PT98292A - Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de ICI PHARMA, fra ncesa, industrial e comercial, com sede em "Le Galien», l rue des Chauffours, HP127, 95022 Gergy Cedex, França e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemecal House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventor: Pierre André Raymond Bruneau, residente na França) »PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HETEROCICLOS TIOXO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»

DESCRICÃO A presente invenção refere-se á preparação de novos heterociclos tioxo e mais particularmente a novos heterociclos tioxo que são inibidores da en2ima 5-lipoxigenase (de agora em diante referida como 5-LO). A invenção também se refere a processos para a preparação dos 1

referidos heterociclos tioxo e de novas composições farmacêuticas que os contêm. Ê também incluída na invenção a utilização dos referidos heterociclos tioxo no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que está envolvidos produtos directos ou indirectos da oxidação catalisada pela 5-LO do ácido araquidónico, e ainda a produção de novos medicamentos para essa utilização.

Tal como acima referido os heterociclos tioxo a seguir descritos são inibidores da 5-LO, enzima que se sabe estar envolvida na catálise da oxidação do ácido araquidónico para dar origem através de ura processo de cascata aos leucotrienos fisiologicamente activos por exemplo o leucotrieno B4 (LTB4) e aos péptido-lípidos leucotrienos tais como o leucotrieno C4 (LTC4) e o leucotrieno D4 (LTD4) e vários metabólitos. A relação biossintética e as propriedades fisiológicas dos leucotrienos são resumidas por G.W. Taylor e S.R. Clarke em Trends in Pharmacoloaieal Sciences, 1986, 7, 100-103. Os leucotrienos e os seus metabólitos têm sido implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e alérgicas como por exemplo a inflamação das articulações (especialmente artrite reumatóide, osteoartrite e gota), inflamação do sistema gastrointestinal (especialmente a doença inflamatória do baço, colite e gastrite ulcerativas), doenças da pele (especialmente psoriase, equizema e dermatite) e doenças respiratórias (especialmente asma, bronquite e rinite 2

alérgica), e na produção e desenvolvimento de várias doenças cardiovasculares e cerebrovasculares como por exemplo o enfarte do miocárdio, angina e doenças vasculares periféricas. Além disso os leucotrienos são mediadores das doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modularem a função linfócita e leucócita. Outros metabólitos físiologicamente activos do ácido araquidónico, como por exemplo as prostaglandinas e os tromboxanos, aparecem pela acção da enzima ciclooxigenase no ácido araquidónico.

Foi agora descoberto que certos heterociclos tioxo são eficazes como inibidores da enzima 5-LO e assim da biossintese dos leucotrienos. Assim, estes compostos têm valor como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, condições alérgicas, psoríase, asma, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, e/ou condições inflamatórias e artríticas, mediadas isoladamente ou em parte por um ou mais leucotrienos.

De acordo com a invenção é proporcionado um heterociclo tioxo com a fórmula I (a seguir apresentada) na qual Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois heteroátomos de azoto que contem um ou dois substituintes tioxo, e cujo radical heterocíclico pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes adicionais escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, ciano, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), fluoroalquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino, di[alquil(l-4C)]amino, amino-alquilofl- 3

4C), alquil(1-4C)aminoalquilo(1-4C), di-[alquil(1- 4C)]aminoalquilo(1-4C), fenilo e fenilalquilo(l-4C), e em que o referido substituinte fenilo ou fenilalquilo(l-4C) pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), A1 é uma ligação directa a X1 ou é alcileno(l-3C), X1 é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino,

Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, araino, nitro, ciano, carbamoilo, ureido, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), alquil(l-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, fluoroalquilo(l-4C) e aleanoil(2-4C)amino, ou Ar é piridileno, R1 é alquilo(l-4C), alcenilo(3-4C) ou alcinilo(3-4C), e r2 e R3 formam eni conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2—A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), ou R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2—A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 está ligado e com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um 4 alcileno(l-3C) e X3 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes alquilo(1-4C) e R3 é alquilo(1-4C), alcenilo(2-4C) ou alcinilo(2-4C), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As fórmulas químicas aqui referidas por números Romanos são apresentadas por conveniência numa folha separada no final desta descrição.

Nesta especificação o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada. Contudo as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo "propilo" são específicas para apenas a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo individuais de cadeia ramificada como "isopropilo" são específicas para apenas a versão ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Deve entender-se, no que se refere a alguns compostos com a fórmula I acima definida, eles podem apresentar o fenómeno de tautomerismo e qualquer fórmula aqui apresentada pode representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, mas a invenção inclui na sua definição qualquer forma tautomérica de um composto com a fórmula I que possua a propriedade de inibir a 5-LO e não está limitada apenas a uma forma tautomérica qualquer utilizada nos desenhos das fórmulas.

Deve ainda entender-se que, no que se refere a alguns compostos com a fórmula I acima definida, eles podem 5 » i

ο existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, e a invenção inclui na sua definição qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possua a propriedade de inibir a 5-LO. A síntese das formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas, por exemplo por síntese de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De forma semelhante, podem ser avaliadas as propriedades inibidoras contra a 5-LO utilizando as técnicas laboratoriais convencionais a seguir referidas.

Os valores adequados para os termos genéricos acima referidos incluem os apresentados em seguida. i

Um valor adequado para Q quando é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois heteroátomos de azoto que contêm um ou dois substituintes tioxo é, por exemplo um radical heterociclo fundido a benzo tal como, 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinilo, 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1-tioxo-l,2-dihidroisoquinolinilo, l-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4-tioxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 2-tioxo-l,2-dihidroquinazolinilo, 2-tioxo-1,2-dihidroquinoxalinilo, 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 2,3-ditioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo, ou 2,4-ditioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalilo, ou, por exemplo, um radical heterocíclico fundido com pirido tal como 2-tioxo-l,2- 6

dihidro-1,7-naftiridinílo, 2-tíoxo-l,2,3,4-tetrahidro-l,7-naftiridinilo, 2-tioxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridinilo ou 2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridinilo. 0 radical heterocíclico pode estar ligado através de qualquer posição disponível incluindo um dos dois anéis do radical heterocíclico bicíclico incluindo um átomo de azoto disponível. 0 radical heterocíclico pode conter um substituinte adequado num átomo de azoto disponível tal como, por exemplo, alquilo(1-4C), di-[alquil(l-4C)]amino-alquilo(l-4C), substituintes fenilo ou fenil-alquilo(l-4C) em qualquer desses átomos de azoto disponíveis.

Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes em Q ou Ar, ou num substituinte fenilo ou fenil-alquilo(l-4C) em Q, incluem, por exemplo, para halogéneo: flúor, cloro, bromo e iodo; para alquilo(1-4C): metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e sec-butilo; para alcoxi(l-4C): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi? para fluoro-alquilo(l-4C): fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e pentafluoroetilo; para alquilo(l-4C)amino: metilamino, etilamino, propil- amino, e butilamino? e 7

para di-[(1-4C)alquilo]amino: dimetilamino, dietilamino e dipropilamino.

Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes em Q incluem, por exemplo, para amino-(1-4C)alquilo: aminometilo, l-aminoetilo, 2-aminopropilo e 3-aminopropilo; para (l-4C)alquilamino-(1-4C)-alquilo: metilaminometilo, 2-metil-aminoetilo, 3-metilaminopropilo, etilaminometilo e 2-etilamino-etilo; para di-[(1-4C)alquilo] amino-(1-4C)alquilo: dimetilaminometilo, 2-dimetil-aminoetilo, 3-dimetilamino- propilo, dietilaminometilo e 2-dietilaminoetilo; para fenilo-(l-4C)alquilo: benzilo, fenetilo e 3-fenil- propilo.

Um valor adequado para A1 quando é alcileno(l-3C) é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno.

Um valor adequado para Ar quando é fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Um valor adequado para Ar quando é piridileno é, por exemplo, 3,5- ou 2,6-piridileno.

Um valor adequado para um substituinte alcanoilamino(2-4C) que pode estar presente em Ar é, por exemplo, acetamido, propionamido ou butiramido. 8

Um valor adequado para R1 quando este é alquilo(1-3C) é, por exemplo, metilo, etilo propilo ou butilo? quando é aiceinilo(3-4C) é, por exemplo, alilo, 2-butenilo, ou 3-butenilo? e quando é, por exemplo, 2-propinilo ou 2-butinilo.

Quando R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, em conjunto com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, então um valor adequado para A2 ou A3, que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um deles é alcileno(l-3C) é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno. Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes no referido anel de 5 a 7 membros incluem por exemplo: para alquilo(l-4C): metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo? para alcoxi(l-4C): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e butoxi.

Quando R1 e R2 formam em conjunto em grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A2 está ligado, e com átomo de carbono ao qual A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel então um valor adequado para A2 ou A3, que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um deles é alcileno(l-3C) é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno. Os valores adequados para os substituintes alquilo(1-4C) que podem estar presentes no referido anel de 9

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5 a 7 membros incluem por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.

Um valor adequado para R3 quando é alquilo(1-4C) é, por exemplo, metilo,etilo, propilo ou butilo; quando é alcenilo (2-4C) é, por exemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo; e quando é alcinilo(2-4C) é, por exemplo, etinilo, 2-propinilo ou 2- butinilo. Ο »

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um heterociclo tioxo da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um heterociclo tioxo da invenção que é suficientemente básico, por exemplo um sal de adição de ácido obtido com, por exemplo um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável de um heterociclo tioxo da invenção que é suficientemente ácido é um sal obtido com um metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, ou um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal obtido com uma base orgânica que produza um catião fisiologicaraente activo, por exemplo um sal obtido com metilamina dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Os novos compostos particulares da invenção são, por exemplo, os heterociclos tioxo com a fórmula I em que: (a) Q é um radical heterocíclico fundido a benzo com 10 membros contendo um ou dois heteroátomos de 10

azoto que contêm um substituinte tioxo, e cujo radical heterocíclico pode opcionalmente conter um, dois ou três outros substituintes possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A , X , Ar, R , R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (b) Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinilo ou 2-tioxo-l,2,3,4-dihidroquinolinil-6-ilo, que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (c) Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinil-5-ilo, 2-tioxo-1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 2-tioxo-l,2-dihidroquino-lin-7-ilo, 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ilo, 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroqunolin-6-ilo ou 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilo que podem opcionalmente conter um, dois ou três substituintes possuindo as significações acima definidas para outros substituintes em Q; e A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (d) A1 é uma ligação directa a X1, e X1 é oxo, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Q, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (e) A1 é metileno e X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Q, Ar, R3, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (f) Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de 11

entre flúor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, e acetamido? e Q, A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (g) Ar é 3,5-piridileno; e Q, A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (h) R1 é metilo, etilo, alilo, ou 2-propinilo; e Q, A1, X1, Ar, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (i) R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-à3- que, em conjunto com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno, etileno ou trimetileno e X2 é oxo, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo, propilo, metoxi e etoxi e Q, A1, X1, Ar, R1, têm qualquer das significações acima definidas? ou (j) R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de oxigénio ao qual A2 está ligado e com o átomo de carbono ao qual A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, cada é metileno ou etileno e X2 é oxo, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo e propilo, e R3 é metilo ou etilo, e Q, A1, X1 e Ar têm qualquer das significações acima definidas, 12

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferido da invenção compreende um heteroeiclo tioxo com a fórmula I em que Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinil ou 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolinilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo e benzilo, e em que o referido substituínte fenilo ou benzilo pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre cloro, metilo e metoxi? A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno? X1 é oxo, tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, dimetilamino, trifluorometilo, e acetamido? ou Ar é 3,5-piridileno; R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-x2 -A3- que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, metoxi e etoxi; ou R1 e R3 formam em conjunto em grupo ou fórmula -A2-X2 13

η Λ -AJ- que em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual K* está ligado e com o átomo de carbono ao qual AJ está ligado, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é metileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, em que o anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo e propilo, e R3 é metilo ou etilo? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um heterociclo tioxo com a fórmula I em que Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinil-6-ilo, ou 2-tioxo-1,2,3,4—tetrahidroquinolinil-6-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, 2-trifluoroetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo e benzilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno; X1 é oxo, tio, sulfinilo ou sulfonilo?

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo, e acetamido; ou Ar é 3,5-piridileno· R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e R2 e R3 formam em conjunto em grupo ou fórmula -A2-X2-A3-que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo o anel pode conter um ou dois substituintes 14

escolhidos de entre metilo, etilo; ou R1 e R2 formam em conjunto em grupo ou fórmula -A2-X2 -A3- que em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A2 está ligado e com o átomo de carbono ao qual A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é metileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, e R3 á metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um heterociclo tioxo com a fórmula I em que Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinil-6-ilo, ou 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolinil-6-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo e etilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno; X1 é oxo, tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, metoxi e trifluorometilo; R1 é metilo, etilo ou alilo; e R2 e R3 formam em conjunto em grupo ou fórmula -à2-X2-A3-que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo e metoxi; 15

ou um seu sal farmaceutieamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um heterociclo tioxo com a fórmula I em que Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinil-6-ilo, ou 1-metil-2-tioxo—1,2,3,4-tetrahidroquinolinil-õ-ilo; A1 é metileno; X1 é oxi;

Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno; R1 é metilo? e 9 "í p π o d

Rz e RJ formam em conjunto em grupo ou fórmula -A -X -AJ-que em conjunto com o átomo de carbono ao qual e AJ estão ligados, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que cada um de A2 e A3 é etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo, etilo, alfa a X2; ou um seu sal farmaceutieamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um heterociclo tioxo com a fórmula I em que Q é l-metil-2-tioxo-l,2-dihidroquinolinil-6-ilo, ou l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolinil-6-ilo; A·*· é meti leno e X3· é oxi, ou A·*· é uma ligação directa a X1 e X·*· é tio;

Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-i,3-fenileno; R1 é metilo; e R2 e R3 formam em conjunto em grupo ou fórmula -A2-X2-A3-que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, em que cada um de A2 e A3 é etileno e X2 é oxi, e cujo anel 16

« 2 pode conter um substituinte metilo, etilo, alfa a X ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Compostos específicos especialmente preferidos da invenção incluem, por exemplo, os seguintes heterociclos com a fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-tioxo-l,2-dihidroquinolin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano e 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano.

Um outro composto específico especialmente preferido da invenção é o heterociclo tioxo com a fórmula I: 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto na invenção compreendendo um heterociclo tioxo com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo conhecido que seja aplicável à preparação de compostos estruturalmente relacionados. Esses procedimentos são proporcionados como uma outra característica da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos em que, a menos que se diga o contrário, Q, A1, X1, Ar, R1, R2 e R3 têm qualquer das significações acima definidas. (a) 0 acoplamento, de preferência na presença 17

de uma base adequada, de um composto com a fórmula Q-A1-X1-H com um composto com a fórmula II em que Z é um grupo substituível? desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi ele possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer desses grupos, e em seguida se remover qualquer grupo protector indesejável em Q, Ar, R2 ou R3, por processos convencionais.

Um grupo substituível adequado Z é, por exemplo, um grupo halogéneo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um grupo flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou tolueno-p-sulfoniloxi.

Uma base adequada para a reacção de acoplamento é, por exemplo, um carbonato, alcóxido(l-4C), hidróxido ou hidreto de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio? ou uma base organometálica tal como alquil(l-4C)-lítio, por exemplo n-butil-lítio. A reacção de acoplamento é convenientemente efectuada num solvente ou diluente inertes adequados, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo, acetona, l,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente a ou próximo de 100°C. 18

A reacção pode ser convenientemente efectuada na presença de um catalisador adequado, por exemplo um catalisador metálico, por exemplo paládio (0) ou cobre (I) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, cloreto cuproso ou brometo cuproso.

Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo por exemplo um grupo alcanoilo(2-4C) (especialmente acetilo), um grupo alcoxicarbonilo(l-4C) (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode ser removido um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou aroilo, por exemplo por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente pode ser removido um grupo acilo tal como um grupo terc-butoxicarbonilo. por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou o ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação num catalisador como por exemplo paládio em carvão.

Um grupo protector adequado para um grupo 19

hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo(2-4C) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode ser removido um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou aroilo por exemplo por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lltio ou de sódio. Alternativamente, pode ser removido um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação um catalizador tal como paládio em carvão.

Os materiais de partida com a fórmula Q-A-^X1-!! e com a fórmula II podem ser obtidos por meio de procedimentos convencionais da química orgânica. Assim, por exemplo, quando se pretende obter um material de partida com a fórmula Q-SH, ele pode ser obtido por, por exemplo, reacção de um radical heterocíclico com a fórmula Q-H tal como acima definida com um agente de halo-sulfonilação tal como, por exemplo, o ácido clorossulfónico, num solvente ou diluente adequados, por exemplo dicloroetano ou piridina, e a uma temperatura na gama de, por exemplo 40 a 150°C, convenientemente a ou próximo de 100°C. 0 intermediário, por exemplo, com a fórmula Q-S02-C1 assim obtido pode ser reduzido para um composto com a fórmula Q-SH utilizando um agente redutor convencional tal como, por exemplo, um sal 20

metálico redutor adequado como por exemplo um halogeneto metálico, por exemplo um halogeneto estanoso, convenientemente cloreto estanoso, num solvente ou diluente adequados tal como um ácido alcanóico(2-4C), por exemplo ácido acético, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 40 a 150 °C, convenientemente na gama de 80 a 100° c. Alternativamente o agente redutor pode ser um agente redutor adequado, tal como zinco ou ferro, na presença de um ácido forte, tal como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150 °C, convenientemente a ou próximo de 100°C. Alternativamente o agente redutor pode ser um halogeneto de trialquil(l-4C) sililo, convenientemente um iodeto de trimetilsililo, num solvente ou diluente adequados tal como o cloreto de metileno e a ou próximo da temperatura ambiente.

Os intermediários com a fórmula II em que Z, Ar, R1, R2 e R3 têm as significações acima definidas, podem ser convenientemente obtidos por meio de compostos com a fórmula Z-Ar-Y, em que Z e Ar têm as significações anteriores e Y é, por exemplo, um grupo halogéneo, formilo, alcanoilo, nitrilo ou alcoxicarbonilo, como se ilustra no Esquema I (a seguir apresentado).

Deverá notar-se também que o intermediário com a fórmula II pode ser convenientemente obtido a partir do composto com a fórmula Z-Ar-Y, tal como acima definida, invertendo a ordem da introdução dos grupos R2 e R3 que é 21

utilizada no Esquema I. » (b) O acoplamento, de preferência na presença de uma base adequada tal como acima definida, de um composto com a fórmula III com um composto com a fórmula Q-A1-Z em que Z é um grupo substituível tal como acima definido, desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional tal como acima definido ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer desses grupos, e em seguida se remover meios convencionais qualquer grupo protector indesejado em Q, Ar, R2 ou R3. A reacção de acoplamento é convenientemente efectuada num solvente inerte adequado tal como acima definido e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente a ou próximo de 100eC. A reacção pode ser convenientemente efectuada na presença de um catalisador adequado tal como acima definido.

Os materiais de partida com a fórmula Q-A1-Z e com a fórmula III podem ser obtidos por processos convencionais da química orgânica. A preparação dos materiais de partida com a fórmula III é descrita nos seguintes Exemplos não limitativos anexos que são proporcionados com o objectivos de apenas demonstração. Os materiais de partida necessários são alternativamente obtidos por processos análogos aos ilustrados no Esquema II anexo (a seguir apresentado) ou por modificações suas que 22

estão dentro da capacidade ordinária de um químico orgânico.

Um grupo protector adequado R4, tal como é utilizado no Esquema II, é qualquer dos muitos grupos conhecidos e inclui qualquer grupo protector adequado tal como acima definido. Exemplos desses grupos são os dados no Esquema II. As condições para a introdução e remoção desses grupos protectores são descritos em livros convencionais da química orgânica tal como por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis” por T W Green (J Wiley and sons, 1981). (c) A alquilação, de preferência na presença de uma base adequada tal como acima definida, de um composto com a fórmula IV com um composto com a fórmula R1-Z, em que R1 e Z têm as significações acima apresentadas; desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1, Ar, R2 ou R3 qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer desses grupos e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, R2 ou R3.

Um grupo protector adequado para um grupo imino é, por exemplo, qualquer dos grupos protectores acima definidos para um grupo amino ou alquilamino. 0 material de partida de álcool terciário com a 23

fórmula IV pode ser obtido por processos convencionais da química orgânica. Convenientemente, e como é ilustrado no Esquema III anexo (a seguir apresentado), os intermediários com a fórmula Q-A1-X1-Ar-Y, em que Q, A1, X1 e Ar têm as significações anteriores e Y é por exemplo um grupo halogéneo, formilo, alcanoilo, nitrilo ou alcoxicarbonilo podem ser utilizados na preparação do álcool terciário de partida com a fórmula IV. (d) Para a produção dos compostos com a fórmula I em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula A2-X2-A3-que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado, define um anel com 5 a 7 átomos em anel em que A2, X2 e A3 têm as significações acima definidas, e em que R3 têm a significação anterior; a ciclização de um composto com a fórmula V após reacção com aldeído ou cetona adequados, ou com um seu hemiacetal ou acetal, ou com um composto com a fórmula Z-A2-Z, em que Z têm a significação anterior desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1 ou Ar, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi seja protegido por um grupo protector convencional, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo protector indesejável em Q, X1 ou Ar. A ciclização de um composto com a fórmula V com aldeído ou cetona adequados, ou com um em hemicetal ou acetal, é convenientemete efectuada na presença de um ácido adequado. Um ácido adequado para a reacção de ciclização é, 24

clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, ou, por exemplo, um ácido orgânico tal como o ácido p-toluenossulfónico ou o ácido trifluoroacético. A reacção de ciclização é convenientemente efectuada num solvente ou diluente inertes adquados por exemplo, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano. A reacção é de preferência efectuada utilizando o aldeído ou cetona adequados, ou um seu hemicetal ou acetal, como reagente e diluente simultaneamente. A ciclização é efectuada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 20 a 150°C, convenientemente a ou próximo do ponto de ebulição do diluente ou solvente. A ciclização de um composto com a fórmula V com um composto com a fórmula Z-A2-Z é efectuada convenientemente na presença de uma base adequada tal como acima definida. 0 álcool terciário de partida com a fórmula V pode ser obtido por processos convencionais da química orgânica. Convenientemente, e como é ilustrado no Esquema IV anexo (a seguir apresentado), os intermediários com a fórmula Q-A1-X1-Ar-Y, em que Q, A1, X1, Ar e Y têm as significações acima definidas, pode ser utilizado na preparação do álcool terciário de partida com a fórmula V. E utilizado um grupo protector adquado R^, como atrás definido. (e) A reacção de um heterociclo com a fórmula I em que Q é um radical heterocíelico biciclico com 10 25

membros contendo um ou dois heteroátomos de azoto que contem um ou dois substituintes oxo com um reagente de tiação tal que cada substituinte oxo é convertido num substituinte tioxo,* desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1, Ar, R2 ou R3 qualquer desses grupos possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer desses grupos, e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, R2 ou R3.

Um reagente de tiação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a conversão de um grupo oxo num grupo tioxo tal como, por exemplo, 2,4-disulfureto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (reagente de Lawesson) ou pentassulfureto de sódio. A reacção de tiação é geralmente efectuada com a quantidade estequiomética necessária de reagente de tiação de modo a reduzir os danos a outros grupos funcionais. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado tal como tolueno, xileno ou tetrahidrofurano e a uma temperatura, por exemplo, próxima ou à temperatura de refluxo do solvente ou diluente, isto é na gama de 65 a 150°C. (f) Para a produção dos compostos com a fórmula I em que X1 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3— e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo ou em que 26

r1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a oxidação de um composto com a fórmula I em que X1 é um grupo tio, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo tio.

Um agente de oxidação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a oxidação de tio para sulfinilo e/ou sulfonilo / por exemplo peróxido de hidrogénio, um perácido (tal como o ácido 3-

cloroperoxibenzóico ou peroxiacético), um peroxissulfato de metal alcalino (tal como peroximonossulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxidação é geralmente efectuada em condições tão moderadas quanto possível e com as quantidades estequiométricas necessárias de agente oxidante de modo a reduzir o risco que uma oxidação exagerada e danos a outros grupos funcionais. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetrahidrofurano ou éter t-butilmetílico e a uma temperatura, por exemplo ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a 35 °C. Quando se pretende um composto contendo um grupo sulfinilo pode também utilizar-se um agente oxidante mais moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar tal como o ácido acético ou o etanol. Deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I contendo um grupo sulfonilo, 27

ele pode ser obtido por oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como o composto de tio correspondente. (g) Para a produção dos compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte aleanoiloamino, a acilação de um composto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte amino.

Um agente acilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a acilação de amino a acilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto ou brometo de alcanoilo (2-6C), na presença de uma base adequada, de um anidrido de ácido alcanóico, por exemplo um anidrido de ácido alcanóico(2-6C) ou de um anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo o anidrido misto obtido por reacção de um ácido alcanóico e de um halogeneto de alcoxi (l-4C)-carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(l-4C)-carbonilo, na presença de uma base adequada. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo o cloreto de metileno, acetona, tetrahidrofurano ou éter t-butil metílico e á temperatura, por exemplo, ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a 35°C. Uma base adequada quando ela é necessária é, por exemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio. (h) Para a produção dos compostos com a 28

fórmula I em que Q contem um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, a alquilação de um composto com a fórmula I em que Q contem um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte hidroxi.

Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a alquilação de um átomo de azoto disponível, ou de um grupo hidroxi, por exemplo um halogeneto de alquilo ou alquilo substituído, por exemplo cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-6C), ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(l-6C) substituído, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacção de alquilação é, por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é de preferência efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de por exemplo 10 a 150°C, convenientemente á ou próximo de temperatura ambiente.

Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Quando se pretende uma forma opticamente 29 % λ

activa de um composto com a fórmula I, ela pode ser obtida efectuando um dos procedimentos acima mencionados utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo os que possuem as fórmulas IV e V e eles são proporcionados com uma caraterística adicional da invenção.

Tal como referido anteriormente, os novos compostos com a fórmula I são inibidores da enzima 5-LO. Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um ou mais dos procedimentos convencionais a seguir apresentados:

I a) Um sistema de ensaio de enzimas por espectrofotometria in vitro. que avalia as propriedades inibidoras de um composto de ensaio no sistema isento de células utilizando 5-LO isolada de neutrófilos de cobaias da forma descrita por D. Aharony e R. L. stein (L Biol. Chem., 1986, 216(25), 11512-11519). Este ensaio proporciona uma medida das propriedades inibitórias intrínsicas de um composto de ensaio contra a 5-LO solúvel num ambiente extracelular. b) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a incubação de um composto de ensaio com sangue humano heparinisado, antes do ataque com o ionoforo de cálcio A23187 e em seguida medindo indirectamente os efeitos 30 inibidores da 5-LO por avaliação da quantidade de LTB4 utilizando os radioimunoensaios específicos descritos por Carey e Forder (F. Carey e R. A. Forder, Prostaalandins Leukotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostaalandins. 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utilização de um conjugado de proteína-LTB4 produzido segundo o procedimento de Young e col. fProstaalandins. 1983, 26(4), 605-613). Os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclooxigenase (que está envolvida na via metabólica alternativa para o ácido araquidónico e dá origem às prostaglandinas, tromboxanos e metabólitos relacionados) pode ser medida ao mesmo tempo utilizando o rádioimunoensaio específico para o tromboxano B2(TxB2) descrito por Carey e Forder (ver acima). Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra a 5-LO e também da ciclooxigenase na presença de células do sangue e proteínas. Ele permite determinar a selectividade do efeito inibidor em 5-LO ou ciclooxigenase. c) Um sistema de ensaio ex vivo. que é uma variação do ensaio b) acima referido, envolvendo a administração de um composto de ensaio (geralmente na forma oral sob a forma de uma suspensão produzida quando uma solução do composto de ensaio em sulfóxido de dimetilo é adicionada a carboximetilcelulose), recolha de sangue, heparinisação, ataque com A23187 e rádioimunoensaio de LTB4 e TxB2- Este ensaio proporciona uma indicação da biodisponibilidade de um composto de ensaio como inibidor 31

da 5-LO ou ciclooxigenase. d) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a medida das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC4 e PGE2 induzida pelo zimosano em macrofagos peritoniais residentes em ratos utilizando o procedimento de Humes (J. L. Humes e col. Biochem. Pharmacol.. 1983, 32, 2319-2322) e sistemas de radioimunoensaio convencionais para medir LTC4 e PGE2- Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos inibidores contra a 5-LO e ciclooxigenase num sistema não-protéico. e) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico no modelo da pele do rato desenvolvido por D. Aked e col. fBrit. J. Pharmacol.. 1986, 89, 413-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores de 5-LO administrados topicamente ou oralmente. f) Um sistema in vivo que envolve a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado oralmente ou intravenosamente numa broncoconstricção dependente de leucotrieno induzida pelo ataque de antigénios em cobaias pré-doseadas com um anti-hístamínico (mepiramina), um agente bloqueador B-adrenérgico (propranolol) e um inibidor da ciclooxigenase (indometacina), utilizando o procedimento de W.H. Anderson e col. (British L Pharmacoloay. 1983, 78(1), 67-574). Este ensaio proporciona um outro ensaio in vivo para detectar os inibidores de 5-LO. 32

g) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado oralmente contra a libertação de LTB4 induzida pelo zimosano dentro de uma bolsa de ar produzida dentro do tecido sub-cutãneo no dorso de ratos machos. Os ratos são anestesiados e as bolsas de ar são formadas pela injecção de ar esterilizado (20 ml). De forma semelhante é introduzida uma outra injecção de ar (10 ml) passados três dias. Passados 6 dias após a injecção inicial de ar o composto de ensaio é administrado (geralmente de forma oral como suspensão produzida quando uma solução do composto de ensaio em sulfóxido de dimetilo é adicionada a hidroxipropilmetilcelulose), seguida pela injecção intrabolsar de zimosano (l ml de uma suspensão a 1% em solução salina fisiológica). Passadas 3 horas os ratos são sacrificados, as bolsas de ar são lavadas com solução salina fisiológica, e é utilizado o rádioimunoensaio específico acima descrito para avaliar a LTB4 nas lavagens. Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos inibidores contra a 5-LO num meio inflamatório.

Embora as propriedades farmacológicas do composto com a fórmula I variem com alterações estruturais da forma esperada, em geral os compostos com a fórmula X possuem efeitos inibidores da 5-LO nas seguintes concentrações ou doses num ou mais dos testes a) até f) acima mencionados:

Ensaio a): IC50 na gama de, por exemplo, 0,01-30μΜ; 33

MM

Ensaio b): IC50 (LTB4) na gama de, por exemplo, 0,01-40μΜ; IC50 (TxB2) na gama de, por exemplo, 40-200μΜ,*

Ensaio c): ED50 oral (LTB4) na gama de, por exemplo, 0,Ι-ΙΟ Omg/kg,*

Ensaio d): IC50 (LTC4) na gama de, por exemplo, 0,001-ΐμΜ; IC50 (PGE2) na gama de, por exemplo, 20-ΐ000μΜ;

Ensaio e): Inibição de inflamação na gama de, por exemplo, 0,3-10C^g intradermicamente;

Ensaio f): ED50 na gama de, por exemplo G,5-lQmg/kg i.v.,· Ensaio g): EB50 oral (LTB4) na gama de, por exemplo, 0,1-5Omg/kg. Não foi observada toxicidade exagerada ou outros efeitos indesejáveis nos ensaios c), e) f) e/ou g) quando os compostos com a fórmula I são administrados em vários múltiplos da sua dose ou concentração inibidora mínima.

Assim, como exemplo, o composto 4-[5-fluoro--3-(l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi) fenil]-4-metoxitetrahidropirano tem um valor de IC50 de 0,1 μΜ contra a LTB4 no ensaio b), e um valor oral de ED50 de 1,5 mg/kg em função de LTB4 no ensaio g) ? e o composto 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoli-na-6-iltio)fenil]-4-metoxitetrahidropirano tem um valor de IC50 de 0,05 μια contra LTB4 no ensaio b), e um valor oral de ED50 de 0,5 mg/kg em função de LTB4 no ensaio g). Em geral os compostos com a fórmula I que são particularmente preferidos têm um valor de IC50 < 1 μια no ensaio b), e uma oral de ED50 < 100 mg/kg contra LTB4 nos ensaios c) e/ou 34

g) ·

Estes compostos são exemplos de compostos da invenção que revelam propriedades inibidoras selectivas para a 5-LO em oposição à ciclooxigenase/ cujas propriedades selectivas se espera conferir melhores propriedades terapêuticas, por exemplo, uma redução ou libertação dos efeitos laterais gastrointestinais frequentemente associados com os inibidores da ciclooxigenase como por exemplo a indometacina.

De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um heterociclo tioxo com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ter uma forma adequada para utilização oral, por exemplo um comprimido, cápsula, solução aquosa ou oleosa, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa? para utilização tópica, por exemplo um creme, pomada, gel ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa? para utilização nasal, por exemplo uma inalação, pulverização nasal ou gotas nasais? para utilização vaginal ou rectal, por exemplo como supositórios? para administração por inalação por exemplo, como pó finamente dividido ou um aerossol líquido? para utilização sub-lingual ou bucal, por exemplo um comprimido ou uma cápsula? ou para uso parentérico (incluindo a administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por 35

exemplo uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa esterilizada. Em geral as composições anteriores podem ser preparadas de forma convencional utilizando excipientes convencionais. d A quantidade de ingrediente activo (isto é o heterociclo tioxo com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo uma formulação para administração oral a seres humanos conterá, por exemplo, 0,5 mg a 2 g do agente activo combinado com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

De acordo com uma outra caraeterística da invenção é proporcionado um heterociclo tioxo com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento de um ser humano ou animal por terapia. A invenção também inclui um método de tratamento de uma doença ou condição médica mediada isoladamente ou parcialmente por um ou mais leucotrienos que compreende administrar-se a um animal de sangue quente que necessite deste tratamento numa quantidade eficaz de um ingrediente 36

activo tal como acima definido. A invenção também proporciona a utilização desse ingrediente activo na produção de um novo medicamento para utilização num doença ou condição médica mediada por um leucotrieno. o tamanho da dose para objectivos terapêuticos ou profiláticos de um composto com a fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e severidade das condições, idade ou sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como acima mencionado, os compostos com a fórmula I são úteis no tratamento das condições alérgicas e inflamatórias que são devidas isoladamente ou em parte aos efeitos dos metabólitos do ácido araquidónico que aparecem pela via linear (catalisada por 5-LO) e em particular dos leucotrienos, cuja produção é mediada por 5-LO. Tal como acima mencionado, esssas condições incluem, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, rinite alérgica, choque alérgico, psoríase, dermatite atópica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, doença artrítica e inflamatória das articulações, e doenças inflamatórias do baço.

Ao utilizar um composto com a fórmula I para objectivos terapêuticos ou profiláticos, ele será geralmente administrado de forma a que uma dose diária tenha, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dados se necessário em dose divididas. Em geral serão administradas doses inferiores quando se utiliza uma via 37 por exemplo, para administração parentériea. Assim, intravenosa, será geralmente utilizada uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De forma semelhante, para administração por inalação, será utilizada uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal.

Embora os compostos com a fórmula I sejam principalmente valiosos como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles são também úteis quando é necessário inibir a enzima 5-LO. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Em virtude dos seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos com a fórmula I têm certos efeitos citoprotectores, por exemplo eles são úteis na redução ou supressão de alguns efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais inibidores da ciciooxigenase (NSAIA), tal como a indometacina, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicam. Além disso, a co-administração de um inibidor de 5-LO com a fórmula I com um NSAIA pode resultar numa redução na quantidade deste último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que 38

compreende um heterociclo tíoxo com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como acima definido, em associação ou mistura com um agente ariti-inflamatório não esteroidal inibidor da ciclooxigenase (tal como acima mencionado), e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Os efeitos citoprotectores dos compostos com a fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo de laboratório convencional que avalia a protecção contra a ulceração induzida por indometacina ou etanol no sistema gastrointestinal de ratos.

As composições da invenção podem também conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos como valiosos para a doença em tratamento. Assim, por exemplo, pode também estar utilmente presente um inibidor da agregação de plaquetas conhecido, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vaso dilatador numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição cardíaca ou vascular. De forma semelhante, como exemplo, pode também estar presente um anti-histamínico, esteróide (como por exemplo dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, fosfodiesterase como inibidor ou um estimulante beta-adrenérgico numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição pulmonar. A invenção será agora descrita com os seguintes 39

Exemplos não limitativos em que , a menos que se diga o contrário: (i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio e os procedimentos de processamento foram efectuados após remoção dos sólidos residuais por filtração; (ii) As operações foram efectuads à temperatura ambiente, isto é na gama de 18 a 25°C e numa atmosfera de um gás inerte como por exemplo o árgon;

(iii) A cromatografia de coluna (pelo procedimento rápido) e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foram efectuadas em sílica Merck Kiesegel (Art. 9385) ou sílica de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtida de E. Merck, Darmstadt, República Federal da Alemanha? (iv) Os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos que se podem atingir;

(v) Os produtos finais com a fórmula I têm microanãlises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por técnicas espectrais de RMN e de massa; (vi) Os intermediários foram geralmente totalmente caracterizados e a pureza foi determinada por cromatografia de camada fina, análise de infra-vermelhos (IV) ou análise de RMN; (vii) Os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo de ponto de 40 « »

fusão automático Mettler SP62 ou um dispositivo de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais com a fórmula I foram determinados após cristalização de um solvente orgânico convencional tal como o etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura; e (viii) Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: THF Tetrahidrofurano; SODM Sulfóxido de dimetilo;

DMF N,N-dimetilformamida; DMA N,N-dimetilacetamida. EXEMPLO 1

Foi adicionado em porções o 2,4-disulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (Reagente de Lawesson, 0,4 g) a uma solução de 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-ilme-toxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,397 g) em tolueno (10 ml) e a mistura foi agitada e aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Foi assim obtido o 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-oxo-1,2-dihidroquino1in-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahi-dropirano (0,068 g, 16%), p.f. 211-213°C. 0 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidroquino-lin-6-ilmetoxi)-fenil]-4-metoxitetrahidropirano utilizado 41

como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 6-bromometil-l-metil-l/2- diliidroquinolin-2-ona (22,0 g), 4-(5-fluoro-3-hidroxi-

fenil)-4-metoxitetrahidropirano (20,1 g), carbonato de potássio (18,0 g) e DMF (300 ml). A mistura foi evaporada e o resíduo repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução salina, seca (MgS04) e evaporada para se obter um sólido branco (35 g). 0 sólido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente. Foi assim obtido o material de partida pretendido (30,3 g, 88%), p.f. 147°C (recristalizado de acetato de etilo).

Espectro de RMN (CDCL3, valores de ) 1,83-2,03 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , 3,77-3,98 (m, 4H), 5,11 (S, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,67 (d, 1H). A 6-bromometil-l-metil-l, 2-dihidroquinolin-2-ona utilizada como material de partida e imediatamente acima, foi obtida da forma seguinte (a reacção foi repetida para se obter a quantidade necessária de material de partida): Uma mistura de l,2-dihidro-l,6-dimetilquino-lin-2-ona (4,4 g,* Helv. Chim. Acta. , 1970, 53, 1903), N-bromosucinimida (4,53 g), azobisisobutironitrilo (0,01 g) e tetracloreto de carbono (75 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi 42

foi lavada com água e com solução salina, seca (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por eromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Foi assim obtido o material de partida pretendido.

Espectro de RMN (CDCL3, valores de ) 3,7 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,7-7,5 (d, 1H), 7,25-7,65 (m, 4H). 0 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4- metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida na reação anterior foi obtido da forma seguinte (as fases da reacção foram repetidas para darem a quantidade necessária de material de partida):

Foram adicionados em porções hidreto de sódio (50% p/p de uma dispersão em óleo inorgânico, 12,4 g) a uma mistura de álcool benzilico (26,7 ml) e DMA (500 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado cuidadosamente l-bromo-3,5-difluorobenzeno (50 g) para controlar a reacção exotérmica que se seguiu. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi repartido entre cloreto de metileno e água e a fase orgânica foi lavada com água (4 x 50 ml), seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado por destilação para se obter o 3-benziloxi-l-bromo-5-fluorobenzeno (41,8 g, 57%), como um líquido incolor (p.e. 124-130°C a 0,3 mm Hg).

Foi arrefecida para -75 °C uma solução de uma 43

parte (9,75 g) deste produto em THF (150 ml) e foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 22 ml). A mistura foi agitada a -75°C durante l hora e foi adicionada gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (3,47 g) em THF (10 ml). A mistura foi agitada a -75°C durante l hora e em seguida aquecida para 0oC. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) e a fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Foi assim obtido o 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano (7,4 g, 71%) sob a forma de um óleo.

Após a repetição adequada da reacção acima mencionada o produto assim obtido (12,1 g) foi dissolvido em THF (150 ml) e foi adicionado em porções hidreto de sódio (dispersão a 50% em peso em óleo mineral, 2,11 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefecida num banho de gelo e foi adicionado gota a gota iodeto de metilo (3,75 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, foi adicionado ácido clorídrico aquoso 2N (3 gotas) e o solvente orgânico foi evaporado. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e solução salina, e secou-se com (MgS04) e evaporou-se. Foi assim obtido o 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (12,5 g, 99%), sob a forma de um 44

óleo amarelo claro que foi utilizado sem outra purificação.

Foi hidrogenada uma solução do produto assim obtido em etanol (100 ml) na presença de um catalisador de 10% de paládio em carvão durante 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. Foi assim obtido o 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (7,7 g, 86%), p.f. 123-124°C. EXEMPLO 2

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, com a excepção de se ter aquecido a mistura reaccional a 90°C durante 2 horas, fez-se reagir o 4-(5-fluoro-3-(1-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxi tetrahidropirano com Reagente de Lawesson para se obter 4-(5-fluoro-3—(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquino-lin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano com 28% de rendimento, p.f. 136-138°C. 0 4-[5-fluoro-3-(1-meti1-2-oxo-1,2,3,4-tetra-

hidroquinolin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Foi agitada uma mistura de 4-[5-fluoro-3-(1-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano (0,628 g), óxido de platina (0,19 g), acetato de etilo (20 ml) e etanol (20 ml) a 5 atmosferas de pressão de hidrogénio durante 8 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. Foi purificado 45

inicialmente uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico e em seguida uma mistura 7:3 v/v dos mesmos solventes como eluente. Foi assim obtido um óleo que cristalizou por trituração em éter dietílico para se obter o material de partida pretendido (0,325 g, 51%), p.f. 133 °C. EXEMPLO 3

Utilizando o procedimento utilizado no Exemplo 1 com a excepção de se ter aquecido a mistura reaccional sob refluxo a durante 15 minutos, fez-se reagir o 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano com um reagente de Lawesson para se obter o 4-(5-fluoro-3-(l-metil-2-οχο- 1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetra-hidropirano com 85% de rendimento, p.f. 136,6-134,2oC. O 4-[5-fluoro-3-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-ilmetoxi)fenil]-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Foi adicionado gota a gota butil-lítio (1,4M em hexano, 1,43 ml) a uma mistura de 6-mercapto-1-metil- 1.2.3.4- tetrahidroquinolin-2-ona (0,38 g), 4-(3,5- dihidrofluorofenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,547 g) e N-metilpirrolidin-2-ona (6 ml) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. A mistura foi agitada e deixada aquecer para 46

a temperatura ambiente. Foi aquecida a mistura a 145°C durante 2 horas, o benzeno foi separado por destilação da mistura reaccional. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução aquosa de hidróxido de sódio N, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi repartido por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e éter dietilico como eluente. Foi assim obtido o material de partida pretendido (0,404 g, 50%) p.f. 124-125°C. A 6-mercapto-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona utilizada na preparação do material de partida acima referido foi obtida da forma seguinte:

Foi agitada uma mistura de l-metil-1,2,-dihidroquinolin-2-ona (8 g), catalisador de paládio em carvão a 10% (2 g) e etanol (60 ml) a uma pressão de 3,5 atmosferas de hidrogénio durante 24 horas. A mistura foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietilico como eluente. Foi assim obtida a 1-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona (7,88 g, 98%) sob a forma de um óleo.

Foi adicionada uma parte (1,6 g) do produto assim obtido a ácido clorossulfónico (8 ml) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se numa mistura de gelo 47

e água e foi extraída a seguir com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada para se obter o cloreto de l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilsulfonilo (1,97 g, 76%)

Espectro de EMN (CDCL3, valores de ) 2,7-3,25 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,80-8,10 (m, 2H)).

Foi adicionado gota a gota iodeto de trimetilsililo (5 g) a uma solução de uma parte (1,2 g) do produto assim obtido em cloreto de metileno (40 ml) e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 16 horas. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Foi assim obtido o dissulfureto de di-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-ilo) (0,418 g, 43%), p.f. 130°C. Espectro de RMN (CDCL3, valores de ) 2,40-3,0 (m, 4H), 3,26 (S, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 2H) .

Após repetição das fases anteriores, foram adicionados trifenilfosfina (0,432 g), água (2,5 ml) e ácido clorídrico concentrado (1 gota) de cada vez a uma suspensão do dissulfureto (0,576 g) em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução 48

salina, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 óleo residual cristalizou por trituração numa mistura de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e éter dietílico.

Foi assim obtida a 6-mercapto-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona (0,456 g, 80%), p.f. 84°C. 0 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetrahidropirano utilizado na preparação do material de partida acima referido foi obtido da forma seguinte:

Foi preparado um reagente de Grignard a partir de 3,5-difluorobromobenzeno (38,6 g) e magnésio (4,88 g) numa mistura de tolueno (100 ml) e THF (50 ml) utilizando o processo seguinte. O 3,5-difluorobromobenzeno foi dissolvido em tolueno (50 ml) e foi adicionada uma porção (aproximadamente 5%) da solução a uma suspensão agitada de magnésio numa mistura de tolueno (50 ml e THF (50 ml). A mistura foi agitada durante aproximadamente 40 minutos até se ter observado a iniciação da formação isotérmica do reagente de Grignard. A mistura foi arrefecida num banho de gelo a uma temperatura na gama de 15 a 20 °C tendo sido adicionada a parte restante da solução de 3,5-difluorobromobenzeno. A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas.

Foi adicionada tetrahidripiran-4-ona (10,69 g) durante 1 hora a uma porção (100 ml) do reagente de Grignard assim obtido que foi arrefecido a uma temperatura na gama de 15 a 20 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi arrefecida num 49 « »

banho de gelo e foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico (50% p/v, 25 ml) e solução salina (30% p/v, 52 ml) adicionados de cada vez. A fase de tolueno foi lavada e a fase aquosa extraída com tolueno (32 ml). As soluções aquosas foram combinadas e lavadas com água (4 x 32 ml). A solução foi evaporada à pressão reduzida até um volume de 16,3 ml. Obteve-se assim uma solução concentrada (90% p/v) de 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano em tolueno. 0 concentrado foi aquecido para 60“c e foi adicionado clorobenzeno (22,25 ml), sendo a temperatura mantida a 60°C. Deixou-se a mistura arrefecer para temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se num banho de gelo a uma temperatura na gama de 0 a 5°C. O precipitado foi isolado e lavado com hexano (2 x 10 ml). Foi assim obtido 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxitetrahidropirano (12,2 g).

Uma parte (7,15 g) do material assim obtido foi dissolvido em N-metilpirrolidina (25 ml) e adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio ( dispersão a 60% em peso era óleo inorgânicof 3,34 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (32 ml) que foi arrefecida num banho de gelo a aproximadamente 20°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Foi dissolvido iodeto de metilo (5,22 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (2 ml) e adicionada à mistura. A mistura resultante foi aquecida a 30°C e agitada durante 2 horas. Evaporou-se a mistura. Foi assim obtido o 4-(3,5-difluorofenil-4-metoxitetrahidropirano que foi utilizado sem purificação adicional. 50 EXEMPLO 1

Ilustram-se a seguir formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceutícamente aceitável (de agora em diante referido como composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a) Comprimido I mg/comprimido

Composto X...........................................100

Lactose (Farmacopeia Europeia).......................182,75

Croscamelose de sódio ..............................12,0

Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) ................2,25

Estereato de magnésio ..................................3,0 (b) Comorimido II mg/comprimido

Composto X........................................... 50

Lactose (Farmacopeia Europeia) .....................223,75

Croscamelose de sódio ................................6,0

Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) ..............15,0

Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) ..................2,25

Estearato de magnésio .................................3,0 (c) Comprimido III mg/comprimido

Composto X...........................................1,0

Lactose (Farmacopeia Europeia) ......................93,25

Croscamelose de sódio................................4,0 51

Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) ...............0,75

Estearato de magnésio .................................1,0 (d) Cáosula mg/cápsula

Composto X...........................................10

Lactose (Farmacopeia Europeia) .....................488,5

Estearato de magnésio ................................1,5 (e) Injecção I (50 mg/ml)

Composto X ..................................5,0% p/v

Solução 1M de hidróxido de sódio ................15,0% v/v

Acido clorídrico 0,1M (para ajustar o pH a 7,6)

Polietileno glicol 400 ...........................4,5% p/v

Agua para injecções até 100% (f) Inieccão II (10 mg/ml)

Composto X .......................................1,0% p/v

Fosfato de sódio BP ..............................3,0% p/v

Solução 0,1M de hidróxido de sódio..............15,0% v/v

Agua para injecções até 100%

(g) Inieccão III

Composto X .................

Fosfato de sódio BP........

Acido cítrico..............

Polietileno glicol 400 .....

Agua para injecções até 100% (1 mg/ml, tamponado a pH 6) ...................0,1% p/v ...................2,26% p/v ...................0,38% p/v ...................3,5% p/v 52

(h) Aerossol I mg/ml

Composto X .............. 10,0

Trioleato de sorbitano .............................13,5

Triclorofluorometano ..............................910,0 Díclorodifluorometano .............................490,0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X ..........................................0,2

Trioleato de sorbitano ..............................0,27

Triclorof luorometano .............. 70,0

Diclorodif luorometano.............................280,0

Diclorotetrafluoroetano ..........................1094,0 (j) Aerossol III mg/ml

Composto X ..........................................2,5

Trioleato de sorbitano .............................3,38

Triclorofluorometano ..............................67,5

Diclorodif luorometano ........................... 1086,0

Diclorotetrafluoroetano ..........................191,6 (k) Aerossol IV mg/ml

Composto X ..................... 2,5

Trioleato de sorbitano ...............................2,7

Triclorofluorometano ................................67,5

Diclorodif luorometano .............................1086,5

Diclorotetrafluoroetano ........ 191,6 53

Nota

As formulações acima indicadas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos. Os comprimidos (a)-(c) podem ser entericamente revestidos por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações para aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em ligação com aplicadores de aerosóis de doses medidas, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo como por exemplo monooleato de sorbitano, esquioleato de sorbitano, polissorbato 80, polioleato de glicerol ou ácido oleico. 54

FORMULAS QUÍMICAS 1

OR 11 2

Q-A -X-Ar-C - R

OR d

Z-Ar-C - R

II

OR

III

IV H-X1-Ar-C - R2

OH

11 2 Q-A -X-Ar-C - R

OH

Q_A1-X1-Ar-C-A3-X2-H V 55

Z-Ar-CHO

Z-Ar-CN (i) ' (i)

Z-Ar-C02R

3 (ϋ) ->

OR /

Z-Ar-CH \

R Z-Ar-CO-R3 Φ (iii)

OH

OR (iv) (v)

Z-Ar-Z Z-Ar-C - R I R3 -> Z-Ar-C - R"

R II

Reacrentes (D R3Li ou R3MgZ, THF (ii) DDQ ou Mn02 (iii) R2Li R3MgZ, THF; (iv) BuLi ou Mg, THF; R2COR3, THF (V) R1Z, base Nota R = alquilo(1-4C) tal como Me ou Et

56

R4-X1-Ar-CH0

ESQUEMA II

R4-X1-Ar-CN

R4-X1-Ar-C02R (i) (i)

OH (ii)

4 1 3 -> R -X -Ar-CO-R 4 1 / R -X -Ar-CH -

v 3 R (iii)

OH (iv)

4 1 R -X -Ar-Z

4 1 2 -> R -X -Ar-C - R (v)

OR 1 4 1 2

R -X -Ar-C - R (vi) 1

OR H-X1-Ar-C - R2

I 3

RJ III

Reagentes

(i) a (v) como no Esquema I (vi) Remoção convencional do grupo protector R4 que é, por exemplo, COMe, THP, CH2Ph ou Me 57

ESQUEMA III

-A1-X1-Ar-CN

Q-A1-X1-Ar-CHO

Q-A^X^Ar-CX^R (i) (i)

/ OH (i i) 1 Λ

Q-A -X -Ar-CH —-> Q-A -X -Ar-CO-R \ 3 R ,3 » (iii) vl/'

OH (iv)

Q-A1-X1-Ar-Z Q-A1-X1-Ar-C - R2

R IV

Reagentes

(i) a (iv) conto no esquenta I 58

Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2~R^

R 3 (iii)

OH 11 3 2

Q-A -X -Ar-C-A -X -H

V

Reagentes (i) BULÍ OU Mg, THF? R3-CO-à3-X2-R4

(ii) R4-X2-A3-Li OU R4-X2-A3-MgZ, THF (iii) Remoção convencional do grupo protector R4 que é, por exemplo, COMe, THP, CH2Pii ou Me. 59

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de um heterociclo tioxo com a fórmula I OR1 I Q-A1-X1-Ar-C - R2 na qual Q é um radical heterociclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois heteroátomos de azoto que contem um ou dois substituintes tioxo, e cujo radical heterociclico pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes adicionais escolhidos de halogéneo, hidroxi, ciano, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), fluoroalquilo(l-4C), alquil(l-4C)amino, di[alquil(l-4C)]amino, aminoalquilo(l-4C), alquil(l-4C)aminoalquil(l-4C), di-[alquil(l-4C)]aminoalquilo(l-4C), fenilo e fenilalquilo(l-4C), e em que o referido substituinte fenilo ou fenilalquilo(l-4C) pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), A1 é uma ligação directa a X1 ou é alcileno(1-3C), X1 é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, 60 i i

   Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, ureido, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C), alquilamino(l-4C), di-[alquil(l-4C)]amino, fluoroalquilo(l-4C) e alcanoil(2-4C)amino, ou Ar é piridileno, R1 é alquilo(l-4C), alcenilo(3-4C) ou alcinilo(3-4C), e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula Φ -à2-X2-A3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, é cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C), ou R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 está ligado e com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel, em que A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, é cada um alcileno(l-3C) e X2 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes alquilo(1-4C) e R3 é alquilo(1-4C), alcenilo(2-4C) ou alcinilo(2-4C), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por 61

   (a) acoplar-se um composto com a fórmula Q-À1-X1-H com um composto com a fórmula II OR1 II Z-Ar-C - R2

   na qual Z é um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite de ser protegido, em seguida se remover qualquer grupo protector indesejado em Q, Ar, R2 ou R3 por meios convencionais, (b) acoplar-se um composto com a fórmula III OR1

   H-X1-Ar-C - R2 III com um composto com a fórmula Q-A1-Z na qual Z é um grupo substituível, desde que, quando existir um grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Q, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer 62

   destes grupos não necessite de ser protegido, em seguida se remover qualquer grupo protector indesejado em Q, Ar, R2 ou R3 por meios convencionais, (c) alquilar-se um composto com a fórmula IV OH IV Q-A1-X1-Ar-C - R2

   com um composto com a fórmula R1-Z, na qual R1 e Z têm as significações acima definidas, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1, Ar, R2 ou R3, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite de ser protegido, em seguida se remover qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, R2 ou R3 por meios convencionais, (d) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que R3· e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2—X2-A3- que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado, define um anel contendo 5 a 7 átomos em anel e em que A2, X2 e A3 têm as significações acima definidas, e em que R3 tem as significações acima definidas, efectuar-se a ciclização de um composto com a fórmula V 63

   após reacção com um aldeído ou acetona adequados, ou com um seu hemiacetal ou acetal, ou com um composto com a fórmula Z-A2-Z, em que Z tem a significação acima definida, desde

   que quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou . .1 · « hidroxi em Q, X·1 ou Ar, qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi seja protegido por um grupo protector convencional, em seguida se remover qualquer grupo protector indesejado em Q, X1 ou Ar por meios convencionais, (e) efectuar-se a reacção de um heterociclo com a fórmula I em que Q é um radical heterocíclico bicíclico com 10 membros contendo um ou dois iieteroátomos de azoto que contem um ou dois substituintes oxo com um reagente de tiação tal que cada substituinte oxo seja convertido num substituinte tioxo, desde que, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Q, X1,Ar, R2 e R3, qualquer destes grupos possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer destes grupos não necessite de ser protegido, em seguida se remover qualquer grupo protector indesejado em Q, X1, Ar, 64

   R2 e R3 por meios convencionais, (f) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que X1 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -à2-X2-A3- e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo ou em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-x2-A3- e X2 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, efectuar-se a oxidação de um composto com a fórmula I em que X1 é um grupo tio, em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2—A3— e X2 é um grupo tio ou em que R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- e X2 é um grupo tio, (g) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ar contem um substituinte alcanoilamino, efectuar-se a acilação de um composto com a fórmula I em que Ar contem um substituinte amino, ou

   (h) para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Q contem um substituinte alquilo ou alquilo substituído num átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, efectuar-se a acilação de um composto com a fórmula I em que Q contem um átomo de hidrogénio no referido átomo de azoto disponível, ou em que Ar contem um substituinte hidroxi, e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de 65

   um composto novo com a fórmula I, ele poder ser obtido por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um heterociclo tioxo em que Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolinilo ou 2-tioxo-l,2,3,4- d tetrahidroquinolinilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo e benzilo e em que o referido substituinte fenilo ou benzilo pode conter um substituinte escolhido de cloro, metilo e metoxi, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, cloro, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo e acetamido ou Ar é 3,5-piridileno, R1 é metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre metilo, etilo, propilo, metoxi e etoxi, 66 »

   ou R1 e R2 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de oxigénio a que A2 está ligado e com o átomo de carbono a que A3 está ligado, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é metileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre metilo, etilo e propilo, e R3 é metilo ou etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 3â - (I Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um heterociclo tioxo em que Q é 2-tioxo-l,2-dihidroquinolin-6-ilo ou 2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre metilo e etilo, A1 é uma ligação directa a X1 ou é metileno, X1 é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre fluoro, metoxi e trifluorometilo, R1 é metilo, etilo ou alilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 5 a 6 átomos em anel, em que A2 é etileno, A3 é metileno ou etileno, e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte escolhido de entre metilo, etilo, propilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 67

   - 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um heterociclo tioxo em que Q é l-metil-2-tioxo-l,2-tetrahidroquinolin-6-ilo ou l-metil-2-tioxo-1,2,3,4-dihidroquinolin-6-ilo A1 é metileno, X1 é oxi, Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno, R1 é metilo, e R2 e formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2-X2-A3- que, juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, em que cada um de A2 e A3 é etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo alfa em relação a X2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um heterociclo tioxo em que Q é l-metil-2-tioxo-l,2-dihidroquinolin-6-ilo ou l-metil-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo A1 é metileno e X1 é oxi, ou A1 é uma ligação directa a X1 e X"*· é tio, Ar é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno, R1 é metilo, e R2 e R3 formam em conjunto um grupo com a fórmula -A2—X2-a3- que juntamente com o átomo de carbono a que A2 e A3 estão ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, 68

   em que cada um de A2 e A3 é etileno e X2 é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo alfa em relação a X2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: (I 4-[5-flúor-3-(l-metilo-2-tÍGXo-l,2-dihidroquinolin-6-ilmetoxi)fenilo]-4-metoxitetrahidropirano e 4-[5-flúor-3-(l-metilo-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilmetoxi)fenilo]-4-metoxitetrahidropirano. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação l caracterizado por se obter o composto: 4-[5-flúor-3-(l-metilo-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iltio)fenilo]-4-metoxitetrahidropirano. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 8a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 a 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. - 9* - - 69 - Processo para a preparação de composições farnaceuticas para o tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por um leucotrieno caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações la 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade dos pedidos europeus apresentados em 13 de Julho de 1990 sob o Na. 90402034.4 e em 15 de Janeiro de 1991, sob o N2. 91400079.9. Lisboa, 11 de Julho de 1991

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