR(DMS0-d₆) δ ： 1.27(3H, d, J = 7Hz) , 2.27(3H, s) , 2.39 (2H, s), 2.45-2.65C4H, m) , 3.22(2H, s) . 3.60(1H, q, J=7 Hz) , 4.69(1H, m) , 4.95(1H, d, J = 3.7Hz) , 6.38(1H, s) , 7.1K2H, d, J=8.1Hz) , 7.22(2H, d , J=8.1Hz), 11.37(1H, s)

MS m/z 345(M⁺)

• 6-ェチル -2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(4-メチルフエニル）ェチル] - 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]-4 6?1-1,3,4-チアジアジン- 5-オン（化合物 23) 収率： 80.2%

性状：白色プリズム状晶（エタノールより再結晶）

融点： 160-162 °C (分解）

IRCKBr)^-¹ ： 3189, 3086, 1633

NMR(MS0-d&) 5 ： 0.94C3H, t, J=7.3Hz) , 1.43C1H, m)， 1.69 (1H, m) , 2.28(3H, s) , 2.35-2.67 (6H , in) , 3.23 2H, s) , 3:45(1H, in) , 4.69(1H, m) , 4.96(1H, d , J=4Hz) , 6.4K1H, s) 7.1H2H, d. J=8.1Hz) , 7.22 (2H, d, J=8 - IHz) , 11.38(lH,s) MS m/z 359(M⁺)

• 2-[.l-[2-ヒドロキシ -2-(4 -メチルフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -6，6-ジメチル -4H,6H-1,3,4-チアジアジン- 5-オン（化合物 24)

収率： 7.7% .

性状：淡黄色扳状晶（エタノールより再結晶）

融点： 182-184 °C (分解）

IRCKBr)^"¹ ： 3235, 3198, 3089, 1656

N R(DMSO-ds) δ ： 1.33(6H, s) , 2,27(3Η, s) , 2.40(2Η, s) , 2.44-2.66 (4Η, m) , 3.22C2H, s) , 4.70(1Η, m) , 4.98(1Η, ά, J=3.7Hz) , &.35(1Η, s) , 7.1H2H, ά, J=8.1Hz) , 7.22(2Ή, d, J=8.1Hz> , 11.38(1Η, s)

MS m/z 359 (Μ⁺)·

• 2-[1-[2-ヒ.ドロキシ -2-(2,4-ジメチルフエニル）ェチル] - 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4HJH-1,3，4-チアジアジン-' 5-オン（化合物 25) ·

収率： 49%

性状：白色粉末（メタノールより再結晶）融点： 178-182 °C (分解）

IR( r)cm- ¹ ： 3191, 3109, 1675

NMR(DMSO-de) δ ： 2.23(3Η, s) , 2.25(3Η, s) , 2.35-2.45 (4Η , m) , 2.60-2.70 (2Η. m) , 3.20-3.30 (2Η , m) , 3.36(2Η, s) , 4.90-4.95 C2H, m) , 6.9K1H, s) , 6.97(1Η, d, J = 7.9Hz) , 7.32(1Η, d, J = 7.9Hz) , 11.39(1Η, s)

MS m/z 345 (Μ+)

• 2-[1-[2 -ヒドロキシ- 2- (2-ヒドロキシフエニル）ェチル〕 - 1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4Η,6Η-1,3,4-チアジアジン- 5-ォン（化合物 26)

収率 : 51%

性状：淡桃色粉末（クロロホルムより再結晶）

融点： 193-195. °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3176, 3063, 3007, 1643

NMR(DMSO-ds) δ : 2.42(2H, s) , 2.51-2.60 (2H , m) , 2.68-2.70 (2Η, m), 3.29C2H , s)， 3.42(2H, s) , 5.00-5.10 (2H , m) , 6.42(1Η, s), 6.75-6.85 (2Η, m) , 7.05-7.10 (1Η , m) , 7.31- 7.33(1Η, m) , 10.10(1Η, brs)， 11.40(1Η, s)

MS m/z 333 (Μ⁺)

• 2- [ト [2-ヒドロキシ -2- (3-ヒドロキシフエニル）ェチル] - 1,2,5, 6-テトラヒドロビリド- 4-ィル] -4Η,6Η- 1,3,4-チアジァジン- 5-ォン（化合物 27)

収率： 48%

性状：白色粉末（クロ口ホルムより再結晶） '

融点 : 148-150 。C (分解)

IRCKBr cm"¹ ： 3179, 1662, 1602 NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.38(2H, s) , 2.50-2.70 (4H , m) , 3.23(2H, s) , 3.4K2H, s) , 4.65C1H, brs) , 98(1 d, J=3.6Hz) , 6.40C1H, s) , 6.60C1H, d, J=8Hz) , 6.73-6.77 (2H, m) , 7.08 (1H, t, J=7.7Hz) , 9.25C1H, s) , 11.38(1H, s)

MS ro/z 333(M⁺)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(2-二 b u ヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5- オン（化合物 29)

収率： 58%

性状：黄色粉末（エタノールより再結晶）

融点： 207-210 °C (分解）

•IR(KBr)cm- ¹ ： 3217, 1674 .

NMR(DMSO-de) δ ： 2.37(2H, s) , 2.54-2.70 (4Η, m) . 3.18C2H, s), 3.4K2H, s) , 5.3K1H, brs) , 5.54(1H, d, J=4.4Hz) ,

6.38C1H, s) , 7.50C1H, m) . 7.72(1H, m) , 7.85-7.90 (2H , ra) ,

11.38(1H, s)

MS ra/z 362(M⁺)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2- (3-二トロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H, 611-1,3, 4-チアジアジン- 5- オン（化合物 30)

収率： 66%

性状：黄色粉末（クロ口ホルム一メタノールより再結晶) 融点： 200-202 °C (分解）

IRC Br)^"¹ ： 3445, 3178, 3080, 1654

NMR(DMSO-de) δ ： 2.37(2H, s) , 2.50-2.80 ( H, m)， 3.15-3.30 (2H, m) , 3.4Κ2Η, s) , 4.90(1Η, fcrs) , 5.50C1H, d， 1=4 Λ Hz) , 6.39(1H, s) , 7.6K1H, t, J = 8Hz) , 7.8K1H, d, J = 8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz) , 8.23(1H, s) , 11.38(1H, s)

MS m/z 362 (M+)

♦ 2-[l - [2-ヒドロキシ -2-[3,4- (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル ]-1,2,5,6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1，3,4 - チアジアジン- 5-オン（化合物 32)

収率： 58¾

性状：淡黄色粉末（ジクロロメタン一メタノールより再結晶）融点： 180-183 °C (分解）

IR( Br)cm"¹ ： 3243, 1662

NMR(CDCl₃-DMS0-d₆) 6 ： 2.50-2.70 (5Η , m) , 2.80-2.90 (1Η . m) , '3.15-3.45(2Η+2Η, m) , 4.06(1H， s) , 4.7K1H, t, J = 6.8Hz) , 5.95 (2H, s) , 6.45(1H, s) , 6.77-6.83 (2H , m) , 6.90(1H, m) . 10.37C1H. s)

MS m/z 361( ⁺)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2 -（4-メトキシフエ二ル）ェチル

2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -4-メチル-4 611-1,3，4-チアジアジン- 5-オン（化合物 37)

収率： 80%

性状：黄色粉末（クロ口ホルム—メタノールより再結晶）融点： 135-137 °C (分解）

IRCKBr)^-¹ ： 1660

N RCCDCla) δ ： 2.55-2.70(5H, in) , 2.90-3.00 (1Η , m) , 3.25- 3.50C2H, m) , 3.30(2Η, m) , 3.45(3Η, s) , 3.80(3Η, s) , 3.84 (1H, d, J=4.3Hz) , 4.74C1H. t, J = 6.9Hz) , 6.46(1Η, s) , 6.89 (2Η, d, J = 8.6Hz) , 7.30(2H, d, J = 8.6Hz) MS ra/z 361(M⁺)

• 2-[l-[2-(2-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2,5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4-メチル -4H,6H-1,3,4-チアジ了ジン -5-ォン（化合物 38)

収率： 72%

性状：黄色粉末（ジクロロメタン一ジェチルエーテルより再結

B曰、

曰 )

融点： 147-150 °C (分解）

IRCO^cm"¹ ： 3160, 1660

NMR(CDC1₃) δ ： 2.40-3.00 (6H, m) , 3.3Κ2Η, s) , 3.46(2Ή, s) , 3.23-3.60C2H, m) , 3.92(1Η, brs) , 5.22(1Η, d, J=4.2Hz) , 6.47(1Η, s) , 7.20-7.40C3H, m) , 7.68(1Η, d, J =7.2 Hz)

MS m/z 365 (M⁺)

• 2-[l - [2-ヒドロキシ -2-[2-(トリフルォ口メチル）フェニル] ェチル ]-1,2.5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4- チアジアジン- 5-オン（化合物 33)

収率： 60%

性状：淡黄色粉末（クロロホルムーメタノ一ルより再結晶）融点： 205-210 V (分解）

IRC Br)^"¹ ： 3191, 3088, 1661

NMR(DMSO-de) δ ： 2.40-2.55 (3Η, m) , 2.60-2.70 (3Η, m) , 3.20- 3.30(2H_i.m), 3.4K2H, s) , 5.08C1H, brs) , 5.4K1H, d, J =4 Hz), 6.42(1H, s) , 7.46C1H, t, J=7.9Hz) , 7.65-7.75 (2H, m), 7.81C1H, d, .J=7.9Hz) , 11.38(1H, s)

S m/z 385 (M⁺) -

• 2-[:i-[2-(4-フルオロフ'ェニル）-2-ヒドロキシェチル]一 1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H- 1,3, 4-チアジアジン-

5-ォン (化合物 35)

収率： 54%

性状：白色粉末（クロ口ホルム一メタノールより再結晶）融点： 185-190 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3171 , 3089, 1665

NMR(DMSO-de) δ : 2.37(2H, s) , 2.51-2.67 (4H , m) , 3.22(2Η, s), 3.4Κ2Η, s), 4.74(1Η, brs) , 5.14(1Η, d , J=4Hz) , 6.39 (1Η, s), 7.10-7.15C2H, m) , 7.40-7.45 (2Η , m) , 11.38(1Η, s) MS m/z 335(Μ⁺)

• 2-[1-[2-(4-ァミノフエ二ル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2，5,

6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン -5 - オン（化合物 63)

収率： 8.5%

性状：淡黄白色粒状結晶（エタノールより再結晶）

融点： 183.0-183.5°C (分解）

IRCKBr cm"¹ ： 3428, 3341, 3231, 3004, 1662, 1615

NMRCDMSO-de) δ ： 2.37-2.63 (6Η , m) , 3.2Κ2Η, s) , 3.40(2H, s), '4.55(1Η, m) , 4.67(1H, d , J=3.3Hz) , 4.88(2H, s) , 6.40 (1H, s) , 6.50C2H, d, J = 8.4Hz) , 6.98(2H, d, J = 8.4Hz) , 11.36 1H, s)

MS m/z 332 (M⁺) '

実施例 2)

5-[l-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフエニル）ェチル: i, 2,5,6- テトラ七ドロピリド -4-ィル] -3H,6H-1.3,4-チアジァジン -2-ォン（化合物 39) 卜（4-メトキシフエ二ルカルボニルメチル）-4-(3 611-1,3，4- チアジアジン -2-ォン -5-ィノレ）ピリジニゥムブロミド（760mg, 1.8mmol) をメタノール（8ml) に溶かし、氷水冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（680mg, 18mmol) を徐々に加え、室温に戻し終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣にジクロロメタンを加え水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ざせ、残渣をカラムク. 口マトグラフィ一（ジクロロメタン一メタノール = 20 : 1 ) により精製すると題記化合物を白色結晶として 423mg得た。

収率： 67.7%

融点： 191.5 V (分解）（ェタノールょり再結晶）

IRCKBr)^^-1 ： 3345, 3022. 1635

NMR(DMSO-de) δ : 2.35(2H. s) , 2. 4-2.64 (4H , in) , 3.23(2Η, s), 3.73(3Η, s) , 3.92C2H, s) , 4.69 (1Η, m) , 4·93(1Η, d, J=4Hz), 6.41(1Η, s) , 6.87(2Η. d, J=8.8Hz) , 7.26(2Η, d, J

MS ra/z 347 (Μ⁺)

実施例 2) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 5- [ （2-ヒドロキシ -2-フェニルェチル）-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -3Η,6Η-1,3,4-チアジアジン- 2—オン〔化合物 40)

収率： 81.1%、性状：無色板状晶（エタノールより再結晶）融点： 177.5-178 °C (分解）

IRC Br)^"¹ ： 3168, 3076, 1642

NMR(DMSO-de) δ ： 2.35(2H， s) , 2.48-2.68 (4Η, m)， 3.24 (2H, d, J=2.9Hz), 3.92C2H. s) . 4.75(1 m) , 5.05(1H, d, J=4Hz) , 6.4K1H, s) , 7.20-7.36 (5H, m) , 11.37(1H, s)

MS m/z 317(M⁺)

• 5-[l-[2-(2-クロロフヱニル） -2 -ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル]-3 611-1,3,4-チァジァジン -2 - オン（化合物 41)

収率： 97.9%

性状：褐色粒状晶（エタノールより再結晶）

融点： 181.5-182.0 °C (分解）

IR(KBr)cm一¹ ： 3210, 3067, 1637

NMRCDMSO-de) δ ： 2.37(2H, s) , 2.53-2.69 (4Η , m) , 3.27(2Η, m) , 3.93C2H, s) , 5.13(1Η, m) , 5.32(1Η, d, J = 4.4Hz) , 6.42 (1H, s) , 7.24-7.62C4H, m) , 11.37(1Η, s)

MS m/z 351 (Μ⁺)

• 5-[1-[2-(4-クロロフエニル） -2-ヒドロキシェチル] - 1,2 ,5， 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -3Η,6Η-1,3,4-チアジァジ、ノ - 1 - オン（化合物 42)

収率： 84.7%

性状：無色雲母状晶（エタノールより再結晶）

融点： 187-188 °C (分解)

IR KBr)^-¹ ： 3505, 3202, 3056, 1633

NMRCDMSO-de) δ ： 2.42(2H, s) , 2.47-2.68 (4Η , π , 3.22(2Η, s) , 3.92(2Η, s) , 4.75C1H, m) , 4.77(1Η, d, J=4.8Hz) , 6.40 (1H, s) , 7.34-7.39(4Η, m) , 11.36 (1Η, s)

MS m/z 351 (Μ+)

• 5-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-メチルフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド- 4-ィル]- 3Η,6Η-1,3,4-チアジァジン- 2- オン（化合物 43)

収率： 81.3%

性状：白色微細針状晶（エタノールより再結晶） . 融点： 176-176.5 °C (分解）

IRCOr)^-¹ ： 3194, 3063. 1645

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.27(3H, s) . 2.35(2H. s) , 2.45-2.64 (4H, m) , 3.23C2H, s) . 3.92(2H, s) , 4.70(1 m) , 4.95 (1H, d, J=4Hz) , 6.4K1H, s) , 7.1K2H. d, J=8 - 1Hz) , 7.23(2H, d, J

4

=8.1Hz) , 11.36(1H, s) 6

MS m/z 331CM⁺) ·

• 5-[l-[2-ヒドロキシ -2- (3-ヒドロキシフヱニル）ェチル] - 1,2,5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -3H.6H-1 , 3 , 4-チ Ύジァジン -2-ォン〔化合物 44)

収率： 80.3%、

性状：乳白色プリズム状晶（エタノールより再結晶）

融点： 188.5-189 °C (分解）

IR( Br)cm-¹ ： 3261, 3057, 1629

NMRCDMSO-de ) δ : 2.36(2H, s) , 2. 5-2.66 (4H, m) , 3.23(2H, s), 3.92C2H, s) ,4.66(1H, m) , 4.95C1H, d, J=3.7Hz) , 6.41 (1H, s) , 6.59-7.10(4H, in), 9.22(1H, s) . 11.36C1H, s) MS m/z 333 (M⁺)

• 5-[l-[2-(4-フノレオロフヱ二ゾレ） -2-七ドロキシェチル] -1,2, 5，6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -3H,6H - 1,3.4-チア-ジァジン - 2-オン (化合物 46)

収率： 80.5%

性状：無色雲母状晶（エタノールより再結晶）融点： 184.5-185.5 °C (分解）

IR(KBr)cm"¹ ： 3507, 3198, 3058 , 1635

NMR(DMSO-de) δ ： 2.34(2H, s) , 2.46-2.70 (4H, m) , 3.22(2H, s), 3.92(2H, s), 4.75(1H, m) , 5.1K1H, d, J = 3.7Hz) , 6.41 (1H, s), 7.12(2H, dd, J=2.7Hz, 5.9Hz) , 7.38(2H, dd, J=2.7Hz, 5.9Hz), 11.36(1H, s)

MS m/z 335 (M⁺)

• 5-[l-[2-ヒドロキシ -2-(2-ナフチル）ェチル ]-1，2,5,6 -テトラヒドロビリド -4-ィル] -3H,6H-1,3,4 -チアジァジン- 2-ォン

(化合物 69)

収率： 81.9%

性状：乳色粉末（DMFより再結晶）

融点： 189.5-19 C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3355, 3199, 3054, 1654, 1636

NMR(DMSO-de) δ ： 2.36C2H, s) , 2.60-2.74 (4H , m) , 3.27(2H, s) , 3.92C2H, s) , 4.93(1H, m) , 5.22(1H, d, J = 4.0Hz) , 6.41

(1H, s), 7.44-7.55(3H, m) , 7.84-7.96 (4H , m) , 11.37(1H, s)

MS m/z 367 (M⁺)

実施例 3 )

4, 5-ジヒドロ- 6-[l-[2-ヒドロキシ -2- (4-メトキシフエ二ル）ェチル ]-1 , 2 , 5 , 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -ビリダジン -3 (2H)-ォン（化合物 49)

1-(4-メトキシフエ二ルカルボニルメチル） -4-(4,5-ジヒドロピリダジン- 3(2H)-オン- 6-ィル）ビリジ二ゥムブロミド（300 rag, 0.74議 ol) をメタノール（5ml) に溶かし、氷水冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（280mg, 7.4mmol)を徐々に加え、室温に戻し終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣にジクロロメタンを加え水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると題記化合物を無色結晶として 145rog得た。

収率： 60%

融点： 187-189 。C (分解）（ェタノールょり再結晶）

IRC Br)^'¹ ： 3304, 1678, 1657

NMR(CDC1₃) δ ： 2.47-2.93 C6H, m) , 3.2K1H, d, J=16Hz) , 3.44 (1H, d, J=16Hz) , 3.8K1H, s) , 4.75(1H, ra) . 6.16(1H, brs) , e.82(2 , d, J=8.5Hz) , T.3K2K, d, J=8.5Hz) , 8.41 (1H, s)

MS m/z 329 (M⁺)

実施例 3) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 6-[1-[2-(2-クロロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5_r 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4, 5-ジヒドロビリダジン -3(2H)- オン（化合物 50)

収率： 90%

性状：無色板状晶（エタノールより再結晶）

融点： 195-202 °C (分解）

IR(KBr)じ ΠΓ¹ ： 3231· 3134, 3066. 1686

NMR(CDC1₃) δ ： 2.39-2.98(10H, m)， 3.24(1H, d, J=18Hz) ,

3.47C1H, d. J=18Hz) , 3.95C1H, br) , 5.22(1H, dd, J=2Hz,

10Hz), 6.16C1H, brs) , 7.18-7.34 (3H, ra) , 7.68(1H, d. J=7

Hz), 8.50(1H, s)

MS m/z 333 (M+)

• 6 - [l-[2-(4-フルオロフ工ニル）-2-ヒドロキシェチル] - 2, 5 , 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]— 4 , 5-ジヒドロピリダジン一 3 (2Η)-ォン（化合物 51)

収率： 78%

性状：無色扳状晶（エタノールより再結晶）

融点： 172-180 °C (分解）

IRCKBr)^"¹ ： 3358, 3058, 1673

NMR(CDC1₃) δ ： 2.47-2.96 (10H, m) , 3.2K1H, d, J = 18Hz) , 3.44(1H. d, J = 18Hz) , 3.95(1H, br) , 4.77(1H, m) , 6.15(1H, brs) , 7.04(2H, m) , 7.35(2H, m) , 8.43(1H, s)

MS m/z 317(M⁺)

• 4,5-ジヒドロ- 6 - [1- [2-ヒドロキシ -2- (2-メチルフェニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -ピリダジン -3 (2H)-ォン（化合物 52)

収率： 7&%

性状：無色板状晶（エタノールより再結晶）

融点： 181-188 °C (分解）

IR(KBr)cra— ¹ ： 3226, 3134, 3071, 1685

NMR(CDC1₃) δ ： 2.34C3H, s) , 2.50-2.95 (10Η , m) , 3.24(1H, d, J = 18Hz) , 3.46 (1H, d, J = 18Hz) , 3.84(1H, br) , 5.06(1H, in), 6.16(1H, brs) , 7.11-7.26(3H,m) , 7.57(1H, d, J = 8Hz) , 8.51 (1H, s)

MS m/z 313( ⁺)

• 4, 5-ジヒドロ -6 - [l-[2 -ヒドロキシ- 2-（4-二トロフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -ビリダジン - 3

(2H)-オン (化合物 53)

収率： 69% 性状：淡黄色粉末（エタノールより再結晶）

融点： 180-183.5 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3488, 3220, 3083. 1659

NMRCCDCla) δ ： 2.47-2.79 (9H. in) , Z.9Z(1H, ra) , 3.23(1Η, d, J=18Hz) , 3.45(1Η, d, J=18Hz) , 4·13(1Η, br) , 7.57C2H, d, J=8.6Hz), 8.22(2Η. d, J=8.6Hz) , 8.49 (1H, s)

MS m/z 344 (M⁺)

• 4, 5-ジヒドロ- 6-[l-[2-ヒドロキシ -2-[2-(卜リフルォロメチル）フェニル]ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] ピリダジン- 3(2H)-オン（化合物 54)

収率： 80%

性状：無色板状晶（エタノールより再結晶）

融点： 219-221 °C (分解）

IR(KBr)cm— ¹ ： 3239, 3146, 3066, 1691

NMR(DMSO-ds) δ ： 2.28-2.34 (4Η , m) , 2.45C1H, ra) . 2.58-2.67 (5H, m) , 3.14-3.3K2H, m) , 5.09(1H, m) , 5.39C1H, d, J=4 Hz), 6.24(1H, s) , 7.46(1H, m) , 7.67C2H, m) , 7.82(1H, m), 10.71C1H, s)

MS m/z 367(M⁺)

• 4, 5-ジヒドロ- 6-[l-(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル） -1, 2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィノレ] -ビリダジン- 3 (2H)-ォン

(化合物 55) - .

収率： 78%

性状：淡褐色扳状晶（エタノールより再結晶）

融点： 147-155 °C (分解）

IR(KBr) cur ¹ ： 3422, 3218, 3059, 1671 1548

51

NMR(DMSO-de) δ ： 2.09(2H, s) , 2.28-2.32 (4H , m) , 2.51-2.67 (4Η, m) , 3.20(2Η, d, J=3Hz) , 4.74(1Η, m) , 5.03(1Η, d, J= 4Hz) , 6.22(1Η, brs) , 7.20-7.36 (5Η , m) , 10.70(1Η, s)

MS m/z 299 (Μ+)

実施例 4)

4, 5-ジヒドロ -3-[1-[2-ヒドロキシ -2 -（4-メトキシフニル）ェチル ]-1.2.5, 6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -1,2, 4-トリァジン- 6(1H)-ォン（化合物 56)

1-(4-メトキシフエ二ルカルボニルメチル） -4-(4, 5-ジヒドロ- 1，2,4-トリアジン -6(1H)-ォン -3-ィル）ピリジニゥムブロミド (300mg, 0.74mmol)をメタノール（5ml) に溶かし、氷水冷却下、水素化ホゥ素ナトリウム（280mg, 7.4mmol)を徐々に加え、室温に戻し終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣にジクロロメタンを加え水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると題記化合物を無色扳状晶として 165mg得た。

収率： 68%

融点： 190-194 °C (分解）（エタノールより再結晶）

IR(KBr)cm~¹ ： 3299, 3200, 1655, 1610

NMRCDMSO-de) δ ： 2.26(2H, br) , 2.41-2.60 (4Η , m) , 3.13(2Η, br) , 3.65C2H, br) , 3.73(3Η, s) , 4.67(1Η, m) , 4.90(1Η, d, J=4Hz) , 6.20C1H, brs) , 6.77(1Η, s) , 6.86(2Η, d , J=8.5Hz), 7.27(2Η, d; J=8.5Hz), 10.23(1Η, s)

MS m/z 330 ( ⁺)

実施例 4) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 3-[1-[2-(4-クロロフエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1 , 2 ,5, 6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -4, 5-ジヒド口 -1,2,4-トリアジン -6(1H)-オン（化合物 57)

収率： 75%

性状：無色扳状晶（エタノールより再結晶）

融点： 193-198 V (分解） ·

IRC r)^"¹ ： 3310, 3185. 1655, 1607

NMR(D S0-d₆) δ ： 2.25(2H, br) , 2.44-2.62 ( Η, m) , 3.13(2Η, d， J=3Hz) , 3.65C2H. s) , 4.74(1H, m) , 5.16(1H, d, J=4Hz), 6.20(1H, brs) , 6.77(1H, s) , 7.33-7.39 (4H , s) , 10.24C1H, s)

MS m/z 334 (M+)

• 4, 5-ジヒドロ- 3-[l-[2-ヒドロキシ -2- (4-メチルフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィノレ] -1,2, 4-トリアジン -6(1H)-ォン（化合物 58)

収率： 87%

性状：無色扳状晶（メチルセ口ソルブより再結晶）

融点： 200-205 。C (分解）

IRC Br)^"¹ ： 3301, 3186. 1656, 1608

NMRCDMSO-de) δ ： 2 · 27 (3Η+2Η, brs) , 2.42-2.61 (4H, in) , 3.13 (2Η, d, J=2.6Hz), 3.65C2H, s), 4.69(1H, m) , 4.92C1H, m) , 6.20(1H, brs) , 6.76C1H, s) , 7.10(2H, d, J=8Hz) , 7.22(2H, d, J=8Hz) , 10.23C1H, s)

MS m/z 314(M⁺)

· 3-[l-[2-(4-フルオロフ工ニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2. , 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -4， 5-ジヒドロ- 1 , 2 , 4-卜リアジン- 6 (1H)-オン（化合物 59) 1 48

53 収率： 62%

性状：無色扳状晶（エタノールより再結晶）

融点： 203-206 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： .3307, 3197, 3031, 1656, 1604

NMRCDMSO-de) δ ： 2.25(2H, brs) , 2.43-2.62 (4Η , m) , 3.13(2Η, d, J = 3Hz) , 3.66(2Η, d, J = 1.5Hz) , 4.74(1Η, m) , 5.10(1Η, m)

6.20(1Η, brs) , 6.77(1Η, s) , 7.09-7.14 (2Η , m) , 7.35-7.39

(2Η, m) , 10.24(1Η, s)

MS m/z 318 (Μ+)

• 4, 5 -ジヒドロ- 3-[1-[2 -ヒドロキシ -2-(4 -二トロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -1,2, 4-トリァジン -6(1H)-ォン（化合物 60)

収率： 10%

性状：淡黄色粉末（メチルセロソルブょり再結晶）

融点： 193-197 °C (分解）

IR KBi cnT¹ ： 3321, 3198, 1654

NMRCDMSO-de) δ ： 2.25(2H, brs) , 2.50-2.66 (4H , m) , 3.14C2H, brs) , 3.66(2Η, s) , 4.89(1Η, m) , 5.46(1Η, d, J=4Hz) , 6.20 (1Η, s) , 6.78(1Η, s) , 7.64(2Η, d , J=8.8Hz) , 8.19(2Η, d, J=8.8Hz) , 10.25C1H, s)

MS m/z 345(M⁺)

• 4, 5-ジヒドロ -3-[1-[2-ヒドロキシ -2-[2-(トリフルォロメチル）フヱニル] ェチル ]-1,2, 5.6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -1,2, 4-トリアジン -6(1H)-ォン（化合物 61)

収率： ΊΊ%

性状：無色板状晶（エタノールより再結晶）融点： 210-214 °C (分解）

IRC Br)^"¹： 3338. 3259, 1663, 1608

NMR(DMSO-ds) δ ： 2.28(2Η, brs) , 2.43(1Η, m) , 2.51-2.62 (3Η, m) , 3.09-3.21 (2Η, in) , 3.66(2Η, s) , 5.08(1Η, m) , 5.39 (1Η. d. J=4Hz) , 6.2K1H, s) , 6.T8C1H, s) , 7.46C1H, m) , 7.64-7.70 (2Η, m) , 7.8K1H. m) , 10.25(1Η, s)

MS m/z 368 (Μ+)

• 4, 5-ジヒドロ -3-[1-(2-ヒドロキシ -2-フェニルェチル）-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] - 1,2, 4-トリアジン -6UH)- オン（化合物 62)

収率： 79%

性状：無色扳状晶（エタノールより再結晶）

融点： 204-208 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3294. 3169, 3031, 1655, 1609

NMR(DMS0-d₆) δ : 2.26(2H, brs) , 2.44-2.62 C4H , m) , 3.14 (2Η, d, J=3Hz) , 3.66C2H, s) , 4.73(1H, m) , 5.04(1H, d, J=4Hz) , 6.2K1H, s) , 6.78(1H, s) , 7.20-7.36 (5H , m) _r

10.25 (1H, s)

MS m/z 300(M⁺)

• 3-[1-[2-(4-シァノフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4 , 5-ジヒド口 -1 ,2 ,4-トリ Ύジン -6(1H)-オン (化合物 64)

収率： 91% '

性状：黄色結晶（エタノールより再結晶） '— "

融点：,206-209。C (分解）

IR( Br)cm^_1 ： 3336. 3253, 2226, 1663, 1607 NMR(DMSO-de) δ ： 2.23(2H, brs) , 2.44-2.74 (4H, m) , 3.12(2H, brs) , 3.64(2H, s) , 4.82(1H. m) , 3.53(1H, d , J=4.3Hz) , 6.18(1H, brs) , 6.76(1H, s) , 7.54 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.77 (2H, d, J=8.6Hz) , 10.23(1H, s)

MS m/z 325(M⁺)

• 3-[1-[2-(4-アミノフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル]- 4, 5-ジヒドロ - 1 ,2 ,4-トリアジン -6(1H)-ォン（化合物 65)

収率： 67%

性状：乳色結晶（エタノールより再結晶）

融点： 213- 216 （分解）

IR( r).cm -¹ ： 3364, 3039, 1643, 1615

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.26(2H, brs) , 2.37-2.79 (4Η . m) , 3.12(2Η, brs) , 3.66(2Η, s) , 4.56(1Η, m) , 4.64(1Η, d , J = 3.6Hz) , 4.88(2Η, s) , 6.20(1Η, brs) , 6.49(2Η, d, J=8.2Hz) , 6.76 (1Η, s) , 6.98(2Η, d, J=8.2Hz) , 10.23(1Η, s)

MS /z 315 (Μ+)

• 4, 5-ジヒドロ- 3-[1-[2-ヒドロキシ- 2-(2-二トロフユニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒド ΰ ピリド -4-ィル] -1,2, 4-トリアジン -6(1Η)-ォン (化合物 66)

収率： 75%

性状：淡黄褐色結晶（エタノールより再結晶）

融点： 195-197T) (分解）

IRCKBricm^-1 ： 3333, 3258, 3102, 1663, 1611

NMRCDMSO-de) δ ： 2.24(2H, brs) , 2.45-2.76 (4H , m) , 3.10(2Η, brs) , 3.66(2Η, s) , 5·28(1Η, m) , 5.52(1Η， d, J = 4.3Hz) , 6.18(1H, brs) , 6.76(1H. s) , 7.46-7.93 (4H , in) , 10.23(1H, s)

MS m/z 345 (M⁺) - • 4.5—ジヒドロ -3-[1-[2- ヒドロキシ -2- (3-二トロフェニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド- 4-ィル] -1,2, 4-トリァジン- 6(1H)-ォン（化合物 67)

収率： 85¾

性状：淡褐色結晶（エタノールより再結晶)

融点： 185-187.5^eC (分解）

IRCKBr)^"¹ ： 3070, 1655, 1602

NMRCD SO-de) δ ： 2.26(2H, brs) . 2.45-3.10 (4H , m) , 3.16(2Η, brs), 3.66(2H,s), 4.9H1H, in) , 5.48(1H, d, J=4.0Hz) , 6.20 (1H, brs) , 6.77(1H, s) , 7.58-8.23 (4H, m) , 10.24(1H, s)

MS m/z 345 (M+)

• 4, 5-ジヒドロ- 3-[l-[2-ヒドロキシ -2-[3,4- (メチレンジォキシ）フェニル]ェチル ]-1,2,5,6-テトラヒドロビリド- 4-ィル] - 1, 2,4-トリァジン- 6(1H)-オン（化合物 68)

収率： 92%

性状：無色細鱗片結晶（エタノールより再結晶)

融点： 198.5-201.5。C (分解）

IRCKBr)^-¹ ： 3317, 3223, 3052, 1653, 1612

NMR(DMSO-de) δ ： 2.26C2H, brs) , 2.39-2.62 (4Η, m) , 3.13 2H, d, J=2.6Hz) . 3.66(2H, d, J=1.0Hz) , 4.65(1H, m) , 4.9 & (1H, d, J=4.0Hz) , 5.96C2H, s) , 6.20C1H, brs) , 6.76C1H, s) ,

s) . 6.89C1H, s) , 10.23(11, s) MS m/z 344 (M+)

• 4, 5-ジヒドロ -3-[l-[2-ヒドロキシ -2- (4-ヒドロキシフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] -1,2, 4 -トリァジン -6(1H)-ォン（化合物 72)

収率： 29%

性状：白色粉末（エタノールより再結晶）

融点： 211-213°C (分解）

IR(KBr) cm"¹ :3309 ,3230, 1663, 1617

NMR(DMS0-d₆) δ 2.26(2Η, brs) . 2.37-2.59 (4Η , m) , 3.12(2Η, d, J = 2.0Hz) , 3.66(2Η, s) , 4·62(1Η, m) , 4.80(1Η, d,

J=3.6Hz) , 6.20(1Η, brs) , 6.68(2Η, d , J=8.6Hz), 6.77(1Η, s) , 7.12(2Η, d, J = 8.6Hz) , 9.20(1Η, s) , 10.24(1Η, s)

MS m/z 316(Μ⁺)

実施例 5 )

2-[1-[2 -（2-クロロフエニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2， 5,6- テトラヒドロピリド- 4-ィル] -6-メチル -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン- 5-ォン（化合物 10)

6-メチル -2- (4-ビリジル） -4Η，6Η-1,3,4-チアジァジン -5-ォン（415mg, 2mmol)と 2'-クロ口フエナシルブロミド（654mg, 2.8 腿 ol)を無水エタノール（6ml) に溶かし、室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去し 1-（2-クロロフエニルカルボニルメチル） -4- (6-メチル- 4H,6H-1,3，4-チアジァジン -5-ォン -2-ィル）ビリジニゥムブロミドを黄褐色のガム状物質として得た。この塩をメタノール（7ml) に溶かし、氷水冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（756mg, 20mmol) を徐々に加え、室温に戻し終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール =40:1)にて分離精製して、題記化合物を乳白色板状晶として 621mg得た。

収率： 84.7%

融点： 184-185 。C (分解）（エタノールより再結晶）

IR(KBr)cm— ¹ ： 3198, 3099, 1671

NMR(DMSO-de) δ ： 1.27(3H, d, J=7Hz) , 2.4K2H, s)， 2.52- 2.7H4H, m) , 3.26C2H, m) , 3.6K1H, q. J=6.7Hz) , 5.12(1H, m) , 5.32C1H, d, J=4.4Hz) . 6.40 (1H, s) , 7， 24-7.62 (4H , m) , 11.38(1H, s)

MS m/z 365 (M⁺)

実施例 5) と同様にして、枏当する出発原料から下記化合物 'を製造した。

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-ヒドロキシフヱニル）ェチル ]- 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] 4H,6H-1,3,4-チアジアジン- 5-オン（化合物 28)

収率： 64%

性状：淡紫色粉末（エタノールより再結晶)

融点： 206-207 °C (分解）

IRC Br)^"¹ ： 3008， 1676

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.35-2.65 (6Η, in) , 3.22(2H, s) , 3.40C2H, s) , 4.63C1H, brs) , 4.83C1H. s) , 6.40C1H, s) , 6.68(2H, d, J=8.4Hz) , 7.12(2H, d, J=8.4Hz) , 9.25 (1H, brs) , 11.36 (IH.s) MS m/z 333 (M⁺) '

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(4· -二トロフエニル）ェチノレ] -1,2. 5 , 6-テ小ラヒド口ビリド -4-ィル 3-4Η, 6H-1 , 3 ,4-チアジァジン- 5-オン ' （化合物 31) 収率： 62%

性状：黄色粉末（ジクロロメタンより再結晶）

融点： 196-197 °C (分解）

IR( r)cm- ¹ ： 3443, 3180, 3080, 1659

NMR(DMS0-d₆> δ ： 2.37(2H, s) , 2.51-2.70 (4Η , ra) , 3.23(2Η, s), 3.40(2Η, s), 4.89(1Η, brs) , 5.48(1Η, d, J=4Hz) , 6.39 (1Η, s), 7.64C2H, d, J=8.8Hz) , 8.19(2Η, d, J=8.8Hz) , 11.38(1Η, s)

MS m/z 362 (Μ+)

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-[3-(トリフルォロメチル）フユニル] ェチル ]-1,2,5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4Η,6Η-1,3,4 - チアジアジン- 5-オン（化合物 34)

収率： 57%

性状：白色粉末（クロ口ホルム一メタノールより再結晶）融点： 205-207 。C (分解）

IR(KBr)crn-¹ ： 3462, 3178, 3081, 1660

NMR(DMSO-de) δ ： 2.38(2H, s) , 2.51-2.69 (4Η , m) , 3.25(2Η, s), 3.4Κ2Η, s), 4.80(1Η, brs) , 5.34(1Η, d, J = 4.4Hz) , 6.39C1H, s)， 7.53(1Η, t, J=7Hz) , 7.58(1Η, d, J=7Hz) , 7.65 1H, d, J=7Hz), 7.70(1H, s) , 11.37(1H, s)

MS m/z 385(M⁺)

• 2-[l-[2-ヒドロキシ -2- (4-ィソプロピルフヱニル）ェチル] - 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン- 5-オン（化合物 36)

収率： 61%

性状： A色粉末（クロ口ホルム一メタノールより再結晶）融点： 196-206 °C (分解）

IRC Br)^"¹： 3453, 3180, 3082, 1660

NMRCCDCls-DMSO-de) δ ： 1.24(6Η, d , J=1.8Hz) . 2.44C1H, brs) , 2.50-2.70 (4H, m)， 2.85-2.95 C2H, ra) , 3.20-3.50 C4H, m+s) , 3.95C1H. brs) . 4.77(1H, t, J=6.8Hz), 6.48(1H, brs). 7.20C2H. d, J=8.3Hz) , 7.30C2H, d, J=8.3Hz) . 10.05C1H, s) MS ra/z 359(M⁺)

• 5- [卜 [2-ヒドロキシ -2-(4-二トロフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4 -ィル] -3 6H-1，3,4-チアジアジン- 2 -オン（化合物 45)

収率： 59.4%

性状：淡褐色雲母状晶（エタノールより再結晶）

融点： 186.5-187 °C (分解）

IR(KBr)cm— ¹： 3194, 3074. 1639

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.34(2H, s) , 2.54-2.71 (4H, m) , 3.24(2Η, s), 3.92C2H, s), 4.92C1H, m) , 5.46C1H, d, J=4.4Hz)., 6.40

(1Η, s), 7.64C2H, d. J=8.4Hz) , 8.14(2H, d, J=8.4Hz) ,

11.37(lH,s)

MS m/z 362(M⁺)

• 5-[l-[2-(4-シァノフェニル )-2-ヒドロキシェチル] -1,2，5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -3Η,6Ή-1.3,4-チアジァジン -2- オン（化合物 47)

収率： 82.7%

性状：淡褐色雲母状晶（エタノールより再結晶）

融点 : 189.5-191.5 °C (分解)

IRf Brlcm-¹ ： 3212, 3083, 2225 _r 1637 NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.34(2H, s) , 2.52-2.70 (4H , in) , 3.23(2H, m) , 3.92C2H, m) , 4.86(1H, m) , 5.38(1H, d, J=4.4Hz) , 6. 0

(1H， s) , 7.56(2H, d, J = 8.4Hz) , 7.77(2H, d, J = 8.4Hz) ,

11.37(lH,s)

MS m/z 342 (M+)

• 5-[l-[2-ヒドロキシ- 2- [3- (トリフルォロメチル）フェニル] ェチル ]-1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] -3H,6H-1,3,4 - チアジアジン- 2-オン（化合物 48)

収率： 84.2%

性状：白色結晶（ェタノールより再結晶）

融点： 174.5-175.5 °C (分解）

IR(KBr)cm-¹ ： 3185, 3077, 1638

NMR(DMS0-d₆) d ： 2.35(2H, s) , 2.52-2.70 (4H , m) , 3.24(2H, m) , 3.92(2H, m) , 4.87(1H, m) , 5.33(1H, d, J = 4Hz) , 6.41 (1H, s) , 7.52-7.71(4H, in) , 11.36(1H, s)

MS m/z 385 (M+)

実施例 6 )

2-[l-[2-メトキシ -2-(4-メトキシフヱニル）ェチル ]-1,2, 5,6- テトラ七ドロビリド -4-ィル] -4H，6H-1,3,4-チアジァジン -5-ォン (化合物 70)

2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5- オン（150mg, 0.43随 ol)をメタノール（5ml)中に溶かし、濃硫酸 (0.8ml, 15随01)を加え、 4時間加熱還流した。氷水中に注ぎ、 2N水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、析出した無色結晶を濾取した。更に 60%エタノ一ル水溶液にて再結晶すると、題記化合物を淡黄色微細針状晶として llOmg得た。

収率：？0%

融点： 154-155°C (分解）

IR(KBr)cm— ¹ ： 3162, 3073, 1669, 1609

NMRCCDCla) δ ： 2.50-2.90(6H, m) , 3 20(3H, s) , 3.31(4Η, brs) ,. 3.8Κ3Η, s) , 4.36C1H, m) , 6.46(1H, brs) , 6.90C2H, d, J=8.5Hz) , 7.25C2H, d, J=8.5Hz) , 8.75(1H, brs)

MS ra/z 359( ⁺)

実施例 6) と同様にして、祖当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 3-[1-[2-(4-クロ口フエニル） -2-メトキシェチル] -1,2, 5,6- テトラヒドロピリド -4-イソレ] -4.5-ジヒドロ- 1 , 2 , 4-トリァジン- 6(1H)-オン（化合物 73)

収率： 15¾

性状：黄色粉末

融点： 168.5で< (分解） '

NMRCCDgOD) 6： 2.42(2H, brs) , 2.54-2.81 (4Η, m) , 3.26-3.35

(4Η, m) , 3.84(3Η, s) , 4.78-4.82 (1H, m) , 6.20C1H, s) ,

7.35C4H, s)

MS m/z 348 (Μ⁺)

実施例 7 )

2- [1-[2-ィソブロボキシメトキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィル ]-4Η,6Η-1,3,4-チアジアジン-

5-オン（化合物 71)

2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(4-メトキシフエニル）ェチル ]-1,2, 5,

6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -4Η,6Η-1,3,4-チアジァジン -5- ォン（300mg, 0.86mmol)をィソプ口パノ一ル（15ml)—ベンゼン (25ml)混合液に懸濁し、 P-トルェンスルホン酸 1水和物（4.5g， 0.02mol)を加え、 Dean-Starkの水分除去装置にて脱水しながら 5時間加熱還流した。冷却後、 IN水酸化ナトリウム水溶液 (30ml)中に撹拌しながら反応液を滴下し、ベンゼン層を採取した。更に水層をベンゼンで 3回抽出し、先のベンゼン層と合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下ベンゼンを留去し、残渣を少量のエーテルで結晶化させた。更にエーテルにて再結晶すると、題記化合物を白色粉末として 145mg得た。

収率： 43%

融点： 126-127.5^eC (分解）

IR(KBr)cra-¹ ： 3206, 3099, 1666

NMR(DMSO-de) δ ： 0.98(3H, d, J=5.9Hz) , 1.09(3H, d, J=5.9 Hz) , 2.35-2.7 (7H, ra) , 3.13-3.30 (2H , m) , 3.40(2H, s) , 3.74(3H, s) , 4.54-4.58 C1H, m) , 6.38(1H, s) , 6.88C2H, d , J=8.6Hz) , 7.24(2H, d, J=8.6Hz) , 11.36(1H, s)

MS m/z 389 (M⁺)

実施例 8 )

2-[l-[2- (4-クロロフェニル） -2 -ヒドロキシェチル] -1,2, 5,6- テトラヒドロビリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5- ォン（化合物 13) の塩酸塩

2-[1-[2-(4-クロロフエ二ル）- 2-ヒドロキシェチル]- 1,2, 5,6- テトラヒドロビリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン -5 - オン（2.5g, 7.1mmol)を 4N塩酸/ジォキ 'サン溶液に加え、室温下 15分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、無水ァセトンで洗浄'し、真空中で乾燥することにより題記塩酸塩を黄色粉末として 2.7g得た。

収率：定量的

融点： 149-152 °C (分解）

IR( Br)cm-¹： 3259. 3204, 3106, 168 &

実施例 8 ) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 2-C1- -ヒドロキシ -2-(3-メチルフエニル）ェチル ]-1,2, 5, &-テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン - 5 - オン（化合物 20) の塩酸塩

収率： 56%

性状：淡黄色粉末

融点： 193-196^eC (分解）

IR( Br)cm-^L： 3237, 1699. 1667

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2 -（4 -メチルフエニル）ェチル] - 1,2, 5,6-テトラヒドロピリド- 4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジアジン- 5-オン（化合物 21) の塩酸塩

収率：定量的

性状：黄色粉末

融点： '215-220 °C (分解）

IRC Br)^-¹： 3284, 3197, 3100, 1674

• 2-[1-[2-ヒドロキシ -2-(2,4-ジメチルフエニル）ェチル] - 1, 2 , 5， 6-テトラヒドロピリド -4-ィソレ] -4H, &H-1 ,3 ,4-チアジアジン -5-オン（化合物 25) の塩酸塩

収率： 91%

性状：淡桃色粉末

融点： 207-209。C (分解） IR(KBr)cm-¹ ： 3226, 1676

• 2 - [l-[2 -七ドロキシ- 2- (3-二トロフエニル）ェチル ]-1,2,5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル]- 4H,6H-1,3，4-チアジァジン- 5- ォン（化合物 30) の塩酸塩

収率：定量的

性状：白色粉末

融点： 157-162°C (分解）

IR(KBr)cm- ¹ ： 3205, 3096 , 1681

- 2-[1-[2-(4- フルオロフェニル）-2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テトラヒドロビリド -4-ィル] -4H,6H-1,3,4-チアジァジン- 5-オン（化合物 35) の塩酸塩

収率：定量的

性状：白色粉末

融点： 200-205。。 (分解)

IR(KBr)cm-¹ ： 3259, 1686, 1665

• 4, 5-ジヒドロ- 3- [1- [2-ヒドロキシ -2- (4-二トロフヱニル）ェチル ]-1,2，5, 6 -テトラヒドロピリド- 4-ィル] -1,2, 4-トリアジン- 6(1H>-オン（化合物 60) の塩酸塩

収率： 90%

性状：白色微細針状晶（エタノールより再結晶）

融点： 200-203°C (分解）

IR(KBr)cra-¹ ： 3274, 1654

実施例 9)

2-[1-[2-ヒドロキシ -2- (4-メチルフエニル）ェチル ]-1,2, 5,6- テトラヒドロピリド -4-ィル] -4H.6H-1，3,4-チアジァジン -5- オン（化合物 21) のシユウ酸塩 2-[l-[2-ヒドロキシ -2-(4-メチルフユニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テトラヒドロピリド -4-ィル]— 4H,6H-1,3,4-チアジアジン- 5- オン（lOOmg, 0.3mniol)をエタノール（4ml) 中に懸濁させシュゥ酸（39rag, 0.3mmol) を加え、室温下 2時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に少量のメタノールを加え、更にエーテルを加え、結晶を析出させた。結晶を濾取し、真空中で乾燥することにより題記シユウ酸塩を白色粉末として 123mg得た。

収率 : 97%

融点 ·· 115-120 °C (分解）

IR( Br)cm-¹： 3226, 3008, 1665

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、心拍数の増大を生じることなぐ心筋収縮力を選択的に上昇させることから、強心剤として急性及び慢性心不全の治療と予防に有用である。

Claims

請求の範囲

1) 一般式 I

〔式中、 R , R iは水素原子又は低級アルキル基を表す。

R₂，R₃は各々独立して同じか又は異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シァノ基又は水酸基を表すか或いは R ₂と R ₃が結合してメチレンジォキシ基を形成するか又ナフタレンを形成することを表す。

A— Eは式

R 4

I

一 S— C一， - C H a - S - , - N H - C H 2 - I

R₅

又は一 CH₂C H₂—を表す。（但し、 R₄,R₅は水素原子又は低級アルキル基を表す）〕

で表されるヘテロ環式化合物又はその薬学 ½に許容される酸付加塩。

2 ' R が水素原子である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。 3) A - Eがー S - CH₂ - Γ 一 C H₂ - S -， - N H - C H ₂- 又は一 CH ₂C H ₂—である特許請求の範囲第 1項又は第 2項記載の化合物。

4) が水素原子、 A— Eがー S— C H₂—である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

5) が水素原子； R₂,R ₃が各々独立して同じか又は異なつてもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルォ口メチル基、ハロゲン原子、二卜口基又は水酸基或いは R₂と R ₃が結合してメチレンジォキシ基を形成；

A— Eがー S— C H ₂—である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

6) が水素原子、 A— Eがー CH₂— S—である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

7) が水素原子； R₂,R₃が各々独立して同じか又は異なつてもよく、水素原子、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子、二ト口基、シァノ基又は水酸基； A— E が— C H₂— S—である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

8) が水素原子、 A— Eがー NH— CH₂—である特許請'求の範囲第 1項記載の化合物。

9) が水素原子； R₂,R₃が各々独立して同じか又は異なつてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は二ト口基； A— Eが -NH - C H ₂—である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

10) Rj_が水素原子、 A— Eがー CH₂CH₂—である特許請求の範囲笫 1項記載の化合物。

11) が水素原子； R₂,R₃が各々独立して同じか又は異なつてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は二トロ基； A— E がー C H₂C H ₂—である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

12) ヘテロ環式化合物が 3-[1-[2-(4-クロロフヱニル） -2-ヒドロキシェチル] -1,2, 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル] - 4, 5 - ジヒドロ- 1,2,4-トリアジン- 6(1H)-オン又は 4，5-ジヒドロ - 3- [1-[2-ヒドロキシ -2- (4-二トロフエニル）ェチル ]-1 ,2, 5,6- テトラヒドロピリド- 4-ィル] -1 ,2 ,4-トリアジン- 6(1H)-ォンである特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

13) 薬学的に許容し得る稀釈剤又は担体とともに強心活性成分として特許請求の範囲第 1項〜第 12項記載の化合物を含有する薬剤組成物。