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WO1992009594A1 - Derive de benzopyrone et inhibiteur de reductase d'aldose contenant ce derive en tant qu'ingredient actif - Google Patents

Derive de benzopyrone et inhibiteur de reductase d'aldose contenant ce derive en tant qu'ingredient actif Download PDF

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WO1992009594A1
WO1992009594A1 PCT/JP1991/001672 JP9101672W WO9209594A1 WO 1992009594 A1 WO1992009594 A1 WO 1992009594A1 JP 9101672 W JP9101672 W JP 9101672W WO 9209594 A1 WO9209594 A1 WO 9209594A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
hydroxyphenylthio
added
dimethoxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1991/001672
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Igarashi
Takuji Yamaguchi
Yoshimitsu Ogawa
Mika Tomita
Hiroko Hayashi
Toshitsugu Sato
Kunio Hosaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsumura and Co filed Critical Tsumura and Co
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Publication of WO1992009594A1 publication Critical patent/WO1992009594A1/ja
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Priority to US08/469,682 priority patent/US5675023A/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the compound as an active ingredient Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the compound as an active ingredient
  • the present invention relates to a chromone derivative having an aldose reductase inhibitory effect that is effective for treating diabetic complications, and a use thereof.
  • n landscape skill
  • the polyol pathway is a metabolic pathway in which aldoses such as glucose and galactose are converted to ketoses such as fructose via voritols such as sorbitol and galactitol, and may be widely present in various systemic organs by immunohistochemical techniques. It has become clear.
  • aldose reductase The enzyme that catalyzes the first step in this pathway, the conversion between aldose and polyol, is called aldose reductase, and this enzyme is considered to be the rate-limiting enzyme in the polyol pathway. It has been reported that inhibiting aldose reductase and reducing sorbitol production and accumulation is effective for preventing and treating various complications in diabetic patients (Falmana,, 459 (1988)).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are those shown in Table 2 wherein the chromone derivative has a certain force s ′ (for example, JP-A-2-169586, JP-A-54-114768). JP-A-63-322066, Pharmaceutical Journal,, 841 (1976), Pharmaceutical Journal, 855 (1976)), it is not disclosed whether or not these chromone derivatives have an aldose reductase inhibitory action.
  • s ′ for example, JP-A-2-169586, JP-A-54-114768.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a chromone derivative having an effect superior to that of capiralaricin.
  • the present inventors have found that the compound and the novel compound have an excellent aldose reductase inhibitory action as compared with capiralaricin, and have completed the present invention.
  • R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or an acyl group, and R 3 represents an oxygen atom, a zeo atom, one SO 1, one S 2 -or one Represents NH—; R 7 represents a substituted or unsubstituted phenyl group, an aralkyl group or a heterocyclic group; and R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group.
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are novel compounds except for the compounds shown in Table 1, and the present invention also relates to these novel compounds.
  • a lower alkyl group represented by R 2 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group.
  • the lower alkenyl group represented by R i or R 2 refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a vinyl group, an aryl group and a prenyl group.
  • Examples of the acyl group represented by R i or R 2 include an aliphatic acetyl group such as an acetyl group and an acryloyl group, and an aromatic acyl group such as a benvyl group.
  • the aralkyl group represented by R 7 includes, for example, a benzyl group.
  • the heterocyclic group is preferably a heterocyclic group containing a nitrogen atom, for example, a pyridyl group, a benzimidazolyl group, a benzthiabril group, a thiazolinyl group. And thiadiazolyl groups.
  • the phenyl group, aralkyl group or heterocyclic group represented by R 7 is a suitable substituent, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxyl group, a hydroxy group.
  • Methyl group methylenedioxy group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkenyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, tert-butyldimethylsilyloxy group, amino acid-derived It may be substituted with an acyloxy group or a substituted or unsubstituted benzoyloxy group.
  • the lower alkoxy group represented by R 4 refers to an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • R 8 and R 9 are the same or different and represent a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a fractionated alkyl group represented by the above formula (I).
  • R 3 is preferably an ⁇ atom or —SO—, more preferably an ⁇ atom, and R 4 is preferably a lower alkoxy group from the viewpoint of aldose reductase inhibitory action, and from the viewpoint of ease of synthesis. Hydrogen atoms are preferred.
  • Specific examples of preferred compounds from the viewpoint of aldose reductase inhibitory activity include the following compounds.
  • R 7 is a glycyloxy group
  • the compound which is a phenyl group substituted by a 4- (4-methylpiperazinomethyl) benzoyloxy group can be a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • acid addition salts are excellent in terms of water solubility, and specific examples thereof include 5,6-dimethoxy 2- (4-glycylic oxifurylthio) -17-isopropoxycyclomon hydrochloride, and 5-ethoxyquin.
  • the compound in which R 3 is an oxygen atom has an aldose reductase inhibitory action itself, and is useful as the aldose reductase inhibitor of the present invention. It is also useful as an intermediate for the synthesis of compounds in which R 3 is i-atom, 1 SO—, 1 S ⁇ 2 — or 1 NH—.
  • Compound (I) of the present invention is capable of forming a pharmaceutically acceptable salt.
  • a salt is preferably a hydrochloride, a phosphate, a sulfate, a fumaric hydrochloric acid, a maleate, an acetic acid And the like.
  • the compound of the present invention can be obtained, for example, as follows.
  • capillarisin is subjected to methylation using dimethyl sulfate or alkylation using an alkyl halide in a solvent such as acetone to synthesize a compound in which R 3 in the formula (I) is an iodine atom.
  • alkyl halide examples include alkyl iodide such as methyl iodide, propyl iodide, propyl iodide, isopropyl iodide, butyl iodide, isoptyl iodide, s-butyl iodide, methyl bromide, and bromide.
  • alkyl bromides such as tyl.
  • reaction temperature may be room temperature, but it may be heated to about 50 to 60 ° C. in consideration of the reaction efficiency and the like. If necessary, an operation such as reflux may be performed.
  • benzenethiols may be used for the substitution reaction, such as benzenethiol, 2-chlorobenzene benzenethiol, 3-chlorobenzenebenzenethiol, 4-chlorobenzenebenzene, and 412thiol.
  • the base is preferably carbonated lithium.
  • Examples of other benzenethiols include diazotization of 4-aminobenzoic acid, 3,4-methylenedioxyaniline, and 3,4-dimethoxyaniline, followed by reaction with sodium disulfide to disulfide. This disulfide is reduced with sodium borohydride in aqueous sodium hydroxide solution, reduced after methylation, reduced with lithium aluminum hydride, and, if necessary, hydrogen tribromide.
  • the product can be purified by a commonly used method, for example, column chromatography using silica gel or the like as a carrier, or a recrystallization method using methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, water, or the like.
  • elution solvents for column chromatography include chromatographic form, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate and the like.
  • a 6-week-old male male Wistar rat was sacrificed under ether anesthesia, and the lens was immediately excised and stored at 120 ° C.
  • the lens was homogenized in 135 mM sodium potassium-monophosphate buffer (pH 7.0) containing 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, and centrifuged at 30,000 rpm for 30 minutes. The supernatant was used as an aldose reductase enzyme solution. All of the above operations are 4. The enzyme solution was stored at 120 ° C. The aldose reductase activity was measured by the method of Duirane et al. [Biochemical Medicine, 32, 99-105 (1 984)].
  • 135 mM sodium monopotassium phosphate buffer prepared to contain 10 OmM lithium sulfate, 0.03 mM NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), and 2 OmM glucose as a substrate ( p H 7. 0) 800 1, above enzyme solution 1 00 1, 1. the compound obtained in examples below, respectively dimethylsulfoxide (DMS 0) 0 X 1 ( T 5 ⁇ 4. O xl 0- 7 A sample 1001 dissolved in a final concentration of M was added to each, and reacted for 30 minutes at 30 ° C. Next, 0.3 ml of 0.5N hydrochloric acid was added to stop the reaction.
  • NADP oxidized nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • the fluorescence intensity was measured at room temperature using a fluorometer F- The measurement was carried out using an excitation wavelength of 360 nm and a fluorescence wavelength of 460 nm using 4000 (manufactured by Hitachi, Ltd.). The fluorescence intensity measured by reacting in the same manner as above except that DMSO was added instead of adding the specimen thus obtained was used as a control value.
  • Aldose reductase is an enzyme that converts DL-glyceraldehyde or glucose into a polyol using NADPH as a coenzyme. With this reaction, NADPH is converted to NADP. Therefore, if NADP is low, aldose reductase is inhibited.
  • Wistar rats Six-week-old male Wistar (Wistar) rats were treated with streptozotocin (STZ) dissolved in 1 OmM citrate buffer (pH 4.5) via a tail vein at 65 mgZkg. Forty-eight hours later, blood was collected from the carotid artery. Rats with a blood glucose level of 20 Omg / d1 or more were used as diabetic rats, and those showing persistent hyperglycemia were used in the experiments. Blood glucose was determined by the glucose oxidase method.
  • the sciatic nerve was taken out under ether anesthesia, the sciatic nerve was weighed, and stored at 120 ° C.
  • the sorbitol content in the sciatic nerve was measured by the following method.
  • the sciatic nerve was extracted with 1 ml of purified water containing 10 L g / m1 of arabinitol at 100 ° C for 20 minutes, and 0.2 M barium hydroxide and 0.19 M zinc sulfate were added to the sciatic nerve, respectively. After adding 2 ml, the mixture was centrifuged (3000 rpm, 30 minutes), the supernatant was evaporated to dryness, trimethylsilylated, and determined by gas chromatography.
  • Sorbitol is an intermediate produced when aldose reductase produces fructose from glucose. Especially when hyperglycemia occurs, sorbitol accumulates with the fructose in the lens and skeletal nerves. Therefore, if sorbitol is low, it means that aldose reductase was suppressed.
  • aldose reductase inhibitors have been reported to show inhibition of aldose reductase and aldehyde reductase, a related enzyme, (Biochemical Pharmacology, Vol. 40, pp. 1033-1042, 1990).
  • Aldehyde reductase coexists with aldose reductase in the same tissue, and when an aldose reductase inhibitor acts on both enzymes to the same extent, the effect of the aldehyde reductase depends on the amount of aldehyde reductase expressed. May be attenuated.
  • Inhibitors that also have an effect on aldehyde reductase are expected to be consumed by aldehyde reductase before acting on aldose reductase. Good effect cannot be expected.
  • the present inventors conducted an experiment next to examine the ability of the compound according to the present invention to inhibit aldose reductase selection.
  • the kidney was removed from the rat under ether anesthesia and stored at 120 ° C.
  • the kidney was homogenized in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.2) containing 10 volumes of 5 mM 2-mercaptoethanol, and centrifuged (14,000 rpm, 20 minutes, 4 ° C). The supernatant was obtained.
  • the obtained supernatant was subjected to salting out with 30 to 60% ammonium sulfate, and centrifuged (9,200 rpm, 20 minutes, 4 times) to obtain a precipitate.
  • the resulting precipitate was suspended in the above buffer and 4 in the above buffer.
  • C Dialysis was performed overnight to obtain a crude aldehyde reductase enzyme solution.
  • Aldehyde reductase activity was measured in a 0.1 M phosphate buffer (PH 7.0) using the same method as that used for aldose reductase activity, except that 50 mM DL-glyceraldehyde was used as the substrate.
  • PH 7.0 0.1 M phosphate buffer
  • the compounds of the present invention can be administered to animals and humans as they are or together with conventional pharmaceutical carriers.
  • the dosage form is not particularly limited and may be appropriately selected and used as needed. Examples thereof include oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules and powders, and parenteral preparations such as injections and suppositories. Can be
  • Oral preparations are produced by a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannite, carboxymethyl cellulose, corn starch, inorganic salts and the like.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity enhancer, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance, and the like can be used as appropriate in addition to the excipients. . Specific examples are as follows.
  • Starch dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol.
  • Starch hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Talc waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol.
  • the compounds of the present invention can also be administered as suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. These various forms may contain flavoring agents and coloring agents.
  • Intravenous, intravenous, subcutaneous, and intramuscular injections are appropriate.
  • This parenteral preparation is manufactured according to a conventional method, and is generally used as a diluent.
  • Physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used.
  • bactericides, preservatives and stabilizers may be added.
  • this parenteral preparation can be frozen after filling into a vial or the like, water can be removed by a usual freeze-drying technique, and a liquid preparation can be prepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • an isotonic agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like may be added as appropriate.
  • parenteral preparations include liquid preparations for external use, ointments and other suppositories, suppositories for rectal administration, and the like, and are produced according to conventional methods.
  • HRMSj High resolution Masusu Bae vector
  • Example 7 A mixed solution of 5-hydroxy-7-isobutoxy-2- (4-isobutoxyphenoxy) -16-methoxychromone 1-15 mg, isopropyl iodide im 1, potassium carbonate 186 mg, and acetone 7 ml obtained in Example 7 was added to a bath. The mixture was stirred for 2 days while refluxing at a temperature of 60 ° C. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 13 mg of 7-isobutoxy-2- (4-isobutoxyphenoxy) -15-isopropoxy-6-methoxycyclomonone having the following physicochemical properties.
  • the mixture was stirred for 2 days while refluxing at a bath temperature of 60 ° C. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 68 mg of 5-ethoxy-7-isopropoxy-2- (4-isopropoxyphenoxy) -16-methoxychromone having the following physicochemical properties.
  • Example 11 1-A mixed solution of 1.07 g of capillarisin, 8.13 ml of iodo chill, 2.80 g of potassium carbonate and 5 Oml of acetone was stirred for 4 days while refluxing at a bath temperature of 60 ° C. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1.24 g of the obtained crude crystals were purified by flash column chromatography (form: acetone 40: 1) to obtain 955 mg of triethylcapillaryricin.
  • a mixed solution of 5,7-dipropoxy-6-methoxy-2- (4-1-propoxyphenoxy) chromone 22 obtained in Example 3, 22 mg, 4-hydroxybenzenethiol 189 mg, potassium carbonate 414 mg, acetone 3 ml, and water 3 ml was stirred at room temperature once.
  • Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it weakly acidic, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 13 5,7-diisopi-poxy-1- (4-isopropoxyphenoxy) -16-methoxychromone obtained in Example 4 277 mg, 4-hydroxybenzenethiol 236 mg, potassium carbonate 518 mg, acetone 3 ml A mixed solution of 3 ml of water was stirred at room temperature for 10 minutes. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it weakly acidic, extracted twice with chloroform, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 8 7-s-butoxy 2- (4-1s-butoxyphenoxy) obtained in Example 8 15-isopropoxy-16-methoxychromone 153 mg, 4-hydroxybenzenethiol 121 mg, potassium carbonate 261 mg, A mixed solution of acetone (3 ml) was stirred at room temperature overnight. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it weakly acidic, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a mixed solution of 506 mg of capillaricin, 0.8 ml of isopropyl iodide, 1.10 g of carbonated ruthenium and 25 ml of acetone was stirred briefly for 2 days while refluxing at a bath temperature of 60 ° C.
  • 1.0 ml of methyl iodide was added to the reaction solution, and the mixture was further refluxed once.
  • Water was added to the reaction solution, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a mixed solution of capillarisin (512 mg), s-butyl iodide (0.9 ml), potassium carbonate (1.12 g) and acetone (25 ml) was stirred for 2 days while refluxing at a bath temperature of 60 ° C. 2.0 ml of methyl iodide was added to the reaction solution, and the mixture was further refluxed. Water was added to the reaction solution, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 21 A mixed solution of 7-s-butoxy-1,5,6-dimethoxy-2- (4-methoxyphenoxy) chromone mg258 mg, 4-hydroxythiophenol 163 mg, potassium carbonate 173 mg, acetone 5 ml obtained in Example 21 was added at room temperature. And stirred for 10 minutes. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it weakly acidic, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a mixed solution of 206 mg of capillaricin, 982 mg of 3-bromopentane, 449 mg of potassium carbonate and 1 Oml of acetone was stirred for 2 days while refluxing at a bath temperature of 60 ° C.
  • Methyl iodide was added to the reaction solution, and the mixture was further refluxed overnight.
  • Water was added to the reaction solution, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a mixed solution of 10.38 g of capillaricin, 20.40 ml of 3-bromopentane, 27.20 g of potassium carbonate, 5.45 g of potassium iodide, and 250 ml of acetone was refluxed for 3 days. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-t-butoxycarbonyl (B0c) glycine obtained in Example 18 5.43 g, a solution of 6.40 g of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 300 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction solution was subjected to gravity filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain Nt-butoxycarbonyl (Boc) glycine ester.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書.
クロモン誘導体および該化合 を有効成分とする アルドースリダクタ一ゼ阻害剤
技術分野
本発明は、 糖尿病合併症の治療に有効なアルドースリダクターゼ阻害作用を有 するクロモン誘導体およびその用途に関するものである。 n景: 技
近年、 白内障、 網膜症、 角膜症、 腎症、 末梢神経障害等の糖尿病における各種 合併症の成因として、 グルコースの代謝経路の一つであるポリオール経路を介し た細胞内ソルビトールの蓄積が注目されている。 ポリオール経路は、 グルコース、 ガラク トース等のアルドースがソルビトール、 ガラクチトール等のボリオールを 介してフルクトース等のケトースに変換される代謝経路であり、 免疫組織化学的 手法により全身諸臓器に広く存在することが明らかになってきた。
この経路の第一段階であるアルドースーポリオール間の変換を触媒する酵素を アルドースリダクターゼとレ、い、 この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えら れている。 このアルドースリダクターゼを阻害し、 ソルビトールの生産や蓄積を 低下させることが、 糖尿病患者における各種合併症の予防および治療に有効であ るという報告がなされている （ファルマンァ， ， 459 (1988)) 。
そこで、 アルドースリダクタ一ゼ阻害作用を有する薬剤の開発が望まれていた。 アルド一スリダクターゼ阻害作用を有する薬剤としては、 生薬ィンチンコゥか ら単離された次式：
Figure imgf000003_0001
で示されるクロモン誘導体であるキヤビラリシン （R = H) および 7—メチルキ ャピラリシン （R = C H 3〉が知られている （特開平 1一 228914号公報） 。
キヤビラリシンに類似する公知化合物として、 次式 （A ) ：
Figure imgf000004_0001
において、 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 および R 6 が第 2表に示すものである クロモン誘導体がある力 s' (例えば特開平 2— 169586号公報、 特開昭 54— 114768号 公報、 特開昭 63— 322066号、 薬学雑誌、 ， 841 (1976)、 薬学雑誌、 ， 855 (1976)) 、 これらのクロモン誘導体がアルドースリダクターゼ阻害作用を有する か否かは明らかにされていない。 第 2表
Figure imgf000004_0002
発明の開示
本発明者らは、 キヤビラリシンよりも優れた効果を有するクロモン誘導体を見 岀すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 キヤビラリシンを化学修飾した特定の公知化 合物および新規化合物がキヤビラリシンに比し優れたアルドースリダクターゼ阻 害作用を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明の第 1は、 次式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 および R2 は、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはァシル基を表し、 R3 は酸素原子、 ィォゥ原子、 一 SO 一、 一 S〇2—または一 NH—を表し、 R7は置換または非置換の、 フヱニル基、 ァラルキル基または複素環基を表し、 R4 は水素原子または低級アルコキシ基を 表す。 但し、 次式：
Figure imgf000005_0002
(式中、 Rは水素原子またはメチル基を表す。 ）
で示される化合物を除く。 〕
で示されるクロモン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするァ ルドースリダクタ一ゼ阻害剤に関するものである。
また、 前記式 （I)で示される化合物のうち、 次式 （A) ：
Figure imgf000005_0003
において、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および R6 が第 1表に示すものである 化合物以外は、 新規化合物であり、 本発明は、 これら新規化合物にも関するもの である。
(本頁以下余白） 第 i表
Figure imgf000006_0001
前記式 （ I ) において、 または R2 で表される低級アルキル基とは、 炭素 数 1〜6のアルキル基をいい、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1 一ェチルプロピル基、 へキシル基が挙げられる。
R i または R2 で表される低級アルケニル基とは、 炭素数 2〜6のアルケニル 基をいい、 例えばビニル基、 ァリル基、 プレニル基が挙げられる。
R i または R 2 で表されるァシル基としては、 例えば、 ァセチル基、 ァクリロ ィル基等の脂肪族ァシル基、 ベンブイル基等の芳香族ァシル基が挙げられる。
R7 で表されるァラルキル基としては、 例えばべンジル基が挙げられ、 複素環 基としては、 好ましくは、 窒素原子を含む複素環基、 例えばピリジル基、 ベンズ イミダゾリル基、 ベンズチアブリル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基が挙 ifられる。 R 7 で表されるフヱニル基、 ァラルキル基または複素環基は、 適当な置換基、 好ましくは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 水酸基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシメチル基、 メチレンジォキシ基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜6のアルケニルォキシ基、 炭素数 1〜6のアル コキシカルボニル基、 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ基、 アミノ酸由来 のァシルォキシ基、 置換もしくは非置換のベンゾィルォキシ基で置換されていて もよい。
R 4 で表される低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6のアルコキシ基をいい、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロポキシ基が挙げられる。 アルドースリダクターゼ阻害作用の点からは、 がェチル基または次式 （I ) ：
> CH- (I )
R
(式中、 R 8 および R 9 は、 同一または異なって、 メチル基またはェチル基を表 す。 ）
で示される分技状アルキル基であり、 R 2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基また は前記式 （I ) で示される分技状アルキル基であることが好ましい。
また、 R 3 としては、 ィォゥ原子または—S O—が好ましく、 ィォゥ原子が更 に好ましく、 R 4 としては、 アルドースリダクターゼ阻害作用の点からは低級ァ ルコキシ基が好ましく、 合成容易性の点からは水素原子が好ましい。
アルドースリダクターゼ阻害作用の点から好ましい化合物の具体例としては、 次の化合物が挙げられる。
5， 7—ジイソプロボキシー 2— （ 4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ ト キジクロモン、 5 , 7—ジエトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6 ーメ トキシクロモン、 5 , 7—ジー s—ブトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二 ルチオ） 一 6—メ トキシクロモン、 7— s—ブトキシー 2— （4ーヒドロキシフ ェニルチオ） 一 5—イソプロポキシ一 6—メ トキシクロモン、 5—エトキンー 2 一 （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプロボキシー 6—メ トキシクロモ ン、 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプロポキシ 一 6—メ トキシクロモン、 5 , 6—ジメ トキシー 2— （ 4ーヒドロキシフエニルチ g ォ） 一 7—イソプロポキシクロモン、 7— s—ブトキシー 5, 6—ジメトキシー 2— （4-ヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン、 5， 6—ジメ トキシーア一 （1 一ェチルプロポキシ） 一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン、 5, 7 ージイソプロポキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン。
前記式 （I) において、 R7 が、 グリシロキシ基、
Figure imgf000008_0001
または 4一 （4ーメチルピペラジノメチル） ベンゾィルォキシ基で置換されたフ ェニル基である化合物は、 薬学的に許容される酸付加塩とすることができる。 か かる酸付加塩は水溶性の点で優れており、 その具体例としては、 5, 6—ジメト キシー 2— （4ーグリシ口キシフ 二ルチオ） 一 7—イソプロポキシクロモンヒ ドロクロリ ド、 5—エトキン一 2— （4ーグリシロキシフエ二ルチオ） 一 7—ィ ソプロポキシ一 6—メトキシクロモンヒドロクロリ ド、 7— （1—ェチルプロボ キシ） 一 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーグリシロキシフエ二ルチオ） クロモン ヒドロクロリ ド， 2— （4一 /5—ァスパルチロキシフエ二ルチオ） 一 5—ェトキ シー 7—イソプロポキシ一 6—メ トキシクロモンヒドロクロリ ド、 5, 6-ジメ トキシー 7— （1一ェチルプロボキシ） 一 2— {4一 〔4一 （4ーメチルビペラ ジノメチル） ベンゾィルォキシ〕 フエ二ルチオ } クロモンジヒドロクロリ ド、 7 一 (1一ェチルプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— {4一 〔4一 （4一メチル ピペラジノメチル） ベンゾィルォキシ〕 フエ二ルチオ } 一 6—メ トキシクロモン ジヒドロクロリ ドが挙げられる。
前記式 （I) において、 R3 が酸素原子である化合物は、 それ自体アルド一ス リダクターゼ阻害作用を有し、 本発明のアルドースリダクターゼ阻害剤として有 用であるが、 前記式 （I) において、 R3 がィォゥ原子、 一 SO—、 一 S〇2 — または一 NH—である化合物の合成中間体としても有用である。
本発明の化合物 （I) は、 薬学的に許容される塩にすることができる力 その ような塩としては、 好ましくは塩酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 フマル塩酸、 マレイ ン酸塩、 酢酸塩等が挙げられる。 本発明の化合物は、 例えば、 下記のごとく得ることができる。
すなわち、 キヤビラリシンをアセトン等の溶媒中、 ジメチル硫酸を用いたメチ ル化またはハロゲン化アルキル等を用いたアルキル化を行い、 前記式 （ I ) にお いて R 3 がィォゥ原子である化合物を合成する場合は、 さらに塩基の存在下、 ベ ンゼンチオール類を反応させることにより、 本発明の化合物を得ることができる c また、 市販のフロロァセトフヱノンの 2 ' 位、 4 ' 位または 6 ' 位の水酸基の うち少なく とも一つをアルキル化し、 これに t一ブトキシカリウムおよび二硫化 炭素を反応させて得られるチオン体を、 塩基の存在下、 4ーメ トキシベンジルク ロリ ドと反応させるか、 または、 チオン体をメチル化することによってスルフィ ドを得、 これを酸化することにより得られるスルホキシド （以下、 「中間体①」 という。 ） を塩基の存在下、 ベンゼンチオール類または p—ヒドロキノンで置換 させることによつても本発明の化合物を得ることもできる。
ハロゲン化アルキルの具体例としては、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化 プロピル、 ヨウ化イソプロピル、 ヨウ化プチル、 ヨウ化イソプチル、 ヨウ化 s — ブチル等のヨウ化アルキル、 臭化メチル、 臭化工チル等の臭化アルキル等が挙げ られる。
アルキル化を行う時は、 炭酸カリウム等の塩基を用いることが好ましく、 反応 温度は室温でよいが、 反応効率等を考慮に入れて 5 0〜6 0 ° C程度に加温して もよく、 また必要であれば還流等の操作を行ってもよい。
置換反応を行う時のベンゼンチオール類は、 市販されているものを使用すれば よく、 例えばベンゼンチオール、 2—クロ口ベンゼンチオール、 3—クロ口ベン ゼンチオール、 4一クロ口ベンゼンチオール、 4一二トロベンゼンチオール、 2 ーメ トキシベンゼンチオール、 3—メ トキシベンゼンチオール、 4ーメ トキシべ ンゼンチオール、 2—ァミノベンゼンチオール、 3—ァミノベンゼンチオール、 4ーァミノベンゼンチオール、 2—メチルベンゼンチオール、 3—メチルベンゼ ンチオール、 4一ベンゼンチオール、 2—ヒ ドロキシベンゼンチオール、 3—ヒ ドロキシベンゼンチオール、 4ーヒドロキシベンゼンチオール、 4ーヒ ドロキシ - 3 , 5—ジー t一ブチルベンゼンチオール等が挙げられ、 塩基としては炭酸力 リウ厶が好ましい。 また、 他のベンゼンチオール類の例として、 '4ーァミノ安息香酸、 3， 4ーメ チレンジォキシァニリン、 3, 4—ジメトキシァニリンをジァゾ化後、 二硫化ナ トリウムを反応させジスルフィ ドを得、 このジスルフィ ドを水酸化ナトリウム水 溶液中で水素化ホウ素ナトリゥムで還元すること、 またメチル化後還元すること、 水素化リチウムアルミニウムで還元すること、 また必要に応じて三臭化ホゥ素等 を用いた脱メチル化することによって得ることができる 4一メルカプト安息香酸、 4一メルカプト安息香酸メチル、 4一メルカプトべンジルアルコール、 3， 4 - メチレンジォキシベンゼンチオール、 3, 4—ジヒドロキシベンゼンチオール等 が挙げられる。
また、 生成物を精製するには、 通常用いられる手法、 例えばシリカゲル等を担 体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、 エタノール、 クロロホ ルム、 ジメチルスルホキシド、 水等を用いた再結晶法によればよい。 カラムクロ マトグラフィ一の溶出溶媒としては、 クロ口ホルム、 アセトン、 へキ ン、 ジク ロロメタン、 酢酸ェチル等が挙げられる。
次に中間体①の製造の具体例を示す。
具体例
t一ブトキシカリウム 3 3 6. 0 gをトルエン 2 1に懸濁させ、 氷冷下ここに、 2, ーヒドロキシ一4' , 6' ージメトキシァセトフエノン 1 9 6. 0 gとニ硫 化炭素 72. Om lのトルエン 2 1溶液を滴下した。 室温で 20時間撹拌後、 水 7 1を加えトルエン層を抽出した。 このトルエン溶液に 1 0%硫酸水溶液 8 0 0 1111を加ぇ 114〜5とし、 室温で 5時間撹拌した後、 一晚放置した。 生じた黄 色結晶を減圧瀘取し、 水でよく洗い、 50° Cで 3日間減圧乾燥し、 粗 4ーヒド 口キシー 5, 7—ジメトキシクロメンー 2—チオン 1 6 0. 0 gを得た。
4ーヒドロキシー 5, 7—ジメトキシクロメンー 2—チオン 1 6 0. 0 g、 炭 酸カリウム 1 1 0. 4 gを水 4. 8 1に懸濁させ、 ここに室温でヨウ化メチル 1 25. 0m lを加え 2. 5時間撹拌した。 生じた結晶を減圧濾取し、 水でよく洗 い、 6 0° Cで減圧乾燥し、 粗 5, 7—ジメトキシーメチルチオクロモン 1 46 . 8 gを得た。
5, 7—ジメトキシー 2—メチルチオクロモン 1 46. 8 gをメタノール 3 1 に懸濁させ、 ここに氷冷下、 ォキソン 252. 2 gの水 1. 5 1溶液を加え、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液に水 4 1を加え、 ジクロロメタンで 2回 （4 1、 2 1) 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 粗生成物をメタノール 8 1から再結晶し、 5， 7—ジメ トキシー 2—メチルスルフィニルクロモン （中間体①） 9 1. 5 gを得た。
次に、 本発明の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を有することを実験 例を挙げて説明する。
実験例 1
くアルド一スリダクターゼ活性の測定 （i n v i t r o) >
6週齢のウィスター （Wi s t a r) 系雄性ラッ トをエーテル麻酔下に致死さ せ、 直ちに水晶体を摘出し、 一 20° Cにて保存した。
水晶体は 0. 5 mMフエ二ルメチルスルホニルフロリ ドを含む 1 35mMナト リウ厶ーカリウム一リン酸緩衝液 （pH 7. 0) にてホモジナイズし、 30, 0 00 r pmで 30分間遠心した。 その上清をアルドースリダクターゼ酵素液とし た。 また、 以上の操作はすべて 4。 Cで行い、 酵素液は一 20° Cで保存した。 アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Duirane) らの方法 [Bio chemical Medicine, 32， 99〜 1 05 (1 984) ] により行った。
すなわち、 1 0 OmM硫酸リチウム、 0. 03mM NADPH (還元型ニコ チンアミ ドアデニンジヌクレオチドリン酸） 、 および基質として 2 OmMグルコ ースを含むように調製した 1 35mMナトリウム一カリウム—リン酸緩衝液 （p H 7. 0 ) 800 1に、 上記の酵素液 1 00 1、 後記実施例で得た化合物を それぞれジメチルスルホキシド （DMS 0) に 1. 0 X 1 (T5〜4. O x l 0-7 Mの終濃度となるように溶解させた検体 1 00 1をそれぞれ加え、 30° Cに て 30分間反応させた。 次に、 0. 5N塩酸 0. 3m 1を加えて反応を停止させ、 1 0 mMイミダゾールを含む 6 N水酸化ナトリウム 1 m 1を添加することにより、 前記の反応によって生じた NADP (酸化型ニコチンアミ ドアデニンジヌクレオ チドリン酸） を蛍光物質に変換して、 30分後にその蛍光強度を測定した。 蛍光 強度は、 室温で蛍光光度計 F— 40 0 0 (日立製作所製） を用いて励起波長 3 60 nm、 蛍光波長 460 nmの条件で測定した。 また、 本発明の化合物を溶解 させた検体を加える代わりに DMSOを加える以外は上記と同様にして反応させ て測定した蛍光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼは N A D P Hを補酵素として、 D L—グリセルアルデ ヒドあるいはグルコースをポリオールに変換する酵素であり、 この反応に伴って NADPHは NADPに変化する。 従って NAD Pが少なければ、 アルドースリ ダクターゼが阻害されていることになる。
実験例 2
くアルドースリダクターゼ活性の測定 （i n v i vo) >
6週齢のウィスター （Wi s t a r)系雄性ラットに 1 OmMクェン酸緩衝液 (pH4. 5) に溶解させたストレブトゾトシン （STZ) を 65mgZkg尾 静脈より投与した.。 48時間後、 頸動脈より採血し、 血糖値が 20 Omg/d 1 以上のラッ 卜を糖尿病ラッ トとし、 持続性高血糖を示したものを実験に使用した。 血糖値は、 グルコースォキシダーゼ法により求めた。
S T Z投与 2週間後に、 後記実施例で得た化合物をそれぞれ精製水あるいは 0
. 5%カルボキシナトリウムセルロース溶液に懸濁し、 30mg kg2週間経 口投与した。
2週間投与後、 エーテル麻酔下、 坐骨神経を取り出し、 坐骨神経の重量を測定 した後一 20° Cで保存した。
坐骨神経内ソルビトール含量の測定は以下に示す方法で杼った。
すなわち、 坐骨神経をァラビニトール 10 L g/m 1を含む精製水 1 m 1で 1 00° C、 20分抽出し、 0. 2M水酸化バリウム、 0. 1 9 M硫酸亜鉛をそれ ぞれ 0. 2ml加え、 遠心分離 （ 3000 r p m、 30分） し、 上清を蒸発乾固 した後、 トリメチルシリル化しガスクロマトグラフィーにより求めた。
ソルビトールは、 アルドースリダクターゼがグルコースよりフラクトースを生 成する際に生じる中間体で、 特に高血糖であると水晶体や末稍'神経にフラクトー スとともに蓄積してくる。 従ってソルビトールが少なければ、 アルドースリダク 夕一ゼを抑制したことになる。
本発明の化合物の 1.0 での阻害率 （％) 、 50%阻害濃度 [I C5。（M)]、 または 3 OmgZkgでの抑制率 （％) を第 3表に示した。 第 3表
50%阻害濃度
制率 （ ） ΓϊΠ50(Μ)1 阻害率 （％) 抑
実施例 1で得た化合物 i.ixio-7 97.3
実施例 2で得た化合物 1.1X10"7 87.1
実施例 11で得た化合物 4.0X10—8 98.5
実施例 12で得た化合物 1.5X10-7 93.0
実施例 13で得た化合物 93.7
実施例 14で得た化合物 O： ： 1.9X10-7 86.8
実施例 15で得た化合物 3 X
.8； ：
XX ：：10-8 98.4
実施例 16で得た化合物 3.8X10"8 96.5
実施例 17で得た化合物 1.3X10-7 95.1
実施例 18で得た化合物 1.8X10-8 98.7 5.9 (50mg/kg) 実施例 19で得た化合物 4.0X10-6 69.8
実施例 22で得た化合物 3.0X10"8 98.3 6.8 (50mg/kg) 実施例 23で得た化合物 4.4X10"8 100
実施例 25で得た化合物 6.0X10一8 93.2 16.0 (50mg/kg) 実施例 26で得た化合物 98.1
実施例 28で得た化合物① 1.7X10"7 95.4
実施例 28で得た化合物② 3.0X10-7 95.4
実施例 31で得た化合物 2.3X10-7 100
実施例 33で得た化合物 i.ixio-7 96.7
実施例 34で得た化合物① 4.6X10-7 98.0 - 実施例 34で得た化合物② 1.0X10"6 96.6
実施例 35で得た化合物 43.7 実施例 36で得た化合物 12.3 実施例 37で得た化合物 51.6 実施例 39で得た化合物 4.6 実施例 40で得た化合物 27.9 実施例 41で得た化合物 52.4 第 3表 （銃き〉
50%阻害濃度
ヽ 1 阻害率 (%) 抑制率 (9
LICsoCM 」
実施例 42で ί辱た化合物 47.7
実施例 43で得た化合物 44.0
実施例 46でィ辱た化合物 28.4
実施例 47で得た化合物 36.5
実施例 49でィ辱た化合物 48.2
実施例 52で ί辱た化合物 3l. i
実施例 53で た化合物 22.8
実施例 56で i た化合物 35.9
実施例 57で ifた化合物 50.5
実施例 58で ί辱た 1匕合物 37.4
実施例 59で得た化合物 37.1
実施例 63で た化合物 31.1
実施例 64で辱た化合物 52.9
実施例 65でィ辱た化合物 23. i
実施例66で得た化合物 31.5
実施例 69で侍 化合物 l.8X10 97.7
実施例 70で侍た化合物 L Ox 10 85.5
実適1列 71で侍た ίノ匕レ合.物 1. n— 7
0X10 88.7
実施例 72で得に化合物 1. OX 10 84.0
実 例 73一 C侍 7":化合物 l .4
実施例 74で得た化合物 52.1
実施例 75で得た化合物 43.5
実施例 77で得た化合物② 40.0
下記式 （B) の化合物 1.8X10-7 94.5
キヤビラリシン 1.6X10"6 81.0 18 9
(lOOm'g/kg)
Figure imgf000015_0001
また、 アルド一スリダクターゼ阻害剤のなかに、 アルドースリダクタ一ゼと近 縁酵素であるアルデヒドリダクターゼに阻害を示すものがいくつか報告されてい る（Biochemical Pharmacology, Vol. 40, Page 1033〜1042， 1990) 。 アルデヒド リダクターゼはアルド一スリダクターゼと同一組織内に共存しており、 アルドー スリダクターゼ阻害剤が両酵素に同程度に作用する場合には、 アルデヒドリダク ターゼの発現量に依存して、 阻害剤の効果は減弱する可能性がある。 アルデヒド リダクターゼにも効果をもつ阻害剤は、 アルドースリダクタ一ゼに作用する前に アルデヒドリダクタ一ゼで消費されてしまうことが予想され、 アルドースリダク ターゼに選択性をもつ阻害剤でなければ効率のよい効果は期待できない。
そこで、 本発明者等は本発明に係る化合物のアルドースリダクターゼ選択阻害 能を検討すべく、 次に実験を行った。
実験例 3
くアルドースリダクターゼ選択阻害能〉
ラッ 卜よりエーテル麻酔下、 腎臓を摘出し、 一 2 0 °Cで保存した。 腎臓は、 1 0倍量の 5 mM 2- メルカプトエタノールを含む 0. 1Mリン酸緩衝液中（pH7. 2) にて ホモジナイズし、 遠心分離（14，000rpm、 20分、 4 °C) を行い上清を得た。 得られ た上清は 30〜60% の硫酸アンモニゥムによる塩析を行い、 遠心分離（9，200rpm、 20分、 4て） にかけ沈澱物を得た。 得られた沈澱物は、 上記の緩衝液に懸濁し、 上記の緩衝液中にて 4 。C、 一晩透析を行い、 アルデヒドリダクターゼ粗酵素液を 得た。 アルデヒドリダクターゼ活性の測定は 0. 1Mリン酸緩衝液中（PH7. 0) にて、 基質として 50mM DL-グリセルアルデヒドを用いるほかは、 アルドースリダクタ一 ゼの活性測定法と同様の方法で行った。
得られたアルデヒドリダクターゼの 50% 阻害濃度 [ ICS。（M) } を前述のアルド一 スリダクタ一ゼの 50% 阻害濃度 [ IC5 0 (M) ] で割ることにより、 アルドースリダク ターゼ選択阻害能を求めた。 得られた結果を第 4表に示した t 第 4 表
Figure imgf000016_0001
第 4表の結果より、 本究明の化合物はアルドースリダクターゼ選択阻害能を顕著 に有することが認められた。
次に、 本発明の化合物の経口投与での急性毒性試験を I C R系マウスを用いて 行ったところ、 実施例で得た化合物は 1 gZk gの経口投与で死亡例はなかった。 このように、 本発明の化合物は極めて毒性が低く、 安全性の高いものである。 さらに、 本発明の化合物の投与量および製剤化について説明する。
本発明の化合物はそのまま、 あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投 与することができる。 投与形態としては、 特に限定がなく、 必要に応じ適宜選択 して使用され、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口剤、 注射剤、 坐剤等の非経口剤が挙げられる。
柽ロ剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程度 により異なるが、 通常成人で本発明の化合物の重量として 3 0 m g〜2 gを、 1 ョ数回に分けての服用が適当である。
経口剤は、 例えばデンプン、 乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 カルボキシメチルセル ロース、 コーンスターチ、 無機塩類等を用いて常法に従って製造される。 この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壌剤、 界面活性剤、 滑 沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を使用することができる。 それぞ れの具体例は以下に示すごとくである。
[結合剤]
デンプン、 デキストリン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール。
[朋壤剤]
デンプン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥ厶、 カルボキンメチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルセルロース、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
[界面活性剤]
ラウリル硫酸ナトリウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリソルべ ート 8 0。
[滑沢剤]
タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸アルミニウム、 ポリエチレン グリコール。
[流動性促進剤]
軽質無水ゲイ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ゲイ酸アルミニウム、 ケ ィ酸マグネシウム。
また、 本発明の化合物は、 懸濁液、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤としても投与することができ、 これらの各種剤形には、 矯味矯臭剤、 着色剤を 含有してもよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程 度により異なるが、 通常成人で本発明の化合物の重量として 1 日 0 . 1〜6 0 0 m gまでの静注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射が適当である。
この非経口剤は常法に従って製造され、 希釈剤として一般に注射用蒸留水、 生 理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 トウモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等を用いるこ とができる。 さらに必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を加えてもよい。 ま た、 この非経口剤は安定性の点から、 バイアル等に充填後冷凍し、 通常の凍結乾 燥技術により水分を除去し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも できる。 さらに、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を 加えてもよい。
その他の非経口剤としては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内投与のための 坐剤等が挙げられ、 常法に従って製造される。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれにより何 ら制限されるものではない。
実施例 1
キヤビラリシン 5. 05 g、 炭酸カリウム 22. 05 g、 アセトン 500ml を入れ、 撹拌下ヨウ化メチル 9. 95mlを加え、 20時間還流した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗結晶をフラッシュカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム：アセトン = 30 ： 1 ) で精製し、 トリメチルキヤビラリ シン 4. 66 gを得た。
トリメチルキヤピラリシン 2. 0 1 3 g、 炭酸カリウム 1. 55 1 g、 ァセト ン 30m 1、 水 30m 1を入れ、 ここに 4ーヒドロキシベンゼンチオール 1. 4 1 6 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸 ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 粗結晶をエタノール 1 5 Omlから再結晶し、 下記の理 化学的性質を有する 2- (4—ヒドロキシフエ二ルチオ） — 5, 6， 7—トリメ トキシクロモン 1. 405 gを得た。
融点： 235〜238 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r ) ： 3 1 76, 1 6 1 4, 1 580, 1 486； 1 468, 1 420,
1 326, 1 272, 1 200, 1 1 22， 1 1 1 2
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n DMSO— d6 ) ：
1 0. 1 5 ( 1 H, b r s) ,
7. 49 (2H, d， J= 8. 3Hz) , 6. 97 ( 1 H, s) ,
6. 94 (2H， d， J= 8. 3Hz) ， 5. 40 ( 1 H, s) ,
3. 9 1 ( 3 H, s) ， 3. 74 ( 3 H, s) ,
3. 73 (3H, s)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
360, 349
元素分析： C18H.16〇SS
計算値； C : 59. 99， H： 4. 48
実測値； C : 59. 90, H： 4. 53
実施例 2
キヤビラリシン 5. 00 g、 炭酸カリウム 5. 46 g、 アセトン 500m lを 入れ、 撹拌下ジメチル硫酸 3. 74mlを加え、 室温で 24時間反応させた。 反 応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗結晶をフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アセトン = 1 00 ： 1 ) で精製し、 ジメチルキヤビラリシン 4. 25 gを得た。
ジメチルキヤビラリシン 2. 034 g、 炭酸カリウム 1. 490 、 アセトン 30 m K 7] 30 m 1を入れ、 ここに 4ーヒドロキシベンゼンチオール 1. 63 1 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸ェ チルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した c 溶媒を減圧留去し、 粗結晶をエタノール 220 m lから再結晶し、 下記の理化学 的性質を有する 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） 一 6, 7 ージメトキシクロモン 1. 699 gを得た。
融点： 240〜 243 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ： 3 3 04, 1 6 5 0, 1 6 1 6， 1 6 0 0 / 1 5 84, 1 5 02,
1 4 92, 1 4 5 6, 1 434, 1 334, 1 276, 1 1 26,
1 1 1 2, 822
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n DMSO-d6 ) ：
1 2. 5 7 (1 H, b r s) ,
7. 5 1 (2H, d, J=8. 8Hz) ,
6. 9 6 (2H, d， J= 8. 8 H z ) , 6. 74 ( 1 H, s) ,
5. 52 (1 H， s) , 3. 8 9 ( 3 H, s) ,
3. 70 (3H, s)
マススぺクトル （E I一 MS) m/z {%) ：
34 6, 3 3-1， 3 1 7, 303, 30 0
元素分析： C i7Hi406S
計算値； C : 5 8. 9 5， H： 4. 0 7, S ： 9. 26
実測値； C ： 5 8. 8 8 , H： 3. 93 , S ： 9. 35
実施例 3
キヤビラリシン 1. 0 3 g、 ヨウ化 n—プロピル 1 5. 9 7m l、 炭酸力リウ ム 4. 5.0 g、 アセトン 5 0m lの混合溶液を、 バス温 6 0。 Cで還流しながら 3日間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶 1. 36 gをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン- 8 0 : 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジプロボキジ- 6— メトキシー 2— （4一プロボキシフエノキシ） クロモンを 1. 26 g得た。
融点： 9 3〜 9 4 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
1 64 0, 1 63 0, 1 602, 1 5 04， 1 3 92, 1 3 70,
1 222, 1 1 84, 1 1 20
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 0 8 (2H， d, J=9. 3Hz)，
6. 92 (2H, d, J=9. 3Hz)， 6 6 6 ( 1 H, s) , 5. 24 ( 1 H, s ) ,
4 02 (2H, t, J= 6. 5Hz) ,
4 0 0 ( 2 H, t, J= 6. 5 Hz) ,
3 9 3 (2H, t, J= 6. 5 Hz) , 3. 8 7 (3H, s) ,
1 9 7〜1. 72 (6 H, m) ,
1 0 9 (3H, t, J= 7. 5 Hz) ，
1 0 5 (3H, t, J= 7. 5 Hz) ,
1 04 (3H， t, J= 7. 5 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
4 42, 427, 4 1 3， 3 9 9, 3 7 1
兀素分析： C 25H30O7
計算値； C ： 6 7. 8 6 H： 6 8 3
実測値； C ： 6 7. 8 5 H： 6 8 3
実施例 4
キヤビラリシン 5 0 6 mg、 ヨウ化イソプロピル 6. 4m 1、 炭酸力リウム 1 . 77 g、 アセトン 25m lの混合溶液を、 バス温 6 0° Cで還流しながら 5日 間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶 1. 3 6 gをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 6 : 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5， 7—ジイソプロボキシー 2— （4一 イソプロボキシフヱノキシ） 一 6—メ トキシクロモンを 4 70. 8 mgおよび 5 ーヒドロキシー 7—イソプロボキシー 2— （4一イソプロポキシフヱノキシ） 一 6—メ トキシクロモンを 7 1. 8mg得た。
① 5, 7—ジイソプロボキシー 2 - （4ーィソプロボキシフヱノキシ） 一 6 -メ トキシクロモン
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, n e a t) ：
29 8 0, 1 6 3 2, 1 6 0 2, 1 5 0 2, 1 4 5 0, 1 4 2 6,
1 3 8 4, 1 3 3 2, 1 22 6, 1 1 9 0, 1 1 3 8, 1 1 1 4，
1 0 8 0, 8 24, 7 5 2 プロトン核磁気共鳴スペクトル （ (5 ppm i'n CDC 13 ) ： 7. 08 (2H, d, J= 9. 3Hz) ,
6. 9 1 (2H, d, J= 9. 3Hz) ,
6. 67 ( 1 H， s ) , 5. 23 ( 1 H, s ) ,
4. 63〜 4. 47 ( 3 H, m) , 3. 85 ( 3 H, s) ,
1. 44 (1H, d, J=6. 1 Hz) ,
1. 35 (6H, d, J=6. 1 Hz) ,
1. 34 (6H, d, J=6. 1 Hz)
マススペクトル （E I— MS) mZz C%) ：
442， 427, 400, 357, 343, 341, 325,
3 1 5， 30.0, 298
高分解能マススぺクトル (HR-EI-MSX以下 「HRMSj という） ： C25H30〇7 計算値 ; 442. 1 99 14
実測値； 442. 20009
② 5— _ヒドヨキ ー 1_一イソプロポキシ -2— (4一イソプロボキシフエノキシ) 一 6—メトキシクロモン
融点： 124〜 1 25 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
2976, 2932, 1 664, 1 614, 1 502, 1456,
1 4 14, 1 374, 1 350, 1232, 1 1 92, 1 1 70,
1 120
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n -CDC 13 ) ：
1 2, 66 ( 1 H, s) ，
7. 08 (2H, d， J=9. 3 Hz) ,
6. 93 (2H, d, J= 9. 3Hz) ，
6. 42 (1 H, s) , 5. 24 (1 H, s) ,
4. 66〜4. 5 1 (2H, m) , 3. 87 ( 3 H, s)，
1. 43 (6H, d, J = 6. 3Hz) ,
1. 36 ( 6 H, d, J= 6. 3Hz) マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ： '
4 0 0， 3 8 5, 35 7, 34 3, 3 1 5， 3 0 1 ,
2 9 8， 2 73
HR S ： C22H24〇7
計算値； 4 0 0. 1 5 2 1 9
実測値； 4 0 0. 1 5 1 4 3
実施例 5
キヤビラリシン 5 2 0 mg、 ヨウ化 n—ブチル 9, 4m 1、 炭酸カリウム 2. 2 3 g、 アセトン 3 0m 1の混合溶液を、 バス温 6 0。 Cで還流しながら 3日間 撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナト.リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶 1. 0 0 gをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 6 : 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 2— （4一ブトキシフエノキシ） 一 5， 7—ジブトキシー 6—メトキシクロモン 73 0mgを得た。
融点： 62〜 6 3 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r ) ：
29 5 6, 2 9 3 6, 1 6 4 2, 1 6 04, 1 5 0 4, 1 4 6 6,
1 4 5 2, 1 3 9 2， 1 3 74, 1 344, 1 220, 1 1 8 4,
1 1 1 8
プロトン核磁気共鳴スペクトル p pm i n CDC 13 ) ：
7. 0 8 (2H, d, J= 9. 3 Hz) ,
6. 9 1 (2H, d, J= 9. 3Hz) ，
6. 6 6 ( 1 H, s) , 5. 24 ( 1 H, s) ,
4. 0 5 (2H， t, J= 6. 6 Hz) ,
4. 04 (2H, t, J= 6. 6Hz) ，
3. 9 7 (2H, t, J= 6. 6 Hz) ，
3. 8 6 ( 3 H, s) ， 1. 9 1〜1. 75 ( 6 H, m) ,
1. 6 0〜 1. 4 5 ( 6 H, m) ，
1. 0 1 ( 3 H, t , J = 7. 1 Hz) , 0. 99 (3H, t， J=7. 1 Hz) , '
0. 96 (3H, t, J = 7. 1 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
484, 469, 455, 441, 427, 385
HRMS： C28H3S07
計算値； 484. 24608
実測値； 484. 24626
実施例 6
キヤビラリシン 535 mg、 ヨウ化 s—ブチル 9. 7m 1、 炭酸カリウム 2. 33 g、 アセトン 30mlの混合溶液を、 バス温 60。 Cで還流しながら 5 B間 撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶 1. 0 8 gをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 7 - s -ブトキシー 2— （4ー5—ブト キシフヱノキシ） 一 5—ヒドロキシ一 6—メトキシクロモンを 485 mgおよび 2— （4一 s—ブトキシフエノキシ） 一 5, 7—ジー s—ブトキシー 6ニメ トキ シクロモンを 1 99mg得た。
① 2— （4一 s—ブトキシフヱノキシ） 一 5， 7—ジー s—ブトキシー 6—メ ト キシクロモン
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm'1, ne a t) ：
2972， 2936, 1 634, 1 602, 1 502, 1 450,
1424， 1 382, 1 336, 1268, 12^4, 1 1 88,
1 168, 1 1 1 0, 1 026， 984, 834, 752
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 07 (2H, d， J=9, 0 Hz) ,
6. 91 (2H, d, J= 9. 0Hz) ,
6 , 65 ( 1 H, s ) ， 5. 21 ( 1 H， s )，
4. 40〜4. 22 (3H, m)， 3. 83 ( 3 H， s) ,
1. 84〜1. 65 (6H， m) , 1. 4 0 (3H, d, J= 5. 9 Hz) , '
1. 3 1 (3H, d, J= 6. 1 Hz) ,
1. 27 (3H, d d, J= 6. 3, 2. 7Hz) ，
1. 0 3 ( 3 H, t, J= 7. 3Hz) ,
0. 9 9 ( 3 H, t, J= 7. 5 Hz) ,
0. 9 5 (3 H, t, J= 7. 6Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
4 8 4, 4 5 5, 4 28, 372, 3 5 7 3 1 6， 3 0 1,
2 9 8， 273
HRMS ： C28H3607
計算値； 4 8.4. 24 6 08
実測値； 4 8 4. 24 9 0 8
② 7— s—ブトキシー 2——（4一 s—ブトキシフエノキシ） 一^ 5— ドロキシー
6—メ トキシクロモン
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, n e a t) ：
2 972, 2 9 3 6, 28 8 0, 1 6 60, 1 6 1 0, 1 5 6 6,
1 5 0 0, 1 4 5 2, 1 4 28, 1 3 8 4, 1 34 6, 1 2 9 8,
1 2 3 2, 1 1 8 6, 1 1 20, 1 0 2 6, 1 0 0 8, 9 8 2,
8 34
プロトン核磁気 鳥スペク トル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
1 2. 7 ( 1 H, s) ,
7. 0 8 (2H, d, J= 9. 3Hz) ，
6. 9 3 (2H， d, J= 9. 3Hz) ,
6. 4 2 ( 1 H, s) , 5. 24 ( 1 H, s) ，
4. 4 4〜4. 24 (2H, m) , 3， 8 7 ( 3 H， s) ,
1. 8 6〜1. 6 1 (4 H, m) ,
1. 3 8 (3H, d, J= 6. 4Hz) ,
1. 32 (3H, d, J= 6. 4Hz) ,
1. 02 (3 H, t, J= 7. 3Hz) , 1. 0 0 (3H, t, J = 7. 3Hz) '
マススペク トル （E I— MS) mZz (%) ：
4 28, 3 72, 35 7， 3 1 6， 3 0 1, 2 9 8, 273
HRMS ： C24H2807
計算値； 484. 1 8 34 9
実測値； 484. 1 8 3 8 5
実施例 7
キヤビラリシン 5 1 5mg、 ヨウ化ィソブチル 9. 4m 1、 炭酸力リウム 2. 2 5 , アセトン 3 Om lの混合溶液を、 バス温 6 0° Cで還流しながら 4日間 撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナドリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイル 75 0 mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5—ヒドロキシー 7—イソブ.トキシー 2 一 （4一イソブトキシフエノキシ） 一 6—メ トキシクロモンを 43 5 mg得た。 融点： 1 1 5〜 1 1 6 β C
赤外線吸収スペク トル （ I R， V ma x cm-1, KB r ) ：
2 9 5 6, 1 6 6 6, 1 6 1 2, 1 56 6, 1 5 0 6, 1 49 2,
1 4 6 0, 1 4 1 6, 1 3 82, 1 36 6, 1 232, 1 1 8 8,
1 1 72, 1 1 24
プロトン核磁気共鳴スペクトル ppm i n CDC 13 ) ：
1 2. 7 (1 H, s) ,
7. 0 9 (2H, d, J= 9. 3Hz) ,
6. 94 (2H, d, J=9. 3Hz) ,
6. 3 9 C1 H, s) , 5. 24 ( l H, s) ，
3. 8 9 (3H, s)，
3. 8 0 (2H, d， J= 6. 3Hz) ,
3. 73 (2H, d, J=6. 3Hz) ,
2. 23〜2. 0 7 (2H, m) ,
1. 0 7 (6H, d， J= 6. 4 Hz) , 1. 04 (6 H, d, J = 6. 4 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (¾) ：
4 2 8， 4 1 2, 3 9 8, 3 8 5, 37 1 3 6 7, 3 5 7，
3 54, 3 2 9
HRMS ： C24H28〇7
計算値； 4 8 4. 1 8 34 9
実測値； 4 8 4. 1 8 4 0 4
実施例 8
実施例 6で得た 7— s—ブトキシー 2— （4一 s—ブトキシフエノキシ） 一 5 ーヒドロキシー 6—メ トキシクロモン 1 44mg、 ヨウ化イソプロピル 1. 3m 1、 炭酸カリウム 23 5 mg、 アセトン 8m lの混合溶液を、 バス温 6 0° Cで 還流しながら 2日間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 下 記の理化学的性質を有する 7— s—ブトキシー 2— （4一 s—ブトキシフエノキ シ） 一 5—イソプロボキシー 6—メ トキシクロモンを 1 5 4mg得た。
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm-1, n e a t) ：
2 9 72, 2 9 3 6, 1 64 0, 1 6 02, 1 5 0 2, 1 4 7 8,
1 4 5 0， 1 4 24， 1 3 8 4, 1 26 8, 1 2 5 0, 1 222,
1 1 8 8, 1 1 0 6, 1 0 8 2， 1 028, 9 8 4， 8 2 8
プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 p pm i n CDC 13 ) ：
0 7 (2H, d, J= 9. 0Hz) ,
6. 9 1 (2H, d, J= 9. 0 Hz) ,
6. 6 6 ( 1 H, s) , 5. 22 ( 1 H, s) ,
4. 5 8〜4. 22 (3H, m) , 3. 8 5 (3H， s) ，
9 5〜1. 6 0 (4 H, m) ,
4 0 (3 H, d, J= 6. 1 Hz) ,
3 5 (3H, d, J= 6. 1 Hz) ,
34 ( 3 H, d, J= 6. 1 Hz) ,
3 1 (3 H, d, J= 6. 1 Hz) ， 1. 0 3 (3H, t, J= 7. 3Hz) , '
0. 9 9 (3H, t, J=7. 3Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
470, 4 5 5, 428, 4 1 2， 3 98, 3 72, 3 5 5,
29 8
HRMS ： C27H34O7
計算値； 4 70. 23044
実測値； 470. 23 044
実施例 9
実施例 7で得た 5—ヒドロキシー 7—イソブトキシー 2— （4一イソブトキシ フエノキシ） 一 6—メトキシクロモン 1 1 5mg、 ヨウ化ィソプロピル i m 1、 炭酸カリウム 1 8 6mg、 アセトン 7m 1の混合溶液を、 バス温 60° Cで還流 しながら 2日間撹掙した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 下記の 理化学的性質を有する 7—イソブトキシー 2— （4 -イソブトキシフヱノキシ） 一 5—イソプロボキシー 6—メ トキシクロモンを 1 3 lmg得た。
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 P pm i n C D C 13 ) ：
7. 0 8 (2H， d, J= 9. 0 Hz) ,
6. 9 2 (2H， d, J= 9. 0Hz) ,
6. 6 5 (1 H， s) , 5. 23 (1 H， s) ，
4. 5 7〜4. 45 ( 1 H, m) , 3. 8 6 ( 3 H, s) ,
3. 8 1 (2H， d， J= 6. 6 Hz) , -
3. 72 (2 H， d, J= 6. 6 Hz) ,
2. 3 0〜2. 1 0 (2H， m) ,
1. 34 (3H, d, J=6. 1 Hz) ，
1. 0 8 (3H, d, J= 6. 6 Hz) ,
1. 04 ( 3 H, d, J= 6. 8 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) /z {%) ：
4 70, 4 5 5, 428, 4 1 2, 38 5, 37 1, 3 5 7 実施例 1 0
実施例 4で得た 5—ヒドロキシー 7—イソプロボキシー 2— （4一イソプロボ キシフエノキシ） 一 6—メ トキシクロモン 64mg、 ヨウ化工チル 0. 25m l, 炭酸カリウム 1 1 Omg、 アセトン 4m 1の混合溶液を、 バス温 60° Cで還流 しながら 2日間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 下記の 理化学的性質を有する 5—エトキシー 7—イソプロボキシー 2— （ 4一イソプロ ポキシフヱノキシ） 一 6—メトキシクロモンを 68mg得た。
融点： 1 1 0〜 1 1 1 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
2980, 1 642, 1 602, 1 502, 1 478, 1 454,
1 394, 1 380, 1 344, 1 226, 1 1 92, 1 1 72,
1 1 40, 1 1 1 6, 1 088, 1 026
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ (5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 08 (2H, d， J= 9. 3Hz)
6 6 1 (2H, d, J=9. 3Hz)
6 67 ( 1 H， s) ， 5. 23 ( 1 H， s)
4 63 ( 1 H, h, J= 6. 1 Hz)
4 53 ( 1 H， h, J = 6. 1 Hz)
4 1 1 (2H, q, J=7. 1 Hz) 3. 86 (3H， s) ，
1 45 (3H, t, J= 7. 1 Hz)
1 44 (6H, d, J= 6. 1 Hz)
1 , 35 (6H, d, J=6. 1 Hz)
マススぺクトル （E I一 MS) m/z {%) ：
428, 4 1 3, 371, 357, 34 1 329， 322,
299， 280
HRMS ： C24H2807
計算値： 428. 1 8349
実測値； 428. 1 8322 実施例 1 1 - キヤビラリシン 1. 07 g、 ヨウ化工チル 8. 13ml、 炭酸カリウム 2. 8 0 g、 アセトン 5 Omlの混合溶液を、 バス温 60° Cで還流しながら 4日間撹 拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶 1. 24 g をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン =40 ： 1) で精製し、 トリェチルキヤビラリシン 955 mgを得た。
このトリエチルキヤビラリシン 213mg、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 267 g、 炭酸力リウム 585 mg、 アセトン 3m 1、 水 3 m 1の混合溶液を、 室温で一? ¾撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで二回抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 粗結晶 492mgをメタノール 8mlから再結晶し、 下記の理化学的性 質を有する 5, 7—ジエトキシー 2- (4—ヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6-メ トキシクロモンを 14 lmg得た。
融点： 236〜237° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm -】， KB r ) ：
3150, 1614, 1574, 1472, 1452, 1432,
1 326, 1284, 1 1 14
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n DMSO~d6 ) ：
7. 36 (2H, d, J=8. 5Hz)，
6. 85 (2H, d, J= 8. 5Hz) , 6. 70 ( 1 H, s) ,
5. 62 ( 1 H, s) , 4. 16 (2H, q, J= 7. 1 Hz) ,
4. 1 1 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 3. 89 ( 3 H, s ) ,
1. 53 (3H, t, J=7. 1 Hz) ,
1. 43 (3H, t, J= 7. 1 Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) mZz (%) ：
388, 373, 359, 355, 345
元素分析： C2。H2。OsS
計算値； C： 6 1. 84， H： 5. 19 実測値； C : 6 1. 6 1, H： 5. 03 '
実施例 1 2
実施例 3で得た 5, 7—ジプロポキシ一 6—メトキシー 2— （4一プロポキシ フエノキシ） クロモン 22 1m g、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 1 89mg， 炭酸カリウム 4 1 4mg、 アセトン 3ml、 水 3mlの混合溶液を、 室温で一晚 撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで二回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 結晶 479 m gをメタノール 4m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジプロポキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ トキシク ロモンを 1 35mg得た。
融点： 21 2〜2.1 3° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm'1, KB r ) ：
1 6 1 4， 1 570, 1 454, 1 428, 1 330, 1 28 8,
1 1 88, 1 1 1 6
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD C 13 )
7. 36 (2H, d, J= 8. 6 Hz)
6. 85 (2H, d, J= 8. 6 Hz)
6. 70 ( 1 H, s)， 5. 6 1 ( 1 H, s) ,
4. 04 (2H, t, J= 6. 5 Hz)
3. 99 (2H, t, J= 6. 5 Hz) 3. 87 (3H, s) ,
1. 95〜1. 83 (4 H, m)，
1. 1 0 (3H， t, J= 7. 3Hz)，
1. 02 (3H, t, J= 7. 3Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) mZz (%) ：
4 1 6， 40 1， 387, 373, 345
元素分析： C22H24〇6S
計算値； C : 63. 44, H： 5. 8 1
実測値； C : 63. 38, H： 5. 84
実施例 1 3 実施例 4で得た 5， 7—ジイソプ πポキシ一 2— （4一イソプロボキシフエノ キシ） 一 6—メトキシクロモン 277mg、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 2 3 6mg、 炭酸カリウム 5 1 8mg、 アセトン 3m l、 水 3 m lの混合溶液を、 室温で一晚撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで二回抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 粗結晶 5 3 Omgをメタノール 4m 1から再結晶し、 下記の理化学的性 質を有する 5， 7—ジイソプロポキシ一 2 - (4—ヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メトキシクロモンを 94mg得た。
融点： 23 3〜234。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, ジ ma x cm-1, KB r ) ：
3 1 0 0, 29 8 0, 1 6 1 2, 1 58 0, 1 4 78, 1 4 54,
プロトン核磁気共鳴スペクトル p pm i n C D C 13 ) ：
7. 3 5 (2H, d, J= 8. 5 Hz) ,
6. 8 4 (2H, d， J = 8. 5 Hz) ,
6. 70 ( 1 H, s ) , 5. 5 9 ( 1 H, s ) ,
4. 6 9〜4. 46 (2H， m) , 3. 84 (3H, s) ,
1. 4 6 (6H, d, J=6. 1 Hz) ,
1. 32 (6H, d, J= 6. 3 Hz)
マススペク トル （E I— MS) mZz (96) ：
4 1 6， 40 1， 374, 3 3 1, 3 1 7, 3 1 4, 3 03, 28 9
元素分析： C22H2406 S
計算値； C : 63. 44, H : 5. 8 1
実測値； C : 6 3. 24, H : 5. 8 9
実施例 1 4
実施例 5で得た 2 - (4—ブトキシフエノキシ） 一 5, 7—ジブトキシ— 6— メトキシクロモン 1 79mg、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 1 8 6mg、 炭 酸力リウム 3 0 6 mg、 アセトン 3m 1、 水 3m 1の混合溶液を、 室温で一晚撹 拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで二回抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗ォ ィルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アセトン = 40 ： 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジブトキシー 2— （4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ トキシクロモンを 66mg得た。
融点： 1 93〜 1 94 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
2956, 1 6 1 4, 1 574, 1 498， 1 486， 1 464,
1 454, 1 428, 1 330, 1 288, 1 1 90， 1 1 1 2
プロトン核磁気共鳴スペクトル （< p pm i n CDC 13 ) ：
7. 35 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
6. 84 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 70 ( 1H, s) , 5. 6 1 ( 1 H， s) ,
4. 08 (2H, t, J= 6. 6Hz) ,
4. 03 (2H, t, J= 6. 6 Hz) , 3. 86 ( 3 H, s) ,
1. 93〜し 77 (4H， m) ,
1. 60〜 1. 40 (4 H, m) ,
1. 0 1 ( 3 H, t, J= 7. 3Hz) ,
0. 93 ( 3H， t, J = 7. 3 Hz)
マススぺクトル （E I一 MS) m/z %) ：
444， 429, 40 1, 345
HRMS ： C24H2806 S
計算値； 444. 1 6065
実測値； 444. 1 6026
実施例 1 5
実施例 6で得た 2— （4一 s—ブトキシフヱノキシ） 一 5, 7—ジー s—ブト キン一 6—メ トキシクロモン 1 53mg 4ーヒドロキシベンゼンチオール 1 6 1 mg、 炭酸力リウム 353 mg、 アセトン 3m 1、 水 3 m 1の混合溶液を、 室 温で一晚撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで二回抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：ァセト ン =50 ： 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジー s—ブトキ シー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メトキシクロモンを 1 37mg 得た。
融点： 19 卜 1 92 β C
赤外線吸収スペクトル （ I R， V max cm"1, KB r ) ：
2972, 2936, 1 6 12, 1 580, 1496, 1478,
1454, 1426, 1380, 1 324, 1 282, 1 1 92,
1 1 12, 834
プロトン核磁気共鳴スペク トル （<5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 34 (2H, d, J= 8. 5 Hz) ,
6. 83 (2.H, d, J=8. 3Hz) ,
6. 69 ( 1 H, s) , 5. 58 ( 1 H, s)，
4. 08〜 4. 30 (2 H， m) , 3. 84 (3 H， s) ,
1. 95〜1. 60 (4H, m) ,
1. 41 (3H， d, J= 6. 1 Hz) ,
1. 25 C 3 H, d d, J= 6. 1, 1. 0Hz)，
1. 04 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )，
0. 93 C3 H, t d, J = 7. 3, 1. 0 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
444， 415， 388, 372, 359, 332,
317, 3 14
HRMS ： C24H280sS
計算値 ; 444. 1 6065
実測値； 444. 1 63 1 2
実施例 1 6
実施例 8で得た 7— s—ブトキシー 2— （4一 s—ブトキシフエノキシ） 一 5 一イソプロボキシ一 6—メトキシクロモン 1 53mg、 4ーヒドロキシベンゼン チオール 1 21 mg、 炭酸力リウム 261 mg、 アセトン 3m 1の混合溶液を、 室温で一晩撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸ェチルで二回抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト'リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ ール = 70 ： 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 7— s—ブトキシー 2 一 （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） 一 5—イソプロボキシー 6—メ トキシクロモ ン 1 1 6 m g得た。
融点： 20 8〜 20 9 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm-1, KB r ) ：
29 76, 1 6 1 2, 1 5 8 0, 1 4 9 6, 1 4 78, 1 4 54,
1 4 26， 1 3 78, 1 3 24, 1 28 2, 1 1 92, 1 1 6 8，
1 1 1 2, 8 34
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 34 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 84 (2 H, d， J= 8. 8 Hz) ,
6. 70 ( 1 H, s ) ， 5. 5 9 ( 1 H, s) ，
4. 5 8〜4. 3 8 (2H, m) ， 3. 8 5 ( 3 H, s) ,
9 5〜1. 70 (2H， m) ,
4 1 (3H, d， J= 5. 9 Hz) ,
3 3 (3H, d, J= 6. l Hz) ,
32 (3H, d, J= 6. 1 Hz) ,
04 (3H, t, J= 7. 3Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
4 30, 4 1 5， 3 8 8, 372, 3 5 8， 3 3 2, 3 1 7，
3 1
HRMS ： C23H260 sS
計算値； 4 3 0. 1 4 5 0 0
実測値 ; 4 3 0. 1 4 5 5 7
実施例 1 7
実施例 9で得た 7—イソブトキシー 2— （4一イソブトキシフエノキシ） 一 5 一イソプロポキシ一 6—メ トキシクロモン 1 3 0mg、 4 ドロキシベンゼン チオール 1 0 5mg、 炭酸力リウ厶 22 9mgs アセトン 3m 1の混合溶液を、 室温で一晚撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸ェチルで二回抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ ール = 70 ： 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 2— （4ーヒドロキシ フヱ二ルチオ） 一 7—ィソブトキシー 5—イソプロボキシー 6—メ トキシクロモ ンを 8 9mg得た。
融点： 2 1 9〜 220 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R， V ma x cm -】, KB r) ：
29 6 8, 1 6 1 2, 1 5 8 0, 1 49 6, 1 4 84, 1 4 6 6,
1 4 5 4, 1.426, 1 378, 1 326, 1 28 2, 1 1 92，
1 1 74, 1 1 1 4, 8 34
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 34 (2H, d, J = 8. 6Hz) ,
6. 8 3 (2H, d， J = 8. 6 Hz) ,
6. 7 1 ( 1 H, s) , 5. 5 9 ( 1 H, s) ,
4. 50 (1 H, d, J=6. 1 Hz) , 3. 8 7 ( 3 H, s) ,
3. 8 3 (2H, d， J= 6. 6 Hz) ,
2. 23〜2. 1 3 ( 1 H, m) ,
1. 3 3 (6H， d, J=6. 1 Hz) ,
1. 04 (6H， d, J= 6. 8 Hz)
マススペク トル （E I— MS) m/z (96) ：
43 0, 4 1 5, 3 8 8, 372, 358, 3 32, 3 1 7
HRMS : C23H260 sS
計算値； 430. 1 4500
実測値； 43 0. 1 4529
実施例 1 8
実施例 1 0で得た 5 -エトキシー 7-イソプロポキシー 2— （4一イソプロボ キシフエノキシ） 一 6—メ 卜キンクロモン 6 8mg、 4ーヒドロキシベンゼンチ オール 6 Omg、 炭酸力リウム 1 3 1 mg、 アセトン 2m 1の混合溶液を、 室温 で一晚撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 80 : 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5—ェトキシー 2— （4ーヒ ドロキシフヱ二ルチオ） 一 7—イソプロボキシー 6—メ トキシクロモンを 45 m g得た。
融点： 224〜 225 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
2980, 1 6 1 2, 1 580, 1 498， 1 478, 1 454,
1 428, 1.392, 1 372, 1 320, 1 282, 1 228,
1 1 94, 1 1 68， 1 1 1 2, 834
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 34 (2H, d, J= 8. 9Hz) ,
6. 84 (2H, d, J= 8. 9Hz)，
6. 71 (1 H, s) , 5. 6 1 (1 H, s) ,
4. 66 ( 1 H, d， J= 6. 1 Hz) ,
4. 1 1 (2H, q, J= 7. 1 Hz) , 3. 86 ( 3 H, s) ,
1. 4 6 (6H, d, J=6. 1 Hz) ,
1. 43 (3H, t, J=7. 1 Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
402, 387, 359, 345
HRMS ： C21H2206 S
計算値； 402. 1 1 370
実測値； 402. 1 1 44 1
実施例 1 9
硫化ナトリウ厶 9水和物 2. 6 g、 ィォゥ 340 g、 水 3m 1を加熱しながら 撹拌し、 ここに水酸化ナトリウム水溶液 （40
Figure imgf000037_0001
0ml) を加え溶解 させた （二硫化ナトリウム） 。 3—クロロー 4ーメ トキシァニリン 1. 74 g、 水 5 m 1、 濃塩酸 2 m 1を 5 でに冷却し、 ここに亜硝酸ナトリウム水溶液 （69 OmgZ水 3m l ) を滴下し た （ジアブニゥ厶塩） 。
5°Cに冷却した二硫化ナトリゥム溶液中に、 ジ了ゾ二ゥム塩溶液を撹拌下少し ずつ加え、 自然昇温しながら 2時間撹掙した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 粗オイル 8 3 Omgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 1 5 : 1 ) で精製し、 ジ （3—クロロー 4ーメ トキシフエ ニル） ジスルフィ ドを 5 0 3 mg得た。
このジ （3—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル） ジスルフィ ド 324mgを、 ェ タノール 1 Oml.に溶かし、 室温で水素化ホウ素ナトリウム 1 0 6mgを加え、 2時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1) で精製し、 3—クロロー 4ーメトキシベンゼンチオールを 23 9 mg得た。 この 3—クロロー 4ーメ トキシベンゼンチオール 23 l mgをジクロロメタン 4m lに溶解させ、 0° Cに冷却した。 撹拌下、 そこに三臭化ホウ素のジクロロ メタン溶液 4 m lを滴下し、 氷冷下 2時間、 室温で 20時間撹拌した。 冷却下、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 3—クロロー 4ーヒドロキ シベンゼンチオールを 20 8 mg得た。
実施例 4で得た 5， 7—ジイソプロポキシ一 2— （4一イソプロボキシフエノ キシ） 一 6—メトキシクロモン 70mg、 3—クロロー 4ーヒドロキシベンゼン チオール 87mg、 炭酸力リウム 1 5 Omg、 アセトン 4m 1の混合溶液を、 室 温で一晚撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで二回抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 组結晶 1 5 3 mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム →クロロホルム：アセトン =5 0 ： 2) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 2 - (3—クロロー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 5， 7—ジイソプロポキシ 一 6—メ トキシクロモンを 59mg得た。
融点： 230〜 23 1。 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
2980, 1 6 1 0， 1 558, 1 478, 1 454, 1 424,
1 378, 1 322, 1 292, 1 1 94, 1 1 1 4
プロトン核磁気共鳴スペク トル （<5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 58 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
7. 29 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 2. 2Hz) ,
7. 00 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ,
6. 66 ( 1 H, s) , 5. 66 ( 1 H, s) ,
4. 65 ( l.H, d, J= 6. 1 Hz) ,
4. 50 ( 1 H, d， J= 6. 1 Hz) , 3. 84 ( 3 H, s) ,
1. 45 (6H, d, J= 6. 1 Hz) ,
1. 33 (6H， d， J= 6. 1 Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z {%) ：
450, 435, 408, 392, 365, 35 1
HR S ： C22H23OsC 1 S
計算値； 450. 09038
実測値； 450. 09 1 50
実施例 20
キヤビラリシン 506 mg、 ヨウ化イソプロピル 0. 8m 1、 炭酸力リウ厶 1 . 1 0 g、 アセトン 25m 1の混合溶液を、 バス温 60° Cで還流しながら 2日 簡撹拌した。 反応液にヨウ化メチル 1. 0m lを加え、 さらに一晚還流した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイル 608 mgをフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 6—ジメ トキシー 7—イソプロポキシ一 2— ( 4一イソプロボキシフエノキン） クロモンを 336 mgおよび 5， 6—ジメ トキ シー 7—イソプロポキシ一 2— （4ーメ トキシフヱノキシ） クロモンを 1 08m g得た。 ·
① 5, 6—ジメ トキシー 7—イソプロボキシー 2— （4一イソプロボキシフエノ キシ） クロモン
融点： 1 39〜 1 40 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma cm'1, KB r ) ：
2980, 1 644, 1 600, 1 504， 1464, 14 1 6,
1 378, 1 346， 1224, 1 1 90, 1 1 12
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n C D C 13 ) ：
7. 07 (2H, d, J = 8. 8Hz) ,
6 9 1 C2H, d, J=8. 8Hz) ,
6 68 ( 1-H， s) , 5. 25 ( 1 H， s)，
4 63 (1 H, h, J= 6. 2Hz) ,
4, 53 ( 1 H, h, J = 6. 2Hz) ,
3. 94 (3H, s) ， 3. 87 (3H， s) ,
1. 44 (6H, d, J=6. 2Hz) ,
1. 36 (6H, d， J=6. 2 Hz)
マススペクトル （E I— MS) mZz (%) ：
41 4, 399, 357, 31 5, 237
HRMS： C23H2307
計算値； 4 14. 1 6784
実測値； 4 1 4. 1 6733
② 5, 6—ジメ トキシ一 7—イソプロポキシ一 2— （4ーメ トキシフエノキシ） クロモン
融点： 1 14〜 1 1 5 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R， V max cm , KB r) ：
2972， 2936, 1 640, 1 602, 1 502, 1462,
1420, 1382, 1346, 1 328, 1232, 1 1 92,
1 1 08, 1 088, 1 026, 822
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 ppm i n CDC 13 ) ： 7. 1 0 (2H, d, J = 8. 8Hz) , '
6. 9 4 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 6 7 ( 1 H, s) , 5. 24 ( 1 H, s) ,
4. 6 3 ( 1 H, h, J= 6. 4Hz) ,
3. 9 4 (3H, s) , 3. 8 7 ( 3 H, s) ,
3. 8 3 ( 3 H, s) ， 1. 4 4 ( 6 H， d, J= 6. 4Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
3 8 6, 3 7 1, 32 9, 28 0, 23 8, 22 3, 1 9 6
HRMS ： C2IH220T
計算値； 3 8 6. 1 3 6 5 4
実測値； 3 8 6. 1 3 5 75
実施例 2 1
キヤビラリシン 5 1 2mg、 ヨウ化 s—ブチル 0. 9m 1、 炭酸力リウム 1. 1 2 g、 アセトン 25m 1の混合溶液を、 バス温 6 0° Cで還流しながら 2日間 撹拌した。 反応液にヨウ化メチル 2. 0m lを加え、 さらにー晚還流した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイル 6 9 3 mgをフラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 下 記の理化学的性質を有する 7— s一ブトキシー 2— （4一 s—ブトキシフヱノキ シ） 一 5, 6—ジメトキシクロモンを 20 5 mgおよび 7— s—ブトキシー 5, 6—ジメ トキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） クロモンを 2 6 2 mg得た。 ① 7— s—ブトキシー 2— (4 - s一ブトキンフエノキ.シ） 一 5, 6—ジメ トキ シクロモン
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r) ：
2 9 76, 2 9 3 6, 1 64 2， 1 6 04, 1 5 0 2, 1 4 6 2,
1 4 1 6, 1 3 84, 1 3 5 2, 1 222, 1 1 8 8, 1 1 1 0, プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 0 7 (2H, d, J= 9. 3Hz) ,
6. 9 1 (2H, d, J= 9. 3Hz) , 6. 67 (1H， s) , 5. 25 ( 1 H, s) ,
4. 40〜4. 20 (2H, m)，
3. 94 ( 3 H, s ) , 3. 87 ( 3 H, s ) ,
1, 90〜1. 60 (4H， m) ,
1. 39 (3H， d, J= 6. 4 Hz) ,
1. 31 (3 H, t, J= 5. 9 Hz) ,
1. 03 (3H, t, J= 7. 3Hz) ,
0. 99 (3H, t, J = 7. 3 Hz)
マススペクトル （E I— MS) mZz ( ) ：
442, 427, 371, 3 1 5
HRMS： C25.H30O7
計算値； 442. 199 14
実測値； 442. 1 999 1
② 7 - s—_ブトキン一 5, _6—ジメ トキシー 2— _ (4ーメ トキシフエノキシ） ク ロモン
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
2972, 2936, 1 640, 1 604, 1 504, 1462,
1418, 1 380, 1 344, 1226, 1 186, 1 1 1 0，
1 026
プロトン核磁気共鳴スペク トル （ p m i n CDC 13 ) ：
7, 10 (2H, d, J=8. 8 Hz) ,
6. 93 (2H， d, J = 8. 8Hz)，
6. 66 (1H, s ) , 5. 24 (1 H, s) ,
4. 40 ( 1 H, m) , 3. 94 ( 3 H, s) ,
3. 87 C 3 H, s ) , 3. 83 ( 3 H, s ) ,
1. 80 (2H, m) ,
1. 39 (3H, d, J = 5. 9Hz) ,
1. 03 (3 H， t， J= 7. 8 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) 4 0 0， 3 8 5， 329 '
HRMS ： C22H2407
計算値； 4 0 0. 1 5 2 1 9
実測値； 4 0 0. 1 5 1 3 6
実施例 22
実施例 2 0で得た 5, 6—ジメ トキシーア一イソプロボキシー 2— （4一イソ プロボキシフエノキシ） クロモン 29 3mg、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 1 7 9mg、 炭酸力リウム 1 9 6m g、 アセトン 5m 1の混合溶液を室温で一晚 撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 弱酸性とし、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗オイル 5 0 1 m.gをメタノール 4m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質を有 する 5, 6—ジメ トキシ一2— （4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプロ ポキシクロモンを 1 9 4mg得た。
融点： 2 1 3〜 2 1 5 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm-1, KB r ) ：
323 0, 1 6 1 2, 1 5 78, 1 4 9 8, 1 4 8 2, 1 4 6 8,
1 4 4 0, 1 4 1 8, 1 322, 1 27 8, 1 220, 1 1 9 0,
1 1 1 2
プロトン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 3 6 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 8 5 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 70 ( 1 H, s) , 5. 6 4 ( 1 H， s) ,
4. 6 5 ( 1 H, h, J = 6. 1 Hz) ,
3. 92 ( 3 H, s) ， 3. 8 6 ( 3 H， s) ,
1. 4 5 (6H, d, J= 6. 1 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
38 8, 3 73, 3 3 1
HRMS ： C2oH2o06S
計算値； 3 8 8. 0 9 8 0 5 実測値； 388. 09759
実施例 23
実施例 21で得た 7— s—ブトキシ一 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーメトキ シフエノキシ） クロモン mg258mg、 4ーヒドロキシチオフエノール 1 63 mg、 炭酸カリウム 1 73mg、 アセトン 5 m 1の混合溶液を室温で一晚撹拌し た。 反応液に希塩酸を加え、 弱酸性とし、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗オイ ルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で 精製し、 下記の理化学的性質を有する 7— s—ブトキシー 5, 6—ジメ トキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモンを 1 72mg得た。
融点： 207〜2.09° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
3 1 00, 2976, 2936, 1 6 1 2, 1576, 1496,
1464, 141 8, 1 350, 1328, 1 286, 1 1 92,
1 1 66, 1 1 14, 832
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 36 (2H, d, J = 8. 8Hz) ,
6. 85 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 。
6. 69 ( 1 H, s ) , 5. 64 ( 1 H, s ) ,
4. 50〜4. 35 ( 1 H, m) ,
3. 93 (3H， s) , 3. 86 ( 3 H, s) ,
1. 95〜1. 65 (2H， m) ,
1. 40 (3H, d， J=6. 1Hz) ,
1. 04 (3H, t, J=7. 1 Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z %) ：
402, 387, 33 1
HRMS： C2iH2206S
計算値； 402. 1 1 370
実測値 ; 402. 1 1404 実施例 24
キヤビラリシン 20 6 mg、 3—ブロ乇ペンタン 982m g、 炭酸カリウム 4 4 9mg、 アセトン 1 Om lの混合溶液を、 バス温 6 0° Cで還流しながら 2日 間撹拌した。 反応液にヨウ化メチルを加えて、 さらに一晩還流した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをフラッシュカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質 を有する 5, 6—ジメトキシー 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— [4一 （1 一ェチルプロボキシ） フエノキン] クロモンを 4 6mgおよび 5， 6—ジメ トキ シー 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— （4ーメ トキシフエノキシ） クロモン を 23mg得た。
① 5， 6ージメトキシー 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— [4— ( 1—ェチ ルプロボキシ） フヱノキシ] クロモン
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 0 6 (2H, d, J= 9. 3Hz) ,
6. 9 2 (2H, d， J= 9. 3Hz) ,
6. 6 6 ( 1 H, s) , 5. 24 ( 1 H, s) ,
4. 22 ( 1 H， q, J= 5. 9 Hz) ,
4. 0 9 ( 1 H, q, J= 5. 9Hz) ,
3. 94 (3H, s) , 3. 8 7 (3H, s) ,
1. 8 5〜し 62 (8 H， m) ,
1. 0 1 (6H， t, J= 7. 3 Hz) ,
0. 9 7 (6 H， t, J= 7. 3Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
4 70, 4 5 5, 3 8 5, 3 5 6, 3 1 5
HRMS ： C27H34O7
計算値： 4 70. 2 3 0 44
実測値； 4 70. 2 3 2 6 4
② 5， 6—ジメ トキシー 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— （4ーメ トキシフ エノキシ） クロモン
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ ppm i n C D C 13 ) ：
7. 1 0 (2H, d, J=9. 3Hz) ，
6. 93 (2H, d, J= 9. 3Hz) ,
6. 66 ( 1 H, s ) ， 5. 23 ( 1 H, s )，
4. 22 (1 H， q, J=5. 7Hz) ,
3. 94 ( 3 H, s ) , 3. 87 ( 3 H, s ) ,
3. 83 (3H, s) , 1. 86〜 1. 71 ( 4 H， m) ,
1. 0 1 (6H, t, J = 7. 4 Hz)
マススぺクトル （E I -MS) mZz CM) ：
4 14, 39.9, 329
HRMS： C23H2s07
計算値； 414. 1 6784
実測値； 4 14. 1 6789
実施例 25
5, 6—ジメトキシー 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— [4一 （1ーェチ ルプロボキシ） フエノキシ] クロモンおよび 5， 6—ジメトキシー 7— （1ーェ チルプロボキシ） 一 2— （4ーメ トキシフヱノキシ） クロモンの混合物 59mg、 4ーヒドロキシチオフエノール 33mg、 炭酸力リウム 36mg、 アセトン 2m 1の混合溶液を室温で一晩撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 弱酸性とし、 クロ 口ホルムで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 粗オイル 124mgをフラッシュカラムクロマトグラ フィー （クロ jホルム：メタノール =70 ： 1) で精製し、 下記の理化学的性質 を有する 5， 6—ジメトキシー 7— （1一ェチルプロボキシ） 一 2— （4ーヒド 口キシフヱ二ルチオ） クロモンを 5 Qmg得た。
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 34 (2H, d, J=8. 6Hz) ，
6. 86 (2H, d, J=8. 6 Hz) ,
6. 69 ( 1 H, s ) ' 5. 64 ( 1 H, s ) , 4. 26 ( 1 H, q, J = 5. 9 Hz) ,
3. 94 (3H, s) ， 3. 87 ( 3 H, s) ,
1. 80 (4 H, m)， 1. 0 1 ( 6 H, t, J= 7. 3Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z {%) :
4 1 6, 40 1, 345, 33 1
HRMS ： C22H24OsS
計算値； 4 1 6. 1 2935
実測値； 4 1 6. 1 284 1
実施例 26
実施例 4で得た 5—ヒドロキシー 7—イソプロボキシー 2— （4一イソプロボ キシフエノキシ） 一 6—メ トキシクロモン 9. 49 g、 4ーヒドロキンチォフエ ノール 4. 49 g、 炭酸カリウム 4. 9 1 g、 アセトン 200 m 1の混合溶液を 室温で 1. 2時間攪拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸性とし、 クロ口ホルムで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた粗生成物をへキサン—酢酸ェチルから再結晶して、 下記の 理化学的性質を有する 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） 一 7—イソプロポキシ一 6—メ トキシクロモンを 7. 95 g得た。
融点： 1 85〜 1 86 °C
赤外線吸収スペク トル （ I R， V max cm"1, KB r) ：
1 658, 1 596, 1 582, 1 462, 1 340,
1 326, 1 1 1 4
プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 p pm i n CDC 13 ) ：
1 2. 1 9 ( 1 H, s) , 8. 25 ( 1 H, b r s) ,
7. 40 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
6. 87 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 45 ( 1 H, s) , 5. 59 ( 1 H, s) ,
4. 65 ( 1 H, m) , 3. 87 ( 3 H， s)，
1. 44 (6H, d, J= 6. 3Hz) ,
マススぺクトル （E I -MS) m/z {%) ： 374, 317
元素分析： C13H18OsS
計算値； C : 6 0. 9 5, H： 4. 8 5
実測値； C : 6 0. 8 8, H : 5. 0 2
実施例 2 7
(1)キヤビラリシン 1. 3 6 g、 4一 [ (tーブチルジメチルシリル） ォキシ] ベンゼンチオール 4. 13 g、 炭酸カリウム 2. 37 g、 アセトン 40 m 1の混 合溶液を室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 希塩酸で弱酸性とした。 酢 酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1)で精製し、 下記の理化学的性質を有する 2 - {4 - [ (tーブチルジメチルシリル） ォキシ] フエ二ルチオ } —5, 7—ジ ヒドロキシー 6—メトキシクロモンを 683 mg得た。
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm-1, ne a t) ：
3 3 5 2, 2 9 5 2, 29 3 2, 2 8 5 6, 1 6 5 0, 1 6 0 8，
1 5 8 8， 1 4 9 4, 1 4 6 2, 1 4 3 4, 1 3 5 8, 1 2 6 6，
1 1 6 0， 1 1 0 8， 9 0 8， 8 3 2
プロトン核磁気共鳴スぺクトル
( δ ppm i n ac e t one— ds ) ：
12. 91 (1 H, s) ,
7. 62 (2H, d, J=8. 8 Hz) ,
7. 09 (2H, d, J=8. 8 Hz) ,
6. 40 (1H, s) ， 5. 60 ( 1 H, s) ,
3. 84 (3 H, s) , 1. 02 (9 H, s) ,
0. 29 (6 H， s)
マススペク トル （E I— MS) mZz (%) ：
4 4 6, 4 3 1， 3 8 9, 3 7 1 , 2 5 0
HRMS ： CazHzeOeSS i
計算値； 4 4 6. 1 2 1 9 3 実測値； 44 6. 1 2 1 78
(1)で得た 2— {4一 [ (tーブチルジメチルシリル） ォキン] フエ二ルチオ } 一 5, 7—ジヒドロキシー 6—メ トキシクロモン 5 1 Omg、 トリェチルァミ ン 1. 5 8m 1、 4 -ジメチルァミノピリジン （DMAP) 1 3 9mg、 クロロホ ルム 2 Om 1の混合溶液中に、 無水酢酸 1. 0 7m lを加え、 室温で 4時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイル 6 9 6 mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジァセトキシー 2— {4一 [ ( tーブチルジメチルシリル） ォキシ] フヱニルチオ } 一 6—メ トキシクロモンを 4 3 Omg得た。
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma x cm-1, n e a t) ：
2 9 52， 29 3 6, 1 78 0, 1 644, 1 6 22, 1 5 9 0,
1 4 9 2, 1 4 78, 1 4 28, 1 320, 1 26 6, 1 1 8 4,
1 1 5 6, 1 0 7 6, 9 0 8, 8 3 8
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 4 4 (2H， d, J= 8. 8Hz) , 7. 0 5 ( 1 H, s) ,
6 9 0 (2H, d, J= 8. 8 Hz) , 5. 70 ( 1 H, s) ,
3 8 3 (3H, s) ， 2. 4 2 ( 3 H, s) ,
2 3 6 (3H, s) , 1. 0 0 (9H， s) ,
0 24 (6 H, s)
マススぺクトル （E I -MS) m/z (%) ：
5 3 0, 4 8 8, 44 6, 4 3 1 , 4 1 6 38 9
HRMS ： CaeHsoOsS S i
計算値； 5 3 0. 1 4 30 5
実測値； 5 3 0. 1 4 1 1 4
実施例 28
実施例 27で得た 5, 7—ジァセトキシー 2 {4 - [ ( tーブチルジメチル シリル） ォキシ] フエ二ルチオ } 一 6—メ トキシクロモン 4 3 Omgのァセトニ トリル 8ml溶液に、 46%—フッ化水素 （HF) 水溶液 2mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイ ル 31 2 mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 5) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジァセトキシー 2— ( 4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ トキシクロモンを 1 08mgおよび 7— ァセトキシー 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキンフエ二ルチオ） 一 6—メ ト キシクロモンを 1 25mg得た。
① 5， 7—ジァセトキシ -2- (4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ トキシ クロモン
融点 ： 189〜1 90° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma cm-1, KB r) ：
1780, 16 14, 1 582, 1 550, 1478, 1454,
1 4 2 8, 1 3 64, 1 3 3 0, 1 27 8, 1 1 9 0, 1 1 5 8,
1 1 1 0, 1 078
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
5. 61 (1 H, s) , 3. 85 (3H, s) ,
2. 40 (3H， s)， 2. 38 (3H, s)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
41 6, 374, 359, 332, 3 1 7, 314
HRMS： CaoHieOsS
計算値； 41 6. 0562
実測値 ; 4 1 6. 0 5 5 9
② 7-ァセトキシー 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6 ーメ トキシクロモン
融点： 1 5 9〜 1 6 0 ° C
赤外線吸収スペクトル （IR, V max cm"1, KB r) ：
1 7 76, 1 6 1 0, 1 5 8 4, 1 5 6 4, 1 4 5 4, 1 4 3 2,
1 3 3 0, 1 2 8 6, 1 1 9 2, 1 1 5 8, 1 0 8 6, 8 3 4 プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 p pm i n CDC 13 ) ：
1 2. 54 ( 1 H, s) , 7. 80 (1 H, b r s) ,
7. 4 1 (2H, d， J= 8. 3Hz) ，
6. 87 (2H, d, J= 8. 3Hz) , 5. 67 ( 1 H, s) ,
3. 9 1 (3H, s) , 2. 37 (3H, s)
マススぺクトル （E I -MS) m/z (%) ：
374, 332, 3 1 7, 3 1 8, 3 1 4， 276, 234
HRMS ： CSH OTS
計算値； 374. 0460
実測値； 374, 0460
実施例 29
キヤビラリシン 303 mg、 プレニルブロマイ ド 1. 43 g、 炭酸力リウム 6 62mg、 ヨウ化力リウム 478 mg、 アセトン 8m 1の混合溶液を、 バス温 6 0てで還流しながら 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで二回抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル =7 ： 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5—ヒドロキシ - 6 ーメ トキシー 7—プレニルォキシー 2— （4ープレニルォキシフヱノキシ） クロ モンを 80 m g得た。
融点： 1 36〜 1 37 ° C
赤外線^収スペク トル （ I R, V max cm , KB r ) ：
1 658， 1 606, 1 564, 1 504, 1 492, 1 454,
1 4 1 2, 1 366, 1 296, 1 226, 1 1 88, 1 1 1 0,
1 096， 990， 856, 834
プロトン核磁気共鳴スペク トル （(J p pm i n CDC 13 ) ：
1 2. 68 (1 H, b r s) ， 7. 09 ( 2 H, d, J= 8. 9 Hz) , 6. 96 (2H, d, J= 8. 9Hz) , 6. 43 ( 1 H, s) ,
5. 50 (2 H, m) , 5. 25 ( 1 H, s ) ,
4. 64 (2H, d, J = 6. 4 Hz) , 4. 53 (2H, d， J = 6. 4Hz) , 3. 89 ( 3 H, s) ,
1. 82 (6H, b r s) , 1. 77 (6H, b r s)
マススペク トル （E I— MS) m/z (%) ：
452, 384, 3 1 6, 298
HRMS ： C2SH28〇7
計算値； 452. 1 8349
実測値 ; 452. 1 8273
実施例 30
実施例 29で得た 5—ヒドロキシー 6—メトキシー 7—プレニルォキシー 2一 (4ープレニルォキシフエノキシ） クロモン 66mg、 ヨウ化工チル 0. 36m 1、 炭酸力リウム 62m g、 アセトン 3mlの混合溶液を、 バス温 60°Cで還流 しながら 20時間撹掙した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得 られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1)で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5—エトキシー 6—メ トキシー 7—プレニルォキシー 2— （4ープレニルォキシフエノキシ） クロモンを 51m g得た。
融点： 1 1 9〜 120 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm-1, KB r) ：
1 638 , 1 604， 1 504, 1454, 1396, 1 378,
1360, 1222, 1 1 82, 1 1 1 6， 1 024
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 08 (2H, d, J = 9. 3 Hz) ,
6. 94 (2H, d， 9. 3Hz) , 6. 67 ( 1 H, s) ,
5. 50 (2H, m)， 5. 34 (1H, s) ,
4. 64 (2H, d， J=7. 0Hz) ,
4. 52 (2H， d， J=7. 0Hz)，
4. 12 (2H, q, J=6. 8Hz) , 3. 88 ( 3 H， s) ,
1. 82 (6H, b r s ) , 1. 77 ( 6 H, b r s) , 1. 44 (3H, t, J= 6. 8Hz)
マススぺクトル （E I -MS) m/z (% ：
480, 465, 4 1 1, 387, 329
HR S ： C28H3207
計算値； 480. 21 479
実測値； 480. 2 1 60 1
実施例 3 1
実施例 30で得た 5—エトキシー 6—メトキシー 7—プレニルォキシー 2— ( 4ープレニルォキシフエソキン） クロモン 43mg、 4ーヒドロキシチオフエノ ール 23mg、 炭酸力リウム 25mg、 アセトン 2m 1の混合溶液を、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 希塩酸で弱酸性とした。 酢酸ェチルで二回抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 : 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5—ェトキ シー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メトキシー 7—プレニルォキシ クロモンを 33mg得た。
融点： 1 89〜： 1 90 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
3420, 1 6 1 4, 1 574, 1 454, 1 426， 1 326,
1 288， 1 1 86, 1 1 68, 1 1 1 2
プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 35 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
6. 85 (2H， d, 8. 8 Hz) , 6. 71 (1 H， s) ,
5. 63 ( 1 H, s) , 5. 55 ( 1 H, b r t) ,
4. 65 (2H, d, J= 6. 4 Hz) ,
4. 1 1 (2H， q, J = 7, 1 Hz) , 3. 88 ( 3 H, s) ,
1. 82 (3H, b r s) , 1. 78 ( 3 H, b r s)
1. 43 (3H, t, J= 7. 1 Hz)
マススペクトル （FD— MS) m/z (%) ： 428
実施例 32
キヤビラリシン 1 0. 38 g 3—ブロモペンタン 20. 40 ml、 炭酸カリ ゥム 27. 20 g、 ヨウ化カリウム 5. 45 g、 アセトン 250 m 1の混合溶液 を、 3日間還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 7- (1一エトキンプロボキシ） 一 2— [4一 （1一エトキシプ ロボキシ） フヱノキシ] 一 5—ヒドロキシー 6—メトキシクロモンを 7. 45 g および 7— （ ί一エトキシプロボキシ） 一 5—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキ シフエノキシ） 一 6—メトキシクロモンを 2. 02 g得た。
① 7——（ 1 -エトキシプロボキシ） 一 2— [4一ー（ 1一エトキンプロボキシ） フ
Xノキシ] 一 5 ドロキン一 6—メ トキシクロモン
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
12. 65 (1 H, s) , 7. 07 (2H, d， J=9. 3Hz) ,
6. 93 (2H, d, J=9. 3Hz) , 6. 41 ( 1 H, s) ,
5. 24 ( 1 H, s ) , 4. 30 - 4. 05 ( 2 H， m) ,
3. 88 C3 H, s ) , 1. 90 - 1. 60 ( 8 H, m) ,
1. 05 - 0. 95 (12 H, m)
マススぺクトル （E I -MS) mZz (% ：
456 (M÷ ) , 426， 386, 31 6, 298
② 7— （ 1一エトキシプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフ エノキシ） 一 6—メトキシクロモン
プロトン核磁気共鳴スペクトル ppm i n CDC 13 ) ：
12. 34 (1 H, s) , 6. 98 ( 2 H， d, J=8. 8Hz) ,
6. 84 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 6. 46 ( 1 H, s) ,
5. 17 ( 1 Hf s) , 4. 24 ( 1 H, m) ,
3. 89 ( 3 H, s )， 1. 78 ( 4 H, m) ,
1. 00 (6H, t, J = 7. 3Hz) 5o マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ： '
3 8 6 (M+ ) , 3 3 0
実施例 3 3
実施例 3 2で得られた 7— （ 1一エトキシプロボキシ） 一 2— [4 - ( 1ーェ トキシプロボキシ） フエノキン] 一 5—ヒドロキシー 6—メトキシクロモン 6. 0 9 gおよび 7— （ 1ーェトキシプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシフエノキシ） 一 6—メ トキシクロモン 2. 0 1 gに 4ーヒ ドロキシベン ゼンチオール 3. 5 1 g、 炭酸カリウム 3. 8 4 gおよびアセトン 1 2 Om 1を 加えた混合溶液を、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え弱酸姓とし、 クロ口ホルムで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残查をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 下記の理化学的性質を有する 7— （ 1一ェチルプロボキシ） — 5—ヒドロ.キン- 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メトキシクロモンを 4: 6 3 g得た。 融点： 1 7 0〜 1 7 1 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r ) ：
3 2 8 0, 2 9 6 8, 29 3 6, 1 6 5 2, 1 5 9 8, 1 4 5 6，
1 3 34, 1 1 1 4
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ (5 p pm i n CDC 13 ) ：
1 2. 2 0 ( 1 H, s) , 7. 4 0 ( 2 H, d, J= 8. 8 Hz) ,
6. 8 8 (2H, d， J= 8. 8 Hz) , 6. 4 3 ( 1 H, s) ,
5. 5 9 ( 1 H, s) , 4. 24 ( 1 H， m) ,
3. 8 7 (3 H, s) , 1. 77 ( 4 H, m) ,
1. 0 0 (6 H, t， J= 7. 3Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
4 02 (M+ ) , 3 32, 3 1 7, 3 1 4
実施例 34
実施例 22で得た 5, 6—ジメ トキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプロボキシクロモン 1 0 7 mgのクロ口ホルム 4 m 1溶液に、 氷冷下 メタクロ口過安息香酸 （mCPBA) 9 6mgを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を え、 クロ口ホルムで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で減圧留去 し、 得られたオイル 1 42mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：アセトン = 3 0 ： 1 ) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5, 6一 ジメ トキシー 2— （4ーヒドロキシフエニルスルホニル） 一 7—イソプロポキシ クロモンを 52mgおよび 5, 6—ジメ トキシー 2 - (4—ヒドロキシフエニル スルホニル） 一 7—イソプロポキシクロモンを 5 6mg得た。
① 5， 6—ジメトキシー 2— （4ーヒドロキシフエニルスルフィニル） 一 7—ィ ソプロポキシクロモン
融点： 1 7 8〜1 7 9 ° C
赤外線吸収スぺク.トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
3 2 8 4, 1 6 3 6, 1 5 9 8, 1 5 8 2, 1 4 8 2， 1 4 6 4,
1 4 1 8, 1 3 3 8, 1 3 2 2, 1 1 9 4, 1 1 1 4, 1 0 8 6
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 6 0 (2H, d， J = 8. 6Hz) ,
7. 0 0 (2H, d, 8. 6Hz) , 6. 80 ( 1 H， s) ,
6. 6 0 ( 1 H, s) , 4. 64 ( 1 H, h， 6. 1 Hz) ,
3. 9 4 (3H, s) , 3. 8 3 (3H, s) ,
1. 42 (3H， d, J= 6. 1 Hz) ,
1. 40 (3H， d, J = 6. 1 Hz)
マススペクトル （FD— MS) m/z {%) ：
4 04
HRMS [E I ] : CZOHZOOTS
計算値； 4 0 4. 0 9 2 9 6
実灘値； 4 0 4. 0 9 4 1 3
② 5, 6 -ジメ トキシー 2— (4ーヒドロキシフエニルスルホニル） 一 7—^ Γソ プロポキシクロモン
融点： 1 8 0〜 1 8 1。 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, max cm", KB r ) ： 1 64 0, 1 6 0 0, 1 5 8 2, 1 4 8 0, 1 4 6 6, 1 4 2 0,
1 3 6 4, 1 344, 1 2 9 4, 1 26 8, 1 1 9 6， 1 1 8 0，
1 1 5 6, 1 1 0 8, 1 0 84, 1 00 6
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 8 7 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 04 (2H, d, J= 8. 8 Hz) , 6. 8 9 ( 1 H, s) ，
6. 70 (s, 1 H) , 4. 6 6 ( 1 H, h, J= 6. 1 Hz) ,
3： 9 3 (3H， s) ， 3. 8 3 ( 3 H, s) ,
1. 4 4 (6H, d, J= 6. 1 Hz)
マススぺクトル （E I一 MS) /z {%) ：
4 20, 4 0.5, 3 77, 3 6 3
HRMS : C2oH2o08S
計算値； 4 20. 0 8 7 8 8
実測値； 4 20. 0 8 6 29
実施例 35
実施例 22で得た 5, 6—ジメ トキシー 2— （4 ヒドロキシフヱ二ルチオ） 一 7—イソプロポキシクロモン 9. l l g、 N— t ブトキシカルボニル （B o c) グリシン 4. 52 g、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DC C) 5. 3 2 g のジクロロメタン 3 0 0 m l溶液を、 室温で 3. 5時間撹拌した。 反応液を 自然濾過し、 濾液を減圧留去し、 N— t一ブトキシカルボニル （B o c)jTリシ ンエステルを 1 0. 9 5 g得た。 この N— t—ブトキシカルボニル （B 0 c) グ リシンエステル 5. 27 gを酢酸ェチル 1 0 0m lに溶かし、 塩酸ガスを 1 0分 間バブリングさせ、 1時間撹拌した。 ここにエーテル 2 0 0 m 1を加え、 生じた 結晶を瀘取後乾燥し、 下記の理化学的性質を有する 5, 6 -ジメ トキシー 2— ( 4一グリシロキシフヱ二ルチオ） 一 7—イソプロボキシクロモンヒドロク口リ ド を 3. 5 3 g得た。
融点： 84〜 8 5 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, υ ma x cm"], KB r) ：
2 9 76, 29 3 6, 1 77 6, 1 6 1 2, 1 5 8 8, 1 4 8 2, 1 62, 1 4 1 8, 1 320, 1 1 9 6, 1 1 1 0
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CD3OD) ：
7. 77 (2H, d, J=8. 8 Hz)，
7. 4 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 8 6 (1 H, s) ,
5. 7 1 (1 H, s) , 4. 76 ( 1 H， m) ,
4. 1 8 (2H, s) , 3. 8 6 (3H, s) ,
3. 8 2 ( 3 H, s) ， 1. 40 (6 H, d, J= 6. 1 Hz)
マススぺク トル （FAB— MS) /z (% ：
44 6 (M+ - HC 1 + 1)
実施例 3 6
実施例 1 8で得.た 5—エトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7— イソプロボキシ一 6—メトキシクロモン 1 1. 35 g、 N— t一ブトキシカルボ ニル （B 0 c) グリシン 5. 43 g、 ジシクロへキシルカルボジィミ ド （DCC) 6. 40 gのジクロロメタン 3 00 m l溶液を、 室温で 5. 5時間撹拌した。 反 応液を自然濾過し、 濾液を減圧留去し、 N— t一ブトキシカルボニル （B o c) グリシンエステルを得た。 これを酢酸ェチル 1 0 0m lに溶かし、 塩酸ガスを 1 0分間パブリングさせ、 1時間撹拌した。 ここにエーテル 20 Om lを加え、 生 じた結晶を瀘取後乾燥し、 下記の理化学的性質を有する 5—エトキシー 2— （ 4 ーグリシロキシフエ二ルチオ） 一 7— > Γソプロポキシ一 6—メ トキシクロモンヒ ドロクロリ ドを 1 1. 28 g得た。
融点： 1 05〜 1 1 0。 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm-1, KB r ) ：
29 76, 2 9 32, 1 776, 1 642, 1 6 1 0, 1 5 8 8,
1 48 0, 1 452, 1 426, 1 392, 1 3 1 6, 1 260,
1 200, 1 1 0 8, 1 0 1 6
プロトン核磁気共鳴スペクトル p pm i n CD3OD) ：
7. 77 (2H, d, J= 9. OHz) ,
7. 4 1 (2H, d, J= 9. 0Hz) , 6. 8 5 ( 1 H, s) ,
5. 74 ( 1 H, s) , 4. 75 ( 1 H, m) , 4. 2 0 (2H, s) ,
4. 0 5 (2H, q, J= 7 1 Hz) ， 3 8 2 (3H， s) ,
1. 4 0 (6 H, d, J = 5 4 Hz) ,
1. 3 9 ( 3 H, t， J = 7 1 Hz)
マススぺクトル （FAB— MS) m/z {%) ：
4 6 0 (M+-C 1 )
実施例 3 7
実施例 2 5で得た 5, 6—ジメ トキシ— 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— (4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン 5. 6 6 g、 N— t一ブトキシカルボ ニル （B 0 c) グリシン 2. 6 2 g、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド (DCC) 3. 0 8 gのジクロロメタン 3 0 0 m 1溶液を、 室温で 5. 5時間撹 拌した。 反応液を自然濾過し、 濾液を減圧留去し、 N— t一ブトキシカルボニル (B o c) グリシンエステルを得た。 これを酢酸ェチル 1 0 0m 1に溶かし、 塩 酸ガスを 5分間バブリングさせ、 3時間撹拌した。 ここにエーテル 2 0 Om 1を 加え、 生じた結晶を濾取後乾燥し、 下記の理化学的性質を有する 7— （ 1 ーェチ ルプロボキシ） 一 5， 6—ジメ トキシー 2— （4ーグリシロキシフエ二ルチオ） ク ロモンヒドロクロリ ドを 6. 44 g得た。
融点： 9 5〜 1 0 0 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r ) ：
2 9 6 8, 2 9 3 6, 28 8 0， 1 778, 1 6 1 2, 1 4 8 0,
1 4 62, 1 4 1 6, 1 324, 1 1 92, 1 1 0 8， 1 0 1 4
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CD3OD) ：
7. 77 (2H, d, J = d, 8. 8Hz) ，
7. 4 2 (2H, d, J = d, 8. 8Hz) ，
6. 8 5 ( 1 H, s) , 5. 76 ( 1 H, s) ,
4. 4 1 ( 1 H， m) ， 4. 1 9 (2H, s) ，
3. 8 7 ( 3 H, s) ， 3. 8 5 ( 3 H, s) ，
1. 7 6 (4 H, m) , 0. 9 9 ( 3 H, t, J= 7. 5 Hz)
マススぺク トル （FAB— MS) m/z (%) ： 474 (M+ - C 1 ) '
実施例 3 8
実施例 1 8で得た 5—エトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7— イソプロポキシ一 6—メトキシクロモン 3 5 Omg, α— t一ブトキシ N— t 一ブトキンカルボ二ルー Lーァスパルテート 268 mg, ジシクロへキシルカル ボジィミ ド （DCC) 1 9 8mgのジクロロメタン 1 5m 1溶液を、 室温で 2 0 時間撹拌した。 反応溶液を自然濾過し、 瀘液を減圧留去し、 ァスパラギン酸エス テルを得た。
得られたァスパラギン酸エステル 3 0 8 mgを酢酸ェチル 1 5m 1に溶解させ、 氷冷下、 塩酸ガスを 5分閭バブリングした後、 密栓して室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 ·エーテルを加え、 生じた結晶を瀘取し、 乾燥し、 下記の理化学 的性質を有する 2— （4一 iS—ァスパルチロキシフヱ二ルチオ） 一 5—エトキン 一 7—イソプロポキシ一 6—メトキシクロモンヒドロクロリ ド 1 9 7mgを得た。 融点： 1 0 6〜 1 08 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma x cm-1, KB r ) ：
29 76, 29 32, 1 754, 1 64 0, 1 6 1 2
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD3〇D) ：
7. 73 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 3 8 (2H, d, J=8. &Hz) , 6. 84 ( 1 H, s) ，
5. 72 ( 1 H, s) ， 4. 78 ( 1 H， in) ,
4. 5 0 ( 1 H, m) ， 4. 0 5 (2H, q, J=7. 1 Hz) ,
3. 8 2 (3 H, s) , 3. 3 & ( 2 H, m) ,
1. 0 (6H, d， J= 6. 0 Hz)，
1. 3 9 (3H， t, J= 7. 1 Hz)
マススペクトル （FAB-MS) m/z (%) ：
5 1 8 (M÷-C I )
実施例 3 9
実施例 25で得た 5, 6—ジメトキシー 7— （ 1一ェチルブロポキシ） 一 2— (4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン 4. 0 9 g、 4一 （4ーメチルピペラ ジノメチル） ベンゾキシクロリ ドジヒドロクロリ ド 6. 39 g、 トリェチルアミ ン 6. 89m lのジクロロメタン 1 50m l溶液を、 室温で 3時間撹拌した。 反 応液を濃縮し、 残查に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した c 有機層を濃縮し、 残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =30 : 1) で精製し、 下記の理化学的性質を有する 5， 6—ジメ ト キシー 7— （1一ェチルプロボキン） 一 2— {4一 [4一 （4ーメチルビペラジ ノメチル） ベンゾィルォキシ] フヱニルチオ } クロモンを 2. 04 g得た。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
8. 1 5 (2H, d， J= 8. 3Hz) ,
7. 66 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
7. 50 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 33 (2H, d, J= 8. 8Hz) ， 6. 58 ( 1 H， s) ,
5. 88 ( 1 H, s) , 4. 23 ( 1 H， m) ,
3. 93 (3H, s) , 3. 86 ( 3 H, s) ,
3. 6 1 (2H, s) , 2. 5 1 (8H, b r s) ,
2. 3 1 (3H, s) , 1. 77 ( 4 H, m) ,
1. 00 (6H， t, J= 7. 3 Hz)
マススペク トル （FAB— MS) mZz (% ：
633 (MH+) , 563
得られた 5, 6—ジメ トキシ— 7— （1一ェチルプロボキシ） 一 2— {4一 [ 4一 （4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ] フエ二ルチオ } クロモ ン 2. 03 gを、 エーテル 30m 1に溶解し、 氷冷下、 20%塩酸エタノールを 加え、 20分間撹拌した。 生じた結晶を瀘取後乾燥し、 下記の理化学的性質を有 する 5， 6—ジメ トキシーア一 （1一ェチルプロボキシ） 一 2— {4 - [4— ( 4ーメチルピペラジノメチル） ベンゾィルォキシ] フエ二ルチオ } クロモンジヒ ドロクロリ ドを 1. 67 g得た。
融点： 1 78〜 1 83 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
2968, 2936, 1 742, 1 638, 1 6 1 2 赤外線吸収スペクトル （ I R, v ma x cm-1, KB r) ： 2 9 6 8, 29 3 6, 1 742, 1 6 3 8, 1 6 1 2
プロトン核磁気兵鳴スペクトル （5 p pm i n CD3OD) ：
8. 3 0 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 8 5 (2H, d， J=8. 3Hz) ,
7. 78 (2H， d, J = 8. 8Hz)，
7. 45 (2H, d, J= 8. 8 Hz) , 6. 8 3 ( 1 H, s) ,
5 8 1 ( 1 H, s ) , 4. 5 8 ( 2 H, s ) ,
4 42 ( 1 H, m) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) ,
3 8 5 (3H, s) ， 3. 70 (8 H, b r s)
3 0 3 ( 3 H, s ) , 1. 76 ( 4 H, m)
0, 9 9 (6H, t， J=7. 3Hz)
高分解能マススぺクトル （HR— FAB—] iS) CssHiiOrNaS
計算値； 6 33. 26 34 5
実測値 ; 6 33. 2 6 34 1
実施例 4 0
実施例 3 3で得た 7— （1一ェチルプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メトキシクロモン 4. 4 6 g、 4一 （4ーメ チルピペラジノメチル） ベンゾキシクロリ ドジヒドロクロリ ド 7. 2 1 g、 トリ ェチルァミン 7. 78m lのジクロロメタン 1 5 0m l溶液を、 室温で 3時間撹 拌した。 反応液を濃縮し、 残査に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を濃縮し、 残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) で精製し、 7— （ 1一ェチルプロボキン） 一 5—ヒドロキシ一 2— {4一 [4一 （4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィ ルォキシ] フエ二ルチオ） 一 6—メトキシクロモンを 2. 3 1 g得た。
7 - (1一ェチルプロボキシ） 一 5—ヒドロキン一 2— {4— [4一 （4ーメ チルピペラジノメチル） ベンゾィルォキシ] フエ二ルチオ } 一 6—メトキシクロ モン 2. 3 0 gを、 エーテル 3 0m 1に溶解し、 氷冷下、 20%塩酸エタノール を加え、 2 0分間撹捽した。 生じた結晶を通取後乾燥し、 7— （ 1一ェチルプロ ポキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— {4 - [4一 （4ーメチルピペラジノメチル） ベンゾィルォキシ] フヱニルチオ } 一 6—メ トキシクロモンジハイ ド口クロリ ド を 2. 3 5 g得た。
① 7 - ( 1—ェチル^ _ロポキシ） 一 5—ヒドロキ^ ^ 2— {4一 [4一 （4ーメ チルピペラジノメチル） ベンゾィルォキシ] フエ二ルチオ } 一 6—メ ト_キシクロ モン
プロトン核磁気共鳴スペク トル （<5 p pm i n CDC 13 ) ：
1 2. 4 7 ( 1 H, s) , 8. 1 5 ( 2 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 6 7 (2H， d, J= 8. 8Hz) ,
7. 5 1 (2H, d, J= 8. 3Hz)，
7. 3 6 (2H, d， J= 8. 8Hz) , 6. 3 5 ( 1 H, s) ，
5. 7 9 ( 1 H, s ) , 4. 22 ( 1 H, m) , 3. 8 6 ( 3 H, s ) , 3. 6 1 (2H, s) , 2. 5 0 ( 8 H, b r s) ， 2. 3 0 ( 3 H, s) 1. 7 6 (4 H, m) , 0. 9 9 ( 6 H, t, J= 7. 3 H)
マススぺク トル （FAB— MS) m/z {%) ：
6 1 9 (MH+) , 54 6
② 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— {4一 [4一 （4ーメ チルピペラジノメチル） ベンゾィルォキジ] フエ二ルチオ } 一 6—メ トキシクロ モンジヒドロクロリ ド
融点： 1 9 5〜 2 0 0 ° C (分解）
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r ) ：
34 24, 2 9 6 8, 293 6, 1 74 2, 1 6 56, 1 6 02
プロトン核磁気共鳴スペク トル （ (5 p pm i n CD3OD) ：
8. 2 9 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 8 6 (2H， d， J= 8. 3Hz)，
7. 7 9 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
7. 4 7 (2H, d, J = 8. 8 Hz) 6. 5 7 ( 1 H, s) ,
5. 7 9 ( 1 H, s)， 4. 4 0 ( 3 H， m) , 3. 8 2 ( 3 H, s) , 3. 6 0 (8H, m) , 2. 9 9 ( 3 H， s) , 1. 7 6 ( 4 H, m) , 0. 99 ( 6 H, t, J=7. 6Hz) - HRMS： C34H3307 C 12 N2S
計算値 ; 61 9. 24780
実赚 ; 61 9. 24795
実施例 41
具体例で得た中間体① 2. 02 g、 炭酸カリウム 2. 08 g、 アセトン 30m 1、 水 30mlを入れ、 ここにベンゼンチオール 0. 93mlを加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物を フラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：ァセトン = 30 ： 1 )精 製後、 メタノール.60mlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7— ジメ トキシー 2—フエ二ルチオクロモン 1. 79 gを得た。
融点： 185〜 186。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
1640， 1624， 1592, 1462, 1326, 1218,
1 166， 1 128
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ p pm in CDC 13 ) ：
7. 60 (2H, m) , 7. 47 ( 3 H, m)，
6. 38 (1 H， d, J = 2. 2Hz) ,
6. 34 (1 H, d， J=2. 2Hz) ,
5. 82 ( 1 H， s ) , 3. 91 ( 3 H, s ) , 3. 86 ( 3 H, s) マススぺク トル （E I一 MS) m/z {%) ：
314, 285, 268
元素分析： C17H1404S
計算値； C : 64. 95, H： 4. 49
実測値； C : 64. 89, H : 4. 55
実施例 42
具体例で得た中間体① 2. 03 g、 炭酸カリウム 2. 09 g、 アセトン 30m i、 水 30m 1を入れ、 ここに 2—クロ口ベンゼンチオール 1. 03mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 生成物をエタノール一水 （ 1 0 0m l— 5 0m l ) から再結晶し、 下記の理化学 的性質を有する 5， 7—ジメ トキシー 2— （2—クロ口フエ二ルチオ） クロモン 2. 32 gを得た。
融点： 1 70〜 1 7 1 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R， V ma x cm"1, KB r ) ：
1 64 8， 1 624, 1 5 9 6, 1 4 5 6, 1 422, 1 3 20,
1 220, 1 1 62, 1 1 1 6, 7 6 0
プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 p pm i n CDC 13 )
7. 6 5 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 1. 0Hz) ,
7. 5 5 ( 1 H， d d, J= 8. 0, 1. OHz)，
7. 42 ( 1 H, t d, J= 8. 0, 1. OHz) ,
7. 32 ( 1 H, t d， J= 8. 0, 1. OHz) ,
6. 37 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz) ,
6. 35 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
5. 8 6 ( 1 H, s) , 3. 92 (3H， s) 3. 8 5 (3 H, s) マススぺクトル （E I一 MS) /z (% ：
35 0, 34 8, 3 2 1,
3 1 9, 3 04, 3 0 2
元素分析： C17H13C 104S
計算値； C : 5 8. 5 4, H： 3. 7 6
実測値； C ： 5 8. 5 7 , H： 3. 6 5
実施例 4 3
具体例で得た中間体① 2. 0 2 g、 炭酸カリウム 2. 0 8 g、 アセトン 3 0m 1、 水 30m 1を入れ、 ここに 3—クロ口ベンゼンチオール 1. 0 5m lを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 生成物をメタノール 6 0 m lから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5， 7 ージメ トキシー 2— （3—クロ口フエ二ルチオ） クロモン 1. 73 gを得た。 融点： 150〜； 151 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R， V ma cm"1, KB r) ：
1634， 1590, 1488, 1462, 1424, 1320,
1222， 1202， 1 164, 1 128, 796
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ <5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 60 C1H, t, J = 2. 0Hz) ，
7. 54〜7. 35 (3H, m) ,
6. 36 (1 H， d， J = 2. 2Hz) ,
6. 35 (1H， d, J = 2. 2Hz) ,
5. 92 ( 1 H, s )， 3. 92 ( 3 H, s ) , 3. 86 ( 3 H, s) マススぺクトル （E I一 MS) m/z C% ：
350, 348, 321,
319, 304, 302
元素分析： C17HI3C 104S
計算値； C : 58. 54, H : 3. 76
実測値； C： 58. 59, H： 3. 70
実施例 44
具体例で得た中間体① 2. 03 g、 炭酸カリウム 2. 08 g、 アセトン 30m 1、 水 30mlを入れ、 ここに 4一クロ口ベンゼンチオール 1. 31 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 生成物をメタノール 300 mlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジメトキシー 2— （4一クロ口フエ二ルチオ） クロモン 2. 52gを得た。 融点： 206〜 208 ° C
赤外線吸収スペクトル （IR, V max cm"1, KB r) ：
1640, 1 624, 1592, 1328, 121 6, 1 166,
1130 , 1092
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ： 7. 52 (2H, d, J= 8. 9Hz) , .
7. 43 (2H, d, J= 8. 9 H z ) ,
6. 36 ( 1 H, d， J=2. 2Hz)，
6. 34 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
5. 85 (1 H， s) , 3. 92 (3H, s) 3. 86 (3H， s) マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
350, 348， 32 1,
3 1 9， 304, 302
元素分析： C17H13C 1〇4S
計算値； C : 58. 54, H： 3. 76
実測値； C ： 58. 53, H： 3. 6 1
実施例 45
具体例で得た中間体① 2. 03 g、 炭酸カリウム 2. 09 g、 アセトン 30m 1、 水 30m 1を入れ、 ここに 4一二トロベンゼンチオール 1. 4 1 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 生成物をメタノール 300 m lから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジメ トキシー 2— （4一二トロフエ二ルチオ） クロモン 2. 1 7 gを得た。 融点： 1 82〜 1 84 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, レ max cm"1, KB r) ：
1 632, 1 596, 1 5 12, 1 348, 1 320, 1 1 62,
1 1 24
プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 p pm i n CDC 13 ) ：
8. 25 (2H, d, J= 9. 0 Hz) ,
7. 65 (2H, d, J= 9. 0Hz) ,
6. 37 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) ,
6. 32 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) ,
6. 26 ( 1 H, s) , 3. 94 ( 3 H, s) ， 3. 85 ( 3 H, s) マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) 3 5 9, 3 3 0, 3 1 3
元素分析： C17H13NOsS
計算値； C ： 5 6. 8 2, H： 3. 6 5 N： 3 9 0
実測値； C ： 5 6. 74, H： 3. 6 1 N： 4 1 4
実施例 4 6
具体例で得た中間体① 2. 0 5 g、 炭酸力リウム 2 1 1 g、 ァセトン 3 Om 1、 水 3 Om 1を入れ、 ここに 2—メトキシベンゼンチオール 1. 1 1 m 1を加 え室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗い.、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン = 3 0 : 1) で精製後、 メタノール 6 Om lから再結晶し、 下記の性質を有する 5, 7—ジメトキシー 2— （2—メトキシフエ二ルチオ） クロモン 1. 3 8 gを得た。 融点： 1 8 5〜1 8 6° C
赤外線吸収スペクトル （I R, V max cm"1, KB r) ：
1 642, 1 626, 1 5 94, 1 476, 1 3 1 6, 1 1 5 8,
1 120
プロトン核磁気共鳴スぺクトル （5 ppm n CDC 13 )
7. 5 5 (1 H, m) ,
7. 4 6 ( 1 H, d d, J = 8. 1, 2. OHz)，
7. 0 1 (2H, m)，
6. 3 9 ( 1 H, d, J=2. 2Hz) ,
6. 33 (1 H d， J=2. 2Hz) ,
5. 74 ( 1 H， s )， 3. 9 1 ( 3 H, s ) ,
3. 8 6 (3H, s) , 3. 8 5 (3H， s)
マススぺク トル （E I一 MS) /z {%) ：
344， 3 1 5, 29 8
元素分析： C,8H1605S
計算値； C ： 62. 78， H： 4. 6 8
実測値； C : 62. 8 1, H： 4. 9 5 実施例 47
具体例で得た中間体① 2. 02 g、 炭酸カリウム 2. 07 g、 アセトン 30m 1、 水 3 Om 1を入れ、 ここに 3—メトキシベンゼンチオール 1. 1 2m 1を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物をフラッシユカラムクロマト （クロ口ホルム：アセトン = 30 ： 1 ) で 精製後、 メタノール 25mlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7 ージメトキシー 2— （3—メ トキシフエ二ルチオ） クロモン 1. 89 gを得た。 融点： 147〜148° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
1 642, 1.626, 1 588, 1 3 1 4, 1 1 22
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 p pm i n C D C 13 ) ：
7. 36 (1 H， dd, J= 8. 3, 7. 8Hz) ，
7. 2 1 (1 H, ddd, J=7. 8， 2. 1， 1. 0Hz) ,
7. 1 1 ( 1 H, d d， J= 2. 4, 2. 1 Hz) ,
7. 00 (1H, ddd, J= 8. 3, 2. 4, 1. 0， Hz) ,
6. 39 (1 H, d, J= 2. 2Hz) ,
6. 34 (1H, d, J= 2. 2Hz) ,
5. 86 (1 H， s) , 3. 9 1 ( 3 H, s) ，
3. 86 (3H, s) ， 3. 82 ( 3 H, s) ,
マススぺクトル （E I -MS) mZz (% ：
344， 315, 298
元素分析： C18HI605S
計算値； C : 62. 78, H： 4. 68
実測値； C : 62. 78, H： 4. 67
実施例 48
具体例で得た中間体① 2. 02 g、 炭酸カリウム 2. 07 g、 アセトン 30m 1、 水 3 Omlを入れ、 ここに 4ーメ トキシベンゼンチオール 1. 1 1 m 1を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウ Λで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物をフラッシュカラムクロマト （クロ口ホルム：アセトン = 30 ： 1) で 精製後、 メタノール 220m lから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5， 7—ジメトキシー 2— （4ーメトキシフヱ二ルチオ） クロモン 1. 9 6 gを得た。 融点： 20 7〜2 0 9。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma cm"1, KB r) ：
1 640, 1 824, 1 5 92,
1 324, 1 1 6 6, 1 1 3 0
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n C D C 13 ) ：
7. 5 2 (2H, d, J=9. 0Hz) ,
6. 9 7 (2H， d， J= 9. 0Hz) ,
6. 3 9 CI H, d, J = 2. 2Hz)，
6. 3 3 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
5. 67 ( 1 H, s ) , 3. 9 1 ( 3 H, s ) ,
3. 8 6 (6H, s )
マススぺクトル （E I -MS) /z ( ) ：
344, 3 1 5, 2 9 8
元素分析： C18H1S05S
計算値； C： 62. 78, H： 4. 6 8
実測値； C : 6 2. 75, H： 4. 62
実施例 4 9
具体例で得た中間体① 2. 04 g、 炭酸カリウム 2. 1 0 g、 アセトン 3 0m 1、 水 3 0m lを入れ、 ここに 2—ァミノベンゼンチオール 0. 9 8 m 1を加え、 室温で 3時簡撹捽した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を减圧留去し、 メ 夕ノール 240m lから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5 , 7—ジメト キシー 2— （2—ァミノフエ二ルチオ） クロモン 1. 23 gを得た。
融点： 20 8 ° C (分解）
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma x cm-1, KB r ) ： 3444, 3340， 1 640 1 622, 1 588, 1 484,
1 462, 1 322, 1 21 8 1 1 64, 1 1 26
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 )
7. 43 ( 1 H, dd, J=7. 7, 1. 0 H z ) ，
7. 26 ( 1 H, t d, J = 7. 1, 1. 0Hz) ,
6. 82〜 73 (2H, m) ,
6. 40 (1 H， d, J = 2. 2Hz) ,
6. 33 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
5. 73 (1 H, s) , 4. 35 (2H, b r s)
3. 90 (3H, s) , 3. 87 (3H, s)
マススぺク トル （.E I -MS) m/z {%) ：
329, 205, 1 8 1
元素分析： C17H15N04S
計算値； C ： 6 1. 99 , H： 4. 59 , N： 4 25
実測値； C : 6 1. 99, H： 4. 55, N： 4 40
実施例 50
具体例で得た中間体① 2. 03 g、 炭酸カリウム 2 09 g、 アセトン 30m 1、 水 30m 1を入れ、 ここに 3—アミノベンゼンチオール 0. 96mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 メ 夕ノール 1 5 Omlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5， 7—ジメ ト キシー 2— （3—ァミノフエ二ルチオ） クロモン 564mgを得た。
融点： 21 2〜 2 1 3 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
3436, 3336, 1 626, 1 588, 1 322, 1 1 26
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 2 1 (1 H, t, J= 7. 8Hz) ,
6. 95 (1 H, b r d, J=7. 8Hz) ,
6. 88 (1 H, t, J= 1. 0Hz) , 6. 75 (1H, d d, J = 7. 8, 1. Ό H z ) ,
6. 39 ( 1 H, d, J=2. 2Hz) ,
6. 33 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
5. 88 (1 H， s)， 3. 9 1 ( 3 H， s) ,
3. 86 (3H, s) , 3. 80 (2H, b r s)
マススぺクトル （E I一 MS) /z C%) ：
329, 300， 283, 1 49
元素分折： CITHISN04S
計算値； C： 61. 99, H： 4 59, N： 4 25
実測値； C： 61. 72， H： 4 52， N： 4 38
実施例 5 1
具体例で得た中間体① 2. 04 g、 炭酸力リウム 2 1 1 g、 アセトン 3 Om I、 水 3 Om 1を入れ、 ここに 4ーァミノベンゼンチオール 1. 14 gをカ え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 メ 夕ノール 100 m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5 , 7—ジメト キシー 2— （4ーァミノフエ二ルチオ） クロモン 324mgを得た。
融点： 258〜260 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R， V max cm-1, KB r) ：
3376, 3228, 1 632, 1 582， 1498， 1 326,
1 126, 820
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 )
7. 35 (2H, d, J=8, 8Hz) ,
6, 70 (2H, d, J=8. 8Hz)，
6. 40 (1H, d， J=2. 2Hz)，
6. 33 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
5. 69 (1H， s) , 3. 97 (2H, b r s) ,
3. 90 C3H, s) , 3. 86 (3H, s)
マススぺクトル （E I -MS) m/z {%) 329, 300, 283, 149
元素分析： C17H15N04S
計算値； C : 6 1. 99, H： 4. 59, N： 4 25
実測値； C： 6 1. 93, H： 4. 66, N： 4 37
実施例 52
具体例で得た中間体① 2. 0 1 g、 炭酸カリウム 2 07 g、 アセトン 30m 1および水 30m 1を入れ、 ここに 2—メチルベンゼンチオール 1. 06mlを 加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：ァセト ン =30 ： 1) 精製後、 メタノール 40から再結晶し、 下記の理化学的性質を有 する 5, 7—ジメ トキシー 2— （2—メチルフエ二ルチオ） クロモン 1. 73 g を得た。
融点： 1 68〜 1 69 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma cm"1, KB r) ：
1 644, 1 628, 1 594, 1 472, 1 3 1 6, 1 21 4,
1 200, 1 1 58, 1 1 22
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ：
7. 59 ( 1 H, b r d, J=7. 8Hz) ,
7. 50〜 7. 22 (3H， m) ,
6. 39 (1 H, d, J=2. 2Hz) ,
6. 34 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) ，
5. 62 (1 H, s) , 3. 9 1 ( 3 H, s) ,
3. 86 (3H, s) , 2. 45 (3H, s)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
328, 299, 282, 1 5 1
元素分析： C H OAS
計算値； C : 65. 84, H： 4. 9 1
実測値； C ： 65. 79, H： 4. 66 92 954 J
72 実施例 53 '
具体例で得た中間体① 2. 04 g、 炭酸カリウム 2. 10 g、 アセトン 30m I、 水 3 Omlを入れ、 ここに 3—メチルベンゼンチオール 1. 08mlを加え、 室温で 20時間撹捽した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有 機曆を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン =3 0 : 1)精製後、 メタノール 30mlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有す る 5, 7—ジメトキシー 2— （3—メチルフエ二ルチオ） クロモン 1. 50 gを 得た。
融点： 146〜 147 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma cm-1, KB r ) ：
1644, 1624, 1592, 1324, 1 1 64, 1 128
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 4卜 7. 26 ( 4 H, m)，
6. 39 (1H， d， J=2. 2Hz) ,
6. 34 (1 H, d， J=2. 2 Hz)，
5. 79 ( 1 H, s )， 3. 91 ( 3 H, s ) ,
3. 86 (3H, s) , 2. 38 (3H， s)
マススペクトル （E I— MS) mZz (%) ：
328, 299, 282, 148
元素分析： C18HieC S
計算値； C : 65. 84, H： 4. 91，
実瞧； C : 65. 80, H: 4. 95
実施例 54
具体例で得た中間体① 2. 03 g、 炭酸カリウム 2, 09 g、 アセトン 30m 1、 水 30mlを入れ、 ここに 4一メチルベンゼンチオール 1. 13gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アセトン =3 0 : 1 ) 精製後、 メタノール 1 6 Om lから再結晶し、 下記の理化学的性質を有 する 5, 7—ジメ トキシー 2— （4一メチルフエ二ルチオ） クロモン 1. 8 9 g を得た。
融点： 20 9〜 2 1 0 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"], KB r ) ：
1 642, 1 624, 1 5 92， 1 3 2 6， 1 2 1 8， 1 1 6 6,
1 1 3 0
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ά p pm i n CDC 13 ) ：
7. 4 8 (2H， d, J= 8. 1 Hz) ,
7. 25 (2H， d, J= 8. 1 Hz) ，
6. 3 9 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ，
6. 3 3 ( 1 H, d, J= 2. 2Hz) ,
5. 73 ( 1 H, s) , 3. 9 1 (3H, s) ,
3. 8 6 (3H， s) , 2. 4 1 (3H, s)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (96) ：
328, 29 9, 28 2, 1 4 8
元素分析： C18Hie〇4S
計算値； C ： 6 5. 8 4, H： 4. 9 1
実測値； C : 6 5. 8 5, H： 4. 8 5
実施例 5 5
具体例で得た中間体① 2. 0 3 1 g、 炭酸カリウム 2. 0 8 9 g、 アセトン 3 0m 1、 水 3 Om 1を入れ、 ここに 4ーヒドロキシー 3, 5—ジー t一ブチルベ ンゼンチオール 2. 1 6 4 gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に 1 N—塩 酸を加え酸性とし、 ジクロロメタンで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗結晶をフラッシュカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン = 4 0 ： 1 ) 精製後、 エタノール から再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 2— （3, 5—ジー t一プチルー 4 ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 5, 7—ジメ トキシクロモン 1. 8 1 3 gを得た。 融点： 24 6〜 24 C 赤外線吸収スペクトル （ I R， v ma x cm -】， KB r ) ：
3 5 60, 29 60, 1 62 6， 1 58 8, 1 46 8, 1 422,
1 3 1 8, 1 20 0,
1 1 6 0, 1 1 20, 1 0 9 6
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 3 9 (2H, s) , 6. 42 ( 1 H, d, J=2. 2 Hz) ,
6. 3 3 (1 H, d, J=2. 2Hz) ,
5. 72 (1 H, s) , 5. 54 (1 H, s) ，
3. 9 1 (3 H, s ) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) ,
1. 4 ( 1 8 H, s )
マススぺクトル （.E I一 MS) /z C%) ：
442, 427, 40 9
元素分析： C25H3。05S
計算値； C： 67. 8 5, H： 6. 8 3
実測値； C ： 6 7. 5 7, H： 7. 03
実施例 5 6
具体例で得た中間体① 2. 548 g、 炭酸カリウム 2. 6 22 g、 アセトン 4 0m 1、 水 40m 1を入れ、 ここに 2—ヒドロキシベンゼンチオール 1. 43 7 gを加え、 室温で 20時間撹捽した。 反応液に 1 N—塩酸を加え酸性とし、 固体 を濾取し、 水で洗い、 減圧乾燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶し、 下記の 理化学的性質を有する 2— （2—ヒドロキシフエ二ルチオ） 一 5, 7—ジメトキ シクロモン 40 3mgを得た。
融点： 20 6〜 207 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, υ ma x cm-1, KB r) ：
3 1 32, 1 6 1 6, 1 58 0, 1 322, 1 3 1 0, 1 1 6 0,
1 1 24
プロトン核磁気共鳴スぺクトル （ ppm i n DMS 0- d6 )
1 0. 42 (1 H, b r s) ，
7. 4 9 (1 H, d d, J=7. 8, 1. 4Hz) , 7. 40 ( 1 H, d d d, J= 8. 3, 7. ' 8, 1. 4Hz) ,
7. 04 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 1. 0Hz) ,
6. 9 3 ( 1 H, t d, J= 7. 8, 1. 0Hz) ,
6. 5 9 (1 H, d， J = 2. 2Hz) ,
6. 4 8 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) ，
5. 43 (1 H, s) , 3. 86 ( 3 H, s) ,
3. 8 0 (3H, s)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z {%) ：
330, 1 80, 1 50, 1 37
元素分析： C17HI405S
計算値； C： .6 1. 8 1, H： 4. 27
実測値； C： 6 1. 65, H： 4. 09
実施例 5 7
具体例で得た中間体① 2. 636 g、 炭酸カリウム 2. 71 3 g、 アセトン 4 0ml、 水 40mlを入れ、 ここに 3-ヒドロキシベンゼンチオール 1. 487 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に IN塩酸を加え酸性とし、 固体を 濾取し、 水で洗い、 減圧乾燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶し、 下記の理 化学的性質を有する 2— （3—ヒドロキシフエ二ルチオ） —5， 7—ジメ トキシ クロモン 1. 1 97 gを得た。
融点： 255〜 256 β C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
1 628, 1 604, 1 572, 1463, 1 332, 1 1 64，
1 1 30
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n DMSO-d6 ) ：
9. 74 ( 1 H, b r s)
7. 34 ( 1 H, t, J=7. 8Hz) ,
7. 04 ( 1 H, d t, J= 7. 8, 1. 0Hz) ，
7. 0 0 (1 H, t, J= 1. 4Hz) ，
6. 93 ( 1 H, d dd, J= 7. 8， 1. 4, 1. 0 H z) , 6. 58 ( 1 H, d， J=2. 2Hz) , '
6. 49 (1 H, d, J = 2. 2Hz)，
5. 67 (1 H， s) , 3. 86 ( 3 H, s)，
3. 8 1 ( 3 H， s )
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
330, 30 1, 284, 1 51
元素分析： C17H1405S
計算値； C： 6 1. 8 1， H : 4. 27
実測値； C : 6 1. 67, H： 4. 1 7
実施例 58
具体例で得た中間体① 2. 052 g、 炭酸カリウム 2. 536 g、 アセトン 3 0 m 1、 水 30 m 1を入れ、 ここに 2—メルカプトピリジン 1. 0 1 9 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで二回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 結晶をフラッシュカラムクロマトカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：ァ セトン =20 ： 1) 精製後、 メタノール 80 mlから再結晶し、 下記の理化学的 性質を有する 5, 7—ジメトキシー 2— （2—ピリジルチオ） クロモン 1. 56 1 gを得た。
融点： 1 64〜 1 65。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R， V max cm-1, KB r) ：
1 642, 1 622， 1594, 1574, 1458, 1422,
1326， 1 224, 1200， 1 158, 1 1 1 6 , 1 0 94
プロトン核磁気共鳴スペクトル ppm i n CDC 13 ) ：
8. 57 ( 1 H, ddd, J=4. 9, 2. 0, 1. 0Hz) ,
7. 68 (1H， t d, J=7. 8, 2. 0Hz) ,
7. 43 (1H, d t， J=7. 8, 1. 0Hz) ，
7. 24 (1H， d dd, J= 7. 8, 4. 9, 1. 0Hz) ,
6, 38 (1H, s) , 6. 37 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ，
6. 35 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 3. 93 (3H, s) , 3. 85 ( 3 H， s )
マススペク トル （E I— MS) mZz (%) ：
3 1 5， 286， 272, 205
元素分析： C16H13N04S
計算値； C： 60. 94, H： 4. 1 6, N： 4. 44
実測値； C : 60. 84, H : 4. 23, N : 4. 62
実施例 5 9
具体例で得た中間体① 2. 048 g、 炭酸カリウム 2. 1 08 g、 アセトン 3 0 m 1、 水 30 m 1を入れ、 ここに 4一メルカプトピリジン 1. 0 1 8 gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで二回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン = 20 ： 1 )精製後、 メタノール 50 mlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5 ， 7—ジメ トキシー 2— （4一ピリジルチオ） クロモン 9 1 6mgを得た。
融点： 1 65〜 1 66 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
1 656, 1 622, 1 600, 1 572, 1 460, 1 330,
1 3 1 8, 1 1 58, 1 1 20
プロトン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p pm i n CDC 13 ) ：
8. 5 9 (2H, d, J= 6. OHz) ,
7. 33 (2H, d, J= 6. 0Hz) ,
6. 38 ( 1 H, s) , 6. 37 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
6. 35 ( 1 H, d, J= 2. 2Hz) ,
3. 94 (3H， s) , 3. 85 (3H， s)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
3 1 5， 286, 269, 237, 1 50
元素分析： C,sH13N04S
計算値； C : 60. 94, H： 4. 1 6, N： 4. 44
実測値： C : 60. 88, H： 4. 09， N： 4. 67 実施例 60
具体例で得た中間体① 2. 077 g、 炭酸カリウム 2. 139g、 アセトン 3 0ml、 水 30mlを入れ、 ここに 2—メルカブトべンズイミダゾール 1 · 39 6gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 粗結晶を濾取し、 水で 洗い、 減圧乾燥した。 メタノール 10 Omlから再結晶し、 下記の理化学的性質 を有する 2— (2—べンズイミダゾリルチオ） ー5， 7—ジメトキシクロモン 1
. 187 gを得た。
融点： 233〜 235。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm"1, K B r ) ：
3212, 1 630, 1592, 1420, 1 322, 1200,
1 162, 1.124
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 59 (2H, dd， J= 6. 0, 3. 2Hz) ,
7. 26 (2H, d d, J= 6. 0, 3. 2Hz) ,
6. 58 (1 H, d d, J = 2. 4Hz) ,
6. 52 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ,
6. 21 ( 1 H, s ) , 3. 83 ( 3 H， s ) ,
3. 82 (3H, s)
マススぺクトル （E I一 MS) m/z (%) ：
354, 325, 321, 205
元素分析： C18H14N2〇4S
計算値； C： 61. 01, H： 3 98, N： 7 S 0
実測値； C : 60. 72, H： 3 92, N： 8 10
実施例 61
具体例で得た中間体① 2. 050 g、 炭酸カリウム 2. 108 g、 アセトン 3 0ml、 水 30mlを入れ、 ここに 2—メルカプトべンズチアブール 1. 535 gを加え、 室温で 16時間撹挣した。 反応液に水を加え、 粗結晶を濾取し、 水で 洗い、 減圧乾燥した。 メタノール 150 m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質 を有する 2— （2—べンズチアゾ ルチオ） 一 5， 7 -ジメトキシクロモン 1. 097 gを得た。
融点： 1 72〜 1 73。 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, v max cm-1, KB r ) ：
1 646, 1 624, 1 592, 1 3 1 4, 1 1 1 0
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 p pm i n CDC 13 ) ：
8. 04 (1 H, ddd, J= 7. 8, 1. 3, 0. 5 Hz) ,
7. 84 (1 H， d d d, J= 7. 8, 1. 3, 0. 5Hz) ,
7. 52 ( 1 H, t d, J = 7. 8, 1. 3Hz) ，
7. 43 (1 H, t d, J = 7. 8, 1. 3Hz) ,
6. 55 ( 1 H, s) , 6. 42 ( 1 H， d, 2. 2Hz) ,
6. 38 (1H, d, 2. 2Hz) , 3. 94 ( 3 H, s) ,
3. 85 (3H, s)
マススぺク トル （E I -MS) mZz (%)
371, 338, 205
元素分析： C18H13N04S2
計算値； C : 58. 2 1, H： 3. 53， N： 3. 77
実測値； C : 58. 1 4, H : 3. 5 1， N : 3. 8 1
実施例 62
具体例で得た中間体① 2. 024 g、 炭酸カリウム 2. 083 g、 アセトン 3 0m 1、 水 30m 1を入れ、 ここに 2—メルカブトチアゾリン 1. 080 gを加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで二回抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗結晶をメタノール 40 Omlから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジメ トキシー 2— （2—チアゾリ二ルチオ） クロモン 896 mgを得た。 融点： 242〜 244。 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
1 664, 1 642, 1 608, 1 392, 1 342, 1 264,
1 21 6, 1204, 1 1 62, 1 1 1 4, 1 062
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ： 9209
80
6. 6 1 (1 H, s) , 6. 42 ( 1 H, d, J=2. 2Hz) ,
6. 38 (1 H, d, J=2. 2Hz) ,
4. 5 5 (2H, t, J=7. 4Hz) ,
3. 94 (3H, s) , 3. 8 8 ( 3 H, s) ，
3. 4 9 (2H, t, J=7. 4Hz)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
323, 294, 204
元素分析： C14H13N04S2
計算値； C : 52. 00, H : 4. 0 5, N： 4. 33
実測値； C : 5 1. 9 6, H： 4. 1 0, N： 4. 34
実施例 6 3
具侔例で得た中間体① 2. 0 1 8 g、 炭酸カリウム 2. 0 78 g、 アセトン 3 0m 1、 水 30m 1を入れ、 ここに 2—アミノー 5—メルカブト一 1 , 3, 4— チアジアブール 1. 20 1 gを加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液に水を加 え、 粗結晶を濾取し、 水で洗い、 減圧乾燥した。 メタノール一 2—メトキシエタ ノールから再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 2— （2—アミノー 5 -チア ジァゾリルチオ） 一 5, 7—ジメトキシクロモン 1. 0 63 gを得た。
融点： 23 9〜24 1 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r ) ：
3292, 3 1 3 6, 1 644, 1 6 22, 1 5 1 0， 1 4 94，
1 326, 1 3 08, 1 1 6 0, 1 1 20
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n DMSO-de ) ：
7. 82 (2H, b r s) ,
5 9 (1 H, d， J = 2. 2Hz) ,
6. 53 (1 H， d, J=2. 2Hz) ,
6. 0 6 C1 H, s) , 3. 8 7 (3H, s) ,
3. 82 (3H, s)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
337, 3 04, 23 6, 1 8 1 元素分析： CwHHNaO Si!
計算値； C : 46. 28, H : 3. 29， N : 1 2, 46
実測値； C : 46. 45, H : 3. 28, N : 1 2. 37
実施例 64
具体例で得た中間体① 205 mg、 4一メルカブト安息香酸 142mg、 炭酸 カリウム 3 1 5m g、 アセトン 7ml、 水 7 m 1の混合溶液を室温で 3時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水層に希塩酸を加え弱酸性とし、 生じた固体を濾取した。 得られた粗結晶 277mgをメタノール一 DMSO (8 ml— 6m l) から再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 4一 (5, 7—ジメ トキシクロモニルー 2—チォ） 安息香酸 21 Omgを得た。
融点： 253〜分解
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
1 7 1 0, 1 608, 1 574, 1 328, 1 3 1 2, 1 272,
1 1 60， 1 1 28
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 ppm i n DMSO-d6 ) ：
8. 02 ( 2 H, d, J= 8. 3Hz) ,
7, 6 9 (2H， d， J=8. 3Hz) ,
6. 57 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) ,
6. 50 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ，
6. 0 1 (1 H, s) , 3. 84 ( 3 H, s) ,
3. 82 (3H, s)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z {%) ：
358, 329, 327， 31 2
元素分析： C18H14〇6S
計算値； C : 60. 33, H： 3. 94
実測値； C： 60. 09, H： 3. 94
実施例 65
具体例で得た中間体① 257mg、 4一メルカブト安息香酸メチル 322 mg、 炭酸カリウム 397mg、 アセトン 4m l、 水 4 m 1の混合溶液を室温で 3時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機曆を飽和食塩水で洗い 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を减圧留去し、 得られた粗結晶 41 9mg をメタノール 30 m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 4一 （ 5 , 7 ージメトキシクロモニルー 2—チォ） 安息香酸メチル 3 1 6mgを得た。
融点： 1 86〜 1 8 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
1 71 8, 1 640, 1 594, 1 318, 1 282， 1 1 62,
1 1 1 8, 1 1 06
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n DMSO— ds ) ：
8. 08 C2H, d, J= 8. 3Hz) ,
7. 61 (2H， d, J=8. 3Hz) ,
6. 35 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ,
6. 33 (1H, d, J = 2. 2Hz) ,
6. 06 ( 1 H, s ) , 3. 95 ( 3 H, s )，
3. 92 (3H， s) , 3. 85 C3H, s)
マススぺク トル （E I -MS) mZz {%) ：
372, 357, 343, 341, 326
元素分析： ClsHieOsS
計算値； C： 6 ί . 28， Η： 4. 33
実瞧； C : 6 1. 1 3, H： 4. 40
実施例 66
具体例で得た中間体① 88mg、 4一メルカプトべンジルアルコール 9 lmg、 炭酸カリウム 1 82mg、 D MS 03m 1の混合溶液を室温で 3時間撹拌後、 ― 晚放置した。 反応液に希塩酸を加え弱酸姓とし、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得 られた粗結晶 163mgをフラシユカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： アセトン = 10 ： 1→ 5 ： 1 ) で精製後、 メタノール 1. 5 m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質を有する 5, 7—ジメトキシー 2— （4ーヒドロキシメチル 一フエ二ルチオ） クロモン 38mgを得た。 融点： 1 8 8〜 1 8 9。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, v ma x cm"1, KB r ) ：
34 0 8, 1 6 32, 1 5 8 2, 1 4 6 2, 1 324, 1 2 1 8，
1 1 64， 1 1 28, 1 0 6 2
プロトン核磁気共鳴スペクトル （<? p pm i n CDC 13 ) ：
7. 5 9 (2H， d， J= 8. 3 Hz) ,
7. 4 6 (2H, d, J= 8. 3Hz) ,
6. 3 9 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz)，
6. 34 ( 1 H, d， J= 2. 2Hz) ,
5. 77 ( 1 H, s) , 4. 7 8 ( 2 H, d, J= 5. 9 Hz) ,
3. 9 1 (3H, s) , 3. 8 6 ( 3 H, s)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
34 4， 342, 3 1 3, 2 9 8
元素分析： C18H1605S
計算値； C ： 62. 78 H： 4 68
実測値； C ： 62. 5 6 H： 4 77
実施例 6 7
具体例で得た中間体① 3 7 mg、 3, 4—メチレンジォキシベンゼンチオール 32mg、 炭酸カリウム 3 9mg、 アセトン 1. 5m l、 水 1. 5 m 1の混合溶 液を室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得 られた粗結晶 6 6 mgをメタノール 2 0m lから再結晶し、 下記の理化学的性質 を有する 5, 7—ジメトキシー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエ二ルチオ） クロモン 42mgを得た。
融点： 232〜 23 3 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm'1, KB r) ：
1 6 4 0, 1 5 9 0, 1 4 8 0, 1 324, 1 25 4, 1 24 0,
1 1 64, 1 1 2 6, 1 1 0 2, 8 22
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n CDC 13 ) ： 7. 1 2 (1 H, d d, J= 8. 1, 1 , 7Hz) ,
7. 0 3 (1 H, d, J= l. 7Hz)，
6. 8 7 C 1 H, d， J=8. 1 Hz)，
6. 40 (1 H， d, J=2. 3Hz) ,
6. 34 ( 1 H, d, 2. 3Hz) ,
5. 74 (1 H, s) , 3. 9 1 (3H, s) ,
3. 8 7 ( 3 H, s)
マススぺク トル （E I -MS) /z (%) ：
3 58, 329, 3 1 2, 1 78
元素分析： ClsHI4OsS
計算値； C： .6 0. 33, H： 3. 94
実測値； C : 60. 1 3, H : 3. 75
実施例 6 8
3， 4ージヒドロキシベンゼンチオール 6 6mg ボラックス （b o r a x) 3 5 1 m gを水 3 m 1に溶かし、 室温で 3 0分撹拌した。 ここに具体例で得た中 間体① 8 3mg、 ァセトニトリル 3m lを加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応 液に希塩酸水溶液と少量の酢酸ェチルを加え、 生じた白色結晶を濾取した。 水洗 後減圧乾燥し、 下記の理化学的性質を有する 2— （ 3， 4ージヒドロキシフエ二 ルチオ) 一 5, 7—ジメトキシクロモン 5 9mgを得た。
融点： 262e C〜分解
赤外線吸収スペク トル （I R, V ma x cm"1, KB r) ：
3440, 1 626, 1 58 0, 1 4 94, 1 4 60， 1 422,
1 3 90, 1 3 32， 1 278, 1 2 1 8, 1 204, 1 1 62,
1 1 26, 8 28
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
9. 70 ( 1 H, b r s ) , 9. 5 0 ( 1 Η, b r s) ,
6. 9 9 (1 H， d, J = 2. 0Hz) ,
6. 9 7 (1 H, d d, J=8. 6， 2. 0Hz) ,
6. 9 0 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 6. 6 1 (1 H, d， J = 2. 2Hz) , '
6. 48 ( 1 H, d， 2. 2Hz) ,
5. 40 ( 1 H, s) , 3. 86 (3 H, s) , 3. 79 ( 3 H, s) マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
346， 1 53
HRMS： C, 7H140sS
計算値； 346. 05 1 02
実測値： 346. 05082
実施例 69
フロロァセトフエノン 8. 37 g、 ヨウ化イソプロピル 25. 0 g、 炭酸カリ ゥム 20. 62 g、 アセトン 1 20mlの混合溶液を、 バス温 60。 Cで還流し ながら 2日間撹拌した。 反応液を希塩酸で中和し、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶 1 2. 46 gをフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =40 : 1) で精製し、 ジイソプロピル体 9. 46 gを得た。
氷冷下、 t一ブトキシカリウム 399 mgを THF 1 0m lに懸濁させ、 ここ にジイソプロピル体 225 mgの THF溶液 3m 1と、 二硫化炭素 1 35mgの THF 3m 1を加えた。 室温で一晩撹拌後、 反応液にヨウ化メチルを加え 1時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られたオイル 34 5mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン = 1 0 ： 1) で精製し、 スルフィ ドを得た。
このスルフィ ド 1 36mg、 ォキソン 271mg、 メタノール 3ml、 水 3m 1の混合溶液を室温で 2時間撹捽した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで二回 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 得られた粗結晶 8 Omgをフラッシュカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：アセトン =30 ： 1) で精製し、 スルホキシド 3 lmgを得た。 このスルホキシド 29mg、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 23mg、 炭酸 カリウム 25mg、 アセトン 3m 1の混合溶液を、 室温で 20時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 希塩酸で弱酸性にし、 生じた固体を瀘取した。 水洗、 乾燥後、 得られた粗結晶 29 mgをメタノール 2 m 1から再結晶し、 下記の理化学的性質 を有する 5, 7—ジイソプロポキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロ モン 17 m gを得た。
融点： 234〜236 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma cm-1, KB r ) ：
2980, 1 6 12, 1 578, 1498, 1452, 1426，
1 380, 1322, 1 286, 1 1 12
プロトン核磁気共鳴スペク トル （5 ppm i n CDC 13 ) ：
7. 47 (2H, d, J = 8. 3Hz) ,
6. 92 (2H， d, J=8. 3Hz) ,
&. 56 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ,
6. 41 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz)，
5. 32 (1H, s) , 4. 76 ( 1 H, h, J = 6. 1 Hz) ,
4. 59 (1H, h, J=6. 1Hz) ,
1. 29 (6H, d, J=6. 1 Hz) ,
1. 25 (3H， d， J= 6. 1 Hz)
マススぺク トル （E I -MS) /z (%) ：
386， 371, 344， 328, 302， 286, 1 50
HRMS： C2iH2205S
計算値； 386. 1 1 876
実測値； 386. 1 1 596
実施例 70
具体例で得た中間体① 4. 3 g、 p—ヒドロキノン 5. 3 gおよび水酸化ナト リウム 3. 8 gを入れ、 窒素置換した後、 無水ジメチルスルホキシド 86mlを 加え室温で 1. 5時間撹拌した。 この反応液を、 氷 1 N塩酸にあけ （ p H 1〜 2 ) 1 0分間撹拌した後、 折出する不溶物を濾取し、 黄白色固体を得た。 これをメタ ノ一ルーク口口ホルム一 n—へキサンから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を 有する 2— （4ーヒドロキシフエノキシ） 一 5, 7—ジメ トキシクロモン 3. 9 1 gを無色針状晶として得た。 '
融点： 24 7〜 25 0 ° G
赤外線吸収スペク トル （ I R, V ma x cm"1, KB r ) ：
3 204， 1 644, 1 6 0 6, 1 5 6 6, 1 5 1 0, 1 4 94,
1 4 6 2, 1 4 0 8, 1 3 5 6， 1 2 84, 1 2 1 4, 1 1 62，
1 1 0 6, 1 0 5 2, 1 0 1 6, 9 62, 944, 8 3 0,
8 1 8， 744, 6 3 6， 4 9 6
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ <5 p pm i n DMSO-d6 )
3 8 0 (3H, s) , 3. 8 (3 H, s) ,
4 8 8 ( 1 H， s) ,
6 5 2 ( 1H, d, J= 2 4Hz) ,
6 6 8 ( 1 H, d, J= 2 4Hz) ,
6 8 6 (2H, d, J= 8 8Hz) ,
1 5 (2H, d， J= 8 8Hz)，
9. 7 1 ( 1 H, s, D20 e x c h a n g)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
3 1 4 (2 9, M+) , 28 5 ( 8 ) , 2 6 8 ( 1 1 ) ,
1 5 1 ( 1 5 ) , 78 ( 76 ) , 6 3 ( 1 0 0 )
元素分析： C17H14〇S
計算値； C ： 64. 9 6 , H： 4. 4 9
実測値； C : 64. 24, H： 4. 4 6
実施例 7 1
氣体例で得た中間体① 3. 8 9 g、 4ーヒドロキシベンゼンチオール 2. 4 3 gおよび水酸化ナトリウム 1. 4 0 gを入れ窒素置換した後、 無水ジメチルスル ホキシド 78m lを加え、 室温で終夜撹捽した。 この反応液を氷 1 N塩酸にあけ， 析出する不溶物を濾取 （水でよく洗う） し、 白色固体を得た。 これをメタノール 一クロ口ホルム一 n—へキサンから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を有する 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 5, 7—ジメ トキシクロモン 3. 1 8 g を無色微針状晶として得た。 融点： 272〜 275。 C '
赤外線吸収スペクトル （ I R, v max cm"1, KB r ) ：
320 8, 1 62 6, 1 578， 1 49 6, 1 45 8, 1 330,
1 272， 1 204, 1 1 64, 1 1 24, 1 1 0 6， 1 0 60,
9 20, 8 34, 6 92, 6 70， 5 9 8, 528
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 ppm i n DMSO-d6 ) ：
3. 7 9 (3H， s) ， 3. 8 6 ( 3 H, s) ，
5. 3 6 (1 H, s) , 6. 49 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ，
6. 6 1 (1 H， d, J=2. 4Hz) ,
6. 9 3 (2H, d, J= 8. 8 Hz)，
7. 50 (2H, d, J=8. 8Hz)，
1 0. 22 (1 H, s, D20 e x c h a n g)
マススぺクトル （E I -MS) /z {%y ：
3 30 ( 1 0 0 , M+) , 3 1 3 ( 6 ) , 30 1 ( 26 ) ,
284 ( 3 6 ) , 1 8 1 (9 ) , 1 5 1 (32)
元素分析： CI7HI405S
計算値； C ： 6 1. 8 1, H： 4. 27
実測値； C : 6 1. 49, H： 4. 24
実施例 72
実施例 7 1で得た 2 - (4—ヒドロキシフエ二ルチオ） 一 5, 7 -ジメトキシ クロモン 2. 22 gを入れ窒素置換し、 無水塩化メチレン 25m lを加え懸濁さ せた後、 一 40° Cで 0. 8M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 25mlを加え, 一 4 0° Cで 1 0分間撹拌し、 次いで室温で 1時間撹捽した。 この反応液を氷水 S 0 0mlにあけ、 不溶物を濾取 （水でよく洗う） し黄色固体を得た。 これをァ セトン一 n—へキサンから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を有する 5—ヒド 口キシー 2— （4ーヒドロキジフエ二ルチオ） 一 7—メトキシクロモン 1. 5 7 gを無色針状晶として得た。
赤外線吸収スペクトル （I R, V max cm"1, KB r) ：
3 1 64, 1 6 6 0, 1 5 9 0, 1 4 94, 1 43 6， 1 3 3 6, 1 286, 1 1 98, 1 1 66, 1 1 30, 1 1 1 0, 1 040,
9 1 6, 860, 832, 800， 766， 686, 538, 524 プロトン核磁気共鳴スペクトル （<5 p pm i n DMSO— ds ) ：
3. 83 (3H, s) , 5. 5 1 ( 1 H, s) ,
6. 38 (1H, d, J= 2. 4Hz) ，
6. 59 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz) ，
6. 96 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
7. 52 (2H, d, J= 8. 8Hz) ,
1 0. 29 ( 1 H, s, D2〇 ex chang)
1 2. 6 1 ( 1 H, s, D20 exc hang)
マススぺクトル （E I -MS) m/z {%) ：
3 1 6 (1 00, M+) , 287 ( 1 3 ) , 1 67 ( 53 ) ,
1 50 (30) , 1 38 (1 0) , 1 21 (1 2) , 95 (1 0) 元素分析： C16H1205S
計算値； C : 60. 75, H : 3. 82
実測値； C : 60. 77, H： 3. 84
実施例 73
具体例で得た 4ーヒドロキシー 5, 7—ジメトキシクロメンー 2—チオン 4. 0 gおよび 4ーメ トキシベンジルクロリ ド 3. 0mlを入れ窒素置換し、 無水ァ セトン 80m 1を加え懸濁させた後、 室温で 4ーメトキシベンジルクロリ ド 3. 0mlを加え、 室温で終夜撹拌した。 この反応液を減圧留去した後、 水を加えク ロロホルム抽出 2回 （200 m 1 X 2) 、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 1回洗 净、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し茶色固体を得た。 これをァセ トン一 n—へキサンから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を有する 5, 7—ジ メ トキシー 2— （4ーメ トキシベンジルチオ） クロモン 4. 1 2 gを無色プリズ ム晶として得た。
融点： 1 36〜 1 39 ° C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
1 644, 1 6 1 2, 1 590, 1 564, 1 5 1 0, 1 4 62, 1420, 1 314， 1 246, 1204,· 1 1 62, 1 124,
1 094, 101 8, 9 1 6, 824, 758, 594, 526
プロトン核磁気共鳴スペクトル （(5 p pm i n DMSO-d6 ) ：
3. 72 ( 3 H, s ) , 3. 80 ( 3 H, s ) ,
3. 87 (3H, s) , 4. 35 (2H, s) ,
6. 09 (1 H, s) , 6. 49 ( 1 H, d, J=2. 4Hz) ,
6. 71 (1H, d, J=2. 4Hz) ,
6, 90 ( 2 H, d， J = 8. 8Hz) ,
7. 35 (2H， d, J=8. 8Hz)
マススぺク トル （E I -MS) m/z (%) ：
358 (35, M+) , 238 (6) , 209 (6) ,
1 8 1 (14) , 1 21 (1 00)
元素分析： C19H1S05S
計算値； C： 63. 67， H： 5. 06
実測値； C： 63. 66, H： 5. 05
実施例 74
実施例 73で得た 5， 7-ジメトキシー 2— （4ーメトキシベンジルチオ） ク ロモン 2. 5 gを入れ窒素置換し、 無水塩化メチレン 26m 1を加え懸濁させた 後、 —40° Cで 0. 8 M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 26m 1を加え、 一 40° Cで 10分閭撹拌し、 次いで室温で 1時間撹拌した。 この反応液を氷水 3 00mlにあけ、 不溶物を濾取 （水でよく洗う） し、 オレンジ色の固体を得た。 これをフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 3) に付し、 80 mlずつ分取し 8番から 13番のフラクションを合併した後、 ァセトン一 n—へキサンから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を有する 5—ヒ ドロキシー 2— （4ーヒドロキシベンジルチオ） 一 7—メトキシクロモン 1. 2 2 を無色針状晶として得た。
融点： 180〜 183。 C
赤外線吸収スペクトル （ I R, V ma cm"1, KBr) ：
3276, 1 666, 1 592, 1 5 14, 1 492， 1 440, 1 336, 1 232, 1 202, 1 1 66，' 1 1 26, 1 1 1 0,
1 044, 920, 864, 824, 798, 756, 690,
638, 562， 530
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n DMSO-d6 )
3 85 (3H, s) , 4. 38 (2H, s) ,
6 34 (1 H, s) , 6. 38 ( 1 H, d, J= 2 4 Hz) ,
6 68 (1 H, d, J= 2. 4Hz) ,
6 73 (2H, d, J=8. 8 Hz)，
7. 26 (2H, d, J= 8. 8 Hz) ,
9. 49 ( 1 H, s, D2〇 exchang) ,
1 2. 73 (.1 H, s, D20 exchang)
マススぺク トル （E I -MS) m/z {%) ：
330 ( 7, M+) , 224 (1 00) , 1 95 (25) ,
1 67 (1 5) , 1 38 (9) , 1 07 (71)
元素分析： C17H14〇5S
計算値； C ： 6 1. 8 1, H： 4. 27
実測値； C : 6 1. 72, H： 4. 33
実施例 75
実施例 74のフラッシュカラムクロマトグラフィーにおいて、 1 5番から 23 番のフラクッションを合併した後、 アセトン一 n—へキサンから再結晶し、 下記 に示す理化学的性質を有する 5, 7—ジヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシベン ジルチオ） クロモン 0. 34 gを無色微針状晶として得た。
融点： 222〜 225 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r ) ：
3268, 1 660, 1 604, 1 574, 1 500, 1 342,
1 254, 1 1 70, 1 1 26， 1 1 08, 924， 820，
750
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n DMSO-d6 ) ：
4. 36 (2H, s) , 6. 1 8 ( 1 H, d, J= 1. 0Hz) , 6. 27 (1H, s) , 6. 38 ( 1 H， d, J= 1. 0Hz) ,
6. 72 (2H, d， J = 8. 3Hz) ,
7. 24 (2H， d, J = 8. 3Hz) ,
9. 48 ( 1 H, s， D2〇 e x e h a n g) ,
10. 86 ( 1 H, s, D20 e x c h a n g) ,
12. 71 ( 1 H, s, D20 exchann )
マススぺクトル （E I一 MS) m z (% ：
3 1 6 (80, M+ ) , 283 (43) , 222 ( 35 ) ,
21 0 (68) , 153 (100)
実施例 76
具体例で得た 5 7—ジメトキシー 2—メチルチオクロモン 3. 94 gを入れ 窒素置換し、 無水塩化メチレン 58 m 1を加えた後、 一 40 ° Cで 0. 8 M三臭 化ホウ素の塩化メチレン溶液 58mlを加え、 一 40° Cで 30分間撹拌し、 次 いで室温で 30分藺撹拌した。 この反応液を氷水 300 mlにあけ、 不溶物を濾 取 （水でよく洗う） し、 黄色固体を得た。 さらに濾液をクロ口ホルム抽出し、 ク ロロホルム層を飽和食塩水で 1回洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去し茶色固体を得た。 フラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n 一へキサン = 1 ： 2) に付し、 1 50mlずつ分取し、 7番から 28番のフラク ションを合併し、 下記に示す理化学的性質を有する 5—ヒドロキシー 7—メ トキ シー 2—メチルチオクロモン 2. 95 gを得た。
これをさらに、 アセトン一 n—へキサンから再結晶し、 淡黄色微針伏晶を得た。 融点： 1 64〜 1 66 ° C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm—1, KB r) ：
3080, 1 654, 1 6 14, 1506,
1434, 1 382, 1 320, 1304,
1 264, 1 216, 1 1 62, 1 1 32，
1 1 08, 1 032, 960, 9 1 6,
844， 568
プロトン核磁気共鳴スペク トル （(？ p pm i n CDC 13 ) ： 2. 53 (3H, s) , 3. 85 ( 3 H, s ) ,
6. 04 ( 1 H, s) , 6. 35 ( 2 H, s) ,
1 2. 66 ( 1 H， s， D20 e x c h a n g) ,
マススぺク トル （E I -MS) m/z %) :
238 ( 1 00, + ) , 223 (1 9) , 209 ( 32) ,
1 95 (1 2) , 1 66 (22) , 1 38 (21) ,
95 (1 4) , 69 (1 8)
実施例 77
①実施例 76で得た 5—ヒドロキシー 7-メ トキシー 2—メチルチオクロモン 3. 5 gを入れ、 クロ口ホルム 70m 1を加えた後、 撹拌氷冷下、 m—クロ口過 安息香酸 3. 38. gを少量ずつ約 5分間で加え、 次いで室温で 2時間撹拌した。 この反応液に飽和亜流酸水素ナトリウム水を加え、 室温で 1 0分間撹拌した後、 クロ口ホルム抽出し、 クロ口ホルム層を飽和重曹水および飽和食塩水で 1回ずつ 洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 黄色固体を得た。 これを クロ口ホルム— n—へキサンから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を有する 5 ーヒドロキシー 7—メトキシー 2—メチルスルフィニルクロモン 3. 07 gを無 色針状晶として得た。
融点： 1 94〜 1 96。 C
赤外線吸収スペク トル （ I R, V max cm"1, KB r) ：
3064, 1 658, 1 6 1 0， 1 502, 1 440, 1 334,
1 300, 1 204, 1 1 56, 1 092， 1 072， 1 040,
966, 870, 824， 774， 674, 554.
プロトン核磁気共鳴スペクトル （ <5 ppm i n DMSO-d6 ) ：
3. 02 (3H, s) , 3. 87 (3H， s) ,
6. 48 (1 H, d, J = 2. 4Hz) ,
6. 67 (1 H, s) , 6. 75 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz) ，
1 2. 36 (1 H, s, D20 ex chang)
マススぺク トル （E I一 MS) m/z (%) ：
254 (70, M+ ) , 238 (35) , 21 1 ( 1 9) , 179 (80) , 1 67 (35) , 135 (32) ,
78 (71 ) , 63 ( 100)
② 5—ヒドロキシー 7—メ トキシー 2—メチルスルフィニルクロモン
2. 70 gおよび P—ァミノフエノール 6. 43 gを入れ、 窒素置換した後、 無 水ジメチルホルムアミ ド 60mlを加え室温で終夜撹拌した。 この反応液を氷水 300mlにあけ、 不溶物を濾取 （水でよく洗う） し、 茶色固体を得た。 これを メタノールから再結晶し、 下記に示す理化学的性質を有する 5—ヒドロキシー 2 一 （4ーヒドロキシァ二リノ） 一 7—メトキシクロモン 2. 56 gを無色微針状 として得た。
融点： 300 ° C以上
赤外镲吸収スぺク.トル （ I R, V max cm-1, KB r ) ：
3392, 3232, 3124, 3064, 1656, 1 600,
1542, 1498, 1338, 1266, 1244, 1210,
1 158, 1 126, 1088, 1038, 830, 806,
756, 686, 610
プロトン核磁気共鳴スペクトル （5 p pm i n DMSO-d6 ) ：
3. 81 (3H, s) , 5. 14 ( 1 Η, s) ,
6. 27 (1 Η, d, J = 2. 0Hz) ,
6. 38 (1Η， d， J=2. ΟΗζ) ,
6. 82 (2Η, d, J= 8. 8Hz)，
7. 15 (2Η, d, J=8, 8Hz)，
9. 55 ( 1 Η, s， D20 e χ c h a η g) ,
9. 97 (1H， s， D2O e x c h a n g) ,
13. 85 ( 1 H, s, D2〇 e x c h a n g)
マススぺクトル （E I -MS) m/z {% ：
299 ( 100, M+ ) , 270 ( 12) , 180 ( 7) ,
167 ( 60) , 133 (43)
元素分析： C,6H1305N
If算値； C : 64. 21, H : 4. 38, N : 4. 68 実測値； C ： 6 3. 9 2, H： 4. 1 , N： 4, 6 2
実施例 78
①コーンスターチ 44 g
②結晶セルロース 4 0 g
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④軽質無水ゲイ酸 0. 5 g
⑤ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g
⑥実施例 1 1で得た化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 2 0 Omgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 実施例 1 1で得た化合物 2 Omgが含有されており、 成人 1 日 1 0〜25錠を数回にわけて服用する。
実施例 7 9
①結晶セルロース 84 5 g
②ステアリン酸マグネシウム 0 5 g
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④実施例 1 7で得た化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混会.し、 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 20 0 mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 実施例 1 7で得た化合物 2 Omgが含有されており、 成人 1 日 1 0〜25錠を数回にわけて服用する。
実施例 8 0
①結晶セルロース 4 9. 5 g
② 1 0%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35 -
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g
⑤実施例 34で得た化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、 常法によりねつ和し、 押 し出し造粒機により造粒し、 乾燥 '解砕した後、 ③および④を混合し、 打錠機に て圧縮成型して一錠 20 Omgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 実施例 34で得た化合物 2 Omgが含有されており、 成人 1日 I 0〜25錠を数回にわけて服用する。
実施例 8 1
①コーンスターチ 34. 5 g
②ステアリン酸マグネシウム 5 0 g
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④柽質無水ゲイ酸 0. 5 g
⑤実施例 3 9で得た化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機にて圧縮成型後、 破砕 機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た。
この顆粒剤 1 gには、 実施例 3 9で得た化合物 1 0 Omgが含有されており、 成人 1日 2〜 5 gを数回にわけて服用する。
実施例 8 2
①結晶セルロース 5 5 g
② 1 0 %ヒドロキシプロピル
セルロースエタノール溶液 3 5 g
③実施例 5 7で得た化合物 1 0 g
計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出し造粒機によ り造粒後、 乾燥し、 篩別して顆粒剤を得た。
この顆粒剤 1 gには、 実施例 5 7で得た化合物 1 0 O m gが含有されており、 成人 1日 2〜 5 gを数回にわけて服用する。
実施例 8 3
①コーンスターチ 8 9 . 5 g
②軽質無水ゲイ酸 0 . 5 g
③実施例 7 1で得た化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 2 0 O m gを 2号カプセルに充塡 した。
このカプセル剤 1カブセルには、 実施例 7 1で得た化合物 2 O m gが含有され ており、 成人 1 日 1 0〜2 5カプセルを数回にわけて服用する。
実施例 8 4
①大豆油 5 g
②注射用蒸留水 8 9 5 g
③大豆リン脂質 2 5 g
④グリセリン 2 g
⑤実施例 7 6で得た化合物 1 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って⑤を①および③に溶解し、 これに②と④の溶液を加えて乳化 し、 注射剤を得た。 産業上の利用可能性
以上のように本発明のクロモン誘導体およびアルドースリダクターゼ阻害剤は、 優れたアルドースリダクタ一ゼ阻害作用を有し、 白内障、 網膜症、 角膜症、 腎症、 末梢神経障害等の糖尿病における各種合併症の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 次式 （ I )
Figure imgf000100_0001
〔式中、 および R2 は、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはァシル基を表し、 R3 は酸素原子、 ィォゥ原子、 一 SO 一、 -S02 一または一 NH—を表し、 R7 は置換または非置換の、 フエニル基、 ァラルキル基または複素瓖基を表し、 R4 は水素原子または低級アルコキシ基を 表す。 但し、 次式：
Figure imgf000100_0002
(式中、 Rは水素原子またはメチル基を表す。 ）
で ¾ ^される化合物を除く。 〕
で示されるクロモン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするァ ルドースリダクターゼ阻害剤。
2. 前記式（I) において、 R3 がィォゥ原子または一 SO—である請求の範囲 第 1項記載のアルドースリダクターゼ阻害剤。
3. 前記式 （I) において、 R3 がィォゥ原子であり、 R7 が置換されたフエ二 ル基である請求の範囲第 1項記載のアルドースリダクターゼ阻害剤。
4. 前記式 （I) において、 1^ がェチル基または次式 （IT) ：
\
CI)
(式中、 R8 および R3 は、 同一または異なって、 メチル基またはェチル基を表 す。 ）
で示される分枝状アルキル基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基また は前記式 （IT)で示される分技状アルキル基である請求の範囲第 1項記載のアル ドースリダクターゼ阻害剤。
5. 前記式 （I) において、 R! がェチル基または前記式 （IT)で示される分技 状アルキル基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基または前記式 （I) で示される分枝状アルキル基であり、 R3 がィォゥ原子である請求の範囲第 1項 記載のアルドースリダクターゼ阻害剤。
6. 前記式 （I) において、 R, がェチル基または前記式 （E)で示される分技 状アルキル基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基または前記式 （I) で示される分技状アルキル基であり、 R3 がィォゥ原子であり、 R7 が置換され たフエニル基である請求の範囲第 1項記載のアルドースリダクターゼ阻害剤。
7. 5, 7—ジィ.ソプロボキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ トキシクロモン、 5, 7—ジエトキシー 2— （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） 一 6—メ トキシクロモン、 5, 7—ジー s—ブトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ 二ルチオ） 一 6—メトキシクロモン、 7— s—ブトキシー 2— （4ーヒドロキシ フエ二ルチオ） 一 5—イソプロボキシー 6—メトキシクロモン、 5—エトキシー 2— （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） 一 7—イソプロボキシー 6—メ トキシクロ モン、 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプロボ キシー 6—メ トキシクロモン、 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ 二ルチオ） 一 7—イソプロポキシクロモン、 7— s—ブトキシー 5, 6—ジメ ト キシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン、 5, 6—ジメトキシー 7 一 （1一ェチルプロボキシ） 一 2— （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） クロモンま たは 5, 7—ジイソプロボキシー 2— （ 4ーヒドロキシフ X二ルチオ） クロモン を有効成分とするアルドースリダクタ一ゼ阻害剤。
8. 前記式 （I) において、 R7 が、 グリシルォキシ基、
Figure imgf000101_0001
または 4一 （4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ基で置換されたフ ェニル基である化合物の薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤。
9. 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーグリシロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプ ロボキンクロモンヒドロクロリ ド、 5—エトキシー 2— （4ーグリシロキシフエ 二ルチオ） 一 7—イソプロポキシ一 6—メトキシクロモンヒドロクロリ ド、 7—
(1一ェチルプロボキシ） 一 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーグリシロキシフエ 二ルチオ） クロモンヒドロクロリ ド、 2— （4一 —ァスパルチロキシフエニル チォ） 一 5—エトキシー 7—イソプロボキシー 6—メトキシクロモンヒドロクロ リ ド、 5， 6—ジメトキシー 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 2— {4ー 〔4ー
(4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ〕 フエ二ルチオ } クロモンジ ヒドロクロリ ドまたは 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— { 4— 〔4一 （4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ〕 フエ二ルチオ } 一 6—メトキシクロモンジヒドロクロリ ドを有効成分とするアルドースリダクタ —ゼ阻害剤。
10. 次式 （ I ' )：
Figure imgf000102_0001
(式中、 および R2 は、 同一または異なって、 Ti素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはァシル基を表し、 R3 は酸素原子、 ィォゥ原子、 -SO 一、 一 S02 —または一 NH—を表し、 R7 は置換または非置換の、 フエニル基、 ァラルキル基または複素環基を表し、 R4 は水素原子または低級アルコキシ基を 表す。 但し、 次式 （A) ：
Figure imgf000102_0002
において、 R, 、 R2、 R3 、 R4 、 Rs および R6 が第 1表に示す場合を除く。 ）
(本頁以下余白） 第 1表
Figure imgf000103_0001
で示されるクロモン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
11. 前記式 （Γ ) において、 R3 がィォゥ原子または一 SO—である請求の範 囲第 1 0項記載の化合物。
12. 前記式 （Γ ) において、 R3 がィォゥ原子であり、 R7 が置換されたフエ ニル基である請求の範囲第 1 0項記載の化合物。
13. 前記式 （Γ ) において、 R, がェチル基または次式 （II) ：
\ CH- (I)
(式中、 R8 および R3 は、 同一または異なって、 メチル基またはェチル基を表 す。 )
で示される分技状アルキル基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基また は前記式 （I)で示される分技状アルキル基である請求の範囲第 1 0項記載の化 合物。
u fl
14. 前記式 （Γ ) において、 がェチル基または前記式 （IT) で示される分 枝状アルキル基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基または前記式 （H) で示される分技状アルキル基であり、 R3 がィォゥ原子である請求の範囲第 1 0 項記載の化合物。
15. 前記式 （Γ ) において、 R! がェチル基または前記式 （I) で示される分 技状アルキル基であり、 R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基または前記式 （H) で示される分技状アルキル基であり、 R3 がィォゥ原子であり、 R7 が置換され たフニニル基である請求の範囲第 10項記載の化合物。
16. 5, 7—ジイソプロポキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メ トキシクロモン、 .5, 7—ジエトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 6—メトキンクロモン、 5, 7—ジー s—ブトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ 二ルチオ） 一 6—メトキシクロモン、 7— s—ブトキシー 2— （4ーヒドロキシ フエ二ルチオ） ー5—イソプロポキシ一 6—メトキシクロモン、 5—エトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7—イソプロポキシ一 6—メトキシクロ モン、 5—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） 一 7—^ Tソプロボ キシー 6—メトキシクロモン、 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーヒドロキシフエ 二ルチオ） 一 7—イソプロポキシクロモン、 7—s—ブトキシー 5， 6—ジメト キシー 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモン、 5, 6—ジメトキシー 7 - (1一ェチルプロボキシ） 一 2— （4ーヒドロキシフエ二ルチオ） クロモンま たは 5， 7—ジイソプロボキシー 2— （4ーヒドロキシフヱ二ルチオ） クロモン である請求の範囲第 1 0項記載の化合物。
17. 前記式 （Γ ) において、 R4 が、 グリシルォキシ基、
0CCH2 CH (NH2 ) COOH または 4一 （ 4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ基で置換されたフ ニニル基である化合物の薬学的に許容される酸付加塩である請求の範囲第 1 0項 記載の化合物。
18. 5, 6—ジメトキシー 2— （4ーグリシ口キシフヱ二ルチオ） 一 7—イソブ ロボキシクロモンヒドロクロリ ド、 5—エトキシー 2— （4ーグリシロキシフエ 二ルチオ） 一 7—イソプロボキシー &ーメトキシクロモンヒドロクロリ ド、 7—
( 1一ェチルプロボキシ） — 5 , 6—ジメ トキシー 2— （4ーグリシロキシフエ 二ルチオ） クロモンヒドロクロリ ド、 2— （4一^一ァスパルチロキシフヱニル チォ） 一 5—エトキシー 7—イソプロボキシー 6—メトキシクロモンヒドロクロ リ ド、 5 , 6—ジメ トキシー 7— （ 1一ェチルプロボキン） 一 2— { 4一 〔4一
( 4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ〕 フヱニルチオ } クロモンジ ヒドロクロリ ドまたは 7— （ 1一ェチルプロボキシ） 一 5—ヒドロキシー 2— { 4一 〔4一 （4ーメチルビペラジノメチル） ベンゾィルォキシ〕 フエ二ルチオ } 一 6—メトキシクロモンジヒドロクロリ ドである請求の範囲第 1 0項記載の化合 物。
19. 前記式 （ Γ ) において および Zまたは R 2 が前記式 （10 で示される 分技状アルキル基であり、 R 3 が酸素原子である請求の範囲第 1 0項記載の化合 物。
20. 前記式 （ Γ ) において、 R 4 が水素原子である請求の範囲第 1 0項記載の 化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024477A1 (fr) * 1992-05-27 1993-12-09 Tsumura & Co. Derive de chromone et inhibiteur de l'aldose reductase contenant ledit derive comme ingredient actif
WO1998011086A1 (en) * 1996-09-11 1998-03-19 Tsumura & Co. Chromone derivatives and nerve cell death inhibitors containing the same

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6169185B1 (en) 1999-02-25 2001-01-02 Day-Glo Color Corp. Ink jet printing inks
ATE352551T1 (de) * 2001-03-30 2007-02-15 Pfizer Prod Inc Pyridazinon aldose reductase inhibitoren
US6884783B2 (en) 2002-05-03 2005-04-26 Unigen Pharmaceuticals, Inc. 7-Hydroxy chromones as potent antioxidants
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
TWI454261B (zh) * 2007-01-09 2014-10-01 Unigen Inc 作為治療劑之色酮類

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5639085A (en) * 1979-09-06 1981-04-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Chromone derivative and its preparation
JPH01228914A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Tsumura & Co アルドースリダクターゼ阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54114768A (en) * 1978-02-27 1979-09-07 Hitachi Ltd Method of producing resistanceeequipped printed circuit board
JPS5899414A (ja) * 1981-12-10 1983-06-13 Jun Okuda アルド−スレダクタ−ゼの阻害剤
US4532254A (en) * 1983-03-17 1985-07-30 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor of aldose reductase
JPS63104920A (ja) * 1986-10-21 1988-05-10 Tsumura & Co アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤
JPH02169586A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Tsumura & Co クロモン誘導体、該クロモン誘導体の製造方法およびクロモン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5639085A (en) * 1979-09-06 1981-04-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Chromone derivative and its preparation
JPH01228914A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Tsumura & Co アルドースリダクターゼ阻害剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024477A1 (fr) * 1992-05-27 1993-12-09 Tsumura & Co. Derive de chromone et inhibiteur de l'aldose reductase contenant ledit derive comme ingredient actif
WO1998011086A1 (en) * 1996-09-11 1998-03-19 Tsumura & Co. Chromone derivatives and nerve cell death inhibitors containing the same

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