WO1992019638A1 - 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACIL DERIVATIVE - Google Patents

Description

明 TO

- 3 - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル - ( E ) - 5 ( 2 - ハ ロ ゲ ノ ビニ ル） ゥ ラ シ ル誘導体 技 術 分 野

本発明 は、 抗 ゥ ィ ル ス作用 を有す る 新規な 1 - β - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル - ( Ε ) - 5 - ( 2 - ノヽ ロ ゲ ノ ビ ニ ル） ゥ ラ シ ノレ誘導体 に 関す る も の で あ る 。

背 景 技 術

従来、 坂田 お よ び町田 に よ り 1 - β - Ό - 了 ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル - ( E ) - 5 - ( 2 - ノヽ ロ ゲ ノ ビニ ル） ゥ ラ シ ル （ X V A U ) が初 め て合成 さ れ、 こ の 種 の 化合物が極 め て優れた抗 ウ イ ル ス作用 を有す る こ と が報告 さ れて い る （特公 昭 5 7 - - 4 8 1 6 0 号公報 お よ び米国特許第 4 3 8 6 0 7 6 号明細書参照） 。

一般に、 抗 ウ イ ル ス作用 を有す る 化合物 は、 そ れを経 口投与 し た場合、 該化合物の血中濃度が高濃度 に長時間 維持 さ れ う る こ と が優れた抗 ウ ィ ル ス 剤で あ る た め の一 つ の 条件 と 考え ら れて い る 。

上記 し た X V A U は、 優れ た抗 ウ ィ ル ス作用 を有す る 化合物で あ る と は い え て も 、 こ の化合物を経 口投与 し た 場合.、 血中での持続状況 は、 上記条件の 観点か ら は依然 満足 し う る も の で は な か っ た。 したがっ て、 本発明は、 経口投与 した場合に X V A U の血中濃度を上昇させ、 かつ長時間高濃度に維持させる こ とができ る X V A Uの新規誘導体を提供する こ と を 目 的とする。 よ っ て、 も し上記目的が達成さ れたな ら ば、 よ り 少量の薬剤投与量およ び Zま た は少数の薬剤投与回 数で効率的な治療が期待でき ょ う 。

発 明 の 開 示

本発明者 ら は、 上記目的を達成すべ く 鋭意研究を重ね た結果、 下記式 （ I ) で表わ さ れる化合物が所期の 目的 を達成 した化合物であ る こ と を見出 し、 本発明を完成す る に至っ た。

すなわち、 本発明は、 式 （ I )

(式中、 X はハ ロ ゲン原子を示 し、 R i R ³ は同一で あ っ て も或い は異な っ ていて も よ く 、 水素原子、 低級ァ ルキル基ま た はァ ラ ルキル基を示すが、 ただ し、 R ¹ 、 R ² および R ³ は同時に水素原子ではな い） で表わ さ れ る 1 - ;S - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル - ( E ) - 5 - ( 2 - ハ ロ ゲ ノ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ル誘導体 （以下、 「本発明化 合物」 と 称す る ） を提供す る も の であ る 。

ま た、 本発明 は、 上記本発明化合物を有効成分 と し て 含有 し て な る 抗 ウ ィ ル ス剤を提供す る も の で あ る 。

さ ら に ま た、 本発明 は、 ウ ィ ル ス感染患者 に安全有効 量 の上記本発明化合物を投与す る こ と か ら な る ウ ィ ル ス 感染症の 治療方法を提供す る も の で あ る 。

発明を実施す る た め の最良の形態 本発明化合物中、 X で表わ さ れ る ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は フ ッ 素、 ヨ ウ 素、 臭素、 塩素を例示す る こ と がで き る

R 丄 、 R ² お よ び R ^ΰ は そ れ ぞれ同一であ っ て も 或 い は異な っ て い て も よ い。 た だ し 、 R ¹ 、 R お よ び R ³ が同時 に水素原子であ る 化合物 は公知であ り 、 よ っ て本 発明化合物の範疇 に は入 ら な い。 ！^ ¹ 〜 ！^ ³ で表わ さ れ る 低級 ア ルキ ル基 と し て は、 炭素数 1 〜 1 0 程度の 直鎖 ま た は分枝ア ルキ ル基、 た と え ば、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 η - プ ロ ピ ノレ 、 i - プ ロ ピ ノレ 、 n - プ チ ノレ 、 i - プ チ ノレ 、 s e c - プ チ ル 、 6 1" 1; - ブ チ ゾレ 、 11 - ぺ ン チ ノレ 、 i - ペ ン チ ノレ 、 n e o - ペ ン チ ル 、 n - へ キ シ ル 、 i - へ キ シ ル 、 n - ヘ プ チ ル 、 n - ォ ク チ ル 、 n - ノ ニ ル 、 n - デ シ ル な ど を例示す る こ と が で き る 。 こ の よ う な ア ル キ ル基 は、 該基中 に水酸基、 ア ミ ノ 基、 カ ル ボニ ル基、 カ ル ボキ シ ル基、 ハ ロ ゲ ン 原子な どの 置換基を任意の 箇 所に一つ ま た は複数個有 し てい て も か ま わ な い。

ま た、 R ¹ 〜 ： ³ で表わ さ れ る ァ ラ ルキル基は、 非置 換ま た は置換 さ れた ァ ラ ルキル基であ る 。 置換ァ ラ ルキ ル基中の置換基はそ の種類、 数、 置換位置 に関 し て特に 制限 さ れな い 。 非置換ま た は置換 さ れた ァ ラ ルキル基の 具体例 と し ては、 ベ ン ジル、 1 - フ エ ニ ノレ エチノレ、 ア ル キ ノレべ ン ジ ノレ （ メ チ ノレべ ン ジ ノレ、 ェ チ ノレべ ン ジ ノレ、 ジ メ チ ノレべ ン ジ ノレ 、 プ ロ ピ ノレ ベ ン ジ ノレ な ど） 、 ハ ロ ベ ン ジ ル ( フ ノレオ 口 べ ン ジ ノレ 、 ク ロ 口 べ ン ジ ノレ 、 ブ ロ モ ベ ン ジ ノレ ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ、 ク ロ ロ ブ ロ モ ベ ン ジ ノレ な ど ） 、 ア ル コ キ シ ベ ン ジ ノレ （ メ 卜 キ シ ベ ン ジ ノレ 、 エ ト キ シ ベ ン ジ ル . ジ メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ な ど） 、 ァ ミ ノ べ ン ジ ノレ （ モ ノ ア ミ ノ ベ ン ジ ノレ 、 ジ ァ ミ ノ ベ ン ジ ノレ な ど ） 、 ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ノレ （ モ ノ ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ル 、 ジ ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ル な ど ） 、 ニ ト ロ べ ン ジ ノレ 、 シ ァ ノ ベ ン ジ ノレ 、 フ エ ネ チ ノレ 、 ビ コ リ ノレ 、 3 - ィ ン ド リ ノレ メ チ ル な どを例示す る こ と が で き る 。

本発明化合物は ま た、 塩の形態であ っ て も よ く 、 た と え ば 、 ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 、 カ ル シ ウ ム な ど と の金属 塩を例示す る こ と がで き る 。

さ ら に ま た、 本発明化合物は、 そ の分子中の塩基部分 の 化学構造が、 ケ ト 型 （ 一 N H — C - ） であ っ て も 、 あ

II

0 0 H

I

る い はェ ノ ー ル型 （ 一 N = C — ) で あ っ て も よ い。

こ の よ う な本発明化合物 は、 そ の製法 に 関 し て は特 ί: 制限 さ れ る も の で は な い。 一般的 に は、 式 （ A )

(式中、 X はハ ロ ゲ ン原子を示す） で表わ さ れ る 化合物 を 出発化合物 と し 、 該化合物に お い て低級 ア ルキ ル基 ま た は ァ ラ ルキ ル基を導入す る 予定の水酸基部位以外の水 酸基を ま ず適当 な 保護基で保護 し た後、 該予定部位 に 低 級ア ルキ ル基 ま た は ァ ラ ルキ ル基を導入 し 、 次 い で上記 水酸基の 保護基を 除去す る 方法 に よ っ て 目 的 と す る 本発 明化合物を得 る こ と がで き る 。

た と え ば、 5 ' 位 に低級ア ルキ ル基 ま た は ァ ラ ルキ ル 基を有す る 本発明化合物 は下記反応ス キ ー ム に よ つ て製 造す る こ と がで き る 。

(式中、 R ^{3 ,} は低級ア ルキル基ま は ァ ラ ルキル基を示 し、 X は前記 と 同意義であ り 、 Y お よ び Z は水酸基の保 護基を示す。 ソ 1 ： 化合物 （ A ) —化合物 （ B ) 工程

化合物 （ A ) は公知化合物で あ り 、 常法 に よ り 調製す る こ と か で き る （特公昭 5 7 - 4 8 1 6 0 号公報、 特公 平 1 — 3 6 8 3 6 号公報、 特公平 1 — 3 6 8 3 7 号公報 お よ び米国特許第 4 3 8 6 0 7 6 号明細書参照） 。

化合物 （ A ) の 5 ' 位 に導入す る 水酸基の保護基 と し て は、 5 ' 位を選択的 に 保護で き る も の で あ れば、 特 に 制限 さ れな い。 具体的 に は、 ト リ メ チ ノレ シ リ ル、 ト リ イ ソ プ ロ ピ ノレ シ リ ノレ 、 t e r t - ブ チ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ル 、 t e r t - プ チ ル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ル 、 メ チ ノレ ジ - t e r t - ブ チ ノレ シ リ ル 、 テ キ シ ゾレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレ な ど の ト リ 低級 ア ルキ ル シ リ ル基を例示す る こ と がで き る 。

保護基の導入 は常法 に よ っ て行 う こ と がで き 、 た と え ば、 化合物 （ A ) 1 モ ル に対 し て シ リ ノレ化剤 （た と え ば、 ト リ 低級ア ルキ ル シ リ ノレハ ラ イ ドな ど） を 1 〜 1 . 5 倍 モ ル使用 し 、 反応溶媒 （た と え ば、 ピ リ ジ ン 、 ピ コ リ ン、 ジ ェ チ ノレ ア 二 リ ン 、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 、 ジ メ チ ル - ホ ノレ ム ア ミ ド 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ プ チ ゾレ ア ミ ン 、 ト リ ェ チ ルァ ミ ン な どの単独 ま た は混合溶媒） 中、 0 〜 5 0 °C で 1 〜 3 0 時間反応 さ せ る こ と に よ り 化合物 （ B ) を調製す る こ と がで き る 。

2 ： 化合物 （ B ) →化合物 （ C ) 工程

化合物 （ B ) の 2 ' お よ び 3 ' 位水酸基 に導入す る 保 護基 と し て は特 に制限 さ れな い が、 5 ' 位水酸基 に導入 し た保護基 と は除去条件の異な る も の を用 い る 。 た と え ば、 5 ' 位水酸基 と し て シ リ ル基を使用 し た場合に は、

2 ' およ び 3 ' 位水酸基に導入す る 保護基 と し て は下記 式 （ F ) で表 さ れ る 環状エ ー テ ル型保護基を用 い る と よ い o

( R は水素原子、 ア ルキ ル基ま た は ア ル コ キ シ ル基を 示 し、 n は 3 ま た は 4 の整数を示す。 ）

具体的に は、 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ル基、 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル基、 4 - メ ト キ シ - 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニル基な どを例示す る こ と がで き る 。

化合物 （ C ) は、 化合物 （ B ) の 2 お よ び 3 ' 位水 酸基に上記環状エ ー テ ル型保護基を常法に従 つ て導入す る こ と に よ り 調製す る こ と がで き る 。 具体的 に 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二ル基を例 に挙げて説明すれば、 化合物 ( B ) 1 モル に対 し て、 2 , 3 - ジ ヒ ド ロ - 4 H - ビ ラ ン を 2 〜 6 倍モ ル使用 し、 こ れ ら を無溶媒 ま た は適当 な 反応溶媒 （ ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ェチ ルェ ー テノレ、 ベ ン ゼ ン、 醉酸ェ チ ル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ドな どの単独ま た は混合溶媒） 中、 酸触 媒 （塩酸、 P - ト ルエ ン ス ルホ ン酸、 イ オ ン交換樹脂 ( H型） な ど） の存在下 0 〜 5 0 °C の温度で反応 さ せ る こ と に よ り 実施す る こ と 力 で き る 。

3 ： 化合物 （ C ) —化合物 （ D ) 工程

化合物 （ D ) は 化合物 （ C ) の 5 ' 位水酸基の保護基 を除去す る こ と に よ り 調製す る こ と がで き る 。

5 ¹ 位水酸基の 除去は、 使用 し た保護基で常用 さ れて い る 除去方法であればいずれの方法であ っ て も よ いが、 2 ' 位お よ び 3 ' 位水酸基の保護基を同時 に除去す る こ と な く 、 5 ' 位水酸基の保護基の みを除去で き る 方法、 条件下で行 う こ と が肝要であ る 。

た と え ば、 5 ' 位水酸基の保護基 と し て ト リ 低級ア ル キル シ リ ル基を使用 し た場合 に は、 フ ッ 化ア ン 乇ニ ゥ ム 処理、 ア ルカ リ 性加水分解法な どを採用す る こ と がで き

0 ο

4 ： 化合物 （ D ) →化合物 （ Ε ) 工程

化合物 （ Ε ) は、 化合物 （ D ) の 5 ' 位に 目 的 と す る R ³ で表わ さ れ る 置換基を導入す る こ と に よ り 調製す る こ と 力 で き る 。

具体的 に は、 化合物 （ D ) 1 モ ル に対 し 、 下式 （ G )

H a 1 R j ( G ) H a 1 は ハ ロ ゲ ン原子、 R ³ は前記 と 同意義） で表わ さ れ る 反応性誘導体 1 ~ 3 倍モ ル使用 し 、 反応溶 媒 （ ピ リ ジ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チ ル ホ ノレ ム ア ミ ド、 ェ チ ル ェ 一 テ ル な どの単独ま た は混合溶媒） 中、 0 〜 1 0 0 °Cの温度で反 応さ せ る こ と に よ り 実施す る こ と がで き る 。 ま た、 上記 反応に お い て は、 水素化ナ ト リ ゥ ム を適量反応液中 に添 加 し てお く こ と に よ り 反応を効率よ く 進行さ せ る こ と が で き る 。

5 ： 化合物 （ E ) —化合物 （ 1 ' ) 工程

式 （ 1 ' ) で表わ さ れ る 本発明化合物は化合物 （ E ) の 2 ' 位お よ び 3 ' 位水酸基の保護基を除去す る こ と に よ り 調製す る こ と がで き る 。

保護基の 除去 は、 使用 し た保護基で常用 さ れて い る 除 去方法であ ればい ずれの方法であ っ て も よ く 、 た と え ば 環状エ ー テル型保護基を使用 し た場合に は酸触媒を用 い る 酸性加水分解法を採用す る こ と がで き る 。

ま た、 3 ' 位に低級ア ルキル基ま た は ァ ラ ルキ ル基を 有す る 本発明化合物は、 た と え ば下記反応ス キ ー ム に よ つ て製造す る こ と がで き る 。

H

(式中、 R は低級ア ルキ ル基 ま た は ァ ラ ノレキ ル基を し 、 X 、 Y お よ び Z は前記 と 同意義で あ る 。 ） 2

1 ： 化合物 （ A ) →化合物 （ H ) 工程

化合物 （ A ) の 5 ' 位およ び 3 ' 位に導入す る水酸基 の保護基 と し て は特に制限 さ れ る も のでは な いが、 1 つ の保護基で 5 ' 位 と 3 ' 位の水酸基を同時に保護で き る も のが好ま し い。 こ の よ う な保護基 と し て は テ ト ラ イ ソ プロ ピルジ シ ロ キサニノレ、 テ ト ラ メ チ ル ジ シ ロ キサニル な どの テ ト ラ ア ルキル ジ シ ロ キサニル基を例示す る こ と 力《で き る 。

保護基の導入は常法に よ っ て行 う こ とがで き 、 前述の 化合物 （ A ) —化合物 （ B ) 工程で記載 し た ト リ 低級ァ ルキル シ リ ル基の導入方法 と 同様の方法で実施す る こ と がで き る 。

2 ： 化合物 （ H ) —化合物 （ J ) 工程

化合物 （ H ) の 2 ' 位水酸基に導入す る 保護基 も特に 制限 さ れな いが、 5 ' 位お よ び 3 ' 位水酸基に導入 し た 保護基 と は除去条件の異な る も の を用 い る 。 その よ う な 保護基 と し ては前述の化合物 （ B ) →化合物 （ C ) 工程 で例示 し た式 （ F ) で表わ さ れ る 環状エー テル型保護基 を使用す る こ と がで き 、 前述 し た方法 と 同様の方法で

2 ' 位水酸基に保護基を導入す る こ と がで き る 。

3 ： 化台物 （ J ) —化合物 （ K ) 工程

3 ' 位お よ び 5 ' 位水酸基の保護基の除去は 2 ' 位水 酸基の保護基 と 同時に除去す る こ と な く 、 位お よ び 5 ' 位水酸基の保護基の みを除去す る 方法、 条件下で行 3 一 フ o

3 ' 位お よ び 5 ' 位水酸基の保護基 と し てテ ト ラ ア ル キル ジ シ ロ キサニル基を使用 し た場合 に は フ ツ イヒア ン モ ニ ゥ ム処理、 ア ル カ リ 性加水分解法な どを採用す る こ と がで き る 。

4 ： 化合物 （ K ) →化合物 （ L ) 工程

5 ' 位水酸基の保護基 と し て は ト リ 低級ア ルキル シ リ ル基を使用す る こ と がで き 、 前述 と 同様の方法 に よ り

5 ' 位に該保護基を導入す る こ と がで き る 。

5 ： 化合物 （ L ) →化合物 （ M ) 工程

化合物 （ M ) は、 化合物 （ L ) の 3 ' 位に 目 的 と す る R ² ' で表わ さ れ る 置換基を導入す る こ と に よ り 調製す る こ と がで き る 。

具体的に は化合物 （ N )

H a 1 R ^ ( N )

( H a 1 、 R は前記 と 同意義） で表わ さ れ る 反応性 誘導体を用 い て、 前述の 化合物 （ D ) —化合物 （ E ) ェ 程 と 同様に反応 さ せ る こ と に よ り 目 的 と す る 化合物 （ M ) を得 る こ と がで き る 。

6 ： 化合物 （ M ) →化合物 （ I " ) 工程

式 （ I " ) で表わ さ れ る 本発明 化合物 は、 化合物 （ M ) の 5 ' 位お よ び 2 ' 位水酸基の保護基を除去す る こ と に よ り 調製す る こ と がで き る。

保護基の除去 は、 前述の 化合物 （ E ) —化合物 （ I ' ) 工程 と 同様の反応条件で行 う こ と がで き る。

ま た、 3 ' 位およ び 5 ' 位に低級ア ルキル基およ び ま た はァ ラ ルキル基を有す る 本発明化合物は、 た と え ば 下記反応ス キ ー ム に よ っ て製造する こ と がで き る 。

H

(式中、 X、 Y、 Z、 R ^ お よ び R ³ ' は前記 と 同意 義で あ る 。 )

上記反応 ス キ ー ム 中、 化合物 （ K ) —化合物 （ 0 ) ェ 程 は前述の化合物 （ D ) —化合物 （ E ) 工程 ま た は化合 物 （ L ) —化合物 （ M ) 工程 と 同様 に し て行な え ば よ い ま た化合物 （ 0 ) —化合物 （ I ^w ) 工程 も 化合物 （ E ) →化合物 （ I ) 工程 ま た は化合物 （ M ) →化合物 ( I 〃 ） 工程 と 同様 に し て行な え ば よ い。

上記 に お い て具体的 に説明 し た本発明化合物以外の 本 発明化合物で あ っ て も 、 上記反応ス キ ー ム を参考に すれ ば 目 的 と す る 化合物を適宜調製す る こ と がで き る こ と は い う ま で も な い。

こ の よ う に し て得 ら れ た本発明化合物 は ヌ ク レオ シ ド の 通常の単離精製手段 （各種 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 法、 再 結晶法な ど） に よ り 単離精製す る こ と がで き る 。

ま た、 上記製造工程中で 中間体の単離精製が必要な 場 合 に は、 上記 と 同様の方法 に よ り 単離精製すれば よ い。 6 本発明化合物は、 種々 の投与方法 に よ り ヒ ト を含む動 物に経口 ま た は非経口 的 に投与可能であ る 。 後述の試験 例の結果か ら 明 ら かな よ う に、 特に経 口投与方法が好ま し い。

経口投与剤 と し て は散剤、 顆粒剤、 カ プセ ル剤、 錠剤 等の 固形製剤あ る い は シ ロ ッ プ剤、 エ リ キ シ ル剤な どの 液状製剤 と す る こ と がで き る 。 こ れ ら の製剤 は本発明化 合物に薬学的 に許容 さ れ る 製剤捕助剤を加え る こ と に よ り 常法に従 っ て製造 さ れ る 。 さ ら に公知の技術-に よ り 持 続性製剤 と す る こ と も 可能であ る 。

経口投与用 の 固形製剤を製造す る に は本発明化合物 と 乳糖、 デ ン プ ン、 結晶セ ル ロ ー ス 、 乳酸カ ル シ ウ ム、 リ ン酸水素 カ ル シ ウ ム 、 メ タ ケ イ 酸 ア ル ミ ン酸 マ グネ シ ゥ ム、 無水ゲ イ 酸な どの賦形剤 と を混合 し て散剤 と す る か、 さ ら に必要に応 じ て 白糖、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピルセ ル ロ ー ス、 ポ リ ピニ ル ピ ロ リ ド ン な ど の結合剤、 カ ノレ ポキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス、 カ ル ボキ シ メ チ ル セ ノレ ロ ー ス カ ル シ ゥ ム な どの崩壌剤な どを加えて湿式 ま た は乾式造粒 し て顆 粒剤 と す る 。 錠剤を製造す る に は、 こ れ ら の散剤お よ び 顆粒剤をそ の ま ま あ る い は ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム、 タ ル ク な どの滑沢剤を加えて打錠すれば よ い。 ま た、 こ れ ら の顆粒ま た は錠剤を ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ルセ ル ロ ー ス フ タ レ ー ト 、 メ タ ア ク リ ル酸 メ チ ノレ コ ポ リ マ ー な どの腸溶性基剤で被覆 し て腸溶性製剤、 あ る い はェチ ル 7 セ ル ロ ー ス 、 カ ル ナ ゥ バ ロ ウ 、 硬化油な ど で被覆 し て持 続性製剤 と す る こ と も で き る 。 さ ら に、 カ プセ ル剤を製 造す る に は、 散剤 ま た は顆粒剤を硬カ プセ ル に充填す る か、 本発明化合物を グ リ セ リ ン 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル、 ゴマ油、 オ リ ー プ油な ど に溶解 し た の ち 、 ゼ ラ チ ン 膜で被覆 し 軟 カ プセ ル剤 と す る こ と も で き る 。

経 口投与用 の 液状製剤を製造す る に は、 本発明化合物 と 白糖、 ソ ル ビ ト ー ル、 グ リ セ リ ン な どの甘味剤 と を水 に溶解 し て澄明 な シ ロ ッ プ剤 と す る か、 さ ら に精油、 ェ タ ノ ー ル な ど を 加 え て エ リ キ シ ノレ剤 と す る か、 な い し は ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ト ラ ガ ン ト 、 ポ リ ソ ノレべ ー ト 8 0 、 カ ル ボ キ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス ナ ト リ ゥ ム な ど を加 え て乳剤 ま た は懸濁剤 と し て も よ い。 こ れ ら の 液状製剤 に は所望 に よ り 矯味剤、 着色剤、 保存剤な どを加え て も よ い。

本発明化合物の投与量 は患者の年齢、 体重お よ び病態 に よ っ て異な る が、 通常 1 日 1 人あ た り 約 3 〜 3 0 0 m g 好ま し く は 1 5 〜 1 5 O m gであ り 、 単回 ま た は数回 （ 2 〜 3 回程度） に分 け て投与す る こ と が望 ま し い。

実験例

以下、 参考例、 実施例 （合成例） 、 試験例 お よ び製剤 例 で も っ て本発明 を さ ら に具体的 に説明す る 。 参考例 1

1 - ( 2 , 3 - ジ - 0 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル - 8 - D - ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル） - ( E ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビ ニル） ゥ ラ シ ル （出発原料 1 )

- ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル - ( E ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ル （ B V A U ) 6 . 9 8 g ( 2 0 ミ リ モル） を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 3 0 ml) に 溶力、 し、 イ ミ ダゾー ル 4 . 4 9 g ( 4 4 ミ リ モ ル） と t - ブチ ル ジ メ チ ル シ リ ル ク ロ リ ド 3 . 3 2 g ( 2 2 ミ リ モ ル） を加え、 室温下 9 0 分間攪拌 し た。 反応液を滅圧 下溜去 して得 られた残渣を酔酸ェチル と飽和塩化ァ ン モ ニ ゥ ム水に分配後、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒を溜去 して得 られた残渣 ( 5 ' - 0 - t - ブチ ル ジ メ チ ル シ リ ノレ体） を ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 7 0 ml) に 溶か し 、 ジ ヒ ド ロ ピ ラ ン （ 8 m ί ) と Ρ - ト ルエ ン ス ル ホ ン酸 · 1 水和物 （ 1 . l l g ) を加 え、 室温で 2 時間攪拌 した。 反応液に飽和重曹水 （ 5 0 ml) を加え攪拌 して反応を停止後、 有機層を飽和食塩水 で洗い無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 した。 溶媒を溜去 して 得 られた残渣 （ 5 ' - 0 - t - プチルジメ チ ル シ リ ル - 2 ' ， 3 ' - ジ - 0 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二ル体） を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 1 0 0 ml) に溶か し テ ト ラ プチ ル ア ン モニ ゥ ム フ ロ リ ド （ 1 Mテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 2 5 ml) を加え室温で 1 時間攪捽 し た。 反応液を滅圧濃縮 し た後、 酢酸ェ チ ル と 水で分配 し 、 有機層を飽和食塩水で 洗 い無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒を溜去 し て得 ら れた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム （ シ リ カ ゲル 4 0 0 g、 溶出溶媒 ； へキ サ ン - 酢酸ェ チ ル 2 ： 3 ) で精製 し て泡 状の標記化合物を 8 . 8 2 g (収率 8 ¥ 11 か ら 8 5 % ) 得 た。

元素分析 Og B rとして

^C21^H29^N2

計算値 C, 48. 75 ； H, 5. 65 Ν, 5. 41

分析値 C, 49. 05 ； H, 5. 78 Ν, 5. 07

参考例 2

( 2 3 ジ - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル - β D

- ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ ） ( Ε ) 5 ( 2 - ク ロ ロ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ル （ 出発原料 2 )

- ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル - ( E ) - 5 - ( 2 - ク ロ ロ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ノレ （ C V A U ) 6 . 0 9 g

( 2 0 ミ リ モ ル ） よ り 参考例 1 と 同様の操作を行 い標記 化合物を 7 . 8 5 g (収率 C V A U か ら 8 3 % ) 得た。 元素分析： C₂₁H₂₉N₂ 0₈ C 1として

計算値： C, 53. 33 ； H, 6. 18 ； N, 5. 92

分析値： C， 53. 44 ； H, 6. 19 ； N, 5. 75

参考例 3

( 2 , 3 ジ 0 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ - D

- ァ ラ ビ ノ フ ノ シ ノレ ） ( E ) 5 ( 2 - ョ ー ド ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ル （出発原料 3 ) 1 - /5 - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ - ( E ) - 5 - ( 2 - ョ ー ド ビニル） ゥ ラ シ ル （ I V A U ) 1 . 3 8 g ( 3 .

4 8 ミ リ モ ル） よ り 参考例 1 と 同様の操作を行い標記化 合物を 1 . 1 5 g (収率 I V A Uか ら 5 9 % ) 得た。

元素分折： C_n][H₂₉N₂ Og Iとして

計算値： C, 44. 69； H, 5. 18； N, 4. 96

分析値： C, 44. 74； H, 5. 32； N, 5. 02

参考例 4

1 - ( - 0 - t - ブチ ル ジ メ チ ル シ リ ゾレ - 2 - 0 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル - β - D - ァ ラ ビ ノ フ ラノ シ ソレ _

( Ε ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビニル） ゥ ラ シ ル （出発原料 4 )

Β V A U 3 . 4 9 g ( 1 0 ミ リ モ ル ） を ピ リ ジ ン ( 5 0 ml) に溶か し た も の の 中 に、 氷冷下テ ト ラ イ ソ プ 口 ピル ジ シ ロ キ サ ン - 1 , 3 - ジ ク ロ リ ド 4 . 4 9 ml ( 1 3 . 6 ミ リ モ ル） を加え て 2 時間撹拌 し た。 反応液 を濃縮乾固 し た も の に水 1 0 0 mlを加え た後 ^酸ェ チ ル を用 い て抽出 し た。 有機層を水で洗 っ た後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で脱水 し 、 次い で溶媒を留去 し た の ち 7 0 g の シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー を用 い て分離 し た。 得 ら れた粉末を水で洗 っ た の ち 乾燥 し 、 シ リ ル体を 5 . 2 4 g ( 8 8 . 6 % ) 得た。

シ リ ル体 4 . 8 g ( 8 ミ リ モル） を ジ ク ロ ロ メ タ ン ( 7 0 ml) に溶か し 、 P - ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ン酸 4 2 4 mg 一 2

( 0 . 3 当量） 、 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - ピ ラ ン 2 . 1 6 ml ( 3 当量） を加え て室温で 3 時間撹拌 し た。 反応 液 に ピ リ ジ ン 1 m 1を加え た後、 溶媒を留去 し た。 残渣 に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 5 0 mlを加え て溶か し た後、 テ ト ラ プ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム フ ロ リ ド 9 . 6 mlを加え て 3 0 分 間撹拌 し た。 反応液を濃縮乾固 し た の ち 水 と 酢酸ェ チ ル で分配 し 、 2 0 0 g の シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で分離 し 、 2 ' - 0 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ル体を得 た。

2 ' - 0 - テ ト ラ ヒ ド d ビ ラ ニ ル体 2 . 8 3 g

( 6 . 6 8 ミ リ モ ル） を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に溶か し 室温下、 イ ミ ダ ゾー ル 1 . 5 0 g ( 2 . 2 当量） 、 t - プ チ ル ジ メ チ ル ク ロ ロ シ ラ ン 1 . 6 6 g ( 1 . 1 当量） を加え て室温で 1 時間撹拌 し た。 反応液を濃縮乾固 し た の ち 、 残渣を酢酸ェ チ ノレ に溶か し 、 塩化 ァ ン モ ニ ァ 水、 次 い で飽和食塩水で洗 つ た後無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し た。 こ の 有機層 を濃縮乾固 し た の ち シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で分離 し 、 泡状の 標記化合物を

2 . 2 6 g (収率 6 3 % ) 得 た。

元素分析： C₂₂H₃₆N₂ 0₇ B r S iとして

計算値： C， 48. 17 ； H, 6. 62 ； N, 5,

分析値： C, 48. 33 ； H, 6. 53 ； N, 5. 09 実施例

( 5 - 0 - ベ ン ジ ル - /5 - D— ァ ノ フ ラ ノ シ ル）

( E ) 5 - ( 2 - プ ロ モ ビニ ル） —ゥ ラ シ ル （化合物

)

出発原料 1 ( 5 1 7 mg、 1 . 0 ミ リ モ ル） を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 5 ml) に溶か し、 6 0 %油性水素化ナ ト リ ゥ ム （ 7 2 mg、 3 . 0 ミ リ モ ル） を加え室温で 1 0 分間 攪拌 し た。 次いで、 ベ ン ジ ルプ ロ ミ ド （ 1 8 8 m g , 1 . 1 ミ リ モル） を加え、 室温で 1 9 時間反応 さ せた。 反応 液を齚酸ェチ ル （ 3 0 ml) で希釈 し て飽和塩化 ア ン モ ニ ゥ ム （ 2 0 ml) と 飽和食塩水 （ 1 0 ml) で洗い無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒を溜去 し て得 ら れた残渣を メ タ ノ ー ル （ 1 0 ml) に溶か し p - ト ノレエ ン ス ル ホ ン酸 • —水和物 （ 7 6 mg、 0 . 4 ミ リ モ ル） を加え室温で 5 時間攪拌 し た後、 一晚冷却 し た。 析出 し た結晶を ろ 取、 乾燥 し て標記化合物を 2 2 0 nig (収率 5 0 % ) 得た。 一 部ェ タ ノ ー ルか ら 再結晶 し て機器分析用サ ン プル と し た _c 融点： 203〜 204 °C (分解）

元素分析 ^C18^H19^N2 °6 ^{B f} として

計算値： C， 49. 22 ； H, 4. 36 ； N, 6. 38

分析値： C, 49. 04 ； H, 4. 23 ； N, 6. 52 実施例 2

{ 5 - 0 - C 4 ^_ク ロ ロ ベ ン ジ ル） β D ァ ラ ビ ノ フ ノ シ ル } ( Ε ) 5 ( 2 ブ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ノレ （化合物 2 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 . 0 ミ リ モ ル） よ り P - ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ ブ ロ ミ ド （ 4 5 2 m g、 2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記化合物を 6 5 0 mg (収率 6 9 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ル - 酢酸ェ チ ル （ 1 ： 1 ) か ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た 融点： 211〜 212 °C (分解）

元素分析： C₁₈H_lgN₂ 0, B r C 1として

計算値： C， 45. 64 ； H, 3. 83 ; N, 5. 91

分析値： C, 45. 75 ; H, 3. 87 ; N, 6. 02

実施例 3

1 - { 5 0 ( - プ ロ モ ベ ン ジ ル） β - D ァ ラ ノ フ ラフ シ ノレ } ( Ε ) 5 ( 2 ニブ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ル （化合物 3 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 . 0 ミ リ モ ル） よ り 、 p - プ ロ モ ベ ン ジ ル プ ロ ミ ド （ 5 5 0 m g、 2 . 2 ミ リ モ ノレ） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記化合物を 7 4 0 mg (収率 7 1 % ) 得 た。 一部エ タ ノ ー ル - 酢酸ェ チ ル （ 1 ： 1 ) か ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。 融点： 2 1 2〜 2 1 3で （分解）

元素分析： ^C18^X118^N2 °6 ^B として

計算値： C, 4 1. 72 ； H, 3. 50, N, 5. 4 1

分析値： C, 4 1. 7 1 ； H, 3, 3 3 ； N, 5. 4 2

実施例 4

{ 5 - 0 ( 3 - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ） β - Ό - 了 ピ ノ フ ラ ノ シ ノレ } ( Ε ) - 5 ( 2 - ブ ロ モ ビニ ノレ） ゥ ラ シ ル （化合物 4 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g 、 2 ミ リ モ ル） よ り 、 m - ク ロ ロ ペ ン ジ ノレ ブ ロ ミ ド （ 4 5 2 m g、 2 . 2 ミ リ モ ノレ ） を用 い て、 実施例 1 と 同様の 操作を行 い標記化合物を 6 7 0 rag (収率 7 1 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ル - 酢酸ェ チル （ 1 ： 1 ) か ら再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た o

融点： 1 94〜 1 9 5で （分解）

元素分析： C 1として

°18^Λ18^Ν2 °6 ^D

計算値： 4 5. 64 ; H, 3. 83 ； N, 5. 1

分析値： C, 4 5. 63 ； H, 3. 7 5 ； N, 6. 04

実施例 5

5 0 - ( 4 - メ チ ノレ べ ン ジ ノレ） - β - Ό - 了 ラ ピ ノ フ ラ ノ シ ノレ } - ( Ε ) - 5 - ( 2_- ブ モ_ ビ_二ノレ ） ゥ ラ シ ル （化合物 5 )

屮発原料 1 ( 1 . 0 3 g 、 2 ミ リ モ ル） よ り 、 p - メ チ ルベ ン ジ ノレ ク ロ リ ド （ 4 0 7 ni g、 2 . 2 ミ リ モ ノレ ） を 用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行い標記化合物を

6 2 0 ig (収率 6 8 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ル - 舴酸ェ チ ル （ 1 ： 1 ) か ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た 0

融点： 2 1 6〜 2 1 7 °C (分解）

元素分析： ^C19^H21^N2 °6 ^B rとして

計算値： C， 5 0. 3 5 ； H, 4. 6 7 ； N, 6. 1 8

分析値 C, 5 0. 2 8 ； H, 4. 5 7 ； N, 6. 1 6

実施例 6

1 - { 5 0 ( 4 _ - フ ル ォ 口 ベ ン ジ ノレ ） β - D ァ ピ ノ フ ラ ノ シ ノレ } ( Ε ) 5 - ( 2 - プ ロ モ ビ ニ ノレ ） ゥ ラ シ ル （化合物 6 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 ミ リ モ ル ） よ り 、 P - フ ル ォ 口 べ ン ジ ノレ ク ロ リ ド （ 4 1 6 m g、 2 . 2 ミ リ モ ノレ ） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記化合物を 5 2 7 mg (収率 5 8 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ル - 酢酸ェ チ ル （ 1 ： 1 ) か ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た 融点： 2 1 2〜 2 1 3 °C (分解）

元素分析： C₁₈H N₂ Og B r Fとして

計算値： C， 4 7. 2 8 ； H, 3. 9 7 ； N, 6. 1 3

分析値： C, 4 7. 1 5 ； H, 4. 0 8 ； N， 6. 0 7 実施例 7

1 { 5 0 ( 4 - メ ト キ シ ベ ン ジ ル） β - D ァ ビノ フ ラ ノ シ ル } ( 2 - プ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ル （化合物 7 ) 出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 ミ リ モ ル） よ り 、 P - メ ト キ シ ベ ン ジ ル ク ロ リ ド （ 3 4 5 m g、 2 . 2 ミ リ モ ル） c

と ヨ ウ 化テ ト ラ ェ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム （ 5 6 6 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記 化合物を 1 7 8 mg (収率 1 9 % ) 5得た。 一部ヱ-夕 ノ ー ル か ら再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。

融点： 1 83〜1 84°C (分解）

元素分析： C₁₉H₂₁N₂ 0_Ί B rとして

計算値 . - C, 48. 6 3 ； H, 4. 5 1 N, 5. 9 7 分析値： C, 48. 58 ； H, 4. 42 N, 5， 72 実施例 8

{ 5 - 0 C 2 - ク ロ 口 ベ ン ジ ル） β - Ό - 了 ノ ノ シ ル } ( Ε ) - 5 _- ( 2_- プ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ル （化合物 8 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 ミ リ モ ル） よ り 、 0 - ク ロ ロ べ ン ジ ル ク ロ リ ド （ 3 5 4 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル） と ヨ ウ 化テ ト ラ ェ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム （ 5 6 6 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行い標記化 合物を 1 1 5 mg (収率 1 2 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら再結晶 し て機器分析用サ ン プル と し た。 融点： 1 97〜： L 98°C (分解）

元素分析： C₁₈H₁₈N₂ 0₆ B r C 1 として

計算値： C, 45. 64 ； H, 3. 83 ； N, 5. 9 1

分析値： C, 45. 55 ； H, 3. 52 ； N, 5. 76

実施例 9

J -_{ 5 _- 0 _- ( 3 . 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ ） - β - Ό

- ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ ） - ( Ε ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ノレ （化合物 9 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 ミ リ モ ル ） よ り 、 3 , 4

- ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ク ロ リ ド （ 4 3 0 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル ） と ヨ ウ 化テ ト ラ エ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム （ 5 6 6 mg、

2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記化合物を 3 5 6 rag (収率 3 5 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プ ル と し た。

融点： 1 91〜 1 92 （分解）

元素分折： C_lgH₁₇N₂ 0₆ B r C 1。 として

計算値： C, 42. 55 ； H, 3. 37 ； N, 5. 51

分析値： C, 42. 44 ； H, 3. 27 ； N, 5. 40

実施例 1 0

1 - { 5 - 0 - ( 2 , 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ ） - - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル } — -— ( E— ) - 5 - ( 2 - ブ ロ モ ビ 二 ル ）_ ゥ_ ラ シ ノレ （化合物 1 0 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 ミ リ モ ル ） よ り 、 2 , 4 - ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ク ロ リ ド （ 4 3 0 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル） と ヨ ウ 化 テ ト ラ エ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム （ 5 6 6 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記化合物を 3 8 2 mg (収率 3 8 % ) 得た。 一部エ タ ノ ールか ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。

融点： 1 92〜 1 9 3 °C (分解）

元素分析： C₁₈H_UN。 0₆ B r C 1₂ として

計算値： C, 42. 5 5 ; H， 3. 3 7 ; N， 5. 5 1

分析値： C， 42. 5 3 ； H, 3. 1 8 ； N， 5. 43

実施例 1 1

1 - { 5 - 0 - ( 4 - イ ソ プ ロ ピ ルベ ン ジ ル） ノ β - D - ァ ラ ビノ フ ラ ノ シ ル } - ( Ε ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビ ニ ル） ゥ ラ シ ル （化合物 1 1 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 ミ リ モ ル） よ り 、 P - ィ ソ プ ロ ピルべ ン ジ ル ク ロ リ ド （ 3 7 1 m g、 2 . 2 ミ リ モ ル） と ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム （ 3 3 0 mg、 2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作の ほか、 シ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ る 単離精製を行い標記化合 物を 3 4 0 mg (収率 3 5 % ) 得た。 一部エ タ ノ ールか ら 再結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。

融点 : 1 8 9〜 1 9 0 °C (分解）

元素分析： C₂₁H₂₅N₂ Og B rとして

計算値： C, 52. 40 ； H, 5. 24 ； N, 5. 8 2

分析値： C, 52. 3 0 ； H, 5. 3 6 ； N， 5. 5 6 実施例 1 2

1 - { 5 - 0 - ( 2 - フ ル ォ ロ ベ ン ジ ノレ ） - β - Ό - 了 ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ } - ( Ε ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ル （化合物 1 2 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 . 0 ミ リ モ ル ） よ り 、 0 - フ ノレ オ 口 ペ ン ジ ノレ ブ ロ ミ ド （ 4 1 6 rag、 2 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行い標記化合物 を 4 1 6 ^ (収率 4 6 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら 再 結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。

融点： 1 9 7〜 1 9 8 °C (分解）

元素分析： C H₁₈N₂ Og B r Fとして

計算値： C, 4 7. 2 8 ； H, 3. 9 7 ； N, 6. 1 3

分析値： C, 4 7. 24 ； H, 4. 02 ； N, 6. 0 9

実施例 1 3

1 - ( 5 - 0 - ェ チ ル - β - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル ）— - ( Ε ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ノレ （化合物 1 3 )

出発原料 1 ( 1 . 0 3 g、 2 . 0 ミ リ モ ル ） よ り 、 ョ ゥ 化工 チ ル （ 3 3 4.mg、 2 . 2 ミ リ モ ル ） を用 い て、 実 施例 1 と 同様の操作の ほ か、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ る 単離精製を行 い標記化合物を 1 1 O mg (収率 1 3 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら 再結晶 し て機 器分.析用 サ ン プル と し た。 融点： 178〜： L 79 C (分解）

元素分析 5： ^C13^H17^N2 °6 B f として

計算値： 41. 0 ； H, 4. 54 ； N, 7. 43

分折値： 41. 53 ； H, 4. 46 ; N, 7. 34

実施例 1 4

0 ( 2 - ク σ π ベ ン ジ ル） β D - ァ ピ ノ フ ラ ノ シ ノレ ( Ε ) 5 ( 2 - ク ロ ロ ビニ ノレ） ゥ ラ シ ル （化合物 1 4 )

出発原料 2 ( 9 4 6 mg、 2 . 0 ミ リ モ ル） よ り 、 o - ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ ブ ロ ミ ド （ 3 5 4 m g、 2 , 2 ミ リ モ ノレ ） を用 いて、 実施例 1 と 同様の操作を行い標記化合物を 3 4 3 nig (収率 4 0 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら再結晶 し て機器分析用 サ ン プ ル と し た 。

元素分析： C₁₀H₁₈N₂ 0_e C l ₂ として

計算値： C, 50. 37 ； H, 4. 23 ； N, 6, 53

分折値： C, 50. 24 ; H, 4. 12 ； N, 6. 49

実施例 1 5

0 n プ ロ ピ ル - β - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ） ( Ε ) 5 ( 2 ブ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ル

(化合物 1 5 )

出発原料 1 ( 5 1 7 rog、 1 . ◦ ミ リ モ ル） よ り 、 ヨ ウ 化プ ロ ビル （ 1 8 7 rag、 1 . 2 ミ リ モ ノレ） を用 い て、 実 施例 1 と 同様の操作の ほか、 シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ る 単離精製を行い標記化合物を 1 1 0 ing (収率 2 8 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら 再結晶 し て機 器分析用 サ ン プ ル と し た。

融点： 1 84〜 1 85 °C (分解）

元素分析： C₁₄H₁₉N ₂ 0₆ B rとして

計算値： C, 42. 98 ； H, 4. 9 0 ； N， 7. 1 6

分析値： C， 42. 98 ； H, 4. 84 ； N, 7. 28

実施 例 1 6

1 - { 5 - 0 - ( 2 , 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ ） - β - Ό

- ァ ノ フ ラ ノ シ ル } ( Ε ) 5 ( 2 - ク ロ ロ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ル （化合物 1 6 )

出発原料 2 ( 4 7 2 mg. 1 . 0 ミ リ モ ル ） よ り 、 2 , 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ ク ロ リ ド （ 2 2 5 mg, 1 . 1 5 ミ リ モ ル ） と ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム （ 1 8 0 mg、 1 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行 い標記化合物 を 2 2 2 （収率 4 8 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら 再 結晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。

融点： 20 1〜 2 02 °C (分解）

元素分析： C₁₈H N₂ Og C 1„ として

計算値： C， 46. 62 ； H, 3. 7 0 ； N, 6. 04

分析値： C, 46. 85 ； H, 3. 56 ； N， 6. 1 8

実施例 1 7

_1 - (—5 - 0_ - チ ノレ - β二 Ό - T ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル ） 二 （ Ε ) - - 丄 2 - ク ロ 口 _ ビ ニ ル ） ゥ ラ シ ノレ （化合物 1 7 ) 出発原料 2 ( 4 7 2 mg、 1 . 0 ミ リ モ ル） よ り 、 ヨ ウ 化工チ ル （ 1 8 7 mg、 1 . 2 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施 例 1 と 同様の操作の ほか、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ る 単離精製を行い標記化合物を 1 2 3 mg (収率 3 7 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら再結晶 し て機 器分析用サ ン プル と し た。

融点： 208 °C (分解）

元素分析： C H N₂ O_g C 1として

計算値： C, 46. 93 ； H， 5. 15 ； N, 8. 42

分析値： C, 46. 97 ； H, 5. 09 ； N, 8. 36

実施例 1 8

1 - { 5 - 0 - ( 2 , 4 - ジ ク ロ ロ ベ ン ジ ル） - B - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ル } - ( Ε ) - 5 - ( 2 - ョ ー ド ビ ニル） ゥ ラ シ ル （化合物 1 8 )

出発原料 3 ( 4 5 1 mg> 0 . 8 ミ リ モ ル） よ り 、 2 , 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ル ク ロ リ ド （ 1 7 2 mg, 1 . 6 ミ リ モ ル） と ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム （ 1 3 2 nig、 0 . 8 ミ リ モ ル） を用 い て、 実施例 1 と 同様の操作を行い標記化合物を 1 8 9 mg (収率 4 3 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら再結 晶 し て機器分析用 サ ン プル と し た。

融点： 197〜 198 °C (分解）

元素分析： C_inH₁₇N₂ 0_e C 1 J Iとして

計算値： C, 38. 94 ; H, 3. 09 ; N, 5. 05

分析値： C， 39. 11 ； H， 3. 00 ； N， 5. 14 実施例 1 9

1 ( 5 - 0 - ェ チ ノレ - S D ァ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ ）

( E ) 5 ( 2 - ョ ー ド ビニル） ゥ ラ シ ル （化合物

9 )

出発原料 3 ( 4 5 1 mg、 0 . 8 ミ リ モ ル ） よ り 、 ヨ ウ 化工 チ ル （ 1 3 7 mg、 0 . 8 8 ミ リ モ ル ） を用 い て、 実 施例 1 と 同様の操作の ほか、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ る 単離精製を行い標記化合物を 9 1 mg (収率 2 7 % ) 得た。 一部エ タ ノ ー ルか ら 再結晶 し て機 器分析用 サ ン プ ル と し た。

融点： 195〜 196 C (分解）

元素分析： I として

^C13ⁿ17^N2 °6

計算値： C, 36. 81 ； H， 4. 04 N, 6. 60

分析値： C, 37. 06 ； H， 3. 90 N, 6. 71

実施例 2 0.

1 ( 3 0 2 , 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ - /S - D ァ フ ノ フ ラ ノ シ ノレ ） ( E ) 5 ( 2 - プ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ル （化合物 2 0 )

出発原料 4 ( 1 0 8 mg、 0 . 2 ミ リ モ ル ） を無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4 m 1に溶か し 、 氷冷下 6 0 %油性水素化 ナ ト リ ウ ム 1 5 . 3 mg ( 2 当量） を加え 、 3 0 分間撹拌 し た。 そ の 後、 ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 3 6 mg ( l . 2 当量） お よ び 2 ， 4 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ノレ ク ロ リ ド 0 . 0 4 7 g ( 1 . 2 当量） を加え、 室温で 1 5 時間撹拌 し た。 反応 液を酢酸ェチ ル と 塩化ア ン モニ ア 水で分配 し 、 有機層を 食塩水で洗 っ た後無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し て濃縮乾 固 し た。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 で 分離 し た。 こ れを 4 πΠの ジォ キサ ン に溶力、 し 、 I N塩酸 l ralを加え て 5 0 でで 1 時間撹拌 し た。 反応液に 5 O ral の酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で脱水 し た後有機層を濃縮乾固 し た , 残渣を 7. 5 g の シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー で分離 し た後水 ： エ タ ノ ー ル = 9 ： 1 溶液で再結晶 し て 標記化合物を 6 0. 3 ing (収率 5 9 % ) 得た。

融点： 134〜 136 （分解）

元素分析： C₁₈H_nN₂ Og B r C 1₂ として

計算値： C, 42. 55 ； H， 3. 37 ； N, 5. 51

分析値： 42. 72 ； H, 3. 38； N, 5. 45

実施例 2 1

1 - ( 3 - 0 - ェ チ ル - «S - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ— シ ノレ） -_( Ε ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビニル） ゥ ラ シ ル （化合物 2 1 )

出発原料 4 ( 3 2 7 mg、 0 . 6 ミ リ モ ル） を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 2 ra 1に溶力、 し 、 氷冷下 6 0 %油性水素 化ナ ト リ ウ ム 4 5. 9 ing ( 2 当量） を加え、 3 0 分間撹 拌 し た。 そ の 後、 ョ ー ドエ タ ン 1 1 2 rag ( 1 . 2 当量） を加え、 室温で 1 5時間撹拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ル と塩化ア ン モニア水で分配 し 、 有機層を食塩水で洗 っ た 後無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し て濃縮乾固 し た。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で分離 し た。 こ れ を 4 m lの ジ ォ キ サ ン に溶力、 し 、 1 N 塩酸 l m lを加え て 5

〇 でで 1 時間撹拌 し た。 反応液 に 5 ◦ m 1の酢酸ェ チ ルを 加え 、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗い 、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で脱水 し た後有機層を濃縮乾固 し た。 残渣を

7 . 5 g の シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で分離 し た後水 ： エ タ ノ ー ル = 9 ： ' 1 溶液で再結晶 し て標記化 合物を 6 ◦ . 3 in g (収率 2 7 % ) 得た。

融点： 1 70〜 1 71で （分解）

元素分析： C₁₃H₁₇N₂ Og B rとして

計算値： C, 4 1. 40 ； H, 4. 54 N, 7. 43

分析値： C, 4 1. 59 ; H, 4. 41 N, 7. 38

試験例 1

方法 ： I C R マ ウ ス （ 4 週令、 雄性） に 、 0 . 5 % C M C に 懸濁 さ せ た 被検 化 合物を経 口 投与 （ 1 0 0 inol / kg) し 、 投与後 4 、 8 、 1 2 時間後 に採血 し 、 血 中 の 1 - yS - D - ァ ラ ピ ノ フ ラ ノ シ ル - ( E ) - 5 - ( 2 - プ ロ モ ビニ ル） ゥ ラ シ ノレ （ B V A U ) の 濃度を高 速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 法 （ H P L C ) (使用 カ ラ ム ガ ス ク ロ 工業 （株） 製 イ ナ 一 ト シ ル 0 S D — 2 ) で測 定 し た。

結果 ： 結果を表 1 に示す。 B VAUの血中濃度 gZm 1 ) 披検化合物

4時間後 8時間後 12時間後 化合物 4 4. 2 2. 1 0. 5 化合物 6 5. 1 3. 2 1， 3 化合物 8 12. 4 3. 8 1. 4 化合物 9 7. 1 3. 4

化合物 10 7. 7 4. 1 1. 5 化合物 12 9. 4 1. 4 化合物 13 10. 9 2. 5 1. 0 化合物 21 7. 2 3. 6 0， 9

BVAU 3. 4 1. 2 0. 1 註：表中 「一」 は未測定を示す

製剤例 1

錠剤の製造

本発明化合物 10 g コンスターチ 65 g カルボキシメチルセルロース 20 g ポリ ビニルビ口リ ドン 3 g ステアリ ン酸カルシウム 2 s 全 量 100 g 常法に よ り 1 錠 1 0 O mgの錠剤を調製す る 。 製剤例 2

散剤お よ びカ プ セ ル剤の製造

本発明化合物 2 0 g

結晶セルロース 8 0 g

全 量 1◦ 0 g

両粉末を混合 し て散剤 と す る 。 ま た散剤 1 0 0 m gを 5 号の ハ ー ド カ プ セ ル に充填 し て カ プ セ ル剤 と す る 。

産業上の利用可能性

試験例の結果か ら 明 ら かな よ う に 、 本発明化合物 は経 口投与 し た場台そ の血中濃度が長時間 に亘 り 高 く 維持 さ れ、 よ っ て、 よ り 少量お よ び ま た は少数の薬剤投与で へ ノレ ぺ ス ウ ィ ル ス 科 に属す る ゥ イ ノレ ス に よ る ウ イ ノレ ス 感 染症の効果的 な治療が期待で き る も のであ る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1 式 （ I )

(式中、 X はハ ロ ゲ ン原子を示 し、 ¹ 〜 ！^ " は 同一で あ っ て も或い は異な っ て い て も よ く 、 水素原子、 低級ァ ルキル基ま た は ァ ラ ルキ ル基を示すが、 た だ し 、 R ¹ 、 およ び R ³ は同時に水素原子で は な い） で表わ さ れ る 1 - S - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シ ノレ - ( E ) - 5 - ( 2 - ハ ロ ゲノ ビニル） ゥ ラ シ ル誘導体。

2 . R ¹ が水素原子であ る 、 請求項 1 記載の化合物

3 . R ¹ お よ び R ² が水素原子であ る 、 請求項 1 記 載の化合物。

4 . R ¹ お よ び R ^u が水素原子であ る 、 請求項 1 記 載の化合物。

5 . 請求項 1 記載の化合物を有効成分 と し て含有 し て な る 抗 ウ ィ ル ス剤。

6 . 経口投与形態に製剤化 さ れて い る 、 請求項 5 記 載の抗 ウ ィ ル ス剤。

7 . ウ ィ ル ス 感染患者に安全有効量 の請求項 1 記載 の化合物を投与す る こ と を特徵 と す る ウ イ ル ス感染症の 治療方法。