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WO1992002500A1 - Derive de 2-phenylindole - Google Patents

Derive de 2-phenylindole Download PDF

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WO1992002500A1
WO1992002500A1 PCT/JP1991/001000 JP9101000W WO9202500A1 WO 1992002500 A1 WO1992002500 A1 WO 1992002500A1 JP 9101000 W JP9101000 W JP 9101000W WO 9202500 A1 WO9202500 A1 WO 9202500A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
lower alkyl
hydrochloride
formula
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1991/001000
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yukio Hasegawa
Yasushi Suzuki
Michitaka Sato
Norio Yamamoto
Kohichi Hasumi
Kazuhiro Shitara
Katsuhiko Miyasaka
Takashi Mikami
Katsuhiko Miyazawa
Motohiro Kobayashi
Masafumi Hagiwara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd filed Critical Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Priority to JP3512380A priority Critical patent/JP2988723B2/ja
Publication of WO1992002500A1 publication Critical patent/WO1992002500A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-phenylindole derivative having lipoxygenase inhibitory activity, and more particularly to a compound of the formula
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and R 4 represents a lower alkyl group or an acyl group, or R 3 and R 4 represent such with bind nitrogen atom connexion 0, S and NR 7 (wherein, R 7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group and represents) further comprise Idei which may be heterocyclic group the heteroatom selected from Represent;
  • R 5 and Re are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an aralkyloxy group, a lower alkylthio group, a lower haloalkyl group,
  • R 9 is the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group or an acyl group, or R 5 and R 6 together represent a lower alkylenedioxy group;
  • Polyunsaturated fatty acids are constituents of phospholipids present in biological membranes, and are released from biological membranes by various stimuli [eg, inflammatory stimuli, antigen-antibody reactions (immune stimuli), etc.]. Released in The released arachidonic acid is usually metabolized by cyclooxygenase and lipoxygenase, of which slow reacting, substance, substance, ob, and naphylaxis are metabolically produced by 5-lipoxygenase. substance of anaphylaxis (SRS-A)] is believed to be one of the causative agents of allergic symptoms involved in the allergic reaction.
  • SRS-A anaphylaxis
  • Arakidon acid - has a lipoxygenase metabolite is a product mouth Ikotoryen B 4 leukocyte migration activity, Roikotoryen C 4, D 4 Contact and E 4 has vascular permeability enhancing effect, the various inflammatory reactions Is also involved.
  • fatty acid peroxide, a lipoxygenase metabolite of polyunsaturated fatty acids has an adverse effect on the living body, such as inhibiting the production of prostazaicrin, which plays an important role in the defense of living tissues.
  • lipoxygenase inhibitors are useful for controlling various physiological effects that are undesirable to the living body caused by the involvement of lipoxygenase-based metabolites.
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • 51-17662 US Patent No. 4,024,155
  • 2- (3,5- Dimethyl-4-hydroxyphenyl indole has been disclosed as being useful as a stabilizer for vinyl chloride polymers, and has been disclosed by Y. Isomera et al., Chemical and Pharmaceutical Viuretin (Y. Isomura).
  • Y. Isomura Chem. Pharin. Bull.
  • Vol. 31, 3168-31, 78 (1983) describes certain 2- (3,5-di-tert-butyl) -4-hydroxyhydrindine derivatives. It is disclosed that it has an anti-inflammatory effect.
  • indole derivative having 5-lipoxygenase inhibitory activity the present inventors have previously substituted the 2-position with a 3,5-di-C, -C 3 alkyl-4-hydroxyhydrenyl group. Certain indole derivatives have been disclosed [JP-A-61-60648 and JP-A-62-53962 (US Patent No. 4695581)].
  • the 2-phenylindole derivative represented by the above formula (I) is a novel compound which has not been published in the conventional literature, and is a lipoxygenase of polyunsaturated fatty acids, particularly 5 -It specifically inhibits lipoxygenase, has good absorption, and is not easily metabolized, especially when administered orally. Effectively inhibits allergic reactions and various inflammatory reactions such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, and food allergies, and suppresses the production of Z or peroxide fatty acids to protect living tissues from these peroxides.
  • the present invention was found to be extremely useful, and the present invention was completed.
  • the term "lower” means that the group or compound to which this term is attached has at most 6, preferably at most 4, carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n- Pentyl, n-hexyl group, etc.
  • the “lower alkoxy group” is a lower alkyl-10-group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning.
  • lower alkanoyloxy group is a lower alkyl-C00- group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, and examples thereof include acetyloxy and propionyloxy groups, and the like.
  • aralkyloxy group is an aralkyl group in which the aralkyl moiety has the above-mentioned meaning.
  • the “lower alkylthio group” is a lower alkyl-1S— group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, and includes, for example, methylthio, ethylthio group, n-butylthio group and the like, and “lower haloalkyl group” Include a trifluoromethyl group, etc.
  • the “lower alkanoyl group” is a lower alkyl-CO— group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, for example, acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • group "is a lower alkyl one S 0 2 have the meanings lower alkyl moiety is the - group, for example Metanzuruhoniru, ethanesulfonyl group, and the like.
  • [Ashiru group include mono - or polycarboxylic acid, a least residue portion obtained by removing one 0 H from organic acids such as organic sulfonic acids, in particular wherein one COR 1 0 or one S 0 Groups such as 2 R n are included.
  • R 10 is a hydrogen atom; a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxy A carbonyl group, a lower alkanoyloxy group, a lower alkyl group optionally substituted with a carbamoyl group or an aryl group; a lower alkenyl group optionally substituted with an aryl group; a lower cycloalkyl group; RH represents a lower alkyl group; a lower haloalkyl group; or an aryl group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • acyl groups include formyl, acetyl, propionole, butyryl, trifluoroacetyl, glycyl, aranyl, ⁇ -ylanyl, leucyl, isoleucyl, nokril, lysyl, aspartyl, glucil Tamyl, asparaginyl, glutaminyl, 3-carboxypropionyl, 4-carboxybutanoyl, 3-ethoxycarbonylpropionyl, 4-ethoxycarbonylbutanoyl, acetoxacetyl, acetooxypropionyl, 3-caprolvamoylpropionyl, phenylacetyl, phe N-propionyl, acryloyl, methacryloyl, cinnamoyl, cyclohexancarbonyl, benzoyl, naphthyl, methanesulfonyl, trifluorome
  • Examples of the 1 N group in the above formula (I) include the following.
  • 3-caproluvyl propionylamino phenylacetylamino, acryloylamino, cinnamoylamino, cyclohexanecarbonylamino, benzoylamino, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, P-toluene Sulfonylamino group and the like.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine and bromine atoms.
  • R 5 and R 6 together represent a “lower alkylenedioxy group” examples of the lower alkylenedioxy group include a methylenedioxy, ethylenedioxy or propylenedioxy group.
  • R 3 and R 4 may further comprise a heteroatom selected from 0, S and NR 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, wherein R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • heterocyclic group when representing ⁇ a heterocyclic group which may be contained '' include: pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 4-methylbiperazinyl,
  • Examples thereof include 5- to 6-membered heterocyclic groups such as a 4-ethylpyperazinyl group.
  • R 2 is C! ⁇ C 3 alkyl group, in particular compound represents a methyl group.
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • R 4 represents a lower alkyl group, a lower alkanol group, or a lower alkanesulfonyl group.
  • R 5 is a lower alkyl group present in the 5-position of and R 6 is indole ring represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, and - NHR 81 (where R 81 is a hydrogen atom, a lower Arukanoiru group or lower alk force Nsuruho Or a substituent selected from the group consisting of R 5 and R e, and preferably represents a 5, 6 _ lower alkylenedioxy group.
  • R ei represents a methyl group, a methoxy group, an amino group, an acetylamino group or a methanesulfonylamino group
  • Compounds of formula (I) may exist as salts, examples of such salts include metal salts such as sodium and potassium, or hydrochloric acid. And salts with inorganic acids such as acetic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and citric acid. Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the compounds of the formula (I) are known from Fisher-indole It can be produced according to a synthesis method. Specifically, for example, the formula
  • R 5 and R 6 have the above-mentioned meaning
  • R !, R 2, R 3 and R 4 are as defined above.
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R E may be prepared by cyclizing a compound of as defined above.
  • the reaction between the compound of the formula (II) or a salt thereof and the compound of the formula (ffl) or a salt thereof is usually carried out in a suitable solvent, for example, methanol,
  • a suitable solvent for example, methanol
  • the reaction can be carried out in alcohols such as tanol, propanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; or in a mixed solvent of two or more of these solvents.
  • the reaction temperature may be varied widely s depending on the critical the type of the starting material of the type and the solvent used rather like the reflux temperature of generally from room temperature to the reaction mixture, favored properly is 5 0 ° C to the reaction mixture It is desirable to carry out the reaction at a temperature within the range of the reflux temperature.
  • the above reaction can be appropriately performed in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst examples include organic acids such as trifluoroacetic acid and glacial acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. These catalysts are generally used in an amount of 1 Z 10 per mole of the compound of the formula ( ⁇ ). 0 to: L 0, preferably about 110 to 1 mol can be used.
  • the acid catalyst is not particularly required.
  • the use amount of the compound of the formula (m) or the salt thereof with respect to the compound of the formula ( ⁇ ) or a salt thereof is not particularly limited, either.
  • the compound of the formula (BI) per mole of the compound of the formula ( ⁇ ) or a salt thereof is used.
  • the above reaction produces the compound of the formula (IV), which can be subjected to a cyclization reaction as it is or once separated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the cyclization of the compound of formula (IV) may be carried out in the absence of a solvent or in a suitable solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, or the like.
  • a suitable solvent for example, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, or the like.
  • Polyphosphoric acid including a mixture of phosphorus pentoxide and phosphoric acid in any ratio
  • an organic ester thereof eg, lower alkyl ester of polyphosphoric acid such as polyethyl phosphate, trialkylsilyl ester of polyphosphoric acid such as trimethylsilyl ester of polyphosphoric acid
  • Lewis acid such as tin tetrachloride, titanium tetrachloride, etc.
  • the former treatment with polyphosphoric acid or its organic ester or Lewis acid can be carried out generally at a temperature of 40 to 150 ° C., preferably 60 to 120 ° C.
  • Treatment with an alcohol solvent is generally performed at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at room temperature.
  • the reaction can be performed at 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the amount of the polyphosphoric acid or its organic ester or Lewis acid to be used is not critical, but is usually at least approximately equal to the weight of the compound of the formula (W), preferably 5 to 50 times by weight. It is advantageous to use it.
  • the acidic alcohol solvent can be used in an amount of at least about 1 equivalent, preferably a large excess, per mole of the compound of the formula (IV) as an equivalent of the acid in the alcohol solvent.
  • the compound of formula (I) of the present invention can be obtained in a good yield by the above cyclization reaction.
  • the compound of formula (I) thus obtained can be separated from the reaction mixture by a method known per se, for example, by extraction, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, or the like. Z or can be purified.
  • the compound of the formula (in) is a novel compound and can be synthesized, for example, according to the following reaction formula A.
  • R In each of the above formulas, R !, R 2 , R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings.
  • nitration of the compound of the formula (V) can be performed, for example, by treatment with nitric acid in anhydrous dianhydride.
  • Reduction of the resulting compound of the formula ( ⁇ ) can be performed, for example, using methanol, ethanol, or the like.
  • the reaction can be carried out by treating with hydrogen in a solvent such as in the presence of a catalyst such as Raney-Nigel.
  • the conversion of the compound of the formula (VII) thus obtained into the compound of the formula (no) can be carried out by various methods known per se, depending on the type of the groups R 3 and R 4 . ,
  • R 3 and R 4 each represent a lower alkyl group, for example, by reacting a lower alkyl halide in the presence of a base such as triethylamine,
  • R 3 is a hydrogen atom and R 4 represents a lower alkyl group
  • R 4 represents a lower alkyl halide is reacted in the presence of a base such as triethylamine, or R 4 is a secondary alkyl group.
  • a base such as triethylamine
  • R 4 is a secondary alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom and R 4 is an acyl group, for example, by reacting an acyl halide in pyridine,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group, for example, 0, S and NR 7 may be included in the alkane chain 1, ⁇ -Dihaloalkane is reacted in the presence of a base such as triethylamine, or by treatment with 1, ⁇ -dihydroxyalkane and hydrogen chloride gas.
  • a base such as triethylamine
  • the compound of the formula (I) of the present invention may be obtained by combining the compound of the formula (VII) or a salt thereof with the phenylhydrazine compound of the formula (II) or a salt thereof as described above in the Fischer fundole.
  • R 2 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meaning
  • the amino group at the 5-position of the phenyl group of the 2-phenylindole compound represented by the formula is converted by the same method as described for the conversion of the compound of the formula (VII) to the compound of the formula (m). Can also be produced.
  • the compound of formula (VIII-a) The compound is represented by the following formula, which can be produced by reacting the compound of the formula ( ⁇ ) with the phenylhydrazine compound of the formula ( ⁇ ) or a salt thereof according to the above-mentioned Fishhindole synthesis method.
  • Y represents a nitro group or an amino group
  • the compound of the formula (VIII) wherein Y represents an amino group in the above formula (VIII), that is, the compound of the formula ( ⁇ -a) is not only useful as a synthetic intermediate, but also has excellent lipoxygena itself. It also has an inhibitory effect on the enzyme.
  • R 5 or R 6 is a bromine atom
  • the bromine atom is a known one. Reactions [eg Tetrahedron, 23 3823 - 3827, see page 1967], can be converted into Shiano group by treatment with cyanide (I).
  • the amino group on the indole ring of the compound of the formula (I) can be obtained by a conventional alkylation method of an amino group [for example, Annalenlen del Hemi-1 (Ann. :), Vol. 598, pp. 174-185 ( 1956)], the amino group can be converted to a mono- or di- (lower alkyl or aralkyl) amino group, and the usual method for acylating an amino group (for example, Berichte ' ⁇ Hemisin Deutschen (Ber.), Vol. 71, pp. 1480-1481 (1938)]. It can be changed to a group.
  • a conventional alkylation method of an amino group for example, Annalenlen del Hemi-1 (Ann. :), Vol. 598, pp. 174-185 ( 1956)
  • the amino group can be converted to a mono- or di- (lower alkyl or aralkyl) amino group
  • the usual method for acylating an amino group for example, Berichte
  • the amino group is protected by a known protecting group such as a benzyloxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group in advance. After the acylation reaction, it is desirable to release the protecting group.
  • R 5 or R e is an acylamino group
  • it may be prepared according to a conventional method [for example, Organic Synthesis Collective Volume I (Org. Synth. Coll. Vol. 1), 111-113 (1932) )]. It is also possible to convert the acylamino group to a free amino group by hydrolysis.
  • the compound of the formula (I) produced by the method described above can be converted to a salt thereof, if necessary.
  • the conversion of the compound of the formula (I) into a salt can be carried out by a method known per se, for example, by treatment with an acid or an inorganic base in the absence of a solvent or in a suitable inert solvent according to a conventional method. Can be done.
  • the compound of the above formula (I) provided by the present invention described above is a lipoxygenase for polyunsaturated fatty acids present in a biological membrane, particularly
  • the compound of the formula (I) of the present invention is useful for controlling various physiological actions that are undesirable for a living body caused by the involvement of lipoxygenase metabolites.
  • the compound of the present invention has a remarkable feature that it is well absorbed when administered orally and is not easily metabolized (and therefore hardly inactivated in a living body), and is extremely useful. Further, the compound of the formula (I) of the present invention has a unique feature that it also has an action of eliminating active oxygen in a living body.
  • the compounds of the formula (I) provided by the present invention include anti-asthmatic agents, anti-allergic agents (prevention and treatment of allergic dermatitis, allergic rhinitis, urticaria, gastrointestinal allergy, food allergy, etc.), Anti-inflammatory agent, anti-rheumatic agent, anti-thrombotic agent, therapeutic agent for arteriosclerosis, therapeutic agent for vasospasm during subarachnoid hemorrhage, therapeutic agent for improving cerebral circulation, therapeutic agent for improving coronary blood vessels, therapeutic agent for coronary heart disease ischemic myocardial infarction It can be used as a therapeutic agent for ischemic cerebral infarction, an immunomodulator, a therapeutic agent for ulcerative colitis, a therapeutic agent for skin psoriasis, a transplant rejection inhibitor, and the like.
  • the following animal experiments can prove that the compound of the formula (I) of the present invention has a selective polyunsaturated fatty acid lipoxygenase inhibitory action.
  • leukocytes (more than 90% are polymorphonuclear leukocytes and contain a large amount of 5-lipoxygenase) in the exudate collected from the pleural cavity of rats with induced phylagenin pleurisy
  • the cells were suspended in 5 O mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing mM sodium chloride.
  • the radioactivity of each fraction was measured by a liquid scintillation counter, and the radioactivity of each fraction relative to the total radioactivity was determined (production rate). Using this production rate as an index, the inhibition rate of the test drug on the synthesis ability of each fraction was determined.
  • the 5-LO activity was determined to be 5 S-hydroxy-6, 8, 11, 14-eicosate traenoic acid (5-HETE) and 53,12 shaku-dihydroxy-6, 8, 10, 14-eicosatetraene.
  • the production of acid (5,12-diHETE) was used as an index, and the CO activity was used as an index for the production of 12-hydroxy-5,8,10-heptadecatrienoic acid (HHT).
  • test drugs were dissolved in 10% dimethyl sulfoxide solution.
  • the final concentration of dimethyl sulfoxide in the Atsushi system is 2.5%.
  • the 5-LO inhibitory activity is represented by the concentration (IC 5 ) that inhibits the production of 5-HETE and 5,12-diHETE by 50%. It should be noted that, in the present assay, none of the compounds of the formula (I) of the present invention showed a CO inhibitory effect at a concentration showing a 5-LO inhibitory effect (the production of HHT was not inhibited at all).
  • the compound of formula (I) of the present invention is useful in humans and other warm-blooded animals for the treatment or prevention of various diseases caused by the involvement of lipoxygenase metabolites. It can be administered orally, parenterally (eg, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, rectally, etc.) or topically.
  • the compound of formula (I) of the present invention can be formulated into various forms suitable for oral, parenteral or topical administration.
  • the compounds of the present invention may be used in non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, isotonic agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, which are commonly used in this class of drugs. It can be formulated using additives such as agents, coloring agents, flavoring agents, buffers, propellants, and surfactants.
  • Such drugs may be any of tablets, capsules, granules, powders, fine granules, pills, troches, suppositories, ointments, patches, injections, syrups, aerosols, etc. Can be prepared.
  • non-toxic additives which may be used include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, Gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol Recall, glycerin, carboxyl, glycerin, sodium chloride, sodium nitrite, sodium phosphate, citric acid, dichlorodifluoromethane, 1,2-dichlorotetrafluoroethane, sorbitan trioleate and the like.
  • the agent may also contain other therapeutically useful agents.
  • the dose of the compound of the formula (I) of the present invention can be varied widely depending on the kind of the target human or other warm-blooded animals, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a doctor, and the like.
  • the above dose can be administered once or several times.
  • 3-Methyl-4-hydroxy-5-aminopropyl is synthesized by the primary alkylation of 5-aminopropiophenone with aceton and sodium cyanoborohydride 3-methyl-4-hydroxy-5-isopropyl
  • Aminopropiophenone hydrochloride 94 Omg and p-methoxyphenylhydrazine hydrochloride 740 mg were treated in the same manner as in the step (d) of Example 1 to give 2- (3-methyl-4-hydroxy-5-isobutyric acid). 1.14 g of propylaminophenyl) -5-methoxy-3-methylindole hydrochloride was obtained.
  • step (b) Treating thiophenol and 3-methyl-4-hydroxy-15-nitro-2- ⁇ -promoacetophenone in the same manner as in step (c) of Example 30 to give 3-methyl-14-hydroxy-15 —Nitro- ⁇ -phenylthioacetophenone was obtained.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof of the present invention are useful in the prevention and treatment of diseases caused by involvement of lipoxygenase metabolites, for example, asthma, allergic dermatitis, allergic rhinitis and the like. .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
2 -フヱニルインドール誘導体 分野 本発明はリポキシゲナ一ゼ阻害活性を有する新規な 2 - フエニルイン ドール誘導体に関し、 さらに詳しくは式
Figure imgf000003_0001
式中、 は低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又はフエ二ルチオ基を 表わし；
R2は水素原子又は C1〜C3アルキル基を表わし； R 3は水素原子又は低級アルキル基を表わし且つ R4は低級アルキル 基又はァシル基を表わすか、 或いは R 3と R4はそれらが結合する窒 素原子と一緒になつて 0、 S及び NR7 (ここで、 R7は水素原子又 は低級アルキル基を表わす） から選ばれるヘテロ原子をさらに含ん でいてもよい複素環式基を表わし；
R5及び Reは同一もしくは相異なり、 各々水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ハロアルキル基、
R
シァノ基、 二ト口基、 又は一 N を表わし、 ここで R8及び
\ R 9は同一もしくは相異なり、 各々水素原子、 低級アルキル基、 ァ ラルキル基又はァシル基を表わすか、 或いは R 5及び R 6は一緒になつ て低級アルキレンジォキシ基を表わす、
で示される化合物及びその塩並びにそれらの薬剤としての用途に関する。 背景技術
多価不飽和脂肪酸、 殊にァラキドン酸は、 生体膜に存在するリン脂質 の構成成分であり、 諸種刺激 [例えば、 起炎刺激、 抗原 -抗体反応 （免 疫刺激） 等] により生体膜から細胞内に遊離される。 遊離されたァラキ ドン酸は、 通常、 シクロォキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼにより代 謝されるが、 このうち 5 - リポキシゲナーゼによって代謝生成されるス ロー · リアクティング ·サブスタンス ·ォブ · 了ナフイラキシス [slow reacting substance of anaphylaxis ( S R S - A) ] は、 ァレノレ ギー反応に関与するアレルギー症状の原因物質の 1つであると考えられ ている。 また、 ァラキドン酸の 5 - リポキシゲナーゼ代謝産物である口 ィコトリェン B 4は白血球遊走活性を有し、 ロイコトリェン C 4、 D 4お よび E 4は血管透過性亢進作用を有しており、 各種炎症反応にも関与し ている。 さらに、 多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である 過酸化脂肪酸は、 生体組織の防御に重要な役割を果すプロスタザイクリ ンの生成を阻害するなど、 生体に悪影響を及ぼす。
従って、 リポキシゲナーゼ阻害剤は、 リポキシゲナーゼ系代謝産物の 関与により引き起こされる生体に望ましくない種々の生理作用を制御す るのに有用である。
従来、 2 - フヱニルインドール誘導体として、 例えば、 特開昭 5 1 - 1 1 7 6 2号公報（U. S. Patent No. 4 0 2 4 1 5 5には、 2 - ( 3， 5 - ジメチル- 4 - ヒ ドロキシフヱニル） インドールが塩化ビニル系重合体 の安定剤として有用であることが開示されており、 また、 ワイ ·イソム ラ他、 ケミカル ·アンド · ファーマシューティカル · ビユレティン （Y. I somura et al. , Chem. Pharin. Bull. ) 31巻、 3168 - 31 78頁 （1983年） には或る種の 2 - (3, 5 - ジ - tert -プチル - 4 - ヒ ドロキシフヱニル） ィンドール誘導体が抗炎症作用を有している ことが開示されている。
—方、 5 - リポキシゲナーゼ阻害活性を有するインドール誘導体とし て、 本発明者らは先に、 2 -位が 3， 5 - ジ - C,〜C3アルキル - 4 - ヒ ドロキシフ ニル基で置換されたある種のィンドール誘導体を開示し た [特開昭 61 - 60648号公報及び特開昭 62 - 53962号公報 (U. S. Patent No.4695581 ) ] 。
今回、 本発明者らは、 前記式 （ I) で示される 2 -フエニルインドー ル誘導体は、 従来の文献に未載の新規な化合物であり、 且つ多価不飽和 脂肪酸のリポキシゲナーゼ、 殊に 5 - リポキシゲナーゼを特異的に阻害 し、 特に経口投与する場合にも吸収が良好でしかも代謝をうけにく く、 優れた阻害作用を発揮するという従来にないユニークな作用を有し、 喘 息、 アレルギー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 食品アレルギー等のァレ ルギー反応や各種炎症反応を効果的に抑制し、 及び Z又は過酸化脂肪酸 の産生を抑制して生体組織をこれら過酸化物から防御するのに極めて有 用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
発明の開示
本明細書において 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物 の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。 「低級アルキル基」 は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n -プロピル、 iso -プロピル、 n -ブチル、 s ec -ブチル、 tert -ブチル、 n -ペンチル、 n -へキシル基等が挙げら れ、 「低級アルコキシ基」 は低級アルキル部分が上記の意味を有する低 級アルキル一 0—基であり、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n -プロポキ シ、 iso -プロポキシ、 n -ブトキシ、 tert -ブトキシ、 n -へキシル ォキシ基等が包含される。 また、 '「低級アルカノィルォキシ基」 は低級 アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキル— C 0 0—基であり、 例えばァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ基等が挙げられ、 「ァラル キル基」 としては例えばベンジル、 フヱネチル基等が挙げられ、 「ァラ ルキルォキシ基」 はァラルキル部分が上記の意味を有するァラルキルー
0—基でありベンジルォキシ、 フエネチルォキシ基等が包含される。 さ らに、 「低級アルキルチオ基」 は低級アルキル部分が前記の意味を有す る低級アルキル一 S—基であり、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ基、 n 一プチルチオ基等が含まれ、 「低級ハロアルキル基」 にはトリフルォロ メチル基等が挙げられ、 「低級アルカノィル基」 は低級アルキル部分が 上記の意味を有する低級アルキル一 C O—基であり、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル基等が挙げられ、 「低級アルカンスルホニル基」 は低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキル一 S 0 2—基で あり、 例えばメタンズルホニル、 エタンスルホニル基等が包含される。
[ァシル基」 は、 モノ - もしくはポリカルボン酸、 有機スルホン酸等 の有機酸から少くとも 1つの 0 Hを除いた残基部分であり、 具体的には 式一 C O R 1 0又は、一 S 0 2R nなどの基が包含される。 ここで R 1 0は 水素原子；ハロゲン原子、 アミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルカノィルォキシ基、 力ルバモイル基若しくはァ リール基で置換されていてもよい低級アルキル基； ァリール基で置換さ れていてもよい低級アルケニル基；低級シクロアルキル基；又はァリー ル基を意味し、 R Hは低級アルキル基；低級ハロアルキル基；又は低級アルキル基で 置換されていてもよいァリール基を意味する。 しかして、 「ァシル基」 の例には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ノレ、 ブチリル、 トリフルォロアセチル、 グリシル、 ァラニル、 β - 了ラ ニル、 ロイシル、 イソロイシル、 ノくリル、 リシル、 ァスパルチル、 グル タミル、 ァスバラギニル、 グルタミニル、 3 -カルボキシプロピオニル、 4 -カルボキシブタノィル、 3 -エトキシカルボニルプロピオニル、 4 - エトキシカルボニルブタノィル、 ァセトキシァセチル、 ァセトキシプロ ピオニル、 3 -力ルバモイルプロピオニル、 フヱニルァセチル、 フエ二 ルプロピオニル、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 シンナモイル、 シク 口へキサンカルボニル、 ベンゾィル、 ナフ トイル、 メタンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 ρ - トルエンス ルホニル、 基等を挙げることができる。
R 8
/
前記式 （ I ) において一 N の基の例には次のものが挙げられる。
\
R 9
ァミノ、 メチルァミノ、 ジェチルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ベンジ ルァミノ、 N -メチル - N -ベンジルァミノ、 ホルミルァミノ、 ァセチ ルァミノ、 N -メチル - N -ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァ ミノ、 グリシルァミノ、 ァラニルァミノ、 リシルァミノ、 グルタルアミ ノ、 ァスパラギニルァミノ、 3 -カルボキシプロピオニルァミノ、 3 - ェトキシカルボニルプロピオニルァミノ、 ァセトキシァセチルァミノ、
3 -力ルバモイルプロピオニルァミノ、 フヱニルァセチルァミノ、 ァク リロイルァミノ、 シンナモイルァミノ、 シクロへキサンカルボニルアミ ノ、 ベンゾィルァミノ、 メタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタン スルホニルァミノ、 P - トルエンスルホニルァミノ基等。
他方、 「ハロゲン原子」 にはフッ素、 塩素及び臭素原子が包含される。 また、 R5及び R6が、 一緒になつて 「低級アルキレンジォキシ基」 を 表わす場合の該低級アルキレンジォキシ基の例としては、 メチレンジォ キシ、 エチレンジォキシ又はプロピレンジォキシ基等が挙げられる。 さらに、 R3と R4が 「それらが結合する窒素原子と一緒になって 0、 S及び NR7 (ここで、 R7は水素原子又は低級アルキル基を表わす） か ら選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい複素環式基」 を表わす 場合の該複素環式基の例としては、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 モル ホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 4 -メチルビペラジニル、
4 -ェチルビペラジニル基等の 5〜6員の複素環式基を挙げることがで きる。
前記式 （I) の化合物において好ましい群の化合物は、 R2が C!〜 C3アルキル基、 殊にメチル基を表わす化合物である。 この好適群の化 合物において、 さらに、 R3は低級アルキル基を表わし且つ R4は低級ァ ルキル基、 低級アルカノィル基、 又は低級アルカンスルホ二ル基を表わ すことが好ましい。 また、 R5は水素原子を表わし且つ R6はインドール 環の 5-位に存在する低級アルキル基、 低級アルコキシ基及び- NHR81 (ここで R81は水素原子、 低級アルカノィル基又は低級アル力ンスルホ 二ル基を表わす） から選ばれる置換基を表わすか、 或いは R5及び Reは —緒になって 5, 6 _低級アルキレンジォキシ基を表わすことが好まし い
しかして、 この好適群の化合物の中でも特に好ましいものとしては、 式
Figure imgf000009_0001
式中、
Reiはメチル基、 メ トキシ基、 了ミノ基、 ァセチルァミノ基又はメ タンスルホニルァミノ基を表わす、
で示される化合物及びその塩が挙げられる。
本発明により提供される前記式 （I) の化合物の代表例を示せば次の とおりである。
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
1 CH3 CH3 -N(CH3)2
2 CH3 CH3 -N(CH3)2 4 - CI
3 CH3 CH3 -N(CH3)2 5 - Br
4 CH3 CH3 - N(CH3)2 5-F
5 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-CH3
6 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-CH(CH3)2 7 CH3 CH3 -N(CH3)2 5- 0CH3
8 CH3 CH3 -N(CH3)2 6- OCH3
9 CH3 CH3 -N(CH3]2 7- OCH3
10 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-OCOCH3
11 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-0CH2C6H5 12 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-SCH3
13 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-CFs
14 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-CN
15 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-NO2
16 CH3 CH3 - N(CH3)2 5-NH2
17 CH3 CH3 -N(CH3)2 7-NH2
18 CH3 CH3 - N(CH3)2 5-NHCH3
19 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-N(C2H5)2- 20 CH3 CH3 -N(CH3)2 7-NHCH2C6H5 21 CH3 CH3 - N(CH3)2 5-NHCOCH3 22 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-NHC0CH(NH2)CH3 23 CH3 CH3 5- HCOCH 2CH2C00H
24 CH3 CH3 -NCCHs) 2 5-NHCOCH2OCOCH3
25 CH3 CH3 -N(CH3)2 7-NHC00CH=CH2
26 CH3 CH3 -N(CH3)2 6-NHC0C6H5
27 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-題 S02CH3
28 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-NHS02CeH5
29 CH3 CH3 -N(CH3)2 4-Cl、5-NH2
30 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-NH2.6-0CH3
1
31 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-OCH3 6-OCH3 o 32 CH3 CHg -N(CH3) 2 4-0-CH2-0-5
33 CH3 CH3 -N(CH3)2 5-0-CH2CH2-0-6
34 CH3 CH3 -N(CH3)(C0CH3) 5-NH2
35 CH3 CH3 -N(CH3)(C0CH3) 5-NHCOCH3
36 CH3 CH3 -N(CH3)(C0CH3) 5-NHS02CH3
37 CH3 CH3 -N(CH3)(S02CH3) 5-OCH3
38 CH3 CHg -N(CH3)(S02CF3) 5-NHSO2CH3
39 CH3 CH3 -NHCHs 5-CH3
40 CH3 CH3 -醒 (CH3)2 5-NHCOCF3
41 CH3 CH3 -NHCH(CH3 ) 2 5-0CH(CH3)2
42 CH3 CH3 -NHC(CH3)3 5-NH2CH0
43 CH3 CH3 -NHCOCH3 5-O-CH2-O-6
44 CH3 CH3 -NHCOCH3 5-NHSO2CH3
45 CH3 CH3 -NHSO2CF3 5-OCH
46 CH3 CH3 -NHS02CH3 5-NHSO2CH3
47 CH3 CH3 -NHSO2CH3 6-OCH3 / lo/fJc/ OIsdAV
CO o
"
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
¾ txi trj
。 g s g s s s oo CO LO CO oo n CD -H sl CO
LO LO LO LO LO LO CO CO O CO
CH3 2 H 5 5-O-CH2-O-6
Figure imgf000013_0001
CHS CH3 Νχ ^ ^N— C 2H5 5-N(C2H5)2
CH3 C2H5 -N(CH3)2 5- OCH3
Figure imgf000013_0002
C2H5 CH3 -N(CH3)2 5-0CH3、6- 0CH3
CH3 H - N(CH3)2 4-C1
CH3 H -N(CH3)2 5-Br
CH3 H -N(CH3)2 5-F
Figure imgf000013_0003
CH3 H -N(CH3)2 5-CH(CH3)2
CH3 H -N(CH3)2 5-OCHs
Figure imgf000013_0004
CH3 H -曜 3 ) 2 5-OCOCH3
CH3 H -曜 3 ) 2 5-0CH2CeH5
Figure imgf000013_0005
CH3 H -N(CH3)2 5-CN
Figure imgf000013_0006
CH3 H - N(CH3)2 5-NH2
CH2 H -N(CH3)2 5-NHCH3
CH3 H -N(CH3)2 5-N(C2H5)2
Figure imgf000014_0001
CHq H - N(CH3)2 5-NHC0CH(NH2)CH3 αη CH3 H -N(CH3)2 5-NHC0CH2CH2C00H
Q iJ1 CH3 H -N(CH3)2 5-NHC0CH20C0CH3
Q? H -N(CH3)2 7-NHC00CH=CH2
DO H - (CH3)2 6-NHC0C6H5
Q4 CH3 H - N(CH3)2 5-NHS02CH3
CHq H - N(CH3)2 4 - C1 5-NH2 l o Qfi CH¾ H -N(CH3)2 5-OCH3.6-OCH3
Q7 CHq H - N(CH3)2 4 - 0- CH2- 0-5
QS CH3 H -N(CH3)2 5- 0-CH2CH2-0-6
99 CH3 H - N(CH3)(C0CH3) 5 - NH2
inn CH3 H -N(CH3)(C0CH3) 5-NHCOCH3
15 in Ui CH¾ H -N(CH3)(C0CH3) 5-NHS02CH3
in U? H -N(CH3)(S02CH3) 5-CHs u CH^ H -N(CH3)(S02CF3) 5-NH2
104 CHi H -NH(CH3)(S02CF3) 5-NHSO2CH3
1 J-05U CH3 H -NHCH(CH3)2 5-NHCOCF3
20 106 CH3 H -NHCH(CH3)2 5-CHs
107 CH3 H - NHC(CH3)3 5-NH2CHO
108 CH3 H -NHCOCHs 5-0-CH2-0-6
109 CH3 H -NHCOCHg Mil
b 2
110 CH3 H -NHS02CH3 5-CH3
111 CH3 H -NHS02CH3 5-NHSO2CH3 CO C to C
^ J C CO oo
s s
、
I
o
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
130 C2H5 H -N(CH3) 2 5-NHCOCH3
131 SCHg H -N(CH3) 2 5-CH3
132 SCH3 H -NHCOCH3 5-NHC0CH3
133 S-n - C4H9 H -N(CH3) 2 5-0CH3
134 S-n-C4H9 H -NHCH3 5-OCH3
135 S-n-C4H9 H -N(CH3) (C0CH3) 5-F
136 S-n-C4H9 CH3 -N(CH3) 2 5-NHz
137 S-n-C H9 CH3 -NHS02CH3 5- CH3
Figure imgf000016_0002
139 Sし 6 H -NHCH(CH3)2 5-NHS02CH3
140 SCeHs H -NHCOCH3 5 - 0CH(CH3) 2
141 Sし 6 H -NHS02CH3 5-0-CH2-0-6
142 SC6J5 H -NHSO2CF3 5-OCH3
143 SCeHs CH3 -N(CH3) 2 5-OCH3
144 SCeHs CH3 -N(CH3) 2 5-NH2
145 SCeHs CH3 -NHCOCH3 5-NHCOCHg
146 SCeHs CH3 -N(CH3) (C0CH3) 5-F 式 （I ) の化合物は塩として存在することができ、 そのような塩の例 としては、 ナトリウム、 カリウム等の金属塩又は塩酸、 硫酸、 リン酸等 の無機酸或いは酢酸、 クェン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、 中でも 製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
前記式 （I ) の化合物は、 それ自体既知のフィッシヤー - イン ドール 合成法に従って製造することができ、 具体的には、 例えば式
R
Figure imgf000017_0001
式中、 R5及び R6は前記の意味を有する、
のフヱニルヒ ドラジン化合物又はその塩を式
Figure imgf000017_0002
R4 式中、 R!、 R2、 R3及び R4は前記の意味を有する.
の化合物又はその塩と反応させ、 得られる式
Figure imgf000017_0003
R4 式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び REは前記の意味を有する、 の化合物を環化することにより製造することができる。
上記反応において、 式 （Π) の化合物又はその塩と式 （ffl) の化合物 又はその塩との反応は、 通常適当な溶媒中で、 例えば、 メタノール、 ェ タノール、 プロパノール、 イソプロパノールの如きアルコール類；テト ラヒドロフラン、 ジォキサンの如きエーテル類等の中で、 或いはこれら の溶媒の 2種以上の混合溶媒等の中で行なうことができる。 反応温度は 臨界的ではなく使用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広範に s 変えることができるが、 一般には室温乃至反応混合物の還流温度、 好ま しくは 5 0 °C乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で反応を行なう ことが望ましい。
また、 上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行なうことができる。 使用 しうる酸触媒としては、 例えばトリフルォロ酢酸、 氷齚酸の如き有機酸 ；塩酸、 硫酸の如き無機酸等が挙げられ、 これら触媒は一般に式 （Π ) の化合物 1モル当り、 1 Z 1 0 0 0〜： L 0、 好ましくは 1 1 0〜1モ ル程度の量で使用することができる。 尚、 上記式 （π) の化合物を塩酸 塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、 上記酸触媒は特に必要はない。
式 （π ) の化合物又はその塩に対する式 （m) の化合物又はその塩の 使用量も特に制限されるものではないが、 式 （Π ) の化合物又はその塩 1モル当り式 （BI ) の化合物又はその塩は通常 1〜2モル、 特に 1〜1. 1モルの割合で使用するのが有利である。
上記の反応により前記式 （IV) の化合物が生成し、 このものはそのま ま或いは常法に従い一旦反応混合物から分離した後、 環化反応に付すこ とができる。
式 （IV) の化合物の環化は、 溶媒の不在下に又は適当な溶媒、 例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラクロロェタンの如き ハロゲン化炭化水素類等の中で、 式 （IV) の化合物をポリリン酸 （五酸 化リンとリン酸の任意の割合の混合物も含む） 又はその有機エステル (例 えば、 ポリ リン酸ェチルエステルのようなポリ リン酸の低級アルキルェ ステル、 ポリ リン酸のトリメチルシリルエステルのようなポリ リン酸の トリアルキルシリルエステル） 、 又はルイス酸例えば四塩化スズ、 四塩 化チタン等で処理するか、 或いは式 （IV) の化合物を酸性アルコール溶 媒で処理することにより行なうことができる。 前者のポリ リン酸もしく はその有機エステル又はルイス酸での処理は、 一般に 4 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 6 0〜1 2 0 °Cの温度で行なうことができ、 後者の酸性アル コール溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノ一ル、 エチレングリコールの如きアルコール類中に無水塩化水素 を飽和させたもの等） による処理は一般に室温乃至反応混合物の還流温 度、 好ましくは 5 0 °C乃至反応混合物の還流温度で行なうことができる。 上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又はルイス酸の使用量は臨 界的ではないが、 通常、 式 （W) の化合物に対して少くともほぼ等重量、 好ましくは 5〜5 0倍重量の過剰量で使用するのが有利である。 また、 上記酸性アルコール溶媒は該アルコール溶媒中の酸の当量として、 式 (IV) の化合物 1モル当り少くともほぼ 1当量、 好ましくは大過剰量の 割合で使用することができる。
上記環化反応により本発明の式 （ I ) の化合物が良好な収率で得られ る。
かく して得られる式 （ I ) の化合物はそれ自体既知の方法に従い、 例 えば抽出、 ^過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロ マトダラフィ一等の方法により反応混合物から分離し及び Z又は精製す ることができる。
上記反応において、 出発原料として使用される前記式 （Π ) の化合物 は大部分既知のものである。
一方、 前記式 （in) の化合物は新規な化合物であり、 例えば下記反応 式 Aに従って合成することができる
反応式 A
Figure imgf000020_0001
還兀
(VII)
Figure imgf000020_0002
Ri— CH C
Figure imgf000021_0001
R, 上記各式中、 R!、 R2、 R3及び R4は前記の意味を有する。
上記反応式 Aにおいて、 式 （V) の化合物のニトロ化は、 例えば無水 齚酸中、 硝酸で処理することにより行なうことができ、 得られる式 （π) の化合物の還元は、 例えばメタノール、 エタノール等の溶媒中、 ラネー ニッゲル等の触媒の存在下に水素で処理することにより行なうことがで きる。 かく して得られる式 （VII) の化合物から式 （no の化合物への 変換は、 基 R3、 R4の種類に応じて、 反応それ自体が既知の種々の方法 で行なうことができる。 例えば、
i ) R3、 R4が各々低級アルキル基を表わす場合には、 例えば、 ト リエチルァミン等の塩基の存在下に低級アルキルハラィ ドを反応させる ことにより、
ii) R3が水素原子で R4が低級アルキル基を表わす場合には、 例え ば、 トリェチルアミ ン等の塩基の存在下に低級アルキルハラィ ドを反応 させるか、 或いは、 R4が第 2級アルキル基である場合には、 例えば、 ジ低級アルキルケトンと水素化シァノホウ素ナトリウムによって還元ァ ルキル化することにより、
ffi) R3が水素原子で R4がァシル基を表わす場合には、 例えば、 ピ リジン中ァシルハライ ドを反応させることにより、
iv ) R3が低級アルキル基で R4がァシル基を表わす場合には、 上記 ii) のアルキル化と iii)のァシル化を順次行なうことにより、
V ) R3と R4がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて複素環式 基を表わす場合には、 例えば、 0、 S及び NR7をアルカン鎖中に含ん でいてもよい 1， ω -ジハロアルカンをトリエチルァミン等の塩基の存 在下に反応させるか、 或いは 1， ω -ジヒドロキシアルカンと塩化水素 ガスで処理することにより、
行なうことができる。
これにより、 前記反応における出発原料である式 （Π) の化合物を合 成することができる。
本発明の式 （I) の化合物は、 また別法として、 前記式 （VII) の化 合物又はその塩と前記式 （Π) のフヱニルヒドラジン化合物又はその塩 とを前述したフィッシャ f ンドール合成法に従って反応させることに より製造することができる下記式
Figure imgf000022_0001
式中、 R2、 R5及び R6は前記の意味を有する、
で示される 2 -フヱニルインドール化合物のフヱニル基の 5 -位のアミ ノ基を、 前記式 （VII) の化合物から前記式 （m) の化合物への変換に ついて述べたと同様の方法で変換することにより製造することもできる。 この上記別法において、 中間体として得られる上記式 （VIII- a) の 化合物は、 前記式 （π) の化合物と前記式 （Π) のフエニルヒ ドラジン 化合物又はその塩とを前述したフィッシヤーィンドール合成法に従って 反応させることにより製造されうる下記式
Figure imgf000023_0001
式中、 Ri、 R2、 R5及び R6は前記の意味を有する、
で示される化合物を、 前記式 （VI) の化合物の還元と同様の方法で還元 することにより合成することもできる。
従って、 上記別法において、 中間体として得られる前 式 （VIII- ： 又は （VIII- b) の化合物、 すなわち下記一般式
Figure imgf000023_0002
式中、 Yはニトロ基またはアミノ基を表わし、 R!、 R2、 R5及び
Reは前記の意味を有する、
の化合物には、 本発明の目的とする式 （I) の化合物を製造する際の 合成中間体として特に有用な化合物である。 更に、 上記式 （VIII) において Yがアミノ基を表わす場合の式 （VIII) の化合物、 すなわち前記式 （ΠΠ— a) の化合物は、 合成中間体として 有用なばかりでなく、 それ自身優れたリポキシゲナ一ゼ阻害作用をも有 している。
上記の如く して得られる式 （I) の化合物において、 R5及び R6のう ちの少くとも 1つが水素原子である場合には、 該水素原子を通常の芳香 環のニトロ化法に従い [例えばジャーナル ·ォブ ·オーガニック · ケミ ストリー （J. Org. Chem. )、 31巻 65〜69頁 （1966年） 参 照] 、 例えば、 濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させることによりニトロ 基と置換することができ、 また、 R5又は Reがニトロ基である場合には、 常法に従い [例えば、 オーガニック · シンセシス · コレクティブ ·ボリ ゥム I (Org. Synth. Coll. Vol. 1) 、 240 - 241頁 （194 8年） 参照] 該ニトロ基を接触還元することによりァミノ基に変えるこ とができ、 さらに、 R5又は R6が臭素原子である場合には、 該臭素原子 はそれ自体既知の反応を用い [例えばテトラへドロン （Tetrahedron)、 23巻 3823 - 3827頁 （1967年） 参照] 、 シアン化銅 （I) で処理することによりシァノ基に変えることができる。
さらにまた、 式 （I) の化合物のインドール環上のアミノ基は、 通常 のァミノ基のアルキル化法 [例えばアンナ一レン ·デル ·へミ一（Ann.：)、 598巻 174 - 185頁 （1956年） 参照] により、 該ァミノ基を モノ - もしくはジ - (低級アルキルもしくはァラルキル） ァミノ基に変 えることができ、 通常のァミノ基のァシル化法 （例えば、 ベリヒテ '·デ 了 · ドィチヱン ·へミシヱン ·ゲゼルシャフ ト （Ber. ) . 71巻 14 80 - 1481頁 （1938年） 参照] により該ァミノ基をァシルアミ ノ基に変えることができる。 この反応において、 該ァシル基が遊離のァ ミノ基を含んでいる場合には、 該ァミノ基は予め既知の保護基、 例えば ベンジルォキシカルボニル基、 t -ブトキシカルボニル基等により保護 しておいて、 ァシル化反応を行なった後に該保護基を離脱せしめるよう にすることが望ましい。
また、 R5又は Reがァシルァミノ基である場合には、 常法に従い [例 えば、 オーガニック · シンセシス · コレクティブ ·ボリゥム I (Org. Synth. Coll. Vol. 1 ) 、 111〜； 113 (1932年） 参照] 該 ァシルアミノ基を加水分解に付して遊離のァミノ基に変換することもで さ 。
以上に述べた方法で製造される式 （ I ) の化合物は、 必要に応じて、 その塩に変えることができる。 式 （ I ) の化合物の塩への転換は、 それ 自体既知の方法により、 例えば溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒中で、 常法に従い、 酸又は無機の塩基により処理することにより行なうことが できる。 以上に説明した本発明により提供される前記式 （ I ) の化合 物は、 生体膜中に存在する多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、 特に
5 - リポキシゲナーゼをより選択的に阻害することにより、 リポキシゲ ナーゼ系代謝物の生成のみを阻害する作用を有している。 従って、 本発 明の式 （ I ) の化合物は、 リポキシゲナ一ゼ系代謝物の関与により引き 起こされる、 生体にとって望ましくない種々の生理作用を制御するのに 有用である。
特に本発明の化合物は、 経口投与した場合に吸収もよく、 且つ代謝も うけにくい （従って、 生体内で不活性化されにくい） という著しい特徴 を有しており、 極めて有用である。 更に、 本発明の式 （I ) の化合物は、 生体内の活性酸素を消去する作 用をも併せもっているというユニークな特徵を有している。
従って、 本発明により提供される式 （I ) の化合物は、 抗喘息剤、 抗 アレルギー剤 （アレルギー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 胃 腸管アレルギー、 食品アレルギー等の予防、 治療） 、 抗炎症剤、 抗リウ マチ剤、 抗血栓剤、 動脈硬化症治療剤、 くも膜下出血時の晚期攣縮治療 剤、 脳循環改善剤、 心臓冠状血管改善剤、 冠動脈性心臓疾患虚血性心筋 梗塞治療剤、 虚血性脳梗塞洽療剤、 免疫調整剤、 潰瘍性大腸炎治療剤、 皮膚乾癬症治療剤、 移植拒絶反応抑制剤等として使用することができる。 本発明の前記式 （I ) の化合物が選択的な多価不飽和脂肪酸のリポキ シゲナーゼ阻害作用を有することは、 以下の動物実験により立証するこ とができる。
( 1 ) リポキシゲナーゼ及びシクロォキシゲナーゼ阻害作用の測定
5 ― リポキシゲナーゼ （5 - L 0) 及びシク口ォキシゲナ一ゼ （C O) 活性に対する本発明化合物の抑制作用を、 S iegelらの方法 [P rostagla ndins、 2 1巻、 1 2 3頁 （1 9 8 1年） ] に従って測定した。
すなわち、 力ラゲニン胸膜炎を誘発したラッ トの胸腔から採取した浸 出液中の白血球 （9 0 %以上は多形核白血球であり、 5 - リポキシゲナ ーゼを多量に含んでいる） を、 l O O mM塩化ナトリウムを含有する 5 O mMトリス塩酸緩衝液 （p H 7. 4 ) に懸濁した。 この白血球懸濁液 の一定量に、 被検薬、 1 4 Cァラキドン酸及びカルシウムィオノフォア (A 23 1 87) 及び I mM塩化カルシウムを加え、 2分間インキュベーショ ンし、 その際生成する1 4 Cァラキドン酸代謝物を薄層クロマトグラフィ 一 （シリカゲル、 プラスチック板、 展開溶媒；へキサン： ジェチルエー テル：酢酸 =40 : 60 : 2) により分画した。 薄層扳を X線フィルム に露光させた後、 標準品との比較により、 各ァラキドン酸代謝物画分を 同定し、 各対応画分及びその他の放射能活性画分を採取した。 そして、 液体シンチレーシヨン ·カウンタ一により各画分の放射能活性を測定し、 全放射能に対する各画分の放射能の百分率を求めた （生成率） 。 この生 成率を指標として各画分の合成能に対する被検薬の阻害率を求めた。
5 - LO活性は、 5 S - ヒ ドロキシ - 6, 8, 1 1, 14 -エイコサテ トラェン酸 （5 - HETE) 及び 53, 12尺 - ジヒ ドロキシ - 6, 8， 10， 14 -エイコサテトラェン酸 （5, 12 - diHETE) の生成を指 標とし、 CO活性は、 12 - ヒ ドロキシ -5, 8, 10-ヘプタデカ トリェ ン酸 （HHT) の生成を指標とした。
また被検薬はすべて 10%ジメチルスルホキシド溶液に溶解して用い た。 なお、 アツセィ系でのジメチルスルホキシドの最終濃度は 2.5% となる。
結果を下記表に示す。 ここで、 5 - LO阻害作用は、 5 - HETE及 び 5， 12 - diHETEの生成を 50%阻害する濃度 （ I C5。） で表わ す。 なお、 本アツセィにおいて、 5 - LO阻害作用を示す濃度では、 本 発明の式 （ I ) の化合物はいずれも CO阻害作用を示さなかった （HH Tの生成は全く阻害されなかった） 。 化合物の実施例 No. 5 - LO阻害作用 I C5。 (βΜ)
1 1.4
3 4.0
4 0.9 5 2. 1
6 1. 2
7 3. 5
8 1 . 9
L 0 1 . 6 かく して、 本発明の式 （I ) の化合物は、 リポキシゲナーゼ系代謝産 物の関与により引き起こされる種々の疾病の処置または予防のために、 人間その他の温血動物に対し、 経口投与、 非経口投与 （例えば筋注、 静 注、 皮下投与、 直腸投与など） 又は局所投与することができる。
本発明の式 （I ) の化合物は、 薬剤として用いる場合、 経口、 非経口 投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤することができる。 例えば、 本発明の化合物は、 この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、 結合 剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 防腐剤、 等張化剤、 安定化剤、 分散剤、 酸化防止 剤、 着色剤、 香味剤、 緩衝剤、 噴射剤、 界面活性剤等の添加剤を使用し て製剤することができる。
かかる薬剤は、 その用途に応じて錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠、 坐剤、 軟膏、 貼布剤、 注射剤、 シロップ剤、 エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。 しかし て、 使用し得る無毒性の上記添加物としては、 例えばでん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステ アリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセル口一 スまたはその塩、 アラビアゴム、 ボリエチレングリコール、 p - ヒ ドロ キシ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレング リコール、 ヮセリン、 カーボヮックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硝酸ソーダ、 リン酸ナトリウム、 クェン酸、 ジクロロジフルォロメタ ン、 1， 2 - ジクロロテトラフルォロェタン、 ソルビタントリオレエ一 ト等が挙げられる。 該薬剤はまた、 治療学的に有用な他の薬剤を含有す ることができる。
本発明の式 （I) の化合物の投与量は、 対象とする人間をはじめとす る温血動物の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医者の診断等によって広範 に変えることができるが、 一般には 1日当り、 0. l〜50mg kg、 好適には 0.5〜2 OmgZk gとすることができる。 しかし、 上記の 如く患者の症状の軽重、 医者の診断に応じて、 上記範囲の下限よりも少 ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。 上 記の投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1
(a) 3 - メチル - 4 - ヒ ドロキシプロピオフエノン 200 gの無 水酢酸 1.6 £溶液に、 氷冷下硝酸 8 Om を徐々に滴加した。 滴加終 了後、 同温にて 1時間撹拌し、 反応溶液を氷水に注いだ後、 結晶をろ取 して、 3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -二トロプロピオフエノン 17 1 gを得た。
融 点： 105.8〜106.5°C
I R，レ ΚΒΓ : 3216、 1688、 1614、 1534、 1322
1260、 1248、 1140
Mass, m/z : 209 (M+) 、 180 (base peak)
NMR, 5ppr
CDC 1.24 (t, 3H, J = 7Hz) . 2.38 (s, 3H)、 2.98 (q, 2H, J = 7Hz) 、 8.08 (d, 1 H， J = 2Hz) 、 8.57 (d, lH, J = 2Hz) 、 11.21 (s， 1H)
(b) 3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -ニトロプロピオフヱノン 88.8 gのエタノール 1 懸濁液にラネーニッケルを加え、 水素雰囲気 下、 室温にて 2時間撹拌する。 触媒ろ去後、 エタノールを留去し、 エー テルを加える。 析出結晶をろ取して、 3 -メチル - 4 - ヒドロキシ― 5 - アミノプロピオフエノン 70.3 gを得た。
融 点： 121.4〜123.1°C
I R, KBr： 3384. 3316、 1680、 1174
c m - 1
Mass, / z : 179 (M+) 、 150 (base peaK
NMR， 5ppr
(CD ) SO
3 2
1.05 (t, 3H, J = 7.5Hz)、 2.16 (s， 3H). 2.84 (q, 2H, J =7.5Hz) 、 5.70〜6.50 (b s, 3H， ）、7.02 (b s, 1H) 、 7.08 (b s, 1H) 、
(c) 3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -ァミノプロピオフヱノン 10.2 gのメタノール 300in_g溶液にトリエチルアミン 17.3 g及 びヨウ化メチル 40.5 gを加え、 3時間加熱還流した。 メタノール留 去後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
酢酸ェチルを留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノ一ル = 40 : 1) にて精製して、 3 -メチル - 4 - ヒ ド ロキシ - 5 - ジメチルァミノプロピオフヱノン 7.5 gを結晶として得 融 48.2-50.5 °C
I R, KBr : 3308、 1674、 1258、 1242、 1154
1
Mass, m/z ： 207 (M+) 、 178 (base peak)
NMR, 6PPT
CDC I
1.21 (t, 3H， J = 7Hz) 、 2.30 (s， 3H) 、
2.67 (s, 6H) 、 2.93 (q, 2H, J = 7Hz) 、 4.50〜5.40 (b s， lH) 、 7.59 (b s， 1 H) 、
7.71 (b s， 1 H)
(d) 3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルァミノプロピオ フヱノン塩酸塩 67 Omg及び p -メ トキシフヱニルヒ ドラジン塩酸塩 55 Omgにイソプロピルアルコール 15miを加え、 5時間加熱邇流 した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 弱アルカリ性 とした後水を加えた。 析出した結晶をろ取した後、 塩酸塩化し、 メタノ ール -エーテルにて再結晶して、 2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルァミノフエニル） - 5 -メ トキシ - 3 -メチルインドール 塩酸塩 68 Omgを得た。
融 点： 219.6〜221.0°C
I R, KBr： 3308. 3108、 1488、 1218
cm- 1
Mass, m/ z ： 310 (M+， base peak) 、 NMR, 6ppm ：
(CD ) SO
3 2
2.38 (s， 6ΡΌ 、 3.20 (s, 6H) 、 3. 78 (s, 3H) 、 6. 73 (d， d， 1 H, J =2Hz, J =9Hz) 、 6.98 (d, 1H, J = 2Hz) 、 7.24 (d， 1 H, J =9H z) 、 7.51 (b s, 1 H)、 7.84(b s, 1 H)、
10.00〜11.0 l.、 11.01 (b s, s， 2H) 実施例 2
(a) 3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -アミノプロピオフエノン 5.0 g及び p -メ トキシフヱニルヒ ドラジン塩酸塩 5.36 gにイソプ 口ピルアルコール 150m 及び 21.75 %塩酸-イソプロピルアル コール 5.2 gを加え、 5時間加熱、 還流した。 イソプロピルアルコ一 ル 10 Om を濃縮した後水 200m を加え、 析出した結晶をろ取し て、 2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -アミノフヱニル） - 5 - メ トキシ - 3 -メチルインドール塩酸塩 7.86 gを得た。
融 点： 21 1. 1〜212. 7°C
I R, yKBr： 3405. 1488、 1220
Mass, / z ： 282 (M+， base peak)
NMR, δρρι
(CD ) SO
3 2
2.32、 2.35 (s, 6H) 、 3. 78 (s, 3H) 、 6. 71 (d, d, 1H, J = 2.4Hz, 8.6Hz) 、 6.96 (d, 1H, J =2.4H z) 、 7.22 (d， 1 H, J = 8.6H z) 、 7.36 (b s， 1H) 、 7.45 (b s, 1H) 、 8.80-10.30 (b s， 3H) 、 10.90 (b s, 1H)
(b) 2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -ァミノフエ二ル） 5 -メ トキシ - 3 -メチルインドール塩酸塩 1. Ogのメタノール 20 m 溶液にトリエチルァミン 25 Omg及び 37%ホルムアルデヒ ド水 溶液 76 Omgを加えた後、 水素化シァノホウ素ナトリウムを加えた。 室温にて 1時間撹拌した後、 溶媒を留去し、 10%塩酸水溶液を加えた t 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後酢酸ェチルにて抽出し、 水洗 した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し、 塩酸塩とした後 メタノール-エーテルにて再結晶して、 2 - (3 -メチル - 4 -ヒ ドロ l o キシ - 5 - ジメチルァミノフエ二ル） - 5 - メ トキシ - 3 - メチルイン ドール塩酸塩 590 m gを得た。
実施例 3
3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルアミノプロピオフヱノン 塩酸塩 970111 及び -ァセトァミノフヱニルヒ ドラジンスルホン酸
15 塩 1.17 gを実施例 2の （a)工程と同様に処理して、 2 - (3 -メ チル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルァミノフエニル） - 5 -ァセチル ァミノ - 3 -メチルインドール塩酸塩 785 m gを得た。
融 点： 171.2〜： L 75.7°C
I R， ジ KBr： 3248、 1636、 1472
0
Mass, m/ z ： 337 (M+、 base peak)
NMR, 5ppr
(CD ) S O
3
2.04 (s, 3H) 、 2.37 (s 6H) , 3.23 (s,
6H)、 7.22、 7.53、 7.8 7.92 (b s， 5H)、
4.90-6.20. 9.78、 11.13 (b s, 3H) 実施例 4
2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルアミノフヱニル） - 5 -ァセチルァミノ - 3 -メチルインドール塩酸塩 585mgにェタノ ール 10 m 及び濃塩酸 10 m を加え、 一晩加熱還流した。 炭酸水素 ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とし こ後酢酸ェチルにて抽出し、 水 洗した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し、 塩酸塩化した。 メタノール-齚酸ェチルにて結晶化して、 2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ド 口キシ - 5 - ジメチルァミノフヱニル） - 5 -ァミノ - 3 -メチルイン ドール 2塩酸塩 39 Omgを得た。
融 点： 260°C以上
I R, vKBr : 3240、 2860、 1490、
c m - 1
1468
Mass, / z : 295 (M+， base peak)
NMR, <5ppm ：
(CD ) SO
3 2
2.38、 2.40 (s， 6H) 、 3.20 (s， 6H) 、 6.97-8.00 (m, 5 H) . 9.70〜 10.93、 1 1. 62 (b s， 4H)
実施例 5
2 - (3 -メチル -·4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルァミノ） - 5 -ァ ミノ - 3 -メチルインドール 70 Omgのピリジン 5m 溶液に塩化メ タンスルホニル 31 Omgを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応溶液 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル抽出し、 水洗した。 無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： 11 -へキサン=1 ： 1) にて精製した。 塩酸塩化した後、 酢酸 ェチルにて結晶化して、 2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメ チルァミノ） - 5 -メタンスルホニルァミノ - 3 - メチルインドール塩 酸塩 36 Omgを得た。
融 点： 202.6〜206.4°C
I R, リ K B r : 3530、 3200、 3080、 1462、 1320、
1272、 1148、 1140
Mass, m/z : 373 (M+) 、 294 (base peak)
NMR, 5ppm ： 2.37 (s, 6H) 、 2.87 (s， 3H) 、 3.19 (s,
6H) . 7.01 (d, d, 1 H, J =2H z, 8.6Hz) 、 7.32 (d， 1H， J = 8.6Hz) 、 7.37 (d， 1 H, J=Hz) 、 7.51 (b， s, 1H) , 7.86 (b, s， 1 H) 、 9.23、 9.80〜 10.50、 11.24 (b s， 3 H)
実施例 6
3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 - ジメチルアミノプロピオフエノン 塩酸塩 1.9 g及び 3， 4 -メチレンジォキシフヱニルヒ ドラジン塩酸塩 1.76 gを実施例 1の （d) 工程と同様に処理して、 2 - (3 -メチ ノレ - 4 - ヒ ドロキシ - 5-ジメチルァミノフエニル） - 5， 6 -メチレン ジォキシ - 3 -メチルインドール塩酸塩 1.73 gを得た。
融 点： 193.4〜： L 94.8°C
I R, vKBr : 3276、 1504、 1472、 1304、 1252、 1186 Mass, mZz : 324 (M+) 、 309 (base peak)
NMR, (5ppra ：
(CD ) SO
3 2
2.33、 2.35 (s， 6H) 、 3.20 (s， 6H) 、 5.92 (s, 2H) 、 6.85 (s， 1 H) .
6.95 (s, lH) 、 7.46 (b s, 1H) 、 7.81
(b s, 1 H) 、 9.65〜： L 0. 70， 1 1.04 (b s, 2H)
実施例 7
3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -アミノプロピオフヱノンをメタン スルホニルクロリ ドでメタンスルホニル化することにより合成される 3 - メチル- 4 - ヒドロキシ - 5 -メタンスルホニルァミノプロピオフエノ ン 80 Omg及び p -メ トキシフ ニルヒ ドラジン塩酸塩 65 Omgを 実施例 1の （d) 工程と同様に処理して、 2 - (3 -メチル - 4 - ヒ ド 口キシ - 5 -メタンスルホニルァミノフエニル） - 5 -メ トキシ - 3 - メチルインドール 87 Omgを得た。
融 点： 140.2〜141.0oC
I R, KBr : 3492、 3448、 1486、 1312、 1296、 c m - 1
1220、 1 148
Mass, m/ z : 360 (M+) 、 281 (bese peak)
NMR, 6ppm
CCD ) SO
3 2
2.28、 2.34 (s, 6H) 、 3.01 (s， 3H) 、 3.29 (s, 6H) . 3. 78 (s， 3H) 、 6.69
(d， d, 1H, J = 2.4Hz, 8.8H z) 6. 94 (d, 1 H, J =2.4Hz), 7.20(d, 1 H, J = 8.8Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2Hz) 、 7.37 (d, 1 H, J = 2Hz) 、 8.74、 8.86、 10.76 (b s, 3H) 実施例 8
3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -アミノプロピオフヱノンをァセト ン及び水素化シァノホウ素ナトリウムで遝元アルキル化することにより 合成される 3 -メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -ィソプロピルァミノプロ ピオフヱノン塩酸塩 94 Omg及び p -メ トキシフヱニルヒ ドラジン塩 酸塩 740mgを実施例 1の （d) 工程と同様に処理して、 2 - (3 - メチル - 4 - ヒ ドロキシ - 5 -ィソプロピルァミノフエニル） - 5 - メ トキシ - 3 -メチルインドール塩酸塩 1.14 gを得た。
融 点： 200.8〜202.2°C
I R, V 3428、 3264、 1488、 1218
- l
Mass, m/z : 324 (M+) 、 281 (base Deak)
NMR, 5PP1
(CD )
3
1.35 (d, 6H) 、 2.34、 2.36 (s, 6H) 、 3.78 (s. 3H) . 3.78 (n, 1H) 、 6.70 (d, d, 1H, J = 2.4Hz, 8.8Hz), 6.97 (d, 1 H, J =2.4H z) 、 7.23 (d, 1H, J = 8.8Hz) 、
7.45 (b s， 1H) 、 7.54 (b s， 1H) 、 9.47 〜10.01、 10.90 (b s， 3H)
実施例 9
(a) 3—二トロ一 4—ヒ ドロキシプロピオフエノン 3.0 g及び 4—メ トキシフエ二ルヒ ドラジン塩酸塩 3.3 gにィソプロピルアルコ ール 50m を加え 5時間加熱還流した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え弱アル力リ性とした後水を加え、 析出した結晶をろ 取して、 2— (3—ニトロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一5—メ トキシ —3—メチルインドール 4.22 gを得た。
融 点： 179.5〜 182.5 °C
I R, KBr： 3444. 1632、 1552、 1534、 1404、 cm- 1
1302、 1262、 1216
Mass, m/ z : 298 (M+、 base peak)
NMR， 6v m ：
CCD ) SO
3 2
2.38 (s、 3H) 、 3.79 (s、 3H). 6.74
(d， d、 1H、 J = 2.4Hz、 8.8Hz)、 6.98 (d、 1H、 J = 2.4Hz) 、 7.23(d、 1 H、 J = 8.6Hz)、 7.25 (d、 1 H、 J = 8.8Hz) 、
7.83 (d、 1H、 J = 2.2Hz、 8.6 Hz) 8.12 (d、 1H、 J = 2.2Hz) . 11.00 (b s、 2H) (b) 2 - (3—ニトロ一 4—ヒ ドロキシフェニル） 一 5—メ トキシ - 3—メチルインドーノレ 2.0 gのメタノール 50m 懸濁液にラネ一二ッ ゲルを加え、 水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 触媒をろ去後メタノール を留去し、 得られた残渣を塩酸塩化した後メタノ一ルー醉酸ェチルにて 再結晶して、 2— (3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 5—メ ト キシー 3—メチルインドール塩酸塩 1.14 gを得た。
融 点： 216.7-218.2V
I R, vKDr： 3464. 1484、 1295、 1214、 Mass, / z : 268 (M+、 base peak)
NMR, <5ppr
(CD ) S (
3 2
2.34 (s、 3H) 、 3.78 (s、 3H) 、 6. 60〜 7. 73 (m、 7H) 、 10.50〜： L I.28 (b s、 3H)
実施例 10
(a) 3—二トロ一 4ーヒ ドロキシプロピオフエノンをラネーニッ ゲル触媒下水素添加して得られた 3—アミノー 4ーヒ ドロキシプロピオ フエノンをメタノールに溶かし、 トリエチルァミ ン及びヨウ化メチルを 加え 3時間加熱還流した。 反応後メタノールを留去し、 酢酸ェチルを加 え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水にて洗浄後無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 酢酸ェチルを留去後残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製して、 3—ジメチルアミノ一4ーヒ ドロキシプロピ オフエノンを得た。
融 点： 72.0〜73.0°C
(b) 3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキシプロピオフエノン塩酸 塩 1.0 g及び 4ーメ トキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 0. 87 gを実施 例 9の （a) 工程と同様に処理し、 酸塩塩化して、 2— （3—ジメチル アミノー 4ーヒ ドロキシフェニル） 一 5—メ トキシー 3—メチルインド ール塩酸塩 1.36 gを得た。
融 点 ·· 199.3〜204.0°C
I R, vKBr： 345 3256、 1486、 1298、 121 8
ι-l
Mass, m/ z ： 296 (M+ヽ base peak) NMR, δρρ'
(CD ) SO
3 2
2.37 (s、 3H) 、 3. 17、 3.21 (s、 6H)、 3. 78 (s、 3H) . 6.60〜8.07 (m、 6H) 、 11.02、 1 1.02-1 1.67 (b s、 2H) 実施例 11
3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシプ.口ピオフエノン 2.0 g及び 3, 4— メチレンジォキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 2. 74 gにィソプロピル アルコール 20m 及び 27.26 %塩酸一エタノール溶液 2 を加え、 4.5時間加熱還流した。 イソプロピルアルコール 10m を留去した後 水を加え、 析出した結晶をろ取して、 2— (3—アミノー 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） 一5. 6—メチレンジォキシ一 3—メチルインドール塩酸 塩 2.42 gを得た。
融 点： 250°C以上
I R, vKBr： 3492. 3380、 3296、 1472、 1340、 c m - 1
1294
Mass, mZz : 282 (M+、 base peak)
NMR, ：
(CD ) SO
3 2
2.29 (s、 3H) 、 5.90 (s、 2H) 、 6.60〜 7.50 (m、 5H) 、 7.60〜 9.00 (b s、 2H) 、 10.20、 10. 77 (b s、 2H)
実施例 12
3—アミノー 4—ヒ ドロキシプロピオフエノン 1.0 g及び 4—メチ ルフエニルヒ ドラジン塩酸塩 1. 1 gを実施例 11と同様に処理して、 2— （3 -アミノー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 3, 5—ジメチルイン ドール塩酸塩 34 Omgを得た。
融 点： 214.6〜215. IV
I R, y KBr： 3492. 3380、 3300、 1512、 1240
Mass, m/ z : 252 (M+、 base peak)
NMR, 5ppm ：
CCD ) SO
3 2
2.31 (s、 3H) 、 2.37 (s、 3H) 、 4.63 (b s、 2H) 、 6.57〜 7.30 (m、 6H) 、 9.60. 10.61 (b s、 2H)
実施例 13
3—アミノー 4—ヒ ドロキシプロピオフエノン 2.0 g及びフエニル ヒ ドラジン 1.5 gを実施例 11と同様に処理して、 2— （3—ァミノ 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3—メチルインドール塩酸塩 1.22 g を得た。
融 点： 182.7〜 184.6 °C
I R, vKBr： 3484 3380、 3296、 1514、 1456、 cm - 1
1276、 1240、 738
Mass, mZz : 238 (M+ base peak)
NMR, 6pjn
(CD ) S <
3 2
2.35 (s、3H) 、 4.73〜6.00 (b s、2H)- 6.50〜 7.53 (m、 7H) 、 9.25、 10.78
(s、 2H) 実施例 14
3—アミノー 4ーヒ ドロキシプロピオフエノン 2, 0 g及び 4ーァセ チルァミノフエ二ルヒ ドラジンスルホン塩酸 3.57 gを実施例 1 1と 同様に処理して、 2— （3—アミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 5— ァセチルァミノ一 3—メチルインドール塩酸塩 2.85 gを得た。
融 点： 196.0〜199. 1°C
I R, vKBr： 3436. 3296、 1646、 1484、 1304 c m - 1
Mass, mZ z ： 295 (M+、 base peak)
NMR， 6vpm ：
CCD ) SO
3 2
2.03 (s、3H) 、 2.33 (s、3H)、 3.20〜
4.80 (b s、 2H) 、 7. 00〜 7.90 (m、 6H) 、 9.71、 10.67、 10.93 (b s、 3H) 実施例 15
3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシプロピオフエノン 2.0 g及び 4一メタ ンスルホニルァミノフエ二ルヒドラジンスルホン酸塩 4. 1 gを実施例 11と同様に処理して、 2— （3—アミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） —5—メタンスルホニルァミノー 3—メチルインドール塩酸塩 4.02 gを得た。
融 点： 198.6〜 208.4 °C
I R, i^KBr： 3416 3176、 1468、 1296、 1 146 cm— 1
Mass, m/ z ： 331 (M+) 、 252 (base peak)
NMR, 5ppr
((CClD )· S (
3 2
2.34 (s、3H) 、 2.87 (s、3H：)、 4.30〜 5.70 (b s、 2H) , 6.80〜 7.73 (m、 6H) . 9.21、 10.87、 11.13 (b s、 3H) 実施例 16
3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキンプロピオフエノン 1.65 g及 びフエニルヒ ドラジン塩酸塩 1.23 gにィソプロピルアルコール 30 m を加え、 撹拌下 22.1%塩酸一イソプロピルアルコール溶液 2.5 gを滴加し 5時間加熱還流した。 反応後溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えて中和した。 酢酸ェチルにて抽出後、 塩酸塩化し、 イソプロピルアルコールより再結晶して、 2— （3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3—メチルインドール塩酸塩 2. l gを得
7 o
融 点： 217.0〜219.5°C (分解）
I R, KBr : 3316、 2976、 1522、 1470、 1336、 c m - 1
1276、 832、 738
Mass, m/z : 266 (M+、 base peak) 、 251
NMR, 5ppm ：
(CD ) SO
3 2
2.39 (s、3H) 、 3.21 (s、6H)、 6.80〜
8.15 (m、 7H) 、 11.17、 11.20〜 11.72 (b s、 2 H)
実施例 17
3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキシプロピオフエノン 1 g及び 5, 6—メチレンジォキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 0.98 gを実施例 1 6と同様に処理して、 2— （3—ジメチルァミノ一 4ーヒ ドロキシフエ ニル） 一 5， 6—メチレンジォキシ一 3—メチルインドール塩酸塩 1. 2 gを得た。
融 点 . · 1 70.0〜 1 72.5 °C
I R, KBr： 3332. 3288, 3040、 1548、 1472、 c m - 1
1342、 1296、 1252、 1 190、 1042、 836
Mass, m/ z ： 310 (M+、 base peak) 、 295
匪 R， 5ppm ：
(CD ) SO
3 2
2.32 (s.3H) . 3. 18 (、6H)、 5.92(s、 2H)、 6. 72〜 7.92 Cm. 5H) . 10.92、 10. 85- 11.42 Cb s. 2H)
実施例 18
3—ジメチルアミノ一 4—ヒ ドロキシプロピオフエノン 0.9 g及び 4一フルオロフェニルヒ ドラジン塩酸塩 0. 76 gを実施例 16と同様 に処理して、 2 - (3—ジメチルァミノ一 4ーヒ ドロキシフエニル） ― 5—フルオロー 3—メチルインドール塩酸塩 0.25 gを得た。
融 点： 195.0〜 198.0。C
I R, i^KBr： 3352. 3312、 2984、 1518、 1490、
1458、 1294、 1166、 832
Mass, m/z : 284 (M+、 base peak) 、 269
NMR, (5ppr
CCD ) SO
3 2
2.36 (s、3H) 、 3. 19 (s、6H)ゝ 6. 70〜 8.05 (m、 6H) 、 1 1.27、 10. 10-10. 70 (b s、 2H) 、 実施例 19
3—ジメチルアミノ一 4ーヒ ドロキシプロピオフエノン 1 g及び 4— メチルフエニルヒ ドラジン塩酸塩 0.82 gを実施例 16と同様に処理 して、 2— （3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一3, 5 一ジメチルインドール塩酸塩 0.96 gを得た。
融 点： 222.5〜 227.5 °C (分解）
I R, KBr： 3272> 3060、 1456、 1294、 808
Mass, m/ z ： 280 (M+、 base peak)、 265
NMR, 5ppra ：
(CD ) SO
3 2
2.36 (s、3H) 、 2.39 (s、3H)、 3.20 (s、 6 H) 、 6.75〜 8.00 (m、 6H) 、 9.98、 9.90〜 10.70 (b s、 2H)
実施例 20
3—ジメチルァミノー 4ーヒ ドロキシプロピオフエノン 1.93 g及 び 4ーァセチルァミノフエニルヒ ドラジンスルホン酸塩 2.45 gを実 施例 16と同様に処理して、 2— （3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキ シフエニル） 一 5—ァセチルァミノー 3—メチルインドーノレ 1.9 gを 得た。
融 点 ·· 240.0〜243.0°C (分解）
I R, vKBr ： 3268, 3028、 1642、 1556、 1484
cm- 1
1472、 1294
Mass, m/z : 323 (M+、 base peak) 、 308
NMR, 5ppr
(CD ) SO
3 2.03 (s、3H) 、 2.35 (s、3H)、 3.20 (s、 6H) 、 7.05〜 8.05 (m、 6H) 、 9.72 (s、 1H)、 11.04、 10.15-11.6 (b s、 2H) 実施例 21
3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキシプロピオフエノン 1 g及び 4一 メタンスルホニルァミノフエ二ルヒ ドラジンスルホン酸塩 1.5 gを実 施例 16と同様に処理して、 2— （3—ジメチルァミノ一 4—ヒ ドロキ シフエニル） 一 5—メタンスルホニルァミノー 3—メチルインドール塩 酸塩 1.7gを得た。
融 点： 236.7〜239.7°C (分解）
I R， KB l
V 3376、 3292、 3144、 1488、 1316
1150
Mass, m/z : 359 (M+) 、 280 (base peak)
NMR, δρρ'
(CD ) S(
3 2
2.36 (s、3H) 、 2.86 (s、3H)、 3.21 (s、 6H)、 6.90-8.05 (m、 6H) 、 9.21 (s、 1 H) 、 11.20、 11.10〜 11.60 (b s、 2H) 実施例 22
2— (3—ジメチルァミノ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 5—ァセチ ルァミノー 3—メチルインドール塩酸塩 1.2 g、 濃塩酸 20 m 及びェ タノール 60m の混合物を 20時間加熱還流した。 冷却後析出する結 晶をろ取し、 メチノール一エタノールより再結晶して、 2— （3—ジメ チルァミノ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 5—ァミノ一 3—メチルイン ドールジ塩酸塩 1. 1 gを得た。
融 点： 236°C以上 （徐々に分解）
I R, KBr : 3332、 2904、 1462、 1436、 1298 c m - 1
1278、 830
Mass, mZz : 281 (M+、 base peak) 、 266
NMR, 5ppr
(CD ) SO
3 2
2. 39 (s、3H) 、 3. 19 (s、6H)、 6.95〜 8.05 (m、 6H) 、 10.25 (b s、 2H) 、
1 1.55 (s、 1 H)
実施例 23
2 - (3—アミノー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一5—ァセチルァミノ 一 3—メチルインドール塩酸塩 1.5 gを実施例 22と同様に処理して、 2— （3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 5—ァミノ一 3—メチ ルインドールジ塩酸塩 1.3 gを得た。
融 点： 250T:以上
I R, yKBr： 3368 3280、 1496、 1294、 1286
1
Mass, / z ： 2 t> 3 (M+、 base peak)
NMR, dppm ：
(CD ) SO
3 2
2.37 (s、3H) 、 6.95〜7.83 (m、6H)、
9. 00〜； L 0. 75 (b s、 4H) . 10.97、 1 1.45 (b s、 2H)
実施例 24 .
3—メチルァミノー 4—ヒ ドロキシプロピオフエノン 0.9 g及び 4 ーメ トキシフエ二ルヒ ドラジン塩酸塩 0.88 gを実施例 9の（a)工程 と同様に処理して、 2— (3—メチルアミノー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 5—メ トキシ一 3—メチルインドールを得た。
融 点： 203.8〜207.1°C
I R, yKBr： 3396. 3356、 2912、 1488、 1472、 cm-l
1220、 796
Mass, m/ z ： 282 (M+、 base peak) 、 267
NMR， 5ppm ：
(CD ) SO
3 2
2.34 (s、3H) 、 2.80 (s、3H)、 3.77 (s、 3H) 、 4.77 (b s、 1H) 、 6.40-7.24 (m、 6H) 、 9.30 (b s、 1H) 、 10.63 (s、 1 H) 実施例 25
3_メチル一4ーヒドロキシ一 5—ジメチルアミノプロピオフエノン 2.0 g及び 4—メチルフエニルヒドラジン塩酸塩 1.76 gを実施例 1 1と同様に処理して、 2— (3—メチルー 4—ヒ ドロキシー 5—ジメチ ルァミノフエニル） 一3, 5—ジメチルインドール塩酸塩 2.32 gを 符/こ o 融 点： 197.3〜 203.8 °C
I R, KBr： 3256. 1510、 1476、 1258、 1214
cm-l
Mass, m/ z ： 294 (M+、 base peak)
匪 R， 6ppr
(CD ) SO
3 2
2.37 (s、9H) 、 3.20 (s、6H)、 6.80〜 7.9 3 (m、 5H) 、 9.80〜： L0.50、 11.04 (b s、 2H)
実施例 26
3—メチルー 4ーヒ ドロキシー 5—ァミノプロピオフエノン及び 4一 メ夕ンスルホニルァミノフエ二ルヒ ドラジン塩酸塩を実施例 2の（a)ェ 程と同様に反応させて得られた 2— （3—メチル一4ーヒ ドロキシー 5 ーァミノフエニル） 一 5—メタンスルホニルァミノー 3—メチルインド ール 5.0 gを、 ピリジン 2 Οπ^中、 無水酢酸 1.55 gでァセチル化 して、 2— (3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 5—ァセチルァミノフエ二 ル） 一 5—メタスルホニルァミノ一 3—メチルインドーノレ 3.52 gを アモルファス粉末として得た。
I R, ： 3324、 1646、 1 148
cm- 1
Mass, mZz : 387 (M+) 、 290 (base peak)
NMR, 6ppm ：
(CD ) SO
3 2
2.17 (s、3H) 、 2.27 (s、3H)、 2.35 (s、 3H) 、 2.87 (s、 3H) 、 6.86-7.60 (m、 5 H) 、 9. 1 7、 9.46、 9.92、 10.98 (s、 4H) 実施例 27
3—メチル一4ーヒ ドロキシー 5—メチルァミノプロピオフエノン及 び 4一メタンスルホニルアミノフエニルヒ ドラジン塩酸塩を実施例 2の (a)工程と同様に反応させて得られた 2— （3—メチルー 4ーヒ ドロキ シ一 5—メチルァミノフエニル） _ 5—メタンスルホニルァミノー 3— メチルインド一ノレ 1.07 gを、 ピリ ミジン 20m 中塩化ァセチル 26 Omgでァセチル化して、 2— [3—メチルー 4ーヒドロキシー 5— (N —メチル一ァセチルァミノ） フエニル] 一 5—メタンスルホニルァミノ
—3—メチルインドール 51 Omgを得た。
融 点： 242. 7〜245.6°C
I R, KBr : 3428. 3252、 1648、 1 152
cm-l
Mass, / z : 401 (M+) 、 280 (base peak)
NMR, δ ppm ：
(CD ) SO
3 2
1. 78 (s、3H) 、 2.29 (s、3H)、 2.35 (s、 3 H) 、 2.86 (s、 3H) 、 3.09 (s、3H) 、 6.85 〜7.63 (m、 5H) 、 9. 17、 9.21、 10.98 (s、 3H)
実施例 28
3—メチルー 4ーヒドロキシー 5—モルホリノプロピオフエノン 1, 14 g及び 4ーメ トキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 0.92 gを実施例 11と同様に処理して、 2— （3—メチル一4—ヒドロキシー 5—モル ホリノフエニル） 一 5—メ トキシー 3—メチルインドール塩酸塩 1.4 3 gを得た。 融 点： 209.5〜 215. 1。C
I R, vKBr : 3340. 1486、 1218、 1106
cra-i
Mass, m/ z : 352 (M+， base peak)
NMR, δρρ'
(CD ) S(
3 2
2.24 (s， 3H) . 2.35 (s， 3H) . 2.75- 3.00 (m， 4H)、 3.63-3.93 (m, 4H) 、 3. 78 (s, 3H) 、 6.53〜7.25 (m, 5H) 、 8.05、 10.69 (b s， 2H)
実施例 29
3—メチルー 4ーヒ ドロキシー 5―ピペリジノプロピオフエノン 2. 0 g及び 4ーメ トキシフエ二ルヒ ドラジン塩酸塩 1.62 gを実施例 1 1と同様に処理して、 2— （3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 5—ピペリ ジノフエニル） 一 5—メ トキシー 3—メチルインドール塩酸塩 2.29 gを得た。
融 点： 204.5〜207.3°C
I R， KB' : 3288、 2944、 1488、 1456、 1220
c m - 1
Mass, / z : 350 (M+， base peak)
NMR, δΡ]
(CD ) SO
3 2
1.40-2. 17 (m， 10H) 、 2.33、 2.37 (s， 6H) 、 3. 78 (s, 3H) 、 6.53〜了. 80 (m, 5 H) 、 9. 80〜； I 1.00 (b s， 2H)
実施例 30
(a) 4—ヒ ドロキシァセトフエノン 5 gを実施例 1の （a) 工程 と同様に二トロ化して、 3—二トロー 4ーヒ ドロキシァセトフエノン 4.
0 gを得た。
融 点： 125.0〜128.0°C
1 R, yKBr： 3288, 1682、 1568、 1534、 1366、 i— l
1 338、 1292、 1 1 70、 1 136
(b) 3—二トロー 4ーヒドロキシァセトフエノン 3.4 gをエー テル 20ml及びテトラヒ ドロフラン 40mlの混合溶液に溶解し、 塩化ァ ルミニゥム 0.2 gを加え、 5 °Cにて臭素 3. 1 gを滴加した。 室温で 3 時間撹拌後氷水 100mlに注ぎ、 エーテル抽出、 水洗後無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （ベンゼン） にて精製して、 3—二トロー 4ーヒ ドロキシ一なーブ 口モアセトフエノン 4.0 gを結晶として得た。
融 点： 85.0〜87.5。C
I R, KBr： 3290> 1696、 1616、 1332、 1298、 cm- 1
1164、 1120
(c) チォフエノール 8.0 gとナトリウムエトキシド 5.1 gをェ タノール 300mlに加え、 50°Cにて 30分間撹拌し、 これに氷冷撹拌 下、 3—二トロー 4—ヒ ドロキシ一なーブロモアセトフエノン 16.5 gを粉末で加え、 50°Cにて 2時間撹拌した。 エタノールを留去後酢酸 ェチルを加え水洗し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 酢酸ェチル を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラファー （ベンゼン：へキサン = 2 : 1) にて精製して、 3—二トロー 4ーヒ ドロキシ一《—フエニル チオアセトフエノン 16.8 gを粗結晶として得た。
Mass, m/ z ： 289 (M+) 、 166 (base peak)
(d) 3—二トロー 4—ヒ ドロキシー 一フエ二ルチオァセ卜フエ ノン 2.8 gをエタノール 50 ml及び濃塩酸 10 mlに溶解し、 水冷撹拌 下鉄粉 1. 7 gを少量ずつ加え、 1時間撹拌した。 反応後水を加え、 氷 冷下炭酸水素ナトリウムで中和し、 酢酸ェチルを加え不溶物を瀘去後有 機層を分取し、 .飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 酢酸ェチルを留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール =40 ： 1) にて精製し、 常法により塩酸塩化して、 3—アミノー 4ーヒ ドロキシー α—フエ二ルチオァセトフエノン塩酸塩 1. 15 gを結晶として得た。
融点： 143.2〜： L 46.8°C
I R, KBr : 3076、 1680、 1624、 1504、 1308、
1240、 1 124
(e) 3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 一フエ二ルチオァセトフェ ノン塩酸塩及びフエニルヒ ドラジン塩酸塩を実施例 1の （d) 工程と同 様に処理して、 2— （3—アミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3—フ ェニルチオィンドールを得た。
融点： 85. 4〜87. 7°C
I R， KBr： 3400、 1496、 1280、 742
c m - 1
Mass, m/ z ： 332 (M+, base peak)
NMR, 6ppm ：
CDC 1
3
4.42 (b s, 3H) 、 6.45〜7.80 (m， 12H) , 8.64 (b s， 1 H)
実施例 3 1
(a) 3—アミノー 4ーヒ ドロキシー α—フエ二ルチオァセトフェ ノン 1.2 gを実施例 1の （c) 工程と同様にメチル化し、 常法により 塩酸塩化して、 3—ジメチルァミノー 4—ヒ ドロキシー α—フエニルチ オアセトフエノン塩酸塩 0.3 gをアモルファス粉末として得た。
I R, yKBr： 3436 1672、 1616、 1304 (b) 3—ジメチルアミノー 4ーヒ ドロキシ一 一フエ二ルチオァ セトフエノン塩酸塩 0.91 g及び 4ーァセチルァミノフエ二ルヒ ドラ ジンスルホン酸塩 0.90 gを実施例 11と同様に処理して、 2— (3 ージメチルアミノ一4ーヒ ドロキシフエニル） 一5—ァセチルアミノー 3—フエ二ルチオィンドール塩酸塩 0. Ί 2 gを得た。
融点： 179.3-182.8°C
I R, レ KBr : 3424、 3236、 3052、 1626、
cm - 1
1550、 1480、 1294
Mass, m/ z ： 417 (M+, base peak)
i o
NMR, 6ppm ：
(CD ) SO
3 2
1.98 (s， 3H) 、 3.08 (s， 6H) 6.90〜8. 15 (m, 11H) 、 9.89 (s， 1 H) ， L 1.40 (b s, 1H) 、 12.11 (s， 1H)
実施例 32
3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 一フエ二ルチオァセトフエノン塩酸 塩 0.80 g及び 4ーァセチルァミノフエニルヒ ドラジンスルホン酸塩 0.86 gを実施例 11と同様に処理して、 2— （3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 5—ァセチルァミノ一 3—フエ二ルチオィンドー 0 ル塩酸塩 0.46 gを得た。
融点： 173.8〜175.7V
I R, ジ KBr : 3248、 1636、 1484、 1300
Mass, m/ z ： 389 (M+, base peak; NMR, 5ppm ：
(CD ) SO
3 2
1.99 (s， 3H) 、 3.45 (b s, 3H) . 6.80〜 7.90 (m, 1 1 H) 、 9. 77 (s, 1 H) 、 10.90 (b s, 1 H) 、 1 1.92 (s, 1 H)
実施例 33
3—ジメチルアミノ一4—ヒ ドロキシー α—フエ二ルチオァセトフェ ノン塩酸塩 0. 32 g及び 4ーメ トキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 0.2 2 gを実施例 1の （d) 工程と同様に処理して、 2— （3—ジメチルァ ミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 5—メ トキシ _ 3—フエ二ルチオィ ンドール塩酸塩 0.28 gを得た。
融点： 169.2〜1 72.3°C
I R, P KBT ： 3432 3240、 3060、 1626、 1488、
cm- 1
1286、 1208、 1 168
Mass, / z : 390 (M+, base peak)
NMR, δΡ
(CD ) ！
3 2
3. 07 (s, 3H) , 3.30〜 3.90 (b s, 2H) . 3. 70 (s, 3H) 、 6.70〜8. 12 (m, 1 1 H) 、 1 1.40 (b s， 2H) 、 12.08 (s， 1 H) 実施例 34
3—アミノー 4ーヒ ドロキシ一な一フエ二ルチオァセトフエノン塩酸 塩 0.40 g及び 3, 4—メチレンジォキシフエニルヒ ドラジン塩酸塩 0.
33 gを実施例 1の （d) 工程と同様に処理して、 2— （3—アミノー
4—ヒ ドロキシフエニル） 一 5， 6—メチレンジォキシ一 3—フエニル チオインドール塩酸塩 0.20 gを得た。
融点： 214. 7〜217.6°C (分解点）
I R, KBr： 3312. 1636、 1585、 1466、 1346、 c m - 1
1288、 1174、 1036
Mass, / z ： 376 (M+， base peak)
NMR, 6vpm ：
CCD ) SO
3 2
5. 94 (s. 2H) 、 6. 71— 7.85 (m, 10H) 、 10.90 (b s, 2H) 、 1 1.85 (s， 1 H) 実施例 35
3—ジメチルアミノ一 4—ヒ ドロキシ一 α—フエ二ルチオァセ卜フエ ノン塩酸塩 0.41 g及び 4—メタンスルホニルァミノフエ二ルヒ ドラ ジンスルホン酸塩 0.43 gを実施例 1 1と同様に処理して、 2— (3 —ジメチルアミノ一4—ヒ ドロキシフエニル） 一 5—メタンスルホニル ァミノ一3—フエ二ルチオィンドール塩酸塩 0.32 gを得た。
融点： 155.4〜158.8°
I R, yKBr ： 3100. 1626、 1444、 1322、 1148、
974
Mass, m/ z : 453 (M+, base peak;
NMR, (5ΡΡ'
(CD ) SO
3 2
2.81 (s， 3H) 、 3.06 (s， 6H) 、 6.90-8 15 (m, l lH) 、 9.30 (s， 1H) 、 1 1.40 (b s， 1 H) 、 12.24 (s， 1 H) 実施例 36
(a) n—プチルメルカプタン及び 3—二トロー 4—ヒ ドロキシー な一プロモアセトフエノンを実施例 30の （c) 工程と同様に処理して、 3—二トロー 4—ヒ ドロキシ一 α— n—ブチルチオァセトフエノンをァ モルファス粉末として得た。
I R, KBr : 3268、 1680、 1622、 1328、 1292
cm- l
(b) 3—ニトロ一 4ーヒ ドロキシー 一 n—ブチルチオァセトフ エノンを実施例 30の （d) 工程と同様に還元して、 3—アミノー 4一 ヒ ドロキシ一な一 n—プチルチオァセトフエノン塩酸塩を得た。
Mass, m/z : 239 (M+) 、 136 (base peak)
(c) 3—アミノー 4ーヒ ドロキシー α— η—プチルチオァセトフ エノン塩酸塩及び 4一 ト リルヒ ドラジン塩酸塩を実施例 1の （d) 工程 と同様に処理して、 2— (3—アミノー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 5 ―メチル一 3— n—プチルチオィンドール塩酸塩を得た。
融点： 198.2〜200.3°C
I R. vKBr ： 3280. 1472、 1292
Mass, m/z : 326 (M+) 、 252 (base peak)
NMR, <5ppr
(CO ) so
3 2
0.55-1.00 (m， 3H) 、 1.00〜 1.60 (m, 4H) 、 2.20〜2.75 (m, 2H) 、 2.41 (s, 3H) 、 3.00〜4.00 (b s, 1H) 、 6.80〜
8.07 (m, 6H) 、 11.05 (b s, 2H)ゝ 11.56 (s， 1H) 実施例 37
(a) 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 5—二トロアセトフエノンを 実施例 3 Qの （b) 工程と同様に臭素化して、 3—メチルー 4—ヒ ドロ キシ一 5—二トロー 一ブロモアセトフエノンを得た。
融点： 95.4-103.5°C
I R, vKBl ： 3232. 1696、 1616、 1536、 1232、
1134
(b) チォフエノール及び 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 5—二ト ロー α—プロモアセトフエノンを実施例 30の （c) 工程と同様に処理 して、 3—メチル一4ーヒ ドロキシ一 5—二トロ一 α—フエ二ルチオァ セトフエノンを得た。
融点： 96.4-100.0°C
I R, κ : 3224、 1682、 1614、 1326、 1308、
1134
( c) 3—メチル一 4—ヒ ドロキシ一 5—二トロ一な一フエニルチ オアセトフエノンを実施例 30の （d) 工程と同様に還元して、 3—メ チル一 4ーヒ ドロキシー 5—アミノーな一フエ二ルチオァセトフエノン 塩酸塩をアモルファス粉末として得た。
Mass, m/z : 273 (M+) 、 150 (base peak)
(d) 3—メチル一4ーヒ ドロキシ一 5— 一フエ二ルチオァセト フエノン塩酸塩及び 4—トリルヒ ドラジン塩酸塩を実施例 1の （d) ェ 程と同様に処理して、 2— (3—アミノー 4ーヒドロキシー 5—メチル フエニル） 一5—メチルー 3—フエ二ルチオインドール塩酸塩を得た。 I R, Π 392、 1582、 1480 Mass, m/ z : 360 (M+, base peak)
NMR, 6ppm ：
(CO ) so
3 2
2. 18 (s， 3H) 、 2.33 (s， 3H) 、 6. 70 〜8. 40 (m, 13H) 、 1 1. 68 (b s, 1 H) 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
製造例 A ： カプセル剤
処方 1— a 50mgカプセル
ragZカプセノレ 活性成分 50
でんぷん 30
乳 糖 27.8
ステアリン酸マグネシウム 2.2
0 ig 処方 1一 b l O Omgカプセル
mgZ力プセノレ 活性成分 00
でんぷん 60
乳 糖 55.6
ステアリン酸マグネシウム 4.4
220 mg 活性成分をよく粉砕し、 でんぶん、 乳糖及びステアリン酸マグネシゥ ムをそれに混合し、 よくまぜ合せカプセルに充填する。
製造例 B ：エアゾール 処 方
活性成分 1 . 5 ソルビタントリオレエ一 ト 1. 0 ジクロロジフルォロメタン 5 8. 5
1， 2—ジクロロテトラフルォロエタン 3 9. 0
1 0 0 % ジクロロジフルォロメタンを一 5 5 °Cに冷却し、 高速剪断ミキサーに よりソルビタントリオレエ一トをそれに分散させる。 次いで活性成分を 分散させ、 1， 2—ジクロロテトラフルォロェタンを加え、 エアゾール 容器に充填する。
産業上の利用可能性
本発明の前記式 （I ) の化合物及びその塩は、 リポキシゲナ一ゼ系代 謝産物の関与により引き起こされる疾病、 例えば、 喘息、 アレルギー性 皮膚炎、 アレルギー性鼻炎等の予防、 処置において有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式
Figure imgf000061_0001
式中、
o は低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又はフエ二ルチオ基を 表わし；
R2は水素原子又は Ct Csアルキル基を表わし： R 3は水素原子又は低級アルキル基を表わし且つ R4は低級アルキル 基又はァシル基を表わすか、 或いは R3と R4はそれらが結合する窒 素原子と一緒になつて 0、 S及び NR7 (ここで、 R7は水素原子又 は低級アルキル基を表わす） から選ばれるヘテロ原子をさらに含ん でいてもよい複素環式基を表わし；
R5及び R6は同一もしくは相異なり、 各々水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ハロアルキル基、
R8
/
シァノ基、 ニトロ基、 又は一 N を表わし、 ここで R8及び
\
R9
R9は同一もしくは相異なり、 各々水素原子、 低級アルキル基、 ァ ラルキル基又はァシル基を表わすか、 或いは R 5及び R 6は一緒になつ て低級アルキレンジォキシ基を表わす、
で示される化合物及びその塩。
2. R 2が C i C 3アルキル基を表わす請求の範囲第 1項記載の化合 物。
3. R 2がメチル基を表わす請求の範囲第 2項記載の化合物。
4. R3が低級アルキル基を表わし且つ R4が低級アルキル基、 低級ァ ルカノィル基又は低級アル力ンスルホニル基を表わす請求の範囲第 2項 記載の化合物。
o
5. R5が水素原子を表わし且つ R6がィンドール環の 5—位に存在す る低級アルキル基、 低級アルコキシ基及び一 NHR81 (ここで R81は水 素原子、 低級アル力ノィル基又は低級アル力ンスルホニル基を表わす） から選ばれる置換基を表わすか、 或いは R5及び R6は一緒になつて 5，
6—低級アルキレンジォキシ基を表わす請求の範囲第 1項記載の化合物。
6. 式
Figure imgf000062_0001
式中、
R61はメチル基、 メ トキシ基、 アミノ基、 ァセチルァミノ基又はメ タンスルホニルァミノ基を表わす、 で示される化合物及びその塩 c
7 . 式
Figure imgf000063_0001
式中、
R !、 R 2、 R 5及び R eは請求の範囲第 1項記載の意味を有し； γはニトロ基又はァミノ基を表わす、
で示される化合物及びその塩。
8 . 請求の範囲第 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩 を含有するリポキシゲナーゼ阻害剤。
9. 請求の範囲第 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩 及び製薬学的に許容しうる添加剤（adjuvant)からなる薬剤組成物。
1 0. リポキシゲナーゼ系代謝物の関与により引き起こされる疾病の 予防又は処置のための請求の範囲第 9項記載の組成物。
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