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WO1991018893A1 - Nouveau derive de 1,4-thiazine et cardiotonique contenant ce compose comme ingredient actif - Google Patents

Nouveau derive de 1,4-thiazine et cardiotonique contenant ce compose comme ingredient actif Download PDF

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Publication number
WO1991018893A1
WO1991018893A1 PCT/JP1991/000732 JP9100732W WO9118893A1 WO 1991018893 A1 WO1991018893 A1 WO 1991018893A1 JP 9100732 W JP9100732 W JP 9100732W WO 9118893 A1 WO9118893 A1 WO 9118893A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
thiazine
tetrahydropyrid
hydroxy
brs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1991/000732
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Muneaki Takase
Kimitomo Yoshioka
Hiroaki Yamazaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zenyaku Kogyo KK
Original Assignee
Zenyaku Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo KK filed Critical Zenyaku Kogyo KK
Publication of WO1991018893A1 publication Critical patent/WO1991018893A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention has the general formula I
  • the present invention relates to a novel 1,4-thiazine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof represented by the formula:
  • the present inventors have succeeded in synthesizing a novel 1,4-thiazine derivative as a cardiotonic agent that has an excellent positive inotropic effect, which is superior to conventional compounds, and that suppresses an increase in heart rate
  • the present invention relates to a 1,4-thiazine derivative having a substituted tetrahydropyridyl group or a substituted piperazinylmethyl group at the 6-position represented by the general formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition thereof.
  • the present invention relates to salts and cardiotonic agents containing them as active ingredients.
  • lower means a group having 1 to 6 carbon atoms, if not limited.
  • the “lower alkyl group” includes straight-chain or branched alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-vinyl, n-butynole, tert-butynole, n-pentynole, and n-hexyl. Groups.
  • the “lower alkoxy group” includes straight-chain or branched alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy and n-pentoxy Is mentioned.
  • alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy and n-pentoxy Is mentioned.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule
  • the compound includes isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention represented by the general formula I can be produced, for example, by the following method.
  • a 1,4-thia having a substituted tetrahydropyridyl group at the 6-position an unsubstituted or substituted phenacyl ester having a molarity equal to or greater than that of a 1,4-thiazine derivative (general formula ⁇ ⁇ ) disclosed in Japanese Patent Publication No. 1-21830 or JP-A-61-85386.
  • Reaction of the amide or alkyl ester in a lower alcohol for example, methanol, ethanol or iso-propanol, at room temperature for 1 day or under reflux with heating for 1 to 8 hours to remove the substituent of the quaternary amine salt.
  • the 1.4-thiazine derivative (hereinafter referred to as Intermediate 1) at the position is precipitated as yellow crystals.
  • This intermediate 1 is a novel compound.
  • Precipitated Intermediate 1 is of high purity that does not require further purification, but can be obtained by general purification methods, such as recrystallization with methanol, ethanol, anhydrous ethanol, etc., or column chromatography. May be purified.
  • This intermediate 1 is dissolved in a lower alcohol such as methanol, ethanol, iso-blovanol or the like, and an equimolar to 10-fold molar reducing agent, for example, sodium borohydride, is gradually added under cooling, and By stirring for 24 hours, a 1,4-thiazine derivative having a substituted tetrahydropyridyl group at the 6-position, which is a compound of the present invention, can be produced (reaction formula 1).
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, iso-blovanol or the like
  • an equimolar to 10-fold molar reducing agent for example, sodium borohydride
  • This intermediate 2 was reacted with a 1,4-thiazine derivative (general formula ⁇ ) in the presence of formalin in a solvent at 60 to under reflux for 3 to 5 hours, followed by post-treatment by a conventional method. Purification by column chromatography or recrystallization can produce a 1,4-thiazine derivative having a substituted biperazinylmethyl group at the 6-position, which is the compound of the present invention.
  • the solvent used in this case include lower alcohols such as methanol, ethanol, and iso-propanol; lower carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and butyric acid; and dimethyl sulfoxide. Use side or mixed solvent of them and water (Reaction formula 3)
  • the compound of general formula I can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt with a suitable acid.
  • suitable acid for inorganic acids, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, birubic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid Acids, lingic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like are used.
  • the cervix was dissected and sacrificed by phlebotomy.
  • the heart was excised, the left atrium and the right atrium were isolated and used as left and right atrial specimens, respectively. Both samples were suspended in a 15 ml Magnus bath with a load of lg, contraction during electrical stimulation (1 Hz, 5 msec, 1.5X threshold voltage) from the left atrial sample, spontaneous contraction from the right atrial sample. Recordings were made on a polygraph system via a transducer (Orientec, T7-8-240).
  • ICR mice In acute toxicity studies, ICR mice (5 weeks old, body weight 25 ⁇ 2 g) are intraperitoneally administered with a test compound prepared in saline containing 1.0% hydroxypropyl cellulose (HPC) and observed for 14 days.
  • the LD 50 was determined by the Litchfield-Wilcoxon method.
  • the compounds of the present invention selectively increase myocardial contractile force without causing an increase in heart rate, and have low acute toxicity, so that they are useful for treatment and prevention of heart disease. is there.
  • oral administration In administering the compound of the present invention to the human body, oral administration, injection (subcutaneous, muscle, intravenous) and other methods are used.
  • oral administration when used as a solid preparation, it can be made into tablets, granules, powders, capsules, etc., binders such as sugars and cellulose preparations commonly used in pharmaceutical preparations, bulking agents, disintegration An additive such as an agent may be included.
  • binders such as sugars and cellulose preparations commonly used in pharmaceutical preparations, bulking agents, disintegration
  • An additive such as an agent may be included.
  • oral liquid preparation When used, they may be in the form of an internal solution, suspension, emulsion, syrup or the like, or may be in the form of a dry product which is redissolved before use.
  • aqueous solution for injection, it may be in the form of an aqueous solution, suspension, oily or water-soluble emulsion, but is usually adjusted by dissolving or suspending in a solvent such as sterile water or physiological saline. If necessary, commonly used solubilizers, stabilizers, preservatives, tonicity agents and the like may be added.
  • LO rag preferably 0.6 to 6 mg divided into 1 to 3 divided doses. Can be administered.
  • Example 1- (2,4-Dimethoxyphenylcarbonylmethyl) -4- (5-methyl-2H-1.4-thiazine-3 (4H) -one-6-yl) pyridinium bromide The same treatment as in 1) was performed to obtain the title compound.
  • IlUKBi cm— 1 3330, 3220, 3105, 1675, 1630
  • IRCKBrJcm- 1 3210, 3090, 1680, 1650, 1630
  • IRCKBricm- 1 3200, 3100, 1700, 1655
  • the myocardial contractile force can be selectively increased without increasing the heart rate, and Because of its low toxicity, it is useful as a cardiotonic in the treatment and prevention of heart disease.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 新規 1,4 -チアジン誘導体及びそれを有効成分とする強心剤 技 術 分 野
本発明は一般式 I
R 3 . NRSI、 \ 1
R 0 式中、 但し
(R
nは
級ア
置換
X
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
で表される新規 1 , 4-チアジン誘導体又はその薬学的に許容され る酸付加塩並びに新規 1， 4-チアジン誘導体を有効成分とする強 心剤に関する。
背 景 技 術
強心作用を有する 1 , 4-チアジン誘導体と しては、 特公平 1 - 21830号、 特開昭 61-85386号、 特開昭 61- 225174号等が知られて いる。
これらの 1 , 4-チアジン誘導体はいずれも優れた強心作用を有 するものの、 心拍数を上昇させることから、 臨床応用には好ま しく なかった。
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 強心剤と して、 従来の化合 物より好ま しい優れた陽性変力作用を持ちかつ心拍数の上昇を 抑制した新規 1 , 4-チアジン誘導体の合成に成功し、 本発明を完 成した。 即ち、 本発明は前記一般式 I で表されるような置換テ トラ ヒ ドロピリ ジル基又は置換ピペラジニルメチル基を 6位に 有する 1 , 4-チアジン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加 塩並びにそれらを有効成分とする強心剤にかかるものである。
本発明の化合物は前記一般式 I で示されるが、 この式中の各 記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「低級」 とは限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意 味する。 「低級アルキル基」 と してはメ チル、 ェチル、 n -プロ ピル、 iso—プ oビノレ、 n—ブチノレ tert ブチノレ、 n ペ ンチノレ、 n—へキ シル等の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 と してはメ トキシ、 エ トキシ、 n-プロ ポキシ、 iso-プロポキシ、 n-ブ トキシ、 tert-ブ トキシ、 n-ぺ ン トキシ等の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。 本発明の化合物しては、 例えば、
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-メ トキシフヱニル） ェチル ]-1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4 -ィル] -5 -メ チル -2H-1，4-チ ァジン -3(4H)-ォン
• 6 - [1-(2-ヒ ドロキシ -2-フェニルェチル）-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ビリ ド -4 -ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)- ォン
• 6-[1-[2-(2-ク ロ口フ ニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2，5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(3-ク ロロフヱニル） - 2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4 -チア ジ ン - 3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(4-ク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロキシェチル] - 1,2,5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1 ,4-チァジ ン - 3(4H)-ォン
• 6-[1-[2- (2,4-ジク ロロフエニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1, 2,5,6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チ ァ ジンー 3(4H)-ォン
• 6 - [1 - [2- (3, 4-ジク ロロフエニル） - 2-ヒ ドロキシェチル] -1, 2,5,6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チ ァジン -3(4H)-ォン
• 6-[1 - [2-ヒ ドロキシ- 2-(2-メ トキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1，4-チア ジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-U -メ トキシフユニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H - 1,4-チア ジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(2,4-ジメ トキシフエニル）ェチル ]- 1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4 - チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [1-[2-ォキソ -2-(2,4-ジメ トキシフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チア ジン -3(4H)-ォン
• 6- [ [2-ヒ ドロキシ -2-(2,5-ジメ トキシフエ二ル）ェチル] - 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4- チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2 -ヒ ドロキシ -2-(2-メ チルフエニル）ェチル ]-1,2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2 -ヒ ドロキシ -2-(3-メ チルフエニル）ェチル ]-1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] - 5-メ チル -2H-1,4-チアジ ン- 3(4H)-ォン
• 6-[1 - [2-ヒ ドロキシ -2- (4-メ チルフエニル）ェチル 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メチル -2H-1.4-チアジ ン -3(4H)-ォン • 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2- (2, 4-ジメ チルフヱニル）ェチル ]-1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル ]-5-メ チル -2H-1,4-チ ァジン- 3(4H)-ォン
• 6 - [1 - [2-ヒ ドロキシ -2-(2-ヒ ドロキシフエニル）ェチル ]-1, 2 ,5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チ ァジン- 3 (4H)-オン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(3-ヒ ドロキシフエニル）ェチル] - 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル ]-5-メ チル -2H-1,4 -チ ァジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ- 2-(4-ヒ ドロキシフヱニル）ェチル ]-1， 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4 -チ ァジン -3(4H)-ォン
• 6- [1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-二 ト ロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4 -ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チア ジ ン- 3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2- (3-二 ト ロフヱニル）ェチル ]-1,2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1，4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6 - [1-[2-ヒ ドロキシ -2- (4-二 ト ロフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(4-ァ ミ ノ フヱニル） -2-ヒ ドロキシェチル] - 1,2，5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル- 2H-1，4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-[3,4- (メ チレンジォキシ）フェニル] ェチル ]-1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル]- 5 -メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [1-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-ィ ソブロ ピルフェニル）ェチル] - 1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル- 2H-1，4- チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [1- [2- (4-ビフヱ二リ ル）-2-ヒ ドロキシェチル] - 1,2， 5,6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5 -メ チル -2H-1.4 -チアジン- 3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(4-フルオロフェニル） - 2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル ]-5 -メ チル -2H-1，4-チア ジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(4-シァノ フエニル） -2-ヒ ドロキシェチル] - 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド—4-ィノレ] -5-メ チルー 2H-1.4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-[2-(ト リ フルォロメ チル）フエニル] ェチル ]- 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5 -メ チル- 2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [1- [2-(4-ブロモフヱニル） -2-ヒ ドロキシェチル] - 1，2,5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル]- 5 -メ チル- 2H-1.4-チアジ ン- 3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-[3-(ト リ フルォロメ チル）フエニル] ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-ォン
• 6-[1 -（2-ヒ ドロキシ -2 -フェニルェチル）-1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -4, 5-ジメ チル -2H-1，4-チア ジン -3- ォン
• 4-ェチル -6-[1-(2-ヒ ドロキシ -2-フエニルェチル） - 1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H - 1，4-チアジ ン -3-ォン
• 6- [1-[2-(4-ク ロ口フユニル） -2-ヒ ドロキシェチル） -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4 -ィル] -4, 5-ジメ チル -2H-1.4-チ ァジン -3-ォン
• ト レオ、 エリ ト ロ- 6-[1-(2-ヒ ドロキシ -2-フエニル -1-メ チルェチル） -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• ト レオ、 エリ ト ロ- 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2- (4-メ チルフエ ニル） -1-メ チルェチル] -1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4- ィル〕 -5-メ チル -2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン
• ト レオ、 エリ ト 口- 6 - [1-[2-(3-ク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロ キシ -1-メ チルェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4 -ィ ル] -5-メ チル -2H-1 ,4-チァジン -3(4H)-ォン
• ト レオ、 エリ ト 口- 6-[1-[2-(4—ク ロロフヱ二ル）' -2-ヒ ド口 キシ -1-メ チルェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィ ル ]-5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• ト レオ、 エリ ト ロ- 6-[1-[2-(3,4-ジク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロキシ -1-メ チルェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 5-メ チル- 6- (1-フェニルェチル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピ リ ド- 4-ィル） -2H-1,4-チアジン- 3(4H)-ォン
• 6- (1-ベンジル- 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル） -5- メ チル -2H-1.4-チアジン- 3(4H)-ォン
• 6 -（1-ェチル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル） -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-ォン • 5-メ チル -6-(l-メ チル -1,2, 5,6，-テ トラ ヒ ドロ ビリ ド -4- ィル） -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(2-ク ロ口フエニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -3-メ チル -1,2,5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-メ チルフヱニル）ェチル ]-3-メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(3-ヒ ドロキシフエニル）ェチル ]-3- メ チル -1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2 H-l，4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-メ トキシフヱニル）ェチル ]-3- メ チル- 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2 H-1,4-チア ジン- 3(4H)-ォン
• 6 - [1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-二 ト ロフェニル）ェチル ]-3-メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H - 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-(2-ヒ ドロキシ- 2-フェニルェチル）-3-メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル ]-5-メ チル -2H-1.4-チアジ ン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2 -ヒ ドロキシ -2-[2-(ト リ フルォロメ チル）フエニル] ェチル ]-3-メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] - 5-メ チル- 2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォ ン
• 6-[1-[2-(4-ピフェニリ ル） -2-ヒ ドロキシェチル] -3-メ チ ル- 1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H- 1, 4-チアジン -3(4H)-ォン • 6-[4- [2-ヒ ドロキシ -2- (2-ヒ ドロキシフエニル）ェチル ]-1- ビペラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)- ォン
• 6-[4-[2-ヒ ドロキシ -2-[2- (ト リ フルォロメ チル）フェニル] ェチル ]-1 -ピペラ ジニルメ チル] - 5-メ チル -2H-1,4-チア ジ ン- 3(4H)-ォン
• 6- [4-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-二 ト ロフエニル）ェチル] - 1-ピ ペラ ジニルメ チル ]-5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォ ン
• 6 - [4-[2 -（4-ピフエ二リル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1-ピぺ ラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H) -才ン
• 6- [4- (4-ク ロロフヱ二ルカルボニルメ チル） -1-ビペラ ジニ ルメ チル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4-(4 -メ チルフエ二ルカルボニルメ チル） -1-ビベラ ジニ ルメ チル] -5-メ チル -2H - 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6- (4-フェニルカルボニルメ チル -1-ピペラ ジニルメ チル） - 5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4-(2,4-ジメ トキシフエニルカルボニルメ チル） -1-ピぺ ラ ジニルメ チル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4-(2-メ トキシフエニルカルボニルメ チル） - 1 -ピペラ ジ ニルメ チル] -5-メ チル- 2H-1.4 -チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [4- (4-メ トキシフエニルカルボニルメ チル） -1-ピペラ ジ ニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [4-(2，5-ジメ トキシフヱニルカルボニルメ チル） -1 -ピぺ ラ ジニルメ チル] -5 -メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4-(4-ヒ ドロキシフエニルカルボニルメ チル） -1-ピペラ ジニルメ チル]一 5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [4-[2-(4 -ク ロロフエニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1-ピ ペラ ジニルメ チル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H) -ォ ン
• 6-[4-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-メ チルフエニル）ェチル] - 1 -ピ ペラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォ ン
• 6-[4-(2-ヒ ドロキシ -2-フェニルェチル）-1-ビベラ ジニノレ メ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [4-[2-ヒ ドロキシ -2-(2,4-ジメ トキシフエ二ル）ェチル] - 1 -ピベラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)- ォン
• 6-[4- [2-ヒ ドロキシ -2-(2-メ トキシフエ二ル）ェチル] - 1- ピペラ ジニルメ チル] -5-メ チル- 2H-1，4-チアジン -3(4H) - ォン
• 6-C4-[2- ドロキシ -2-(4-メ トキシフヱニル）ェチル ]-1- ピベラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン- 3(4H)- ォン
• 6- [4- [2-ヒ ドロキシ -2-(2，5-ジメ トキシフエニル）ェチル ]- 1-ピペラ ジニルメ チル] -5 -メ チル- 2H-1,4-チアジン -3(4H) - ォン
• 6- [4- (4-ク ロロフエニルカルボニル） -1-ピベラ ジニルメ チ ル] -5-メ チル -2H-1.4 -チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [4- (2-ク ロロフェニルカルボニル） -1-ピペラ ジニルメ チ ル] - 5-メ チル -2H - 1,4-チアジン- 3(4H)-ォン
• 6-[4_(3-メ チルフエニルカルボニル） -1-ピペラ ジニルメ チ ル] -5 -メ チル- 2H-1.4 -チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [4- (4-メ チルフエニルカルボニル） -1-ビベラ ジニルメ チ ル] -5-メ チル -2H - 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4-(2-メ チルフェニルカルボニル） - 1-ピペラ ジニルメ チ ル] -5 -メ チル -2H-1.4 -チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [4- (4-メ トキシフヱニルカルボニル） -1-ピベラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4- (2-メ トキシフエ二ルカルボニル） -1-ピペラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6- (4-メ チル -1-ビペラ ジニルメ チル） -5-メ チル- 2H-1.4 -チ ァジン -3(4H)-ォン
• 6- (4-フェニル -1-ビペラ ジニルメ チル）-5-メ チル -2H- 1,4- チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [4- (2-ピリ ジル） -1-ビベラ ジニルメ チル] -5 -メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [4-[3-(ト リ フルォロメ チル）フエニル] -1-ビペラ ジニル メ チル ]-5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4-(4-ク ロロフエニルカルボニルメ チル） -1-ビペラ ジニ ルメ チル] -4, 5-ジメ チル- 2H-1.4-チアジン -3-ォン
等が挙げられる。
本発明の化合物は、 その分子内に不斉炭素原子を有する場合、 不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物を含むものとす る
一般式 Iで表される本発明化合物は、 例えば、 以下のような 方法で製造することができる。
まず、 置換テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基を 6位に有する 1,4-チア ジン誘導体を製造するには、 特公平 1-21830号又は特開昭 61- 85386号に開示のある 1 , 4-チアジン誘導体 （一般式 Π ) と等モ ル以上の非置換又は置換フェナシルブ口 ミ ド或いはアルキルプ 口 ミ ドを低級アルコール、 例えば、 メ タノール、 ェタノール又 は iso-プロパノール中、 室温で一日或いは加熱還流下 1〜 8時 間反応させ、 四級ァ ミ ン塩の置換基を 6位に有する 1 . 4-チアジ ン誘導体 （以下中間体 1とする） を黄色の結晶と して析出させ る。 この中間体 1は新規なる化合物である。 析出した中間体 1は、 更に精製する必要の無いく らい純度の高いものであるが、 一般 的な精製方法、 例えば、 メ タノール、 エタノール、 無水エタノ ール等による再結晶法あるいはカラムクロマ トグラフィ ー等で 精製してもよい。 この中間体 1 をメ タノール、 エタノール、 iso-ブロバノール等の低級アルコールに溶かし、 等モルから 10 倍モルの還元剤、 例えば水素化ほう素ナ ト リ ウムを冷却下、 徐 々に加え、 1〜 2 4時間攪拌することにより本発明化合物であ る置換テ トラ ヒ ドロピリ ジル基を 6位に有する 1，4-チアジン誘 導体を製造するこ とができる （反応式 1 ) 。
ただし、 Zが置換フエニルカルボニルの場合は中間体 1を還 元するとピリ ジン環と同時にそのカルボニルも還元され得る。
反応式
Figure imgf000015_0001
R i
[一般式 Π]
B
Figure imgf000015_0002
R i
[中間体 1 ]
Figure imgf000015_0003
[本発明化合物]
(式中、 R, R 1 , R a, n , Z， R '及び R "は前記の通り） 次に、 置換ビベラジニルメチル基を 6位に有する 1,4-チアジ ン誘導体を製造する場合は、 まず種々の置換フエナシルブロ ミ ド或いはアルキルブロ ミ ドとホルミ ノレピベラ ジンとを氷冷も し く は室温下、 2〜 3時間反応させて、 置換ホルミ ルビペラジン を製造し、 次いで、 酸加水分解によりホルミ ル基を除去して、 種々の 4-置換ビぺラジン （以下、 中間体 2とする） を得る （反 応式 2 )。 ただし、 この中間体 2はスペイ ン特許第 530871号又は 第 530873号公報に記載の公知化合物である。
反応式 2
H N N C H O + B r - (C R 'R") n— Z
Z— （C R 'R") n - N N C H 0
Z— （C R 'R") n— N N H
[中間体 2]
(式中、 n、 τ R '及び R "は前記の通り）
この中間体 2 をホルマ リ ン存在下 1,4-チアジン誘導体 （一般 式 Π) と共に溶媒中で 6 0で〜加熱還流下、 3〜 5時間反応さ せ、 常法により後処理し、 残渣をカラムクロマ ト或いは再結晶 により精製すると本発明化合物である置換ビペラジニルメ チル 基を 6位に有する 1,4-チアジン誘導体を製造することができる。 この際に使用する溶媒と しては、 例えば、 メ タノ ール、 ェタノ —ル、 iso-プロパノールのような低級アルコール、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 酪酸等の低級カルボン酸、 ジメチルスルフォキ シ ド又はそれらと水との混合溶媒を用いる （反応式 3 )
反応式 3
Figure imgf000017_0001
[一般式 m]
0
Figure imgf000017_0002
i
[本発明化合物]
(式中、 R lf R 2, n , Z R '及び R "は前記の通り）
なお、 上記反応式 2及び反応式 3で得られる置換ピペラジニ ルメチル基を 6位に有する 1,4-チアジン誘導体のなかで、 ピぺ ラ ジニルメチル基の置換基がフヱニルカルボニルアルキル基の 場合、 メ タノール、 エタノール、 iso-ブロパノールのような低 級アルコール溶媒中、 等モルから 5倍モルの還元剤、 例えば、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムで、 室温下、 1 2 4時間還元するこ とにより、 そのアルコール体を得ることができる （反応式 4 ) c 反応式 4 一 （C R 'R") n - N N - C H S
Figure imgf000018_0001
R 2 、N 0
R L
Figure imgf000018_0002
R i
(式中、 R 2, n， R R", X及び Yは前記の通り） 一般式 Iの化合物は適当な酸により薬学的に許容される酸付 加塩に変換できる。 適当な酸と しては、 無機酸では例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硝酸、 リ ン酸等、 有機酸では例えば酢酸、 プロピオン酸、 グリ コール酸、 乳酸、 ビルビン酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 安息香酸、 桂皮酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 P-トルエンスルホン酸、 サリ チル酸等が用いられる。
次に、 一般式 Iで表される本発明化合物の薬理効果を説明す なお、 薬理試験 1、 2における化合物番号は後記実施 の化 合物番号に対応する。
薬理試験 1
Hartley 系雄性モルモッ ト （体重約 300g前後） の頭部を殴打 して気絶させ、 頸部を切開して瀉血により屠殺した。 心臓を摘 出し、 左心房及び右心房を単離して、 それぞれ左心房標本及び 右心房標本と した。 両標本を 15mlのマグヌス槽中に lgの負荷で 懸垂し、 左心房標本からは電気剌激 （ 1 Hz、 5msec 、 1.5Xい き値電圧） 時の収縮を、 右心房標本からは自発収縮を トラ ンス デューサー （オリエンテック、 T7-8-240) を介してポリ グラフ システムにて記録した。
栄養液は、 Krebs-Henseleit液を用い、 実験中、 95% 02 + 5 % C 02混合ガスで通気し、 30°Cに保つた。 試料は各々 3 X 10一5 Mとなるように注入投与した。 結果を第 1表に示す。
第 1表
Figure imgf000020_0001
(単位： ％) 薬理試験 2
急性毒性試験は ICR系マウス （ 5週齢、 体重 25±2g) に 1.0% ヒ ドロキシプロ ビルセルロース（HPC)を添加した生理食塩水に て調整した被験化合物を腹腔内投与し、 14日間観察するこ とに より行い、 リ ッチフィ 一ノレ ド ' ウイノレコク ソ ン（Litchfield - Wilcoxon)法で LD50を求めた。
結果を第 2表に示す。
第 2表
Figure imgf000021_0001
薬理試験 1、 2から明らかなように、 本発明化合物は心拍数 の増大を生じることなく心筋収縮力を選択的に上昇させ、 又急 性毒性も低いことから心臓疾患の治療と予防に有用である。
本発明化合物を人体に投与するに当たっては、 経口投与、 注 射 （皮下、 筋肉、 静脈） その他の方法が用いられる。
経口投与の際、 固形製剤と して用いる場合は錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等にする事ができ、 製剤上一般に使用される 糖類、 セルロース調合物のような結合剤、 増量剤、 崩壊剤等の 添加物を包含しても良い。 又、 経口用液体製剤と して用いる場 合は内用水剤、 懸濁液剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態であって も良く、 又、 使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であ つても良い。
注射の場合は、 水溶液、 懸濁剤、 油性又は水溶性乳剤の形態 であってもよいが、 通常滅菌水又は生理食塩水等の溶媒に溶解 又は懸濁することにより調整される。 必要に応じて一般に使用 される溶解剤、 安定化剤、 保存剤、 等張化剤等を加えても良い。 投与量は患者の症状、 年齢、 体重などに応じて異なるが、 成 人 （体重 6 0 kg) に対する 1 日量として 0.1〜： L O rag、 好ま しく は 0.6〜6mgを 1〜 3回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
[製造例 ·実施例]
次に、 本発明化合物の製造例、 実施例を示し更に具体的に説 明するが、 本発明はこれに限定されるものではない。
製造例 1)
1- (4-メ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル -2 H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィノレ）ピリ ジニゥムブロ ミ ド （中間体 1-1)の製造
5 -メ チル -6- (4-ビリ ジル） -2H - 1,4-チアジン -3(4H)-ォン (1.03g, 5mmol)と 4-メ トキシフエナシルブロ ミ ド（1.37g, 6mmol)を無水エタノール（15ml)に溶かし、 室温で一日攪拌した。 析出した結晶を濾取無水エタノールで洗浄し、 題記化合物を黄 色粉末として 2.02g得た。
収率 ： 93%、 融点： 219.5-220で （分解）
製造例 1)と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。 • 4-(5 -メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） -1- (フ ェニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1- 2)
収率 ： 89%、 性状 ： 黄土色粉末、 融点 ： 245-250°C (分解） • 1- (2-ク ロ口フエニルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル -2H- 1,4-チアジン- 3(4H)-ォン -6-ィル） ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-3)
収率 ： 94%、 性状 ： 橙色粉末、 融点： 241-241.5°C (分解） • 1- (3-ク ロ口フエニルカルボニルメ チル） -4-(5 -メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-4)
収率 ： 94.3%、 性状 ： 黄色結晶、 融点： 244.5-245.5で （分 解）
• 1- (4-ク ロ口フエニルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-5)
収率 ： 81.5%、 性状 ： 黄色結晶、 融点： 245-247 （分解） • 1-(2,4-ジク ロロフェニルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1 - 6)
収率 ： 91.6%、 性状 ： 黄色結晶 （エタ ノ ールよ り再結晶） 融点 ： 228.5-229°C (分解）
• 1-(3,4-ジク ロロフェニルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル- 2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-7)
収率 ： 94.9%、 性状 ： 黄色粉末、 融点 ： 238.5-239°C (分 解）
• l-(2-メ トキシフエニルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル- 2H-1,4-チア ジン -3(4H)-ォン- 6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-8)
収率： 99.6%、 性状： 黄色粉末、 融点： 240。C (分解） • 1-(3-メ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -4-(5-メ チル- 2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-9)
収率 ： 94.8%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 243-245。C (分解） • 1-(2,4-ジメ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -4-(5-メ チ ル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥムブ 口 ミ ド（中間体 1-10)
収率 ： 94.6%、 性状： 橙黄色結晶、 融点： 240°C (分解） • 1-(2,5-ジメ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -4-(5-メ チ ル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブ 口 ミ ド（中間体 1-11)
収率： 91.1%、 性状 ： 黄色粉末 （無水エタノールより再結 晶） 、 融点： 212-212.5°C (分解）
• 4-(5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン- 6-ィル） - 1-(2 メ チルフヱニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-12)
収率 ： 95.7%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 256.5-257。C (分 解）
• 4 -（5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3 H)-ォン- 6-ィル） - 1-(3- メ チルフヱニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-13) 収率 ： 95.9%、 性状： 黄色粉末、 融点 ： 273-275eC (分解）
• 4-(5 -メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） - 1-(4- メ チルフエニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-14)
収率 ： 97.8%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 229-229.5°C (分 解）
• 4- (5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） -1- (2, 4-ジメ チルフエニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-15)
収率： 86.8%、 性状： 黄色粉末、 融点 ： 238.5-239°C (分 解）
• 1-(2-ヒ ドロキシフエ二ルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チル- 2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン- 6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-16)
収率 ： 96.0%、 性状 ： 黄色粉末、 融点 ： 253.5-254°C (分 解）
• 1-(3-ヒ ドロキシフエニルカルボニルメ チル） -4-(5-メ チル- 2H - 1,4-チアジン- 3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-17)
収率 ： 96.2%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 254-254.5 （分 解）
• 1-(4-ヒ ドロキシフエニルカルボニルメ チル） - 4-(5 -メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-18)
収率 ： 93%、 性状 ： 褐色粉末、 融点 ： 〉250°C (分解）
• 4 -（5 -メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン- 6-ィル） - 1-(2 - ニ ト ロフ エニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-19)
収率 ： 84.4%、 性状 ： 黄褐色粉末、 融点 ： 213- 214.5eC (分 解）
• 4-(5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） -1-(3- 二 ト ロフエニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-20)
収率 ： 97.3%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 249-249.5で （分 解）
• 4-(5-メ チル -2H-1.4-チアジン- 3(4H)-ォン -6-ィル） -1- (4- ニ トロフエニルカルボニルメ チル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-21)
収率： 98.2%、 性状： 黄色粉末、 融点： 243.5eC (分解） • 1 -（4-ァ ミ ノ フヱニルカルボニルメチル） -4-(5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-22)
収率： 71%、 性状： 黄色粉末、 融点： >260て （分解）
• 4 -（5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） -1 - [3, 4- (メチレンジォキシ）フエニルカルボニルメ チル]ピリ ジ 二ゥムブ口 ミ ド（中間体 1-23)
収率 ： 96.4%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 251.5-252°C (分 解）
• 1-(4 -ィ ソブロ ビルフエ二ルカルボニルメ チル） -4- (5-メ チ ル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン- 6-ィル）ピリ ジニゥムブ 口 ミ ド（中間体 1-24)
収率 ： 89.3%、 性状 ： 黄色油状物 収率 ： 93.9%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 235.5- 236eC (分 解）
• 1 -（4-ク ロ口フエニルカルボニルメ チル） -4- (4,5-ジメ チル- 2H - 1.4-チアジン- 3-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中 間体 1-31)
収率 ： 92%、 性状 ： 黄色粉末、 融点： 229-229.5°C (分解） • 4- (5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） - 1- [ (フエニルカルボニル）ェチル]ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間 体 1-32)
収率 ： 88.5%、 性状 ： 黄色油状物
• 1-[1-(4-メ チルフェニルカルボニル）ェチル ]-4-(5-メ チル- 2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-33)
収率 ： 90.6%、 性状： 黄色油状物
• 1-[1-(3-ク ロロフエ二ルカルポニル）ェチル ]-4- (5 -メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-34)
収率 ： 77.6%、 性状 ： 黄色粉末、 融点 ： 163- 163.5eC (分 解）
• 1-[1-(4-ク ロロフェニルカルボニル）ェチル ]-4- (5-メ チル- 2H - 1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブ口 ミ ド（中間体 1-35)
収率 ： 94.2%、 性状： 黄色油状物
• (3,4-ジク ロロフェニルカルボニル）ェチル ]-4- (5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン- 6-ィル）ピリ ジニゥム プロ ミ ド（中間体 1-36) 収率 ： 81.7%、 性状 ： 黄色粉末、 融点 ： 253-254°C (分解）
• 4 -（5-メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン- 6-ィル） -1-フ ェニルェチルピリ ジニゥムブロ ミ ド（中間体 1-37)
収率 ： 75.5%、 性状 ： 黄色粉末、 融点 ： 238.5-24CTC (分 解）
• 1-ベンジル -4- (5-メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6- ィル）ビリ ジ二ゥムブロ ミ ド（中間体 1-38)
収率 ： 92.8%、 性状 ： 黄色油状物
• 1 -ェチル -4- (5-メチル -2H-1.4 -チアジン -3(4H)-ォン -6-ィ ル）ピリ ジニゥムョーダイ ド（中間体 1-39)
収率 ： 76.5%、 性状 ： 黄色粉末 （無水ェタノールより再結 晶） 、 融点 ： 172-172.5°C (分解）
• 1-メチル -4-（5-メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィ ル）ピリ ジニゥムョ一ダイ ド（中間体 1-40)
収率 ： 53.3%、 性状 ： 黄色粉末、 融点 ： 221-222°C (分解）
• 4-(5-メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） - (ト リ フルォロメチル）フユニルカルボニルメチル]ピリ ジ 二ゥムブ口 ミ ド（中間体 1-41)
収率 ： 89%、 性状 ： 黄色結晶、 融点 ： 245.0- 245.5eC (分 解）
• 1- (4 -ブロモフェニルカルボニルメチル）-4-(5-メチル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ド (中間体 1-42)
収率 ： 99%、 性状 ： 黄色結晶 、 融点 ： 259.5eC (分解） • 1-(2-メチルフエ二ルカルポニルメチル） -3-メチル -4- (5- メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥ ムブロ ミ ド（中間体 1-43)
収率 ： 91%、 性状 ： 黄色油状物
• 1- (2-ク ロ口フエニルカルボニルメ チル） -3-メ チル -4-(5- メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥ ムブロミ ド（中間体 1-44)
収率： 95%、 性状： 黄色油状物
• 1-(3-ヒ ドロキシフェニルカルボニルメ チル） -3-メ チル -4 -
(5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニ ゥムブロ ミ ド（中間体 1-45)
収率： 92%、 性状： 黄色結晶、 融点： 260.5 （分解） • 1-(4-メ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -3-メ チル -4-(5- メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥ ムブロミ ド（中間体 1-46)
収率 ： 90%、 性状： 黄色結晶、 融点： 244.5-245.5°C (分 解）
• 1-(2-二 ト ロフエニルカルボニルメ チル） -3-メ チル -4- (5- メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥ ムブロ ミ ド（中間体 1-47)
収率： 89%、 性状： 黄色油状物
実施例 1 )
6-[1-[2-(4-メ トキシフエ二ル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1，4 -チア ジン- 3(4H)-オン （化合物 1) の製造
1- (4-メ トキシフエニルカルボニルメ チル） -4-(5-メ チル- 2H - 1 ,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル）ビリ ジニゥムブロ ミ ド
(2.02g, 4.65mmol)をメ タノ ール（50ml)に溶かし、 氷水冷却下、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム（1.76g, 46.5mmol)を徐々に加え、 室 温に戻し終夜撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた残查を ジク ロロメ タ ンで抽出し、 その抽出液を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して題記化合物を淡黄褐色結晶 と して 1.67g得た。 更にエタノールで再結晶した。
収率 ： 99%、 融点 ： 151.4-152.7。C (分解）
IRCKBr)^"1： 3200, 3080, 1675
NMR(CDCls) δ ： 1.98(3H.s) , 2.35(2H，brs) , 2.55-2.68 (3H, m) , 2.92(lH,m) , 3.06-3.39 (2Η,πι) , 3.28(2H，s) , 3.8Κ3Η, s) , 4.74(lH.m) , 5 · 65 (1H , brs) , 6.89 (2H , d , J=8.6Hz) , 7.31(2H,d, J=8.6Hz) , 7.82(lH,s)
MS m/z 360 (M+)
実施例 1 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 6-[1-(2-ヒ ドロキシ -2-フェニルェチル）-1,2,5,6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン- 3 H)- オン （化合物 2)
収率 ： 49%、 性状 ： 淡黄色結晶 （ェタノールより再結晶） 、 融点 ： 168-17(TC (分解）
IR(KBr)cm-x ： 3492, 3198, 3082, 1669, 1633, 1613
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s)， 2.36(2H,brs) , 2.50-3.40
(8H,m) , 4.80(lH,ra) , 5.66 (1H , brs) , 7.35(5H,m) , 7.97
(lH.brs)
MS m/z 330(M+)
• 6-[l-[2-(2-ク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] - 5-メ チル -2H-1.4-チアジ ン- 3(4H)-ォン （化合物 3)
収率 ： 98.3%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 154.5-156で （分 解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3200, 3100, 1675
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.36 (2H , brs) , 2.40(lH,m), 2.65(lH,m) , 2.83(lH,m) , 2.96(lH,m) , 3.10-3.41 (2H,m) , 3.29(2H,s) , 4.00(lH,brs) , 5.21(lH,m) , 5.66 ( 1H , brs)， 7.18-7.33(3H,m) , 7.68 (1H , d , J=7.3Hz) , 7.90(lH,s)
MS m/z 364(M+)
• 6-[l-[2-(3-ク ロ口フユニル） -2-ヒ ドロキシェチル] - 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H- 1 ,4-チァジ ン -3(4H)-ォン （化合物 4)
収率： 96.1%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点： 158-159°C (分 解）
IRCKBricm"1 ： 3200, 3090, 1670
N R(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.36 (2Η , brs)， 2.48-2.69 (3Η,πι) , 2.92(lH,m) , 3.06-3.38 (2H ,m) , 3.29(2H,s) , 4.06(lH,brs) , 4.75(1Η,ιη) , 5 · 65 (1Η , brs) , 7.26(3H,m) ,
Figure imgf000031_0001
MS m/z 364 (Μ+)
• 6 - [1-[2-(4 -ク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1，2,5，
6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4 -ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジ ン- 3(4Η)-ォン （化合物 5)
収率 ： 60.3%、 性状 ： 淡黄色結晶、 融点 ： 159- 164°C (分 解）
IR(KBr)cm-1 ： 3202 , 3086, 1678, 1644 MS m/z 398CM+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(2 -メ トキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チア ジン -3(4H)-ォン （化合物 8)
収率： 98.8%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点： 161-161.3°C (分 解）
IR(KBr)cm-1： 3400, 3200, 3080, 1660
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s), 2.34 (2H , brs) , 2.50 (lH,m) ,
2.63(lH,m) , 2.73(lH,m) , 2.94(lH,m) , 3.08-3.39 (2H , m) ,
3.28(2H，s)， 3.83C3H, s) , 5.17(lH,m) , 5.65 (1H , brs)，
6.86(lH,d, J=7.9Hz) , 6.99(lH,m) , 7.25(lH,m) , 7.55(1H, d, J=7.6Hz) , 7.72(lH,s)
MS m/z 360(M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(3 -メ トキシフエ二ル）ェチル ]-1,2, 5,6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チア ジン -3(4H)-ォン （化合物 9)
収率 ： 93%、 性状 ： 黄色結晶 （エタノールより再結晶） 、 融点： 133-135°C (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3325(sh) , 3199, 3095, 1681, 1669, 1661, 1624, 1608
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2 · 40 (2H , brs) , 2.60-3.40 (8H,m) , 3.80(3H,s) , 4.80(lH,m) , 5.65(lH,brs) , 6.80- 7.30(4H,ra) , 8.40(lH,brs)
MS m/z 360 (M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(2,5-ジメ トキシフエニル）ェチル] - 1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4- チアジン- 3(4H)-オン （化合物 11)
収率 ： 91.0%、 性状 ： 乳白色結晶 （ェタノールより再結晶） 融点 ： 147-148.5°C (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3480, 3200, 3070, 1660
N R(CDC13) 6 ： 1.98(3H,s)， 2.34 (2H , brs) , 2.47(lH,m),
2.63(lH,m) , 2.73(lH，m) , 2.91(lH,m) , 3.08-3.39 (2H , m) ,
3.28(2H,s) , 3.78(3H,s) , 3.79(3H,s) , 5.13(lH,m) ,
5.65(lH,brs) , 6.77(2H,m) , 7.16(lH,s) , 7.70(lH,s)
MS m/z 390(M+)
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(2-メ チルフヱニル）ェチル ]-1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H - 1,4-チア ジン -3(4H)-ォン （化合物 12)
収率 ： 94.4%、 性状 ： 黄褐色結晶 （エタノールより再結 晶） 、 融点 ： 154-155eC (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3200, 3090, 1670
NMR(CDCls) «5 ： 1.98(3H,s) , 2.34(3H,s) , 2.36 (2H , brs) , 2.46-2.70(3H,m) , 2.94 (1H , m) , 3.08-3.41 (2H , m) , 3.29(2Η， s) , 3.88(lH,brs) , 5.05(lH,m) , 5.66 (lH，brs)， 7.11- 7.25(3H,m), 7.57 (1Η , d , J = 7.3Hz) , 7.80(lH,s)
MS m/z 344 (M+)
• 6 - [l-[2-ヒ ドロキシ -2-(3 -メ チルフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4 -ィル]- 5-メ チル -2H- 1,4-チアジ ン -3(4H)-オン （化合物 13)
収率 ： 94.7%、 性状 ： 黄褐色結晶 （エタノ ールより再結 晶） 、 融点 ： 151-152°C (分解）
IR(KBr)cm-1 ： 3200, 3100, 1675 NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.36 (2H+3H , brs + s) , 2.52- 2.68(3H,m) , 2.93(lH，m) , 3.07-3.39 (2H,ra) , 3.29(2H,s), 3.97(lH,brs) , 4.75(lH,m) , 5.65 (1H , brs)， 7.08-7.24 (4H, m)， 7.80(lH,s)
MS m/z 344 (M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2- -メ チルフエニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チア ジン- 3(4H)-ォン （化合物 14)
収率 ： 87.7%、 性状 ： 黄色結晶 （エタノールより再結晶） 、 融点 ： 156.5- 159eC (分解）
IR( r)cm一1： 3210, 3090, 1670
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.34 (2Η+3Η , brs+s) , 2.52- 2.68(3H,m) . 2.91(lH,m) , 3.07-3.40 (2H,m) , 3.28(2H,s), 3.94(lH,brs)， 4.78(lH,m), 5.65 (1H , brs) , 7.17 (2H , d , J= 7.8Hz) , 7.27(2H,d, J=7.8Hz) , 7.78(lH,s)
MS m/z 344 (M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(2, 4-ジメ チルフエニル）ェチル ]-1，
2, 5,6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル- 2H - 1,4-チ ァジン- 3(4H)-オン （化合物 15)
収率 ： 79.7%、 性状： 無色結晶 （エタノールより再結晶） 、 融点： 171.5-172eC (分解）
IR(KBr)cm-1 ： 3500, 3210, 3080, 1665
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.30(6H,s) . 2.36 (2H , brs) ,
2.47-2.69(3H,m) , 2.92(lH,m) , 3.08-3.40 (2H ,m) , 3.29
(2H,s)， 3.82(lH,brs)， 5.02(lH,m) , 5.65 (1H , brs)， 6.95
(lH,s)， 7.06(lH,d, J = 7.9Hz) , 7.44 (1H , d . J = 7.9Hz) , 7.74 (lH,s)
MS ra/z 358(M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(2-ヒ ドロキシフエニル）ェチル ]-1, 2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1，4-チ ァジン -3(4H)-ォン （化合物 16)
収率 ： 97.3%、 性状 ： 黄色結晶、 融点 ： 181-181.5°C (分 解）
IR( Br)cm-1 ： 3400, 3220, 3100, 1675, 1620
NMR(DMS0-d6) «5 ： 1.87(3H,s) , 2.23 (2H , brs) , 2.57(2H,d, J=5.6Hz) ,2.71(2H,m) . 3.17(2H,m), 3.21(2H,s) , 4.99(1H, m) , 5.60(lH,brs) , 6.71-6.79 (2H , m) , 7.04(lH,m) , 7.32 (lH,m), 9.59(lH,s)
MS m/z 346 (M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(3-ヒ ドロキシフエニル）ェチル ]-1, 2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チ ァジン- 3(4H)-オン （化合物 17)
収率 ： 89.7%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 171-172°C (分 解）
IlKKBi cm—1 ： 3380, 3240, 1655, 1615
NMR(DMSO-de) δ ： 1.86(3H,s) , 2.20 (2Η， brs)， 2.40- 2.66(4H,m) , 3.10(2H,m) , 3.20(2H,s) , 4.65(lH,m) , 4.99 (lH.m) , 5.58(lH,brs) , 6.62(lH,m) , 6.72-6.77 (2Η , m) , 7.09(lH，m) , 9.30(lH,brs) , 9.58(lH,s)
MS m/z 346 (M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-ヒ ドロキシフエニル）ェチル ]- 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4—ィノレ] -5-メ チノレ— 2H— 1,4- チアジン- 3(4H)-オン （化合物 18)
収率 ： 78.3%、 性状 ： 淡褐色粉末、 融点 ： 185-186 （分 解）
IRC i cm-1 ： 3422 , 3208, 1672, 1638, 1613
NMR(DMSO-de) δ ： 1.85(3H,s) , 2.20 (2Η , brs) , 2.50-3.34 (8Η,πι) , 4.83(lH,m) , 5.57(lH,m) , 6.68 (2Η , d , J = 8Hz) , 7.12(2H,d, J=8Hz) , 9.56(lH,s)
MS m/z 346(M+)
• 6 - [1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-二 ト ロフエニル）ェチル ]-1,2, 5，
6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジ ン -3(4H)-ォン （化合物 19)
収率 ： 92.1%、 性状 ： 淡褐色粉末（ェタノールより再結晶）、 融点 ： 158-159eC (分解）
IR(KBr)cm-1 ： 3210, 3100, 1675
NMR(CDCls) δ ： 1.99(3H，s) , 2.36 (2H， brs)， 2.47(lH,m), 2.68(lH,m) , 2.94-3.02 (2Η ,m) , 3.14-3. 2 (2Η , m) , 3.29 (2H,s) , 4.23(lH,brs), 5.40(lH,m) , 5.66 (1Η , brs)， 7.43 (lH.dd, J=7.6Hz,7.9Hz) , 7.67 (1H , dd , J=7.6Hz , 7.9Hz) , 7.86(lH,s) , 7.97(2H,d, J=7.9Hz)
MS m/z 375(M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2- (3-二 ト ロフヱニル）ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジ ン -3(4H)-ォン （化合物 20)
収率 ： 97.3%、 性状 ： 黄色結晶 （メ タノ ールより再結晶） 、 融点 ： 175-175.5。C (分解）
IRC Br)^"1 ： 3200, 3100, 1675 NMR(CDC13) δ ： 1.99(3H,s) . 2.38(2H,brs) , 2.53(lH,m), 2.61-2.73(2H,m) , 2.93(lH,m) , 3.09-3.41 (2H , m) , 3.29 (2H,s) , 4.19(lH,brs) , 4.88(lH,m) , 5.66 (1H， brs)， 7.53 (lH.dd, J=7.6Hz,7.9Hz) , 7.75 (1H , d , J=7.9Hz) , 7.76(lH,s), 8.15(lH,d, J=7.6Hz) , 8.28(lH,s)
MS m/z 375( +)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2- (4-二 ト ロフエニル）ェチル ]-1,2,5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チア ジ ン -3(4H)-ォン （化合物 21)
収率 ： 95.0%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 185.9-186.2eC (分解）
IR(KBr)cm"1 ： 3400, 3200, 3090, 1665
NMR(CDCls) δ ： 1.99(3H,s) , 2.37 (2Η , brs) , 2.51(lH,m),
2.61-2.73(2H,m) , 2.94(lH,m) , 3.09-3.40 (2H , m) , 3.29
(2H,s) , 4.89(lH,m) , 5.66 (1Η , brs) , 7.57 (2Η , d , J = 8.6Ηζ) ,
7.72(lH,s) , 8.22(2H,d, J=8.6Hz)
MS m/z 375(M+)
• 6-[l-[2-(4-ァ ミ ノ フエ二ル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1.4-チア ジ ン -3(4H)-ォン （化合物 22)
収率 ： 52.8%、 性状 ： 淡褐色結晶（エタノールより再結晶）、 融点 ： 178.5- 180.5°C (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3200, 3090, 1675, 1630
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.34(2H,brs) , 2.52-2.68
(3H,m), 2.90(lH,m) , 3.05-3.39 (2H , m) , 3.28(2H,s) ,
3.65(2H,brs) , 3.90 (1H , rs) , 4.68(lH,m) , 5.64 (1H , rs) , 6.68(2H,d, J=8.6Hz) , 7.17 (2H , d , J=8.6Hz) , 7.46(lH,s) MS m/z 345 (M+)
• 6-[l-[2 -ヒ ドロキシ -2-[3,4- (メ チレンジォキシ）フエニル] ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 23)
収率 ： 93.1%、 性状 ： 乳白色結晶（エタノールより再結晶）、 融点 ： 162.5-164eC (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3220, 3100, 2910, 1675, 1640
NMR(CDC13) <5 ： 1.98(3H,s) , 2 · 35 (2H , brs) , 2.52-2.68 (3H,m) , 2.90(lH,m) , 3.05-3.39 (2Η ,m) , 3.28(2H,s) ,
3.98(lH,brs) , 4.69(lH,m) , 5 · 65 (1Η , brs) , 5.95(2H,s) , 6.76-6.91(3H,m) , 7.73(lH,s)
MS m/z 374 (M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2- (4-ィ ソブ口 ビルフェニル）ェチル] - 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4- チアジン- 3(4H)-オン （化合物 24)
収率 ： 97.3%、 性状 ： 淡褐色結晶（エタノールより再結晶)、 融点 ： 170-172。C (分解）
IRCKBr)^'1 ： 3450, 3200, 3090, 1675, 1635
NMR(CDC13) δ ： 1.24(3H,d, J = 6.9Hz) , 1.25 (3Η , d , J = 6.9Hz) , 1.98(3H,s) , 2.36(2H,brs) , 2.57-2.68 (3Η ,m) , 2.83-2.97 (2H,m) , 3.06-3.40 (2Η,πι) , 3.28(2H,s) , 3.98 (1Η， brs) , 4.76(lH,m) , 5.65 (lH,brs) , 7.22 (2Η , d , J = 7.9Ηζ) , 7.30 (2H,d, J=7.9Hz) , 7.75(lH,s)
MS m/z 372(M+)
• 6-[l-[2-(4-ビフヱ二リ ル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2,5,6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4 -チアジン- 3(4H) -才ン (化合物 25)
収率 ： 70.1%、 性状 ： 淡黄褐色結晶 （エタノールより再結 晶） 、 融点 ： 193.5- 195.5eC (分解）
IR(KBr) cm—1 ： 3400, 3210, 3100, 1700, 1680, 1635 NMR(CDC13) δ ： 1.99(3H,s) , 2.37(2H,brs) , 2.56-2.70 (3H,m) , 2.94(lH,m) , 3.09-3 · 40 (2Η , m) , 3.29(2H,s) , 4.84(lH,m) , 5.66 (1Η , brs) , 7.30-7.60 (9Η , m) , 7.79(lH,s) MS m/z 406(M+)
• 6-[l-[2-(4 -フルオロフェニル）-2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1，4-チア ジン- 3(4H)-ォン （化合物 26)
収率 ： 90.8%、 性状 ： 淡褐色結晶（ェタノールょり再結晶）、 融点 ： 167.5-168.5°C (分解）
IR(KBr) cm"1 ： 3490, 3200, 3080, 1665, 1605
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.36(2H,brs) , 2.48-2.68 (3H,m) , 2.92(lH,m) , 3.07-3.38 (2H,m) , 3.29(2H,s) , 4.04(lH,brs) , 4.76(lH,m) , 5.65 (1H , brs) , 7.02 (1H , d , J= 8.6Hz) , 7.05(lH,d, J=8.6Hz) , 7.35 (1H , d , J=8.6Hz) , 7.37 (lH.d, J=8.6Hz) , 7.85(lH,s)
MS ra/z 348 (M+)
• 6- [1- [2- (4-シァノ フエニル） - 2-ヒ ドロキシェチル] - 1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル ]-5 -メ チル -2H-1,4 -チアジ ン -3(4H)-ォン （化合物 27)
収率 ： 91%、 性状 ： 乳白色結晶、 融点 ： 173.5- 174.5°C (分解） IR(KBr)cm-1： 3490 , 3215 , 3100, 2225, 1675, 1625 NMR(CDC13) δ ： 1.99(3H,s) , 2.37 (2H , brs) , 2.44-2.68 (3H,m) , 2.92(lH,m) , 3.07-3.39 (2H,ro) , 3.29(2H's) , 4.16(lH,brs) , 4.82(lH,m) , 5.65 (1Η , brs) , 7.51(2H,d,J= 8·6Ηζ) , 7.65(2H,d, J=8.6Hz) , 8.00(lH,s)
MS m/z 355(M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-[3-(ト リ フルォロメ チル）フェニル] ェチル ]-1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 28)
収率： 93.8%、 性状： 無色結晶、 融点： 155-155.5°C (分 解）
IR Br)cm— 1 ·· 3205, 3100 ,1680, 1625
NMR(CDCls) δ ： 1.99(3H,s) , 2.37 (2H , brs) , 2.48-2.69
(3H,m) , 2.93(lH,m) , 3.08-3.40 (2Η , m) , 3.29(2H,s) ,
4.12(lH,brs) , 4.83(lH,m) , 5.66 (1Η , brs) , 7.42-7.60 (3Η, m) , 7.67(lH,s) , 7.77(lH,s)
MS ra/z 398(M+)
• 6-[1-(2-ヒ ドロキシ -2-フェニルェチル）-1,2.5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -4, 5-ジメ チル -2Η-1.4-チアジン -3- ォン （化合物 29)
収率 ： 90.8%、 性状 ： 淡黄色結晶、 融点 ： 124.5- 126°C (分 解）
IR( r)cm— 1 ： 3380, 1660
NMR(CDC13) δ ： 2.05(3H,s) , 2.40(2H,brs) , 2.53-2.69 (3H，m) , 2.92(lH,m) . 3.08-3.40 (2H , in) , 3.18(3H,s) ,
3.24(2H,s) , 3.99(lH,brs) , 4.79(lH,m) , 5 · 69 ( 1H , brs)， 7.28-7.38(5H,ra)
MS m/z 344 (M+)
• 4-ェチル -6-[l-(2-ヒ ドロキシ -2-フエ二ルェチル）- 1,2,5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5 -メ チル -2H-1，4-チアジ ン -3-ォン （化合物 30)
収率 ： 83.3%、 性状 ： 淡黄褐色結晶、 融点 ： 88.5-89.5 °C (分解）
IR( r)cm- 1 ： 3380, 3130, 1655
NMR(CDC13) δ ： 1.15(3H,t,J=6.9Hz) , 2.05(3H,s) , 2.40 (2H,brs)， 2.53-2.70(3H,m) , 2.92(lH,m), 3.08-3.40 (2H, m) , 3.22(2H,s), 3.76 (2H , q , J=6.9Hz) , 4.79(lH,m) , 5.69 (lH.brs) , 7.28-7.41(5H,m)
MS m/z 358 (M+)
• 6-[l-[2-(4-ク ロロフ ニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -4, 5-ジメ チル -2H-1.4-チ ァジン -3-ォン （化合物 31)
収率 ： 81.6%、 性状 ： 乳白色結晶、 融点 ： 106.5- 108°C (分 解）
IR(KBr)cm-1 ： 3400, 1650
NMR(CDC13) δ ： 2.05(3H,s) , 2.40 (2Η , brs) , 2.47-2.68 (3H,s) , 2.91(lH,m) , 3.08-3.39 (2Η , m) , 3.18(3H,s) , 3.24(2H,s), 4.76(lH,m) , 5.69 (1Η , brs) , 7.33(4H,s) MS m/z 378(M+)
• 5-メ チル- 6- (1-フェニルェチル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピ リ ド- 4-ィル） - 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 37) 収率 ： 91%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 161-162.5°C (分 解）
IRCKBricm"1 ： 3210, 3090, 1655
NMR(CDCla) δ ： 1.99(3H,s), 2.38(2H,brs) , 2.67-2.73 (4H,m) , 2.83-2.90(2H.ra) , 3.17 (2H, d , J=2.6Hz) , 3.28(2H, s)， 5.66(lH，brs) , 7.18-7.33 (5H ,m) , 7.70(lH,s)
MS m/z 314(M+)
• 6-(l-ベンジル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル） -5 - メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)ォン （化合物 38)
収率 ： 84.2%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 152.5- 153°C (分 解）
IR(KBr)cm -1 ： 3200, 3090, 1670, 1625
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.31 (2Η， brs) , 2.62(2H,t,
J=5.9Hz) , 3.07(2H,m) , 3,26(2H,s), 3.61(2H,s) , 5.62
(lH.brs) , 7.23-7.35(5H,m) , 7.80(lH,s)
MS m/z 300(M+)
• 6- (1-ェチル -1.2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル） -5-メ チル -2H-1,4-チアジン- 3(4H)- オン （化合物 39)
収率 ： 77.8%、 性状 ： 無色結晶、 融点 ： 122- 123eC (分解） IR(KBr)cm-1 ： 3200, 3090, 1670, 1625
NMR(CDC13) δ ： 1.14(3H,t,J=7.3Hz) , 1.98(3H,s), 2.35 (2H,brs), 2.51(2H,q, J = 7.3Hz) , 2.61 (2H , t , J=5.6Hz) , 3.07(2H,m) , 3.27(2H,s), 5 · 65 (1H , brs) , 7.90(lH,s) MS m/z 238( +)
• 5 -メ チル -6 -（1-メ チル- 1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4 -ィ ル） -2H- 1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 40)
収率 ： 62%、 性状 ： 淡褐色結晶 （酢酸ェチルより再結晶） 、 融点： 137-140°C (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3208, 3100, 1677, 1665, 1640
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.38 (5H , s+ra) , 2.58(2H,m), 3.02(2H,m) , 3.26(2H,s) , 5.63(lH,m) , 8.30(lH,brs) MS m/z 224(M+)
• 6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-[2-(ト リ フルォロメ チル）フエニル] ェチル ]-1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H - 1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 68)
収率 ： 98%、 性状 ： 乳白色結晶 （エタノ ールより再結晶） 、 融点 ： 162.5- 163.5°C (分解）
IR(KBr)cm-1 ： 3473, 3224, 3083, 1673, 1631
NMR(CDCls) δ ： 1.98(3H,s) , 2.36 (2H , brs) , 2.47(lH,m), 2.59-2.72(2H,m) , 2.92(lH，m)， 3.09-3.40 (2H.m) , 4.13 (lH.brs) , 5.18(lH,m) , 5.66 (1H， brs) , 7.41(lH,t, J= 7.3Hz) , 7.59(lH,t, J=7.6Hz) , 7.61 (1H , d , J=7.3Hz) , 7.77 (IH.s) , 7.87(lH,d, J=7.6Hz)
MS m/z 398 (M+)
• 6-[l-[2-(4-ブロモフエニル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2,5, 6—テ トラ ヒ ドロ ピリ ドー 4-ィノレ] -5-メ チノレー 2H— 1 ,4-チァ ジ ン- 3(4H)-ォン （化合物 69)
収率 ： 91%、 性状 ： 乳白色結晶 （エタノ ールよ り再結晶） 、 融点： 167.5-168.5°C (分解）
IR(KBr)cm-1 ： 3495, 3205, 3091 , 1689, 1628
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2 · 35 (2H , brs) , 2.45-2.68
(2H,m)， 2.91(lH,m) , 3.06-3.37 (2H , m) , 3.29(2H,s) ,
4. (HUH, brs) , 4.74(lH,m) , 5.65 ( 1H , brs) . 7.27(2H,d, J= 8.2Hz) , 7.48(2H,d, J=8.2Hz) , 7.71(lH，s)
MS m/z 409 (M+)
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(2-メ チルフエニル）ェチル ]-3-メ チル- 1,2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H - 1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 71)
収率 ： 83%、 性状 ： 乳白色結晶 （メ タノールより再結晶） 、 融点 ： 184.0-185.5°C (分解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3197, 3091, 1667, 1644
N R(CDCls) δ ： 1.61(3H,s) , 1.83(3H,s) , 2.05-3.45 ( 10H, m) , 2.34(3H,s) , 3.93(lH,s)， 5.05(lH,m) , 7.10-7.25 (3H, m) , 7.57(lH,d, J=7.3Hz) , 7.83(lH，s)
MS m/z 358 (M+)
• 6 - [l-[2-ヒ ドロキシ -2- (3-ヒ ドロキシフユニル）ェチル ]-3- メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2 H-1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 73)
収率 ： 47%、 性状 ： 乳白色結晶 （メ タノールより再結晶） 、 融点 ： 152-154°C (分解）
IR( r)cm— 1 ： 3200, 3090, 1663, 1641, 1603
NMR(DMS0-d6) δ ： 1.51(3H，s) , 1.70(3H,s) , 1.95-3.55 (lOH.m) , 4.64(lH,m) , 4.95 (1Η , d , J=4. ΟΗζ) , 6.59-7.10 (4H，m)， 9.26(lH,s) , 9.56(lH,s)
MS m/z 360(M+)
• 6 - [l-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-メ トキシフ ヱニル）ェチル] - 3 - メ チル- 1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2 H-1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 74)
収率 ： 81%、 性状 ： 無色結晶 （メ タ ノ ールより再結晶） 、 融点 ： 165.0-167.0°C (分解)
IR(KBr)cm-1 ： 3420, 3203, 3094, 1676, 1637
NMR(CDC13) δ ： 1.60(3H,s) , 1.82(3H,s) , 2.05-3.45 (10H, m) , 3.81(3H,s) , 3.99(lH,s) , 4.74(lH,m) , 6.89(2H,d, J= 8.4Hz) , 7.31(2H,d, J=8.4Hz) , 7.46(lH,s)
MS m/z 374(M+)
• 6-[l- [2-ヒ ドロキシ- 2- (2-二 ト ロフエニル）ェチル ]-3-メ チル- 1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H- 1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 75)
収率 ： 77%、 性状 ： 黄色結晶 （メ 夕ノールより再結晶） 、 融点 ： 183.5-184.5。C (分解）
IR KBi cm—1 ： 3473, 3206, 3098, 1671, 1640
NMR(CDC13) δ ： 1.61(3H,s) , 1.83(3H,s)， 2.05-3.45 (10H, m) , 4.27(lH,s) , 5.39(lH,m) , 7.40-7.99 (4H , ra) , 7.79C1H, s)
MS m/z 389 (M+)
実施例 2 )
6-[l-[2-ヒ ドロキシ -2-(2,4-ジメ トキシフエ二ル） ェチル〕 - 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H- 1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 10) の製造
1-(2,4-ジメ トキシフエニルカルボニルメ チル） - 4- (5-メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-ォン -6-ィル）ピリ ジニゥムブロ ミ ドを 実施例 1 ) と同様に処理し、 題記化合物を得た。
収率 ： 83.7%、 性状 ： 乳白色結晶（エタノ ールより再結晶）、 融点 ： 169-170°C (分解）
IR( r)cm— 1 ： 3460, 3360, 1680 NMR(CDCla) δ ： 1.98(3H,s) , 2.34 (2Η , brs) , 2.46-2.71 (3H,m) , 3.40(lH,m) , 3.07-3.38 (2H,m) , 3.28(2H,s) , 3.81(6H,s) , 5.10(lH,m) , 5.65(lH,brs) , 6.44(lH,s) , 6.51(lH,d, J=8.2Hz) , 7.42 (1Η , d , J = 8.2Ηζ) , 7.68(lH,s) MS m/z 390 (Μ+)
更に、 化合物 10の再結晶母液を濃縮して得られた残渣をカラ ムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C200、 塩化メ チレンーメ 夕 ノ ール = 20 : 1 ) により処理し、 6-[1-(2,4-ジメ トキシフエニルカルボ ニルメ チル） -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル- 2H-1.4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 70) を得た。
収率 ： 10.0%、 性状 ： 褐色板状晶、 融点 ： 159.5-161.5°C (分解）
IRCKBr)^"1 ： 3200, 3090, 1670, 1600
NMR(CDC13) δ ： 1.99(3H,s) , 2 · 38 (2H , brs) , 2.80(2H,m), 3.27(2H,s) , 3.29(2H,m) , 3.86 (3H,s) , 3.90(3H,s) , 3.92(2H,s) , 5.64(lH,brs) , 6.46 (1H , d , J=2.3Hz) , 6.55 (lH.dd, J=2.3Hz,9.0Hz) , 7.51(lH,s) , 7.89 (1H , d , J=9.0Hz) MS m/z 388 (M+)
実施例 3 )
ト レオ、 エリ ト 口- 6-[1-(2-ヒ ドロキシ -2-フヱニル -1 -メ チルェチル） -1,2, 5,6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4 -ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン- 3(4H)-ォンの製造
4 -（5 -メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン -6-ィル） -1-(1-フ ェニルカルボニルェチル）ピリ ジニゥムブロ ミ ドを用いて実施 例 1)と同様の操作を行った後、 シリ カゲルカラムク ロマ ト （塩 ィ匕メ チレン一メ タノ ール = 20： 1 ) により分離精製し、 ト レ ォ体及びエリ ト口体をそれぞれ乳白色結晶と して得た。
ト レオ体 （化合物 32-1) ：
収率 ： 16.8%、 融点 ： 189.5-190.5 。C (分解）
IR(KBr)cm-1 ： 3210, 3100, 1705, 1675
NMR(CDC13) δ ： 0.80(3H,d, J=6.6Hz) , 1.96(3H,s) , 2.38 (2H，brs) . 2.54(lH,m) , 2.71(lH,ra), 2.93(lH,m) , 3.15- 3.48(2H,m) , 3.29(2H.s) , 4.32 (lH.d, J = 9.6Hz) , 5.70(1H, brs) , 7.26-7.36(5H,ra) , 7.74(lH,s)
MS m/z 344 (M+)
エリ トロ体 （化合物 32-2) ：
収率 ： 74.6%、 融点 ： 170.5-172.0 °C (分解）
IR(KBr)cm"1 ： 3430, 3205, 3060, 1660, 1625
N R(CDC13) δ ： 0.90(3H,d, J=6.9Hz) , 1.98(3H,s) , 2.30 (2H,brs) , 2.65(lH,m) , 2.72-2.87 (2H , m) , 3.28(4H,s) , 3.70(lH,brs) , 4.93 (1H， d , J=3.6Hz) , 5.65 (1H , brs)， 7.24- 7.34(5H,m) , 7.79(lH,s)
MS m/z 344 (M+)
実施例 3 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• ト レオ、 エリ ト ロ- 6 - [1- (2-ヒ ドロキシ -2- (4-メ チルフエ ニル） -1-メ チルェチル ]-1,2.5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4- ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
ト レオ体 （化合物 33-1) ：
収率 ： 17.7%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 188-189.5°C (分 解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3370, 3220, 3120, 1675, 1640 NMR(CDC13) δ ： 0.79(3H,d, J=6.6Hz) , 1.98(3H,s) , 2.35
(2H+3H,brs+s) , 2.52(lH,m) , 2.70 (lH.m) , 2.92(lH,m) ,
3.12-3.38(2H,m) , 3.29 (2H.s) , 4.28 (1H , d , J=9.6Hz) ,
5.06(lH,brs) , 5 · 69 (1H , brs) , 7.15 (2H , d , J = 7.9Hz) , 7.25
(2H,d, J=7.9Hz) , 7.76(lH,s)
MS m/z 358(M+)
エリ トロ体 （化合物 33-2) ：
収率 ： 72.5%、 性状 ： 白色粉末、 融点： 161.5-162 °C (分 解）
IR(KBr) cm—1： 3430, 3210, 3090, 1670, 1625
NMR(CDC13) δ ： 0.90(3H,d, J=6.9Hz) , 1.98(3H,s) , 2.29 (2H,brs) , 2.34(3H,s) , 2.65 (lH,m) , 2.70-2.84 (2H,m) , 3.28(4H,s) , 3.62(lH,brs) , 4.90 (1H , d , J=3.6Hz) , 5.65 (lH.brs) , 7.14(2H,d, J=7.9Hz)， 7.21(2H,d, J=7.9Hz) , 7.74(lH,s)
MS m/z 358(M+)
ト レオ、 エリ ト ロ- 6-[1-[2-(3-ク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロ キシ -1-メ チルェチル] -1,2.5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィ ル] -5 -メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
トレオ体 （化合物 34-1) ：
収率 ： 14.3%、 性状： 乳白色結晶、 融点： 191-193°C (分 解）
IR(KBr)cm-1 ： 3420, 3210, 3100, 1705, 1675, 1640 NMR(CDCls) <5 ： 0.82(3H,d, J=6.6Hz) , 1.99(3H,s) , 2.38 (2H,brs) , 2.54(lH,ra) , 2.66(lH,m), 2.91(lH,m) , 3.12- 3.38(2H,m) , 3.29(2H,s) , 4.28 (1H , d , J=9.9Hz) , 5.12(1H, brs) , 5.70(lH,brs) , 7.20-7.30 (3H , m) , 7.40(lH，s)，
7.56(lH,s)
MS m/z 378(M+)
エリ トロ体 （化合物 34-2) ：
収率 ： 73.8%、 性状： 乳白色結晶、 融点： 133-136 （分 解）
IR(KBr)cm— 1 ： 3420, 3200, 3090, 1670, 1625
NMR(CDC13) δ ： 0.89(3H,d, J=6.6Hz) , 1.98(3H,s) , 2.30 (2H,brs) , 2.64(1Η,πι) , 2.73-2.83 (2Η , m) , 3.28(4H，s) , 3.73(lH,brs) , 4.89 (1Η , d , J=3 · 6Hz) , 5.65 ( 1Η , brs) , 7.19- 7.30(3H,m) , 7.34(lH,s) , 7.62(lH,s)
MS m/z 378(Μ+)
ト レオ、 エリ ト ロ- 6-[1-[2-(4-ク ロロフヱニル） -2-ヒ ドロ キシ -1-メ チルェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィ ル] -5 -メ チル -2Η-1,4-チアジン -3(4Η)-ォン
ト レォ体 （化合物 35- 1) ：
収率 ： 14.2%、 性状 ： 淡褐色結晶、 融点 ： 195-197 （分 解）
IlUKBi cm—1 ： 3330, 3220, 3105, 1675, 1630
NMR(CDCls) δ ： 0.80(3H,d, J=6.9Hz) , 1.98(3H,s) , 2.38
(2H,brs) , 2.52(lH,m) , 2.64 (1H , m) , 2.91(lH,m) , 3.12-
3.37(2H,m) , 3.29(2H,s) , 4.29 ( 1H , d , J=9.6Hz) , 5.10(1H, brs) , 5.69(lH,brs) , 7.31(4H,s) , 7.56(lH,s)
MS m/z 378(M+)
エリ トロ体 （化合物 35-2) ：
収率 ： 71.9%、 性状 ： 乳白色結晶、 融点 ： 176-177°C (分 解）
IR(KBr)cm— 1： 3520, 3220, 3080, 1665, 1615
NMR(CDCla) δ ： 0.88(3H,d, J=6.6Hz) , 1.98(3H,s) , 2.29 (2H，brs), 2.62(lH,m) , 2.71-2.83 (2H , m) , 3.26 (2H , d , J= 3.0Hz) , 3.28(2H,s) , 3.70(lH,brs) , 4.89 (1H , d , J = 3.6Hz) , 5.65(lH，brs), 7.24-7.33(4H,ra) , 7.54(lH,s)
MS m/z 378(M+)
ト レオ、 エリ ト ロ- 6- [l-[2-(3.4-ジク ロロフエ二ル）- 2-ヒ ドロキシ -1-メ チルェチル] -1,2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] - 5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
トレオ体 （化合物 36-1) ：
収率： 13.8%、 性状： 無色結晶、 融点： 167-170 C (分解） IR( Br)cm-1： 3400, 3210, 3090, 1670, 1635
NMR(CDC13) δ ： 0.83(3H,d, J=6.6Hz) , 1.98(3H，s) , 2.38 (2H,brs) , 2.49-2.68(2H,m)， 2.90(lH,m) , 3.12-3.37 (2H, m) , 3.29(2H,s) , 4.26 (1H , d , J=9.6Hz) , 5 · 13 (1H , brs) , 5.69(lH,brs), 7.20(lH,dd,J=2.0Hz,8.2Hz) , 7.41(lH,d, J=8.2Hz) , 7.50(lH,d, J=2.0Hz) , 7.54(lH,s)
MS m/z 412 (MO
エリ トロ体 （化合物 36-2) ：
収率： 80.8%、 性状： 乳白色結晶、 融点： 163-165°C (分 解）
IRCKBr)^"1： 3390， 3205, 3080, 1660, 1620
NMR(CDC13) δ ： 0.89(3H,d, J=6.9Hz) , 1.98(3H,s) , 2.30 (2H,brs) , 2.66(lH,m) , 2.71-2.83 (2Η , m) , 3.26(2H(d, J = 2.6Hz) , 3.28(2H,s) , 3 · 75 (1Η , brs)， 4.86(lH,d, J= 3.6Hz) , 5.65(lH,brs) , 7.17 (1H , dd , J = 2.0Hz , 8.2Hz) , 7.40(lH,d, J=8.2Hz) , 7.45 (1H , d , J=2.0Hz) , 7.51(lH,s) MS m/z 412(M+)
• 6-C1- [2-(2-ク ロロフヱニル） - 2-ヒ ドロキシェチル] - 3-メ チル] - 3-メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5- メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 72)
収率 ： 85%、 性状 ： 乳白色結晶、 融点 ： 165.5-168.5°C (分 解）
IRCKBricm-1 ： 3495, 3208, 3097, 1678, 1638
NMR(CDC18) δ ： 1.61(3H,s) , 1.83(3H,s) , 2.05-3.45 (10Η, m) , 4.01(lH,brs) , 5.21(lH,ra), 7.18-7.35 (3H , m) , 7.65- 7.75(2H,m)
MS m/z 378(M+)
実施例 4 )
6-[4-(4-ク ロロフエニルカルボニルメ チル） -1-ビベラ ジニ ルメ チル] - 5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン （化合 物 41) の製造
5-メ チル- 2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン（516mg, 4minol)と 4- (4 -ク ロロフエニルカルボニルメ チル） -1H-ピペラ ジン
(1.14g, 4.8mmol)を 80%酢酸に溶かし、 37%ホルムアルデヒ ド 水溶液（0.36ml, 4.8mmol) を加え、 60でで 2.5時間かき混ぜた。 冷却後アンモニア水で中和し、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲ ルカラムク ロマ ト （塩化メ チレン一メ タノール = 20 ： 1 ) によ り分離後、 酢酸ェチルーエタノールより再結晶し、 題記化合物 を白色結晶と して 950mg得た。 収率 ： 63%、 融点 ： 184- 185。C
IR(KBr)cm- 1： 3200 , 3100, 1685 , 1650
N R(CDC13) δ ： 1.96(3H,s) , 2.50-2.67 (8Η , m) , 3.18(2Η, s), 3.24(2H,s) , 3.76(2H,s), 7.39 (1Η , brs) , 7.43 (2Η , d , J =8.6Ηζ) , 7.96(2H,d, J=8.6Hz)
MS m/z 379 (M+)
実施例 4)と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。
• 6-[4-(4-メ チルフエニルカルボニルメ チル） -1-ピペラ ジニ ルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3 H) -才ン （化合 物 42)
収率： 27%、 性状： 白色粉末、 融点： 165.5- 167.5eC
IR(KBr)cm"1： 3210, 3100, 1690
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.40(3H,s), 2.50-2.70 (8Η, m), 3.18(2H,s), 3.23(2H,s), 3.79(2H,s), 7.25 (2H , d , J= 8.2Hz), 7.74(lH,brs) , 7.89 (2H,d, J=8.2Hz)
MS m/z 359( +)
• 6-(4-フヱ二ルカルボニルメ チル -1-ビペラ ジニルメ チル） - 5 -メ チル -2H - 1,4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 43)
収率 ： 33%、 性状 ： 白色粉末、 融点： 86-88で
IR( r)cm -1 ： 3200, 3100, 1700
NMR(CDC13) <5 ： 1.98(3H,s) , 2.55-2.75 (8H ,m) , 3.2Κ2Η, s) , 3.24(2H,s), 3.85(2H,s), 7.47 (2H , t , J=8.2Hz) , 7.57 (lH.t, J=8.2Hz) , 7.84(lH,brs) , 7.98 (2H , d , J=8.2Hz) MS m/z 345(M+)
• 6-[4-(2，4-ジメ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -1-ピぺ ラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4 -チアジン -3(4H)-ォン (化合物 44)
収率 ： 36%、 性状 ： 白色粉末、 融点 ： 102- 103eC
IR(KBr)cm— 1： 3200, 3130, 1680, 1600
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.50-2.70 (8Η ,m) , 3.18(2Η, s), 3.23(2H,s), 3.79(2H,s), 3.85(3H,s) , 3.89(3H,s),
6.45(lH,s), 6.54(lH,d, J=8.6Hz) , 7 · 73 (1H , brs) . 7.86
(lH.d, J=8.6Hz)
MS m/z 405(M+)
• 6-[4- (2-メ トキシフエ二ルカルポニルメ チル） -1-ピペラ ジ ニルメ チル] -5-メ チル -2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン （化 合物 45)
収率 ： 35%、 性状 ： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノールよ り再結晶） 、 融点： 96-97eC
IR(KBr)cm- 1： 3200, 3100, 1690
NMR(CDC13) <5 ： 1.97(3H,s) , 2.50-2.70 (8H , m) , 3.18(2Η, s), 3.22(2H,s) , 3.82(2H,s), 3.90(3H,s) , 6.92-7.05 (2H, in) , 7.42-7.52 (lH,m) , 7.72-7.78 (2 X lH.m)
MS m/z 375(M+)
• 6-[4- (4-メ トキシフエ二ルカルボ二ルメ チル）- 1-ピペラ ジ ニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォ ン （化 合物 46)
収率 ： 30%、 性状 ： 白色結晶 （酢酸ェチルーエタ ノ ールよ り再結晶） 、 融点 ： 143-147°C
IR(KBr)cm-1 ： 3210, 3100, 1700, 1680
NMR(CDCls) δ ： 1.97(3H,s) , 2.50-2.68 (8Η , in) , 3.19(2Η, s) , 3.23(2H,s) , 3.77(2H,s), 3.87(3H,s) , 6.92 (2H , d , J= 9.0Hz) , 7.99(2H,d, J=9.0Hz) , 8.03(lH,brs)
MS m/z 375(M+)
• 6- [4- (2, 5 -ジメ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -1-ピぺ ラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
(化合物 47)
収率： 20%、 性状： 白色結晶 （酢酸ェチル—n—へキサン より再結晶） 、 融点： 121-124°C
IR(KBr)cm— 1： 3220, 3100, 1700. 1690
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.50-2.68 (8H , ra) , 3.18(2Η, s) , 3.24(2H,s) , 3.79(3H,s), 3.83(2H,s) , 3.86(3H,s) , 6.90(lH,d, J=9.0Hz)， 7.03 (1H , dd , J=3.0 , 9.0Hz) , 7.30 (1H, d, J=3.0Hz) , 7.31(lH,brs)
MS m/z 405 (M+)
• 6-[4- (4-ヒ ドロキシフエニルカルボニルメ チル） -1-ピペラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン （化 合物 48)
収率： 28%、 性状： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノールよ り再結晶） 、 融点： 97-100°C
IR(KBr)cm— 1： 3220, 3110, 1670, 1650, 1610
NMR(CDCl3-DMS0-d6) δ ： 1.95(3H,s), 2.50-2.70 (8H , br) , 3.17(2Χ 2H,s) , 3.74(2H,s) , 6.86 (2Η , d ,
Figure imgf000054_0001
, 7.89 (2H,d, J=8.6Hz), 8.83(lH,s)
MS m/z 361(M+)
実施例 5 )
6- [4-[2-(4-ク ロロフエニル） -2 -ヒ ドロキシェチル] -1-ピ ペラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォ ン （化合物 49) の製造
6 - [4- (4-ク ロロフエニルカルボニルメ チル） -1-ビペラ ジジニ ルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン（380mg, 1.0議 ol)をメ タノ ール（5ml) に溶かし、 氷水冷却下水素化ホウ 素ナ ト リ ウム（200nig. 5.3mmol)を少量づっ加え 10分かき混ぜた 後、 室温に戻し 3時間かき混ぜた。 過剰の水を加え 10分かき混 ぜた後塩化メチレンで抽出し、 抽出液を水洗後無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 エタノールよ り再結晶 することにより上記化合物を白色結晶と して得た。
収率 ： 89%、 融点 ： 187-193。C
IR(KBr)cm -1 : 3200, 3100, 1685, 1650
NMR(CDCla) «5 ： 1.98(3H,s) , 2.36-2.54 (8H ,m) , 2.70- 2.83(2H,m) , 3.19(2H,s) , 3.24 (2H,s) , 4.00-4.08 (1H , br) , 4.66- 4.71(lH,m) , 7.30(4H,s) , 7.51(lH,brs)
MS m/z 382 (M+)
実施例 5 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 6-[4-[2-ヒ ドロキシ -2- (4-メ チルフヱニル）ェチル ]-1-ピ ペラ ジニルメ チル ]-5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォ ン （化合物 50)
収率 ： 70%、 性状 ： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノ ールよ り再結晶） 、 融点 ： 200-202eC
IR(KBr)cni-1 ： 3200, 3100, 1700
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.34(3H,s), 2.40-2.60 (8H, m) , 2.70-2.85 (2H,br) , 3.18(2H,s) , 3.24(2H,s) ,3.90- 4.08(lH,br) , 4.66-4.76 (lH.m) , 7.15 (2H , d , J = 7.9Hz) , 7.26(2H,d, J=7.9Hz) , 7.78(lH,brs)
MS m/z 361 (M+)
• 6-[4-(2-ヒ ドロキシ -2-フェニルェチル）-1-ビペラ ジニル メチル] -5-メチル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 51)
収率 ： 87%、 性状 ： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノールよ り再結晶） 、 融点 ： 197-200°C
IR(KBr) cm—1 ： 3200, 3100, 1700, 1650
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s)， 2.40-2.70 (8H,m) . 2.70-
2.90(2H,br) , 3.19(2H,s) , 3.24(2H,s) , 3.94- .10 (1H , m) ,
4.68-4.78(lH,m) , 7.22-7.45 (5H ,m) , 7.94(lH.brs)
MS m/z 347(M+)
• 6-[4-[2-ヒ ドロキシ -2-(2,4-ジメ トキシフエニル）ェチル] - 1-ビベラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)- ォン （化合物 52)
収率 ： 59%、 性状 ： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノ—ルょ り再結晶） 、 融点 ： 169-170
IRCKBi cm—1 ： 3230, 3100, 1680, 1650
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.36-2.67 (8Η , m) , 2.67- 2.86(2H,br) , 3.18(2H,s) , 3.24(2H,s) , 3.78 (3Η , s) , 3.80 (3H+1H.S) , 5.00-5.10(lH,m) , 6.45(lH,s) , 6.52 (1Η , d , J= 8.6Hz), 7.39(lH,d, J=8.6Hz) , 7.71(lH,brs)
MS m/z 407(M+)
• 6- [4-[2-ヒ ドロキシ -2-(2-メ トキシフヱニル）ェチル ]-1 - ピベラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4 -チアジン- 3(4H)- ォン （化合物 53)
収率 ： 90%、 性状 ： 白色粉末 （舴酸ェチルーエタノールよ り再結晶） 、 融点 ： 156- 158°C
IR(KBr)cm— 1 ： 3210, 3100, 1680, 1650
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.32-2.70 (8Η , m) , 2.70-
2.85(2H,br), 3.18(2H,s) , 3.24(2H,s), 3.81(3H,s) ,
3.75-4.00 dH.br) , 5.08-5.16 (1Η , m) , 6.33 (1Η , d , J = 8. ΟΗζ) ,
6.98(lH,t, J=8.0Hz) , 7.23 (1Η , t , J=8. ΟΗζ) , 7.52(lH,d, J=
8.0Hz) , 7.77(lH,brs)
MS m/z 377(M+)
• 6-[4-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-メ トキシフエ二ル）ェチル ]-1- ピベラ ジニルメ チル ]-5-メ チル- 2H-1.4-チアジン -3(4H)- ォン （化合物 54)
収率 ： 64%、 性状 ： 白色結晶 （クロ口ホルム一メ タノ ール より再結晶） 、 融点 ： 200-202°C
IR(KBr)cm-1 ： 3220, 3100, 1700, 1660
NMR(CDC13) δ ： 1.98(3H,s) , 2.43-2.60 (8Η , m) , 2.70- 2.83(2H,m) , 3.19(2H,s) , 3.24(2H,s) , 3.80(3H,s) , 4.65- 4.70(lH,m) , 6.88 (2Η , d , J=9. ΟΗζ) , 7.26 (1Η， brs) , 7.29 (2H,d, J=9.0Hz)
MS m/z 407(M+)
• 6-[4-[2-ヒ ドロキシ -2 -（2,5-ジメ トキシフエ二ル）ェチル] - 1-ピペラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H- 1,4-チアジン- 3(4H)- ォン （化合物 55)
収率 ： 86%、 性状 ： 白色結晶 （酢酸ェチルーエタノ ールよ り再結晶） 、 融点 ： 143-146°C IR(KBr)cm— 1 ： 3220, 3100, 1680, 1650
NMR(CDCls) δ ： 1.98(3H,s) , 2.33-2.70 (8H , m) , 2.71- 2.83(2H,m) , 3.18(2H,s) , 3.24(2H,s) , 3.77 (3Η , s) , 3.78 (3H,s) , 5.06-5.09 (lH,m) , 6.76(2H,s) , 7.13 (1Η , s) , 7.46 (lH.brs)
MS m/z 407(Μ+)
実施例 6 )
• 6— [4-(4—ク ロロフエ二ルカノレボニノレ） -1-ピペラ ジニルメ チ ル ]-5-メチル -2Η-1.4-チアジン -3(4Η)-ォン （化合物 56) の製造
5-メ チル -2Η-1.4-チアジン -3(4Η)-ォン（1.24g， 9.6mmol)と 4- ク ロロフェニルカルボニル -1H-ビペラ ジン（1.80g, 8.0mmol) を 80%酢酸に溶かし、 37%ホルムアルデヒ ド水溶液（0.72ml, 9.6mmol) を加え 60eCで 2.5 時間攪拌した。 冷却後アンモニア 水で中和し、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト （酢酸ェチルーエタノ ール = 10： 1 ) で分離後酢酸ェチルー エタノールから再結晶し、 題記化合物を白色板状晶と して
1.04g得た。
収率 ： 36%、 融点 ： 168-170 C
IR(KBr)cm— 1 ： 3200, 3100, 1700, 1620
NMR(CDC13) δ ： 1.96(3H,s) , 2.30-2.60 (4Η , br) , 3.20(2Η, s) , 3.24(2H,s) , 3.33-3.60(2H,m) , 3.65-3.90 (2Η ,m) ,
7.30-7.46 (4Η,ιη) , 8.05(lH,brs)
MS m/z 365 (Μ+)
実施例 6)と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を 得た。
• 6- [4- (2-ク ロロフェニルカルボニル） -1-ビベラ ジニルメ チ ル] -5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 57) 収率 ： 31%、 性状 ： 白色粉末、 融点 ： 183-185°C
IR(KBr)cm-1 ： 3220, 3110, 1700, 1630
NMR(CDC13) δ ： 1.96(3H,s) , 2.30-2.60 (2 X 2Η , m+m) , 3.17-3.36(3Χ 2Η.2Χ s+ni) , 3.72-3.93 (2Η , m) , 7.23-7.42 (4H,m) , 7.82(lH,brs)
MS m/z 365(Μ+)
• 6-[4- (3-メ チルフエ二ルカルボニル） -1-ビペラ ジニルメ チ ル] -5-メ チル -2Η-1.4-チアジン -3(4Η)-ォン （化合物 58) 収率 ： 42%、 性状 ： 白色粉末、 融点 ： 149-153eC
IR(KBr)cm-1 ： 3210, 3090, 1700, 1630
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H,s) , 2.37(3H,s) , 2.30-2.60 (4Η, br), 3.20(2H,s), 3.24(2H,s), 3.35-3.55 (2H , br) , 3.65- 3.87(2H,br) , 7.15-7.32 (4H , m) , 7.88(lH,brs)
MS m/z 345(M+)
• 6- [4- (4-メ チルフヱニルカルボニル） -1-ビペラ ジニルメ チ ル] -5 -メ チル- 2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 59) 収率 ： 38%、 性状 ： 白色柱状晶 （酢酸ェチルーエタノ ール より再結晶） 、 融点 ： 170-171eC
IRCKBrJcm-1 ： 3210 ,3090, 1680, 1650, 1630
NMR(CDC13) δ ： 1.96(3H,s) , 2.37(3H,s) , 2.30-2.64 (4Η, br), 3.20(2H,s) , 3.24(2H,s) , 3.35-3.90 (4H , br) , 7.20 (2H,d, J=7.9Hz) , 7.30(2H,d, J=7.9Hz) , 8.02(lH,brs) MS m/z 345 (M+) • 6-[4-(2-メ チルフエ二ルカルボニル） -1-ビペラ ジニルメ チ ル] -5-メ チル -2H - 1,4 -チアジン- 3(4H)-ォン （化合物 60) 収率 ： 46%、 性状 ： 白色板状晶 （酢酸ェチルーエタノ ール より再結晶） 、 融点 ： 184-185T:
IRC Br)^"1 ： 3220, 3110, 1700, 1620
NMR(CDC13) δ ： 1.96(3H,s), 2.28-2.39 (3H+2H , s+m) ,
2.50-2.60 (2H,m), 3.15-3.30 (3 X 2H , 2 X s+m) , 3.75-3.91
(2H,m), 7.10-7.30(4H,m) , 7.96(lH,brs)
MS m/z 345 (M+)
• 6-[4-(4-メ トキシフエ二ルカルポニル） -1-ビベラ ジニルメ チル] -5-メ チル -2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 61) 収率 ： 37%、 性状 ： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノールよ り再結晶） 、 融点 ： 186-188eC
IRCKBr)^"1 ： 3200, 3090, 1670, 1650
NMR(CDC18) δ ： 1.96(3H,s), 2.35-2.60 (4H , br) , 3.20(2Η, s), 3.24(2H,s), 3.50-3.80(4H,br)， 3 · 83 (3H， s)， 6.90 (2H， d, J=8.9Hz) , 7.38(2H,d, J=8.9Hz) , 8.05(lH,brs)
MS m/z 361(M+)
• 6-[4-(2-メ トキシフエ二ルカルボニル） -1-ピベラ ジニルメ チル] - 5-メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 62) 収率 ： 39%、 性状 ： 白色粉末 （酢酸ェチルーエタノールよ り再結晶） 、 融点 ： 176-n8°C
IR(KBr)cm— 1 ： 3230, 3130, 1700, 1630
NMR(CDCls) δ ： 1.96(3H,s) , 2.24-2.62 (4Η , ra) , 3.19- 3.35(2H+4H,s+m) , 3.70-3.95 (2Η+3Η ,m+s) , 6.89-7.00 (4Η, m) , 7.21-7.39(4H,m) , 8.03(lH,brs) MS m/z 361 (M+)
実施例 7 )
6-(4-メ チル -1-ビペラ ジニルメ チル） -5-メ チル -2H-1，4-チ ァジン- 3(4H)-オン （化合物 63) の製造
5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン（387mg， 3.0mmol)を 80%エタノ ールに懸濁し、 N-メ チルビべラ ジン（0.36ml,
3.3mmol) 、 37%ホルムアルデヒ ド水溶液（0.25ml , 3.3mmol)を 加え 4時間還流した。 冷却後、 水を加え塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （塩化メ チレン一メ 夕 ノール） で分離後、 酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶し題 記化合物を白色鱗ペン状晶と して 430mg得た。
収率 ： 60%、 融点 ： 140-143。C
IR(KBr)cm-1 ： 3210, 3100, 1700, 1650
NMR(CDC13) δ ： 1.97(3H，s), 2.28(3H,s), 2.35-2.60 (8H, m) , 3.17(2H,s) , 3.23(2H,s) , 7.79(lH,brs)
MS m/z 241( +)
実施例 7 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 6- (4-フエニル -1-ビペラ ジニルメ チル） - 5 -メ チル -2H-1，4- チアジン- 3(4H)-オン （化合物 64)
収率 ： 41%、 性状 ： 白色結晶 （酢酸ェチルより再結晶） 、 融点 ： 196-20TC
IRCKBricm-1 ： 3200, 3100 , 1700, 1655
NMR(CDC13) δ ： 2.00(3H,s) , .59-2.63 (4Η , m) , 3.19-
3,21(4H,m) , 3.23(2H,s) , 3.26(2H,s) , 6.83-6.94 (3Η , m) , 7.23-7.29(2H,m) , 7.74(lH,brs)
MS m/z 303 (M+)
• 6-[4-(2-ピリ ジル） -1-ピベラ ジニルメ チル ]-5-メ チル -2H- 1,4-チアジン- 3(4H)-オン （化合物 65)
収率： 42%、 性状 ： 白色結晶 （酢酸ェチルより再結晶） 、 融点： 185-187。C
IR(KBr)cm— 1 ： 3200, 3100, 1700
NMR(CDC13) δ ： 1.99(3H,s) , 2.54-2.57 (4Η , m) , 3.22(2Η， s), 3.26(2H,s) , 3.54-3.57(4H,m) , 6.59-6.65 (2Η , m) , 7.44-7.50(lH,m) , 7.74(lH,brs) , 8.17-8.20 (1Η ,m)
MS m/z 304(Μ+)
• 6-[4-C3-(ト リ フルォロメ チル）フヱニル] -1-ビペラ ジニル メ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン （化合物 66)
収率 ： 45%、 性状： 白色結晶 （酢酸ェチルー n—へキサン より再結晶） 、 融点： 157-160°C
IR(KBr)cm-1 ： 3210, 3100, 1680； 1650
NMR(CDC13) δ ： 2.00(3H,s) , 2.59-2.63(4H,m) , 3.24(2Χ
2Η.2Χ s) , 3.26(4H,s) , 7.04-7.10 (3H,m) , 7.31-7.37 (1Η, m) , 7.72(lH,brs)
MS m/z 371 (M+)
• 6-[4- (4-ク ロ口フエニルカルボニルメ チル） -1-ビペラジニ ルメ チル] -4,5-ジメ チル -2H- 1，4-チアジン -3-ォン （化合 物 67)
収率： 27%、 性状： 白色結晶、 融点： 105-108°C
IR( r)cm一1 ： 1690, 1670, 1650 NMR(CDC13) δ : 2.05(3H,s) , 2.50-2.65 (8H , m) , 3.15(3Η, s), 3.20(2H,s) , 3.22(2H,s), 3,77(2H，s), 7.43(2H,d, J= 8.9Hz) , 7.96(2H,d, J=8.9Hz)
MS ra/z 393(M+)
産業上の利用可能性
以上述べたように、 本発明の新規 1,4-チアジン誘導体及びそ れを有効成分とする強心剤によれば、 心拍数の増大を生じるこ となく心筋収縮力を選択的に上昇させ、 又急性毒性も低いこ と から強心剤と して心臓疾患の治療と予防に有用である。

Claims

1. 般式 I
R s
R 、N 0
請
R !
ヽ 式中、 R^, R 2は水素原子又は低級アルキル基
R "ま— E— (C R 'Rの") n— Z
但し、 Eは
Γ一
Figure imgf000064_0001
(Rは水素原子又は低級アルキル基を表す）
nは 0〜2の整数であり、 R '， R" は水素原子又は低級 アルキル基、 Zは水素原子、 ト リ フルォロメチル基で置換 されてもよいフヱニル基、 ピリ ジル基又は
X
Y
Figure imgf000064_0002
、表す
で表される新規 1,4-チアジン誘導体又はその薬学的に許容さ れる酸付加塩。
R
2. Eが N - (Rは水素原子又は低級アルキル基を表 す） である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。
3. 子又は低級アルキル基を表
(X、 Yはそれぞれ独立し
Figure imgf000065_0001
Y
て同じか又は異なってもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメ チル基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 水酸基又はフエ二ル基を表す） である特許請求の 範囲第 1項記載の化合物。
4. が水素原子、 R 2がメ チル基、 R '， R " のいずれか一 方が水素原子で他方が水素原子又はメ チル基、 nが 1である 特許請求の範囲第 2項及び第 3項記載の化合物。
5. 以下の化合物より選択される特許請求の範囲第 1項記載の 化合物。
• 6-[1-[2-(2-ク ロロフヱニル）-2-ヒ ドロキシェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チ ァジン -3(4H)-ォン
• 6- [1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-ヒ ドロキシフエニル）ェチル] - 1,2，5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5 -メ チル- 2H-1,4- チアジン- 3(4H)-オン • 6-[l- [2-ヒ ドロキシ -2- (3-ヒ ドロキシフエニル）ェチル] - 1,2,5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H- 1,4- チアジン -3(4H)-ォン
• 6 - [1-[2-ヒ ドロキシ -2-(2-メ トキシフエ二ル）ェチル ]-1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4 - チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(4-メ トキシフエニル）ェチル ]-1, 2，5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H - 1,4 - チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2-(2,4-ジメ トキシフエ二ル）ェチ ル] -1,2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] - 5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6- [1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-二 ト ロフエニル）ェチル ]-1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド- 4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チ ァ ジン -3UH)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2- (3-二 トロフエニル）ェチル ]-1，2, 5，6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H-1,4-チ 了ジン -3(4H)-ォン
• 6 - [1-[2-ヒ ドロキシ -2-[2-(ト リ フルォロメ チル）フエ二 ル]ェチル ]-1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] - 5 -メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2- (4-ビフエ二リ ル） -2-ヒ ドロキシェチル] -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] - 5-メ チル -2H-1,4-チア ジン -3(4H)-ォン
• ト レオ- 6-[1- (2-ヒ ドロキシ -2-フ エニル -1-メ チルェチ ル） - 1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル -2H- 1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-(2-ク ロロフヱニル） - 2-ヒ ドロキシェチル] -3- メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[1-[2-ヒ ドロキシ -2- (2-二 ト ロフヱニル）ェチル ]-3- メ チル -1,2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ド -4-ィル] -5-メ チル- 2H-1，4-チアジン -3(4H)-ォン
6. Eがー C H 2— N—である特許請求の範囲第 1項記載 の化合物。
X
7. Εが— C Η 2— Ν Ν—、 Ζがー C 0 （ X、 Υは
Υ
それぞれ独立して同じか又は異なってもよく 、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 又は低級アルコキシ基を表す） である特許請求 の範囲第 1項記載の化合物。
8. R iが水素原子、 R 2がメ チル基、 R '， R " がいずれも水 素原子、 nが 1である特許請求の範囲第 6項及び第 7項記載 の化合物。
9. 以下の化合物より選択される特許請求の範囲第 1項記載の 化合物。
• 6- [4- (4-ク ロロフエ二ルカノレボニルメ チル） -1-ピペラ ジ ニルメ チル] -5-メ チル -2H-1,4-チアジン -3(4H)-ォン
• 6-[4- (4-メ トキシフエ二ルカルボニルメ チル） -1 -ピペラ ジニルメ チル] -5 -メ チル -2H-1.4-チアジン -3(4H)-ォン
10. 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とと もに強心活性成分 と して特許請求の範囲第 1項〜第 9項記載の化合物を含有す る薬剤組成物。
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