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CN1370159A - 吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用 - Google Patents

吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用 Download PDF

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CN1370159A
CN1370159A CN00811597A CN00811597A CN1370159A CN 1370159 A CN1370159 A CN 1370159A CN 00811597 A CN00811597 A CN 00811597A CN 00811597 A CN00811597 A CN 00811597A CN 1370159 A CN1370159 A CN 1370159A
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Abstract

式(I)化合物或其盐、或其溶剂化物,其中R1和R2分别独立地代表C1－6烷氧基或卤素;R3和R4分别独立地代表氢、C1－6烷氧基、芳基C1－6烷氧基、羟基、羧基C1－6烷氧基、羟基C1－6烷氧基、二羟基C1－6烷氧基、一－和二－(C1－6烷基)氨基C1－6烷氧基或氨基C1－6烷氧基,且R5代表－NRsRt其中Rs和Rt分别独立地代表氢、未取代或取代的C1－6烷基、或未取代或取代的杂环基,制备所述化合物的方法,含有所述化合物的药物组合物,以及所述化合物或组合物在医药中的应用。特定的吲哚化合物对哺乳动物破骨细胞有选择性,选择性地抑制其骨吸收活动。因此这些化合物可特别用于治疗和/或预防与骨质损失有关的疾病,例如骨质疏松和相关的骨质稀少疾病、佩吉特氏疾病、甲状旁腺机能亢进和相关疾病。这些化合物还具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如抗塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒)、抗溃疡活性(例如这些化合物可用于治疗慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)、免疫抑制活性、抗异常脂血活性、抗动脉粥样硬化活性,并可用于治疗AIDS和阿尔茨海默氏病。此外,这些化合物还被认为可用于抑制血管生成,即在多种类型病症(血管生成性疾病)例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤中发现的形成新血管。

Description

吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用
本发明涉及一些新化合物，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在医药中的应用。
已知与骨质损失有关的疾病是由破骨细胞的过度活动引起的。还已知通常与巴菲罗美辛(bafilomycin)有关的一些化合物可用于治疗这样的疾病。例如，国际申请出版物WO 91/06296(AktiebolagetAstra)公开了一些可用于治疗骨疾病的巴菲罗美辛大环内酯化合物。
然而，巴菲罗美辛衍生物在人体中对破骨细胞没有选择性。因此，使用这些化合物会由于不加选择地阻断了其它必需的v-ATP酶而带来一些无法接受的毒性作用。实际上，迄今为止已知没有任何治疗对人破骨细胞有选择性。
为了在人中成功地治疗与骨质损失有关的疾病而进行的研究非常复杂，这是因为选择性地抑制破骨细胞的治疗靶的性质是有争议的。因此Baron等人(国际申请出版物WO 93/01280)指出，把特异性空泡ATP酶(v-ATP酶)确定为破骨细胞中潜在的治疗目标。然而，Baron的研究是在鸡中进行的，而Hall等人(Bone and Mineral 27，159-166，(1994))在涉及哺乳动物的研究中推断出下述结论：与鸟类动物的破骨细胞v-ATP酶相反，哺乳动物破骨细胞v-ATP酶在药理学上与其它细胞中的v-ATP酶类似，因此其不太可能是良好的治疗靶。
现在已惊奇地发现，特定的吲哚化合物对哺乳动物破骨细胞有选择性，其选择性地抑制破骨细胞的骨吸收活动。因此认为这些化合物可特别用于治疗和/或预防与骨质损失有关的疾病，例如骨质疏松和相关的骨质稀少疾病、佩吉特氏疾病、甲状旁腺机能亢进和相关疾病。这些化合物还被认为具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如抗塞姆利基森林(Semliki Forest)病毒、水疱性口炎(VesicularStomatitis)病毒、新城病(Newcastle Disease)病毒、流感(Influenza)A和B病毒、HIV病毒)、抗溃疡活性(例如这些化合物可用于治疗慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)、免疫抑制活性、抗异常脂血活性、抗动脉粥样硬化活性，并可用于治疗AIDS和阿尔茨海默氏病。此外，这些化合物还被认为可用于抑制血管生成，即在多种类型病症(血管生成性疾病)例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤中发现的新血管的形成。
因此，本发明提供了式(I)化合物
Figure A0081159700101
或其盐、或其溶剂化物，其中
R1和R2分别独立地代表C1-6烷氧基或卤素；
R3和R4分别独立地代表氢、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、羟基、羧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、二羟基C1-6烷氧基、一-和二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基，且
R5代表-NRsRt，其中Rs和Rt分别独立地代表氢、未取代或取代的C1-6烷基、或未取代或取代的杂环基。
适当地，R1和R2分别独立地代表甲氧基或氯。
R1或R2的合适取代位置是4、5、6或7位。
有利地，R1或R2在5或6位。
优选地，R1是5-氯，且R2是6-氯。
适当地，R3是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、羧基乙氧基、羟基乙氧基、二羟基丙氧基、二甲基氨基乙氧基或氨基丙氧基。
适当地，R3位于-COR5的邻位或间位。
适当地，R4是氢或甲氧基。
适当地，R4位于-COR5的间位。
适当地，Rs或Rt代表未取代或取代的C1-6烷基、或未取代或取代的杂环基。
当Rs或Rt代表未取代或取代的C1-6烷基时，合适的C1-6烷基是乙基、丙基和丁基。
当Rs或Rt代表取代的烷基时，有利的基团是3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基和3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙基。
适当地，Rs或Rt代表未取代或取代的哌啶基。
有利地，Rs或Rt代表未取代或取代的4-哌啶基。
当Rs或Rt代表取代的哌啶基时，合适的取代基包括C1-6烷基、稠合的C3-8环烷基、芳基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、和氨基C1-6烷基。
哌啶基的有利取代基是C1-6烷基，尤其是甲基。
当Rs或Rt代表取代的哌啶基时，取代基优选连接在氮原子的一个或两个α-碳上。
取代的哌啶基的实例是1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基和2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基。
Rt有利地为氢。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(I′)化合物
Figure A0081159700111
其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，条件是，式(I′)化合物不包括：
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(3-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(3-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]丙基]苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]丙基]苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；或
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺。
式(I’)化合物是新的。因此，本发明提供了式(I’)化合物或其盐或其溶剂化物。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IA)化合物
Figure A0081159700121
其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基或3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙基，且Rt是氢。式(IA)化合物是新的。
因此，本发明提供了式(IA)化合物或其盐或其溶剂化物。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IB)化合物其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是3-吡啶基或3-(6-甲氧基)吡啶基，且Rt是氢。式(IB)化合物是新的。
因此，本发明提供了式(IB)化合物或其盐或其溶剂化物。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IC)化合物
Figure A0081159700132
其中：
R2、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，Rt是氢，R3是3-乙氧基，且R1是5-氯或5-甲氧基。式(IC)化合物是新的。
因此，本发明提供了式(IC)化合物或其盐或其溶剂化物。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(ID)化合物
Figure A0081159700141
其中：
R1、R2、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，Rt是氢，R3是2-甲氧基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-苄氧基、3-(2-羧基乙氧基)、3-(2-羟基乙氧基)、3-(2，3-二羟基丙氧基)、3-(2-二甲基氨基乙氧基)或3-(3-氨基丙氧基)和3-羟基，且R4是5-甲氧基或氢。式(ID)化合物是新的。
因此，本发明提供了式(ID)化合物或其盐或其溶剂化物。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IE)化合物
Figure A0081159700142
其中：
R1、R2、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基，Rt是氢，且R3是2-甲氧基或3-乙氧基，且R4是5-甲氧基或氢。式(IE)化合物是新的。
因此，本发明提供了式(IE)化合物或其盐或其溶剂化物。
有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IF)化合物其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是1-苄基哌啶-4-基、1-(4-乙氧基羰基)丁基哌啶-4-基、1-(4-羟基羰基)丁基哌啶-4-基，且Rt是氢。式(IF)化合物是新的。
因此，本发明提供了式(IF)化合物或其盐或其溶剂化物。
本文所用术语“烷基”包括具有1-12个、适当地1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和戊基，并且还包括当形成部分其它基团例如烷氧基或链烷酰基时的烷基。
任何烷基上的适当取代基包括杂环基，例如哌嗪基。
本文所用术语“芳基”包括苯基和萘基，尤其是苯基。
对于任何芳基，其合适的任选取代基包括最高达5个取代基。适当地最高达3个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、卤素、芳基、杂环基、三氟甲基、烷基羰基、氰基、硝基、或基团-NRuRv，其中Ru和Rv各自独立地代表氢、烷基或烷基羰基。
合适的芳基烷基包括苯基乙基和苄基，尤其是苄基。取代的芳烷基优选在芳基部分上被取代。
本文所用术语“杂环”和“杂环基”包括饱和或不饱和或稠合环杂环基，每个环具有4-11个、尤其是5-8个、优选5、6或7个环原子，其中环原子包括1、2或3个选自O、S、或N的杂原子。这样的基团的实例包括哌啶基、吡啶基、哌嗪基、和嘧啶基。
对于任何杂环基，其合适的任选取代基包括上文描述芳基的取代基时所提及的取代基。
本文所用术语“卤素原子”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘，适当地为氟和氯，优选为氯。
本文所用的“酰基”包括烷基羰基。
一些式(I)化合物可包含手性原子和/或重键，因此可以作为立体异构体存在。本发明涉及所有立体异构形式的式(I)化合物，包括几何异构体、非对映异构体、对映异构体及其混合物，包括外消旋体。
可通过常规方法分离或拆分立体异构体，或者可通过常规立体有择或不对称合成来制得任何给定的异构体。
合适的盐是可药用盐。
合适的可药用盐包括酸加成盐和羧基的盐。
合适的可药用酸加成盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸有例如盐酸、氢溴酸、正磷酸或硫酸，有机酸有例如甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸或乙酰基水杨酸。
合适的羧基的可药用盐包括金属盐例如铝盐，碱金属盐例如钠盐或钾盐和锂盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，和铵盐或取代的铵盐，例如与下述碱形成的铵盐：C1-6烷基胺如三乙胺，羟基C1-6烷基胺例如2-羟基乙基胺、二(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺，环烷基胺例如二环己基胺，或普鲁卡因、1，4-二苄基哌啶、N-苄基-6-苯乙基胺、脱氢枞胺、N，N’-双脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺，或吡啶型碱例如吡啶、可力丁、或喹啉。
式(I)化合物合适的溶剂化物是可药用溶剂化物例如水合物。
式(I)化合物的非可药用的盐和/或溶剂化物可用作制备式(I)化合物的可药用盐和/或溶剂化物或式(I)化合物自身的中间体，并构成了本发明的另一方面。
式(I)化合物可通过用合适的胺将适当羧酸酰胺化来制得。因此，本发明还提供了制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括用式(III)化合物
                HNRs’Rt’    (III)其中：
Rs’和Rt’分别代表如式(I)中所定义的Rs和Rt或其保护形式，
将式(II)化合物酰胺化其中
R1’、R2’、R3’、和R4’分别代表如式(I)中所定义的R1、R2、R3、和R4或其保护形式，
然后按照需要进行一个或多个下述步骤：
(i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；
(ii)除去任何保护基；
(iii)制备所形成的化合物的盐或溶剂化物。
合适的酰胺化方法包括用式(III)化合物处理式(II)化合物。
式(II)与(III)化合物之间的反应可在常规酰胺化条件下，例如在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈和四氢呋喃中，在能提供形成所需产物的适当速度的任意温度下，方便起见在室温下进行；该酰胺化反应优选在肽偶联剂例如1-羟基苯并三唑(HOBT)、和/或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(WSC)存在下进行。
式(II)化合物可通过将式(IV)化合物环化而制得其中
R1’R2’、R3’、和R4’如式(II)中所定义，且Rp代表保护的羧基或可转化成羧基的基团，
然后按照需要将基团Rp转化成羧基。
适当地，该环化反应在还原环化条件下，例如使用铁粉/乙酸混合物或碱金属亚硫酸氢盐例如亚硫酸氢钠，在任何适当溶剂例如四氢呋喃、乙醇、甲醇、或水或其混合物中，在能提供形成所需产物的适当速度的任意温度下，例如在高温下，方便起见在溶剂的回流温度下进行。
当Rp是保护的羧基时，合适的基团包括可通过常规水解方法例如通过使用氢氧化钾乙醇溶液的碱性水解除去的低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基。
当Rp是可转化成羧基的基团时，合适的基团包括氰基。可使用常规方法将这样的基团转化成羧基，例如当Rp是氰基时，可使用常规方法通过水解，例如通过使用氢氧化钾乙醇溶液于回流状态下进行碱性水解来将其转化成羧基。
Rp的优选值(value)是氰基。
式(IV)化合物是通过将式(V)化合物
Figure A0081159700181
其中：
R1’和R2’如式(II)中所定义
与式(VI)化合物反应而制得
Figure A0081159700182
其中
R3’、R4’、和Rp如式(IV)中所定义，且L1代表离去基团，例如卤素如氯。
式(V)与(VI)化合物之间的反应可在惰性烃类溶剂例如环己烷中，在能提供形成所需产物的适当速度的任意温度下，优选在高温下，例如在溶剂的回流温度下，在碱、优选叔胺例如三乙胺存在下进行。
式(V)与(VI)化合物之间的反应是经由通常不用分离、并且在原位加热时能提供所需式(IV)化合物的中间体。在另一个方面，将该中间体分离出来，由此提供了制备式(IV)化合物的另一方法，其中将式(VII)化合物加热，其中
R1’、R2’、R3’、和R4’如式(II)中所定义，且Rp如式(IV)中所定义，以获得如上所定义的式(IV)化合物。
将化合物(VII)转化成式(IV)化合物的反应可在极性溶剂混合物例如二氧杂环己烷与水的混合物中，通常在所用溶剂混合物的回流温度下，在类似于J.Het.Chem.11，219-221，(1974)中描述的条件下方便地进行。
式(V)化合物是已知化合物，或者可用类似于制备已知化合物的方法，例如Meervein等人在Ann.Chem.641，1(1961)和Org.Synth.Collective VII，34-41中公开的方法制得。
式(VI)化合物是已知的，可商购获得，或者可用类似于制备已知化合物的方法，例如在J.March，Advanced Organic Chemistry，3rdEdition(1985)，Wiley Interscience中描述的方法制得。
式(III)化合物是已知的，或者可用类似于制备已知化合物的方法，例如在J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition(1985)，Wiley Interscience中描述的方法制得。
通式HNRs’Rt’胺可通过本领域已知的制备胺的方法，例如在Houben-Weil，Methoden der Organischen Chemie，Vol.XI/1(1957)和Vol.E16d/2(1992)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart中描述的方法制得。
或者，式(II)化合物可通过将式(VIII)化合物环化而制得
Figure A0081159700201
其中
R1’、R2’、R3’、和R4’如式(II)中所定义，且Rp’代表保护的羧基或可转化成羧基的基团，
然后按照需要将基团Rp’转化成羧基。
适当地，使用Suzuki反应条件，使用钯催化剂例如氯化二(乙腈)钯(II)，在有机碱例如三乙胺存在下，在其任意适当溶剂例如四氢呋喃中，在能提供形成所需产物的适当速度的任意温度下，优选在高温下，例如在所用溶剂的回流温度下进行该环化反应。
当Rp’是保护的羧基时，合适的保护基包括可通过常规水解方法例如通过使用氢氧化钾乙醇溶液的碱性水解除去的烷氧羰基例如苄氧基羰基。
Rp’的优选值是苄氧基羰基。
式(VIII)化合物可通过将式(IX)化合物
Figure A0081159700202
其中：
R1’和R2’如式(II)中所定义，
与式(X)化合物反应而制得其中
R3’、R4’如式(II)中所定义，且Rp’如式(VIII)中所定义。
式(IX)与(X)化合物之间的反应可在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中，在能提供形成所需产物的适当速度的任意温度下，优选在0-25℃，在钯催化剂，优选氯化二(三苯基膦)钯(II)，和铜盐、优选碘化亚铜(I)存在下进行。
式(IX)化合物是已知化合物，或者可用类似于制备已知化合物的方法，例如Yu M.S.等在Tetrahedron Letters，39，9347，(1998)中公开的方法制得。
式(X)化合物可通过将式(XI)化合物
Figure A0081159700212
其中
R3’、R4’如式(II)中所定义，且Rp’如式(VIII)中所定义
与式(XII)化合物反应而制得
Figure A0081159700213
式(XI)与(XII)化合物之间的反应可在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中，在能提供形成所需产物的适当速度的任意温度下，优选在0-25℃，在钯催化剂，优选氯化二(三苯基膦)钯(II)，和铜盐、优选碘化亚铜(I)存在下，以及在碱，优选叔胺例如三乙胺存在下进行。
式(XI)与(XII)化合物之间的反应经由中间体进行，如果需要的话该中间体可不用分离，并且可通过用氟化四正丁基铵除去起保护作用的甲硅烷基来由该中间体生成所需的式(X)化合物。在另一个方面，分离出该中间体，由此提供了制备式(X)化合物的另一方法，其中将式(XIII)化合物加热，其中
R3’、和R4’如式(II)中所定义，且Rp’如式(VIII)中所定义，以获得如上所定义的式(X)化合物。
式(XI)化合物是已知化合物，或者可用类似于制备已知化合物的方法，例如Buehler，C.A.等人在J.Am.Chem.Soc.68，574(1946)中公开的方法制得。
式(XII)化合物是已知的，可商购获得，或者可用类似于制备已知化合物的方法，例如在J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition(1985)，Wiley Interscience中描述的方法制得。
可依据标准化学操作将式(I)化合物或其盐或其溶剂化物从上述方法中分离出来。
可用适当常规方法制备式(I)化合物的盐和/或溶剂化物。
如果需要的话，可通过常规手段将本发明化合物的异构体混合物分离成单一立体异构体。例如，可通过使用光学活性酸作为拆分剂来拆分对映异构体。可用作拆分剂的合适的光学活性酸描述在“Topicsin Stereochemistry”，Vol.6，Wiley Interscience，1971，Allinger，N.L.和Eliel，W.L.Eds中。
或者，本发明化合物的任何对映异构体可通过使用已知构型的光学纯原料的立体有择合成来获得。
化合物的绝对构型可通过常规方法例如X-射线结晶学技术来确定。
任何反应性基团的保护可在上述方法的任何适当阶段进行。合适的保护基包括本领域内常用于保护特定基团的保护基。可用合适的常规方法制备和除去保护基，例如，可通过用适当甲硅烷化剂例如二叔丁基甲硅烷基二(三氟甲磺酸酯)处理来将羟基，包括二醇作为甲硅烷化衍生物保护起来。然后可使用常规方法，例如用氟化氢、优选吡啶复合物形式的氟化氢，任选在氧化铝存在下处理，或通过用乙酰氯在甲醇中处理来除去甲硅烷基。或者，可使用苄氧基来保护酚基，可通过使用诸如氯化钯(II)或10％钯/炭这样的催化剂的催化氢解来除去苄氧基。
可使用任何常规保护基将氨基保护，例如可通过用二碳酸二叔丁酯处理氨基来形成氨基甲酸叔丁酯，可通过使用例如氯化氢的含水乙醇溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液在酸性条件下水解来再生出氨基。氨基可以作为苄基衍生物(由适当胺和苄基卤在碱性条件下制备的)保护，可通过使用例如钯/炭催化剂的催化氢解来除去苄基。
可使用任何常用基团例如下述基团将吲哚的NH基团等保护：苯磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基(所有这些保护基都可通过用碱性试剂处理来除去)、苄基(可在液氨中用钠或在甲苯中用AlCl3来除去)、烯丙基(可通过在酸性条件下用氯化铑(III)处理来除去)、苄氧基羰基(可通过催化或碱性处理来除去)、三氟乙酰基(可通过碱性或酸性处理来除去)、叔丁基二甲基甲硅烷基(可通过用氟化四丁基铵处理来除去)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)(可通过在乙二胺存在下用氟化四丁基铵处理来除去)、甲氧基甲基(MOM)或甲氧基乙基(MEM)(可通过弱酸性处理来除去)。
羧基可作为烷基酯例如甲酯保护起来，可用常规方法制备和除去这样的酯，将甲氧羰基转化成羧基的一种常用方法是使用氢氧化锂水溶液。
离去基团是在反应条件下能从原料上裂解下来、以由此在特定位点上进行反应的基团。除非另有说明，否则这样的离去基团的适当实例是卤素、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
可按照需要通过本领域常规方法制备本文所述化合物的盐、酯和溶剂化物。例如，酸加成盐可通过用合适的酸处理式(I)化合物来制得。
羧酸酯可通过常规酯化方法制得，例如，烷基酯可通过用用适当链烷醇处理所需羧酸、通常在酸性条件下处理来制得。
酰胺可用常规酰胺化方法制得，例如，式CONRs’Rt’酰胺可通过用其中Rs’和Rt’如上所定义的式HNRs’Rt’胺处理相关羧酸来制得。或者，可按照在Tetrahedron Lett.48，4171-4173，(1977)中描述的方法，任选在三甲基铝存在下，用如上所定义的式HNRs’Rt’胺处理酸的C1-6烷基酯例如甲酯以生产相应的酰胺。
如上所述的本发明化合物具有有用的治疗特性。
特别值得关注的是与绝经期间和绝经后状态有关的骨质疏松。本发明还包括治疗和预防佩吉特氏病、与骨新生物有关的高钙血、以及如下所述依据其病因学分类的所有类型的骨质疏松疾病。原发性骨质疏松退化性I型或经绝后II型或老年青少年年轻人中的特发性继发性骨质疏松内分泌异常甲状腺机能亢进性腺机能减退卵巢发育不全或Turner′s综合征肾上腺皮质机能亢进或Cushing′s综合征甲状旁腺机能亢进骨髓异常多发性骨髓瘤和相关病症全身性肥大细胞增多症转移性癌Gaucher′s病结缔组织异常骨生成不完全高胱氨酸尿埃-当二氏综合征马方氏综合征门克斯综合征各种病因固定术或失重祖德克氏萎缩慢性堵塞性肺病慢性酒精中毒长期肝素施用长期服用抗惊厥药物
此外，本发明包括治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，和在自身免疫性疾病和移植中用作免疫抑制剂，用作抗异常脂血剂，和用于治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，并可用于治疗AIDS和阿尔茨海默氏病。这些化合物还被认为可用于治疗血管生成性疾病，即依赖血管生成的病症，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
因此，本发明提供了治疗和/或预防哺乳动物中与破骨细胞过度活动有关的疾病的方法，包括施用有效无毒量的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明提供了在人或非人哺乳动物中治疗骨质疏松以及相关的骨质稀少疾病的方法，包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明还提供了在人或非人哺乳动物中治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，自身免疫性疾病和移植，治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，AIDS和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤的方法，包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明提供了用作活性治疗物质的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明提供了可用于治疗或预防哺乳动物中与破骨细胞过度活动有关的疾病的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明提供了可用于治疗或预防骨质疏松以及相关骨质稀少疾病的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明提供了具有下述用途的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物：在人或非人哺乳动物中治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，自身免疫性疾病和移植，治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，AIDS和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
可施用式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物本身，优选施用作为还包含可药用载体的药物组合物。
因此，本发明还提供了药物组合物，其中包含式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物与可药用载体。
活性化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物一般是在单位剂型中施用。
能有效治疗上述疾病的量取决于诸如活性化合物效力、所选的可药用盐或可药用溶剂化物的特定性质、所治疗疾病的严重程度和哺乳动物体重这样的因素。然而，单位剂量通常含有0.01-50mg、例如1-25mg本发明化合物。单位剂量通常每天施用1次或1次以上，例如每天施用1、2、3、4、5或6次，更通常每天施用1-3或2-4次，这样对于70kg成人，总日剂量通常为0.01-250mg、更通常1-100mg、例如5-70mg，即约0.0001-3.5mg/kg/天、更通常0.01～1.5mg/kg/天、例如0.05～0.7mg/kg/天。
在这样的治疗中，活性化合物可通过任何合适的途径例如口服、非胃肠道或局部途径施用。对于这样的应用，化合物通常以包含医药或兽药载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物形式施用，但是确切的组合物形式将取决于给药方式。
组合物是通过混合制得，并适于口服、非胃肠道或局部给药，并且可呈片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、软锭剂、可重新配制的粉剂、可注射和输注的溶液或悬浮液、以及栓剂和透皮给药装置的形式。可口服给药的组合物是优选的，特别是成形的口服组合物，因为它们更便于一般使用。
用于口服给药的片剂和胶囊一般呈单位剂型的形式，并含有常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、稀释剂、制片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、和润湿剂。可依据本领域众所周知的技术给片剂包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖以及其它类似填充剂。
合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物例如羟乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。合适的可药用润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
这些固体口服组合物可通过常规混合、填充、制片等方法制得。可使用反复混合操作来将活性组分分布在采用大量填充剂的组合物中。这样的操作当然是本领域常规操作。
口服液体制剂可以呈例如水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，并可以作为使用前用水或其它适当载体重新配制的干燥产品使用。这样的液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯例如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及如果需要的话还包含常用矫味剂或着色剂。
为了非胃肠道给药，制备含有本发明化合物和无菌载体的液体单位剂型。根据载体和浓度，可将化合物悬浮或溶解。非胃肠道给药溶液一般是这样制得的：将化合物溶解在载体中、无菌过滤、然后填充到合适的瓶或安瓿中并密封。有利起见，还将辅助剂例如局麻剂、防腐剂和缓冲剂溶解在载体中。为了提高稳定性，可将组合物填充到瓶中，然后冷冻干燥，并真空除去水分。
非胃肠道给药悬浮液是以基本上相同方法制得的，除外的是将化合物悬浮而不是溶解，并且在悬浮在无菌载体中之前通过暴露于氧化乙烯来将化合物灭菌。有利起见，可向组合物中加入表面活性剂或润湿剂以促进活性化合物的均匀分布。
为了局部给药，组合物可呈用于系统递送活性化合物的透皮给药用膏剂或贴剂的形式，并可以用常规方法制备，例如按照在标准教科书例如“Dermatological Formulations”-B.W.Barry(Drugs andthe Pharmaceutical Sciences Dekker)或Harrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)中描述的方法。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中与破骨细胞过度活动有关的疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物在制备用于治疗和/或预防骨质疏松以及相关骨质稀少疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物在制备具有下述作用的药物中的应用：用于治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，自身免疫性疾病和移植，用于治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，AIDS和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
当依据本发明给药时，预计本发明化合物没有任何不可接受的毒性作用。按照通常惯例，组合物通常附有书面或印刷的关于在治疗中使用的说明书。
下述描述、实施例和药理方法是为了举例说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。描述和实施例描述1：反式-4，5-二氯-2-硝-β-二甲基氨基苯乙烯
Figure A0081159700291
将10.3g(50mmol)4，5-二氯-2-硝基甲苯(Helv.Chim.Acta1936，19，434-439)在11.9g(100mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在DMF(25ml)内的混合物中的溶液于100℃加热16小时。将该深色反应混合物真空浓缩，将残余物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤2次。用硫酸镁将该有机溶液干燥，然后真空浓缩，获得了12.6g(48mmol，产率96.5％)本标题化合物的粗产物，为暗红色晶体。描述2：2-甲氧基-4-氰基苯甲酰氯
Figure A0081159700292
将2-甲氧基-4-氰基苯甲酸(Tetrahedron Letters，1986，27(49)，5997-6000)(1g，5.6mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。迅速将草酰氯(1.5ml，8.2mmol)加到该溶液中，并加入一滴DMF。发生了剧烈反应，并释放出大量气体产物。将该溶液搅拌1小时，然后静置过夜。用旋转蒸发仪除去溶剂，获得了1.1g黄白色固体(5.6mmol，产率99％)，不用进一步纯化直接使用。描述3：3-甲氧基-4-[2-[(4，5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]-苄腈
Figure A0081159700293
将如在描述3中制备的2-甲氧基-4-氰基苯甲酰氯(1.1g，5.6mmol)分批加到反式-4，5-二氯-2-硝基-β-二甲基氨基苯乙烯(1.47g，5.6mmol)与三乙胺(1.5ml，10mmol)在环己烷(20ml)内的搅拌溶液中。然后将该溶液回流16小时。将该反应冷却，使用旋转蒸发仪除去所有挥发性物质。获得了深色残余物，然后将其溶解在二氯甲烷(40ml)中，并用10％碳酸钠溶液(20ml)洗涤。然后用硫酸钠将有机层干燥，过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。获得了深棕到黑色粉末(2.42g)，将其溶解在尽可能少量乙酸乙酯中，并向该溶液中加入己烷以沉淀出浅棕色粉末(1.72g，mp＝167-170℃)，不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将该中间体粗产物(1.2g)溶解在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中，并加入水(10ml)。将该溶液回流48小时，趁热过滤，然后在冰浴中冷却。获得了黄到棕色晶体，用布氏漏斗过滤，获得了0.60g(1.6mmol，产率30％)本标题化合物，mp＝171-174℃。1H NMR(CDCl3)δ＝8.27(s，1H)；7.81(d，1H)；7.49(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.28(d，1H)；4.61(s，2H)；4.00(s，3H).描述4：3-甲氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苄腈
将3-甲氧基-4-[2-(4，5-二氯-2-硝基)苯基-1-氧代-乙基]-苄腈(0.4g，1.0mmol)溶解在EtOH(10ml)和AcOH(10ml)中。将该溶液轻微回流，并用1小时以少量多次的方式加入铁粉(0.5g，9mmol)。将该溶液回流12小时，然后用旋转蒸发仪除去溶剂。用THF将残余物萃取数次。除去溶剂后，获得了3-甲氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苄腈粗产物(0.35g，1.0mmol，产率100％)，不用进一步纯化直接用于下一步骤。mp＝241-244℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.60(s br，1H)；7.98(d，1H)；7.85(s，1H)；7.67(s，1H)；7.65(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.14(s，1H)；4.00(s，3H).描述5：3-甲氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
将3-甲氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苄腈(0.35g，1.0mmol)悬浮在30％NaOH(20ml)和95％EtOH(20ml)中。然后将该混合物回流12小时，然后冷却至室温。使用旋转蒸发仪将该悬浮液浓缩至约一半体积，然后用布氏漏斗过滤获得了黄褐色到黄色粉末。将其在10％HCl中搅拌2小时。然后将该溶液过滤，获得了0.256g(0.76mmol，产率69％)本标题化合物的粗产物，通过色谱法纯化，获得了150mg纯的本标题化合物，mp＞270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.60(宽s，1H)；7.92(d，1H)；7.83(s，1H)；7.66(m，3H)；7.10(s，1H)；4.02(s，3H).描述6：2-乙氧基-4-氨基苯甲酸
Figure A0081159700312
将2-乙氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯(50g，211mmol)在NaOH水溶液(15％W/W，200ml)中的悬浮液轻微回流16小时。将所得浅棕色溶液冷却至室温，然后在冰水浴中冷却。加入浓盐酸(37％w/w)直至该溶液的pH达到6。将从该溶液中沉淀出来的固体真空过滤，在50℃干燥，获得了38.3g本标题化合物(产率100％)。描述7：2-乙氧基-4-氰基苯甲酸
Figure A0081159700321
在装配有密封机械搅拌器的1升反应器中，将CuCN(12g，134mmol)悬浮在100ml蒸馏水中。在剧烈搅拌下加入NaCN(18.3g，373mmol)，并将内温维持在40℃以下，直至所有CuCN溶解在溶液中。将2-乙氧基-4-氨基苯甲酸(20g，110mmol)在水(200ml)中的悬浮液与浓盐酸(33ml)搅拌，并在冰浴中冷却。当温度达到5℃时，以把温度维持在5℃以下的速度滴加NaNO2(9.7g，140mmol)在水(30ml)中的溶液。当所有NaNO2加入完毕后，经由冰冷却的滴液漏斗将该溶液缓慢地加到含有NaCN/CuCN溶液的反应器内。该反应剧烈地形成了氮气。加入几滴辛醇以控制泡沫。继续搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取所得悬浮液，用硫酸镁将有机相干燥，并真空浓缩，获得了15g本标题化合物(产率71.1％)，为浅棕色粉末，mp＝170-172℃。描述8：3-乙氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
按照描述1-5的方法，由在描述7中制得的2-乙氧基-4-氰基苯甲酸制得了本标题化合物。按2-乙氧基-4-氰基苯甲酸计，以总共18％的产率制得了本标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.63(s br，1H)；7.89(d，1H)；7.83(s，1H)；7.65(s，1H)；7.64(d，1H)；7.63(s，1H)；7.13(s br，1H)；4.27(q，2H)；1.48(t，3H).描述9：2，5-二甲氧基对苯二甲酸二甲酯
Figure A0081159700331
将2，5-二羟基对苯二甲酸(5g，25mmol)、K2CO3(10g，72mmol)和硫酸二甲酯(11ml，116mmol)在丙酮(100ml)中的悬浮液回流搅拌24小时。将该混合物趁热过滤，将溶剂蒸发至大约初始体积的一半。冷却后，沉淀出了白色针状物，过滤并干燥，获得了4.6g本标题化合物(产率73％)，mp＝141-143℃。描述10：2，5-二甲氧基对苯二甲酸单甲酯
Figure A0081159700332
将如在描述9中制得的2，5-二甲氧基对苯二甲酸二甲酯(4g，15.7mmol)在KOH甲醇溶液(0.86g KOH在100ml MeOH中的溶液)中的悬浮液回流3小时。将该溶液冷却，并真空除去溶剂。用稀盐酸处理该残余物，并过滤出固体。将该粗产物混合物通过柱色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了1.72g本标题化合物(产率44.7％)，mp＝123-124℃描述11：2，5-二甲氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
按照描述1-5的方法，由如在描述10中制得的2，5-二甲氧基对苯二甲酸单甲酯制得了本标题化合物。按2，5-二甲氧基对苯二甲酸单甲酯计，以46％的总产率制得了本标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.38(s br，1H)；7.79(s，1H)；7.68(s，1H)；7.5 1(s，1H)；7.43(s，1H)；7.11(d，1H)；3.92(s，3H)；3.91(s，3H).描述12：4-溴-3-羟基苯甲酸
该酸是按照类似于Buehler等人(Buehler，C.A.，Harris，J.O.，Shacklett，C和Block，B.P.；J.Am.Chem.Soc.，68，574-577(1946))描述的方法制得的。在室温、氩气氛、搅拌下，用2小时向3-羟基苯甲酸(50.0g，0.362mol)在乙酸(495ml)内的悬浮液中加入溴(57.97g，0.3627mol)在乙酸(192ml)中的溶液。期间内温从18.0上升至22.0℃。将该混合物搅拌21小时，然后真空浓缩，收集大约500ml馏出液。将所得浓缩溶液在4℃贮存2小时。过滤出所得白色固体，并用冷水(100ml)洗涤。将该固体溶解在最小体积的沸水(220ml)中，过滤并冷却至室温。通过过滤取出所得固体，用冷水洗涤，并在真空烘箱中于58℃干燥，获得了本标题化合物(12.50g，产率15.9％)，mp＝231-232℃，(lit mp 225-226℃)1。1H NMR(400.13 MHz，DMSO-d6)：13.00(1H，bs，CO2H)，10.64(1H，bs，OH)，7.60(1H，d，H-5，J5-6 8.0Hz)，7.52(1H，d，H-2，J2-6 2.0Hz)，7.29(1H，dd，H-6，J2-6 2.0Hz，J5-6 8.0Hz)描述13：3-苄氧基-4-溴苯甲酸苄酯
Figure A0081159700342
在13.1℃、氩气氛、搅拌下，用1.25小时向NaH(10.47g，60％重量，0.2616mol)在THF(1.40L)内的悬浮液中加入4-溴-3-羟基苯甲酸(28.11g，0.130mol)在THF(400ml)中的溶液，同时将内温保持在4-15℃。1.5小时后，用0.5小时加入苄基溴(44.3g，0.2591mol)在THF(70ml)中的溶液。向所得悬浮液中加入DMF(500ml)，并将该混合物温热至室温。15小时后，向该悬浮液中加入额外的DMF(1.5L)。约30分钟后，该反应混合物变得基本上澄清，TLC分析(25％EtOAc/己烷)表明所有原料都已消耗完毕。将该反应混合物用稀氯化铵(100ml)处理，并真空浓缩。向该浓缩物中加入乙酸乙酯(1.0L)和稀氯化铵(1.0L)，并分离各层。用乙酸乙酯(1×450ml和1×300ml)返萃取水层。用硫酸钠将总有机层干燥，过滤并真空浓缩。将所得固体从加热回流的乙醇∶水(9∶1；vol∶vol，200ml)中结晶，对此，向其中加入乙醇(65ml)直至所有物质都溶解。然后依次滴加水(17ml)，与额外的乙醇(8.0ml)。将所得溶液缓慢地冷却至室温。将所得固体过滤并干燥(44.54g)。然后将该固体溶解在热的乙醇(227ml)中，加入水(5.0ml)，然后缓慢地冷却至室温。过滤出所得晶体，用冷的乙醇(25ml)洗涤，并在真空烘箱中于50℃干燥，获得了本标题化合物(36.79g，产率71.5％)。mp＝80.5-81.5℃。1H NMR(400.13 MHz，CDCl3)：7.67-7.28(13H，复杂的m，芳环)，5.35(2H，s，CH2Ph)，5.20(2H，s，CH2Ph).描述14：3-苄氧基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸苄酯
Figure A0081159700351
将3-苄氧基-4-溴苯甲酸苄酯(33.00g，83.07mmol)置于三颈烧瓶中，并在真空下使用Firestone阀用氩气替换其中的空气。在搅拌下将该固体溶解在THF(215ml)中，然后加入三乙胺(396ml)。将该混合物在冰/水浴中冷却，并如上所述将该溶液脱气5次。迅速加入碘化亚铜(I)(127mg，0.66mmol)和氯化二(三苯基膦)钯(II)(933mg，1.33mmol)，并将该溶液再脱气2次。然后用10分钟通过注射器滴加三甲基甲硅烷基乙炔(17.6ml，124.6mmol)。移去冷却浴，并将该溶液缓慢地温热至室温。21小时后，TLC分析(25％EtOAc/己烷)表明基本上所有原料都已消耗完毕。通过真空下蒸发除去溶剂，并加入乙酸乙酯(500ml)和稀盐水(300ml)。分离出有机层，并用乙酸乙酯(1×250ml和1×100ml)返萃取水层。用硫酸钠将总的有机层干燥，过滤并蒸发，获得了粗产物，为棕色固体(36.2g)。将该固体溶解在热的乙酸乙酯(80ml)中，结晶出了本标题化合物。通过过滤分出该固体，用乙酸乙酯洗涤，并在真空烘箱中于40℃干燥，获得了纯的本标题化合物(13.75g，产率39％)，mp＝110.5-111.5℃。1H NMR(400.13M Hz，CDCl3)：7.66-7.28(13H，复杂的m，芳环)，5.36(2H，s，CH2Ph)，5.19(2H，s，CH2Ph)，0.26(9H，s，Si(Me3)3).
将滤液施加在硅胶硅胶筒(400g，Biotage 75M)上，然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，并真空浓缩，获得了本标题化合物(21.1g，产率60％)，为稍微不纯的浅棕色固体，不用纯化直接使用。描述15：3-苄氧基-4-乙炔基苯甲酸苄酯
Figure A0081159700361
在-55℃、氩气氛下，用7分钟向3-苄氧基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸苄酯(13.5g，32.56mmol)在THF(182ml)内的搅拌溶液中滴加氟化四正丁基铵溶液(33.9ml，1.0M THF溶液)。3分钟后，取样，TLC分析(25％EtOAc/己烷)表明所有原料都已消耗完毕。通过加入盐酸(0.4M，100ml)在稀氯化铵中的溶液来中止该反应。然后加入乙酸乙酯(250ml)，并分离各层。用乙酸乙酯(1×200ml和1×50ml)返萃取水层。用硫酸钠将总的有机层干燥，过滤并蒸发，获得了棕色油状物(14.3g)。将该油状物溶于甲苯(40ml)中，并施加到硅胶筒(400g，Biotage 75M)上。然后如下所述洗脱该硅胶筒∶己烷(400ml)，己烷∶甲苯(1∶1，vol∶vol，5.0L)，最后是含有4％乙醚的己烷∶甲苯(1∶1，vol∶vol，2.3L)。合并纯的级分，并真空蒸发，获得了本标题化合物(7.86g，产率70.5％)，为白色固体。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：7.67-7.27(13H，复杂的m，芳环)，534(2H，s，CH2Ph)，5.22(2H，s，CH2Ph)，3.44(1H，s，炔氢).描述16：4，5-二氯-2-碘苯胺
在室温、氩气氛下，用22分钟向3，4-二氯苯胺(1.944g，12.0mmol)在乙酸(40ml)内的搅拌溶液中滴加一氯化碘(2.96g，18.23mmol)在乙酸(25ml+5ml洗涤)中的溶液。搅拌1.5小时后，沉淀出了固体，将其过滤，并用5％硫代硫酸钠(100ml)洗涤。将该固体溶解在乙酸乙酯(100ml)中，并用饱和碳酸钠(100ml)和水(100ml)洗涤。用硫酸钠将所得固体干燥，过滤并蒸发，获得了暗色固体(2.69g)。将固体粗产物溶解在EtOAc/己烷(1∶1，vol∶vol，6.0ml)中，并施加到二氧化硅筒(90g，Biotage)上，如下所述进行洗脱：己烷(600ml)，4％EtOAc在己烷中的混合物(1L)，和5％EtOAc在己烷中的混合物(1L)。将纯级分真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄白色固体(0.912g，产率26.4％)。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：7.66(1H，s，H-3)，6.81(1H，s，H-6)，4.14(2H，bs，-NH2).MS(AP+)：m/z 288.0和290.1(MH+).描述17：4-(2-氨基-4，5-二氯-苯基乙炔基)-3-苄氧基苯甲酸苄酯
Figure A0081159700381
将3-苄氧基-4-乙炔基苯甲酸苄酯(820mg，2.395mmol)和4，5-二氯-2-碘苯胺(710mg，2.467mmol)置于三颈烧瓶中，并在真空下使用Firestone阀用氩气替换其中的空气。在搅拌下将该固体溶解在THF(13.0ml)中，然后加入三乙胺(20ml)。将该混合物在冰/水浴中冷却，并如上所述将该溶液脱气4次。迅速加入碘化亚铜(I)(4mg，0.02mmol)和氯化二(三苯基膦)钯(II)(27mg，0.04mmol)，并将该溶液再脱气2次。在室温搅拌6小时，TLC分析(25％EtOAc/己烷)表明所有原料3-苄氧基-4-乙炔基苯甲酸苄酯都已消耗完毕，通过真空蒸发除去溶剂，并加入乙酸乙酯(50ml)和稀的碳酸氢钠(25ml)。分离出有机层，并用乙酸乙酯(1×25ml)返萃取水层。用硫酸钠将总的有机层干燥，过滤并真空浓缩，获得了浅黄色固体(1.28g)。将该固体溶解在氯仿(50ml)中，加入硅胶(Merck 9385，3.25g)，并将该混合物真空浓缩。通过色谱法(Biotage 40g)纯化预负载在二氧化硅上的粗产物。用氯仿∶己烷(70∶30)洗脱硅胶筒，合并纯级分，并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.113g，产率92.5％)，为浅黄色固体。将样本从甲苯∶氯仿(45∶55)中重结晶，mp＝152.5-153.5℃。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：7.71(2H，m，芳环)，7.57-7.20(12H，复杂的m，芳环)，6.63(1H，s，芳环)，5.38(2H，s，CH2Ph)，5.15(2H，s，CH2Ph)，3.94(2H，s，-NH2).MS(AP+)：m/z 502.2和502.4(MH+).描述18：3-苄氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸苄酯
Figure A0081159700382
在氩气氛、搅拌下，将4-(2-氨基-4，5-二氯-苯基乙炔基)-3-苄氧基苯甲酸苄酯(28.32g，56.38mmol)溶解在温的乙腈(1.50L)中。将该混合物在冰/水浴中冷却，使用Firestone阀在低真空下将该溶液脱气，用氩气替换其中的空气。将该操作重复5次。将该搅拌的混合物温热至66℃，并迅速加入氯化二(乙腈)钯(II)(1.666g，5.638mmol)，然后温热至75℃。1.5小时后，取样，并通过TLC(25％EtOAc/己烷)分析，结果表明所有原料都已消耗完毕。将该反应缓慢地冷却至室温，从溶液中结晶出了本标题化合物。通过过滤取出该固体，用冷的乙腈(125ml)洗涤，并在真空烘箱中干燥，获得了本标题化合物(21.375g，产率75.5％)，为白色固体，mp＝168-169℃。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：9.79(1H，bs，-NH)，7.90-7.76(3H，复杂的m，芳环)，7.68(1H，s，芳环)，7.55-7.32(10H，复杂的m，芳环)，7.22(1H，s，芳环)，6.91(1H，m，芳环)，5.39(2H，s，CH2Ph)，5.29(2H，s，CH2Ph).MS(AP+)：m/z 502.2和502.4(MH+).描述19：3-苄氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸
将3-苄氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸苄酯(0.2g，0.398mmol)在EtOH(10ml)和THF(5ml)中的溶液与NaOH(5.3mg，1.33mmol)回流3小时。冷却后，真空除去溶剂，并用37％HCl处理残余物。过滤出沉淀，用水洗涤，并真空干燥，获得了0.14g(产率85％)本标题化合物，为黄色固体。mp＝＞250℃。实施例1：4-(5，6-二氯-IH-吲哚-2-基)-3-乙氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure A0081159700401
向如在描述8中制得的3-乙氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸(200mg，0.57mmol)在CH3CN(14ml)和THF(6ml)内的悬浮液中加入WSC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(104mg，55mmol)和1-羟基苯并三唑(77mg，0.57mmol)，并将该反应回流3小时。将4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(108mg，0.7mmol)加到该反应混合物中，并继续回流2小时。将该反应冷却，并真空除去溶剂。用30ml 10％NaOH处理该残余物，然后过滤。用水洗涤所得固体，干燥并通过硅胶色谱纯化，获得了154mg本标题化合物，为浅黄色粉末(产率55％)，mp＝253-255℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.56(s br，1H)；8.28(d br，1H)；7.85(d，1H)；7.82(s，1H)7.64(s，1H)；7.59(s，1H)；7.57(d，1H)；7.11(s，1H)；4.40-4.21(m，1H)；4.30(q，2H)；1.80(dbr，2H)；1.50(t，3H)；1.30(m，2H)；1.28(s，6H)；1.15(s，6H).ESI POS；AQA；溶剂：MeOH/喷雾3 kV/撇沫板：20 V/探针135℃：m/z 488(MH+)实施例2：4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-苄氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure A0081159700402
向如在描述9中制得的3-苄氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸(0.14g，0.34mmol)在THF(14ml)内的溶液中加入WSC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(0.078g，0.408mmol)和1-羟基苯并三唑(0.0551g，0.408mmol)，并回流6小时。滴加4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.064g，0.408mmol)在THF(2ml)中的溶液，并再回流2小时。真空除去溶剂，并将残余物悬浮在水中。过滤出固体，并真空干燥。用CH3CN(5ml)研制该固体，获得了0.094g(产率45％)本标题化合物，为白色粉末，mp＝220℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.64(s br，1H)；8.24(d br，1H)；7.87(d，1H)；7.76(s，1H)；7.68(d，1H)；7.62(s，1H)；7.59(dd，1H)；7.52(d，2H)；7.42(dd，2H)；7.34(dd，1H)；7.06(d，1H)；5.40(s，2H)；4.38-4.23(m，1H)；1.76(dd，2H)；1.25(dd，2H)；1.23(s，6H)；1.12(s，6H).ESI POS；AQA；溶剂：MeOH/喷雾3 kV/撇沫板：20 V/探针135℃：m/z 550(MH+)实施例3：4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-羟基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将如实施例2所述制得的4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-苄氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶4-基)-苯甲酰胺(0.08g，0.145mmol)在37％HCl(5ml)和EtOH(5ml)中的混合物回流3小时。冷却后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得固体(CH2Cl2/MeOH/NH4OH86∶10∶0.6)，用CH3CN研制后，获得了0.02g(产率39％)本标题化合物，为白色固体，mp＞270℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.44(s br，1H)；8.16(d br，1H)；7.80(d，1H)；7.78(s，1H)；7.69(s，1H)；7.48(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.08(s，1H)；4.36-4.20(m，1H)；1.73(dd，2H)；1.23(dd，2H)；1.23(s，6H)；1.11(s.6H).ESI POS；AQA；溶剂：MeOH/喷雾3 kV/撇沫板：20 V/探针135℃：m/z 460(MH+)实施例4：4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-丙氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure A0081159700421
将如实施例3所述制得的4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-羟基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(0.05g，0.109mmol)、K2CO3(0.045g，0.33mmol)和2-溴-丙烷(0.046mg，0.33mmol)在丙酮(5ml)中的混合物回流8小时。冷却后，将该混合物过滤，将有机相真空干燥，通过硅胶色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH32％(86∶10∶0.6)洗脱。用iPr2O研制所获得的化合物，并过滤，获得了0.017mg(产率37％)本标题化合物，为白色粉末，mp＞250℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝11.55(s br，1H)；8.19(d br，1H)；7.84(d，1H)；7.83(s，1H)；7.62(s，1H)；7.58(s，1H)7.56(d d，1H)；7.10(d，1H)；4.37-4.24(m，1H)；4.18(t，2H)；1.96-1.84(m，2H)；1.73(dd，2H)；1.20(dd，2H)；1.20(s，6H)；1.08(s，6H)；1.05(t，3H).ESI POS；AQA；溶剂：MeOH/喷雾3 kV/撇沫板：20 V/探针135℃：m/z 502(MH+)。在表1中所列出的实施例化合物是依据实施例1的方法制备的。
                                            表1
Figure A0081159700432
Figure A0081159700441
Figure A0081159700451
Figure A0081159700461
在表2中所列出的实施例化合物是依据实施例4的方法制备的。
                                           表2
Figure A0081159700482
Figure A0081159700491
生物测定背景
已知，通过附着在骨上，生电H+-腺苷三磷酸酶(ATP酶)被极化到破骨细胞-骨界面上。该泵将大量质子运输到吸收微环境中，以影响骨物质代谢，并产生胶原酶降解骨基质所需的酸性pH。
该破骨细胞质子泵的空泡性质最初是由Blair[H.C.Blair等人，Science，245，855(1989)]识别的，并由Bekker[P.J.Bekker等人，J.Bone Min.Res.，5，569(1990)]和Vnnen[H.K.Vnnen等人，J.Cell.Biol.，111，1305(1990)]证实。该证据是基于从鸟破骨细胞中制备破碎的膜碎片(得自禁食钙产蛋母鸡的髓骨)。所得膜囊在ATP的作用下酸化，这易于通过测定吖啶橙—一种积聚到酸性隔室内的弱碱的荧光猝灭来评价。
该生物模式表明破骨细胞质子泵属于空泡样ATP酶，因为N-乙基马来酰亚胺(NEM)-一种含巯基的试剂、和巴菲罗美辛A1-一种选择性空泡H+-ATP酶抑制剂抑制了质子运输[J.E.Bowman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85,7972(1988)]，而其没有被哇巴因-一种Na+/K+-ATP酶、原钒酸钠-一种P-ATP酶抑制剂、或奥美拉唑或SCH 28080-二者都是胃H+/K+-ATP酶抑制剂所抑制[J.P.Mattsson等人，Acta Physiol.Scand.，146，253(1992)]。
已知空泡ATP酶的特定抑制剂例如巴菲罗美辛A1能够抑制破骨细胞组织中的骨吸收[K.Sundquist等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.168，309-313(1990)]。抑制膜囊中的质子运输和v-ATP酶活性从禁食钙的产蛋母鸡中制备骨微粒体粗产物
膜囊是由得自产蛋母鸡的胫骨和股骨的髓骨制备的，其中所述母鸡禁食钙至少15天。简言之，用24解剖刀片切下骨碎片，悬浮在40ml分离培养基(0.2M蔗糖，50mM KCl，10mM Hepes，1mM EGTA，2mM二硫苏糖醇，pH7.4)中，并经由100μm孔径的尼龙网过滤。整个操作都是在4℃进行的。在40ml分离培养基中在陶器(20冲程)内均化后，进行首次离心(6,500×gmax×20分钟)以除去线粒体和溶酶体。将上清液以100,000×gmax离心1小时，把离心团收集在1ml分离培养基中，分成200μl的等分试样，立即在液氮中冷冻，并在-80℃贮存。使用Biorad比色试剂盒依据Bradford的方法[M.Bradford，Anal.Biochem.，72，248(1976)]测定蛋白含量。使用5-10μl膜制备物进行质子运输测定。纯化破骨细胞膜
将1ml如上所述制得的微粒体囊施加到(约0.2ml/管)由3.5ml15％、30％和45％(w/w)蔗糖在分离培养基中的混合物构成的蔗糖梯度的顶部上，并以280,000gmax离心2小时(SW 41 Ti rotor)。离心后，收集30-45％蔗糖界面，在分离培养基中稀释约20倍，并以100,000gmax离心1小时(SW 28 rotor)。将离心团重悬在1ml分离培养基中，分成等分试样，在液氮中冷冻，并在-80℃贮存直至使用。人肾膜
依据文献中报道的关于牛肾的方法(S.Gluck，J.Biol. Chem.，265，21957(1990))，手术后，将得自人肾皮层的人肾膜立即冷冻。制备人破骨细胞微粒体囊
用玻璃-聚四氟乙烯匀化器(1000rpm×20冲程)将得自破骨细胞瘤的破骨细胞样巨细胞均化，并将均化物以6000×gmax离心20分钟。然后将所得离心团以100000×gmax离心60分钟以沉降出微粒体部分。重悬在1ml pH7.4的离心培养基中，通过浸入在液氮中冷冻，并在-80℃贮存直至使用。膜囊中的质子运输
将5-20μl膜囊加到含有0.2M蔗糖，50mM KCl，10mM HepespH7.4，1mM ATP.Na2，1mM CDTA，5μM缬氨霉素和4μM吖啶橙的1ml缓冲液中。加入5mM MgSO4来开始反应。通过测定吖啶橙荧光猝灭的初始斜率来半定量评估膜囊中的质子运输(激发490nm；发射530nm)。结果以占两个对照的平均值的百分比表示。巴菲罗美辛-敏感性ATP酶活性的抑制
在纯化的膜囊中通过测定在或不在巴菲罗美辛A1存在下在96孔平板中于37℃培养的30分钟期间内的无机磷酸盐(Pi)释放来评估抑制巴菲罗美辛-敏感性ATP酶活性。该反应培养基含有1mM ATP，10mM HEPES-Tris pH8，50mM KCl，5μM缬氨霉素，5μM尼日利亚菌素，1mM CDTA-Tris，100μM钼酸铵，0.2M蔗糖和膜(20μM蛋白/ml)。通过加入MgSO4(8-臂移液管)开始反应，30分钟后，加入4体积依据Chan的方法[Anal.Biochem.157，375(1986)]制备的孔雀绿试剂(96-臂移液管)来终止反应。2分钟后，使用微板读数器测定在650 nm的吸收度。结果以nmol(Pi)×mg蛋白-1×分钟-1表示，并且对于每个实验，代表着一式三份的平均值±sem。药理数据
本发明化合物能够以50nM-2μM抑制鸡破骨细胞中的巴菲罗美辛-敏感性ATP酶，以30nM-5μM抑制人破骨细胞中的巴菲罗美辛-敏感性ATP酶。

Claims (29)

1.式(I)化合物
Figure A0081159700021
或其盐、或其溶剂化物，其中
R1和R2分别独立地代表C1-6烷氧基或卤素；
R3和R4分别独立地代表氢、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、羟基、羧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、二羟基C1-6烷氧基、一-和二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基，且
R5代表-NRsRt，其中Rs和Rt分别独立地代表氢、未取代或取代的C1-6烷基、或未取代或取代的杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2分别独立地代表甲氧基或氯。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是5-氯，且R2是6-氯。
4.权利要求1的化合物，其中R3是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、羧基乙氧基、羟基乙氧基、二羟基丙氧基、二甲基氨基乙氧基或氨基丙氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R4是氢或甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中Rs或Rt代表未取代或取代的C1-6烷基、或未取代或取代的杂环基。
7.权利要求1或6的化合物，其中Rs或Rt代表3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基或3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙基。
8.权利要求1的化合物，其中Rs或Rt代表未取代或取代的哌啶基。
9.权利要求1或8的化合物，其中Rs或Rt代表1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基。
10.权利要求1的化合物，其中Rt是氢。
11.式(IA)化合物或其盐或其溶剂化物
Figure A0081159700031
其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1的式(I)中所定义，Rs是3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基或3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙基，且Rt是氢。
12.式(IB)化合物或其盐或其溶剂化物
Figure A0081159700032
其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1的式(I)中所定义，Rs是3-吡啶基或3-(6-甲氧基)吡啶基，且Rt是氢。
13.式(IC)化合物或其盐或其溶剂化物其中：
R2、R4、和R5如权利要求1的式(I)中所定义，Rs是2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，Rt是氢，R3是3-乙氧基，且R1是5-氯或5-甲氧基。
14.式(ID)化合物或其盐或其溶剂化物其中：
R1、R2、R4、和R5如权利要求1的式(I)中所定义，Rs是2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，Rt是氢，且R3是2-甲氧基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-苄氧基、3-(2-羧基乙氧基)、3-(2-羟基乙氧基)、3-(2，3-二羟基丙氧基)、3-(2-二甲基氨基乙氧基)或3-(3-氨基丙氧基)和3-羟基，且R4是5-甲氧基或氢。
15.式(IE)化合物或其盐或其溶剂化物
Figure A0081159700042
其中：
R1、R2、R4、和R5如权利要求1的式(I)中所定义，Rs是1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基，Rt是氢，R3是2-甲氧基或3-乙氧基，且R4是5-甲氧基或氢。
16.式(IF)化合物或其盐或其溶剂化物
Figure A0081159700051
其中：
R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1的式(I)中所定义，Rs是1-苄基哌啶-4-基、1-(4-乙氧基羰基)丁基哌啶-4-基、1-(4-羟基羰基)丁基哌啶-4-基，且Rt是氢。
17.选自下列的化合物：
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-乙氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-苄氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-羟基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-丙氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-[3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-[3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-3-乙氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-吡啶基)-3-乙氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-(6-甲氧基吡啶基))-3-乙氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-乙氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺；
4-(5-甲氧基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-乙氧基苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-((1-乙氧基羰基戊基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-((羧基丁基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-(羟基羰基甲氧基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-(3-氨基-丙氧基)苯甲酰胺；
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)苯甲酰胺；和
4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2，3-二羟基-丙氧基)苯甲酰胺。
18.制备权利要求1的式(I)化合物或其盐或其溶剂化物的方法，所述方法包括用式(III)化合物
                HNRs’Rt’    (III)其中：
Rs’和Rt’分别代表如式(I)中所定义的Rs和Rt或其保护形式，
将式(II)化合物酰胺化
Figure A0081159700071
其中
R1’、R2’、R3’、和R4’分别代表如式(I)中所定义的R1、R2、R3、和R4或其保护形式，
然后按照需要进行一个或多个下述步骤：
(i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；
(ii)除去任何保护基；
(iii)制备所形成的化合物的盐或溶剂化物。
19.治疗和/或预防哺乳动物中与破骨细胞过度活动有关的疾病的方法，该方法包括施用有效无毒量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
20.在人或非人哺乳动物中治疗骨质疏松以及相关的骨质稀少疾病的方法，包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
21.在人或非人哺乳动物中治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，自身免疫性疾病和移植，治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，AIDS和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
22.用作活性治疗物质的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
23.可用于治疗或预防哺乳动物中与破骨细胞过度活动有关的疾病的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
24.可用于治疗或预防骨质疏松以及相关骨质稀少疾病的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物。
25.具有下述用途的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物：在人或非人哺乳动物中治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，自身免疫性疾病和移植，治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，AIDS和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
26.药物组合物，其中包含权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物与可药用载体。
27.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中与破骨细胞过度活动有关的疾病的药物中的应用。
28.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物在制备用于治疗和/或预防骨质疏松以及相关骨质稀少疾病的药物中的应用。
29.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用溶剂化物在制备具有下述作用的药物中的应用：用于治疗肿瘤，尤其是肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病，病毒性病症(例如涉及塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感A和B病毒、HIV病毒的病症)，溃疡(例如慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)，自身免疫性疾病和移植，用于治疗和/或预防高胆固醇血以及动脉粥样硬化疾病，AIDS和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511429A (zh) * 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
CN101068781B (zh) * 2004-10-04 2012-02-01 美瑞德生物工程公司 用于阿尔茨海默氏病的化合物
CN101243043B (zh) * 2005-07-22 2013-03-20 朱利亚尼国际有限公司 Ppar受体和egf受体特异性化合物及其盐以及它们在医药领域中的用途
CN103201268A (zh) * 2010-09-08 2013-07-10 百时美施贵宝公司 作为广谱流感抗病毒药物的新型哌嗪类似物
CN113024432A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 上海科胜药物研发有限公司 一种氨磺必利药典杂质的制备方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101106631B1 (ko) 2003-02-13 2012-01-20 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
WO2005009993A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
ITMI20040875A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali
DE602005023360D1 (de) 2004-09-17 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindole als HIV-Inhibitoren
US7833805B2 (en) * 2004-10-21 2010-11-16 University Of Cincinnati Selectively permeable membranes on porous substrates
WO2007010723A1 (ja) * 2005-07-20 2007-01-25 National University Corporation Kanazawa University トリプトファン誘導体及びその用途
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
CN101282929A (zh) 2005-08-15 2008-10-08 Irm责任有限公司 用作tpo模拟物的化合物和组合物
EP1779849A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
JP2009531280A (ja) 2006-01-25 2009-09-03 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
KR20080089453A (ko) 2006-01-25 2008-10-06 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 물질대사 장애의 치료용 화합물
US20090176885A1 (en) 2006-02-02 2009-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
BRPI0717511A2 (pt) 2006-09-29 2013-11-19 Idenix Pharmaceuticals Inc Composto puro, composição farmacêutica, métodos para tratar uma infecção por hiv, para prevenir uma infecção por hiv, para inibir a replicação de hiv, e, uso de um composto
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
AU2010213093B2 (en) 2009-02-16 2016-01-07 Nogra Pharma Limited Alkylamido compounds and uses thereof
US20110038852A1 (en) * 2009-06-10 2011-02-17 3-V Biosciences, Inc. Antivirals that target transporters, carriers, and ion channels
WO2012045451A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen Novel therapeutic treatment of progranulin-dependent diseases
WO2012078416A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Rfs Pharma, Llc Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof
CN104254327A (zh) 2012-02-09 2014-12-31 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
CN104284655B (zh) 2012-04-18 2017-10-27 诺格拉制药有限公司 治疗乳糖不耐受的方法
EP4495101A3 (en) 2019-02-08 2025-04-30 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
CZ217697A3 (cs) * 1995-01-10 1998-03-18 Smithkline Beecham S. P. A. Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití
JP2000514074A (ja) 1996-07-09 2000-10-24 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体
PL191633B1 (pl) * 1997-12-24 2006-06-30 Nikem Res Srl Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101068781B (zh) * 2004-10-04 2012-02-01 美瑞德生物工程公司 用于阿尔茨海默氏病的化合物
CN101243043B (zh) * 2005-07-22 2013-03-20 朱利亚尼国际有限公司 Ppar受体和egf受体特异性化合物及其盐以及它们在医药领域中的用途
CN101511429A (zh) * 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
CN103201268A (zh) * 2010-09-08 2013-07-10 百时美施贵宝公司 作为广谱流感抗病毒药物的新型哌嗪类似物
CN103201268B (zh) * 2010-09-08 2015-08-12 百时美施贵宝公司 作为广谱流感抗病毒药物的新型哌嗪类似物
CN113024432A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 上海科胜药物研发有限公司 一种氨磺必利药典杂质的制备方法

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