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KR100701109B1 - 인돌 유도체 및 다른 응용예들 중에서 골다공증의 치료를위한 그의 용도 - Google Patents

인돌 유도체 및 다른 응용예들 중에서 골다공증의 치료를위한 그의 용도 Download PDF

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KR100701109B1
KR100701109B1 KR1020017016180A KR20017016180A KR100701109B1 KR 100701109 B1 KR100701109 B1 KR 100701109B1 KR 1020017016180 A KR1020017016180 A KR 1020017016180A KR 20017016180 A KR20017016180 A KR 20017016180A KR 100701109 B1 KR100701109 B1 KR 100701109B1
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니켐 리서치 에스.알.엘.
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그러한 화합물 또는 조성물의 의약으로서의 용도.
<화학식 I>
Figure 112005031846078-pct00058
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6알콕시 또는 할로를 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 히드록시, 카르복시C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, 디히드록시C1-6알콕시, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알콕시 또는 아미노C1-6알콕시를 나타내고,
R5는 -NRSRt(여기서, Rs 및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬 또는 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴을 나타냄)을 나타낸다.
특정 인돌 화합물이 포유동물의 파골세포에 대해 선택적이고 그들의 골 흡수 활성을 선택적으로 억제한다. 따라서, 이들 화합물은 골 질량의 손실에 관련된 질환, 예를 들어 골다공증 및 관련 골감소증성 질환, 파제트병, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환의 치료 및(또는) 예방에 특히 유용할 것으로 생각된다. 또한, 이들 화합물은 항종양 활성, 항바이러스 활성[예를 들어, 셈리키 포리스트(Semliki Forest), 베시쿨라 스토마티티스(Vesicular Stomatitis), 뉴캐슬 디지이즈(Newcastle Disease), 인플루엔자 A 및 B, HIV 바이러스에 대한 활성], 항궤양 활성 (예를 들어, 이들 화합물은 Helicobacter pylori에 의해 야기된 만성 위염 및 소화성 궤양의 치료를 위해 유용할 수 있음), 면역억제 활성(immunosupressant activity), 안티리피데믹 활성(antilipidemic activity), 항죽상경화 활성을 가지며 에이즈 및 알쯔하이머병을 치료하는데 유용할 것으로 생각된다. 나아가, 이들 화합물은 혈관신생, 즉 각종 병적 증상(혈관신생 질환), 예를 들어 류머티스관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고형암에서 관찰되는 새로운 혈관의 형성을 억제하는데 유용할 것으로 생각된다.
인돌 화합물, 골다공증 치료제, 파제트병 치료제, 에이즈 치료제

Description

인돌 유도체 및 다른 응용예들 중에서 골다공증의 치료를 위한 그의 용도{INDOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS AMONGST OTHER APPLICATIONS}
본 발명은 어떤 신규 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물 및 조성물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
골질량의 손실에 관련된 질환은 파골세포(osteoclast cells)의 과도한 활성에 기인한 것으로 알려져 있다. 또한, 보통 바필로미신(bafilomycin)과 관련된 어떤 화합물들은 그러한 질환을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들자면, 국제특허출원 WO 91/06296 (Aktiebolaget Astra)에는 골 관련 질환을 치료하기 위한 특정 바필로미신 매트로라이드(macrolide)가 개시되어 있다.
그러나, 바필로미신 유도체는 인간에게서 파골세포에 대한 선택성이 없다. 따라서, 이들 화합물의 사용은 다른 필수의 공포 프로톤 아데노신 트리포스파제(v-ATPase)의 전신 봉쇄(generalised blockade)로 인해 허용가능하지 아니한 독성과 관련되게 된다. 실제, 오늘날 까지 인간의 파골세포에 선택성인 치료제는 알려져 있지 않다.
나아가, 골질량의 손실과 관련된 질환을 치료하기 위한 성공적인 치료제에 대한 연구는 복잡한데, 그것은 파골세포의 선택적 억제를 위한 치료 표적의 특성이 서로 모순되기 때문이다. 바론(Baron) 등(국제특허출원번호 WO 93/01280)은 특정 v-ATPase는 파골세포에서 잠재적인 치료 표적으로 확인되었다고 하고 있다. 그러나, 바론의 연구는 닭에서 수행되었고, 포유동물과 관련한 연구에서 홀(Hall) 등은[Bone and Mineral 27, 159-166, (1994)]은 새의 파골세포 v-ATPase와는 반대로 포유동물의 파골세포 v-ATPase는 다른 세포에서의 v-ATPase과 약학적으로 유사하고, 따라서 좋은 치료 표적이 될 것 같지 않다는 결론을 내렸다.
놀랍게도, 본 발명자들은 특정 인돌 화합물이 포유동물의 파골세포에 대해 선택적이고 그들의 골 흡수 활성을 선택적으로 억제한다는 것을 발견하였다. 따라서, 이들 화합물은 골 질량의 손실에 관련된 질환, 예를 들어 골다공증 및 관련 골감소증성(osteopenic) 질환, 파제트병, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환의 치료 및(또는) 예방에 특히 유용할 것으로 생각된다. 또한, 이들 화합물은 항종양 활성, 항바이러스 활성[예를 들어, 셈리키 포리스트(Semliki Forest), 베시쿨라 스토마티티스(Vesicular Stomatitis), 뉴캐슬 디지이즈(Newcastle Disease), 인플루엔자 A 및 B, HIV 바이러스에 대한 활성], 항궤양 활성 (예를 들어, 이들 화합물은 Helicobacter pylori에 의해 야기된 만성 위염 및 소화성 궤양의 치료를 위해 유용할 수 있음), 면역억제 활성(immunosupressant activity), 안티리피데믹 활성(antilipidemic activity), 항죽상경화 활성을 가지며 에이즈 및 알쯔하이머병을 치료하는데 유용할 것으로 생각된다. 나아가, 이들 화합물은 혈관신생, 즉 각종 병적 증상(혈관신생 질환), 예를 들어 류머티스관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고형암에서 관찰되는 새로운 혈관의 형성을 억제하는데 유용할 것으로 생각된 다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
Figure 112001033223783-pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6알콕시 또는 할로를 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 히드록시, 카르복시C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, 디히드록시C1-6알콕시, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알콕시 또는 아미노C1-6알콕시를 나타내고;
R5는 -NRSRt(여기서, Rs 및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬 또는 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴을 나타냄)을 나타낸다.
적합하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메톡시 또는 클로로를 나타낸다.
R1 또는 R2에 대한 적합한 치환 위치는 4, 5, 6 또는 7 위치이다.
바람직하게는, R1 또는 R2는 5 또는 6 위치이다.
바람직하게는, R1은 5-클로로이고 R2는 6-클로로이다.
적합하게는, R3는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 카르복시에톡시, 히드록시에톡시, 디히드록시프로폭시, 디메틸아미노에톡시 또는 아미노프로폭시이다.
적합하게는, R3는 -COR5 부분에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있다.
적합하게는, R4는 수소 또는 메톡시이다.
적합하게는, R4는 -COR5 부분에 대해 메타 위치에 있다.
적합하게는, Rs 및 Rt는 비치환되거나 치환된 Cl-6알킬 또는 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴을 나타낸다.
Rs 또는 Rt가 비치환되거나 치환된 C1-6알킬을 나타내는 경우, 적합한 C 1-6알킬기는 에틸, 프로필 및 부틸이다.
Rs 또는 Rt가 치환된 알킬을 나타내는 경우, 바람직한 기는 3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필 및 3-[4-(2-피리미딜)피페라진-1-일]프로필이다.
적합하게는, Rs 또는 Rt는 비치환되거나 치환된 피페리디닐 기를 나타낸다.
바람직하게는, Rs 또는 Rt는 비치환되거나 치환된 4-피페리디닐 기를 나타낸다.
Rs 또는 Rt가 치환된 피페리디닐 기를 나타내는 경우, 적합한 치환체로는 C1-6알킬, 융합된 C3-8시클로알킬, 아릴C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 폴리히드록시Cl-6알킬, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬, 카르복시Cl-6알킬 및 아미노C1-6알킬을 나타낸다.
피페리디닐기에 대한 바람직한 치환체는 C1-6알킬 기, 특히 메틸 기이다.
Rs 또는 Rt가 치환된 피페리디닐 기를 나타내는 경우, 치환체는 질소원자에 대한 알파 위치의 탄소원자 중 하나 또는 둘 다에 부착되는 것이 바람직하다.
치환된 피페리디닐 기의 예는 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 기이다.
바람직하게는, Rt는 수소이다.
화학식 (I)에 완전히 속하는 화합물의 하위군, 즉 화학식 (I')의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, 다만 화학식 (I')의 화합물에는
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)벤즈아 미드,
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4일)벤즈아미드,
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4일)벤즈아미드,
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-메톡시-N-(3-디에틸아미노프로필)벤즈아미드,
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-N-(3-디에틸아미노프로필)벤즈아미드,
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-메톡시-N-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]프로필]벤즈아미드,
4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-2-메톡시-N-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]프로필)벤즈아미드,
4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-3-메톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드 또는
4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드는 제외된다.
상기 화학식 (I')의 화합물은 신규한 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물에 완전히 속하는 화합물의 하위 군, 즉 화학식 (IA)의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필 또는 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필이고 Rt는 수소이다. 화학식 (IA)의 화합물은 신규한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
화학식 (I)에 완전히 속하는 화합물의 하위군인 화학식 (IB)의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 3-피리딜 또는 3-(6-메톡시)피리딜이고 Rt는 수소이다. 화학식 (IB)의 화합물은 신규한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
화학식 (I)에 완전히 속하는 화합물의 하위군인 화학식 (IC)의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00005
상기 식에서, R2, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs 는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이고, R3는 3-에톡시이고 R1 은 5-클로로 또는 5-메톡시이다. 화학식 (IC)의 화합물은 신규한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (IC)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
화학식 (I)에 완전히 속하는 화합물의 하위군인 화학식 (ID)의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이고, R3는 2-메톡시, 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-벤질옥시, 3-(2-카르복시에톡시), 3-(2-히드록시에톡시), 3-(2,3-디히드록시프로폭시), 3-(2-디메틸아미노에톡시) 또는 3-(3-아미노프로폭시) 및 3-히드록시이고, R4는 5-메톡시 또는 수소이다. 화학식 (ID)의 화합물은 신규한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (ID)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
화학식 (I)에 완전히 속하는 화합물의 하위군인 화학식 (IE)의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이고, R3는 2-메톡시 또는 3-에톡시이고, R4는 5-메톡시 또는 수소이다. 화학식 (IE)의 화합물은 신규한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (IE)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제공한다.
화학식 (I)에 완전히 속하는 화합물의 하위군인 화학식 (IF)의 화합물이 있다.
Figure 112001033223783-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs 는 1-벤질피페리딘-4-일, 1-(4-에톡시카르보닐)부틸피페리딘-4-일, 1-(4-히드록시카르보닐)부틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이다. 화학식 (IF)의 화합물은 신규한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (IF)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합 물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 알킬에는 1 내지 12개, 적합하게는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필 및 n-이소-, t-부틸 및 펜틸기가 포함되고, 또한 알콕시 또는 알카노일기와 같은 다른 기의 일부를 형성할 때의 알킬기가 포함된다.
임의의 알킬기에 대한 적합한 치환체에는 헤테로시클릴, 예를 들어 피페라지닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 아릴에는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐이 포함된다.
임의의 아릴기에 대한 적합한 임의의 치환체는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 히드록시, 할로, 아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 -NRuRv(여기서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카르보닐을 나타냄)로부터 선택되는 5개 이하의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체가 포함된다.
적합한 아릴알킬기에는 페닐에틸 및 벤질 기, 특히 벤질이 포함된다. 바람직하게는, 치환된 아르알킬 기는 아릴 부분에서 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 헤테로시클릭 및 헤테로시클릴에는 포화되거나 불포화된 단일 또는 융합 고리 헤테로시클릭기가 포함되고, 각 고리는 4 내지 11개, 특히 5 내지 8개, 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 포함하고, 고리 원자들은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함한다. 그러한 기의 예로는 피페리딜, 피리딜, 피페라지닐 및 피리미디닐을 들 수 있다.
임의의 헤테로시클릴기에 대한 적합한 임의의 치환체에는 본 명세서에서 아릴기에서 언급된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 할로겐 또는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 적합하게는 플루오로 및 클로로, 바람직하게는 클로로를 포함한다.
본 명세서에서, 아실은 알킬 카르보닐을 포함한다.
화학식 (I)의 어떤 화합물은 키랄 원자 및(또는) 다중 결합을 함유할 수 있고, 다라서 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 기하 이성질체, 부분입체 이성질체, 에난티오머 및 이들의 혼합물(라세미체 변형물 포함)을 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체까지 미친다.
입체이성질체는 통상의 방법으로 분리하거나 분할될수 있거나, 또는 임의의 이성질체는 통상의 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 얻을 수 있다.
적합한 염은 약학적으로 허용가능한 염이다.
적합한 약학적으로 허용가능항 염에는 카르복시기의 산부가 염 및 염들이 포함된다.
적합한 약학적으로 허용가능한 산부가 염에는 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 오로토인산 또는 황산)과의 염, 또는 유기산(예, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 사과산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산)과의 염이 포함된다.
카르복시기의 적합한 약학적으로 허용가능한 염에는 금속 염, 예를 들어 알 루미늄, 알칼리 금속 염(예, 나트륨 또는 칼륨 및 리튬), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 또는 마그네슘) 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예를 들어 C1-6알킬아민(예, 트리에틸아민), 히드록시C1-6알킬아민(예, 2-히드록시에틸아민, 비스(2-히드록시에틸)아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민), 시클로알킬아민(디시클로헥실아민)과의 염, 또는 포로케인, 1,4-디벤질피페리딘, N-벤질-b-페네틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민과의 염, 또는 피리딘 형(예, 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린)의 염기가 있다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물(예, 수화물)이다.
약학적으로 허용가능하지 아니한 화학식 (I)의 화합물의 염 및(또는) 용매화합물은 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 용매화물 또는 화학식 (I)의 화합물 그 자체의 제조에 있어 중간체로서 유용할 수 있고, 그 자체 만으로 본 발명의 면에서 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 적합한 아민과 적합한 카르복실산의 아미드화에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 아미드화하고, 이어서 필요하다면 (i) 화학식 (I)의 한 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계, (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계, (iii) 그렇게 제조된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계 중에서 1 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는, 화 학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112001033223783-pct00009
상기 식에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 화학식 (I)에서 정의된 R1, R2, R3 및 R4를 나타낸다.
HNRS'Rt'
상기 식에서, Rs' 및 Rt'는 각각 화학식 (I)과 관련하여 정의된 Rs 및 R t를 나타낸다.
적합한 아미드화법은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물간의 반응은 적합한 통상의 아미드화 조건, 예를 들어 필요한 생성물을 생성하는 적합한 속도를 제공하는 온도, 편리하게는 주 위 온도 하의, 비양성자성 용매(예, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란) 하에서 수행가능하고, 아미드화 반응은 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및(또는) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(WSC)의 존재 하에서 수행한다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 고리화반응시키고(cyclising), 이어서 필요하다면 Rp기를 카르복실기로 전환시켜 제조가능하다.
Figure 112001033223783-pct00010
상기 식에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, Rp는 보호된 카르복실기 또는 카르복실기로 전환가능한 기를 나타낸다.
적합하게는, 고리화 반응은 환원적 고리화 조건, 예를 들어 승온과 같이 필요한 생성물을 형성하는 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도, 편리하게는 용매의 환류 온도 하, 임의의 적합한 용매(예, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올 또는 물 또는 이들의 혼합물) 중의 분말화된 철/아세트산 혼합물 또는 알칼리 금속 아황산 수소염(아황산수소나트륨)을 사용하여 수행한다.
Rp가 보호된 카르복실기인 경우, 적합한 기에는 통상의 가수분해 방법, 예를 들어 에탄올성 수산화칼륨을 사용하는 염기성 가수분해를 사용하여 제거가능한 저급 알콕시 카르보닐기, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시 카르보닐기가 포함된다.
Rp가 카르복실기로 전환가능한 기인 경우, 적합한 기에는 시아노기가 포함된다. 이러한 기는 통상의 방법을 사용하여 카르복실기로 전환가능한데, 예를 들자면 Rp가 시아노기인 경우, 통상의 방법을 사용하는 가수분해, 예를 들어 환류 하의 수산화칼륨 용액을 사용하는 염기성 가수분해를 사용하여 카르복실기로 전환가능하다.
Rp의 바람직한 값은 시아노기이다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure 112001033223783-pct00011
상기 식에서, R1' 및 R2'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 것과 같다.
Figure 112001033223783-pct00012
상기 식에서, R3', R4' 및 Rp는 화학식 (IV)와 관련하여 정의된 바와 같고, L1은 이탈기, 예를 들어 할로겐기(예, 클로로기)를 나타낸다.
화학식 (V) 및 (VI)의 화합물 사이의 반응은 필요한 생성물을 생성하는 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도, 바람직하게는 승온(예, 용매의 환류 온도) 하, 불활성 탄화수소 용매(예, 시클로헥산)의 존재 하 및 염기, 바람직하게는 3차 아민(예, 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행할 수 있다.
화학식 (V) 및 (VI)의 화합물 간의 반응은 통상적으로 단리되지 않고 또한 가열시 본래의 위치에서 화학식 (IV)의 필요한 화합물을 제공하는 중간체를 거쳐 진행한다. 다른 면에서, 상기 중간체를 단리하여 화학식 (IV)의 화합물의 다른 제조 방법을 제공하고, 여기서 화학식 (VII)의 화합물을 가열하여 상기한 바와 같이 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
Figure 112001033223783-pct00013
상기 식에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, Rp는 화학식 (IV)와 관련하여 정의된 바와 같다.
화합물(VII)의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환은 문헌[J. Het. Chem. 11, 219-221, (1974)]에 기재된 것들과 유사한 조건 하, 통상적으로 용매 혼합물의 환류 온도 하, 극성 용매 혼합물 하에서 편리하게 수행된다.
화학식 (V)의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 문헌[Meervein et al Ann. Chem 641, 1 (1961) 및 Org. Synth. Collective VIL 34-41]에 기재된 것들과 같은 공지 화합물을 제조하는데 사용되는 방법들과 유사한 방법으로 제조가능하다.
화학식 (VI)의 화합물을 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌[J March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience]에 기재된 것들과 같은 공지 화합물을 제조하는데 사용되는 방법들과 유사한 방법으로 제조한다.
화학식 (III)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience]에 기재된 것들과 같은, 공지 화합물을 제조하는데 사용되는 방법들과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
화학식 HNRs'Rt'의 아민은 아민의 제조를 위해 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/I (1957) 및 Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart]에서 교시하고 있는 방법을 사용하여 제조가능하다.
별법으로, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화시킨 다음, 필요하다면 Rp'기를 카르복실기로 전환시켜 제조가능하다.
Figure 112001033223783-pct00014
상기 식에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, Rp'는 보호된 기 또는 카르복실기로 전환가능한 기이다.
적합하게는, 상기 고리화 반응은 필요한 생성물을 형성하는 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도, 바람직하게는 승온(예, 용매의 환류 온도) 하, 임의의 적합 한 용매(예, 테트라히드로푸란) 중의 유기 염기(예, 트리에틸아민)의 존재 하에서, 팔라듐 촉매(예, 비스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 클로라이드)를 사용하는 스즈끼(Suzuki) 반응을 사용하여 수행한다.
Rp'가 보호된 카르복실기인 경우, 적합한 보호기에는 통상의 가수분해 방법, 예를 들어 에탄올성 수산화칼륨을 사용하는 염기성 가수분해를 사용하여 제거가능한 알콕시 카르보닐기(예, 벤질옥시 카르보닐)이 포함된다.
Rp'의 바람직한 값은 벤질옥시카르보닐기이다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 제조가능하다.
Figure 112001033223783-pct00015
상기 식에서, R1' 및 R2'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같다.
Figure 112001033223783-pct00016
상기 식에서, R3', R4'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, Rp'는 화학식 (VIII)과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 (IX) 및 (X)의 화합물간의 반응은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 구리염, 바람직하게는 요오드화구리(I)의 존재 하, 필요한 생성물을 형성하는 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도, 바람직하게는 0-25℃ 하, 비양성자성 용매(예, 테트라히드로푸란) 중에서 수행할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 문헌[Yu M.S. et al Tetrahedron Letters, 39, 9347, (1998)]에 기재된 방법들과 같이, 공지 화합물을 제조하는데 사용되는 방법들과 유사한 방법들을 사용하여 제조한다.
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure 112001033223783-pct00017
상기 식에서, R3', R4'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, Rp'는 화학식 (VIII)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
Figure 112001033223783-pct00018
화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물간의 반응은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 구리염, 바람직하게는 요오드화구리(I)의 존재 하 그리고 염기, 바람직하게는 3차 아민(예, 트리에틸아민)의 존재 하, 필요한 생성물을 형성하는 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도, 바람직하게는 0-25℃ 하, 비양성자성 용매(예, 테트라히드로푸란) 중에서 수행할 수 있다.
화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물 간의 반응은 원한다면 단리되지 않고 또한 n-테트라부틸암모늄으로 보호 실릴기를 제고하여 화학식 (X)의 필요한 화합물을 제족하는 중간체를 거쳐 진행한다. 다른 면에서, 상기 중간체를 단리하여 화학식 (X)의 화합물의 다른 제조 방법을 제공하고, 여기서 화학식 (XIII)의 화합물을 가열하여 상기한 바와 같이 정의된 화학식 (X)의 화합물을 제공한다.
Figure 112001033223783-pct00019
상기 식에서, R3', R4'는 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, Rp'는 화학식 (VIII)와 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 (XI)의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 문헌[Buehler, C.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 68, 574 (1946)]에 개시된 것들처럼, 공지 화합물을 제조하는데 사용되는 방법들과 유사한 방법들을 사용하여 제고된다.
화학식 (XII)의 화합물은 공지되어 있고 시판되거나, 또는 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience]에 개시된 것들처럼, 공지 화합물을 제조하는데 사용되는 방법들과 유사한 방법들을 사용하여 제조된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화합물은 표준 화학 절차에 따라 상기한 방법으로부터 단리가능하다.
화학식 (I)의 화합물의 염 및(또는) 용매화합물의 제조는 적합한 통상의 절차를 사용하여 수행가능하다.
필요하다면, 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물은 통상의 수단을 사용하여 개개의 입체이성질체로 분리가능하다. 예를 들자면, 에난티오머는 광활성 산(예, 분할제)를 사용하여 분할할 수 있다. 분할제로 사용가능한 적합한 광활성 산은 문헌["Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L. and Eliel, W.L. Eds]에 개시되어 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 임의의 에난티오머는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하여 입체특지적 합성법에 의해 제조가능하다.
화합물의 절대 배열은 통상의 방법, 예를 들어 X-선 결정 기술(X-ray crystallographic technique)을 사용하여 결정할 수 있다.
임의의 반응기의 보호는 상기한 방법의 임의의 적합한 단계에서 수행가능하다. 적합한 보호기에는 보호하고자 하는 특정기를 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 포함된다. 보호기는 적합한 통상의 절차를 사용하여 제조하고 제거 될 수 있는데, 예를 들자면 디올을 포함하는 히드록실기는 적합한 실릴화제(예, 디-t-부틸실릴비스(트리플루오로메탄술포네이트)로 처리하여 실릴화 유도체로서 제조가능하다. 이어서, 이 실릴기는 통상의 절차, 예를 들자면, 바람직하게는 피리딘 착물 형태의 존재하 및 경우에 따라서는 알루미나의 존재 하에서 불화수소로 처리하여 제거하거나, 또는 메탄올 중의 아세틸 클로라이드로 처리하여 제거가능하다. 별법으로, 벤질옥시기를 사용하여 페놀기를 보호하거, 상기 벤질옥실기를 팔라듐(II) 클로라이드 또는 탄소상 10% 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 가수소분해를 사용하여 제거가능하다.
아미노기는 임의의 통상의 보호기를 사용하여 보호가능한데, 예를 들자면 카르밤산의 t-부틸 에스테르는 아미노기를 디-t-부틸디카르보네이트로 처리하여 제조가능하고, 상기 아미노기는 산성 조건 하에서, 예를 들어 수성 에탄올 중의 염화수소 또는 메틸렌 디클로라이드 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 에스테르를 가수분해시켜 다시 얻는다. 아미노기는 염기성 조건 하에서 적합한 아민 및 벤질 할라이드로부터 제조되는 벤질 유도체로서 보호할 수 있고, 이 벤질기는 예를 들어 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매적 가수소분해로 제거가능하다.
인돌 NH기 등은 임의의 통상의 기, 예를 들어 벤젠술포닐, 메틸술포닐, 토실, 포르밀, 아세틸(이들 모두는 알칼리 시약으로 제거가능함), 벤질(액체 암모니아 중 나트륨 또는 톨루엔 중 AlCl3로 처리하여 제거가능함), 알릴(산성 조건 하에서 로듐(II) 클로라이드로 처리하여 제거가능함), 벤질옥시카르보닐(촉매 수소화 또는 알칼리 처리에 의해 제거가능함), 트리플루오로아세틸(알칼리 처리 또는 산 처리에 의해 제거가능함), t-부틸디메틸실릴(테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거가능함), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)(에틸렌디아민의 존재 하에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거가능함), 메톡시메틸(MOM) 또는 메톡시에틸(MEM)기(약산 처리하여 제거가능함)을 사용하여 보호가능하다.
카르복실기는 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호가능하고, 이 에스테르는 통상의 절차를 사용하여 제조하거 제거가능하며, 카르보메톡시를 카르복실로 전환시키는 편리한 한가지 방법은 수성 수산화리튬을 사용하는 것이다.
이탈기는 상기 반응 조건 하에서 출발물질로부터 분할되어 소정 위치에서 반응을 촉진시키는 임의의 기이다. 그러한 기의 적합한 예로는 달리 언급하지 않는 한 메실옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 및 토실옥시기이다.
본 명세서에서 언급된 화합물의 염, 에스테르, 아미드 및 용매화합물은 필요하다면 당업계에서 통상적인 방법으로 제조가능하다. 예를 들어, 산부가염은 적합한 산으로 화학식 (I)의 화합물을 처리하여 제조가능하다.
카르복실산의 에스테르는 통상의 에스테르화 절차로 제조가능한데, 예를 들자면 알킬 에스테르는 일반적으로 산성 조건 하에서 필요한 카르복실산을 적합한 알칸올로 처리하여 제조가능하다.
아미드는 통상의 아미드화 절차를 사용하여 제조가능한데, 예를 들어 화학식 CONRs'Rt'의 아미드는 관련 카르복실산을 화학식 HNRS'Rt'(여기서, Rs' 및 Rt'는 상기한 바와 같음)의 아민으로 처리하여 제조가능하다. 별법으로, C1-6알킬 에스테르(예, 산의 메틸 에스테르)을 상기 정의한 화학식 HNRS'Rt'의 아민으로 처리하여[경우에 따라서는, 문헌(Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173, (1977))에 기재된 절차에 이어 트리메틸알루미늄의 존재 하에서) 필요한 아미드를 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는 것는다.
특히, 주폐경기 및 폐경기후 질환과 관련된 골다공증이 관심의 대상이다. 또한, 파제트병, 골 신생물과 관련된 고칼슘증 및 병인에 따라 아래에 분류된 모든 유형의 골다공증을 포함한다.
일차 골다공증
갱년기
I형 또는 폐경기후
II형 또는 노년기
유년기
성인 초기에 특발성인 것
이차 골다공증
내분비 이상
갑상선기능항진증
성선기능부전증
무난소증 또는 터너 증후군
부산피질기능항진증 또는 쿠싱 증후군(Cushing's syndrom)
골수 이상
다방성 골수증 및 관련 질환
전신성 비만세포증
파종성 암종
고세병
결합조직 이상
불완전 골형성증
호모시스틴뇨증
Ehlers-Danlos syndrome
Marfan's syndrome
Menke's syndrome
잡종 원인(Miscellaneous causes)
고정화(immobilisation) or 무중력(weightlessness)
수데크 위축
만성 폐쇄성 폐질환
만성 알콜중독
만성 헤파린 투여
항경련제의 만성 섭취
또한, 본 발명은 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병과 관련된 종양, 바이러스 질환(예, 셈리키 포리스트 바이러스, 베시쿨라 스토마티티스 바이러스, 뉴캐슬 디지이즈 바이러스, 인플루엔자 A 및 B, HIV 바이러스와 관련된 것들), 궤양(예를 들어,Helicobacter pylori에 의해 야기된 만성 위염 및 소화성 궤양)을 치료하고, 자가면역질환 및 이식에서 면역억제제, 과콜레스테롤성(hypercholesterolemic) 및 죽상경화성 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 안티리피데믹 활성(antilipidemic activity)제로 사용하고, 또한 에이즈 및 알쯔하이머병을 치료하는 것을 포함한다. 또한, 이들 화합물은 혈관신생 질환, 즉 혈관신생에 의존적인 병적 질환, 예를 들어 류머티스관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고형암을 치료하는데 유용할 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 유효한 비독성량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 파골세포의 과활성과 관련된 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효한 비독성량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 이를 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 포유동물에서 골다공증 및 관련 골감소성(osteopenic) 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 유효한 비독성량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에게서 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병과 관련된 종양, 바이러스 질환(예, 셈리키 포리스트 바이러스, 베시쿨라 스토마티티스 바이러스, 뉴캐슬 디지이즈 바이러스, 인플루엔자 A 및 B, HIV 바이러스와 관련된 것들), 궤양(예를 들어, Helicobacter pylori에 의해 야기된 만성 위염 및 소화성 궤양), 자가면역질환 및 이식을 치료하고, 과콜레스테롤성 및 죽상경화성 질환, 에이즈 및 알쯔하이머병, 혈관신생 질환(예, 류머티스관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고형암)을 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 골다공증 및 관련 골감소성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 또는 다른 포유동물에게서 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병과 관련된 종양, 바이러스 질환(예, 셈리키 포리스트 바이러스, 베시쿨라 스토마티티스 바이러스, 뉴캐슬 디지이즈 바이러스, 인플루엔자 A 및 B, HIV 바이러스와 관련된 것들), 궤양(예를 들어, Helicobacter pylori에 의해 야기된 만성 위염 및 소화성 궤양), 자가면역질환 및 이식을 치료하고, 과콜레스테롤성 및 죽상경화성 질환, 에이즈 및 알쯔하이머병, 혈관신생 질환(예, 류머티스관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고형암)을 치료 및(또는) 예방하는데 사용 하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물은 그 자체로 또는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 투여가능하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
활성 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물은 단위 투여 형태로 투여되는 것이 보통이다.
상기한 질환을 치료하는데 효과적인 양은 여러 인자, 예를 들어 활성 화합물의 효능, 선택된 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화합물의 특정 성질, 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도 및 포유동물의 체중에 따라 달라진다. 그러나, 단위 투여량은 본 발명의 화합물 0.01 내지 50 mg, 1 내지 25 mg을 함유하는 것이 보통이다. 통상적으로, 단위 투여량은 하루에 한번 투여하는 것보다는 분할 투여, 예를 들어 70 kg의 성인의 경우 전체 1일 투여량이 보통 0.01 내지 250 mg, 더욱 통상적으로는 1 내지 100 mg, 예를 들어 5 내지 70 mg(즉, 약 0.0001 내지 3.5 mg/kg/일, 더욱 통상적으로는 0.01 내지 1.5 mg/kg/일, 예를 들어 0.05 내지 0.7 mg/kg/일)이 되도록 하루에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더욱 통상적으로는 하루에 1 내지 3회 또는 2 내지 4회 투여할 것이ㄷ.
치료시, 활성 화합물은 적합한 경로, 경구, 비경구 또는 국소 경로로 투여가능하다. 상기한 용도에서, 화합물은 조성물의 정확한 형태는 투여 방식에 따라 자연히 달라질 것이지만 인간 또는 수의학적 약학 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 함께 약학 조성물 형태로 투여하는 것이 보통이다.
조성물은 혼합하여 제조가능하고, 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합하게 적응되며, 정제, 캡슐, 경구용 액체 제제, 분말, 과립, 구중정, 습제정제, 재구성가능한 분말, 주사가능하고 주입가능한 용액 또는 현탁액, 좌제 및 경피제형의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 바람직하고, 특히 성형된 경구 조성물이 바람직한데, 일반 용도에 더욱 편리하기 때문이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 복용으로 존재하는 것이 보통이고, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제(filler), 희석제, 제정제(tabletting agent), 윤활제, 붕해제, 색소제, 풍미제 및 습윤제를 함유한다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
사용하기 적합한 충전제로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 유사한 물질을 들 수 있다.
적합한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 약학적으로 허용가능한 습윤제로서 적합한 것은 소듐 라우릴 술페이트를 들 수 있다.
이들 고형 경구 조성물은 블렌딩, 충전화(filling), 정제화 등과 같은 통상의 방법으로 제조가능하다. 블렌딩 과정을 수회 반복하여 다량의 충전제를 사용하 여 조성물에 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 과정은 물로 당업계에서 통상적이다.
경구 액체 조성물은 예를 들어, 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비이클로 재구성하기 위한 건조물로 존재할 수 있다. 그러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 또는 수소화 식용 지방, 에멀젼제, 예를 들어 렉시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비이클(식용 지방을 함유할 수 있음), 예를 들어 알몬드 오일, 분별화된 코코넛 오일, 오일성 에스테르(예, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올의 에스테르); 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 원한다면 통상의 풍미제 또는 색소제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유동성 단위 복용 형태는 본 발명의 화합물 및 무균성 비이클을 함유하도록 제조할 수 있다. 비이클 및 농도에 따라 화합물을 부유시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 비경구 용액은 비이클에 화합물을 용해시키고 적합함 바이알 또는 앰플에 충전시키기 전에 여과 살균하고 밀봉시켜 제조하는 것이 일반적이다. 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비이클 중에 용해시키는 것이 유리하다. 안정성을 증가시키기 위해서는 조성물을 바이알에 충전시킨 후 동결시키고 물을 진공 하에서 제거할 수 있다.
비경구 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 비이클 중에 부유시키고, 살균성 비이클 중에 부유시키기 전에 에틸렌 산화물에 노출시켜 살균하는 점을 제외하고는 거의 동일한 방법으로 제조한다. 계면 활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시키는 것이 유리하다.
국소 투여의 경우, 조성물은 활성 화합물의 체계적 전달을 위한 경피 오인트먼트 또는 패치의 형태일 수 있고, 통상의 방법, 예를 들어 표준 문헌['Dermatological Formulations'- B.W. Barry(Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) or Harrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 포유동물에서 파골세포의 과활성과 관련된 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 골다공증 및 관련 골감소성 질환의 치료 및(또는) 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병과 관련된 종양, 바이러스 질환(예, 셈리키 포리스트 바이러스, 베시쿨라 스토마티티스 바이러스, 뉴캐슬 디지이즈 바이러스, 인플루엔자 A 및 B, HIV 바이러스와 관련된 것들), 궤양(예를 들어, Helicobacter pylori에 의해 야기된 만성 위염 및 소화성 궤양), 자가면역질환 및 이식을 치료하고, 과콜레스테롤성 및 죽상경화성 질 환, 에이즈 및 알쯔하이머병, 혈관신생 질환(예, 류머티스관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고형암)을 치료 및(또는) 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 그의 용매화합물을 제공한다.
본 발명에 따라 투여시 본 발명의 화합물에는 아무런 허용가능하지 아니한 독성학적 효과가 예상되지 않는다. 업계의 관행상 본 발명의 조성물은 관련 의약 치료에서 사용하기 위한 서면 또는 인쇄된 지침서를 수반할 수 있다.
아래 기재 사항, 실시예 및 약학적 방법은 본 발명을 예시하는 것이며, 결코 어떤 식으로든지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
설명 및 실시예
설명 1: 트란스-4,5-디클로로-2-니트로-β-디메틸아미노스티렌
Figure 112001033223783-pct00020

DMT (25 ml) 중의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 11.9 g (100 mmol)의 혼합물 중 4,5-디클로로-2-니트로톨루엔(Helv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439) 10.3 g(50 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열시켰다. 탁한 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜고, 잔액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 2회 씻었다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 조제한 표제 화합물 12.6g (48 mmol, 수율 96.5%)을 진한 적색 결정으로서 얻었다.
설명 2: 2-메톡시-4-시아노벤조일 클로라이드
Figure 112001033223783-pct00021

2-메톡시-4-시아노벤조산(Tetrahedron Letters, 1986, 27(49), 5997-6000) (1g, 5.6 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (1.5 ml, 8.2 mmol)을 상기 용액에 도입하고, DMF 한 방울을 첨가하였다. 격렬한 반응이 일어나 기체 생성물이 풍부하게 발생하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반시킨 다음, 밤새 방치하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 결과 오프 화이트 고체 (5.6 mmol, 수율 99%) 1.1 g이 남았고, 이것을 더 이상의 정제하지 않고 사용하였다.
설명 3: 3-메톡시-4-[2-[(4,5-디클로로-2-니트로)페닐]-l-옥소-에틸]벤조니트릴
Figure 112001033223783-pct00022

설명 2에서 제조된 2-메톡시-4-시아노벤조일 클로라이드 (1.1 g, 5.6 mmol)을 시클로헥산 (20 ml) 중의 트란스-4,5-디클로로-2-니트로-β-디메틸아미노스티렌 (1.47 g, 5.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 ml, 10 mmol)의 교반용액에 조금씩 첨가 하였다. 이어서, 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 모든 휘발성 생성물은 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 탁학 잔액을 얻었고, 이것을 CH2Cl2 (40 ml) 중에 용해시키고, 10% Na2C03 용액 (20 ml)으로 한 번 씻었다. 이어서, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 짙은 갈색 내지 흑색 분말 (2.42 g)을 얻었고, 이것을 가능한 적은 양의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 헥산을 첨가하여 옅은 갈색 분말 (1.72 g, mp= 167-170℃)을 침전시켰고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 이 조제한 중간체 (1.2 g)을 1,4-디옥산 (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 48 시간 동안 환류시키고, 여전히 뜨거운 상태로 여과시킨 다음, 빙수 욕조에서 냉각시켰다. 황색 내지 갈색 결정을 브후너 깔대기(Buchner funnel) 상에서 수거하여 표제 화합물 0.60 g (1.6 mmol, 수율 30%, mp = 171-174 ℃)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.00 (s, 3H).
설명 4. 3-메톡시4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-벤조니트릴
Figure 112001033223783-pct00023

3-메톡시-4-[2-(4,5-디클로로-2-니트로)페닐-1-옥소-에틸]-벤조니트릴 (0.4 g, 1.0 mmol)을 EtOH (10 ml) 및 AcOH (10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 온화하게 환류시키고 철 분말 (0.5 g, 9 mmol)을 수기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이 용액을 12 시간 동안 환류시키고, 이후 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔액을 THF로 수회 추출하였다. 용매를 제거한 후에, 조제한 3-메톡시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-벤조니트릴 (0.35 g, 1.0 mmol, 수율 100%)을 얻었고 이것을 더 이상의 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. mp = 241-244℃.
1H NMR (DMSO-d6)δ = 11.60 (s br, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H); 7.14 (s, 1H); 4.00 (s, 3H).
설명 5: 3-메톡시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-벤조산
Figure 112001033223783-pct00024

3-메톡시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-벤조니트릴 (0.35 g, 1.0 mmol)을 30 % NaOH (20 ml) 및 95% EtOH (20 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 12 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 회전 증발기를 사용하여 이 현탁액을 약 1/2 부피로 농축시킨 다음, 브후너 깔대기로 여과시켜 황갈색 내지 황색의 분말을 얻었다. 이것을 10% HCl 중에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 용액을 여과시켜 조제한 표제 화합물 0.256 g (0.76 mmol, 수율 69%)을 얻었고, 이것을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물 150 mg(mp > 270 ℃)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ = 11.60 (broad s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.66 (m, 3H); 7.10 (s, 1H); 4.02 (s, 3 H).
설명 6: 2-에톡시-4-아미노벤조산
Figure 112001033223783-pct00025

NaOH (15% W/W, 200 ml)의 수용액 중 메틸 2-에톡시-4-아세타미도벤조에이트 (50 g, 211 mmol)의 현탁액을 16 시간 동안 약하게 환류시켰다. 생성되는 연갈색 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙수 욕조에서 추가로 냉각시켰다. 용액의 pH가 6이 될 때까지 농축 HCl(37% w/w)을 첨가하였다. 상기 용액으로부터 침전된 고체를 진공 하에서 여과하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 38.3 g (수율 100%)을 얻었다.
설명 7: 2-에톡시-4-시아노벤조산
Figure 112001033223783-pct00026

밀봉딘 기계식 교반기가 장착된 11L 반응기에서 CuCN (12 g, 134 mmol)을 증류수 100 ml 중에 부유시켰다. NaCN (18.3 g, 373 mmol)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였고, 모든 CuCN이 용액에 용해될 때까지 내부 온도를 40℃ 이하로 유지시켰다. 물 (200 ml) 및 농축 HCl (33 ml) 중의 2-에톡시-4-아미노벤조산 (20 g, 110 mmol)의 현탁액을 교반시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 온도가 5℃가 될 때, 물(30 mL) 중의 NaNO2 (9.7 g, 140 mmol)의 용액을 5℃ 이하의 온도를 유지시키는 속도로 적가하였다. 모든 NaNO2가 첨가되었을 때, 분액 깔대기를 통해 상기 용액을 NaCN/CuCN 용액 함유 반응기에 천천히 도입하였다. 반응은 N2가 격렬히 형성되면서 일어났다. 옥탄올 몇 방울을 첨가하여 기포 형성을 조절하였다. 교반을 4 시간 동안 지속적으로 수행하였다. 이어서, 생성되는 현탁액을 에틸 아세테이트 (3x100 ml)로 추출하고, 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 15을 연갈색 분말로 얻었다 (수율 71.1 %). mp = 170-172℃.
설명 8: 3-에톡시-4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-벤조산
Figure 112001033223783-pct00027

설명 7에서 제조된 2-에톡시-4-시아노벤조산으로부터 설명 1 내지 5의 절차 를 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 표제 화합물은 2-에톡시-4-시아노벤조산을 기초로 18%의 총수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 11.63 (s br, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.64 (d, 1H), 7.63 (s, 1H); 7.13 (s br, 1H); 4.27 (q, 2H); 1.48 (t, 3H).
설명 9: 디메틸 2,5-디메톡시테레프탈레이트
Figure 112001033223783-pct00028

아세톤 (100 ml) 중의 2,5-디히드록시테레프탈산 (5 g, 25 mmol), K2CO3 (10 g, 72 mmol) 및 디메틸 술페이트 (11 ml, 116 mmol)을 교반하고, 24 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 여전히 뜨거운 상태에서 여과시키고, 상기 용매를 원부피의 약 1/2 부피로 증발시켰다. 냉각 직후 침전된 백색 니들(needle)을 여과시키고 건조시 표제 화합물 4.6 g (수율 73%)을 얻었다. mp = 141-143℃.
설명 10: 2,5-디메톡시테레프탈산 모노메틸 에스테르
Figure 112001033223783-pct00029

메탄올성 KOH (MeOH 100 ml 중 KOH 0.86 g) 중의 설명 9에서 제조한 디메틸 2,5-디메톡시테레프탈레이트 (4 g, 15.7 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 냉각시키고, 진공 하에서 제거하였다. 잔액을 묽은 HCl로 처리하고 고체를 여과하였다. 조제한 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용매로서 1:1 에틸 아세테이트/헥산 사용)하여 표제 화합물 1.72 g (수율 44.7%)을 얻었다. mp = 123-124℃.
설명 11: 2,5-디메톡시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-벤조산
Figure 112001033223783-pct00030

설명 11에서 제조한 2,5-디메톡시테레프탈산 모노메틸 에스테르로부터 설명 1 내지 5의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 표제 화합물은 2,5-디메톡시테레프탈산 모노메틸 에스테르을 기초로 총수율 46%로 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ = 11.38 (s br, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.91 (s, 3H).
설명 12: 4-브로모-3-히드록시벤조산
Figure 112001033223783-pct00031

상기 산을 문헌[Buehler, C.A., Harris, J.0., Shacklett, C and Block, B.P.; J. Am. Chem. Soc., 68, 574-577 (1946)]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 아르곤 하 실온에서, 아세트산 (495 ml) 중의 3-히드록시벤조산 (50.0 g, 0.362mol)의 교반 용액에, 아세트산 (192 ml) 중의 브롬 (57.97g, 0.3627 mol)의 용액을 첨가하였다. 이 첨가 중에, 내부 온도를 18.0 내지 22.0℃로 올렸다. 이 혼합물을 21 시간 동안 가열시킨 다음, 진공 하에서 농축시켜 약 500 ml의 유출물을 수거하였다. 생성되는 농축 용액을 4℃에서 2 시간 동안 저장하였다. 생성되는 백색 고체를 여과하고, 냉수 (100 ml)로 씻었다. 이 고체를 최소 부피의 비등수 (220 ml) 중에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 생성되는 고체를 여과하여 제거하고, 냉수로 씻고, 58℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (12.50 g, 수율 15.9%)을 얻었다. mp = 231-232℃, (lit mp 225-226℃)1.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): 13.00 (1H, bs, C02H), 10.64 (lH, bs, OH), 7.60 (1H, d, H-5, J5-6 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, H-2, J2-6 2.0 Hz), 7.29 (1H, dd, H-6, J2-6 2.0 Hz, J5-6 8.0 Hz).
설명 13: 3-벤질옥시-4-브로모벤조산, 벤질 에스테르
Figure 112001033223783-pct00032

아르곤 하 13.l℃에서, THF (1.40 L) 중의 NaH (10.47 g, 60 중량%, 0.2616 mol)의 교반된 현탁액에, THF (400 ml) 중의 4-브로모-3-히드록시벤조산 (28.11 g, 0.130 mol)의 용액을 1.25 시간에 걸쳐 첨가하였고, 이 때 내부 온도를 4-15℃의 범위로 유지시켰다. 1.5 시간 후, THF (70 ml) 중의 벤질 브로마이드 (44.3 g, 0.2591 mol)을 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. DMF (500 ml)를 생성되는 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 15 시간 후, 여분의 DMF (1.5 L)를 현탁액에 첨가하였다. 약 30 분 후, 반응 혼합물은 본질적으로 맑았고, TLC 분석 (25% EtOAc/헥산) 결과 모든 출발 물질이 효과적으로 소모되었음을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 묽은 암모늄 클로라이드 (100 ml)로 급냉시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이 농축물에 에틸 아세테이트 (1.0 L) 및 묽은 암모늄 클로라이드 (1.0 L)을 첨가하였고, 분획물을 분리하였다. 이 수성 용액을 에틸 아세테이트 (1 x 450 ml 및 1 x 300 ml)로 다시 추출하였다. 전체 유기 분획물을 황산나트륨 상에거 건조시키고 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성되는 고체를 에탄올:물 (9:1; vol;vol, 200 ml)로부터 결정화하고 환류에서 가열시키고, 모든 출발 물질이 용해될 때까지 에탄올 (65 ml)을 첨가하였다. 이어서, 물(17 ml)을 적가한 다음, 여분의 에탄올 (8.0 ml)을 적가ㅏ였다. 생성되는 용액을 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 이렇게 얻어지는 고체를 여과하고, 건조시켰다(44.54 g). 이어서, 이 고체를 뜨거운 에탄올 (227 ml) 및 물 (5.0 ml) 중에 용해시킨 다음, 천천히 주위 온도로 냉각시켰다. 생성되는 결정을 여과하고, 차가운 에탄올 (25 ml)로 씻고, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (36.79 g, 수율 71.5%)을 얻었다. mp= 80.5-81.5℃.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3): 7.67-7.28 (13H, 컴플렉스 m, 아로마틱), 5.35 (2H, s, CH2Ph), 5.20 (2H, s, CH2Ph).
설명 14: 3-벤질옥시4-트리메틸실란일에티닐 벤조산, 벤질 에스테르
Figure 112001033223783-pct00033

3-벤질옥시4-브로모벤조산, 벤질 에스테르 (33.00 g, 83.07 mmol)을 목이 3개인 플라스크에 놓고, 파이어스톤 값(firestone value)을 사용하여 아르곤과 함께 진공 하에서 분위기를 조절하였다. 이 고체를 교반하면서 THF (215 ml) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (396 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음/물 욕조에서 냉각시키고, 용액을 상기한 바와 같이 5회 탈기체화하였다. 구리(I) 요오다이드 (127 mg, 0.66 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (933 mg, 1.33 mmol)을 신속히 첨가하고, 이 용액을 2회 더 탈기체시켰다. 이어서, 트리메틸실릴아세틸렌 (17.6 ml, 124.6 mmol)을 시린지로 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각 욕조를 제거하고 용액을 주위 온도로 천천히 가온시켰다. 21 시간의 TLC 분석 (25%EtOAc/헥산) 결과 모든 출발물질이 본질적으로 소모되었음을 알 수 있었다. 이 용매을 진공 증발시켜 제거하고, 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 묽은 염수 (300 ml)을 첨가하였다. 유기 분획물을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (1 x 250 ml 및 1 x 100 ml)로 다시 추출하였다. 전체 유기 분획물을 황산나트륨 상에거 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조제한 갈색 고체 (36.2 g)을 얻었다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트 (80 ml) 중에 용해시킨 직후, 표제 화합물이 결정화되었다. 이 고체를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 씻고, 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 순수한 표제 화합물 (13.75 g, 수율 39%)을 얻었다. mp = 110.5-111.5℃.
1H NMR (400.13M Hz, CDCl3): 7.66-7.28 (13H, 컴플렉스 m, 아로마틱), 5.36 (2H, s, CH2Ph), 5.19 (2H, s, CH2Ph), 0.26 (9H, s, Si(Me3)3).
여액을 실리카 겔 카트리지 (400g, Biotage 75M)에 놓고, 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고, 생성물 분획물을 고이게 하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (21.1 g, 수율 60%)을 약간 불순한 담갈색 고체로서 얻었고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
설명 15: 3-벤질옥시-4-에티닐벤조산, 벤질 에스테르
Figure 112001033223783-pct00034

-55℃의 아르곤 하, THF (182 ml) 중의 3-벤질옥시-4-트리메틸실란일에테닐벤조산, 벤질 에스테르 (13.5 g, 32.56 mmol)의 교반 용액에, 테트라-n-암모늄 플루오라이드 (33.9 ml, THF 중 1.0 M)의 용액을 7분간에 걸쳐 적가하였다. 3분 후, 시료를 제거하고, TLC 분석 (25% EtOAc/헥산) 결과 모든 출발물질이 소모되었음을 나타냈다. 반응을 묽은 암모늄 클로라이드 중의 염산 (0.4M, 100 ml)의 용액의 첨가에 의해 급냉(quenching)시켰다. 에틸 아세테이트 (250 ml)을 첨가하고, 분획물을 분리시켰다. 수성 분획물을 에틸 아세테이트 (1 x 200 ml 및 1 x 50 ml)로 다시 추출하였다. 전체 유기 분획물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 갈색 오일 (14.3 g)을 얻었다. 오일을 톨루엔 (40 ml) 중에 용해시키고, 실리카 겔 카트리지 (400 g, Biotage 75M)에 로딩(loading)하였다. 이어서, 이 카트리지를 다음과 같이 용출시켰다: 헥산 (400 ml), 헥산:톨루엔 (1:1, vol:vol, 5.0 L) 및 최종적으로 4%의 디에틸 에테르를 함유하는 헥산:톨루엔 (1: 1, vol:vol, 2.3 L). 순수한 분획물을 고이게 하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (7.86 g, 수율 70.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13MHz, CDC13): 7.67-7.27 (13H, 컴플렉스 m, 아로마틱), 5.34 (2H, s, CH2Ph), 5.22 (2H, s, CH2Ph), 3.44 (1H, s, 아세틸렌성).
설명 16: 4,5-디클로로-2-요오드아닐린
Figure 112001033223783-pct00035

주위온도 하 아르곤 하에서, 아세트산(40 ml0 중의 3,4-디클로로아닐린 (1.944 g, 12.O mmol)의 교반 용액에, 아세트산 [25 ml 및 5 ml 와쉬(wash)] 중의 요오다인 모노클로라이드 (2.96 g, 18.23 mmol)을 22분간에 걸쳐 적가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 고체를 침전시키고, 이것을 여과하고, 5%의 티오술폰산나트륨 (100 ml)으로 씻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 씻었다. 생성 고체를 황산나트륨 상에거 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 흑색 착색된 고체 (2.69 g)을 얻었다. 이 조제한 고체를 EtOAc/헥산 (1: 1, vol:vol, 6.0 ml) 중에 용해시키고, 실리카 카트리지 (90 g, Biotage)에 로딩하고, 다음과 같이 용출시켰다: 헥산 (600 ml), 헥산 (1L) 중의 4% EtOAc 및 헥산(1 L) 중의 5% EtOAc. 순수한 분획물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오프 화이트 고체 (0.912g, 수율 26.4%)로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, CDC13): 7.66 (1H, S, H-3), 6.81 (lH, s, H-6), 4.14 (2H, bs, -NH2). MS (AP+): m/z 288.0 및 290.1 (MH+).
설명 17: 4-(2-아미노-4,5-디클로로-페닐에티닐)-3-벤질옥시벤조산, 벤질 에스테르
Figure 112001033223783-pct00036

3-벤질옥시-4-에티닐벤조산, 벤질 에스테르 (820 mg, 2.395 mmol) 및 4,5-디클로로-2-요오도아닐린 (710 mg, 2.467 mmol)을 3환(3 necked) 플라스크에 놓고 분위기를 파이어스톤 값을 사용하는 아르곤으로 진공 하에서 재배치하였다. 이어서, 고체를 교반하면서 THF (13.0 ml) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (20 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음/물 욕조에서 냉각시키고, 용액을 상기한 바와 같이 4회 탈기체화하였다. 구리(I) 요오다이드 (4 mg, 0.02 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (27 mg, 0.04 mmol)을 신속히 첨가하고, 용액을 2회 더 탈기체화하였다. 이어서, 냉각 욕조를 제거하고, 용액을 주위 온도로 천천히 가온시켰다. 주위 온도에서 6 시간 동안 교반시킨 후에, TLC 분석 (25% EtOAct/헥 산) 결과 모든 출발 3-벤질옥시-4-에티닐벤조산, 벤질 에스테르가 소모되었음을 알 수 있었다. 이 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 묽은 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하였다. 유기 분획물을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (1 x 25 ml)로 다시 추출하였다. 전체 유기 분획물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 담황색 고체 (1.28 g)을 얻었다. 이 고체를 클로로포름 (50 ml) 중에 용해시키고, 실리카 겔 (머크 9385, 3.25 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 미리로딩된 조제한 물질을 크로마토그래피 (Biotage 40g)로 정제하였다. 상기 카트리지를 클로로포름:헥산 (70:30)으로 용출시키고, 순수한 분획물을 고이게 하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.113 g, 수율 92.5%)을 담황색 고체로서 얻었다. 시료를 톨루엔:클로로포름 (45:55)으로부터 재결정화하였다. mp = 152.5-153.5℃.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3): 7.71 (2H, m, 아로마틱), 7.57-7.20 (12H, 컴플렉스 m, 아로마틱), 6.63 (1H, s, 아로마틱), 5.38 (2H, s, CH2Ph), 5.15 (2H, s, CH2Ph), 3.94 (2H, s, -NH2). MS (AP+) : m/z 502.2 및 502.4 (MH+ ).
설명 18: 3-벤질옥시4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)벤조산, 벤질 에스테르
Figure 112001033223783-pct00037

4-(2-아미노-4,5-디클로로-페닐에티닐)-3-벤질옥시벤조산, 벤질 에스테르 (28.32 g, 56.38 mmol)을 아르곤 하에서 교반하면서 따뜻한 아세토니트릴 (1.50 L) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 얼음/물 욕조 중에 냉각시키고, 상기 용액을 파이어스톤 값을 사용하여 저 진공에서 탈기체화하였고, 이 때 분위기를 아르곤으로 대체하였다. 이 절차를 5회 반복하였다. 교반 혼합물을 66℃로 가온시키고, 비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (1.666 g, 5.638 mmol)을 신속히 첨가한 다음, 75℃로 가온시켰다. 1.5 시간 후에, 시료를 제거하고, TLC (25% EtOAc/헥산)로 분석한 결과, 모든 출발물질이 소모되었음을 알 수 있었다. 반응을 주위 온도로 천천히 냉각시킨 직후, 표제 화합물이 용액으로부터 결정화하였다. 이 고체를 여과하여 제거하고, 차가운 아세토니트릴 (125 ml)로 씻고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (21.375 g,수율 75.5%)을 백색 고체로서 얻었다. mp=168-169℃.
1H NMR (400.13MHz, CDCl3): 9.79 (lH, bs, -NH), 7.90-7.76 (3H, 컴플렉스 m, 아로마틱스), 7.68 (1H, s, 아로마틱), 7.55-7.32 (1OH, 컴플렉스 m, 아로마틱), 7.22 (1H, s, 아로마틱), 6.91 (lH, m, 아로마틱), 5.39 (2H, s, CH2Ph), 5.29 (2H, s, CH2Ph). MS (AP+): m/z 502.2 및 502.4 (MH+ ).
설명 19: 3-벤질옥시-4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)벤조산.
Figure 112001033223783-pct00038

NaOH (5.3 mg, 1.33 mmol) 및, EtOH (10 ml) 및 THF (5 ml) 중의 3-벤질옥시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)벤조산, 벤질 에스테르(0.2 g, 0.398 mmol)을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔액을 37% HCl로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 씻고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0. 14 g (수율 85%)을 황색 분말로서 얻었다. mp >250℃.
실시예 1: 4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-3-에톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드
Figure 112001033223783-pct00039

CH3CN (14 ml) 및 THF (6 ml) 중에서, 설명 8에서 제조한 3-에톡시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-벤조산 (200 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에, WSC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) (104 mg, 55 mmol) 및 1-히드록시벤조트라이졸 (77 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환 류시켰다.
4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (108 mg, 0.7 mmol)을 반응 혼합물에 도입하고, 환류를 2 시간 동안 더 지속하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔액을 10% NaOH 30 ml으로 처리한 다음, 여과시켰다. 생성 고체를 물로 씻고, 건조시키고 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 154 mg을 담황색 분말 (수율 55%)로서 얻었다. mp = 253-255℃.
1H NMR (DMSO-d6)δ= 11.56 (s br, 1H); 8.28 (d br, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.82 (s, 1H) 7.64 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.11 (s, 1H); 4.40-4.21 (m, 1H); 4.30 (q, 2H); 1.80 (d br, 2H); 1.50 (t, 3H); 1.30 (m, 2H); 1.28 (s, 6H); 1.15 (s, 6H).
ESI POS; AQA; 용매: MEOH / 분무(spray) 3 kV / 스키머(skimmer): 20 V/ 프로브(probe) 135℃: m/z 488 (MH+)
실시예 2: 4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-3-벤질옥시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드.
Figure 112001033223783-pct00040

THF (14 ml) 중의 설명 19에서 제조한 3-벤질옥시-4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)벤조산 (0.14 g, 0.34 mmol)의 용액에, WSC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) (0.078 g, 0.408 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0551 g, 0.408 mmol)을 6 시간 동안 환류시켰다. THF (2 ml) 중의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.064 g, 0.408 mmol)을 적가하고, 2 시간 더 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔액을 물에 부유시켰다. 고체를 여과하고 진공에서 제거하였다. 고체를 CH3CN (5 ml)으로 처리하여 표제 화합물 0.094 g (수율 45%)을 백색 분말로서 얻었다. mp = 220℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 11.64 (s br, 1H); 8.24 (d br, 1H); 7.87 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.42 (dd, 2H); 7.34 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 5.40 (s, 2H); 4.38-4.23 (m, 1H); 1.76 (dd, 2H); 1.25 (dd, 2H); 1.23 (s, 6H); 1.12 (s, 6H).
ESI POS; AQA ; 용매: MeOH / 분무 3 kV / 스키머: 20 V/ 프로브 135℃: m/z 550 (MH+)
실시예 3: 4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-히드록시-N-(2,2,6,6-테트라메 틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드
Figure 112001033223783-pct00041

37% HCl (5 ml) 및 EtOH (5 ml) 중의 실시예 2에서 제조한 4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-3-벤질옥시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (0.08 0. 145 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성 고체를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4 0H 86:10:0.6)로 정제하고, CH3CN으로 적정하여 백색 고체의 표제 화합물 0.02 g (수율 39%)을 얻었다. mp >270℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ=11.44 (s br, 1H); 8.16 (d br, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.08 (s,1H); 4.36-4.20 (m, 1H); 1.73 (dd, 2H); 1.23 (dd, 2H); 1.23 (s, 6H); 1.11 (s, 6H).
ESI POS; AQA; 용매: MeOH / 분무 3 kV / 스키머: 20 V/ 프로브 135℃: m/z 460 (MH+)
실시예 4: 4-(5,6.디클로로-1H-인돌-2-일)-3-프로폭시-N-(2,2,6,6테트라메 틸피페리딘4-일)벤즈아미드.
Figure 112001033223783-pct00042

아세톤 (5 ml) 중의 4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-히드록시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (0.05 g, 0.109 mmol)(실시예 3에서 제조), K2CO3 (0.045 g, 0.33 mmol) 및 2-브로모-프로판 (0.046 mg, 0.33 mmol)을 8 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 유기상을 진공에서 제거하고, 잔액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH40H 32% (86:10:0.6))하였다. 수득된 화합물을 iPr2O로 적정하고, 여과하여 백색 고체의 표제 화합물 0.017 mg (수율 37%)을 얻었다. mp >250℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ= 11.55 (s br, 1H); 8.19 (d br, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.58 (s, 1H) 7.56 (dd, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.37-4.24 (m, 1H); 4.18 (t, 2H); 1.96-1.84 (m, 2H); 1.73 (dd, 2H); 1.20 (dd, 2H); 1.20 (s, 6H); 1.08 (s, 6H); 1.05 (t, 3H).
ESI POS; AQA ; 용매: MEOH / 분무 3 kV / 스키머: 20 V/ 프로브 135℃: m/z 502 (MH+).
아래 표 1에 예시된 화합물들은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112001033223783-pct00043
Figure 112001033223783-pct00044
Figure 112001033223783-pct00045
Figure 112001033223783-pct00046
Figure 112001033223783-pct00047
아래 표 2에 예시된 화합물들은 실시예 4에 따라 제조하였다.
Figure 112001033223783-pct00048
Figure 112001033223783-pct00049

생물 분석
배경: 골에 부착 직후, 전기발생적 H+-아데노신 트리포스파타제 (ATPase)는 파골세포-골 경계면에 분극화되는 것은 공지 사실이다. 펌프는 다량의 양자를 흡수 마이크로인바이론먼트(microenvironment)로 수송하여 골 미네랄의 동원(mobilisation)을 가져오고 콜라게나제(collagenase)가 필요로 하는 산성 pH를 초래하여 골 매트릭스를 분해시킨다.
파골세포 양자 펌프의 공포성은 처음에 블레어(Blair)[H.C. Blair at al., Science, 245, 855 (1989)]에 의해 인식되고, 이어서 베터(Bekker)[P.J. Bekker et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] 및 바나넨(Vaananen)[H.K. Vaananen et al., J Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]에 의해 확인되었다. 증거는 새의 파골세포(칼슘 결핀된 산란 암탉의 수질 골로부터 얻어짐)로부터의 러플드 멤즈레인 단편(ruffled membrane fragment)의 제조에 기초한 것이다. 생성되는 멤브레인 비이클은 ATP에 반응하여 산성화되고, 이는 아크리딘 오렌지(산성 구역으로 축적되는 약 염기)의 형광 켄치(quench)를 측정하여 쉽게 평가된다.
생화학 패턴은 공포 유사 ATPase에 속하는 것으로 나타냈는데, 그것은 양자 수송이 N-에틸말레이미드 (NEM), 술피드릴 시약, 및 바필로미신 Al(공포성 H+ ATPase의 선택적 억제제)[J.E. Bowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)]에 의해 억제되나, 오와바인(ouabain)(Na+/K+-ATPase의 억제제), 소듐 오르토바나데이트(P-ATPase의 억제제)에 의해는 억제제되지 않거나 또는 오메 프라졸 또는 SCH 28080(이 둘은 위 H+/K+-ATPase의 억제제임)[J.P. Mattsson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)]에 의해서는 억제되지 않기 때문이다.
공포성 ATPase(예, 바필로미신 Al)의 특이 억제제는 파골세포 배양물에서 골 흡수를 억제할 수 있다는 것이 알려져 있다[K. Sundquist et al, Biochem. Biophys, Res. Commun. 168, 309-313 (1990)].
멤브레인 비이클에서 양자 수송 및 v-ATPase 활성의 억제
칼슘 결핍된 산란 암탉으로부터 조제한(crude) 골 마이크로솜의 제조
15일 이상 동안 칼슘 결핍된 산란 암탉의 종아리마디 및 넓적다리마디로부터 얻어진 수질 골(medullar bone)로부터 비이클을 제조하였다. 요약하면, 골 단편을 24 스칼펠 블레이드로 문질르고(scraping), 단리 매질 (0.2 M 수크로오스, 50 mM KCl, 10 mM Hepes, I mM EGTA, 2 mM 디티오테이트롤, pH 7.4) 40 ml에 부유시키고, 공극 크기가 100㎛ 나일론 메쉬를 통해 여과시켰다. 모든 절차는 4℃에서 수행하였다. 단리 매질 40 ml 중의 포터(potter) (20 스트로크)에서 균질화한 후, 최초 원심분리 (6,500 x gmax x 20 분)을 수행하여 미토콘드리아 및 리소좀을 제거하였다. 상청액을 100,000 x gmax에서 1 시간 동안 원심분리시키고, 펠렛을 단리 매질 1 ml 중에서 수거하고, 200 ㎕의 분취물로 나눈 다음, 곧바로 액체 질소에서 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 단백질 함량은 빙래드 컬러이메트릭 키트(Biorad colourimetric kit)을 사용하여 브래드포드(Bradford) [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]에 따라 결정하였다. 양자 수성 분석에서는, 5-10㎕의 멤브레인을 사용하였다.
파골세포막의 정제: 상기 제조된 조제한 마이크로좀 비이클 1 ml를 단리 매질 중의 15%, 30% 및 45 % (w/w) 수크로오스 3.5 ml로 구성된 수크로오스 단계 구배의 꼭대기에 적용하고(튜브 당 약 0.2 ml), 280,000 gmax에서 2 시간 동안 원심분리시켰다(SW 41 Ti 로터). 원심분리 후, 30-45%의 수크로오스 인터페이스(interface)를 수거하고, 단리 매질 중에서 약 20배로 희석시키고, 100,000 gmax에서 1 시간 동안 펠렛팅하였다(SW 28 로터). 이어서, 이 펠렛을 단리 매질 1 ml 중에 다시 부유시키고, 분취시키고, 액체 질소에서 동결시키고, 사용전 까지 -80℃에서 저장하였다.
인간의 신장막을 수술 후 곧바로 동결된 인간의 신장의 피질로부터 소의 신장에 대한 문헌(S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990))에 보고된 방법에 따라 얻었다.
인간의 파골세포 마이크로좀 비이클의 제조: 파골세포종 종양으로부터 단리된 파골세포 유사 거대 세포를 유리-테플론 균질기 (1000 rpm x 20 스토로크)로 균질화하고, 이 물질을 6000 x gmax에서 20분간 원심분리시켰다. 이어서, 생성되는 펠렛을 100000 x gmax에서 60분간 회전시켜 마이크로존 분획무를 펠렛팅하였다. 이것을 단리 매질(pH 7.4) 1 ml 중에 재부유시키고, 액체 질소에 침지시켜 동결시 키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
멤브레인 비이클에서 양자 수송은 0.2 M 수크로오스, 50 mM KCl, 10 mM Hepes(pH 7.4), 1 mM ATP.Na2, 1 mM CDTA, 5 ㎕ 발리노미신 및 4 ㎕ 아크리딘 오렌지를 함유하는 버퍼 1 ml 중의 멤브레인 비이클 5-20㎕를 첨가한 후, 아크리딘 오렌지의 형광 켄치의 초기 경사도(들뜸: 490 nm, 방출: 530 nm)를 측정하여 반정량적으로 평가하였다. 반응은 5 mM의 MgSO4를 첨가하여 개시시켰다. 결과를 2 대조군의 평균%로 표현하였다.
바필로미신-민감성 ATPase 활성은 바필로미신 A1의 존재 또는 부재 하에서, 96-웰 플레이트에서 30분간 37℃ 온도에서 배양하는 중에 무기 인산염(Pi)의 방출을 측정하여 정제된 멤브레인 비이크에서 평가하였다. 반응 매질은 1 mM ATP, 10 mM4 HEPES-Tris(pH 8), 50 mM KCl, 5 uM 발리노미신, 5 uM 니게리신, 1 mM CDTA-Tris, 100 uM 암모늄 몰리브데이트, 0.2 M 수크로오스 및 멤브레인 (20 ug 단백질/nil)을 함유하였다. 반응은 MgSO4 [8-암(arm) 피펫]을 사용하여 개시시켰고, 30분 후 찬(Chan) [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]에 따라 제조된 말라시테 그린 시약(96-암 피펫) 4 부피를 첨가하여 중단시켰다. 마이크로플레에트 판독기를 사용하여 2분 후 650 nm에서 흡수성을 측정하였다. 결과를 nmol (Pi) × mg protein-1 ×min-1으로 나타내고, 각각의 실험에서 3개의 평균 ±셈(mean ±sem)으로 표현한다.
약학 데이타
본 발명에 기재된 화합물은 닭의 파골세포 및 인간의 파골세포의 바필로미신 민감성 ATPase를 각각 50 nM 내지 2 μM 및 30 nM 내지 5 μM로 억제할 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 I>
    Figure 112006079115081-pct00050
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6알콕시 또는 할로를 나타내고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알콕시, 페닐C1-6알콕시, 나프틸C1-6알콕시, 히드록시, 카르복시C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, 디히드록시C1-6알콕시, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알콕시 또는 아미노C1-6알콕시를 나타내고,
    R5는 -NRSRt[여기서, Rs 및 Rt는 각각 독립적으로 수소, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 히드록시, 할로, 페닐, 나프틸, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 -NRuRv(여기서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐을 나타냄)로부터 선택되는 5개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환된, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴을 나타냄]을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 메톡시 또는 클로로인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 5-클로로이고 R2가 6-클로로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 카르복시에톡시, 히드록시에톡시, 디히드록시프로폭시, 디메틸아미노에톡시 또는 아미노프로폭시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 수소 또는 메톡시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Rs 또는 Rt가 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 히드록시, 할로, 페닐, 나프틸, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 -NRuRv(여기서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐을 나타냄)로부터 선택되는 5개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환된, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴인 화합물.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, Rs 또는 Rt가 3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필 또는 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Rs 또는 Rt가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 히드록시, 할로, 페닐, 나프틸, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 -NRuRv(여기서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐을 나타냄)로부터 선택되는 5개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환된 피페리디닐기인 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, Rs 또는 Rt가 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일 기 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Rt가 수소인 화합물.
  11. 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 IA>
    Figure 112006079115081-pct00051
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 기재된 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필 또는 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필이고 Rt는 수소이다.
  12. 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 IB>
    Figure 112006079115081-pct00052
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 기재된 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 3-피리딜 또는 3-(6-메톡시)피리딜이고 Rt는 수소이다.
  13. 화학식 (IC)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 IC>
    Figure 112006079115081-pct00053
    상기 식에서, R2, R4 및 R5는 제1항에 기재된 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이고, R3는 3-에톡시이고 R1은 5-클로로 또는 5-메톡시이다.
  14. 화학식 (ID)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 ID>
    Figure 112006079115081-pct00054
    상기 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 제1항에 기재된 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이고, R3는 2-메톡시, 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-벤질옥시, 3-(2-카르복시에톡시), 3-(2-히드록시에톡시), 3-(2,3-디히드록시프로폭시), 3-(2-디메틸아미노에톡시) 또는 3-(3-아미노프로폭시) 및 3-히드록시이고, R4는 5-메톡시 또는 수소이다.
  15. 화학식 (IE)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 IE>
    Figure 112006079115081-pct00055
    상기 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 제1항에 기재된 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이고, R3는 2-메톡시 또는 3-에톡시이고, R4는 5-메톡시 또는 수소이다.
  16. 화학식 (IF)의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 IF>
    Figure 112006079115081-pct00056
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Rs는 1-벤질피페리딘-4-일, 1-(4-에톡시카르보닐)부틸피페리딘-4-일, 1-(4-히드록시카르보닐)부틸피페리딘-4-일이고, Rt는 수소이다.
  17. 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-에톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-벤질옥시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-히드록시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-프로폭시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4일)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로 필]-3-메톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-[3-[4-(2-피리미딜)피페라진-1-일]프로필]-3-메톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3-에톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(3-피리딜)-3-에톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-lH-인돌-2-일)-N-(3-(6-메톡시피리딜))-3-에톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-에톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2,5-디메톡시벤즈아미드,
    4-(5-메톡시-6-클로로-lH-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-에톡시벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-메톡시-N-((1-에톡시카르보닐펜틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-메톡시-N-((카르복시부틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로- 1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-(히드록시카르보닐메톡시)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-(2-히드록시-에톡시)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-(3-아미노-프로폭시)벤즈아미드,
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-(2-디메틸아미노-에톡시)벤즈아미드 및
    4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3-(2,3-디히드록시-프로폭시)벤즈아미드.
  18. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 아미드화하고, 이어서 필요하다면
    (i) 화학식 (I)의 한 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계,
    (iii) 그렇게 제조된 화합물의 염을 제조하는 단계 중에서 1 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법
    <화학식 II>
    Figure 112006079115081-pct00057
    [상기 식에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 제1항의 화학식 (I)과 관련하여 정의된 R1, R2, R3 및 R4를 나타낸다]
    <화학식 III>
    HNRS'Rt'
    [상기 식에서, Rs' 및 Rt'는 각각 제1항의 화학식 (I)과 관련하여 정의된 Rs 및 Rt를 나타낸다].
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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