WO1992004030A1

WO1992004030A1 - Solution de base de sucralfate en suspension dans l'eau et production de cette solution

Info

Publication number: WO1992004030A1
Application number: PCT/JP1991/001114
Authority: WO
Inventors: Kiyoshige Ochi; Kazuo Sasahara; Mituo Shiratori; Sakae Takaku
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-31
Filing date: 1991-08-22
Publication date: 1992-03-19
Anticipated expiration: 1993-02-28
Also published as: CA2090479A1; KR100191189B1; DE69132837T2; FI930849A0; NO930623L; DE69132837D1; CN1059844A; EP0549794A4; NO301691B1; PT98825B; CA2090479C; PT98825A; EP0549794B1; NO930623D0; AU8393791A; FI101856B1; ATE209498T1; FI930849L; ES2168251T3; DK0549794T3

Description

明細書

スクラルフート水性懸濁原液及びその製造方法

技術分野

本発明はショ糖ボリ硫酸エステルアルミニゥム（スクラルフユート）製剤を製造するための水性懸濁液及びその製法に関する。

景技術

スクラルフートは胃炎、胃及び十二指腸潰瘍治療剤として使用されている医薬用原体である。

スクラルフ一卜の治療効果の発現には、潰癟 * 炎症部位へ選択的にスクラルフヱートを吸着させることが必要である。スクラルフユ一トの生理活性の特徴はスクラルフヱ一トの粒子か組織タンパク質へ非特異的に吸着し、胃液中の酸により粘度か増加して疾患部へのスクラルフユートが粘着し、更に、胃内で分泌されるヘプシンを吸着不活化する総合効果の発現により、組織修復能が向上し、潰瘍 · 炎症の治癒に至る生体防御効果を促進することにある。

スクラルフユートは特公昭 44 - 1 1 673号、特公昭 44 - 1 6037号公報に記載されている様に、ショ糖ポリ硫酸エステル塩に塩化ァルミニゥムイオンを反応させ、沈降してくる湿性末を分散させ、次いで加熱乾燥（スプレードライ）を行い、得られた乾燥品を原体として用いていた。この理由は乾燥品を用いると固形製剤を製造する場合に有利であるためである。

スクラルフヱ一トは水に不溶性であり、その粒子はタン 'ぺ質への吸着能を考慮すると、生体に適用するとき可能な限り、微細化し表面積の増大をはかることが重要である。

従来のスクラルフェート水性懸濁液は、スクラルフユート湿性末を加熱乾燥した乾燥末を機械的に粉砕し、微粉化したものを再度水に加え混合して調製していた。この製法においては、 ①湿性末を乾燥、粉砕、水懸濁する工程から成る製造方法は操作性が悪くコストが高い、 ②乾燥末の粉砕による微粒子化は粒径のバラツキが大きい、 ③乾燥末の粉砕時に生じる微粉末による製造環境汚染の問題がある、 ④微粉末化したスクラルフエートは容器への封入、開封時、また製剤製造の操作時に散逸し易く汚染を生じることがある、等の欠点を有しており、工業的に優れた製法とは言えなかった。

また、従来の製造法においては、アルミニウム塩化反応後、得られたスクラルフユート湿性末を遠心分離操作により分離し次いで乾燥していたため、工業的な連続一貫製法を採用し難く、大量製造の効率化をはかることが難しかった。

発明の開示

本発明のスクラルフヱートは例えば、特公昭 44- 1673 号公報及び特公昭 44 - 16037号公報に記載された方法により、すなわち、ショ糖ポリ硫酸エステルの塩にアルミニウムイオン（アルミ二ゥムヒドロキシクロライド、ポリ塩化アルミニウム等）を作用させることにより得られる。

得られたスクラルフェートは水洗操作を行い、水又は水性媒体に懸濁し粉砕工程を実施する。この時の水又は水性媒体の量は粉砕後に所望濃度のスクラルフユート懸濁原液を設定できように適宜追加又は除去する。一方、水洗操作後、必要に応て、遠心分離等の操作によりスクラルフユ一ト湿性末を分離し、水又は水性媒体に再懸濁させた後粉砕工程を行うこともできる。使用する水又は水性媒体の量は所望のスクラルフート懸濁原液濃度が得られるように添加する。

本発明の 1 つの態様であるスクラルフュート製剤製造用水性懸濁原液は、ショ糖ポリ硫酸エステルナトリゥム塩にアルミ二ゥムイオンを反応させ折出したスクラルフヱ一トに、水洗操作を行い、分離した湿性末を乾燥することなく粉砕して得られる。スクラルフヱ一ト製造時のァルミユウム塩化反応液中には、未反応の原料等が残存し、しかも反応の結果生じる塩素イオンが多量に舍まれているため、これらの除去のため水洗操作を行うことが必要である。本発明では、反応液を静置沈降一上澄液交換ー攪拌ー静置沈降の繰り返し操作により除去し、更に遠心分離してスクラルフユート湿性末を得、この湿性末を水又は水性媒体中に分散した後粉砕してスクラルフート水性懸濁原液を得ることができる。

本発明の別の態様としては、折出したスクラルフヱ一トに水洗操作を加えた後、遠心分離操作を省略して、水に分散状態のスクラルフユートを直接粉砕することにより、所望のスクラルフェート水性懸濁原液を得ることである。この方法では反応の際に塩基度の高いアルミニウム塩化原料、例えば、高塩基度ポリ塩化アルミニウム等、を用いることにより、反応の際に生じる塩素イオンの減少をはかることができ、水洗操作の回数を減らすこともできる。更に、この方法では、遠心分離操作を省^ できるため、懸濁原液製造工程が簡略化され、大量生産に適するばかりでなく、スクラルフェート製造工程より排出される廃棄物の量を減少させることもできる。

本発明で製造されるスクラルフユ一ト懸濁原液の濃度については、粉砕時に存在する水または水性媒体の量により所望の濃度が設定できる。すなわちスクラルフヱ一卜の濃度として 1〜

2 の範囲内で加えられるのが好ましく、さらに好ましくは 1. 1 〜： 1. 5 gノ^、最も好ましくは約 1. 2 gノ^である。また微粒子化の工程において、微粒子の平均粒径は 5 0 Af以下にするのが好ましい。特に、この平均粒径のスクラルフェート濃度を 1. 1 〜： 1. 5 g / に設定すれば水層とスラリー層との二層に分離しにくぃスクラルフートの均一で安定な懸濁液を得ることができる。

スクラルフユートの微粒子化に用いる粉砕装置は 5 0 A£以下の粒径が得られる機種であれば特に制限はない。微粒子化に要する時間は使用する機種の能力に依存するが、室温または水冷下（10〜25 'C ) において、 3〜30分、好ましくは、 5〜20分で行われ、通常、所望の粒径が得られるまで操り返し微粒子化操作を行うことが好ましい。

本発明で使用する水性媒体としては、水に微生物ゃカビ等の繁殖を抑制する適当な保存剤、例えば、安息香酸、 p —ォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル等を加えたもの等が用いることができ、このような保存剤の存在により、スクラルフユート本来の特性を損なうことなく、製剤製造場所へ移送したり、原液として長期間容器中に保存することができる。また保存剤添加に代えて又は添加と共に、スクラルフ一ト懸濁液に加熱殺菌の操作を加えてもよい。加熱の操作は通常原液を製造後、長期保存時や製剤製造場所等への移動前に、例えば 95〜100 て、 10〜30分程度の条件で殺菌操作を行うことが好ましい。本発明によって得られたスクラルフユート水性懸濁原液はその濃度により、そのままか又は希釈して、スクラルフヱート懸濁製剤製造用として、また水性軟靑剤、パップ剤製造用原液として用いることができる。

図面の簡単な

図 1 は本発明の湿式法により製造されたスクラルフュート水性懸濁液（ U L W— M ) と従来の乾式法で製造された原液（じ

L D— M ) との蛋白結合能を比較したグラフである。

図 2 はラットの Shay潰瘍に対する 11 しー ^ と 1；し 0— 1^との in vivo 抑制効果を示すグラフである。

図 3 はエタノール急性胃粘膜損傷に対する in vivo 抑制効果を示すグラフである。

図 4 は U L W— Mと U L D— Mとの蛋白吸着能及びペプシン活性抑制率の比較を示すグラフである。

図 5 はスクラルフート水性懸濁原液（ U L W— M ) を使用したサスペンション製剤の蛋白吸着能の比較を示すグラフである。 U L W— Cは U L W— Mを製造例 5の処方により製造した製剤（調製物）である。

図 6 は U L W— M及び U L W— Cの各サンブルのエタノール急性胃粘膜損傷に対する in vivo の抑制効果の比較を示すグラフである。

以下に参考例、実施例及び実験例により、本発明を更に詳しく説明する。本発明はこれらに限定されるわけではない。

参考例 1 ：スクラルフート湿性未の製法

ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩（硫黄含量 11.74%) 10 gを水 100B?£に溶解し、これにアルミニウムジヒドロキシクロライド 6 gを水に溶解した溶液を攬拌下徐々に加えると、漸次白色沈殿が析出してきた。次に 1規定の苛性ソーダを加えて、 PH 4. 5 〜 5. 0に調整し、約 30分間室温で攬拌した後、白色沈毅を濾取した。これを水で数回洗浄して未反応のショ糖ボリ硫酸エステルを除去し、湿性末 17.2 gを得た。アルミニウム舍量 14.2%、硫黄含量 8.61%であった。

参考例 2 ：スクラルフュート乾煖夫を用いての水性懸濁液の調

(従来法）

参考例 1 により得られたスクラルフヱ一ト湿性末 380 gに水 800 加え、高速攪拌（ 3000— 4000rpm) し、スクラルフヱートのスラリーにした。このスラリーを噴霧乾燥装置の上部より、加圧下に噴霧し、装置の上部より 155— 220 ての熱風を吹き込み水分を留去した。装置下部よりスクラルフェート乾燥末を取り出し、これをロータリータイプのァトマィザーを使用する衝撃式超微粉砕機を用いて微粒子化した。得られた粉砕微粒子化スクラルフヱ一ト乾燥末 1 gを 4 )afiの水に懸濁してスクラルフート水性懸濁液約 5 を得た。

参考例 3 塩甚性ポリ塩化アルミ二ゥムの製造

塩化アルミニウム 6水和物 10 gを蒸留水 45 に溶解し、粒状金属アルミニウム 3.35 gを加え、還流冷却器をつけた容器中，スチーム浴で加熱する。激しく水素を放出しながら反応する。金属アルミ二ゥムが溶解したのち冷却し、少量の沈殿物を濾丟する。無色透明な塩基性ポリ塩化アルミニゥム水溶液 49ffl£を得る。ここで得られたものの塩基度は 0.75である。同様の製法により粒状金属アルミニゥムの添加量を増やし塩基度 0.80及び塩基度 0.83の塩基性ポリ塩化アルミニウム水溶液を得る。

m ι

塩基性ポリ塩化アルミニウム（塩基度 = 0.83、 A1 ： 10.6%. C1 ： 7. 1 % ) 80ι£を水に加える。激しく攪拌しながらショ糖ォクタ硫酸エステルナトリゥム塩溶液 100ffl£ (無水ナトリゥム塩に換算して 21.4 gを舍む。）を加える。 5分間室温で反応した後、反応液を静置し上澄液をデカントにより除く。新しく水を加え攪拌した後に静置する。この操作を 3回繰り返した後、水を加えて全量を 45/»£のスラリーに調整する。直ちに卓上コロイドミル（日本精機製作所製）で 10分間湿式粉砕し、スクラルフユート水性懸濁原液（ U L W— M ) 40ffl£を得た。原液の濃度はスクラルフェート舍量 1. 2 gZfflgであった。レーザー回折式粒度分布測定装置（日機装製）により、 50Af以下の粒径の割合は 97.5%であった。

実施例 2

参考例 3に従って得られる塩基度の異なる塩基性ボリ塩化ァルミニゥム（0.67, 0.80及び 0.83) を用いたスクラルフェート水性懸濁原液の製造において、アルミニウム塩化反応後のスクラルフニート湿性末スラリーの水洗操作の回数を比較した。結果を第 1 表に示す。 1

水洗後直ちに微粒子化工程を行うことが可能であった。塩基度の上异とともに水洗画数は減少させることができた。

実施例 3

参考例 1 で製造したスクラルフヱ一ト湿性末 513 g に水 632 を加えて分散した後、卓上コロイドミル（ミルミックス：日本精機製作所製）を使用し、開度： 30 ° 、 500_rp_mの条件で 20分間湿式粉碎し、スクラルフート製剤製造用水性懸濁原液（ I： L W— Μ ) 約 1 リットルを得た。粉砕後 5分間隔でサンプリングし、レーザー回折式粒度分布測定装置（日機装製）により粒度分布及び沈降率経時変化を調べた。

比較のために、本実施例と同一原料について湿式粉碎を行うことなく、単に攪拌した未粉砕水性懸濁液（ U L W ) を調製した。

更に従来品との比較するため、噴霧乾燥したスクラルフエ一ト粉末 328 gに水 823 ^を加え攪拌、混合し、約 1 リツトルの懸濁液（ U L D ) を得た。

また、噴霧乾燥したスクラルフユート粉末を更に衝撃式超微粉砕機を用いて微粒子化したスクラルフート粉砕品 337 gに水 817 fflgを加えて攪拌、混合し、約 1 リットルの懸濁液（ I； L D - M ) を調製した。

これら各サンプルについても同様に粒度分布及び沈降率の経時変化を測定した。

粒度分布の測定結果を第 2表に、沈降率の経時変化を第 3表に示す。

第 2 ^_

粒度分布

サンプル 50 下 ( ) 平均値 ( u )

U L W 74.6 43.7

U L W一 M 97.7 13.7

U L D 82.2 27.5

U L D一 100.0 8.0 第 3表：沈降体積率

沈降体積率（％)

経過日数

サンプノレ— 0 1 2 4 6 10 19 31 48

U L W 100 64 62 62 62 62 61 61 61

U L W— M 100 83 71 70 70 70 68 68 68 U L D 100 98 83 85 84.5 84.5 84 83 82.5

U L D— M 100 98 86 82 81 80.5 79 79 78 実施例

実施例 3で調製した本発明のスクラルフ一ト水性懸濁原液 ( U L W— M ) 及び比較サンプル（じし W , U L D及び U L Γ' - Μ ) のスクラルフート粒子の粒度分布変化を測定した。各サンプルは室温で 58日間又は 50'Cの加速条件で 43日間保存した後、レーザー画折式粒度分布測定装置（日機装製）で平均粒径及び 50Af以下の粒径を持つ粒子の積算率（％) を測定した結果は第 4表に示す。

表 4 ：粒) f変化

調製時室温保存 58時間サンプル平均粒径（ Af ) 同左

50A 以下精算％同左

U L W 4 3. 7 4 1. 8

7 4. 6 7 8. 9

U し D 2 7. 5 2 5. 4

8 2. 2 8 4. 5

U L W - M 1 3. 7 1 3. 7

9 7. 7 9 7. 7

U L D— M 8. 0 7. 8

1 0 0. 0 1 0 0. 0

施例 5

本発明のスクラルフユ一ト水性懸濁液を室温で 58日間保存した後、塩酸酸性下での凝集性を検討した。

実施例 3で調製した発明のスクラルフート水性懸濁原液 ( U L W - M ) 及び従来品（ U L D— M ) を室温で 58日間保存した後、サンプル l g (スクラルフェート 200mg相当量）に 0. 1 N塩酸 6 を添加し、攪拌しながらスクラルフヱートが塊状になるのを目視で観察し . その時間を測定した。凝集判定は 30分とした。結果を第 5表に示す。但し、結果は 3回の測定平均である第 5 表

サンプノレ凝集時間 30分後の (室温保存 58曰 ¾ ) (秒）凝集状態

U L W - M 2 6 4 凝集した U L D - M 集—せず実施例 6

スクラルフヱート湿性末 383 gに水 797 を加えて分散した後、卓上コロイドミル（ミルミックス：日本精機製作所製）て湿式粉砕し、スクラルフート製剤製造用水性懸濁原液約 1 リットルを得た。粉砕後 5分間隔でサンプリングし、レーザー回折式粒度分布測定装置（日機装製）により平均粒径、累積 50% 粒径及び粒径以下の粒子の割合を調べた。その結果を第 6 表に示す。

第 6 表

粉砕時間平均粒径累積 50%粒径 50 以下粒径

(分）（ Af ) L J 割 i ^{( 0}

0 30.1 22.3 81.2 5 14.9 10.1 96.5

1 0 12.9 8.7 98.5 1 5 12.1 _8.0 99.0 第 6表から、約 5分後には、 50Af以下粒径の分布は 95%以上となり、約 10分後には平均粒径および累積 50%粒径ともに、ほぼ一定の値を示した。

実施例 7 参考例 2 により得られたスクラルフート乾燥末の水性懸濁液（従来品、以下 U L D— M ) 及び実施例 6 により得られたスクラルフェート湿性末の水性懸濁液（本発明品、以下 U L W— M ) について沈降性を調べた。

2種の水性懸濁原液を各々 lOOfflfiのメスシリンダーに約 100 ^注入し、室温又は 50'Cに静置した。スクラルフユートが沈降し、上部に水層、下部にスクラルフヱートのスラリ一層が遊離してきた。スラリー層の全体積に占める割合いは、サスペンジョンの種類ゃ静置温度によつて異なるが、約 1週間でほぼ一定になった。 1週問及び 2週間後の c m全体積に占めるスラリー層の体積比、さらに 2週間後の沈降スラリー部の密度（平均密度）を測定した。結果を第 7表に示す。

第 7 表

沈降スラリ一層の体精沈降スラリ一部の密瘃

U L W - 6 4 % 1. 1 8 g / s£

( 5 9 %) ( 5 9 %) ( 1. 1 9 g /wi )

U L D— M 6 2 % 6 2 % 1. 1 6 g /m£

( 5 5 %) ( 5 5 %) ( 1. 2 0 K /sii ) 注：（）内は 50'C静置における値

2種のサスペンジョンのスラリー部の密度は共に約 1. 2 g / ^と同様な値であり、水層が分離しない限界スラリ一濃度が存在することが示唆された。限界スラリー濃度はスクラルフヱ一トの粒度に依存し、粒径が小さくなれば低い濃度ても水層は - 離しないといえる。第 7表の結果より、本発明により得られた水性懸濁液は粒子径を 50 Af 以下に設定し、スクラルフ一ト濃度を 1. 2 g Z 以上に設定すれば、水層とスラリー層との二層に分離しにくいスクラルフェートの均一な懸濁液を製造することができる。

実施例 8

実施例 7 と同じ 2種のサスペンジョンを用いてそれぞれの安定性を調べた。

各サスペンジョン（室温及び 50て）を経時的にサンプリングし、濾過して得た湿性末約 1 g相当量を硫酸 · 水酸化ナトリゥム溶液 10 ^に溶解し、これに 0. 1 N水酸化ナトリウム液 15 を加えて均一溶液とした後、 50 を高速液体クロマトグラフィー ( H P L C ) 法によりショ糖硫酸エステルを分析した。結果を第 8表に示す。

_ 8

ォクタ硫酸エステルの H P L C面積比（％ )

5 曰後 6 曰後 13曰後

U L W - M 9 8. 1 9 8. 3 9 8. 4

( 1- 9 ) ( 1. 7 ) ( 1. 6 )

9 7. 7 9 7. 0 9 8. 3 」 2. 3 . ( 3. 0 ) ( 1. 7 )

U L D - M 9 7. 0 9 5. 8 9 7. 0

( 3. 0 J 4. 2 )— ( 3. 0 )

9 7. δ 9 6. 3 9 6. 6

( 2. 5 ) ( 3. 7 ( 3. 4 1

*各原液の上段は室温保存時の値、下段は 50て保存時の値を示す

( ) 内はへプタ硫酸エステルの H P L C面積比（％) いずれのサイペンジョンもォクタ体とヘプタ体との比率の経時的変化は認められなかった。

また U L D — Mはスクラルフヱート湿性末の乾燥工程においてへプタ硫酸エステルへの分解がわずかに生じているため、 IJ L W— Mの方が安定性に優れている。

実施例 9

実施例 7及び 8 と同じ 2種のサスペンジョンを用いて、それそれの酸中和挙動を調べた。

室温下、各サスペンジョン 150δ?£を蒸留水こ分散し、攪拌下、 0. 1 N塩酸を非常にゆつくりと滴下し、目視により懸濁状態の変化及び PH変化を調べた。結果を第 9表に示す。

第 9 表

懸濁状態の変化（ァメ状態）スクラルフュート

•«Γ fcK H " χ· ソ H«宇.

U L W - - M A. id 0. 0 2 9 M

ρΗ2. Ί

U L D - - M 6. 2 βζ£ 0. 0 4 4 fflfi

ΡΗ 3. 2

第 9表より、本発明により得られたサスペンジョンは、従来の U L D— Mより、少ない塩酸量で粘性物（ァメ状態）に変化した

実験例 1 本発明の湿性末から作られたスクラルフ Λ — ト水性懸濁原液 ( U L W - M ) と従来の乾燥末から作られた。懸濁原液（ U L D - M ) の in vitro活性（蛋白吸着能及び抗ペプシン活性）を検討比較した。

(蛋白吸着能）

( B S A) 約 6 gを正確に秤り取り、クラークラークス緩^ 液（ C L B ) に溶解して正確に 1000 に調節して標準原液とした。本発明のスクラルフェートの水性懸濁原液（ U L W— M ) 及び従来の乾燥微粉末から製造したスクラルフートの水性懸濁原液（ U L D—M ) を 0. 1 5〜 3. 0 gの異なる量で採取し、

B S A標準原液 50 を添加した。

混合液を 37 'Cで 30分間ィンキュペートし、反応終了後、直ちに C L Bで正確に 200ffl£とし、濾過して試料溶液とした。

別に、 B S A標準液を希釈して 0. 1、 0. 2、 0. 4、 0. 6、 0. 8、 1.0 mg/ffigに調製し標準溶液とした。

標準溶液及び試料溶液 0. 1 ^を採取し、蛋白検定試薬 5 を添加した。

波長 595nm の吸光度を測定し、標準溶液の検量線から試料中の未反応 B S A量を定量し、横軸にショ糖ォクタ硫酸ェステル ( S O S ) と B S Aとの重量比、縦軸に比吸着蛋白量（％) を設定した吸着曲線を作成した。

結果を図 1 に示す。

図 1 のグラフから明らかなように、本発明の製品（ U L W— M j と従来品（ U L W— D ) との間に蛋白吸着能の実質的差異は認められなかった。 (抗ぺプシン活性）

ペプシンをクラークラックス緩衝液（ C L B ) に溶解した液 2. 5 SL£ ( 100 _m/jd ) とスクラルフヱート懸濁液 0. 5 id (最終濃度： 0 ， 10, 50mg/kg ) とを混合し、 37 'Cで 20分間ィンキュペートした。

次いで混合液を遠心分離器にかけ（3000rpm, 5分）、上清を回収した。

上清 0. 5 づっ 2サンプルとり、一方のサンブルについて蛋白質の結合量及びぺプシン活性抑制率を調べた。

結果を図 4に示した。本発明のスクラルフユート懸濁液（ U

L W - ) と従来品（ U L D — M ) との間にはほとんど差がなかった。

実験例 2

本発明の湿性末から作られたスクラルフユート水性懸濁原液 ( U L W— M ) と従来の乾燥末から作られた懸濁原液（ U L W 一 D ) について、それらの in vivo 薬理活性を検討比較した。

7週令の S Dラットを 1群 10匹の群に分け、シエイ（Shay) 潰瘍モデルとェタノール急性胃粘膜病変モデルを作り、スクラルフュート製剤の薬効を検討した。

(Shay潰瘍モデル）

ラット 48時間铯食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽門結紮しスクラルフユ一ト懸濁調製液を投与量 1 Zk で経口投与した, 結紮処置の 18時間の間絶水し、その後に、ラットを屠殺し、胃を摘出して抗潰瘍効果を評価した。評価は、 Adami 等の方法に準じて 0 — 5 のスコアで行った。 (ェタノール急性胃粘膜病変モデル）

スクラルフユ一ト投与前 24時間絶食し、更に 18時間前からは絶水もさせたラットにスクラルフヱート懸濁調製液を l Zkg で経口投与した。投与 1時間後にエタノールを投与し、更にその 2時間後にラットを屠殺して胃を摘出した。評価は胃粘膜損傷領域の長径の和（讓）で表わした。

結 ¾

(1) Shay潰瘍に対する発生の抑制効果を図 2 に示した。本発明のサンプルである U L W— Mと U L D— Mとは共に 100ms .Z kg 以上の投与において対照である担体（Vehicle)に比較して有意な抑制作用を示した。一方、両者の間には全く差がなかった。

(2) エタノール急性胃粘膜病変。結果を図 3に示した。

この結果、 2検体に有意差は認められなかった。

荬験例 £ ：製剤化サンプルの特性

後述の製剤例 5の製剤（ U L W— C ) 、及び対照として本発明のスクラルフユート懸濁原液（ U L W— M ) を用いて実験例 1 の蛋白吸着能及び実験例 2のェタノール急性胃粘膜病変モデルに対する抑制作用についての試験を行った。

結果をそれぞれ〔図 5 〕及び〔図 6 〕に示す。

結果

U L W— Mの in vitro及び in vivo 活性は、 U L W— Mを用いた製剤中においても同等であつた。

製造例 1

成分配合暈

スクラルフート水性懸濁原液 100. O g相当量 8 5 %グリセリン 100.0 g

キサンタンガム 2.5 g

リン酸 1 ナトリウム 2.5 g

精製水 n量 _

全量 500 τύ

上記の各成分を混合してスクラルフェ一ト水性懸濁液製剤を調製した。 plUt4.91、比重は 1.16であり、 291.7cpsの粘度を示し、良好な分散性、粘着性を示した。

製造例 2 - 1

直 1 配合量

スクラルフート水性懸濁原液 50.0 g相当量 H P S * 15.0 g

精製水

全量 500 ιή

* H P S ：ヒドロキシプロピル殺粉

上記各成分を混合してスクラルフユート水性懸濁液製剤を得た。 pH ： 4.21、比重 1.06、粘度 53.4cps であり、良好な分散性粘着性を示した。

製造例 3

_J 配合量スクラルフユ一ト水性懸濁原液 50.0 g相当量 8 5 %グリセリン 100.0

H P S 15.0 g

リン酸 1 十ト " ゥム 2.5 g

精製水全量 500 mi

上記成分を混合してスクラルフュート水性懸濁液製剤を得た ρ1Ηί4.90、比重は 1.09であり、粘度 44.2cps であり、良好な分散性及び粘着性を示した。

製造例 4

配合量

スクラルフート水性懸濁原液 50.0 g相当量

8 5 %グリセリン 100.0 g

H P S 12.5 g

リン酸 1 ナトリウム 2.5 g

精製水適量

全量 500 m£

上記各成分を混合してスクラルフート水性懸濁液製剤を得た。 PH : 4.93、比重は 1.10、粘度 40.6c_PS であり、良好な分散性及び粘着性を示した。

製造例 5

固己

スクラルフェート水性懸濁原液 100.0 g相当量 8 5 %グリセリン 100.0 g

リン酸 1 ナトリウム 2.5 g

H P S 15.0 g

精製水適量

全量 500 ml

上記各成分を混合して水性懸濁液製剤（調製液）を得 ' 。良好な分散性及び粘着性を示した。発明の効果

以上の結果から本発明により湿性末から直接得られたスクラルフート水性懸濁原液は従来の乾燥末からのものに比べ、物性及び薬理活性の両面で同等の値を示した。従って、従来製法による問題点を解決した上に物性及び薬理活性の両面で同等のスクラルフユート水性懸濁原液を得ることができる。すなわち、本発明は製造工程において、加熱乾燥 -粉砕一水懸濁という操作性の悪い工程を使うことなく、短い工程でかつ安価に原液を得ることができる。更に、湿性末の粉砕では乾燥末の粉砕により生じる微粉がなく、製造環境（製造者の健康面等）の汚染がなく、さらに湿式粉砕は乾式粉碎ょりも粒度の調整や製造工程の連続化が容易であり、工業的に優れた製法である。また輸送時又は使用時にも微粉末の散逸もなく、これに伴う製剤化工程による環境汚染も抑えることができる。

Claims

WO 92/04030 PCT/JP91 /Oi l 14 δ 21 請求の範囲

1 . 平均粒径が 50 Af以下であるスクラルフヱ一ト粒子を 1 一 2 g Z rneの濃度で舍有する、スクラルフュート製剤を製造するための水性懸濁原液。

2 . 上記濃度が 1. 1 - 1. 5 g Z /^である請求の範囲第 1 項記載の水性懸濁原液。

3 . ショ糖ポリ硫酸エステルナトリゥム塩をアルミニウムィォンと反応させ、得られたスクラルフヱート湿性末を乾燥することなく、水または水性媒体中に分散させ、分散状態とするスク0 ラルフユ一ト粒子を平均粒径 50 Af以下に粉砕することを特徴とするスクラルフェート水性懸濁原液の製造方法。

4 . 反応により得られたスクラルフートを固液分離及び乾燥のいずれも行うことなく水または水性媒体中に分散させ粉砕することを特徴とする請求の範囲第 3項記載の製造方法。

5 5 . スクラルフヱートを 1 — 2 g Z m£の濃度で水または水性媒体中に分散させることを特徴とする請求の範囲第 3項または第 4項記載の製造方法。

6 . 塩基性ボリ塩化アルミニゥムを塩基度 0. 67以上で使用することを特徴とする請求の範囲第 3項または第 4項記載の製造方0 法。