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TW205034B - - Google Patents

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TW205034B
TW205034B TW080107221A TW80107221A TW205034B TW 205034 B TW205034 B TW 205034B TW 080107221 A TW080107221 A TW 080107221A TW 80107221 A TW80107221 A TW 80107221A TW 205034 B TW205034 B TW 205034B
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TW
Taiwan
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compound
bis
butyl
fluorophenyl
trap
Prior art date
Application number
TW080107221A
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English (en)
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Pola Kasei Kogyo Kk
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Publication date
Application filed by Pola Kasei Kogyo Kk filed Critical Pola Kasei Kogyo Kk
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Description

s'82 isrJA. κ;··νΊ—.——
Rt 五 技 哌 基 苯二 的 穎 新 之 用 作 抗 拮 0 力 強 有 具 於 ) 關 (1為 明域明 説領發 Σ術本 之 患 疾 統 条 琿 循 ΒΒΒ 各 於 用 利 可 0 其蕖 含用 及器 ，環 鹽循 其的 或防 物預術 生及技 衍療景 啡治背 物阻 藥為 種蕖 種抗 的拮 的0 目 ， 防中 預其 和 〇 療用 治使 之之 病上 疾床 統睡 条以 環供 循被 以並 ，發 往開 以被 已 ί請先間4背而之注-苹項再塡寫本頁) 裝 止心肌和血管平滑肌之細胞膜興奮所伴隨的鈣離子往細 胞内之特異的流入，並抑制肌肉收縮且擴張血管。因此 ,0拮抗藥因其有用於高血壓，狹心症，腦血流瘅礙等 之治療及預防而被注意[Pharmacological Reviews. 38 ( 4 ) , 32 卜 4 1 6 ( 1 9 86 ) ] 〇 訂 如此的鈣拮抗藥之代表例，雖於臨床應用被做為腦循 環改善藥有氰苯桂哄（flunarizine) [Journal of the neurological Science. 25, 371-375(1975)]和於臨床應 用被做為末梢血管擴張劑有肉桂苯掀拼（cinnarizine) [Drugs of today. 18. 27〜42(1982)]但仍期望新穎的 副作用少具有鈣拮抗作用藥剤之開發。 因此，本發明之目的為提供具有優異鈣拮抗作用且可 做為B藥之新穎化合物，及含其之循琛器用藥。 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 在這樣的事實下，本發明者精心研究結果發現後述以 式（I)所表示之新穎的二苯基哌畊衍生物或其鹽具有比 以往所使用之《苯桂哄和肉桂苯岍畊更強的鈣拮抗作用 ，且毐性低安全性高，可廣為利用做為循琛器用藥，因 而完成本發明。 發明之掲示 -3 -本紙張尺度通用中阀阀家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 136 五、發明説明（2 ) 本發明為提供下式（1)所代表之二苯基哌阱衍生物或 其鹽做為循環器用藥之有效成分。
〔式中 烷基， 三氟甲 或可被 基.芳 基，可 ,R1及R2可相同或相異各為氫原子，鹵原子， 烷氧基，硝基，胺基，羥基，可被酯化之羧基或 基，R3為氫原子，烷基，芳烷基，醯基，硝基 酯化之羧甲基，Ar為1〜3個鹵原子，烷基，烷氧 氣基，芳烷氣基，硝基，胺基，氰基，醯基，羥 被酯化之羧基，被取代磺醯基，芳基，可被取代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬製 以苯基或萘基之三氟甲基，Z為硫原子或-N-(R4為氫原 子，烷基，芳烷基，醯基，芳基，被取代磺醯基或可被 醋化之羧基），m為1〜5之整數，η為0〜5之整數〕 實施本發明之最佳狀況 上述式（1)中，鹵原子可列舉氟原子，氛原子，碘原 子，溴原子等，而烷基可列舉甲基，乙基，丙基，異丙 基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊 基，新戊基，己基，辛基，壬基，癸基，環苄基，環己 基等之磺數為1〜10者，烷氧基可列舉甲氣基，乙氣基 ，丙氣基，異丙氣基，丁氧基，苄氧基，己氧基，環苄 4 - 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部中央標準局貝工消費合作社製 ^050〇^ Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（3 ) 氧基，環己氧基等之碩數為1〜8者，而可被酯化之羧基 可列舉甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氣羰基等之 烷氣羰基·，可被酯化之羧甲基可列舉甲氧羧甲基，乙氣 羰甲基，羧甲基等。又，芳烷基可列舉苄基，苯乙基， 甲苄基，萘甲基等，醯基可列舉乙醯基，丙醯基，丁醯 基等之烷醯基和苄醯基，鹵苄醯基，烷氣苄醛基等之芳 醯基等，芳基可列舉具有1個以上取代基之苯基（取代 基種類可列舉鹵素，烷基，烷氣基，羥基，胺基等）等€ 芳氧基可列舉苯氣基等，芳烷氧基可列舉苄氣基，取代 礎醯基可列舉甲烷磺醯基，對甲苯磺醯基等。 若於此類基中列舉持佳者則R1及R2為氫原子或鹵原 子，R3為氫原子，烷基，烷醯基，硝基或苄基。 又，做為二苯基哌阱衍生物（1)之鹽若做為醫藥之容 許鹽則無待別限制，例如可為酸加成鹽及第4级銨鹽。 用以酸加成鹽形成之酸可為有機酸或無機酸，有機酸可 列舉醋酸，反丁烯二酸.順丁烯二酸，檸樣酸，丙二酸 ,甲烷磺酸，對甲苯磺酸等之磺酸類等，無機酸可列舉 鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，硼酸等。又，用以第4级銨鹽 形成之化合物可列舉甲基氯，甲基溴，甲基碘之烷基鹵 甲換硫酸，二甲換硫酸等之烷基硫酸等。 這些二苯基哌阱衍生物（1)之特佳具體例可列舉出下 列化合物及其鹽。 • 1-二苯甲基- 4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌阱 -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 各紙張尺度遑用中a B家樣毕(CNS)甲4規格(210><297公龙） 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（4) • 1-〔 4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙 基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基> 丁基〕-4-(2 -甲氧基-3-苯硫 丙基）哌阱 0 • 1-(2-乙醯氧基-3-苯硫丙基）-4-〔4,4-雙（4-氟苯基） 丁基〕呢阱 • (S)-(-)-l-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3 -苯硫丙基）哌阱 • ( R ) - ( + ) - ：1 -〔 4 , 4 -雙（4 -氟苯基）丁基]-4 - (2 -羥基-3 -苯硫丙基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-(4 -甲基 苯硫基）丙基〕哌畊 • 1-(2-羥基- (4-胺苯硫基）丙基〕-4-〔4,4-雙（4-氟苯 基）丁基]呢阱 • 1-〔雙（4-氟苯基）甲基〕-4-(2-羥基-3-苯甲硫丙基） 哌阱 • 1-〔 3,3-雙（4-氟苯基）丙基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙 基）呢阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯甲硫 丙基）哌阱 • 1-〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4 -氮苯硫基）-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(3,4-二氣苯硫 各紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. Λ 6 Β6 五、發明説明（5 ) 基）-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-〔2-羥基-3-(2-甲 氧苯硫基）丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4-氣苯硫基）-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(4-羥苯 硫基）丙基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(4 -甲氣 苯硫基）丙基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(3-甲氣 苯硫基）丙基）哌阱 •卜〔雙（4-氟苯基）甲基〕-4-(2-羥基-3-(2-甲氣苯硫 基）丙基）哌阱 • 1-〔2,2-二苯乙基）-4 -(2-羥基-3-苯硫丙基）瞰阱 • 1-〔3,3-二苯丙基）-4-(2-羥基-3-苯硫丙基）呢阱 • 1-〔 4,4-二苯丁基）-4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌阱 • 1-〔雙（4-氟苯基）甲基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌 阱 - 經濟部中央標準局员工消費合作社卬製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 1-〔雙（4-氟苯基）甲基]-4-〔2-羥基- 3-(4 -甲氣苯 硫基）丙基〕派阱 • 1_〔 4, 4 -雙（4 -氣苯基）丁基〕-4-〔 2 -翔基- 3- (1-策 硫基）丙基]哌阱 ♦1-C 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(2,3,4 -7 - 各紙張尺度逍用中困國家標準(CHS)甲4規格(210x297公*) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 五、發明説明（6 ) -三甲氧苯硫基）丙基〕哌阱 • 1-〔4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(3,4-二甲氣苯 硫基）-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯硫基）丙基〕哌阱 • 1-二苯甲基- 4- (2 -羥基-3-苯甲硫丙基）哌阱 • 1-二苯甲基- 4-(2-羥基-3-(2-苯乙硫基）丙基）哌畊 •卜二苯甲基-4-〔2 -經基-3- (2-( 2 -甲氧苯基）乙硫基）丙 基〕哌阱 •1-〔3- (2-(3,4-二甲氣苯基）乙硫基} -2-羥丙基〕 -4 -二苯甲基哌阱 • 1-〔 4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基-3-(2-苯 乙硫基）丙基〕哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氣苯基）丁基]-4-(2-硝氣丙基-3-苯 硫基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基]-4-(2-苄氣丙基-3-苯 硫基）哌阱 ♦1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基]-4-〔2-羥基-3-(4-硝 苯硫基）丙基〕哌阱 ·]-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(3-苯 丙硫基）丙基〕哌阱 • 1- [4 ,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4- [3-(4-氱苯甲硫基 )-2-羥丙基〕呢阱 -8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 050ΰ^ A 6 B6 五、發明説明（7) 雙 基 丁 V)- 基 苯 氣 甲 苯 氣二 基 硫 羥 基 硫 甲 苯 基 基 硫 甲 苯 氣 2- \1/ 基 硫 甲 基 ^ 丙 1 丙 丙雙 > 雙}雙羥雙 基 基 阱 哌 氟 氟 氟 基阱基畊基 苯哌苯哌苯 基 基 基 丁 阱 哌 J 基 丙 基 苯 氟 基 羥 基 羥 甲 甲 苯 氧 甲二 基 硫 甲 苯 氧 甲 三
基雙 甲 4 苯4, 二 C 3 基 基羥 丙2- 基阱 丁哌 基 羥 丙 胺 苯 I 3 1 阱基 哌羥 基(2 丙4- 胺)- -«* 丁 \1/ 基 苯 氟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 阱 哌 \ly 基 基 苯 氟 I 4 /V 雙 哌 J 基 丙 基 胺 苯 I N 基 甲 基 醯 乙 基 胺 基 I 丙 (4胺(4氧 雙苯雙甲 4 Η 4 ^ 氟 氟 基基基 ^ έ. tTT 0r 基 哌 基 基阱基 丁 阱丁哌 丁阱 基 氣 甲 基 氧 醯 乙 苯 f N 1 基 甲 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 阱 哌 基 丙 胺 苯 阱 哌 基 丙 胺 苯 基 丁 基 苯 氟- 4 /IV 雙 基 羥 雙 基 丁 基 苯 氣 3- 基 羥 9 本紙張尺度適用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) A 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印？反 五、發明説明（8 ) • 1-〔 4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(4-甲 苯胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔（4-胺基苯胺基）-2-羥丙基〕-1-〔4,4-雙（4-氟 苯基）丁基]哌阱 •1-〔雙（4-氟苯塞）甲基〕-4-(2-羥基-3-苯甲胺丙基 )哌阱 • 1-〔 3,3-雙（4-氟苯基）丙基〕-4-(2-羥基-3-苯胺丙 基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯甲胺 丙基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4-氛苯胺基） -2-羥丙基]哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4- [3-(3,4-二氮苯胺 1 基）-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔 4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(2-甲 氣苯胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4-氟苯胺基） -2-羥丙基〕哌胼 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(4-羥苯 胺基）丙基）哌阱 ♦1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(4-甲氣 苯胺基）丙基）哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(3-甲氣 -10- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· · ·.線· f 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 〇5〇ύ a A 6 B6 五、發明説明（9 ) 阱 哌 \1/ 基 丙 基 胺 苯 基 丁 \ϊ/ 基 苯 氟 1 4 fv 雙 苯 I 3 I 基 氧 醯 乙 阱 哌 基 丙 胺 - - -* 4 4 4 I I I ιφ \Ί/ νϊ/ \—/ 基基基基 乙丙丁苯 苯苯苯氟二二二4- I I I { 2’ 3’ 4,雙 +U ^ ^ 令 τ^為 I I I 3 3 3 I I _ 基基基 0 0 0 基 羥 基基基苯 丙丙丙3-胺 胺胺· 阱胼阱 哌哌哌 呢 \1/ 基 丙 胺 阱 雙 丙 \ly 基 胺 丙 \i/· 基 胺 雙t雙 I—- _ i—N I 基,4基,4 基 甲 \1/ 基 苯阱 氟哌 基 丁 基 苯 氟 阱 哌 基 丁 基 苯 氟 肼 哌 基 丙 基 胺 苯 氣 甲三 基 胺 3基3 雙丙雙 4-經4- 基 丁 基 苯 氟 阱 哌 基 丁 基 丙 羥 基2-苯)-氟基 4-胺 /IV 苯 基 丁三 第-二 基 羥 基 羥 基 羥 苯 氧 甲 萘 苯 氧 甲二 基 羥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局員工消費合作杜.卞製 基基基 甲 甲 甲 f fft tTT τ2* 阱 哌 *—s 基 丙 苯- 3 I 基 丙 羥- 2 基基 羥羥 基胺甲 畊胺乙2-哌甲苯-( 哌 基氣 基 阱丙 基 苯 阱基 哌胺 I—·> 乙 基 胺 乙 SJ/ 基 苯 氧 甲 基 丙 羥 本紙張尺度逍用中困國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 經濟部中央標準局員工消f合作社卬吸 S〇5〇 把A 6 _B6_ 五、發明説明（10) 4-二苯甲基哌阱 • 1-〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-〔2 -羥基-3-(2 -苯 乙胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(4-硝 苯胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(3-苯 丙胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4-氣苯甲胺基 )-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔 4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(3,4-二氛苯甲 胺基）-2-羥丙基〕哌畊 • 1-〔4,4-雙（4-氣苯基）丁基]-4-〔2-羥基- 3-(4 -甲 基苯甲胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(4 -甲 基苯甲胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(2,3-二甲氧苯 甲胺基）-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(2 ,3, 4 -三甲氣笨甲胺基）丙基〕哌阱 •1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基]-4-〔2-羥基-3-([^-甲基 -N-苯胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(N-苯基 -N-苯甲胺基）丙基〕哌阱 -1 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社·^¾ Α6 _Β6_ 五、發明説明（11) .-乙醯基-Ν-苯胺基）-2 -羥丙基〕-4ί 4 , 4 -雙（4 -氟苯基> 丁基〕哌阱 ♦1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔3-(^1-乙氣羰基-[< -苯胺基）-2-羥丙基〕哌阱 •卜〔4,4-雙（4-S 苯基）丁基〕-4-〔3-(N,N-二苯胺基 )-2-羥丙基〕哌阱 • 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基-3-(N-甲 磺醯基-N-苯胺基）丙基〕哌阱 •1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基-3-{卜（4 -甲苯基）磺醯基-N-苯胺基）丙基〕哌阱 • 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 2-乙氣羰甲氣基-3-苯硫丙基〕呢阱 .1-苯硫甲基-2-〔4-(4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕哌畊基 〕乙氣醋酸納 本發明化合物（1)或其鹽，例如可遵從下列反應式以 常法製得。 (譆先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線_ -13- 木紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)
66 AB 五、發明説明（I2)
CmH 8 m- Γ~~\ / \ •N N-CH3CH-CHa + HZ-C„HSn-Ar (2) (3)
NH + CHa-CHCH3-Z-CnH8n-Ar (4) 5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH r~\ I CnHam-,-Ν N-CH3CHCHa-Z-CnHSn-Ar (la) 裝· 訂一 \t OR: C«Ham-i-N N-CHaCHCHj-Z-CnHan_Ar \__f (lb) 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔式中，R1 ,R2 ,R3 ,Z,m及n同前定義〕 即，藉由化合物（2)與化合物（3)使於鹼性觸媒存在或 不存在之溶劑中，室溫或加熱下反應，或藉由化合物（4) 與化合物（5 )使於溶劑中室溫或加熱下反應，可取得R 3 為氫原子之本發明化合物（la),其次若使於烷化劑，芳 烷化劑，醯化劑或硝化劑中反應，則可取得R 3為烷基， 芳烷基，醯基或硝基之本發明化合物（lb)。 •14- 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公《) A 6 B6 五、發明説明（13) 硝基之本發明化合物（1 b )。 於化合物（2)與化合物（3)反應中所使用之鹼性觸媒可 列舉碩酸鈣，磺酸納等。 又，化合物（2 )與化合物（3 )之反應，或化合物（4 )與 化合物（5)之反應中所使用之溶劑可列舉低级醇，二甲 基甲醯胺（以下簡稱「DMF」）等。 反應化合物（la)之試劑可列舉烷基鹵或芳烷基鹵與強 鹼之組合，醯基鹵，酸酐-毗啶，醋酸酐-濃硝酸溶液等 〇 又，化合物（1)中被酯化羧基或羧甲基取代基存在之 情形時，可藉由常法以水解使其酯殘基被脱離。做為所 得本發明化合物（1 )之鹽可依一般胺基化合物酸加成鹽之 調製法，第4级銨鹽之調製法進行，例如當於酸加成鹽 ， 之調製，若於化合物（1)之有機溶劑溶液中加入酸亦可。 由此所得之本發明化合物（1)或其鹽之粗製産物若以 再結晶，薄層靥析，柱層析，急驟層析，分取高速液體 層析等精製，則可取得本發明化合物（1 )或其鹽之純化 物。 經濟部中央標準局員工消費合作社.--11製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上述所取得之本發明化合物（1)為具有優異的鈣拮 抗作用，且安金性亦高，可做為循環器用藥，利用於種 種疾病之預防或治療。 本發明之循環器用藥為以本發明化合物（1)之一種或 二種以上之混合物做為有效成分，且將此混合以液體或 -1 5 - 各紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) L030c；4 Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作杜·-f製 五、發明説明（14) 固體之製劑補助成分，例如賦形劑，結合劑，稀釋劑， 並以粉末，顆粒，錠劑，膠囊，液劑，注射劑等任意之 劑形可經口或非經口的投予。 投予量雖依年齡，體重，症狀而適量增減，但成人1 天經口投予化合物（1)之場合，較佳為10〜1000毫克。 亦可將1天投予量不需1次投予而分成數回投予。又， 不用說亦可調合以其他必要之藥劑並投予。 實施例 其後所列舉之實施例及試驗例為更詳細說明本發明， 但本發明並不侷限於此實施例中。 實施例1 卜二苯甲基- 4- (2 -羥基-3-苯胺丙基）哌阱（化合物1): 3.08克（0.01莫耳）之1-(二苯甲基）-4-(2 ,3-環氧丙基 )哌阱與0.93克（0.01莫耳）之苯胺於觸媒量碩酸鈣等之 驗存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流21小時，並於減 壓蒸除DHF後，以乙酸乙酯萃取殘渣，水洗，乾燥後減 壓蒸除乙酸乙酯，可得4克黏稠性液狀之粗製標的化合 物。關於此之急驟層析及分取之薄層層析於乙酸乙酯甲 醇混合溶劑条統及二氱甲烷♦甲醇混合溶劑条統下進行 ，可得2克黃色結晶狀之精製的標題化合物。 1 H-NMR 光譜（δ ppm): 2.3-2.7(m，10H)，3.0-3,l(m,lH),3.2-3,3(ni,lH), 3.9-4.0(m,lH),4.2(s,lH),6.6-6.8(m,5H), -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210乂297公龙) Λ 6 B6 五、發明説明（15) 7.1- 7.5(ηι,10Η) 質譜 402 (Μ + Η) IR光譜 3400,2800,1600,1 500,1150 cm'1 熔點：1 58 - 1 60 1 實施例2 1-二苯甲基- 4-(2-羥基-3采甲胺丙基）哌阱（化合物2): 3.08克（0.01莫耳）之1-(二苯甲基）-4-(2,3-環氧丙基 )哌阱與1克（0.01莫耳）之苄胺於觸媒量磺酸鈣等之鹼 存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流5小時，並於減壓 蒸除DHF後，以乙酸乙酯萃取殘渣，水洗，乾燥後減壓 蒸除乙酸乙酯，可得4.8克黏稠性液狀之粗製標的化合 1 物。關於此之急驟層析及分取之薄層層析於乙酸乙酯甲 醇混合溶劑条統及二氯甲烷•甲醇混合溶劑条統下進行 ，可得1.2克ή色結晶狀之精製的標題化合物。 1 H-NMR 光譜（δ ρρβ): 2.2- 2.7(m,12H),3.7-3.9(m,3H),4.2(s,lH), 7.1-7.5 (m, 15H) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜 416 (M + H ) IR光譜 3400,2800,1600,1500,1150 cm*1 -17- 本紙張尺度逍用中8國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B6 S050S4 五、發明説明（16) 熔點：76 - 80 1 實施例3 卜二苯甲基-4-〔2 -羥基-3-苯乙胺）丙基〕）哌阱（化 合物3 ): 3.08克（0.01莫耳）之1-(二苯甲基）-4-(2,3-*環氧丙基 )哌阱與1.2克（0.01莫耳）之2 -苯乙胺於觸媒量碩酸鈣 等之鹼存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流24小時，並 於減壓蒸除DMF後，以乙酸乙酯萃取殘渣，水洗，乾燥 後減壓蒸除乙酸乙酯，可得5克黏稠性液狀之粗製標的 化合物。關於此之急驟層析及分取之薄層層析於乙酸乙 酯甲醇混合溶劑糸統及二氣甲烷♦甲醇混合溶劑糸統下 進行，可得1.5克白色結晶之精製的標題化合物。 1 Η - H M R 光譜（δ p p m ): 2.2-2.9(m,16H),3.7-3.85(m,lH),4.2(s,lH), 7.1-7.45 (m,15H) 質譜 430 (M + H) IR光譜 3400,2800,1600,1500,1150 cm'1 焰點：11 4 - 11 5 1C 實施例 4 1-二苯甲基- 4- (2 -羥基-3- {2-(2 -甲氣苯基）乙胺基} 丙基〕呢阱（化合物4): 一 1 8 _ 本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局員工消費合作社卬製 經濟部屮央標準局员工消费合作社卬製 A 6 _Β6_ 五、發明説明（17) 3.08克（0.01莫耳）之1-(二苯甲基）-4-(2,3 -環氧丙基 )哌阱與2克（0.01莫耳）之2-(2 -甲氧苯基）乙胺於觸媒 量之磺酸鈣等之鹼存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流 21小時，並於減壓蒸除DMF後，以乙酸乙酯萃取殘渣， 水洗，乾燥後減壓蒸除乙酸乙酯，可得5.1克黏稠性液 狀之粗製標的化合物。關於此之急驟層析及分取之薄層 層析於乙酸乙酯·甲醇混合溶劑糸統及二氣甲烷•甲醇 混合溶劑条統下進行，可得3.05克黏稠性液狀之精製的 標題化合物。 1 H-NMR 光譜（δ ppm): 2.2-2.9(m,16H),3.8-3.9(m,4H),4.2(s,lH), 6.75-6.85 (m,2H),7,；l-7.4(m,12H) 質譜 ，. 460 (M + H ) IR光譜 3400,2800,1600,1500,1150 cm-1 實施例5 1-〔3-{2-(3,4-二甲氧苯基）乙胺基}-2-羥丙基] -4 -二苯甲基哌阱（化合物5): 3.08克（0.01莫耳）之1-(二苯甲基）-4-(2 ,3-環氧丙基 )呢阱與2克（0.01莫耳）之2-(3,4-二甲氣苯基）乙胺於 觸媒量之碩酸鈣等存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流 2 4小時，並於減壓蒸除D M F後，以乙酸乙酯溶劑萃取殘 -1 9 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18) 渣，水洗，乾燥後減壓蒸除乙酸乙酯，可得5.1克黏稠 性液狀之粗製標題化合物。關於此之急驟層析及分取之 薄層層析於乙酸乙酯·甲醇混合溶劑条統及二氣甲烷•甲 醇混合溶劑糸統下進行，可得1.2克黏稠性液狀之精製 的標題化合物。 1 H-NMR 光譜（5 ppm): 2.2-2.9U，16H),2.7-3.85(m,7H),4.2(s，lH), 6.7-6.85(m，2H),7.1_7.4(ro，llH) 質譜 490 (M + H ) IR光譜 3400,2800,1600,1500,1150 cm'1 實施例6 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯胺丙 基）哌阱（化合物6 ): 3.86克（0.01莫耳）之1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2 ,3 -環氧丙基）哌阱與0.93克（0.01莫耳）之苯胺於觸媒 量之碩酸鈣等之驗存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流 2 1小時，並於減壓蒸除D M F後，以乙酸乙酯溶劑萃取殘 渣，水洗，乾燥後減壓蒸除乙酸乙酯，可得5克黏稠性 液狀之粗製標題化合物。關於此之急驟層析及分取之薄 層層析於乙酸乙酯·甲醇混合溶劑条統及二氯甲烷•甲醇 混合溶劑条統下進行，可得0.5克黏稠性液狀之精製的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度遑用中a a家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公«：) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（1彡 標題化合物。 1 H-NMR 光譜（δ ppm): 1.3- 1.5(ra，2H),1.9-2.1(m，2H),2.2-2.8U，12H)， 2.95-3.1(πι,1Η),3.1-3.3(πι,1Η),3.8-4(πι,2Η), 6.5-6.75(m,5H)，6·8-7.2(η,8Η) 質譜 480 (Μ + Η) IR光譜 3400,2800,1600,1500,1150 cm'1 實施例7 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯甲胺 丙基）哌阱（化合物7): 3.86克（0.01莫耳）之卜〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2,3-環氧丙基）哌阱與1克（0.01莫耳）之苄胺於觸媒量 之磺酸鈣等之鹼存在下，與200毫升DMF共同加熱迴流24 小時，並於減壓蒸除DMF後，以乙酸乙酯溶劑萃取殘渣 ，水洗，乾燥後減壓蒸除乙酸乙酯，可得5克黏稠性液 狀之粗製標題化合物。關於此之急驟層析及分取之薄層 層析以乙酸乙酯·甲醇混合溶劑条統及二氱甲烷♦甲醇混 合溶劑糸統進行，可得0.5克黏稠性液狀之精製的標題 化合物。 ^ 1 Η - N M R 光譜（δ p p m ): 1.3- 1.5(ηι,2Η),1.9-2(ιπ,2Η),2.1-2.7(ιβ,12Η), 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- A 6 _B6_ 五、發明説明fe〇) 3-3.15(m,2H),3.75-3.9(m,2H),4.55(s,2H), 6.8- 7 (m,5H),7-7.4(m,8H) 質譜 49 4 (M + H) ' IR光譜 3400,2800,1600,1500,1150 cm'1 實施例 8 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(2-苯乙 胺基）丙基〕哌阱（化合物8): 3,86克（0,01莫耳）之1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕Μα,3-環氣 丙基） 哌阱與 1.2 克 （0.01 莫耳） 之 2-苯 乙胺於 觸媒量之磺酸鈣等之鹼存在下，與200毫升DMF共同加熱 迴流24小時，並於減壓蒸除DMF後，以乙酸乙酯溶劑萃 取殘渣，水洗，乾燥後減壓蒸除乙酸乙酯，可得5克黏 稠性液狀之粗製標題化合物。關於此之急驟層析及分取 之薄層層析U乙酸乙酯·甲醇混合溶劑糸及二氣甲烷· 甲醇混合溶劑糸進行，可得0.5克黏稠性液狀之精製的 標題化合物。 1 Η-Ν MR 光譜（δ ρρπ): 經濟部中央標準局員工消t合作社卬製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.3-1.5(βι,2Η),1.9-2.1(βι,2Η),2.2-3(βι,12Η), 3-3.2(m,2H),3.5-3.8(m,4H),3.8-3.95(in,2H), 6.8- 7 (m,5H),7-7.3(m,8H) 質譜 -22 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(21〇x297&*) 2〇5咖 A6 _B6_ 五、發明説明（21 ) 508 (M + H ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR光譜 3400,2800, 1600, 1500, 1150 cm·1 實施例9 1-〔 4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙 基）哌阱（化合物9): 5,12克（1 3.3毫莫耳）之1-〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-(2,3 -環氧丙基）哌阱溶解於100毫升乙醇中，於此加入 6.0克（54.5毫莫耳）之苯硫酚，並於室溫下攪拌5小時。 反應混合物注入100毫升之10%氫氧化鈉水溶液中，以 二乙醚萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。藉於減壓下蒸除溶 劑，可得5.61克（産率89%)油狀之標題化合物。 NMR (CDC1 a , δ ppm)： 1.3-1.5(m,2H),1.9-2.1(m,2H),2.2-2.7(m,12H), 2.9-3.1(m,2H),3.7-3.9(m,2H),6.9-7.4(in,13H), 實施例10 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙 基）哌阱♦二鹽酸鹽（化合物10) 經濟部中央標準局员工消費合作杜卬'" 實施例9所得之化合物9之粗體5.61克（11.6毫莫耳） 溶於15毫升乙醇中並加入7.5毫升之4.6H鹽酸-乙醇溶液 ,於室溫下攪拌15分鐘。濾除不溶物後，以二乙醚清洗 2次，藉由再結晶（乙醇）可得5.21克（産率8〗％)白色晶 狀之標題化合物。 本紙張尺度逍用中國Η家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A6 B6_ 五、發明説明@2) 熔點：1 7 4 - 1 76 ^ IR (KBr錠劑） 3240,2624-2348,1603,1508,1439,1222,1159,839, 7 6 0cm-1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ppm)： 1.40-1.60(m,2H),1.99(q,2H,J=8Hz),2.90-3.90 (iB,14H),3.95(t,lH,J = 8Hz),4.12(m,lH),7.00-7. 1 7 ( m, 5H ).7.17-7.40(m.8H) 實施例1 1 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-甲氧基-3-苯硫 丙基）哌阱（化合物11): 360毫克（0.7毫莫耳）之1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕 -4-(2 -羥基-3-苯硫丙基）哌阱溶解於5毫升之無水四氫 1 經濟部中央標準局員工消費合作杜卬製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 呋喃中，加入50毫克（1.1毫莫耳）之氫化鈉（純度55%) ，並於室溫下攪拌30分鐘，其次0.12克（0.8毫莫耳）之 甲基碘歴約45分鐘滴下，且更於室溫下攪拌一夜。反應 混合物注入10毫升蒸餾水中，以二乙醚萃取後，以無水 硫酸納乾燥，減壓下，溶劑蒸除後，殘渣以柱層析（矽 膠CHCl3〇CHCl3 :Me0H=100:3)分離。分離之油狀物 溶解於10毫升二乙醚中，並以飽和碩酸鈉水溶液洗淨後 ，以無水硫酸納乾燥。藉由減壓下除去溶劑，可得140 毫克（産率38% )油狀之標題化合物。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 B6 五、發明説明（23) HMRCCDC13, δρριη)： 1.4- 1.5(m,2H) ,1.9-2.0(m，2H)，2.3-2.5(β,12Η), 3.10(d,d,2H,J=7.3Hz,J=17.3Hz),3.18(s,3H), 3.46(t,t,lH,J = 7.3Hz,J = 7.8Hz)；6.9-7.0(in,4H), 7.1- 7.2(m,4H),7.2-7.3(m,3H),7,3-7.4(m,2H) 實施例12 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-甲氣基-3-苯硫 丙基）哌阱♦二鹽酸鹽（化合物12): 實施例1 1所得之化合物1 1之粗體11 0毫克溶解於2毫升 酿中，於此加入1.0毫升之4.6N鹽酸-乙醇溶液，並於室 溫下攪拌30分鐘。濾除不溶物，並以二乙醚清洗2次。 由此所得之粗體藉由再結晶（乙醇：二乙醚= 1:3), 可得80毫克白色晶狀之標題化合物。 I R ( K B r 錠劑）： 3 2 4 0 , 2 9 5 0 , 2 4 4 0 , 1 4 8 0 , 1 4 2 0 , 1 2 2 0 , 1 0 9 0 , 8 3 0 cnr1 HMR (DMSO-d 6 , δ ppm )： 1.5- 1.6(m,2H),2.0-2.1(in,2H),3.1-3.8(in,14H), 3.30(s,3H),3.9-4.0(m,lH),4.01(t,lH,J=7.8Hz), 7.1- 7.2(m,4H),7.2-7.4(m,9H) 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜，^11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 實施例13 卜（2-乙醯氣基-3-苯硫丙基）-4-〔4,4-雙（4-氟苯基） 丁基〕哌畊（化合物13): 0.49克（1.0毫奠耳）之1-〔4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局员工消費合作社.'f製 A 6 _B6_ 五、發明説明) -4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌阱溶解於2毫升Ptt啶中，於 此加入500毫克（5.0毫莫耳）之醋酸酐，並於室溫下攪拌 3.5小時。反應混合物注人15毫升蒸餾水中，以二乙醚 萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑後，殘渣 以柱層析（矽膠，CHC134CHC13 :Me0H=100:3)分離。 分離之油狀物溶解於1 0毫升之二乙醚中，以飽和磺酸鈉水 溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由減壓下除去溶劑， 可得410毫克（産率77%)油狀之標題化合物。 N MR (CDC 1 a , δ ppm)： 1.3-1.4(m,2H),1.9-2.0(m,2H),1.93(s,3H),2.2-2.3(m,l〇H),2.52(d,2H,J=7.6Hz),3.21(d,d,2H, J = 6.5Hz,J=14.3Hz),3.85(t,lfl,J = 7.3Hz),5.10(ni>lH), 6.8-7.5(m,13H) 實施例14 ，. 1-(2-乙醯氧基-3-苯硫丙基）-4-〔4,4-雙（4-氟苯基） 丁基〕呢阱二鹽酸鹽（化合物14): 實施例13所得之化合物13之粗體410毫克（0.76毫莫耳 )溶解於8毫升醚中，於此加入1.5毫升之4.6N鹽酸-乙醇 溶液，並於室溫下攪拌30分鐘後，濾除不溶物，進一步 再結晶（乙醚：二乙醚= 3:100)此不溶物，可得290毫克 (産率62%)白色晶狀之標題化合物。 IR UBr 錠劑 > : 3350,3000,2350,1740,1510,1220,1040,830 cm'1 NHR (DHS〇-d 6 , δ ppm)： 本紙張尺度通用中Η困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· A 6 B6 5〇 五、發明説明（25) 1.6-1.7U，2H).l，99(s,3H),2.1-2.2(m,2H), (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 3.2-3.6(m,14H),4.10(t,lH,J=8.1Hz),5.2-5.3 (m，lH),7.1-7.5(m，13H) 參考例1 (S)-(-)-l -〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2,3-環氧 丙基）呢阱： 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 250毫克（1.1毫莫耳）之（2R) -縮水甘油甲苯磺酸鹽溶 解於3毫升之無水二氣甲烷中，一邊於室溫攪拌，一邊 依序加人含有330毫克（1毫莫耳）1-〔4,4 -雙（4 -氟苯基） 丁基〕哌畊之2毫升無水二氣甲烷溶液，0.4毫升（2.9毫 莫耳）之三乙胺。同溫下拌94小時30分後，將反應液 注入10毫升二氯甲烷，10毫升1H氫氣化鈉水溶液糸中。 分離二氯甲烷層，水層以二氣甲烷萃取（7毫升X2),混 合全部的二氱甲烷層，以飽和食鹽水清洗（10毫升），無水 硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑。殘渣令以矽膠之柱層析（氛 仿，氨仿：甲醇= 100:1),分取氛仿：甲醇= 100:1流 出分劃，並濃縮。殘渣溶解於10毫升之二氣甲烷中，並 以5毫升之1H -氫氧化納水溶液及5毫升飽和食鹽水清洗 ，無水硫酸納乾燥後，蒸除溶劑，可得123毫克（産率 31.9%)油狀之目的物。 IR (KBr 錠劑）： 1604,1508,1225,1160,830cm-1 HMR (CDC 1 a , δ ρρβι) 本紙張尺度逍用中Η困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 Λ 6 136 五、發明説明（26) 1.37- 1.50(m,2H),1.99(q,2H,J=8Hz),2.23-2.80 (ra,14H),3.05-3.15(m,lH),3.86(t,lH,J=8HE), 6.90- 7.05(in,4H) ,7.1〇-7.25(m,4H)
Ca]^ -7.4° (c=1.20,CHC13) 參考例2 (R ) -( + )-] -〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-(2,3 -環氣 丙基）哌阱： 使用（2S) -縮水甘油甲苯磺酸鹽同參考例1之方法可 得油狀之目的物。 I R ( K B r 錠劑）： 1604,1508,1223,1159,828cm·1 NMR (CDC 1 a , 5 ppm)： 1.37- 1.50(in,2H),1.99(q,2H,J = 8Hz),2.23-2.80 » (ra,14H),3.05-3.15(m,lH),3.86(t,lH,J=8Hz), 6.90- 7.05(m,4H),7.10-7.25(m,4H)
Ca]〇0 +7.2C (c=1.28,CHC13) 實施例1 5 (5)-(-)-1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基_ 3-苯硫丙基）哌阱（化合物15)及其二鹽酸鹽（化合物16): 125毫克（0.32毫莫耳）之（S)-(-)-卜〔4,4-雙（4-氟苯 基）丁基〕-4-(2,3-環氧丙基）哌阱溶解於2毫升之乙醇 中，於氬蒙氣下，在室溫一邊攪拌，一邊一次加入5毫升 (0.49毫莫耳）之流苯酚，於同條件下攪拌5小時。其後 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公泄) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 A 6 Ββ_ 五、發明説明（27) ，反應液注入8毫升乙ffi, 6毫升1H -氫氧化鈉水溶液中 ，分離醚層，水層以醚萃取（6毫升X2)。混合全部的醚 層，以飽和食鹽水（10毫升）清洗，無水硫酸納乾燥後， 蒸除溶劑。殘渣令以矽膠柱層析（氣仿，氯仿：甲醇= 100:1),分取氛仿：甲醇= 100:1流出分劏並濃縮。殘 渣溶解於10毫升醚中，並以5毫升1N氫氧化鈉，5毫升飽 和食鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑，可得148 毫克（産率91.9%)油狀之目的物（化合物15)。 NMR(CDC13 , d ppm)： 1.33-l，48(Bi，2H),1.98(q,2H，J = 8Hz),2.20-2.54 (ra,10H),2.54-2.70(i,2H),2.93-3.10(m,2H), 3.78-3.90(in,2H),6.88-7.02(in,4H),7.05-7.22 (m,5H),7.22-7.33(m,2H),7.33-7.42(m,2H) Ca3 -24.0° (c=1.48,CHC13) 所得之14δ毫克溶解於2毫升醚中，一邊於冰冷下攢拌 ，一邊加入0.1毫升之濃鹽酸。攪拌一陣後，濾取析出 之白色固體，並乾燥，以甲醇-醚（3:1)混合溶劑再結晶 ，可得96毫克（産率56.5%)之目的物之二鹽酸鹽（化合 物 16)。 溶點：1 7 4 - 1 7 6 °C I R ( K B r 錠劑） 3350,2626-2364,1604,1508,1439,1221,1160,838cm-1 NMR(DMS〇-d 6 , δ ppm)： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 未紙張尺度逍用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬'" A 6 B6 五、發明説明（28) 1.40-1.60(m,2H),1.99(q,2H,J=8Hz),2.90-3.90 (in,14H),3.95(t,lH,J = 8Hz),4.12(in,lH),7.00-7.17 (m,5H),7.17-7.40(in,8H) [a ) %5 -22.3° (c=0.3 ,MeOH) 實施例1 6 (1〇-( + )-1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基-3 -苯硫丙基）呢阱（化合物17)及其二鹽酸鹽（化合物18): 使用（1〇-( + )-1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2,3-環氣丙基）哌阱以與實施例15同樣之方法，可得目的物 及目的物之二鹽酸鹽。 化合物1 7 油狀物質 HMR (CDC1 a , δ ppm) 1 1.35-l.50(m,2H),1.99(q,2H,J=8Hz),2.20-2.55 (m,l0H),2.55-2.70(in,2H),2.94-3.l3(Hi,2H), 3.80-3.92(Bi,2H),6.90-7.02 (m,4H),7.l0-7.24 (m,5H ),7.24-7.35(m,2H), (7.35-7.43U,2H) 〔a〕备6 +21.2° (c=1.40,CHC13) 化合物1 8 白色結晶 溶點：1 74 - 1 76 1 I R ( K B r 錠劑）： 3350,2626-2364,1603,1507,1439,1220,1160,837cm-1 本紙張尺度逍用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂' A 6 Β6 經濟部中央標準局貞工消費合作社卬製 五、發明説明（29) NMR (DMSO-d 6 . δ ppm): 1.40-1.60(m,2H),1.99(q,2H,J=8Hz),2.90-3.90 (a,14H) ,3.95(t,lH,J = 8Hz) ,4.12(m,lH) ,7.00-7.17 (m,5H),7.17-7.40(ffl,8H) [a〕2t7.5 +20.4 0 (c= 0.3 ,MeOH) 實施例1 7 遵從實施例9及10之方法，可得下列化合物。 (1) 1-〔4.4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-C2-羥基-3-(4-甲苯硫基）丙基〕哌阱（化合物19) 油狀物質 NMR (CDC 1 a , δ ρριβ) 1.32-1.48U,2H)，l,98(q，2H,J = 8Hz),2.20-2.52 (ra,10H),2.31(s,3H),2.52-2.68(m,2H),2.87-3.06 (ra,2H) ,3.74-3.90(m,2H) ,6.89-7.00(in,4H), 7.03-7.19U，6H),7.23-7.33 (m，2H) (2) 化合物19之二鹽酸鹽（化合物20) 白色結晶 熔點：1 70 - 1 73 1C IR(ICBr 錠劑）： 3350,2626-2375,1603,1507, 1450, 1220, 1158,838cm·1 NMR(DMSO-d 6 , δ ppm)： 1.55-1.75(m,2H),2.14(q,2H,J=7.5Hz),2.35(s,3H), 3.00-4.00(m,14H),4.10(t,lH,J=7.5Hz),4.22(ra,lH) -3 1- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線- ‘紙張尺度逍用中國S家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社卬災 五、發明説明（3〇) ,7.10-7.27(m,6H),7.27-7.50(in,6H) (3) 1-〔（4-胺基苯硫基）-2 -羥丙基〕-4-〔4,4 -雙（4-氣苯基）丁基〕哌阱（化合物2 1 ) 油狀物質 NMR (CDC1 3 , δ ppm)： 1.33-1.50(m,2H),1.98(q,2H,J=8Hz),2.20-2.52 (m,10H),2.52-2.68(m,2H),2.76-2.95(n,2H), 3.30-3.82(m,3H),3.85(t,lH,J=8Hz),6.55-6.65 (m,2H),6.90-7.03(m,4H),7. 10-7.22(m,4H), 7 . 22-7.32 (m,2H) (4) 化合物21之三鹽酸鹽（化合物22) 白色結晶 溶點：203 -206 ¾ t I R ( O r 錠劑）： 3400,266卜2375,1602,1507, 1493,1450, 1413, 1219, 1159,840,820cm-1 NMR (DMS〇-d 6 ,δ ρριβ): 1.57-1.77(m,2H),2.14(q,2H,J=8Hz),2.90-4.05 (m,16H)，4.10(t，lH,J=8Hz),4.26(m，lH)，7.19 (t,4H,J=9Hz),7.34(d,2H,J=8.5Hz),7.38-7.50 (m,4H),7.56(d,2H,J=8.5Hz) (5) 1-〔雙（4-氟苯基）甲基〕-4-(2-羥基-3-苯甲硫丙 基）哌阱（化合物2 3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣紙張尺度遑用中困困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Β6 以)3034 五、發明説明（31) 油狀物質 NMR (CDC 1 3 , δ ppm)： 2.20-2.47(ni,8H),2.50(q,2H,J = 6Hz),2.53-2.70 (m,2H) ,3.68-3.83(m,lH) ,3.76(s,2H) ,4.20(s,lH), 6.88-7.00(m,4H),7.17-7.40(m,9H) (6) 化合物23之二鹽酸鹽（化合物24) 白色結晶 焰點：1 5 9 - 1 6 2 t I R U B r 錠劑）： 3395,3362,2633-2345,1606 ,1513 ,1435,1233 ,116(3， 861,835 cm'1 NMR(DMS〇-d β，δ ppm): 2.80-3.75(m.l0H),3.80(s,2H),4.00-4.60(m，4H), 7.10-7.40(m,9H),7.65-7.95(m,4H) (7) 1-〔3,3-雙（4-氟苯基）丙基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙 基）哌阱（化合物25) 油狀物質 NMR (CDC 1 a , 5 ppm)： 2.10-2.28U，4H), 2.28-2.55(m,8H), 2.55-2.80(m,2H), 2.93-3.12(m,2H),3.79-3.91(ni,lH),3.96(t,lH,J = 7Hz), 6.90-7.02(ιβ,4Η),7.10-7.22(πι,5Η)>7.22-7.32(ιβ,2Η), 7.32 -7.42 (m , 2H ) (8) 化合物25之二鹽酸鹽（化合物26) 本紙張尺度通用中B B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 Β6 五、發明説明（32) 白色結晶 熔點：1 92 - 1 95 ¾ IR UBr 錠劑）： 3282.2622-2402,1603,1580,1509,1439,1231,1160, 827,738 cm'1 NMR (DMSO-d 6 , δ ρρι)： 2.80-4.12(m,16H),4.12-4.35(m,2H),7.10-7.33 (ir , 5H) , 7 . 33 -7 . 57 (m , 8H) (9) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基]-4-(2-羥基-3-苯甲硫 丙基）哌阱（化合物27) 油物物質 NMR (CDC 1 a , δ ρριβ)： 1.35-1.47(m,2H),1.94-2.03(q,2H),2.26-2.59 f (m,14H),3.71-3.89(m，4H),6.91-7.00(t，t,4H), 7.12-7.34 (m , 9H) (10) 化合物27之二鹽酸鹽（化合物28) 白色結晶 熔點：1 4 5 - 1 4 8 C IR UBr 錠劑）： 3400,3000,2600,2500,1500,1200 cm'1 NMRiCDCIa , δ ppm)： 1.70-2.85(m,2H),2.08-0.16(q,2H),3.10-3.42 (m,4H),3.60-3.80(m,10H),3.96(t,lH,J=8Hz). 本紙張尺度逍用中B Η家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ A 6 B6 五、發明説明（33) 4.10-4.22(m,lH),6.99(t,4H,J=8.9Hz),7.20-7.37 (m,9H) (11) 1-二苯甲基- 4- (2 -羥基-3-苯硫丙基）哌阱（化合物 29) 白色結晶 熔點：1 19-121υ IR (KBr 錠劑）： 3800,2800,1600,1500,1180,1100 cnr1 NMR (CDC1 3 , δ ppm)： 2.30-2.70(m,10H),2.90-3.20(in,2H),3.30-3.70 (bs,lH),3.80-3.90(m,lH),4.2(s,lH),7.10-7.50 (m,15H ) (12) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4-氣苯硫基 )-2 -羥丙基〕哌阱（化合物30) 油狀物質 HHR (CDC1 a , δ ppm)： 1.3-1.5(m,2H)，1.9-2.1(q，2H),2,2-2.5(in,10H)， 2.5-2.7(m,2H),2.9-3.1(m,2H),3.8-3.9(m,2H), 6.9-7.4(ι,12Η) 經濟部中央標準局貝工消費合作社，-"製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (13) 化合物30之二鹽酸鹽（化合物31) 白色結晶 熔點：1 6 3 - 1 6 6 1C I R ( K B r 錠劑）： 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 205034 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34) 3370.2340.1510.1220.1160.840 era-* N MR (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.5- 1.8(m.2H),2‘0-2.3(q,2H),3.0-4.0(m,14H)， 4.10(t,lH,J = 7.6Hz),4.2-4.3(in,lH),7.1-7.3 (m,4H),7.4-7.6(m,8H) (14) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(3 ,4-二氣苯 硫基）-2 -羥丙基〕哌阱（化合物32) 油狀物質 NMR (CDC1 a , δ ppm)： 1.4-1.5(m,2H),1.9-2.1(q,2H),2.2-2.6(in,12H), 2.6- 2.8(m，2fO,3,01(d,2H，J=6.9Hz),3.8-3.9 (m , 2 Η ) , 6 . 9 - 7 . 5 ( m , 1 1 Η ) (15) 化合物2之二鹽酸鹽（化合物33) ，+ 白色結晶 溶點：1 57 - 1 60 1C I R ( K B r 錠劑）·· 3340.2330.1510.1460.1230.1160.840 cm'1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ppm): 1.6- 1.8(m,2H),2.1-2.3(q,2H),3.1-4.0(m,14H), 4.10(t,lH,J=7.6Hz),4.2-4.3(ni,lH),7.1-7.8 (m , 1 1 H ) (16) 卜〔4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(2-甲氧苯硫基）丙基〕哌阱（化合物34) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中困B家標準(CNS)肀4規格(210X297公*) οro ο
66 AB 五、發明説明（35) 油狀物質 NMR (CDC 1 3 ,5 ppm)： 1.3-1.5(m,2H),1.9-2.1(q,2H),2.2-2.7(Hi,12H), 2.9- 3.1(m,2H),3.7-3.9(ffl,5H),6.8-7.4(m,12H) (17) 化合物34之二鹽酸鹽（化合物35) 白色結晶 熔點：1 5 8 - 1 6 1 t I R U B r 錠劑）： 3260,2370,1510,1230,1020,830 οπ'1 NMR (DMSO-d 6 , δ ppm)： 1.6-1.8(m,2H),2.1-2.2(q,2H),3.0-3.8(m,14H), 3.91(s,3H)，4.10(t,lH，J=7.8Hz)，4.2-4.3(m,lH), 7.0-7.5(m,12H) (18) 1-〔 4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(4 -氯苯硫基 )-2-羥丙基〕哌阱（化合物36) 油狀物質 NMR(CDC1b , δ ppm)： 1.41(t,t,2H,J=7.8Hz,J=8.1Hz),1.98(d,t,2H, J = 7.8Hz，J = 7.8Hz) ,2.3-2,5(m,10H) ,2.4-2,6(m,2H), 經濟部中央標準局貝工消費合作社卬製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.9- 3.0(m,2H),3.7-3.8(m,lH),3.85(t,lH,J=7.8Hz), 6.9- 7.0(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.3-7.4(in,2H) (19) 化合物36之二鹽酸鹽（化合物37) 白色結晶 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部屮央標準局員工消費合作社卬製 Λ 6 Β6 五、發明説明（36) 熔點：1 80 - 1 82 ¾ IR UBr 錠劑）： 3340,2390,1500,1450,1230,1160,830cm-1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ppm)： 1.6- 1.7(ra，2H)，2.1-2.2(m,2H)，3.2-4.0(in，14H), 4.27(t,lH,J=5.9Hz),4.2-4.3(m,lH),7.1-7.6 (m, 1 2H ) (20U-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(4-翔苯硫基）丙基〕哌阱（化合物38) 油狀物質 NMR(CDC1 3 , δ ppm)： 1.4-1.5(m,2H),2.0-2.1(m,2H),2.3-2.5(m,10H), 2.7- 2.8(m,2H),2.9-3.0(m,2H),3.80(t,lH,J=7.8Hz) f ,3.8-3.9(m,lH),4.9-5.0(br,2H),6.65(d,2H, J=8.4Hz),6.9-7.1(ra,4H),7.1-7.2(m,4H), 7.40(d,2H,J=8.4Hz) (21)化合物38之二鹽酸鹽（化合物39) 白色結晶 焰點：208-210 1： IR (KBr 錠劑）： 3250,2390,1510,1270,1160,840 cm'1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ρρπι)： 1.6-1.7(in,2H),2.1-2.2(ni,2H),3.1-4.0(in>14H), 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝- 經濟部中央標準局员工消費合作社.'"製 Λ 6 Β6_ 五、發明説明（37) 4.0- 4.2(m,2H)，6.8-6.9(m,2H),7,l-7.2(in，4H), 7.4-7.5(m,6H) (22) 1-〔4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(4-甲氧苯硫基）丙基〕哌阱（化合物40) 油狀物質 NMR (CDC1 a , δ ppm)： 1.3- 1.5(m,2H),1.9-2.0(iB,2H),2.4-2.6(B,12H), 2.89(t,2H,J=7.8Hz),3.76(s,3H),3.8-3.9(m,2H), 6.80(dd,2H,J=2.4Hz,J=4.9Hz),6.9-7.0(m,4H), 7.1- 7.2(ni,4H),7.38(dd,2H,J = 2.4Hz,J = 4.9Hz) (23) 化合物40之二鹽酸鹽（化合物41) 白色結晶 熔點：1 82 - 1 85 ¾ I R ( K B r 錠劑）： 3350,2940,2380,1600,1440,1220,830 cm'1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ρρm)： 1.4- 1.6(i,2H),2.0-2.2(m,2H),2.3-2.7(m,12H), 2.9-3.0(m,2H),3.83(s,3H),3.9-4.0(m,2H), 6 . 8-7 . 2 (in, 12H) (24) 1-〔4, 4 -雙（4 -氣苯基）丁基〕-4-〔2 -羥基- 3- (3-甲氧苯硫基）丙基〕哌阱（化合物42) 油狀物質 NMR (CDC1 a , 5 ppm)： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國因家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38) 1.4- 1.5(m,2H),1.9-2.0(m,2H),2.3-2.5(m，10H)， 2.6-2.7(ih,2H),2.9-3.0(i,2H),3.76(s,3H),3.8-3.9 (m,2H),6.6-6.7(ni,lH),6.9-7.0(in.6H),7.1-7.2 (m,5H ) (25) 化合物42之二鹽酸鹽（化合物43) 白色結晶 熔點：1 75 - 1 78 C I R U B r 錠劑）： 3250,2920,2430,1600,1470,1290,1160,1040,840cm·1 NMR (DMS〇-d e , δ ppm)： 1.5- 1.7(ni，2H),2.0-2.2(ra，2H)’2.3-2.8(m,12H), 3.0-3.2(hi,2H),3.80(s,3H),3.9-4.0(ih,2H),6.9-7.0 (ιπ,5Η),7.1-7.3(πι,4Η),7.4-7.5(ιη,3Η) (26) 卜〔雙（4-氟苯基）甲基〕-4-〔2-羥基- 3-(2-甲氣苯硫基）丙基]哌阱（化合物44) 油狀物質 NMR (CDC1 3 , 5 ppm)： 2.4-2.6(in,12H),2.9-3.1(nt,2H),3.8-3.9(in,lH), 3.87(s,3H),4.19(s,lH),6.8-7.0(in,6H),7.1-7.4 (m , 6 Η ) (27) 化合物44之二鹽酸鹽（化合物45) 白色結晶 焰點：1 6 0 - 1 6 3 t -40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局员工消費合作社卬製 ‘一〇3价！ 五、發明説明（39) I R ( K B r 錠劑）： 3250,2300,1580,1510,1440,1280,840 cm'1 NMR(DMS〇-d 6 , δ p p m)： 3.1- 3.3(bi,4H),3.5-3.7(hi,9H),3.65(s,3H), 4.15(t,lH,J=7.3Hz),8.90(d,2H,J=8.9Hz), 7.2- 7.3(iB,4H),7.42(d,2H,J = 8.9Hz),7.8-8.0 (m,4H ) (29) 1-(2,2-二苯乙基基）-4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌阱 (化合物4 6 ) 油狀物質 NMR (CDC1 a , 5 ppm)： 2.3- 2.6(®,10H),2.9-3.1(m,4H),3.7-3.9(in,lH), 4,18(t,lH,J=7.6Hz),7.1-7.4(m,15H) (30) 化合物46之二鹽酸鹽（化合物47) 白色結晶 馆點：163 - 1 65 = IR (KBr 錠劑）： 3430,2360,1450,1090,740 cm'1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ρ ρ πι): 3.2-3.7(m,12H),4.0-4.2(m,2H),4.27(t,lH, J=6.8Hz)，4,80(brs,lH),7.2-7.6(m,15H) (31) 1-(3,3-二苯丙基 ）-4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌阱 (化合物4 8 ) A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印'" A 6 B6_ 五、發明説明（40) 油狀物質 NMR (CDC 1 a , δ ρρπι)： 2.2-2.7(βι,14Η),2.9-3.1(πι,2Η),3.8-3.9(βι,1Η), 3.97(t,lH,J=6.8Hz),7.1-7.4(m,15H) (32) 化合物48之二鹽酸鹽（化合物49) 白色結晶 熔點：1 93 - 1 96 ¾ IR UBr·錠劑）： 3270,2990,2350,1490,1090,740 cm·1 NMR (DMSO-d 6 , δ ρρπι)： 2.5-2.7(in,2H),3.1-3.9(m,16H),4.14(t,lH, J=7.3Hz),4.2-4.3(m,lH),7.2-7.5(m,15H) (33) 1-(4,4-二苯丁基 ）- 4-(2-羥基-3-苯硫丙基）哌哄 t (化合物5 0 ) 油狀物質 NMR (CDC1 3 , δ ppm)： 1.36(t,t,2H,J=7.6Hz,J=7.8Hz),1.95(d,t,2H, J = 7.8Hz,J = 7.8Hz),2.1-2.7(in,12H),2.9-3.0 (i»,2H),3.7-3.8(in,2H),7.0-7.3(iii115H) (34) 化合物50之二鹽酸鹽（化合物51) 白色結晶 熔點：1 9 7 - 1 9 9 I R ( K B r 錠劑）： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS〉甲4規格(210X297公釐) hο ΰο
66 AB 經濟部屮央標準局貝工消費合作社卬奴 五、發明説明（41) 3220,2500,1 470,1240,1070,760 cm-1 NMR (DMSO-d 6 , δ p p in)： 1.6- 1.7(m,2H),2.1-2.2(i,2H),3.2-3.9(m,14H), 4.05(t,lH,J=6.8Hz),4.2-4.3(ni)lH))7.2-7.5 (m, 15H) (35U-〔雙（4-氟苯基）甲基〕-4-(2-羥基-3-苯硫丙基） 呢阱（化合物5 2 ) 油狀物質 NMR (CDC 1 a , δ ppm)： 2.3-2.5(m,8H),2.5-2.6(m,2H),2.9-3.1(m,2H), 3.8-3.9(m,lH),4,19(s.lH)，6.9-7.0(m,4H), 7.1-7.4(π,9Η) (3 6 )化合物5 2之二鹽酸鹽（化合物5 3 ) 白色結晶 焰點：1 43 - 1 46 C IR (KBr 錠劑）： 3480,2430,1610,1500,1440,1240,830 cm'1 NMR(DMS〇-d 6 , δ ppm)： 2.7- 3.2(m,4H),3.4-3.7(m,9H),4.16(t,lH,J=4.1Hz) ,7.2-7.4(m,10H),7.6-7.7(io,3H) (37)1-〔雙（4-氣苯基）甲基〕-4-〔2-羥基- 3-(4 -甲氣 苯硫基）丙基）哌畊（化合物54) 油狀物質 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Λ 6 B6 經濟部屮央標準局員工消費合作社.^111 五、發明説明（42) NMR (CDC1 a , 5 ppm)： 2.4-2.6(m,10H),2.9-3.0(m,2H),3.6-3.7(ni,lH), 3.69(s,3H),4.20(s,lH)，6.8-7.0U,6H),7.3-7.4 (m , 6H ) (38) 化合物54之二鹽酸鹽（化合物55) 白色結晶 熔點：1 62 - 1 64 Ό IR (KBr 錠劑）： 3260,2300,1610,1490,1440,1280,830 cm·1 NHR(DMS〇-d e , δ ppra)： 3.0- 3.2(m,2H),3.4-4.0(m,llH).3.78(s,3H), 4.0- 4.1(B,lH),6.89(d,2H,J=8.9Hz),7.22(t, 4H,J=8.4Hz),7.39(d,2H,J=8.9Hz),7.7-7.8 1 (m,4H) (39) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基]-4-〔2-羥基- 3-(1-萘硫基）丙基〕哌阱（化合物56) 油狀物質 NHR (CDC1 a , δ ppm)： 1.2-1.4U,2H),2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.6(m，18H), 3.0- 3.1(m,2H),3.84(t,lH,J=7.0Hz),6.9-7.0 (πι,4Η),7.1-7.2(πι,4Η),7.4-7.9(ιβ,6Η),8.43 (d,1H,J = 8. 1Hz) (40) 化合物56之二鹽酸鹽（化合物57) -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210父297公釐) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 五、發明説明（43) 白色結晶 熔點：1 8 0 - 1 8 2 υ IR (Or 錠劑）： 3 3 00,2240,1510,1470,1200,830 cm'1 HMR (DMS〇-d 6 , δ ppm): 1.6-1.7(ιπ,2Η),2.1-2.2(ιη,2Η),3.2-3.9(ιη,1δΗ), 4.10(t,lH,J=7.3Hz),4.3-4.4(ra,lH),7.2-7.7 (ra,llH),7.78(d,lH,J=7.6Hz),7.92(d,lH,J=7.6Hz) ,8.04(d,lH,J=7.6Hz),8.36(d,lH,J=7.6Hz) (41) 1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-(2-羥基- 3-(N-甲 基-N-苯胺基）丙基〕哌阱（化合物58) 油狀物質 NMR(CDC]a , δ ppm)： 1.35-1.52(a,2H).1.99(q，2H,J = 8Hz).2.25-2.56 (ra,10H),2.56-2.76(Hi,2H),2.99(s,3H),3.37 (d,2H,J=9.5Hz).3.86(t,lH,J=8Hz),3.91-4.05 (m,lH) ,6.68-6.83(m,3H) ,6.92-7.07(id,4H), 7.10-7.33(m,6H) (42) 化合物58之三鹽酸鹽（化合物59) 白色結晶 擦.點：1 92 - 1 95 ¾ I R U B r 錠劑）： 3425,3235(shoulder),2638-2450,1603,1509, -4 5 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,1T_ 本紙張尺度逍用中困S家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B6 五、發明説明（44) 1222,1158,835 cm'1 NMR (DMS〇-d 6 , δ p p in)： 1.56-1.76(in,2H),2.04-2.20(in,2H),3.06(s,3H), 3.12-3.98(m,14H),4.10(t,lH,J=8Hz),4.16-4.42 (ra,lH),6.83(t,lH,J=7.3Hz),6.98(d,2H,J=7.3Hz), 7.19(t,4H,J=8.6Hz),7.30(t,2H,J=7.7Hz),7.35-7 . 50 (m , 4H ) (43U -〔4, 4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-〔 3-(3,4 -二甲氧 苯硫基）-2 -羥丙基〕哌阱（化合物60) 油狀物質 NMR(CDC13 , δ ppm)： l，3-1.4U,2H)，1.9-2.0(m，2H),2.3-2.7(m，12H), 3.8-4.0(in,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),6.9-7.0 (m , 7H) , 7 . 1 -7 . 2 (in , 4H) (44)化合物60之二鹽酸鹽（化合物61) 白色結晶 熔點：139-141υ I R ( K B r 錠劑）： 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 34 3 0,2950,2360,1450,1020,830 cm'1 NMR (DMSO-d 6 , δ ρριπ)： 1.5-1.6(®,2H),2,0-2.1(m，2H),3.1-3.7(m,14H), 3.74(s,3H),3.77(s,3H),4.0-4.1(in,lH),4.01 (t,lH,J = 8Hz) ,6.9-7.1 (m,6H) ,7.3-7.4(m,5H) -46 -本紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) IV- 3^o 5o
66 AB 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印览 五、發明説明（45) (45) 1-〔 4,4-雙（4-氣苯基）丁基〕-4-〔 3-(4-氨苯甲硫 基）-2 -羥丙基〕哌阱（化合物62) 油狀物質 NMR (CDC 1 a , 5 ppm)： 1.4- 1.5(m,2H)，2.0-2.1(m,2H),2.3-2.5(m’12H)， 2.6-2.7(m,2H),3.7-3.8(m,3H),3.86(t,lH,J=8.1Hz) ,6.9-7.0(m,4H),7.1-7.2(m,4H),7.2-7.3(in,4H) (46) 化合物62之二鹽酸鹽（化合物63) 白色結晶 熔點：1 3 6 - 1 38 1 IR(KBr 錠劑） 3320,2550,2340,1450,1160,1090,840cm·1 NMR (DMS〇-d 6 , 8 ppm)： 1.5- 1.6(in,2H),1.9-2.0(in,2H),3.Q-3.8(in,14H), 3.74(s,2H),3.95(t,lH,J=8.1Hz),4.1-4.2(m,lH), 7 . 0-7 . 1 (m , 4H) , 7 . 2-7.3 (a,8H), (47) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(4-甲氧苯甲硫基）丙基〕哌阱（化合物64) 油狀物質 HMR (CDC1 3 , d ppm)： 1.5- 1.6(in,2H),2.0-2.1(in,2H),2.4-2.7(in,14H), 3.81(s,2H),3.84(s,3H),3.8-3.9(m,lH)>3.96 (t，lH，J = 8.1Hz)，6.9-7.0(m,2H),7.0-7.1(ni,4H), 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. Λ 6 Β6 五、發明説明（46) 7.2-7.3(m,4H),7.4-7.5(m,2H) (48) 化合物64之二鹽酸鹽（化合物65) 白色結晶 熔點：1 62 - 1 6 4 1C I R ( K B r 錠劑）： 3320,2870,2 3 60,1450,1250,840 cm'1 HMR (DMS〇-d 6 , δ ppm)： 1.5-1.6(m,2H),2.0-2.1(ni2H),3.1-3.8(ra,14H), 3.72(s,3H),3.75(s,2H),4.04(t,lH,J=8.1Hz), 4.1- 4.2(n,lH),6.89(d,2H,J=8.9Hz),7.1-7.2 (m，4H) ,7,26(d,2H，J = 8.9Hz) ,7.3-7.4(m，4H) (49) 卜〔4,4-雙（4-氣苯基）丁基]-4-〔2-羥基-3-(3-苯丙硫基）丙基〕哌阱（化合物66) 油狀物質 NMR(CDCla , δ ppm)： 1.4-1.5(m，2H)，1.9-2.1(m,4H)，2.3-2,7(m，18H)，3.7 -3.8(iB,lH),3.85(t,lH,J = 8.1Hz),6.9-7.0(m,3H), 7.2- 7.3(m,10H) (50) 化合物66之二鹽酸鹽（化合物67) 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 白色結晶 熔點：1 83 - 1 86 ¾ I R ( K B r 錠劑）： 3430,2340,1650,1510,1160 cm'1 一 4 8 _ 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 A 6 Β6 五、發明説明（47) NMR (DMS〇-d 6 ,8 ppm)： 1.6- 1.7(i,2H),1.92(Sep,2H,J=7.6Hz),2.1-2.2 (m,2H), 2.6-2.8(m,8H),3.1-3.8(m,10H),4.10 (t,lH,J = 7.6Hz),4.2-4.3(m,lH),7.2-7.5(ni,13H) (51Π -〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4-〔2 -羥基-3-(4-硝苯硫基）丙基〕哌阱（化合物68) 油狀物質 NMR (CDC1 a , δ ppm)： 1.3- 1.5(m,2H),1.9-2.1(q,2H),2.2-2.7(in,12H), 3.1- 3.2(d,2H),3.86(t,lH,J = 7.7Hz),3.9-4.0(ni>lH) ,6.9-7.0(ni,4H),7.1-7.2(m,4H),7.4-7.5(ni,2H), 8.1- 8.2(in,2H) (52)化合物68之二鹽酸鹽（化合物69) t 淡黃色結晶 熔點：1 84 - 1 87 1C IR (KBr 錠劑）： 3420,2360,1510,1340,1220,1090, 84 0 cm·1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ρρm)： 1.6- 1.8(ΐΒ,2Η),2.1-2.3(ς,2Η),3.1-3.9(ιι,14Η), 4.10(t,lH,J=8.1Hz),4.2-4.4(ra,lH),7.1-7.3(m,4H), 7.3- 7.5(m,4H),7.6-7.7(m,2H)，8.2-8.3(m,2H) 參考例 3 N-(2,3 -環氧丙基）-N -甲磺醯苯胺之合成 -49- 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ Λ 6 Β6 五、發明説明（48) 1.7克之Ν -甲磺醯苯胺（0.0〗莫耳）溶解於]〇〇毫升之二 氣甲烷中，並加入7克（0.051莫耳）之表溴醇。於此徐 徐加入溶有12克溴化四甲基銨（0.047莫耳）和2克氫氧化 鈉（0.05莫耳）之5毫升水。攪拌一夜。以50毫升水清洗3 次後蒸除二氛甲烷。此以矽膠層析精製，可得1.9克（産 率8 3.7% )之淡黃色油狀標題化合物。 IR (KBr 錠劑）： 1595,1499,1337,1 160 cm'1 NMR (CDC 1 a , 5 ppm)： 7.27-7.47(m,5H),3.72-4.13(m,2H),3.15-3.21 (πι,ΙΗ) ,2.97rs,3H) ,2.76-2.80(dd,lH) ,2.52-2.54 (dd , 1 H ) 實施例1 8 卜〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(N -甲 礎醯基-N-苯胺基）丙基〕哌畊（化合物70)及其二鹽酸鹽 (化合物7 1 ) 經濟部屮央標準局員工消費合作社.---11製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.9克之N-(2,3-環氧丙基）-N -甲磺醯苯胺（0.083莫 耳）與3.3克（0,01莫耳）1-〔 4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕哌 阱溶解於100毫升乙醇中，並在室溫攪拌一夜。由此反 應物蒸除溶劑後，殘渣以矽膠層析精製，可得2.8克（産 率62% )之淡黃色油狀目的化合物（化合物70)。 其中之1克溶解於無水酒精中，並滴下2毫升濃鹽酸 後蒸除溶劑，可得1.12克（産率98.6%)白色無定形之目 -50 -本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) ί^050〇4 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印'" 五、發明説明（49 的化合物的二鹽酸鹽（化合物71)。 化合物70 HMRCCDCls ,(5ppm)： 7.65-'7.31(βι,5Η),7.17-7.11(ιιι,4Η),7.02-6.87(βι,4Η) ,3.88-3.70(m，3H),3.65-3.48(m,lH)，3.01(s,3H), 2.47-2.27(m,12H),2.09-1.93(2H),1.52-1.23(m,2H) 化合物7 1 I R ( K B r 錠劑）： 2649.2558,2438,1602,1508,1334,1222,1156 cm'1 NMR(CD3 0D,5 ppm)： 7.87-7.27(m,9H),7.04-7.27(ni,4H),4.24-3.31 (Hi,16H),2.97(s,3H),2.15-2.02(ra,2H), 1.73(bs,2H) t 參考例4 N-(2,3-環氧丙基）-N-(4 -甲苯基）磺醯苯胺之合成 於0·48克（12.0毫莫耳）氫化納（60%)之無水DMF 10毫 升懸濁液中，氬蒙氣下，一邊於室溫下攪拌，歴10分鐘 滴下加有2.59克（10.5毫莫耳）Ν-(4-甲苯基）磺醯苯胺之 10毫升無水DMF溶液，並於同條件下攪拌30分鐘。於此 同條件下，歴10分鐘滴下加有1.37克（10.0毫莫耳）表溴醇 之10毫升無水DMF溶液，並繼績於同條件下攪拌22小時。 其後，反應液注入2 0 0毫升冰冷之0 . 5 Ν -氫氧化納中，以 醚萃取（50毫升X 3)。混合全部醚層以水（50毫升X 3), -5 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製 *ό〇5〇〇^ Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（5〇) 飽和食鹽水（50毫升）清洗，無水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶 劑。殘渣油狀物質以正-已烷以潷析法清洗3次，藉由滅 壓乾燥，可得2.00克（産率66.0%)黃色固體目的物。 熔點：7 5 - 7 8 I R ( K B r 錠劑）： 1594,1493,1343.1164,1093,1065,863 ci'1 HMR (CDC 1 a , δ ppm)： 2.36-2.48(m，lH),2.39(s，3H),2.67-2.73(ra,lH), 3.08-3.18(ιπ,1Η),3.58-3.77(ιβ)2Η),7.03-7.13 (m,2H),7.20-7,36(m,5H),7.44-7.54(m,2H) 實施例1 9 1-〔4, 4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基-3- {N-(4 -甲苯基）磺醯基-N-苯胺基）丙基〕哌胼（化合物72)及 其二鹽酸鹽（化合物73) 使用參考例所得之原料，同實施例1 8處理可得標題化 合物。 化合物7 2 油狀物質 NMR (CDC 1 a , δ ppjh)： 1.31-1.46(m,2H),1.98(q,2H,J=8Hz),2.20-2.39 (ra,8H),2.41(s,3H),2.46-2.60(in,4H)>3.59(d,2H, J=6Hz),3.64-3.77(in,lH),3.85(t,lH,J = 8Hz),6.95 (tt,3H,J = 2.5,9Hz),7.01-7.09(ni,2H),7.09-7.19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) ςΰο 5ο 66 ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜卬製 五、發明説明（51) (m,4H),7.19-7.33(m,6H),7.45(d,2H,J=8.5Hz) 化合物73 白色結晶 熔點：132-136Ό IR (KBr 錠劑）： 3440,3330,3299,2643-2437,1625 (shoulder),1601, 1508,1454,1335,1223,1161,835,823 cm·1 NMR (DMS〇-d 6，δ ρρπι): 1.55- 1.77(m,2H),2.05-2.2(m,2H) ,2.49(s,3H) ,3,00 ) -3.95(m,14H),3.95-4.05(m,lH),4.11(t,lH,J=8Hz), 7.10-7.27(n,6H),7.27-7.57(m,llH) 實施例20 同實施例1 8處理可得下列化合物。 (1) l-〔3-U-乙醯基-N-苯胺基）-2-羥丙基〕-4_〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕哌阱（化合物74) 油狀物質 NMR (CDC 1 a , δ ρριπ)： 1.31-1.47(m,2H),1.86(s,3H),l.90-2.05(m,2H), 2.20-2.47(m,10H),2.47-2.63(nt,2H)>3.60-4.00 (ra,4H),6.88-7.00(in(4H),7.07-7.20(in,4H),7.20 -7.28(ffl,2H),7.28-7.46(m,3H) (2) 化合物74之二鹽酸鹽（化合物75> 白色結晶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210乂297公龙） Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消f合作社印11 五、發明説明（52) 熔點：182-185Ό I R ( K B r 錠劑）： 3400,3275(shoulder),2650-2464, 1651,1594,1508, 1223,833 cm'1 NMR (DMS〇-d 6 , δ ppm)： 1.53-1.74(m,2H),1.80(s,3H),2.00-2.22(m,2H), 3.00-4.05(ra,14H),4.11(t,lH,J=8Hz),4.16-4.30 (ra,lH),7.20(t,4H,J=9Hz),7.30-7.50(m,5H), 7.50 -7.63 (m , 4H ) (3) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔3-(1<,1<-二苯胺 基-2 -羥丙基〕哌阱（化合物76) 油狀物質 N MR (CDC 1 a , δ ρρπι)： 1.30-1.45(πι，2Η),1.90-2.10(q，2H),2.20-2.45(ιη, 10H),2.45-2.60(m,2H),3.70-3.75(m,2H),3.83 (t,lH),3.95-4.10(ra,lH),6.90-7.00(ni16H),7.05 (d, 4H), 7.05-7.15 (m, 4H；, 7.20 (t, 4H). (4) 化合物76之二鹽酸鹽（化合物77) 白色結晶 熔點：104-1 12*C I R ( K B r 錠劑）： 3330,2923,2560,2366,1595,1502,1450,1225,1159, 832,755,699 cm—1 -54- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公煃) Λ 6 136 五、發明説明（S3) NMR (DMSO~d e , δ ppm)： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.60-1.70(m，2H) ,1.90-2. 20(q,2H) ,3.00-3.90(m, 14H),4.03(t,lH),4.20-4.30(m,lH),6.90-7.00 (t,2H),7.00-7.15(ni,8H),7.20-7.40(in,8H) (5) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-羥基- 3-(N-苯 基-N-苯甲胺基）丙基〕哌阱（化合物78) 油狀物質 NMR (CDC1 a , δ ppm)： 1.30-1.50(m,2H),1.90-2.05(q,2H),2.20-2.50 (ra,10H),2.50-2.70(Ht,2H),3.47(d,2H),3.85(t,lH), 4.00-4.10(m，lH)，4.66(d，2H),6.65-6.80(ffl，3H), 6.90-7.00(m,4H),7.00-7.30(m,llH) (6) 化合物78之三鹽酸鹽（化合物79) 白色結晶 熔點：112-118C IR (KBr 錠劑）： 3554,3411,2565,1602,1506,1225,832 cm'1 NMR (DMSO-d β , δ ρριβ): 1.50-1.70(m,2H) ,2.00-2. 15(ιη,2Η) ,3.00-3.90 經濟部屮央標準局貝工消费合作社.''f製 U,14H),4.03(t，lH),4.40-4.50(m,lH),4.67(s,2H), 6.62(t,lH),6.79(d,2H),7.0〇-7.40(in,15H) (7) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔3-(^-乙氧羰基-N -苯胺基）-2 -羥丙基〕哌阱（化合物80) -55-各紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210><297公龙) 3o rjo ία 66 ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消费合作杜..^-¾. 五、發明説明（54) 油狀物質 NMR (CDC1 3 , 5 ppm)： 1.1- 1.3(t,3H,J = 6.9Hz),l.3-1.5(ai,2H),1.9-2.1 (q,2H),2.2-2.7(Hi,14H),3.5-4.0(m,2H),4.14(q, 2H , J = 6 . 9Hz)，6.9-7 - 5 (m, 13H) (8)化合物80之二鹽酸鹽（化合物81) 白色結晶 I R ( K B r 錠劑）： 3420,2560,1510,1220,1160,830cm·1 NHR (DMS〇-d 6 ,δ ρριβ): 1.1- 1.3(t,3H,H=6.9Hz),1.6-1.8(m,2H),2.1-2.2 (q,2H,J=7.6Hz),2.9-3.9(ni,14H),4.1-4.3(in,4H), 7.1- 7.5(m,13H) 實施例21 同實施例11及1 2處理可得下列化合物。 (1)1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4- [2-苯醯氣基- 3-苯硫丙基〕哌阱（化合物82) 油狀物質 NMR (CDC1 3 , δ ppm)： 1.4-1.5(ιη,2Η),1.9-2.0(ιη,2Η),2.3-2.6(ιη,12Η)> 3.6-3.7(B，lH),3.86(t,lH,J=7.8Hz),4.59(d,2H, J=3.0Hz),6.9-7.0(m,4H),7.1-7.2(in,5H),7.2-7.4 (m,9H) -56 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消t合作杜.#11 五、發明説明Ρ5) (2) 化合物82之二鹽酸鹽（化合物83) 白色結晶 熔點：84- 86它 I R ( K B r 錠劑）： 3440,2930,2550,2450,1510,1220,1060,840cm-1 NMR (DMS〇-d e , δ ppm) · 1.6-1.7(m,2H)，2.1-2.2(m，2H),3.2-3.8(n,14H), 4.0- 4.1(m,lH),4.3-4.4(in,lH),4.6-4.4(s,2H), 7.1- 7.2(m,4H),7.4-7.6(m,14H) (3) 1-〔4,4-雙（4-氟苯基）丁基〕-4-〔2-乙氣羰基甲氧 基-3 -苯硫丙基〕哌阱（化合物84) 油狀物質 I R ( K B r 錠劑）： 1 3410,2940,1740,1510,1280,1160,830cm-1 NMR (CDC1 3 , δ ppm)： 1.28(t,3H,J = 7.6Hz),1.3-1.5(m,2H),1.9-2.0(in,2H) ,2,3-2.7(m,12H)，3,l-3.2U，2H),3.63(t，lH，J=5.9 Hz),3.85(t,lH,J=7.8Hz),4.17(q,2H,J=7.6Hz), 4.24(s，2H),6.9-7.0(m,3H),7.1-7.2(m,4H),7.2-7.3 (m,2H)，7.3-7.5(m,4H) 實施例22 1-苯硫甲基-2-〔4- {4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基}哌畊 乙氣醋酸鈉（化合物8 5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 表紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公愛) Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜.'f製 五、發明説明（56) 0.05克（0.88毫莫耳）1-〔4,4 -雙（4 -氟苯基）丁基〕-4 -〔2 -乙氣羰基甲氧基-3-苯硫丙基〕哌阱溶解於10毫升 甲醇中，並加入1.75毫升之2.ON NaOH水溶液，並於氬 氣下取代後，在室溫攪拌2小時。反應液注入50毫升蒸 餾水中，以稀鹽酸還原為中性後，以苯萃取。 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，並將殘留物以柱 層析（矽膠，CHC13 :MeOH=97:3)分離。生成物更以20 毫升苯溶解，以飽和磺酸鈉清洗後，藉由乾燥，蒸除溶 劑，可得220毫克（産率46%)之油狀標題化合物。 NMR(CDCI3 , δ ppm)： 1.3-1.4(m，2H)’1.9-2.0(m，2H),2.40(t,J=7.6Hz，2H) ,2.6-3.1(m,12H)，3.6-3.7(m,lH),3.84(t，lH, J=7.8Hz),4.07(ABq,2H,J=17.3Hz),6.9-7.0(ra,4H), 7.1-7.2(m,4H),7.2-7.3(m,5H) 試驗例1 鈣拮抗作用： 本發明之二苯基哌阱衍生物及氟苯桂阱之鈣拮抗作用 試驗以下列方法進行。 W i s t a r株公鼠（3 0 0〜3 5 0克）令以放血致死，於開胸下 摘出胸部大動脈，並做成約3〜4毫米之環標本。標本懸 垂於通以混合氣體（95% 02, 5%C〇2)充滿37±0.5*C Krebs Henseleit之Magnas管中。令以約2克之負荷並記 錄張力變化的等尺性。 鈣拮抗作用所示為抑制KC1濃度依賴收縮（10〜6〇mM) 之最大收縮5 0 %之供試藥物濃度（Μ )。結果示於表]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 五、#明說明（57) Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 化合物Wo. 5 0 %抑制狻度（M) 3 1.3X10-8 4 1.3X10'6 5 1. 2X10-6 6 2. 2X10-1 1 0 1.6X10"7 12 2.0X10'1 14 2.8X10-7 16 1. ΟΧΙΟ'1 18 i.axi〇"7 2 0 2.7X10-7 2 2 6.3X10-7 2 4 1.4X10-6 2 8 1.1X10-1 3 1 1. lxl〇-e 3 5 1.6Χ10-1 3 7 1.4Χ10-1 3 9 3. 4xl〇-7 4 1 4.3X10-1 4 3 2. 8X10-1 4 5 1. lxlO'6 4 7 6.9X10-1 5 1 1.4X10-7 5 3 1. 2X10-6 5 5 1.3xl〇-fl 5 7 3.4xl〇-7 氟苯桂畊 1.6x10-® (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,1T. 本紙張尺度通用中界國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) -5?- 五、發明説明（58)
Λ 6 Β6 上 裝 脈 腿 大 於 後 醉 麻 納 妥 必 巴 戊 以 尤 成 MUM- 種 2 雜 例雄 驗雌 試 管測 套量 之流 用血 予以 投配 物脈 藥動 上骨 裝椎 脈於 靜乃 腿 ， 大定 於測 及之 管量 套流 之血 用於 定 ， 測者 壓再 血 〇 為 物 合 化 明 發 本 於 予 投 物 藥 ο 定 測 行 進 針 探 之 用 定 30 為 哄 桂 苯 氣 之 予表 投於 度示 濃化 低變 由之 中量 圍流 範血 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜.子製 -60- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 五、發明説明（59) 表2 k/«J·ο 5ο 66 ΑΒ 經濟部中央標準局貝工消费合作社卬製 化合物 港度 (/ig/kg, i. v.) 變化率 {%) 10 1〇_ 18: 30 14 100 80 300 125 3 5 10 13 . 30 26 100 66 300, 87 4 3 ία 7 30 15 100 55 300 131 4 1 ·. · · 10 12 30 25 100 66 300 8? 氟苯桂哄' 30 8 100 27 300 44 1000 55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張反度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 五、發明説明（60) A6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社卬製 試驗例3 急性毒性： 上述實施例所得之本發明二苯基哌阱衍生物之急性毒 性試驗以下列方法進行。 購入4週齡之ICR糸公鼠，約10天之預備飼育後供做 實驗。鼠於實驗前日1 6小時開始絶食。供試藥物溶解於 大豆油中使成鼠體重10克相當以0.2毫升並以金屬胃彎 探子（sonde)強制經口投予。另，對照組僅投予大豆油 。投予後之觀察期間為14天，並由14日後之生存率以 Litchfie 丨 d-Wilcoxon's法求得 LDso 值。 其結果，本發明之二苯基哌阱衍生物全部為lOOOmg/ k g以上。 製劑例1 1 化合物 I 2 4 . 0克 乳糖 I 5 I . I克 羥丙基纖維素 4. 9克 玉米澱粉 20.0克 合計 2 0 0 . 0克 化合物I ,乳糖及玉米澱粉以60號篩篩過並均勻混合後 ,置入練合機並加入羥丙基纖維素之水溶液練合。其次 ，由18號篩篩過者於50它下送風乾燥。乾燥後，整粒並 製成顆粒劑，分包成I包500毫克。 -62 - 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ Λ 6 Β6 五、發明説明（61) 製劑例 2 化合物 2 60.0克 乳糖 1 1 8 . 5克 玉米澱粉 2 0 . 0克 滑石 1 . 5克
經濟部中央標準局員工消費合作社卬U 合計 2 0 0 . 0克 磨 細 上 述 成 分 為 粉 末 » 充 分 攪 拌 成均 勻混 合 物 後，各 膠 囊 充 填 2克， 可得經口投予用之膠囊。 製 劑 例 3 化 合 物 3 60 .0克 乳 糖 113 • 1克 玉 米 澱 粉 20 •。克 羥 丙 基 m 維 素 4 .9克 硬 脂 酸 m 2 .0克 合 計 200 .0克 化 合 物 3， 乳糖及玉米澱粉以60號篩篩過並均勻混合 後 * 置 入 練 合 Uji 機 並 加 入 羥 丙 基 m 維 素之 水溶 液 練 合後， 於 50 V 下 送 風 乾 燥 〇 乾 燥 後 ♦ 通 過 16號 篩進 行 整 粒，並 均 勻 混 合 以 硬 脂 酸 m 参 以 打 錠 機 打 鍵而 得直 徑 8毫米， 重量200毫克之錠劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) Λ 6 Β 6 五、發明説明（62) 製劑例 4 化合物16 witepsol (H-15) witepsol (B-75) 6 . 0克 72 . 〇克 72 . 〇克 經濟部中央標準局員工消費合作社卬製 合計 1 5 0 , 0克 witepsol (H-15)與 witepsol (B-75)於 50-60*0 下混合 融解，在預先於乳缽内研和成徹細粉末之化合物3中一 邊攪拌一邊徐徐加入，充分混合均勻。於坐劑型中各注入 1.5克，於室溫放冷，可得固化坐劑。 製劑例 5 化合物 2 8 1 . 0克 0 . 1 N 鹽酸 10.0 克 C* i 苄醇 30.0克 注射用蒸餾水 適量 全量 1 000 . 0毫升 4 0 0毫升注射用蒸蹓水加至1 0毫升0 . 1 N鹽酸中，溶解 化合物5。於此溶液加人30毫升苄醇及適當之注射用蒸 腺水，以NaOH調整至PH3.0,全量為1000毫升充填於10 毫升安瓿中，進行高壓蒸氣殺菌可得注射劑。 産業上之利用可能性 -64- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· ^050^4 A 6 _B6_ 五、發明説明（63) 本發明之二苯基哌阱衍生物具有優異之鈣拮抗作用， 且副作用亦少。因此，以此為有效成分之循環器用藥， 為極有用於高血壓，狹心症，腦血流障礙，不整脈等循 環糸統疾病之治療及預防。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -65 - 冬紙張尺度逍用中a a家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙)

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 第80107221號r二苯基掀畊衍生物及其藥學組成物」專利案 (8 2年3月修正） 一種如下式（1)之二苯基哌畊衍生物或其鹽 OR3 r~\ I .Ηί.-,-Ν N-CH2CHCH2-Z-CnH2n-Ar (1) [式中，R1及R2可相同或相異各為氫原子，鹵原子* R3為氫原子，Ci - <烷基，醛基，Ar為可被1-2艏鹵 原子，Ci - +烷基，Ci - 4烷氧基，胺基，羥基所取代 之萘基或苯基，Z為硫原子或- N-(R+為氫原子，Ci - * 烷基），πι為1-5之整數，η為0-5之整數]。 .一種做為血流改善劑或鈣離子拮抗劑之藥學組成物，内 含如申謓專利範圍第1項之二苯基瞰畊衍生物或其豔為 有效成分。 .如申謓專利範圍第2項之藥學組成物，用以預防或治療高 血壓，狹心症或腦循琿障礙。 —裝------訂---卜— —線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局W工消费合作社印製
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