WO1992005165A1

WO1992005165A1 - Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same

Info

Publication number: WO1992005165A1
Application number: PCT/JP1991/001227
Authority: WO
Inventors: Masato Inazu; Yoshiyuki Miyata; Toshihiro Morimoto; Takeshi Yamamoto; Yuji Yoshiko; Kazunori Harada; Yoshiharu Momota; Masayuki Yanagi; Ryoko Yokota; Tetsuo Katoh; Takayuki Namiki; Makoto Kimura; Nobuyuki Kawakatsu
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-13
Publication date: 1992-04-02
Anticipated expiration: 1993-03-13
Also published as: DE69129333D1; ES2117013T3; CA2091248C; CA2091248A1; EP0549796A4; JP3101677B2; ATE165600T1; EP0549796A1; AU8491691A; KR0173141B1; KR930702321A; AU654969B2; DE69129333T2; EP0549796B1; EP0612738A1; TW205034B; US5391552A

Description

明細書

発明の名称

ジフユニルピぺラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬

技術分野

本発明は、強力なカルシゥム拮抗作用を有する新規なジフエ二ルビペラジン誘導体又はその塩、及びこれを舍有する各種の循環器系疾患の治療及び予防に利用することのできる循環器用薬に関する。

背景技術

従来、循環器系疾患の治療や予防の目的で様々な薬物が開発され、臨床において使用されている。このうち、カルシウム拮抗薬は、心筋や血管平滑筋の細胞膜興奮に伴うカルシウムイオンの細胞内への流入を特異的に阻止し、これらの筋肉の収縮を抑制し、血管を拡張させる。従って、カルシウム拮抗薬は高血圧症、狭心症、脳血流障害などの治療及び予防に有用なことから注目されている。

斯かるカルシウム拮抗薬の代表的なものとしては、脳循環改善薬として臨床応用されているフルナリジンや末梢血管拡張剤として臨床応用されているシンナリジン等が存するが、更に新規で副作用の少ないカルシウム拮抗作用を有する薬剤の開発が望まれている。

従って、本発明の目的は優れたカルシウム拮抗作用を有し、医薬として有用な新規化合物、及びこれを舍有する循環器用薬を提供することにある。

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究した結果、後記一般式（1 ) で表わされる新規なジフエ二ルビペラジン誘導体又はその塩が従来使用されるフルナリジンやシンナリジンに比して強いカルシウム拮抗作用を有し、かつ毒性も低く安全性が高く、循環器用薬として広く利用できることを見出し、本発明を完成し « o

発明の開示

本発明は次の一般式（ 1 )

〔式中、 R¹及び R²は同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル基又はトリフルォ πメチル基を示し、 R³は氷素原子、了ルキル基、了ラルキル基、ァシル基、ニトロ基又はエステル化されていてもよいカルボキシメチル基を示し、 Arは 1〜 3個のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、了リールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ァシル基、氷酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換スルホニル基、了リール基、トリフルォ Dメチル基が置換していてもよいフエ

Γ

ニル基又はナフチル基を示し、 Ζはィォゥ原子又は - Ν- (R⁴は水素原子、アルキル基、了ラルキル基、ァシル基、了リール基、置換スルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す）を示し、 mは 1〜5の数を示し、 IIは 0〜 5の数を示す〕

で表わされるジフエ二ルビペラジン誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする循環器用薬を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

上記一般式（1 ) 中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等が挙げられ、また、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の炭素数 1 ~ 1 0のものが挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、へキシルォキシ基、シクペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基等の炭素数 1〜8 のものが挙げられ、また、エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルォキシカルポニル基、ブチルォキシカルボ二ル基等のアルコキシカルボ二ル基が挙げられ、エステル化されていてもよいカルボキシメチル基としてはメトキシカルボニルメチル基、ェトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基等が挙げられる。また、ァラルキル基としては、ベンジル基、フヱニルェチル基、メチルペンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、ァシル基としては、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等のアルカノィル基やベンゾィル基、ハロゲノペンゾィル基、アルコキシペンゾィル基等のァ πィル基等が挙げられ、ァリール基としては、置換基を 1つ £1上有していてもよいフユニル基（置換基の種類としては、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、氷酸基、アミノ基等が挙げられる）等が挙げられる。ァリールォキシ基としてはフエノキシ基等が挙げられ、ァラルキルォキシ基としてはぺンジルォキシ基等が挙げられ、置換スルホニル基としてはメタンスルホ二ル基、 p—トルェンスルホニル基等が挙げられる。

これらの基のうち特に好ましいものを挙げれば、 R ¹及び R²としては水素原子又はハロゲン原子であり、 R³としては氷素原子、アルキル基、アルカノィル基、二ト口基又はべンジル基である。

また、ジフヱ二ルビペラジン誘導体（1 ) の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、例えば酸付加塩及び第 4級アンモニゥム塩が挙げられる。酸付加塩の形成に用いられる酸は、有機酸でも無機酸でもよく、有機酸としては酢酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸,、マロン酸、メチルスルホン酸、 p—トルェンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等が挙げられる。また、第 4級アンモニゥム塩の形成に用いられる化合物としては、メチルクロリド、メチルブロミド、メチルョ一ジド等のアルキルハラィド、メチル硫酸、ジメチル硫酸等のアルキル硫酸等が挙げられる。

これらのジフヱ二ルビペラジン誘導体（1 ) の特に好ましい具体例としては、下記の化合物及びその塩を挙げることができる。

• 1—ジフヱニルメチル一 4— ( 2—ヒドロキシ一 3 —フヱニルチオプロピル）ピペラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—ヒド πキシ一 3—フエ二ルチオプロピル）ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル〉ブチル〕一4— (2—メトキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン

• 1— (2—ァセトキシ一 3—フヱニルチオピ πピル）一4— 〔4， 4一ビス (4—フルオロフヱニル）ブチル〕ピぺラジン

• (S) ― (-) 一 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一 4 一（ 2—ヒドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン

• (R) 一 ( + ) - 1 - 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4 ― (2—ヒドロキシ一3—フヱニルチオプ口ピル）ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔2—ヒド πキシー 3— (4—メチルフヱニルチオ）プ πピル〕ピぺラジン

• 1— 〔2—ヒドロキシ一（4—アミノフヱ二ルチオ）プロピル〕一 4一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕ピぺラジン

• 1— 〔ビス（4一フルオロフヱニル）メチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3— フエ二ルメチルチオプロピル）ピぺラジン

♦ 1— 〔3， 3—ビス（4一フルオロフヱニル）プロピル〕一 4— (2—ヒドロキシ一 3—フエ二ルチオプロピル）ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フエ二ルメチルチオプロピル）ピぺラジン

• 1 -- 〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— [3 - (4—クロロフエ二ルチオ） — 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔3— (3, 4 —ジクロロフヱ二ルチオ）一2—ヒドロキシプロピル〕ぺピラジン

• 1— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシー 3— （2—メトキシフヱ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4一〔3— （4—フルォ πフヱニルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン • 1— .〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロヰシ一 3— ( 4—ヒド口キシフエ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロヰシ一 3— (4—メトキシフヱ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロキシ一 3— （3—メトキシフエ二ルチオ）プ σピル〕ピぺラジン

, 1— 〔ビス（4—フルオロフェニル）メチル〕一4一〔2—ヒド πキシ一 3—

(2—メトキシフヱ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— (2, 2—ジフヱニルェチル）一4— (2—ヒドロキシー 3—フエニルチォプロピル）ピぺラジン

♦ 1— (3, 3—ジフヱ二ルブロピル）一4— (2—ヒド πキシ一 3—フヱニルチォプ口ピル）ピぺラジン

• 1— (4, 4—ジフエニルブチル）一4— ( 2—ヒドロキシー 3—フヱニルチォプロピル）ピぺラジン

• 1一〔ビス（4一フルオロフヱニル）メチル〕一 4— (2—ヒドロキシー 3— フエ二ルチオプロピル）ピぺラジン

• 1— 〔ビス（4一フルオロフヱニル）メチル〕一4— 〔2—ヒド口キシ一 3—

( 4—メトキシフエ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン

♦ 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (1—ナフチルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (2, 3, 4—トリメトキシフヱ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン • 1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔3— (3, 4

—ジメトキシフヱ二ルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1ー〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— ( 3 , 5—ジ一 t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシフヱ二ルチオ）プ

Vピル〕ピペラジン

• 1—ジフヱニルメチル一 4一（2—ヒドロキシ一 3—フヱ二ルメチルチオプロピル）ピぺラジン • 1一ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒド Dキシー 3— （2—フヱニルェチルチォ）プロピル〕ピぺラジン

• 1—ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒドロキシ一 3— {2— (2—メトキシフヱニル）ェチルチオ）プロピル〕ピぺラジン

- 1- C3 - {2 - (3, 4ージメトキシフヱニル）ェチルチオ）一 2—ヒドロキシプ πピル〕一 4一ジフヱ二ルメチルビペラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一〔2—ヒド πキシ一 3— ( 2—フヱニルェチルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4一ビス（4一フルオロフェニル）ブチル〕一4— (2—ニト πォキシプ IDピル一 3—フヱニルチオ）ピぺラジン

• 1— 〔4， 4—ビス（4一フルォフヱニル）ブチル〕一4— (2—ベンジルォキシプロピル一 3—フヱニルチオ）ピぺラジン

' 1一〔4， 4—ビス（4—フルオロフェニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロキシ一 3^· ( 4—ニトロフヱニルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロキシ一 3— ( 3—フヱニルプロピルチオ）プロピル〕ピぺラジン

. 1— 〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔3— （4ーク口口フエ二ルメチルチオ） — 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1一〔4, 4一ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔3— （3， 4 —ジク α口フエ二ルメチルチオ）一 2—ヒドロキシプピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロキシ一 3— ( 4—メチルフエ二ルメチルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1一〔4， 4一ビス（4一フルォフヱニル）ブチル〕一 4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (4—メトキシフヱ二ルメチルチオ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔3— (2, 3

—ジメトキシフヱ二ルメチルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン • 1— 〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一 4— 〔2—ヒドロキシー 3— (2, 3, 4—トリメトキシフエ二ルメチルチオ）プロピル〕ピペラジン • 1—ジフエニルメチル一 4— ( 2—ヒドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピ JU) ピぺラジン

. 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一（2—ヒドロキシ一 3—フエニルァミノプロピル）ピぺラジン

♦ 1— 〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—メトキシ

—3— (N—メチル一N—フエニルァミノ）プ πピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ァセトキシ一 3— （Ν—ァセチル一 Ν—フエニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4一〔3— （Ν—メチル一 Ν—フエニルァミノ）一 2—フエニルメチルォキシプロピル〕ピペラジン ' （S) — (—） - 1 - 〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕

— 4— ( 2—ヒドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピル）ピぺラジン

• (R) 一 ( + ) — 1一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4

- ( 2—ヒドロキシ一 3—フエニルァミノプロピル）ピぺラジン

• 1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一〔2—ヒドロキシ一 3— (4—メチルフヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔（ 4ーァミノフエニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕一 1一〔4,

4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕ピぺラジン

• 1— 〔ビス（4—フルオロフヱニル）メチル〕一4— (2—ヒド σキシ一 3— フエニルメチル了ミノプロピル）ピぺラジン

• 1— 〔3, 3—ビス（4—フルオロフヱニル）プ σピル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フエニルァミノプロピル）ピぺラジン

• 1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一（2—ヒドロキシ一 3—フエニルメチル了ミノプロピル）ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一 4— 〔3— （4—クロロフヱニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1ー〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔3— (3， 4 ージクロロフヱニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (2—メトキシフヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔3— (4—フルォ' フエニルァミノ）一 2—ヒドキシプロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4— 〔2—ヒドロキシー 3— (4—ヒドロキシフヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

♦ 1— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一 4— 〔2—ヒドロキシー 3— (4—メトキシフヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオフヱニル）ブチル〕一 4一〔2—ヒドロキシ一 3— (3—メトキシフヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—了セトキシ一 3—フヱニルァミノプロピル）ピぺラジン

• 1一 (2, 2—ジフエニルェチル）一4— ( 2—ヒドロキシ一 3—フヱニル了ミノプロピル）ピぺラジン

• 1一 (3, 3—ジフヱニルプロピル）一4一（2—ヒド τ=ιキシ一 3—フエニルァミノプロピル）ピぺラジン

♦ 1— (4， 4一ジフヱニルブチル）一4一（2—ヒドロキシ一 3—フヱニル了ミノプロピル）ピぺラジン

• 1一〔ビス（4—フルォフヱニル）メチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3— フエニルアミノプ口ピル）ピぺラジン

• 1— 〔ビス（4一フルオロフヱニル）メチル〕一4— 〔2—ヒドロキシー 3—

(4—メトキシフエニル了ミノ）プピル〕ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロキシー 3— (1—ナフチル了ミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1 - 〔4， 4—ビス（4一フルオロフェニル）プチル〕一4一〔2—ヒドロキシ一 3— (2， 3, 4ートリメトキシフエ二ル了ミノ）プピル〕ピぺラジン • 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— C3 - (3, 4

—ジメトキシフエニルァミノ）一 2—ヒドロキシプ ταピル〕ピぺラジン • 1一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一 4— 〔3— （4—ヒドロキシ一 3, 5—ジー t e r t—ブチルフヱニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピペラジン

• 1—ジフエニルメチル一 4— (2—ヒドロキシプロピル一 3—フエニルメチルアミソ）ピぺラジン

• 1—ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (2—フエニルェチル了ミノ）プロピル〕ピペラジン

• 1—ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒドロキシ一 3— {2 - (2—メトキシフヱニル）ェチルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

- 1- [3 - {2 - (3, 4—ジメトキシフヱニル）ェチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕一 4—ジフエニルメチルピペラジン

• 1一〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一 4— 〔2—ヒドロヰシ一 3— ( 2—フエニルェチルァミノ）プ ϋピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— ( 4—ニトロフエニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシー 3— （ 3—フエニルプ口ピルァミノ）プ aピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4， 4一ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔3— （4ーク π口フエニルメチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一〔3— ( 3, 4 ージクロ口フエニルメチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン • 1— 〔4, 4一ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— ( 4—メチルフエニルメチルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— ( 4—メトキシフヱニルメチルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

. 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔3— （2, 3 ージメトキシフヱニルメチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン • 1— 〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロヰシ一 3— (2, 3， 4—トリメトキシフヱニルメチルァミノ）プロピル〕ピぺラジン

• 1ー〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (N—メチル一N—フヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン ♦ 1 - C 4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一〔2—ヒド口キシ一 3— (N—フエ二ルー N—フエニルメチルァミノ）プロピル〕ピぺラジン • 1一〔3— （N—ァセチル一 N—フエニルァミノ）一2—ヒドロキシプロピル〕一4一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕ピぺラジン • 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一 4— [3 - (N—ェトキシカルボニル一 N—フヱニルァミノ）一 2—ヒドキシプロピル〕ピペラジン

• 1— 〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一 4一 [3 - (N, N ージフエニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン

• 1一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一〔2—ヒドロキシ一 3— (N—メチルスルホニル一 N—フエニルァミノ）プロピル〕ピペラジン

• 1一〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一〔2—ヒドロキシ一 3— {N- (4—メチルフヱニル）スルホ二ルー N—フユニル了ミノ）プ πピ jレ〕ピぺラジン

• 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4— (2—エトキシカルボニルメトキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン

• 1—フヱニルチオメチル一 2— 〔4一 {4, 4—ビス（4—フルオロフヱ二ル）ブチル）ピペラジニル〕エトキシ酢酸ナドリウ厶

斯かる本発明化合物（1) 又はその塩は、例えば次の反応式に従って常法により製造することができる。

〔式中、 R^l、 R²、 R³、 Z、 m及び nは前記と同じ意味を有する〕すなわち、化合物（2) と化合物（3) をアル力リ触媒の存在下又は不存在下、溶媒中で室温又は加熱下に反応させるか、あるいは化合物（4) と化合物（5) を溶媒中で室温又は加熱下に反応させることにより、 R³が水素原子である本発明化合物（1 a) が得られ、次いでこれにアルキル化剤、ァラルキル化剤、ァシル化剤又はニトロ化剤を反応させれば、 R³がアルキル基、ァラルキル基、ァシル基、又はニトロ基である本発明化合物（l b) が得られる。

化合物（2) と化合物（3) の反応において用いられるアルカリ触媒としては炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。

また化合物（2) と化合物（3) の反応、あるいは化合物（4) と化合物 (5) の反応において用いられる溶媒としては低級アルコール、ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」と略す）等が挙げられる。

化合物（l a) に反応させる試薬としては、アルキルハラィドゃ了ラルキルハライドと強塩基との組み合わせ、ァシルハライド、酸無氷物一ピリジン、無永酢酸一濃硝酸混液などが挙げられる。

また、化合物（1) に置換基としてエステル化されたカルボキシル基やカルボキシメチル基が存在する場合は、常法により加水分解してそのエステル残基を脱離させることができる。得られた本発明化合物（1) を塩とするには、通常のァミン化合物の酸付加塩の調製法、第 4級了ンモニゥム塩の調製法に従って行えばよく、例えば酸付加塩の調製にあたっては化合物（1) の有機溶媒溶液に酸を加えればよい。

このようにして得られた本発明化合物（1) 又はその塩の粗生成物を再結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィ一、分取髙速液体ク口マトグラフィ一等で精製すれば、本発明化合物 ( 1 ) 又はその塩を純粋なものとして得ることができる。

上記の如くして得られた本発明化合物（1) は、優れたカルシウム拮抗作用を有し、また安全性も髙いため循環器用薬として種々の疾患の予防又は治療に利用することができる。

本発明の循環器用薬は、本発明化合物（1) の一種又は二種以上の混合物を有効成分とするが、これと液体又は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤と混合して、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤など任意の剤形として経口的又は非経口的に投与することができる。

投与量は、年齢、体重、症状により適宜増減するが、経口的には成人 1日あたり化合物（1 ) として 1 0〜 1 0 0 Omgが望ましい。投与は、 1日あたりの投与量を 1回ないし数回に分けてもよい。また、必要に応じて他の薬剤を調合して投与して'もよいことは言うまでもない。

実施例

次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

実施例 1

1—ジフヱニルメチル一 4— ( 2—ヒドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピル）ピぺラジン（化合物 1 ) ： .

1— (ジフヱニルメチル）一4— (2, 3—エポキシプロピル）ピぺラジン 3.08 g (0.01モル）とァニリン 0.93g (0.01モル）を触媒量の炭酸カリウム等のアルカリ存在下、 DMF 2 0 0 とともに 2 1時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、水洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 4 g粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ · クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸ェチル ·メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン ' メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を 2 g黄色結晶の状態で得た。

- NMRスぺクトル（5ppm ) ：

2.3-2.7(m, 10H), 3.0-3. Km, 1H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.9-4.0(m， 1H)，

4.2(s, 1H), 6.6-6.8 (m, 5H), 7.1-7.5(m, 10H)

Massスぺクトル：

402 (M+H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-¹

m. p. 158~160t: 実施例 2

1—ジフエニルメチル一 4— (2—ヒドロキシ一 3—フエニルメチルァミノブ πピル）ピぺラジン（化合物 2 ) ：

1— (ジフヱニルメチル）一 4一 ( 2 , 3—エポキシプロピル）ピぺラジン 3.08g(0.01モル）とベンジルァミン l g (0.01モル）を触媒量の炭酸カリウム等のアルカリ存在下、 DMF 2 0 0 m£とともに 5時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、氷洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 4, 8g粘稠性液体の犹態で得た。これについてフラッシュ · クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを酌酸ェチル ·メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン ·メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を 1.2g白色結晶の钛態で得た。

!H- NMRスぺクトル（Sppm) ：

2.2-2.7 (m, 12H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.2(s, 1H), 7.1-7.5 (m, 15H) Massスぺク卜ル：

416 (M+H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-¹

m. p. 76〜80t:

実施例 3

1ージフエニルメチル一 4一〔2—ヒド ϋキシ一 3— （2—フヱニルェチル了ミノ）プピル〕ピぺラジン（化合物 3) ：

1— · (ジフヱニルメチル）一4一（2, 3—エポキシプ πピル）ピぺラジン 3.08g(0.01モル）と 2—フエニルェチルァミン 1.2g (0.01モル）を触媒量の炭酸力リウム等のアル力リ存在下、 DMF 2 0 0m£とともに 2 4時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、水洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ ♦クロマトグラフィ一及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸ェチル .メタノ一ル混合溶媒系及び塩化メチレン .メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を 1.5g白色結晶の状態で得た。 - NMRスぺクトル（Sppm)：

2.2-2.9(m, 16H), 3.7-3.85(m, 1H), 4.2(s, 1H), 7.1-7.45 (m, 15H) Massスぺクトル：

430 (M+H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-¹

m. P. 114〜115t:

実施例 4

1ージフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒドロキシ一 3— { 2 - (2—メトキシフヱニル）ェチルアミノ } プロピル〕ピぺラジン（化合物 4) ：

1— (ジフエニルメチル）一4— (2, 3—エポキシプロピル）ピぺラジン 3.08g(0.01モル）と 2— （2—メトキシフヱニル）ェチルァミン 2 g (0.01モリレ）を触媒量の炭酸カリウム等のアルカリ存在下、 DMF 200 »ι£とともに 21 時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、永洗 •乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5. lg粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ 'クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィ一を酢酸ェチル ' メタノ一ル混合溶媒系及び塩化メチレン · メタノール混合溶媒系で行い'、精製して標記化合物を 3.05 g粘稠性液体の状態で得た。

- NMRスぺクトル（δρρηι)：

2.2— 2.9(m, 16H), 3.8-3.9 (m, 4H), 4.2(s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.1- 7.4(m，12H)

Massスぺクトル：

460 (M+H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm—¹

実施例 5

1— 〔3— (2— (3， 4—ジメトヰシフヱニル）ェチルアミノ } — 2—ヒドロキシプロピル〕一 4一ジフヱ二ルメチルビペラジン（化合物 5) ：

1— (ジフエニルメチル）一4— (2, 3—エポキシプロピル）ピぺラジン 3.08g(0.01モル）と 2— (3, 4—ジメトキシフヱニル）ェチル了ミン 2 g (0.01モル）を触媒量の炭酸カリウム等の存在下、 DMF 200 m£とともに 24 時間加熟還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、水洗 •乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5. 粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ 'クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸ェチル · メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン · メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を 1.2g粘稠性液体の i態で得た。

- NMRスぺクトル（Sppni)：

2.2-2.9 (m, 16H), 2.7-3.85(m₅7H), 4.2(s，lH)， 6.7-6.85 (ra， 2H)

7. l-7.4(m,HH)

Massスぺクトル：

490 (M+H)

IRスぺクトル：

. 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-¹

実施例 6

1一〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピル）ピぺラジン（化合物 6) ：

1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一（2, 3—ェポキシプピル）ピぺラジン 3.86g(0.01モル）とァニリン 0.93g(0.01モル）を触媒量の炭酸力リウム等のアル力リの存在下、 DMF 20 Omgとともに 21時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、水洗 ·乾燥後齚酸ェチルを減圧留去して粗製の表記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ ·クロマトグラフィ一及び分取の薄層クロマトグラフィ一を酢酸ェチル ·メタノール混合溶媒系及び谊化メチレン 'メタノール混合溶媒系で行い、精製して表記化合物を 0.5g粘稠性液体の状態で得た。

-NMRスぺクトル（Sppm) ：

1.3-1.5(m,2H), 1.9-2. Km, 2H), 2.2-2.8 (m, 12H), 2.95-3. Km, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.8-4 (ra, 2H), 6.5-6.75 (m, 5 H), 6.8-7.2 (m₅8H) Massスぺク卜ル： 480 (M+H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-¹

実施例 7

1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフェニル）ブチル〕一4— (2—ヒドロキシー 3—フユニルメチルァミノプロピル）ピぺラジン（化合物 7) ：

1— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2, 3—ェポキシプロピル）ピぺラジン 3.86g(0.01モル）とペンジルァミン lg (0.01モル）を触媒量の炭酸力リウム等のアル力リの存在下、 DMF 200m£とともに 24時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、水洗，乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ ' クロマトグラフィ一及び分取の薄層クロマトグラフィ一を酢酸ェチル · メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン ♦ メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を 0.5g粘稠性液体の状態で得た。

-NMRスぺクトル（Sppm)：

1.3-1.5 (ra, 2H), 1.9-2(m,2H), 2.1-2.7 (m, 12H), 3-3.15(m,2H),

3.75— 3.9 (m，2H)， 4.55(s,2H), 6.8-7(m,5H), 7-7.4(ra,8H)

Massスぺクトル：

494 (M+H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600， 1500, 1150cm—¹

実施例 8

1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— （2—フヱニルェチルァミノ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 8) ：

1一〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— (2, 3—ェポキシプロピル）ピぺラジン 3.86g(0.01モル）と 2—フヱニルェチルァミン 1.2g (0.01モル）を触媒量の炭酸力リウ厶等のアル力リの存在下、 DMF 200m£とともに 24時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、水洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ ·クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを齚酸ェチル · メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン · メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を 0.5g粘稠性液体の状態で得た _c - NMRスぺクトル（3ppm) ：

1.3-1.5(tn,2H), 1· 9一 2.1 (m， 2H), 2.2-3 (in, 12H), 3-3.2 (πι, 2H),

3.5-3.8 (ra, 4Η), 3.8-3.95 (m, 2Η) , 6.8-7 (m, 5H), 7-7.3 (m, 8H) Massスぺクトル：

508 ( +H)

IRスぺクトル：

3400, 2800, 1600, 1500， 1150cm-¹

実施例 9

1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—ヒドキシー3—フユ二ルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 9) ：

1一 C4, 4一ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— (2, 3—ェポキシプ口ピル）ピぺラジン 5.12g(13.3ミリモル）をエタノール 1 0 0? ^にとかしこれに、チオフヱノール 6.0g (54.5ミ 'Jモル）を加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物を 1 0 %水酸化ナトリウム氷溶液 1 0 0m£に注ぎ、ジェチルエーテルにて抽出後、無永硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより標記化合物 5.61g (収率 8 9%) を油状物質として得た。

N R(CDC£_3> dppm) ：

1.3— 1.5(m，2H), 1.9-2. l(m,2H), 2.2-2.7 (m, 12H), 2.9-3. l(m,2H),

3.7-3.9(m, 2H), 6.9-7.4 (m, 13H)

実施例.1 0

1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン · 2塩酸塩（化合物 1 0) ：

実施例 9で得られた化合物 9の粗体 5.61g (11.6ミリモル）をエタノール 1 5 m£にとかし 4.6N塩酸一エタノール溶液 7.5 m£を加え室温で 1 5分簡攪拌した。不溶物を濾過後、ジェチルエーテルで 2回洗浄し、再結晶（エタノール）することにより標記化合物 5.21 g (収率 8 1 %) を白色結晶として得た。 m. p. 174〜176t:

IR(KBr錠剤）：

3240, 2624〜2348, 1603, 1508, 1439, 1222, 1159, 839, 760cm-¹

N R(DMS0-d₆, <5 pm) ：

1. 0-1.60(m,2H), 1.99 (q, 2H, J=8Hz)， 2.90-3.90 (m, 14H)，

3.95(t,lH, J=8Hz), 4.12 (tn, 1H), 7.00 - 7.17(ra, 5H)， 7.17-7.40(m,8H) 実施例 1 1

1 - 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一（2—メトキシ — 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 1 1 ) ：

1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン 360mg(0.7ミリモル）を乾燥テトラヒドロフランにとかし、水素化ナトリウム（純度 5 5%) 5 0mg(l.1ミリモル）を加え、 3 0分間室温で攪拌した。ついでヨウ化メチル 0.12g (0.8ミリモル）を約 4 5分間要し滴下し更に室温で一夜攪拌した。反応混合物を 1 蒸留水に注ぎ、ジヱチルエーテルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒留去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル CHC£₃→ CHC ： MeOH= l 0 0 : 3) で分離した。分離した油状物をジェチルエーテル 1 0 m£にとかし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物 1 4 Omg (収率 3 8%) を油状物質として得た。

N R(CDC£₃, <J pm) ：

1.4-1.5 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m， 2H)， 2.3-2.5 (m， 12H)， 3.10 (d. d, 2H， 5=1.3Hz, J=17.3Hz), 3.18(s,3H), 3.46 (t, t, 1H, J=7.3Hz, J=7.8Hz),

6.9-7.0(m, 4H), 7.1—7.2 (m， 4H)， 7.2-7.3(tn, 3H), 7.3-7.4(m,2H)

実施例 1 2

1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— (2—メトキシ — 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン · 2塩酸塩（化合物 1 2) ：

実施例 1 1で得られた化合物 1 1の粗体 1 1 Omgをエーテル 2 m£に溶解し、これに 4.6N塩酸一エタノール溶液 1. を加え、室温で 3 0分間攪拌した。不溶物を濾過し、ジェチルエーテルで 2回洗浄した。

このようにして得た粗体を再結晶（エタノール：ジェチルエーテル = 1 ： 3) することにより標記化合物 8 Omg (収率 6 3%) を白色結晶として得た。

IR(KBr錠剤）：

3240, 2950, 2440, 1480, 1420, 1220, 1090, 830cm-¹

N R(DMS0-d₆, 5ppm) ：

1.5-1.6 (m, 2H), 2.0-2. Km, 2H), 3.1- 3.8 (m, 14H) , 3.30(s,3H),

3.9-4.0(m, 1H), 4.01(t, 1H, J=7.8Hz), 7.1-7.2 (ra, 4H), 7.2-7.4 (m, 9H) 実施例 1 3

1— (2—ァセトキシ一 3—フヱニルチオプロピル）一 4— 〔4, 4一ビス (4—フルオロフヱニル）ブチル〕ピぺラジン（化合物 1 3) ：

1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン 0.49g (1.0ミリモル）を 2m£ピリジンに溶かし、これに無水酢酸 5 0 0 mg(5.0ミリモル）を加え、室温にて 3.5時問攪拌した。反応混合物を 1 5 m£蒸留水に注ぎ、ジェチルエーテルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残留物をカラムク σマトグラフィー（シリカゲル，

1 0 0 : 3) で分離した。分雜した油状物をジェチルエーテル 1 Οι ^にとかし、飽和炭酸ナトリウム氷溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。减圧下溶媒を留去することにより、標記化合物 4 1 Omg (収率 7 1 %) を油状物質として得た。

NMR(CDC£₃, 5p_Pm) ：

1.3-1. (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.93(s，3H)， 2.2-2.3 (m, 10H),

2.52 (d, 2H, J=7.6Hz), 3.21 (d. d， 2H， J=6.5Hz， J=14.3Hz),

3.85(t, lH, J=7.3Hz), 5.10(m, 1H)， 6.8-7.5 (ra, 13H)

実施例 1 4

1— ( 2—ァセトキシー 3—フヱニルチオプロピル）一 4— 〔4, 4一ビス (4一フルォ ϋフユニル）プチル〕ピぺラジン♦ 2塩酸塩（化合物 1 4) ：実施例 1 3で得られた化合物 1 3の粗体 4 1 Omg (0.76ミリモル）をエーテル 8m£に溶解し、これに 4.6N 塩酸ーヱタノール溶液 1.5mgを加え 3 0分間室温で攪拌した後、不溶物を濾過した。更にこの不溶物を再結晶（エタノール：ジェチルエーテル = 3 : 1 0 0) し、標記化合物 2 9 Omg (収率 6 2%) を白色結晶としこ 7こ o

IR(KBr錠剤) ：

3350, 3000, 2350, 1740, 1510, 1220, 1040， 830cm一¹

NMR(DMS0-d₆, Sppm)：

1.6-1.7(tn, 2H), 1.99(s,3H), 2.1-2.2(m, 2H), 3.2-3.6 (m, 14H),

4.10 (t， 1H， J=8.1Hz) , 5.2-5.3 (m， 1H)， 7.1-7.5 (m, 13H)

参考例 1

(S) ― (―) — 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一 4 - (2, 3—エポキシプロピル）ピぺラジン：

(2 R) —グリシジルトシレート 2 5 Omg (1.1ミリモル）を乾燥塩化メチレン

3m^こ溶解し、これに室温で攪拌しながら、 1一〔4， 4—ビス（4—フルォロフエニル）プチル〕ピぺラジン 3 3 Omg (1 ミリモル）の乾燥塩化メチレン 2 m£ 溶液、. トリエチルァミン 0.4m£(2.9ミリモル）を順次加えた。同温で 9 4時間 3 0分攪拌した後、反応液を塩化メチレン 1 0 m£、 I N—永酸化ナトリゥム水溶液 1 0m£の系に注いだ。塩化メチレン層を分雜、氷層は塩化メチレンで抽出し、 (7m£x 2) 、全塩化メチレン層は合わせて、飽和食塩水で洗い（1 Omi) 、無水硫酸ナトリゥム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリ力ゲルの力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム，クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1) に付し、ク口口ホルム：メタノール = 1 0 0 ： 1流出分を分取、濃縮した。残渣を塩化メチレン 1 0 こ溶解し、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 5 、飽和食塩水 5 で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去し、目的物を油状物質として 1 2 3mg (収率 31.9%) 得た。

IR(KBr錠剤）：

1604, 1508, 1225, 1160, 830cm—¹

NMR(CDC ， dppm) ：

1.37-1.50 (m,2H), 1.99(q, 2H, J=8Hz), 2.23-2.80 (m, 14H),

3.05-3.15 (m, 1H), 3.86 (t， 1H， J=8Hz)， 6.90-7.05 (m, 4H), ' 7.10-7.25 (m, 4H) 〔〕一 7.4° (C=l.20, CHC£₃)

参考例 2

(R) 一（ + ) — 1— 〔4， 4一ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4 - (2, 3—エポキシプロピル〉ピぺラジン：

(2 S) ーグリシジルトシレートを用い参考例 1と同様な方法により目的物を油钛物質として得た。

IR(KBr錠剤）：

1604 1508, 1223, 1159, 828cm一¹

N R(CDC£₃, ^p m)：

1.37-1.50 (ra， 2H) , 1.99 (q, 2H, J=8Hz)， 2.23-2.80 (in, HH)，

3.05-3.15 On, 1H) , 3.86 (t, 1H, J=8Hz)， 6.90-7.05 (m, 4H) ,

7.10-7.25 (m, 4H)

〔〕 +7.2° (C=l. 8, CHC£₃) 実施例 1 5

(S) 一 (-) - 1 - 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4 - (2—ヒドロキシー 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 1 5) 及びその 2塩酸塩（化合物 1 6) ：

(S) 一（一） - 1 - 〔4， 4—ビス（4一フルォ nフヱニル）プチル〕一4 一（2, 3—エポキシプ¹ αピル）ピぺラジン 125mg (0.32ミリモル）をエタノール 2 に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら、チオフノール 0.05m£ (0.49ミリモル）を一度に加え、同条件下で 5時間攪拌した。その後、反応液をエーテル 8 m£、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 6 m£の系に注ぎ、ェ一テル層を分離し、水層はエーテルで抽出した（6m£x2) 。全エーテル層は合わせて飽和食塩水で洗い（1 0m£) 、無永硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した _c 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム，クロ口ホルム：メタノール: = 1 00 : 1) に付し、クロ口ホルム：メタノール =100 ： 1流出分を分取し、濃縮した。残渣をエーテル 1 0m£に溶解し、 1N—氷酸化ナトリウム水溶液 5m£、飽和食塩水 5 で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去し、目的物（化合物 1 5) を油妆物質として 1 4 8mg (収率 91.9%) 得た。

NMR(CDC£₃, dppm) ：

1.33-1.48 (m,2H), 1.98(q,2H, J=8Hz), 2.20-2.54(m, 10H),

2.54-2.70(m,2H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 2H),

6.88-7.02 (m， 4H) , 7.05-7.22 (m， 5H) , 7.22-7.33 (m， 2H) ,

7.33-7.42 (m, 2H)

〔α〕Γ—24.0° (C=l.48, CHC£₃) 得られた 1 4 8mgをヱ一テル 2m£に溶解し、氷氷冷却下攪拌しながら、濃塩酸を加えた。しばらく攪拌後、析出してきた白色固体を濾取し、乾燥し、ェタノ一ルーエーテル（3 : 1 ) 混合溶媒にて再結晶し、目的物の 2塩酸塩（化合物 1 6 ) を 9 6 mg (収率 56.5%) 得た。

ra. p. 174〜176t:

IR(KBr錠剤) ：

3350, 2626〜2364, 1604, 1508， 1439, 1221, 1160, 838cm"¹

NMR(D S0-d₆, 6 ppm) ：

1.40-1.60 (m, 2H) , 1.99 (q, 2Η， J=8Hz) , 2.90-3.90 (ra, 14H)，

3.95 (t, 1H, J=8Hz), 4.12 (m, 1H), 7.00-7.17 (rn, 5H),

7.17-7.40 (m, 8H)

〔a〕一 22.3° (C=0.3,MeOH) 実施例 1 6

(R) - ( + ) - 1 - 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一 4 一（2—ヒドロキシ一 3—フエ二ルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 1 7) 及びその' 2塩酸塩（化合物 1 8) ：

R— ( + ) - 1 - 〔4， 4—ビス（4—フルオロフェニル）プチル〕一4— (2, 3—エポキシプロピル）ピぺラジンを用いて実施例 1 5と同様な方法により目的物及び目的物の 2塩酸塩を得た。

化合物 1 7 油妆物質

NMR(CDC£₃， Sppm) ：

1.35-1.50 (m,2H), 1.99 (q, 2H, J=8Hz), 2.20-2.55 (m, 10H),

2.55-2.70 (m, 2H)， 2.94-3.13 (ra, 2H) , 3.80-3.92 (m， 2H) ,

6.90-7.02 On, 4H) , 7.10-7.24 (m, 5H) , 7.24-7.35 (m, 2H)，

7.35-7.43 (m, 2H)

〔〕 +21.2° (C=l. 0, CHC£₃) 化合物 18

白色結晶

m. p. .174~176

IROiBr錠剤）：

3350, 2626〜2364， 1603, 1507, 1439, 1220, 1160, 837cm-¹

NMR(DMSD-d₆, 5ppm) ：

1. 0-1.60 (m, 2H)， 1.99 (q, 2H， J=8Hz)， 2.90-3.90 (in, 14H)，

3.95(t，lH, J=8Hz), 4.12(ra, 1H), 7.00-7.17(m,5H),

7.17-7.40 (m， 8H)

〔〕 ' 5 + 20.4° (C=0.3,MeOH) 実施例 1 7

実施例 9及び 1 0の方法に従い、下記の化合物を得た。

( 1 ) 1一〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒド口キシ一 3— (4—メチルフヱニルチオ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 1 9) 油犹物質

N R(CDC£₃, dppm) ：

1.32-1.48 (m, 2H), 1.98(q, 2H, J=8Hz), 2.20-2.52 (ra, 10H), 2.31(s，3H), 2.52-2.68 (m， 2H)， 2.87-3.06 (m, 2H)， 3.74-3.90 (m, 2H)，

6.89-7.00 (m, 4H) , 7.03-7.19 (tn, 6H)， 7.23-7.33 (m, 2H)

( 2 ) 化合物 1 9の 2塩酸塩（化合物 2 0 )

白色結晶 m. p. 170〜173で

IR(BKr錠剤) ：

3350, 2626〜2375, 1603, 1507, 1450, 1220, 1158, 838cm-¹

NMR(DMS0-d₆, Spptn)：

1.55-1.75 (ra, 2H)， 2.14 (q, 2H， J=7.5Hz) , 2.35 (s, 3H) ,

3.00-4.00 (m， 14H) , 4.10 (t, 1H, J=7.5Hz) , 4.22 (m， 1H)，

7.10-7.27(m,6H), 7.27-7.50 (m, 6H)

(3) 1 - 〔（4—ァミノフエ二ルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕一4— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕ピぺラジン（化合物 2 1) 油状物質

NMR(CDC£₃, dpp )：

1.33-1.50 (m, 2H)， 1.98 (q, 2H, J=8Hz)， 2.20-2.52 (m,扇 ,

2.52-2.68 (m， 2H) , 2.76-2.95 (m, 2H) , 3.30-3.82 (m, 3H)，

3.85 (t, 1H, J=8Hz) , 6.55-6.65 (ra, 2H)， 6.90-7.03 (m, 4H) ,

7.10-7.22 (m, 4H), 7.22-7.32 (ra, 2H)

(4) 化合物 2 1の 3塩酸塩（化合物 2 2)

白色結晶

m. p. 203〜206で

IR(BKr錠剤）：

3400, 2661〜2375， 1602, 1507， 1493, 1450， 1413， 1219, 1159，

840, 820cm"¹

N R(DMS0-d₆, ^ppm)：

1.57-1.77 (m,2H)₅ 2.14(q, 2H, J=8Hz), 2.90-4.05(m,16H),

4.10(t, lH₅ J=8Hz), 4.26(m, 1H), 7.19(t, 4H, J=9Hz),

7.34 (d， 2H， J=8.5Hz) , 7.38-7.50 (m， 4H)， 7.56 (d, 2H, J=8.5Hz)

(5) 1— 〔ビス（4—フルオロフヱニル）メチル〕一4一（2—ヒドロキシー 3—フヱニルメチルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 2 3)

油状物質

NMR(CDC£₃, ^ m)： 2.20-2.47 (m, 8H), 2.50 (d, 2H, J=6Hz), 2.53-2.70 (in, 2H), ' 3.68-3.83 (ni, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H),

7.17-7.40 (m, 9H)

( 6 ) 化合物 2 3の 2塩酸塩（化合物 2 4 )

白色結晶

m. P. 159〜162で

IR(KBr錠剤）：

3395, 3362, 2633~2345, 1606， 1513, 1435, 1233, 1166, 861,

835cm-¹

NMR(DMS0 - d₆， δρρπι) ：

2.80-3.75 (m， 10H)， 3.80 (s， 2H) , 4.00-4.60 (tn, 4H)，

7.10-7.40(m,9H), 7.65-7.95 (m_s 4H)

( 7 ) 1— 〔3, 3—ビス（4—フルオロフヱニル）プロピル〕一4— (2—ヒドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 2 5)

油状物質

NMR(CDC ， Sppm) ：

2.10-2.28 (m， 4H) , 2.28-2.55 (ra, 8H) , 2.55-2.80 (m, 2H)，

2.93-3.12 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 1H), 3.96 (t， 1H, J=7Hz)，

6.90-7.02 (ra， 4H)， 7.10-7.22 (m, 5H)， 7.22-7.32 On, 2H) ,

7.32-7.42 (m, 2H)

( 8 ) 化合物 2 5の 2塩酸塩（化合物 2 6 )

白色結晶

m. P. 192〜195で

IR(KBr錠剤）：

"3282, 2622〜2402， 1603, 1580, 1509, 1439, 1231, 1160, 827,

738cm-¹

NMR(DMS0-d_6s δ ppm) ：

2.80-4.12 (m₅16H), 4.12-4.35 (ra, 2H), 7.10-7.33 (m, 5H),

7.33-7.57 (m, 8H) (9) 1— C4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— (2—ヒド口キシ一 3—フヱニルメチルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 2 7) 油状物質

N R(CDC£₃, dppm) ：

1.35-1.47 (in, 2H), 1.94-2.03(q,2H), 2.26-2.59(ra,14H),

3.71-3.89 (tn, 4H) , 6.91-7.00 (t. t, 4H)， 7.12-7.34 (m， 9H)

(1 0) 化合物 2 7の 2塩酸塩（化合物 2 8 )

白色結晶

m. p. 145〜148 :

IR(KBr錠剤）：

3400, 3000, 2600, 2500, 1500, 1200cm-¹

N R(CDC£₃, ppm) ：

1.70-2.85(ra,2H), 2.08-2.16 (q, 2H)， 3.10-3.42 (m， 4H)，

3.60-3.80 (m， 10H)， 3.96 (t, 1H， J=8Hz) , 4.10-4.22 (m, 1H) ,

6.99 (t， 4H, J=8.9Hz)， 7.20-7.37 (m， 9H)

(1 1 ) 1—ジフヱニルメチル一 4— (2—ヒドロキシー 3—フヱ二ルチオプロピル). ピぺラジン（化合物 2 9)

白色結晶

m.p. 119〜121 :

I R ( r錠剤）：

3800, 2800, 1600, 1500， 1180, llOOcm"¹

NMR(CDC ， 5ppm) ：

2.30-2.70 (m,10H), 2.90-3.20 (m,2H), 3.30-3.70 (bs, 1H),

3.80-3.90(m, 1H), 4.2(s, 1H), 7.10-7.50(m, 15H)

( 1 2) 1— 〔 4， 4一ビス（ 4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4— 〔 3— (4—クロ口フエ二ルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン（化合物 3 0)

油状物質

N R(CDC£₃, 8ppm) ： 1.3— 1.5(m, 2H), 1.9-2. l(q,2H), 2.2-2.5 (m, 10H), 2.5-2.7 (m, 2 H), 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.8-3.9 (ID, 2H)， 6.9-7.4 (m, 12H)

(13) 化合物 30の 2塩酸塩（化合物 31 )

白色結晶

m. p. 163〜166t:

IR(KBr錠剤）：

3370, 2340, 1510, 1220, 1160, 840cm-¹

NMR(DMS0-d₆, 5ppm)：

1.5- 1.8 (m， 2H)， 2.0-2.3 (q, 2H) , 3.0-4.0 (m, 14H) ,

4.10 (t， 1H， J=7.6Hz) , 4.2-4.3 (m， 1H)， 7.1-7.3 (ra, 4H)，

.7.4-7.6 (m, 8H)

(14) 1一〔4， 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔3— (3, 4ージクロ口フエ二ルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン（化合物 32)

油钛物質

NMR(CDC£_3> 5ppm)：

1.4- 1.5 (m, 2H), 1· 9-2.1 (q， 2H)， 2.2-2.6 (m, 12H), 2.6-2.8 (m， 2H)， ' 3.01 (d, 2H, J=6.9Hz)， 3.8-3.9 (ra, 2H) , 6.9-7.5 (ra, 11H)

(15) 化合物 32の 2塩酸塩（化合物 33 )

白色結晶 '

m. P. 157〜160

IROiBr錠剤）：

3340, 2330, 1510, 1460, 1230, 1160, 840cm一¹

N R(D S0-d₆, 5ppm)：

1.6- 1.8 (m， 2H)， 2.1-2.3 (q, 2H)， 3.1-4.0 (ra, 14H)，

•4.10 (t, 1H， J=7.6Hz)， 4.2-4.3 (m, 1H) , 7.1-7.8 (m， 11H)

(16) 1 - 〔4， 4一ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一4一〔2—ヒドロキシー 3— (2—メトキシフエ二ルチオ）プピル〕ピぺラジン（化合物

34) 油妆物質

N R(CDC£₃, dppm) ：

1.3-1.5(m,2H), 1.9-2. l(q, 2H), 2.2-2.7 (m, 12 H), 2.9— 3.1 (ra， 2H)， 3.7-3.9 (m, 5H), 6.8-7.4 (in, 12H)

(1 7) 化合物 3 4の 2塩酸塩（化合物 3 5 )

白色結晶

m. P. 158〜161t;

IR(KBr錠剤) ：

3260， 2370, 1510， 1230, 1020, 830cm-¹

NMR(D S0-d₆, 5ppm) ：

1.6-1.8 (tn, 2H), 2.1-2.2 (q, 2H), 3.0-3.8 (m, 14H), 3.91(s,3H),

4.10(t, IH, J=7.8Hz), 4.2— 4.3(m， IH), 7.0-7.5(m,12H)

(1 8) 1— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔3— (4—フルオロフヱ二ルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン（化合物 3 6)

油状物質

NMR(CDC£₃, <5ΡΡΠΙ) ：

. 1. 1 (t. t, 2H, J=7.8Hz， J=8.1Hz) , 1.98 (d. t, 2H， J=7.8Hz, 3=1.8Hz) ,

2.3-2.5 (m, 10H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9-3.0(m,2H), 3.7-3.8 (m, IH),

3.85 (t， 1H， J=7.8Hz)， 6.9-7.0 (m, 6H)， 7.1-7.2 (m， 4H)，

7.3-7.4 (m, 2H)

(1 9) 化合物 3 6の 2塩酸塩（化合物 3 7 )

白色結晶

m. P. 180〜182t

IROCBr錠剤）：

3340, 2390, 1500， 1450， 1230, 1160, 830cm-¹

NMR(DMS0-d₆, ^ppm) ：

1.6-1.7 (m， 2H) , 2.1-2.2 (m, 2H)， 3.2-4.0 (m, 14H)，

4.27 (t， IH, J=5.9Hz) , 4.2-4.3 (m, IH)， 7.1-7.6 (m, 12H) (20) 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフェニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (4—ヒドロキシフヱ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン（化合物

38)

油状物質

NMR(CDC ， <5ppm)：

1. -1.5(m,2H), 2.0-2. Km, 2H), 2.3-2.5 (ra, 10H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9-3.0 (m， 2H) , 3.80 (t， 1H， J=7.8Hz) , 3.8-3.9 (m, 1H) ,

4.9-5.0 (br， 2H)， 6.65 (d, 2H, J=8.4Hz)， 6.9-7.1 (ID, 4H)，

7.1-7.2 (m, 4H) , 7. 0 (d, 2H, J=8.4Hz)

(2 1) 化合物 38の 2塩酸塩（化合物 39)

白色結晶

m. P. 208〜210で

IR(KBr錠剤）：

3250, 2390, 1510, 1270, 1160, 840cm-¹

NMR(D SQ-d_B, 5_PPra)：

1.6-1.7(m,2H), 2.1-2.2 (m, 2H) , 3.1-4.0(m, 14H), 4.0-4.2 (m, 2H),

6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.4-7.5(m,6H)

(22) 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— （4ーメトキシフヱ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン（化合物

40)

油状物質

NMR(CDC£₃, <5 pm)：

1.3-1.5 (ra, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H)， 2.4-2.6 (m， 12H) ,

2.89 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 3.76 (s， 3H) , 3.8-3.9 (m, 2H)，

6.80 (dd， 2H， J=2.4Hz, J=4.9Hz)， 6.9-7.0 (m， 4H)， 7.1-7.2 (m， 4H)，

7.38(dd,2H, J=2.4Hz， J=4.9Hz)

(23) 化合物 40の 2塩酸塩（化合物 41 )

白色結晶

m. P. 182〜185 : ( q f m^) m Z Q^ (i z)

'(HS'sU8'S '(ΗΓ« 6·ε-8·ε '(Η2 'ω)Γε-6 Ί '(Η2Ι *")9 '2

呦^ ）

- 8 - /：. φ α ^ q - 2 ] — 一〔 r ( c-^ L a^ c c - / ) 〕一 ΐ (92)

' 'n)8>T 'ί '(HS'« (n- 6·9 '(Η2' )0·—6·ε '(ΗΓ3)08·ε •(Η2*ω)2·ε-0 '8 '(Η2ΓΦ)8·2—Γ2 '(Η2 ·2- 0 ·2 '(Η '" Γΐ- S 'ΐ

,-ωοθ^ Ό^Οΐ '09ΐΐ '062ΐ OiH Ό09Τ 'θε 2 '0262

： ( ¾M8)OHI 〜 ·

(s 呦^ Mm z Q) i ^ (S Z)

'm'l-l Ί '(Η9'" (Π-6·9 '(ΗΓ" Γ9— 9·9 '(Η2 '« 6 'S— 8 '(H8's)9 "8 '(Η '" 0 'S— 6 H 2 - 9·2 '(HOT^S'g-e Ί '(Η2 '" 0 ·2— 6 Ί Κ ΗΊ

(Ζ ^^^ < Cir₀q a l ( ： ^- ^T乙/:、 8 ) - 8 -^φα^ - 2) - V-

'ί 一 ΐ Z)

(WZl 'ω) 2 "9 '(H2 '"00 '卜 6 'ε '(HE^SB "8 ' (H2 '" 0 *8-6 'Z '観 *">) L 'Z-1 Ί ' (H2 '« -0 Ί ' (H2 g ·Η '\ ·

： (wddg ^,9p-0SWa)HWN ,-"J30e8 WT Ό09Ϊ '0882 '0^62 OSBB

0/l6df/I3d ^{T 8} S9lS0/Z6OA\ 白色結晶

ra. p. 160〜163 :

IR(KBr錠剤）：

3250, 2300, 1580, 1510, 1440, 1280, 840cm-¹

NMR(DMSD-d₆, (?ppm) ：

3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7(m,9H), 3.65 (s, 3H), 4.15 (t, 1H, J=7.3Hz),

8.90 (d, 2H, J=8.9Hz)， 7.2-7.3 (m, 4H) , 7.42 (d, 2H, J=8.9Hz) ,

7.8-8.0(m, 4H)

(2 9) 1 - (2, 2—ジフヱニルェチル）一 4一（2—ヒドロキシー 3—フヱ二ルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 4 6)

油状物質

N R(CDC£_3> 5p_Pm) ：

2.3-2.6 (m， 10H)， 2.9-3.1 (m， 4H) , 3.7-3.9 (ra, 1H)，

4.18(t，lH， J=7.6Hz)， 7.1-7.4 (m, 15H)

(3 0) 化合物 4 6の 2塩酸塩（化合物 47 )

白色結晶

(Π.Ρ. 163〜165

IROCBr錠剤）：

3430, 2360, 1450, 1090， 740cm"¹

NMRiD SO-de, δ _ΡΡα) ：

3.2-3.7 (m， 12H)， 4.0-4.2 (m, 2H), 4.27 (t, 1H， J=6.8Hz)，

4.80(brs, 1H), 7.2-7.6 (m, 15H)

(3 1) 1 - (3, 3—ジフヱニルプロピル）一 4— (2—ヒドキシー 3—フヱ二ルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 48)

油状物質

N R(CDCjg₃, dppm) ：

2.2-2.7 (m， 14H)， 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.8—3.9 (m， 1H) ,

•3.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.1-7.4 (m, 15H)

(3 2) 化合物 4 8の 2塩酸塩（化合物 49 ) 白色結晶

m. p. 193~196t:

IR(KBr錠剤) ：

3270, 2990， 2350, 1490, 1090， 740cm"¹

NMR(D S0-d₆, δ _PPm) ：

2.5-2.7 (m, 2H), 3.1-3.9 (m， 16H) , 4.14 (t, 1H, J=7.3Hz)，

4.2-4.3(m, 1H), 7.2-7.5 (m, 15H)

(3 3) 1— (4, 4—ジフヱニルブチル）一4一（2—ヒドロキシ一 3—フエ二ルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 5 0)

油状物質

N R(CDC£₃, dppm) ：

1.36 (t. t， 2H, J=7.6Hz, J=7.8Hz)， 1.95 (d. t, 2H， J=7.8Hz, J=7.8Hz) , 2. l-2.7(m,12H), 2.9-3.0(πι, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 7.0-7.3 (in, 15H), (3 4) 化合物 5 0の 2塩酸塩（化合物 5 1 )

白色結晶

m.p. 197〜199で

IR(KBr錠剤）：

3220, 2500, 1470， 1240, 1070, IQQm'¹

NMR(DMS0-d₆, d _PPm) ：

1.6-1.7 (m， 2H) , 2.1-2.2 (m， 2H), 3.2-3.9 (m, 14H) ,

4.05 (t, 1H, J=6.8Hz) , 4.2-4.3 (m, 1H) , 7.2-7.5 (m， 15H)

(3 5) 1— 〔ビス（4—フルオロフ： Lニル）メチル〕一4— (2—ヒド πキシ一 3—フヱニルチオプロピル）ピぺラジン（化合物 5 2)

油状物質

NMR(CDC£₃, dppm) ：

2.3-2.5(m, 8H), 2.5-2.6(m,2H), 2.9-3.1 (m, 2H)₅ 3.8-3.9 (m, 1H),

4.19(s, 1H)， 6.9- 7.0(ra，4H)， 7.1- 7.4(m， 9H)

(3 6) 化合物 5 2の 2塩酸塩（化合物 5 3 )

；曰

白色結 J曰曰 in. P. U3〜U6

IROiBr錠剤）：

3480, 2430, 1610, 1500, 1440, 1240, 830cm-¹

NMR(DMS0-d₆, δ _PPm) ：

. 2.7-3.2 (m, 4H)， 3.4-3.7 (m, 9H) , 4.16 (t， 1H， J=4.1Hz)，

7.2-7.4 (m, 10H), 7.6 -?.7 (m, 3H)

(3 7) 1— 〔ビス（4—フルオロフェニル）メチル〕一4一〔2—ヒドロキシ -3 - (4ーメトキシフエ二ルチオ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 5 4) 油状物質

N R(CDC£s, dppm) ：

2.4-2.6(rn, 10H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.69(s,3H),

4.20(s,lH), 6.8— 7.0(m,6H)， ?.3-7.4(m,6H)

(3 8) 化合物 5 4の 2塩酸塩（化合物 5 5 )

白色結晶.

m. P. 162〜164*C

IR(KBr錠剤）：

3260, 2300, 1610， 1490, 1440, 1280， 830cm一¹

NMR (隨 SG- d₆， dppm) ：

3.0-3.2 (m, 2H), 3.4-4.0(ra, 11H), 3.78(s,3H), 4.0-4. Km, 1H),

- 6.89 (d， 2H, J=8.9Hz)， 7.22 (t, 4H, J=8.4Hz) , 7.39 (d, 2H, J=8.9Hz) ,

7.7-7.8 (m, 4H)

(3 9) 1— 〔4, 4一ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一 4一〔2—ヒドロキシ一 3— (1—ナフチルチオ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 5 6) 油状物質

NMR(CDC£₃， <5 pm) ：

1.2-1.4 (m, 2H), 2.0-2. Km, 2H), 2.3-2.6 (m, 18H), 3.0-3. Km, 2H), 3.84(t, 1H, J=7.0Hz), 6.9-7.0(m, 4H), 7.1-7.2 (ra, 4H), 7.4-7.9(m, 6H),

8.43 (d, 1H， J=8.1Hz)

(4 0) 化合物 5 6の 2塩酸塩（化合物 5 7 ) 白色結晶

m. p. 180~182t

IR(KBr錠剤) ：

3300, 2240, 1510, 1470, 1200, 830cm-¹

N R(DMS0-d₆, 5ppm)：

' 1.6-1.7 (m,2H), 2.1 - 2.2 (m， 2H)， 3.2-3.9 (ra，扇,

4. Ιθα,ΙΗ, J=7.3Hz), 4.3 - 4.4(m, IH), 7.2-7.7 (m, 11 H),

7.78(d, IH, J=7.6Hz), 7.92(d,lH, J=7.6Hz), 8.04(d, IH, J=7.6Hz),

8.36(d, IH, J=7.6Hz)

(41) 1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕ー4一〔2—ヒドロキシ一 3— (N—メチルー N—フエニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 58 )

油状物質

N R(D S0-d₆, 5ppm)：

1.35-1.52 (m， 2H) , 1.99 (q, 2H, J=8Hz)， 2.25-2.56 (ID, lOH) ,

2.56-2.76 (m， 2H)， 2.99 (s， 3H), 3.37 (d， 2H, J=9.5Hz)，

3.86(t,lH, J=8Hz), 3.91-4.05 (ra, IH), 6.68-6.83 (ra, 3H),

6.92— 7.07 (m，4H)， 7.10-7.33 (ra, 6H)

(42) 化合物 58の 3塩酸塩（化合物 59 )

白色結晶

m. p. 192〜195 :

IR(KBr錠剤）:

3425, 3235(shoulder), 2638〜2450, 1603, 1509, 1222, 1158,

835cm-¹

NMR(DMS0-d₆₎ Sppm)：

1.56-1.76 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 3.06(s,3H), 3.12-3.98(m, 14H), 4.10(t,lH, J=8Hz), 4.16-4.42 (m.lH), 6.83(t, IH, J=7.3Hz),

6.98 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.19 (t， 4H, J=8.6Hz), 7.30 (t, 2H, J=7.7Hz) ,

7.35-7.50 (m, 4H) (4 3) 1一〔4， 4一ビス（4—フルォ ϋフエニル）プチル〕一 4— 〔3— (3, 4—ジメトキシフヱ二ルチオ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン (化合物 6 0 )

油状物質

N R(CDC£₃, dppm) ：

1.3- 1. (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.3-2.7 (m, 12H) , 3.8-4.0 (m， 2Η)，

3.84 (s, 3H), 3.85(s,3H), 6.9- 7.0 (m， 7H)， 7.1-7.2 (m, 4H)

(4 4) 化合物 6 Qの 2塩酸塩（化合物 6 1 )

白色結晶

ra. p. 139〜141で

IR(KBr錠剤）：

3430, 2950, 2360, 1450， 1020, 830cm—¹

N R(D S0-d₆, dppm)：

1.5-1.6(m,2H), 2.0-2. Km, 2H), 3.1 - 3.7 (m， 14H), 3.74 (s, 3H),

3.77(s, 3H), 4.0-4. Km,lH), 4.01(t， 1H, J=8Hz), 6.9-7. Km, 6H),

7.3-7.4 (m, 5H)

(4 5) 1一〔4, 4一ビス（4—フルオロフェニル）プチル〕一 4— 〔3— ( 4—ク ϋ口フヱニルメチルチオ） — 2—ヒドロキシプ πピル〕ピぺラジン（化合物 6 2)

油状物質

NMR(CDC£₃, <?ppm)：

1.4- 1.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 12H), 2.6-2.7 (m, 2H),

3.7-3.8(rn,3H), 3.86 (t， 1H， J=8. lHz)， 6.9-7.0(m, 4H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.3 (ra, 4H)

(4 6) 化合物 6 2の 2塩酸塩（化合物 6 3)

白色結晶

tn. P. 136〜138

IR(KBr錠剤）：

3320, 2550, 2340, 1450， 1160, 1090, 840cm"¹ NMR(D S0-d₆, 5ppm) ：

1.5-1.6(m,2H), 1.9-2.0(m, 2H), 3.0-3.8 (m, 14H), 3.74 (s, 2H),

3.95(t, 1H, J=8.1Hz), 4.1-4.2 (ID, 1H), 7.0-7. Km, 4H), 7.2-7.3(m, 8H), (4 7) 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕ー4一〔2—ヒドロキシ— 3— (4—メトキシフエ二ルメチルチオ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 64)

油物質

NMR(CDC£₃, 5p m) ：

1.5—1.6 (m，2H), 2.0-2. Km, 2H), 2.4-2.7 (m, 14H), 3.81(s,2H),

3.84(s,3H), 3.8-3.9(m, 1H), 3.96 (t, 1H, J=8.1Hz), 6.9-7.0(m, 2H)， 7.0-7. Km, 4H), 7.2 - 7.3 (m， 4H)， 7.4-7.5 (m, 2H)

(4 8) 化合物 6 4の 2塩酸塩（化合物 6 5 )

白色結晶

m. p. 162- Ί64^

IR(KBr錠剤）：

3320, 2870, 2360, 1450, 1250, 840cm—¹

N R(DMS0-d_6> δ _PP ) ：

1.5— 1.6(m，2H)， 2.0 - 2.1 (m， 2H), 3.1 - 3.8 (m， 14H)， 3.72 (s, 3H),

3.75 (s, 2H)， 4.04 (t， 1H， J=8.1Hz)， 4.1-4.2 (tn, 1H)，

6.89 (d, 2H, J=8.9Hz)， 7.1-7.2 (ra, 4H) , 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz) ,

7.3-7.4 (m, 4H)

(4 9) 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔2—ヒドロヰシ一 3— ( 3—フヱニルプロピルチオ）プ πピル〕ピぺラジン（化合物 6 6)

油状物質

N R(CDC£₃, dppm) ：

1. -1.5 (m, 2H), 1.9-2. Km, 4H), 2.3-2.7 (m, 18 H), 3.7 - 3.8 (m, 1H)， 3.85 (t， 1H， J=8.1Hz)， 6.9-7.0 (m, 3H) , 7.2-7.3 (m, 10H)

(5 0) 化合物 6 6の 2塩酸塩（化合物 6 7 ) 白色結晶

m. p. 183〜186で

IR(KBr錠剤）：

3430, 2340, 1650, 1510, 1160cm—¹

N R(D S0-d₆, δ ppm) ：

1.6-1.7 (m, 2H) , 1.92 (Sep, 2H, J=7.6Hz)， 2.1-2.2 (m， 2H) ,

2.6-2.8 (m， 8H)， 3.1-3.8 (m, 10H), 4.10 (t， 1H, J=7.6Hz)， 4.2-4.3 (ra， 1H)， ' 7.2-7.5 (m, 13H)

(5 1 ) 1— 〔4， 4一ビス（4一フルオロフェニル）ブチル〕一4一〔2—ヒド ϋキシー 3— （4—ニト ¹0フヱ二ルチオ）プ TPピル〕ピぺラジン（化合物 6 8)

油状物質

NMR(CDC£_3l ppm) ：

1.3-1.5(m，2H)， 1.9-2. l(q,2H), 2.2-2.7 (m, 12H), 3. l-3.2(d,2H),

3.86 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.9-4.0(m, 1H), 6.9— 7.0 (ra， 4H) , 7.1 - 7.2 (ra， 4H) , 7.4-7.5 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H)

(5 2) 化合物 6 8の 2塩酸塩（化合物 6 9 ) tn. P. 184〜187

IR(KBr錠剤）： '

3420, 2360， 1510, 1340, 1220， 1090， 840cm-¹

NMR(D S0-d₆₎ 5 ppm) ：

1.6-1.8 (m, 2H) , 2.1-2.3 (q, 2H)， 3.1-3.9 (m, 14H) ,

4.10(t, lH, J=8.1Hz), 4.2-4.4(m, lH)₎ 7.1-7.3 (m, 4H),

7.3-7.5 (in, 4H)₅ 7.6-7.7 (m, 2H), 8.2- 8.3 (m， 2H)

参考例 3

N— (2， 3—エポキシプロピル）一 N—メチルスルホニルァニリンの合成 1.7gの N—メチルスルホニルァニリン（0.01モル）を 1 0 0m£の塩化メチレンに溶解し、 7 g (0.051モル）のェピブ口モヒドリンを加えた。これに 1 2 gのテトラプチルアンモニゥムブロミド（0.047モル）と 2 gの水酸化ナトリウム（0.05 モル）を 5m£の水に溶解したものを徐々に加えた。これを一昼夜攪拌した。 50 m£の水で 3回水洗したのち塩化メチレンを減圧留去した。これをシリ力ゲルク口マトグラフィ一で精製し淡黄色の油状物質として標記化合物 1.9g (収率 83.7 %) を得た。

IR(KBr錠剤）：

1595, 1499, 1337, 1160cm—¹

NMR(CDC£₃, 5ppm)：

7.27-7.47 (m, 5H), 3.72-4.13 (HI, 2H), 3.15-3.21(ro, 1H)， 2.97(s,3H),

2.76— 2.80 (dd，lH)， 2.52-2.54(dd,lH)

実施例 18

1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4— 〔2—ヒド πキシ一 3— （N—メチルスルホニル一 N—フエニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン (化合物 70) 及びその 2塩酸塩（化合物 71)

1.9gの N— (2, 3—エポキシプ αピル）一 Ν—メチルスルホニルァニリン (0.083モル）と 1— 〔4, 4—ビス一（4—フルオロフヱニル）ブチル〕ピペラジン 3.3g (0.01モル）をエタノール 100?^中に溶解し、室温にて一昼夜攪拌した。この反応物より溶媒を減圧留去したのち残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製し目的化合物（化合物 70) を淡黄色油状物として 2.8g (収率 62 %) 得た。

このうち 1 gを無水エタノールに溶解し 2 m£の濃塩酸を滴下したのち溶媒を減圧留去して目的化合物の 2塩酸塩（化合物 71) を 1.12g (収率 98.6%) 白色了モルファスとして得た。

化合物 70

NMR(CDC ， ^ppm)：

7.65-7.31(m,5H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.02-6.87 (m, 4H),

3.88-3.70 (m,3H), 3.65-3.48 (m,lH), 3.01(s，3H)， 2.47-2.27 (m, 12H),

2.09-1.93 (2H), 1.52-1.23 (ra,2H)

化合物 71 IR(KBr錠剤）：

.2649, 2558, 2438, 1602, 1508, 1334, 1222, 1156cm-¹

NMR(CD₃DD, dppm) ：

7.87-7.27 (ra, 9H)， 7.04—7.27 (ra， 4H)， 4.24-3.31 (m，扇 ,

2.97 (s, 3H), 2.15— 2.02 (m,2H), 1.73 (bs, 2H)

参考例 4

N- (2, 3—エポキシプロピル）一 N— (4—メチルフヱニル）スルホニルァニリンの合成

水素化ナトリウム (6 0 %) 0.48 g (12.0ミリモル）の乾燥 DMF l Omg懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら、 N— (4—メチルフ Lニル）スルホニルァユリン 2.59g (10.5ミリモル）に乾燥 DMF 1 0m2を加えた溶液を 1 0分要し滴下し、同条件下で 3 0分攪拌した。これに同条件下、ヱビブロモヒドリン 1.37g (10.0ミリモル）に乾燥 DMF 1 0m£を加えた溶液を 1 0分要し滴下し、つづいて同条件下で 2 2時間攪拌した。その後、反応液を冷 0.5N—永酸化ナトリウム 2 0 0 m£に注ぎ、エーテルで抽出した（5 0m£x 3) 。全エーテル層は合わせて永（5 Onigx 3) 、飽和食塩氷（5 O ) で洗い、無水硫酸ナトリゥム乾燥後、溶媒留去した。残渣油扰物質を η—^ ^キサンで 3回デカント法にて洗い、減圧乾燥することにより、目的物を黄色面体として 2.00 g (収率 66.0%) 得 0

m. P. 75〜78t

IR(KBr錠剤）：

1594 1493, 1343, 1164, 1093, 1065, 863cm一¹

NMR(CDC£₃, dppm) ：

2.36-2.48(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H),

3.58-3.77 (m， 2H) , 7.03-7.13 (ra, 2H) , 7.20-7.36 (m， 5H)，

7.44-7.54 (m, 2H)

実施例 1 9

1— 〔4, 4—ビス（4—フルォ nフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒドロキシ一 3— (N- (4ーメチルフヱニル）スルホニル一 N—フヱニルァミノ）プロピル〕ピぺラジン（化合物 7 2) 及びその 2塩酸塩（化合物 7 3) 参考例 4で得られた原料を用い、実施例 1 8と同様にして標記化合物を得た。化合物 7 2

油状物質

N R(CDC£₃, Sppm) ：

1.31-1. 6 (m, 2H), 1.98(q,2H, J=8Hz), 2.20-2.39(m,8H),

2.41(s,3H), 2.46-2.60 (tn, 4H), 3.59 (d, 2H, J=6Hz), 3.64-3.77 (m, 1H),

3.85(t,lH, J=8Hz), 6.95(tt， 3H， J=2.5, 9Hz)， 7.01-7.09 (m, 2H),

. 7.09-7.19 (m, 4H) , 7.19-7.33 (in, 6H) , 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz)

化合物 7 3

白色結晶

m. P. 132〜136t

IR(KBr錠剤）：

3440, 3330, 3299, 2643〜2437， 1625(shoulder), 1601， 1508,

1454, 1335, 1223, 1161， 835, 823cm-¹

NMR(D S0-d₆, d _PPm) ：

1.55-1.77 (m, 2H), 2.05-2.2 (in, 2 H), 2.49 (s, 3H), 3.00-3.95 (m, 14H),

3.95-4.05 (m, 1H), 4.11 (t， 1H， J=8Hz)， 7.10-7.27(m,6H),

7.27-7.57 (m,llH)

実施例 2 0 "

実施例 1 8と同様にして下記の化合物を得た。

(1) 1— 〔3— (N—ァセチル一 N—フエニルァミノ）一2—ヒドロキシプロピル〕一4— 〔4, 4一ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕ピぺラジン（化合物 7 4)

油状物質

N R(CDC£₃, <5ppm) ：

1.31-1.47(m, 2H), 1.86(s，3H)， 1.90-2.05 (ra, 2H), 2.20-2.47 (m, 10H), 2.47-2.63 (m, 2H)， 3.60-4.00 (m， 4H)， 6.88-7.00 (m， 4H) ,

7.07-7.20 (m, 4H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 7.28-7.46 (m， 3H) ( 2 ) 化合物 74の 2塩酸塩（化合物 75 )

白色結晶

m. p. .182〜185で

IR(KBr錠剤）：

3400, 3275 (shoulder), 2650~246 1651, 1594, 1508, 1223,

833cm-¹

N R(DMS0-d₆, (5 ppm)：

1.53-1.74(m,2H), 1.80(s,3H), 2.00-2.22 (m₅2H), 3.00-4.05 (m, 14H), 4. ll(t,lH, J=8Hz), 4.16— 4，30(ra，lH)， 7.20 (t， 4H， J=9Hz)，

• 7.30-7.50 (m, 5H), 7.50-7.63 (in, 4H)

(3) 1— 〔4， 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕ー4一〔3— (N, N—ジフヱニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン（化合物 76) 油状物質

N R(CDC£₃, 5 m)：

1.30-1.45 (m, 2H)， 1.90-2.10 (q, 2H)， 2.20-2.45 (m， 10H)，

2.45-2.60 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 6.90-7.00(m,6H), 7.05 (d, 4H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.20 (t, 4H)

( 4 ) '化合物 76の 2塩酸塩（化合物 77 )

白色結晶

ID. p. 104〜112t

IR(KBr錠剤）：

3330, 2923, 2560, 2366, 1595, 1502, 1450, 1225, 1159， 832， 755,

699cm-¹

N R(D S0-d₆, δρρπι)：

1.60-1.70 (m,2H), 1.90-2.20 (q,2H), 3.00-3.90 (m, 14H), 4.03(t, 1H)，

4.20-4.30 (m, 1H), 6.90-7.00 (t, 2H), 7.00-7.15(ni,8H), 7.20-7.40 (m, 8H) (5) 1— 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—ヒド口キシ一 3— (N—フヱニル一 N—フヱニルメチル了ミノ）プロピル〕ピペラジン（化合物 78 ) 油状物質

關 R (CD 3, Sppm) ：

1.30-1.50 (tn, 2H) , 1.90-2.05 (q, 2Η) , 2.20-2.50 (m, 10Η) ,

2.50-2.70 (m,2H), 3.47 (d, 2H), 3.85(t, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H),

4.66(d，2H), 6.65— 6.80 (m,3H)， 6.90-7.00 (m, 4H), 7.00-7.30(m, 11H) ( 6 ) 化合物 7 8の 3塩酸塩（化合物 7 9 )

白色結晶

ra. p. 112〜118t

IROiBr錠剤) ：

. 3554, 3411, 2565, 1602, 1506, 1225, 832cm一¹

NMR(D S0-d₆, 6 _PPm) ：

1.50-1.70 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 3.00-3.90(m, 14H), 4.03(t,lH), 4.40— 4.50 On, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.62(t，lH)， 6.79(d，2H),

7.00-7.40(m, 15H)

(7) 1 - 〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）プチル〕一4一〔3— (N 一エトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル〕ピぺラジン（化合物 8 0)

油状物質

N R(CDC£₃, 5ppm) ：

1.1- 1.3(t, 3H, J=6.9Hz), 1.3-1.5 (m, 2H)， 1.9-2. l(q, 2H),

2.2- 2.7(m, 14H), 3.5-4.0(m,2H), 4.14(q,2H, J=6.9Hz), 6.9-7.5 (m, 13H) ( 8 ) 化合物 8 0の 2塩酸塩（化合物 8 1 )

白色結晶

IR(KBr錠剤) ：

• 3420, 2560, 1510， 1220, 1160， 830cm-¹

N R(D S0-d₆, δ _PPm) ：

1.1—1.3 (t，3H，J=6.9Hz), 1.6— 1.8 (m， 2H), 2.1-2.2(q,2H, J=7.6Hz),

2.9-3.9 (m, 14H)， 4.1-4.3 (m， 4H)， 7.1-7.5 (m, 13H)

実施例 2 1 実施例 1 1及び 1 2と同様にして下記の化合物を得た。

(1 ) 1— 〔4, 4—ビス（4一フルオロフヱニル）ブチル〕一 4一 C 2一 ^i>？ンゾキシ一 3—フユ二ルチオプロピル〕ピぺラジン（化合物 8 2)

油状物質

龍 R(CDC , Sppra) ：

1.4-1.5 (m,2H)， 1.9-2.0 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 12H), 3.6-3.7 (m, 1H),

3.86 (t， 1H, J=7.8Hz), 4.59 (d, 2H, J=3.0Hz)， 6.9-7.0 (m, 4H) ,

7.1-7.2 (m, 5H), 7.2-7.4 (ra, 9H)

( 2 ) 化合物 8 2の 2塩酸塩（化合物 8 3 )

白色結晶

m. p. · 84〜86

IROCBr錠剤）：

3440, 2930, 2550, 2450, 1510， 1220, 1060, 840cm一¹

NMR(DMS0-d₆, δ ppm) ：

1.6-1.7 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 14H), 4.0— 4. l(m, 1H),

4.3-4.4(m, lH), 4.6— 4.7 (s， 2H)， 7.1-7.2 (m, 4H), 7.4-7.6 (m_s HH)

(3) 1一〔4， 4—ビス（4一フルオロフヱニル）プチル〕一4一〔2—エトキシカルボニルメトキシー 3—フヱニルチオプロピル〕ピぺラジン（化合物 8 4)

油状物質

IR(KBr錠剤）：

3410, 2940, 1740, 1510, 1280, 1160, 830cm-¹

N R(CDC£₃, Sppm) ：

1.28(t, 3H, J=7.6Hz), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.3-2.7 (m, 12H),

3.1-3.2 (m, 2H), 3.63 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.85 (t, 1H, J=T.8Hz),

' .17 (q, 2H, J=7.6Hz)， 4.24 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 4H)，

7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-T.5(m, 4H)

実施例 2 2

1一フヱニルチオメチル一 2— 〔4一（4, 4一ビス（4—フルオロフェニル）プチル）ピぺラジン〕エトキシ酢酸ナトリウム（化合物 8 5)

1ー〔4, 4—ビス（4—フルオロフヱニル）ブチル〕一4— 〔2—エトキシカルボニルメトキシ一 3—フヱニルチオプピル〕ピぺラジン 0.05g (0.88ミリモル）をメタノール 1 0m£に溶かし 2.0NNaOH水溶液 1.75m£を加え、アルゴンで置換したのち、室温で 2時間攪拌した。反応液を蒸留水 5 0m£に注ぎ希塩酸で中性にもどしたのち、ベンゼンにて抽出した。

無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、減圧下溶媒留去し、残留物をカラムク口マトグラフィー（シリカゲル， CHC£₃:MeQH=9 7 : 3) で分錐した。生成物をさらにベンゼン 2 0 J ^に溶かし、飽和炭酸ナトリウムで洗浄後、乾燥、溶媒留去することにより油状物質として標記化合物 2 2 Omg (収率 4 6%) を得た。

NMR(CDC£₃, dppm) ：

1.3-1. (m， 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.40 (t， J=7.6Hz, 2H) , 2.6-3.1 (m, 12H) , 3.6-3.7 (m, 1H) , 3.84 (t， 1H， J=7.8Hz)， 4.07 (ABq, 2H, J=17.3Hz) ,

6.9-7.0(m, 4H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 5H)

試験例 1

カルシウム拮抗作用：

本発明のジフヱ二ルビペラジン誘導体並びにフルナリジンのカルシウム拮抗作用試験を下記の方法で行つた。

Wistar系雄性ラット（3 0 0〜3 5 0 g) を放血致死させ開胸下に胸部大動脈を摘出し、幅 3〜4画のリング標本を作成した。標本は混合ガス（9 5%〇₂， 5 %C 0₂ ) を通気した 3 7土 0.5 の Krebs Henseleit 液を満たしたマグヌス管中に懸垂し、約 2 gの負荷を与えて張力変化を等尺性に記録した。

カルシウム拮抗作用は、 K ^の濃度依存的収縮（1 0〜6 OmM) の最大収縮を 5 0%抑制する被験薬物の濃度（M) で示した。結果を表 1に示す。

試験例 2

雌雄雑種成犬をペントバルビタール Naで麻酔後、大腿動脈に血圧測定用の力二ュウレ及び大腿静脈に薬物投与用のカニュウレを装着した。更に、血流量の測定には、椎骨動脈に血流量測定用のプローブを着け測定を行った。

薬物投与は、本発明化合物については 1 0〜3 0 0 ( /g/kg, i. v. ) 、フルナリジンについては 3 0〜1 0 0 0 (jugZkg, i. v. ) の範囲で低濃度から投与し 7^-ο

血流量の変化を表 2に示す。

2 化合物濃度変化率

( i g/kg, 1. v. ) (%)

10 18

30 14

1 0 n n

1UU 80 π η

300 125

10 13

26

3 5

100 66 η η η

dUU 87

10 7 η

30 15

• 4 3

100 55

300 131

10 12

η

30 25

4 1

100 66 oUU 0 7

0 1

30 8

100 27 フルナリジン

300 44

1000 55 試験例 3

急性毒性：

上記実施例で得られた本発明のジフエ二ルビペラジン誘導体の急性毒性試験を下記の方法で行った。

I C R系雄性マウスを 4週齢で購入し、約 1 0日間の予備飼育の後実験に供した。マウスは実験の前日から 1 6時間絶食とした。被験薬物は、マウス体重 1 0 g当り 0. 2 m£になるように Soybean oi l に溶解し金属性胃ゾンデを用いて強制経口投与した。尚、対照群は、 Soybean oi l のみを投与した。投与後の観察期間を 1 4日間とし、 1 4日後の生存率からリツチフィールド ·ウィルコクソン法によつて L D ₅。値を求めた。

その結果、本発明のジフヱニルビペラジン誘導体はすべて lOOOmgZkg以上であつん o

製剤例 1

化合物 1 24. Og

乳糖 151. lg

ヒドロキシプロピルセルロース 4. 9g

コーンスターチ 20. Og

合計 200. Og

化合物 1、乳糖及びコーンスターチを 6 0号篩で篩過し、均一に混合後、練合機に入れ、ヒドロキシプピルセル D—スの氷溶液を注加して練合した。次いで、

1 8号篩で篩過してから 5 で送風乾燥した。乾燥後、整粒して顆粒剤とし、 1包 5 0 O mgずつに分包した。

製剤例 2

化合物 2 60. 0g

乳糖 118. 5g

コ一ンスタ一チ 20. 0g

タルク 1. 5g

合計 200. 0g

上記成分を細かく粉末とし、均一な混合物になるよう充分に攪拌した後、これを 0. 2gずつゼラチンカプセルに充塡して経口投与用の力プセル剤を得た _c 製剤例 3

化合物 3 60. Og

乳糖 113. lg

コーンスターチ 20. 0g

ヒドロキシプロピルセルロース 4. 9g

ステアリン酸マグネシウム 2. Og

合計 200. Og

化合物 3、乳糖及びコーンスターチを 6 0号篩で篩過し、均一に混合後、練合機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を注加して據合後、 5 0 :で送風乾燥した。乾燥後、 1 6号篩を通して整粒を行い、これにステアリン酸マグネシゥムを均一に混合し、打錠機で打錠して直径 8画、重量 2 0 O mgの錠剤を得た。

製剤例 4

化合物 1 6 6. 0g

ウイテツプゾ一ル（H-15) 72. Og

ウイテツブゾール（E - 75) 72. Qg

合計 150. 0g

ウイテツブゾール（H- 15)及びウイテツブゾール（B-75)を 5 0〜6 0 で混融し、あらかじめ乳鉢内で研和して微粉末としておいた化合物 3に攪拌しながら徐々に加え、充分に混合して均一にした。これを坐剤型に 1. 5gずつ注入し、室温で放冷、固化して坐剤を得た。

製剤例.5

化合物 2 8 1. Og

0. IN塩酸 10. Offl£

ベンジルアルコール 30. 0m£

注射用蒸留水 mm

全量 1000. 0m£

注射用蒸留水 4 0 0 m£に 0. 1N塩酸 10m£を加え、これに化合物 5を溶解する。この溶液にペンジルアルコール 3 0 m£と注射用蒸留水の適量を加え、 NaOHにて pH 3. 0に調整し、全量を 1000m£としてから 1 のアンプルに充塡し、髙圧蒸気滅菌を行って注射剤を得た。

産業上の利用可能性

本発明のジフユ二ルビペラジン誘導体は優れた力ルシゥ厶拮抗作用を有し、かつ副作用も少ないものである。従って、これを有効成分とする循環器用薬は、髙血圧症、狭心症、脳血流障害、不整脈などの循璟器系疾患の治療及び予防に極めて有用である。

Claims

請求の範囲

次の一般式（1 )

〔式中、 R¹及び R²は同一か又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハ inゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、氷酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル基又はトリフルォロメチル基を示し、 R³は永素原子、アルキル基、ァラルキル基、ァシル基、ニトロ基又はエステル化されていてもよいカルボキシメチル基を示し、 Arは 1〜3個のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ァシル基、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換スルホニル基、了リール基、トリフルォロメチル基が置換していてもよいフエ

ニル基又はナフチル基を示し、 Ζ はィォゥ原子又は- Ν- (R*は水素原子、アルキル基、ァラルキル基、ァシル基、ァリール基、置換スルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す）を示し、 mは 1〜5の数を示し、 nは 0〜 5の数を示す〕

で表わされるジフヱ二ルビペラジン誘導体又はその塩。

2. 請求項 1記載のジフュニルピぺラジン誘導体又はその塩を有効成分とする循環器用薬。

3. 高血圧症、狭心症又は腦循環障害を予防又は治療するものである請求項 2記載の循環器用薬。