CN101128435A - 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物 - Google Patents
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Abstract
式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、及n如说明书中对于式I所定义)，制备所述化合物以及在制备中所使用的新中间体的方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗或预防与谷氨酸功能异常有关的神经病学及精神病学病症中的应用。
Description
发明背景
本发明涉及作为谷氨酸受体增效剂起作用的新化合物，制备它们的方法，包含它们的药物组合物以及它们在治疗学上的用途。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)构成由谷氨酸活化的GTP结合蛋白(G-蛋白)偶联受体族，以及其在中枢神经系统中的突触活性方面具有重要作用，包括神经可塑性、神经发育及神经退行性变。
在完整哺乳动物神经元中mGluRs的活化引起一或多种以下响应：磷脂酶C的活化、磷酸肌醇(PI)水解作用的增加、细胞内钙的释放、磷脂酶D的活化、腺苷酸环化酶的活化或抑制、环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少、鸟苷酸环化酶的活化、环鸟苷酸(cGMP)形成的增加、磷脂酶A2的活化、花生四烯酸释放的增加、以及电压-及配体-门控性离子通道活性的增加或减少(Schoepp等，1993，Trends Pharmacol.Sci.，14：13；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin等，1995，Neuropharmacology34：1；Bordi与Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59：55)。
已经鉴别出八种mGluR亚型，基于同源序列相似性(primarysequence similarity)、信号转导链(signal transduction linkages)及药理学特性，它们被分成三组。组-I包括mGluR1及mGluR5，其激活磷脂酶C及细胞内钙信号生成。组-II(mGluR2及mGluR3)以及组-III(mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8)mGluRs介导腺苷酸环化酶活性及环化AMP水平的抑制。对于综述，可参见Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.，375：277-294。
受体的mGluR族的成员涉及到哺乳动物CNS的许多常态过程，并为治疗各种神经病学及精神病学病症的化合物的重要靶标。mGluRs的活化为诱导海马长时程增强及小脑长时程抑制所需要(Bashir等，1993，Nature，363：347；Bortolotto等，1994，Nature，368：740；Aiba等，1994，Cell，79：365；Aiba等，1994，Cell，79：377)。mGluR活化在伤害感受及痛觉缺失方面的作用也已有说明(Meller等，1993，Neuroreport，4：879；Bordi与Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。另外，已经提出mGluR活化在包括突触传递、神经元发育、细胞凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心博的中枢控制、觉醒(waking)、运动控制(motor control)及前庭眼球反射的控制的各种其它常态过程中起着调节作用(Nakanishi，1994，Neuron，13：1031；Pin等，1995，Neuropharmacology，同上；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。
在阐明mGluRs的神经生理学作用方面的新进展已经确立这些受体可作为治疗急性及慢性神经病学及精神病学病症以及慢性及急性疼痛病症的有前途的药物靶标。因为mGluRs的生理学及病理生理学重要性，则存在着对于可调节mGluR功能的新药及化合物的需要。
发明概述
本发明通过提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合而满足该需求及其它需求：
其中
X选自F、Cl、Br、I、氰基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤；
Q选自C、O、S、及N，使得当
Q是C，那么R5与R6中至少一个是存在的，
Q是N，那么R5与R6中之一是存在的，以及
Q是O或S，那么R5及R6二者都不存在；
R1选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；
R2选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、及C2-6-炔基，其中R2可被一或多个A取代；
R3及R4每个独立地选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R3及R4可被一或多个A取代；
R5及R6，当存在时，独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、C(O)H、(CO)R7、O(CO)R7、O(CO)OR7、C(O)OR7、OC(NH)OR7、C1-6-烷基OR7、OC2-6-烷基OR7、C1-6-烷基(CO)R7、OC1-6-烷基(CO)R7、C1-6-烷基CO2R7、OC1-6-烷基CO2R7、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR7R8、OC2-6-烷基NR7R8、C0-6-烷基(CO)NR7R8、OC0-6-烷基(CO)NR7R8、C0-6-烷基NR7(CO)R8、OC2-6-烷基NR7(CO)R8、C0-6-烷基NR7(CO)NR7R8、C0-6-烷基SR7、OC2-6-烷基SR7、C0-6-烷基(SO)R7、OC2-6-烷基(SO)R7、C0-6-烷基SO2R7、OC2-6-烷基SO2R7、C0-6-烷基(SO2)NR7R8、OC2-6-烷基(SO2)NR7R8、C0-6-烷基NR7(SO2)R8、OC2-6-烷基NR7(SO2)R8、C0-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、OC2-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、O(CO)NR7R8、NR7OR8、C0-6-烷基NR7(CO)OR8、OC2-6-烷基NR7(CO)OR8、SO3R7以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中R5与R6可被一或多个A取代，以及其中任何环烷基或芳基任选与含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合；
或者，任选地，当Q是C，那么R5及R6，与Q一起，可形成5-到7-元环，其可是未饱和的，含有独立地选自C、N、O及S的原子，其中
i)所述环任选与一或多个每个含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合，以及其中
ii)所述环每个可被一或多个A取代；
R7及R8独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C(O)C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，其中R7及R8可被一或多个A取代；
A选自羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、(CO)R9、O(CO)R9、O(CO)OR9、OC(NH)OR9、C1-6-烷基OR9、OC2-6-烷基OR9、C1-6-烷基(CO)R9、OC1-6-烷基(CO)R9、C0-6-烷基CO2R9、OC1-6-烷基CO2R9、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR9R10、OC2-6-烷基NR9R10、C1-6-烷基(CO)NR9R10、OC1-6-烷基(CO)NR9R10、C0-6-烷基NR9(CO)R10、OC2-6-烷基NR9(CO)R10、C0-6-烷基NR9(CO)NR9R10、C0-6-烷基SR9、OC2-6-烷基SR9、C0-6-烷基(SO)R9、OC2-6-烷基(SO)R9、C0-6-烷基SO2R9、OC2-6-烷基SO2R9、C0-6-烷基(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基(SO2)NR9R10、C0-6-烷基NR9(SO2)R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)R10、C0-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、(CO)NR9R10、O(CO)NR9R10、NR9OR10、C0-6-烷基NR9(CO)OR10、OC2-6-烷基NR9(CO)OR10、OC(NH)OR9、SO3R9，其中任何环任选被一或多个B取代，以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中所述环任选被一或多个R9及R10取代；
R9及R10独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂环烷基、以及杂芳基，以及任何环任选被一或多个B取代；
B选自F、Cl、Br、I、C1-6-烷基及OC1-6烷基；以及
n选自1、2、3、4、5、及6。
本发明的进一步方面提供式II化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合：
其中
X选自F、Cl、Br、I、氰基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤；
R1选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；
R2选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、及C2-6-炔基，其中R2可被一或多个A取代；
R3、R4、R12及R13每个独立地选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R3及R4可被一或多个A取代；
R11选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷基芳基、C1-6-烷基芳基、杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、C(O)H、(CO)R7、C(O)OR7、C1-6-烷基OR7、C1-6-烷基(CO)R7、C1-6-烷基CO2R7、C1-6-烷基氰基、C1-6-烷基NR7R8、C1-6-烷基(CO)NR7R8、C1-6-烷基NR7(CO)R8、C1-6-烷基NR7(CO)NR7R8、C1-6-烷基SR7、C0-6-烷基(SO)R7、C0-6-烷基SO2R7、C0-6-烷基(SO2)NR7R8、C0-6-烷基NR7(SO2)R8、C0-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、C0-6-烷基NR7(CO)OR8、C0-6-烷基SO3R7以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中R11可被一或多个A取代，以及其中任何环烷基或芳基任选与含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合；
R7及R8独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C(O)C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，其中R7及R8可被一或多个A取代；
A选自羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、(CO)R9、O(CO)R9、O(CO)OR9、OC(NH)OR9、C1-6-烷基OR9、OC2-6-烷基OR9、C1-6-烷基(CO)R9、OC1-6-烷基(CO)R9、C0-6-烷基CO2R9、OC1-6-烷基CO2R9、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR9R10、OC2-6-烷基NR9R10、C1-6-烷基(CO)NR9R10、OC1-6-烷基(CO)NR9R10、C0-6-烷基NR9(CO)R10、OC2-6-烷基NR9(CO)R10、C0-6-烷基NR9(CO)NR9R10、C0-6-烷基SR9、OC2-6-烷基SR9、C0-6-烷基(SO)R9、OC2-6-烷基(SO)R9、C0-6-烷基SO2R9、OC2-6-烷基SO2R9、C0-6-烷基(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基(SO2)NR9R10、C0-6-烷基NR9(SO2)R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)R10、C0-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、(CO)NR9R10、O(CO)NR9R10、NR9OR10、C0-6-烷基NR9(CO)OR10、OC2-6-烷基NR9(CO)OR10、OC(NH)OR9、SO3R9，其中任何环任选被一或多个B取代，以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中所述环任选被一或多个R9及R10取代；
R9及R10独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，以及任何环任选被一或多个B取代；
B选自F、Cl、Br、I、C1-6-烷基及OC1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5、及6；
n选自1、2、3、4、5、及6；以及
Y选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基及C3-10-环烷基，其中Y可被一或多个A取代；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合。
本发明还提供一种在需要这种治疗的动物中治疗或预防与谷氨酸功能异常有关的神经病学及精神病学病症的方法。该方法包括对所述动物给予治疗有效量的根据本发明的式I或式II化合物或它们的药物组合物的步骤。
另外，本发明还预料了根据式I或式II的化合物或它们药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗在此讨论的任何病况的药物的用途。
本发明还提供用于治疗的式I或式II化合物或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明另外提供制备式I或式II化合物的方法。以下更详细地讨论一般性及具体的方法。
优选实施方案的详述
本发明基于显示药物活性的，尤其是可作为代谢型谷氨酸受体调节剂的化合物的发现。更具体地，本发明的化合物显示作为mGluR2受体增效剂的活性，并可用于治疗，尤其是用于治疗与谷氨酸功能异常有关的神经病学及精神病学病症。
定义
除非在本说明书内另外说明，本说明书中所使用的命名法通常依照Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F及H，Pergamon Press，Oxford，1979中所说明的例子及规则，在此引入其示例性的化学结构命名及命名化学结构的规则作为参考。任选地，可以使用化学命名程序：ACD/ChemSketch，版本5.09/2001年9月，AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Canada，得到化合物的名称。
术语“Cm-n”或“Cm-n基团”单独或作为前缀使用时是指具有m到n(包含m及n)个碳原子以及具有0到n个选自O、S及N的多价杂原子的任何基团，其中m及n为0或正整数，且n＞m。例如，C1-6将指具有1到6个碳原子及具有0到6个选自O、S及N的多价杂原子的化学基团。
术语“烃”单独或作为后缀或前缀使用时是指仅仅包含碳及氢原子且至多14个碳原子的任何结构。
术语“烃基团”或“烃基”单独或作为后缀或前缀使用时是指由从烃去掉一或多个氢而得到的任何结构。
术语“烷基”单独或作为后缀或前缀使用时是指包含1到大约12个碳原子的一价直链或支链烃基团。
术语“亚烷基”单独或作为后缀或前缀使用时是指包含1到大约12个碳原子的二价的直链或支链烃基团，其用于将两个结构连接在一起。
术语“烯基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有至少一个碳-碳双键以及包含至少2个且至多大约12个碳原子的一价直链或支链烃基团。
术语“炔基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有至少一个碳-碳三键及包含至少2个且至多大约12个碳原子的一价直链或支链烃基团。
术语“环烷基”单独或作为后缀或前缀使用时是指包含至少3个且至多大约12个碳原子的一价包含环的烃基团。
术语“环烯基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有至少一个碳-碳双键及包含至少3个且至多大约12个碳原子的一价包含环的烃基团。
术语“环炔基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有至少一个碳-碳三键及包含大约7个且至多大约12个碳原子的一价包含环的烃基团。
术语“芳基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有一或多个具有芳香性(例如，4n+2离域电子)的多不饱和碳环以及包含5个且至多大约14个碳原子的一价烃基团。
术语“亚芳基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有一或多个具有芳香性(例如，4n+2离域电子)的多不饱和碳环以及包含5个且至多大约14个碳原子的二价烃基团，其用于将两个结构连接在一起。
术语“杂环”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有一或多个独立地选自N、O及S的作为所述环结构的一部分的多价杂原子以及在所述环中包含至少3个且至多大约20个原子的包含环的结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，包含一或多个双键，而且杂环可以包含一个以上的环。当杂环包含一个以上环时，所述环可以是稠合或非稠合的。稠环通常指至少两个环在彼此间共享两个原子。杂环可以具有芳香性或可以不具有芳香性。
术语“杂烷基”单独或作为后缀或前缀使用时是指由选自N、O及S的一或多个杂原子替换烷基的一或多个碳原子而形成的基团。
术语“杂芳香的”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有一或多个独立地选自N、O及S的作为所述环结构的一部分的多价杂原子以及在所述环中包含至少3个且至多大约20个原子的包含环的结构或分子，其中包含环的结构或分子具有芳香性(例如，4n+2离域电子)。
术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环的”或“杂环”单独或作为后缀或前缀使用时是指由从杂环去掉一或多个氢而得到的基团。
术语“杂环基”单独或作为后缀或前缀使用时是指由从杂环去掉一个氢而得到的一价基团。
术语“杂亚环基”单独或作为后缀或前缀使用时是指由从杂环去掉两个氢而得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。
术语“杂芳基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有芳香性的杂环基。
术语“杂环烷基”单独或作为后缀或前缀使用时是指不具有芳香性的杂环基。
术语“杂亚芳基”单独或作为后缀或前缀使用时是指具有芳香性的杂亚环基。
术语“杂亚环烷基”单独或作为后缀或前缀使用时是指不具有芳香性的杂亚环基。
术语“六-元的”用作前缀使用时是指具有包含六个环原子的环的基团。
术语“五-元的”用作前缀使用时是指具有包含五个环原子的环的基团。
五元环杂芳基是具有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O及S。
示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡唑基、异噻唑基、异_唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-_二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基及1，3，4-_二唑基。
六元环杂芳基是具有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O及S。
示例性的六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及哒嗪基。
术语“取代的”作为前缀使用时是指一种结构、分子或基团，其中一或多个氢被一或多个C1-12烃基团、或一或多个包含一或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I及P的杂原子的化学基团替换。示例性的包含一或多个杂原子的化学基团包括杂环基、-NO2、-OR、-R’OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-R’NR2、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代(＝S)以及肟基(＝N-OR)，其中各“R”为氢或C1-12烃基而“R_为C1-12烃基。例如，取代苯基可以是指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基，等等，其中所述硝基、吡啶基、甲氧基、氯代及氨基基团可以替换所述苯基环上的任何适宜的氢。
术语“取代的”作为后面接着一或多个化学基团名称的第一个结构、分子或基团的后缀使用时是指第二个结构、分子或基团，其是用所述一或多个所命名的化学基团替换所述第一个结构、分子或基团的一或多个氢而得到的。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
术语“任选取代的”是指被取代的及那些未被取代的基团、结构或分子。
杂环包括，例如，单环杂环例如：氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二_烷、1，3-二_烷、二_烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧七环(dioxepin)及环氧己烷(hexamethyleneoxide)。
此外，杂环包括芳香杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、_唑、吡唑、异噻唑、异_唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-_二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑及1，3，4-_二唑。
另外，杂环包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异吲哚啉、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二_烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、Phenoxathiin、噻蒽、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹_啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩_嗪、1，2-苯并异_唑、苯并噻吩、苯并_唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻吨(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士(pyrolizidine)及喹嗪烷(quinolizidine)。
除了以上所述的多环杂环，杂环包括其中在两个或更多环之间的环稠合，包括为两个环所共有的一个以上的键以及为两个环所共有的两个以上原子的多环杂环。这种桥联杂环的例子包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷及7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括，例如，单环杂环基，例如：氮丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂丙环基(thiiranyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二_烷基、1，3-二_烷基、二_烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧七环基及环氧己烷基。
此外，杂环基包括芳香杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡唑基、异噻唑基、异_唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-_二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基及1，3，4-_二唑基。
另外，杂环基包括多环杂环基(包括芳香族或非芳香族的两者)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二_烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、phenoxathiinyl、噻蒽基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹_啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、1，2-苯并异_唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻吨(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士基(pyrolizidinyl)及嗪烷基(quinolizidinyl)。
除了以上所述的多环杂环基，杂环基包括其中在两个或更多环之间的环稠合，包括为两个环所共有的一个以上的键以及为两个环所共有的两个以上原子的多环杂环基。这种桥联杂环的例子包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基及7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
术语“烷氧基”单独或作为后缀或前缀使用时是指通式为-O-R的基团，其中R选自烃基团。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙氧基。
术语“胺”或“氨基”单独或作为后缀或前缀使用时是指通式为-NRR’的基团，其中R及R’独立地选自氢或烃基团。
“酰基”单独或作为前缀或后缀使用时是指-C(＝O)-R，其中R为任选取代的烃基、氢、氨基或烷氧基。酰基基团包括，例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、乙氧甲酰基及二甲基氨基甲酰基(dimethylcarbamoyl)。
“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
“卤代的”用作基团前缀时是指所述基团上的一或多个氢被一或多个卤素替换。
“RT”或“rt”是指室温。
第一个环基团与第二个环基团“稠合”是指所述第一个环与第二个环彼此间共享至少两个原子。
除非另作说明，“键合”、“连接的”或“连接”是指共价连接或键接。
化合物
本发明的化合物通常符合式I：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Q、及n如上文所定义。所述环结构部分
与以上所述的定义一致，通常表示含有至少一个氮原子的杂环。当适宜时，该结构部分可以是完全饱和的、部分饱和的、或芳香的，以及可被一或多个取代基A取代。因此在本发明的一些实施方案中，
可以表示任何以下核结构：
及
在其它实施方案中，
是
或
以及还有其它实施方案
是因此，将被本领域技术人员理解的是R5或R6将、二者都将、或者两个都不将存在，这取决于原子Q的特性及化合价。因此，例如，在其中Q是碳原子的那些实施方案中，如果Q涉及不饱和键，R5及R6之一可存在。可选地，当Q是与邻近原子仅共享完全饱和的键即单键的碳时，R5及R6二者都存在。对于Q是氮原子所提供的其它实施方案，无论在哪种情况下R5及R6至多一个可存在。关于这一点，所述氮原子可形成芳香环系统的部分，或另外地参与不饱和键。因此，在这些化合物中，R5及R6两者都不会存在。在另外的实施方案中，Q表示氧或硫原子，由此排除了R5及R6的存在。
所述环如在此所预料的，可以含有杂原子，例如N、O、及S，不同于Q所表示的那些，从而形成如在此所定义的杂环。应理解的是，与以上所给出的定义一致，
可以与一或多个其它适当的环状结构部分稠合从而形成如在此所定义的稠环系统。
本发明的其他实施方案预料到其中X是Br、Cl、或OC1-6-烷基的根据式I的化合物。优选地，X是Br或Cl。当X是OC1-6-烷基时，X可以是，例如，甲氧基或乙氧基。
化合物的另一子集是其中R1选自芳基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、及C1-6-烷基-C3-8-环烷基的那些。这些基团的每一个可被一或多个A取代。在一些实施方案中，R1选自芳基及C3-8-环烷基基团。优选地，R1是芳基基团，例如，苯基。可选地，R1可是C3-8-环烷基基团，包括，例如，环己基。
本发明预料到另一实施方案，其中R2是H或C1-6-烷基基团。优选地，R2是C1-6-烷基，例如，甲基或乙基。
本发明的其它实施方案提供其中R5及R6，当至少一个存在时，为选自H、芳基、及C3-8-环烷基的式I化合物。
化合物的优选子集是其中Q是C的那些。优选地，R5及R6二者都存在。因此，一些实施方法提供R5及R6，与Q一起，组合形成含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环。在这方面合适的5-到7-元环包括任何适当的如在上文所定义的环状结构部分。
在这方面优选的环包括但不限于子结构及
在这方面，本领域技术人员将理解虚线表示与环的键从而表明原子Q为
与
或所共有从而在两个环之间产生螺合。取代基R3’及R4’分别具有与R3及R4相同的定义，如上所述。在一些实施方案中，R3’及R4’独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-芳基、芳基、及杂芳基，其中R3’及R4’可被一或多个A取代。对于R4’，当存在时，优选芳基，例如苯基。
根据本发明的另一个优选实施方案提供其中X选自Cl、Br、及OC1-6-烷基以及环
是可被一或多个A取代的
或
的那些化合物。在该实施方案中，R1选自芳基及C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；R2选自H及C1-6-烷基；R5及R6，当一个或多个存在时，独立地选自H、芳基、及C3-8-环烷基，其中R5及R6可被一或多个A取代；以及n是1。
在另一个实施方案中，R5及R6，与Q一起，组合形成
其中R3’选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-芳基、芳基、及杂芳基；R4’是苯基；以及其中R3’及R4’可被一或多个A取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物通常符合式II：
其中
X选自F、Cl、Br、I、氰基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤；
R1选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；
R2选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、及C2-6-炔基，其中R2可被一或多个A取代；
R3、R4、R12及R13每个独立地选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R3及R4可被一或多个A取代；
R11选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷基芳基、C1-6-烷基芳基、杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、C(O)H、(CO)R7、C(O)OR7、C1-6-烷基OR7、C1-6-烷基(CO)R7、C1-6-烷基CO2R7、C1-6-烷基氰基、C1-6-烷基NR7R8、C1-6-烷基(CO)NR7R8、C1-6-烷基NR7(CO)R8、C1-6-烷基NR7(CO)NR7R8、C1-6-烷基SR7、C0-6-烷基(SO)R7、C0-6-烷基SO2R7、C0-6-烷基(SO2)NR7R8、C0-6-烷基NR7(SO2)R8、C0-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、C0-6-烷基NR7(CO)OR8、C0-6-烷基SO3R7及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中R11可被一或多个A取代，以及其中任何环烷基或芳基任选与含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合；
R7及R8独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C(O)C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，其中R7及R8可被一或多个A取代；
A选自羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、(CO)R9、O(CO)R9、O(CO)OR9、OC(NH)OR9、C1-6-烷基OR9、OC2-6-烷基OR9、C1-6-烷基(CO)R9、OC1-6-烷基(CO)R9、C0-6-烷基CO2R9、OC1-6-烷基CO2R9、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR9R10、OC2-6-烷基NR9R10、C1-6-烷基(CO)NR9R10、OC1-6-烷基(CO)NR9R10、C0-6烷基NR9(CO)R10、OC2-6-烷基NR9(CO)R10、C0-6-烷基NR9(CO)NR9R10、C0-6-烷基SR9、OC2-6-烷基SR9、C0-6-烷基(SO)R9、OC2-6-烷基(SO)R9、C0-6-烷基SO2R9、OC2-6-烷基SO2R9、C0-6-烷基(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基(SO2)NR9R10、C0-6-烷基NR9(SO2)R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)R10、C0-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、(CO)NR9R10、O(CO)NR9R10、NR9OR10、C0-6-烷基NR9(CO)OR10、OC2-6-烷基NR9(CO)OR10、OC(NH)OR9、SO3R9，其中任何环任选被一或多个B取代，以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中所述环任选被一或多个R9及R10取代；
R9及R10独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，以及任何环任选被一或多个B取代；
B选自F、Cl、Br、I、C1-6-烷基及OC1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5、及6；
n选自1、2、3、4、5、及6；以及
Y选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基及C3-10-环烷基，其中Y可被一或多个A取代；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合。
本领域技术人员将理解的是当本发明的化合物含有一或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映体或非对映体的形式或外消旋混合物存在，以及可分离为对映体或非对映体的形式或外消旋混合物。本发明包括式I或式II化合物的任何可能的对映异构体、非对映体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的旋光活性形式可以例如通过外消旋物的手性色谱分离、通过从旋光活性起始材料合成或者通过基于此后描述的程序的不对称合成来制备。
本领域技术人员还将理解的是本发明的某些化合物可以几何异构体，例如烯烃的E及Z异构体存在。本发明包括式I或式II化合物的任何几何异构体。将进一步理解的是本发明包括式I或式II化合物的互变异构体。
本领域技术人员还将理解的是本发明的某些化合物可以溶剂合物，例如水合物，以及非溶剂合物的形式存在。将进一步理解的是本发明包括式I或式II化合物的所有这种溶剂合物形式。
式I或式II化合物的盐还包括在本发明的范围内。通常，本发明化合物的药学上可接受的盐使用本领域熟知的标准程序得到，例如，通过将足够碱性的化合物例如烷基胺与适当的酸例如HCl或乙酸反应，从而提供生理学可接受的阴离子。还可以通过在含水介质中用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)、或者适当碱性的有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸质子的本发明化合物例如羧酸或苯酚且接着通过常规的纯化技术来制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或者碱土金属(例如钙)盐。
在本发明的一个实施方案中，式I或式II化合物可转变为其药学上可接受的盐或溶剂合物，特别地，酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的具体例子包括以下化合物、它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体、以及它们的组合：
一个实施方案包括以下示例性化合物：
及
药物组合物
本发明的化合物可以配制为常规的药物组合物，其包含式I或式II的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并与药学上可接受的载体或赋形剂相结合。所述药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式制剂包括，但不限于，粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂及栓剂。
固体载体可以为一或多种物质，其还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体还可以为形成胶囊的材料。
在粉剂中，所述载体为精细粉碎的固体，其以与本发明的精细粉碎的化合物或活性组分的混合物的形式存在。在片剂中，活性组分与具有必要粘合特性的载体以适当的比例混合并压制成所希望的形状及尺寸。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物熔化而后通过例如搅拌将活性成分分散于其中。然后将所熔化的均匀混合物倾倒入适当尺寸的模具中并让其冷却及固化。
适当的载体包括，但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖类、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂，等等。
所述术语组合物还意欲包括活性组分与作为提供胶囊的载体的形成胶囊的材料的制剂，其中所述活性组分(有或没有其他载体)被与之结合的载体所包裹。类似地，包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂及胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂量形式。
液体形式组合物包括溶液、混悬液及乳化液。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适合于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物还可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服给药的水溶液可以通过将所述活性组分溶解在水中及按需要加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂及增稠剂来制备。用于口服使用的水混悬剂可以通过将精细粉碎的活性组分与粘稠的物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及为药物制剂领域所知的其他助悬剂一起分散在水中来制备。为口服使用而设计的示例性组合物可以包含一或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
取决于给药的方式，所述药物组合物将包含大约0.05％w(重量百分数)到大约99％w，更具体地，大约0.10％w到50％w的本发明化合物，所有重量百分数基于所述组合物的总重量计。
供本发明实施的治疗性有效量可以由本领域普通技术人员使用已知的准则包括年龄、体重及个体病人的响应来确定，并且在所治疗或预防的疾病的范围内予以解释。
药物应用
我们已经发现本发明的化合物显示作为药物，尤其是作为代谢型谷氨酸受体调节剂的活性。更具体地，本发明的化合物显示作为mGluR2受体增效剂的活性，并可用于治疗，尤其是可用于在动物中治疗与谷氨酸功能异常有关的神经病学及精神病学病症。本发明的化合物在mGluR功能检测中具有活性，其具有小于大约10□m的EC50值。
更具体地说，所述神经病学及精神病学病症包括，但不限于，病症例如心脏旁路手术及移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖致神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、自发及药物诱发的帕金森氏症、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态有关的病症包括颤振、癫痫、抽搐、拖延的癫痫持续状态后继发性的脑损伤、偏头痛(migraine)(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质耐受、物质脱瘾性脑综合症(包括，物质例如鸦片、尼古丁、烟制品、酒精、苯并二氮杂_类、可卡因、镇静剂、催眠药，等等)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症、社交恐怖症、强迫症及创伤后精神紧张性障碍(PTSD))、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、昼夜节律障碍(包括时差综合症及倒班综合症)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性及慢性疼痛状态、严重的疼痛、难控制的疼痛、神经病变性疼痛、炎性疼痛及外伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜眠病)、注意缺陷与活动过强障碍以及行为障碍。
因此，本发明提供任何根据式I或式II的化合物或它们药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗以上所讨论的任何病况的药物的应用。
另外，本发明提供一种治疗罹患以上所讨论的任何病况的患者的方法，据此对需要这样治疗的患者给予有效量的根据式I或式II的化合物或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还提供一种如上文所定义的用于治疗的式I或式II的化合物或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本说明书的上下文中，除非有特定的与此相逆的指示，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”及“治疗地”亦据此理解。在本发明的范围内，术语“治疗”进一步包括给予有效量的本发明的化合物，从而减轻已存在的疾病状态、急性或慢性的，或者从而减轻复发的病况。该定义还包括用于预防病况复发的预防性治疗以及慢性病症的持续治疗。
在治疗温血动物例如人类的应用中，本发明的化合物可以通过包括口腔、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内的任何路径以及通过注射入关节而以常规药物组合物形式给药。在本发明的优选实施方案中，所述给药途径为口腔、静脉内或肌内。
所述剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄及体重以及其他因素，这通常由主治医师予以考虑，由其根据具体患者确定所述个体的服法及剂量水平。
如上所述，在此所描述的化合物可以以适于口腔应用的形式例如以片剂、锭剂、硬及软胶囊剂、水溶液、油性溶液、乳化液及混悬液形式提供或输送。可选地，所述化合物可以配制为局部给药形式，例如，作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、或水溶液、油性溶液、乳化液或混悬液。在此所描述的化合物还可以以适于鼻腔给药的形式提供，例如，作为鼻腔喷雾剂、滴鼻剂或干粉剂。所述化合物可以以栓剂形式向阴道或直肠给药。在此所描述的化合物还可以以肠胃外方式给药，例如，通过静脉内、囊腔内(intravesicular)、皮下或肌内注射或输注。所述化合物可以通过吹入法(例如作为精细粉碎的粉末)给药。所述化合物还可以透皮或舌下给药。
除了它们在治疗药物中的应用，所述式I或式II的化合物或它们的盐可在用于作为探求新的治疗剂的一部分的在实验动物中评价mGluR相关活性的抑制剂的功效的体外及体内试验系统的研发及标准化中用作药理学工具。这样的动物包括，例如，猫、犬、兔、猴、大鼠及小鼠。
制备方法
本发明的化合物可以通过多种合成方法来制备。对制备所给出的化合物的具体方法的选择在本领域技术人员的职责范围内。因此，特定结构特征和/或取代基的选择可影响到一种方法相对于另一种方法的选择。
在这些一般性指导原则内，以下方法可用于制备在此所描述的化合物。除非另外指明，在以下流程图及方法中所描述的变量具有与以上对式I或式II所给出的相同的定义。
最终化合物的合成
流程图1中描述4-卤代吡唑酮的一般合成法。用合适的β-酮酸酯(ketoseter)ii通过在酸性条件下加热而将单基取代的肼i环化从而得到吡唑酮iii。该中间体可用所希望的烷基碘在乙腈中在防止所述烷化剂蒸发损失的高压釜中加热而N-烷基化为iv。伴随温和加热在氯化溶剂中用N-氯代琥珀酰亚胺和/或N-溴代琥珀酰亚胺卤化而提供亲电试剂vi。然后可以使用碳酸钾作为碱将其用所希望的胺烷基化从而得到所述最终化合物vii。
流程图1
(a)乙酸；(b)R21，MeCN；(c)4_分子筛，PhMe，然后R21，MeCN；
(d)N-卤代琥珀酰亚胺，CHCl3；(e)N-溴代琥珀酰亚胺，CCl4；
流程图2中描述4-烷氧基吡唑酮的合成。用KOH及Triton B将4-溴代吡唑酮水解为4-羟基吡唑酮viii。可在碱性条件下用简单亲电试剂将其烷基化从而得到中间体ix。为了合成二氟甲氧基衍生物，首先用二氟溴乙酸乙酯将viii烷基化。在相同的锅中，在碱性条件下将所述酯水解，而后通过强烈加热将所得到的酸脱羧基。然后可按流程图1所描述的方法进而使中间体ix及x再前进。
流程图2
(a)KOH，Triton B；(b)R21，K2CO3，丙酮；(c)二氟溴乙酸乙酯，Cs2CO3，DMF；
(d)NaOH，MeOH；(e)DMF，加热。
中间体胺的合成
在这些化合物的合成中所用到的许多胺不是可从商业来源获得的。一些芳基哌嗪按流程图3中所描述的方法制备。将硝基芳香烃xi用铁还原，而后在碱性条件下用双(2-氯乙基)胺将由此制得的苯胺xii环化从而得到所希望的芳基哌嗪xiii。
流程图3
(a)Fe，NH4Cl；(b)(ClCH2CH2)NH.HCl，K2CO3
流程图4中描述取代芳基哌啶的合成。N-Boc-哌啶酮经由三氟乙酸乙烯基酯xv转化为硼酸乙烯基酯xvi。所述硼酸酯与合适的芳基卤反应从而生成xvii。将这些或者脱保护从而得到四氢吡啶xx，或者首先氢化，然后脱保护从而得到完全饱和的芳基哌啶xix。
流程图4
(a)LDA，PhN(OTf)2；(b)二频哪醇二硼，PdCl2(dppf)，NaOAc；(c)Arl，PdCl2(dppf)，K2CO3；
(d)H2，Pt/C；(e)甲酸
按流程图5中所描述的方法制备(苯氧基乙基)哌啶。用N-溴代琥珀酰亚胺将醇xxi溴化，然后在碱性条件下用合适的苯酚置换所述溴化物。去除Boc保护基得到所希望的中间体xxiv。
流程图5
(a)NBS，PPh3；(b)ArOH，K2CO3，丙酮，Bu4Nl；(c)甲酸
按流程图6中所描述的方法制备(芳基丙基)哌啶。醛xxv与合适的(芳基甲基)三苯基_溴化物的Wittig反应得到为几何异构体混合物的烯烃xxvi。将该化合物或者直接脱保护从而得到xxvii，或者首先氢化为饱和烷烃xxviii，然后脱保护从而得到xix。
流程图6
(a)BuLi，ArCH2PPh3Br；(b)甲酸；(c)H2，Pd/C
按流程图7中所描述的方法制备哌嗪酰胺化合物。将溴化物vi与N-Boc-哌嗪缩合接着脱保护从而得到胺xxxi。在一般条件下用合适的羧酸将其酰化从而得到酰胺xxxii。
流程图7
(a)N-Boc-哌嗪，K2CO3；(b)HCl，1，4-二_烷；(c)RCO2H，PS-碳二亚胺
按流程图8中所描述的方法合成螺环哌啶xxxviii。首先将xxxiii芳酰化。用肼将β-酮酸酯xxxiv环化从而得到吡唑酮xxxv。可以将该中间体直接脱保护从而得到哌啶xxxvi，或者首先用适当的苄基卤在碱性条件下烷基化，然后脱保护从而得到xxxviii。
流程图8
(a)KHMDS，ArCOCl；(b)肼；(c)HCl，1，4-二_烷；(d)KHMDS，Ar’CH2Br
按流程图9中所描述的方法制备螺环哌啶xlii。首先用Boc基团保护胺xxxix，然后在碱性条件下用适当的苄胺烷基化。脱保护得到所希望的化合物xlii。
流程图9
(a)(Boc)2O，iPrNEt2；(b)NaH，ArCH2Br；(c)TFA
通过以下实施例进一步说明本发明，其意欲阐述本发明的几个实施方案。这些实施例既非意欲也不应理解为限制本发明的范围。显然的是本发明可以以不同于在此特别描述的方式予以实施。可以参照在此所教导的对本发明做出许多修改及变化，因而，这也在本发明范围之内。
一般方法
所有起始材料均是市场上可买到的或此前在文献中描述了。
除非另外说明，1H及13C NMR谱在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400谱仪上记录，对于1H NMR分别在300、400及400MHz操作，使用TMS或剩余溶剂信号作为对照，在作为溶剂的氘化氯仿中进行。所报告的所有化学位移在δ-度量上以ppm为单位，以及所述信号的精细结构显现在记录中(s：单峰，br s：宽的单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
液相色谱分离串联质谱检测的分析结果在由Alliance 2795(LC)及ZQ单级四级杆(single quadropole)质谱仪组成的Waters LCMS上记录。所述质谱仪配备有以正和/或负离子模式运行的电喷射离子源。所述离子喷射电压为±3kV以及所述质谱仪在0.8s的扫描时间从m/z 100-700扫描。对于色谱柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，应用在10mM乙酸铵(水溶液)中或在0.1％TFA(水溶液)中的5％到100％乙腈的线性梯度。
制备型反相色谱在使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作为柱的配备有二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上进行。
通过离心薄层色谱(chromatotron)的纯化使用TC Research 7924T离心薄层色谱以1、2或4mm的涂层在旋转的硅胶/石膏(Merck，含有硫酸钙的60 PF-254)涂敷的玻璃片上进行。
产物的纯化还可使用Chem Elut萃取柱(Varian，cat#1219-8002)、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，cat#12256018、12256026、12256034)或通过在装填有硅石的玻璃柱中进行快速色谱处理来进行。
微波加热在以2450MHz产生连续照射的Smith Synthesizer单模式微波谐振腔中进行(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)。
本发明化合物的药理学性质可以使用用于功能活性的标准试验来分析。谷氨酸受体试验的例子在本领域中为大家所熟知，例如在Aramori等，1992，Neuron，8：757；Tanabe等，1992，Neuron，8：169；Miller等，1995，J.Neuroscience，15：6103；Balazs等，1997，J.Neurochemistry，1997，69：151中所描述的。在这些公开文件中所描述的方法在此引入作为参考。便利地，本发明的化合物可以通过测定细胞内钙的流动即在表达mGluR2的细胞中的[Ca2+]i的试验来研究。
使用荧光成像平板读数仪(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR))来经由钙流动检验mGluR2的变构激活剂。使用表达嵌合mGluR2/CaR构造的无性系HEK 293细胞株，所述嵌合mGluR2/CaR构造包括人类mGluR2的细胞外及跨膜结构域以及人类钙受体的细胞内结构域，融合至混杂嵌合蛋白G□qi5。该构造被激动剂或变构激活剂的激活导致PLC通道的刺激以及随后的细胞内Ca2+的流动作用，这经由FLIPR分析而测量。在分析之前24小时，将所述细胞胰蛋白酶消化并且以100,000细胞/孔在黑边、底部透明、胶原蛋白I涂布的96-孔培养板中将其平铺在DMEM中。在5％CO2、37℃下将所述培养板培养过夜。在室温下将细胞用6μM fluo-3乙酰氧基甲基酯(Molecular Probes，EugeneOregon)负载60分钟。所有检测在含有126mM NaCl、5mM KCl、1mMMgCl2、1mM CaCl2、20mM Hepes及0.06μM DCG-IV(组II mGluR选择性激动剂)且补充有1.0mg/ml D-葡萄糖及1.0mg/ml BSA级分IV的缓冲液(pH 7.4)中进行。
FLIPR试验使用设定为0.8W及0.4秒CCD相机快门速度的激光进行。将细胞外fluo-3洗掉而后将细胞保持在160μL缓冲液中并置入FLIPR中。在FLIPR上记录基线荧光读数10秒之后，加入测试化合物(0.01μM到30μM，一式两份)。然后记录荧光信号另外75秒，此时第二次加入DCG-IV(0.2μM)并记录荧光信号另外65秒。在采样周期内荧光信号测量为响应峰值高度。数据用Assay Explorer分析，以及EC50及Emax值(相对于最大DCG-IV效力)用四参数逻辑方程计算。
使用[35S]-GTPγS结合检测来对mGluR2受体活化进行功能性检测。化合物在人类mGluR2受体方面的变构激活剂活性使用[35S]-GTPγS结合检测以从稳定表达人类mGluR2的CHO细胞制得的膜进行测量。所述检测基于这样的原则，即激动剂结合到G-蛋白偶联受体从而在所述G-蛋白处促进GDP-GTP交换。由于[35S]-GTPγS为不可水解的GTP类似物，可以将其用于提供GDP-GTP交换的指示，因而可作为受体活化的指示。因此，GTPγS结合检测提供受体活化的定量测量。
膜从用人类mGluR2稳定转染的CHO细胞制备。在加入1μM谷氨酸之前在室温下将膜(30μg蛋白)用测试化合物(3nM到300μM)培养15分钟，并在30℃下在含有30μM GDP及0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的500μl检测缓冲液(20mM HEPES、100mM NaCl、10mMMgCl2)中培养30分钟。反应一式三份在2ml聚丙烯96-孔培养板中进行。反应通过使用Packard 96-孔采集器及Unifilter-96，GF/B过滤微板的真空过滤而终止。将所述滤板用经冰冷却的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠缓冲液，pH值7.4)洗涤，4×1.5ml。将所述滤板干燥并向各孔加入35μl闪烁液(Microscint 20)。通过计数在Packard TopCount上的板确定结合放射性(radioactivity bound)的数值。数据使用GraphPad Prism分析，并用非线性回归计算EC50及Emax值(相对于最大谷氨酸效力)。
中间体I的制备
吡唑酮环形成
一般程序A
将溶解于乙酸中的肼(1.0当量)用乙酰乙酸乙酯(1.0当量)处理。让该混合物在室温下搅拌半小时，然后在50℃下搅拌两小时，最后让其在80℃下搅拌过夜。浓缩所述乙酸并将所述残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将所述有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。有时，使用柱色谱在甲醇与二氯甲烷的溶剂混合物中纯化所述粗制混合物。使用NMR来确定所分离化合物的纯度。
使用类似于用于吡唑酮环形成的一般程序A的方法合成实施例1到72(包括实施例1和72)的中间化合物。
实施例1：5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
用在乙酸(200mL)中的苯肼(21.6g，0.2mol)和乙酰乙酸乙酯(29mL，0.23mol)得到棕色粗制固体状的5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮。将粗制产物用己烷/乙醚(20∶1)研制得到黄色固体产物(30.5g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.87(d，2H)，7.41(dd，2H)，7.20(t，1H)，3.45(s，2H)，2.22(s，3H).
实施例2：2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
用在乙酸(1.5mL)中的(4-氟苯基)肼盐酸盐(1g，6.15mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.784mL，6.15mmol)得到棕色固体状的2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮。将粗制产物在1％甲醇和二氯甲烷中进行色谱处理得到棕色固体500mg(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.84(t，2H)，7.10(t，2H)，3.45(s，2H)，2.21(s，3H).
实施例3：2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
从(4-氯-苯基)-肼(2g，14.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.826g，14.0mmol)及乙酸(50ml)合成2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮，得到收率55％的产物。(由于互变异构，产物可以以两种不同的形式。) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.86(m，2H)，7.36(m，2H)，3.44(s，1H)，2.21(s，1H).
实施例4：2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
使用一般程序从(3-氯-4-氟-苯基)-肼(5g，31.1mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.05g，31.1mmol)和乙醇(8.0ml)合成2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮，得到收率10％黄色固体状的粗制产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98-8.01(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.12(t，1H)，3.45(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例5：5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
用在乙酸(90mL)中的(4-三氟甲基苯基)肼盐酸盐(5g，28.4mmol)及乙酰乙酸乙酯(3.62mL，28.4mmol)得到棕色固体状的5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮。将粗制产物在二氯甲烷中进行色谱处理从而得到棕色固体5.76g(84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.91(d，2H)，7.55(d，2H)，3.41(s，2H)，2.13(s，3H).
实施例6：5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
用在乙酸(40mL)中的(4-三氟甲氧基苯基)肼盐酸盐(2.255g，9.86mmol)及乙酰乙酸乙酯(1.294g，9.86mmol)得到灰白色固体状的5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮。将粗制产物在二氯甲烷中进行色谱处理从而得到灰白色固体(1.06g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.94(d，2H)，7.26(d，2H)，3.47(s，2H)，2.23(s，3H).
实施例7：5-乙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
使用一般程序从苯肼(5.0g，34.7mmol)、丙酰乙酸乙酯(3.75g，34.7mmol)及乙酸(50ml)合成5-乙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮，得到6.5g粗制棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.88(d，2H)，7.40(t，2H)，7.18(t，1H)，3.42(s，2H)，2.52(q，2H)，1.27(t，3H)。
实施例8：2-环己基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
使用一般程序从环己基肼HCl(5.0g，33.2mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.32g，33.2mmol)及乙酸(50ml)合成2-环己基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮，得到5.79g(97％)浅黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.96-4.07(m，1H)，3.22(s，2H)，2.09(s，3H)，1.65-1.87(m，6H)，1.21-1.43(m，4H).
实施例9：2-环戊基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
使用一般程序从环戊基肼HCl(5.0g，36.6mmol)、乙酰乙酸乙酯(4.76g，36.6mmol)及乙酸(50ml)合成2-环戊基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮，得到5.50g(90％)棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.51-4.62(m，1H)，3.22(s，2H)，2.11(s，3H)，1.81-2.01(m，5H)，1.62-1.79(m，3H).
实施例10：2-异丙基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
用一般程序从异丙基-肼(5.0273g，45.46mmol)、乙酰乙酸乙酯(5.92g，45.46mmol)及乙酸(60ml)合成2-异丙基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.89(q，1H)，2.03(d，2H)，1.86(s，3H)，1.20(m，6H).
一般程序B
将含有肼(2mmol)、乙酰乙酸甲酯(2mmol)分子筛(4A)及甲苯(4mL)的反应混合物在110℃搅拌。17h之后，将反应混合物冷却至RT。向该混合物中先后加入乙腈(1mL)及碘代甲烷(6mmol)并在110℃搅拌另外17h。TLC(硅胶，20∶1 CHCl3∶MeOH)显示形成产物。将溶液吸收在二氯甲烷中并用饱和NaCl水溶液洗涤。将所合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。将该残余物进行柱色谱处理(硅胶，20∶1 CHCl3∶MeOH)从而得到产物。
使用类似于用于吡唑酮环形成的一般程序B的方法合成实施例11及12的中间化合物。
实施例11：2-(2-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用2-氯苯肼(2mmol，0.366g)、乙酰乙酸甲酯(2mmol，0.215mL)、甲苯(4mL)、碘代甲烷(5mmol，0.307mL)及乙腈(2mL)得到2-(2-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用柱色谱纯化该产物从而得到固体产物(0.317g，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.39-7.60(m，4H)，5.38(s，1H)，3.05(s，3H)，2.24(s，3H).
实施例12：2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用4-氯苯肼盐酸盐(2mmol，0.358g)、乙酰乙酸甲酯(2mmol，0.215mL)、甲苯(4mL)、碘代甲烷(5mmol，0.307mL)及乙腈(2mL)得到2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用柱色谱纯化该产物从而得到固体产物(0.250g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.44(dd，2H)，7.29(dd，2H)，5.41(s，1H)，3.04(s，3H)，2.22(s，3H).
实施例13：2-(3-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用3-氯苯肼盐酸盐(2mmol，0.358g)、乙酰乙酸甲酯(2mmol，0.215mL)、甲苯(4mL)、碘代甲烷(5mmol，0.307mL)及乙腈(2mL)得到2-(3-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用柱色谱纯化该产物从而得到固体产物(0.203g，46％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：
(ppm)7.22-7.44(m，4H)，5.41(s，1H)，3.81(s，3H)，3.04(s，3H)，2.24(s，3H).
实施例14：2-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用3-甲氧基苯肼盐酸盐(2mmol，0.349g)、乙酰乙酸甲酯(2mmol，0.215mL)、甲苯(4mL)、碘代甲烷(5mmol，0.307mL)及乙腈(2mL)得到2-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用柱色谱纯化该产物从而得到固体产物(0.120g，28％)。对于该产物没有记录1HNMR。
实施例15：2-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用4-甲氧基苯肼盐酸盐(2mmol，0.349g)、乙酰乙酸甲酯(2mmol，0.215mL)、甲苯(4mL)、碘代甲烷(5mmol，0.307mL)及乙腈(2mL)得到2-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用柱色谱纯化该产物从而得到固体产物(0.18g，41％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.32(d，2H)，6.98(d，2H)，5.41(s，1H)，3.82(s，3H)，3.04(s，3H)，2.24(s，3H).
烷基化
一般程序
在不锈钢压力容器中，将在乙腈中的吡唑酮(1.0当量)与碘代甲烷(5.0当量)在120℃油浴中搅拌过夜。将该粗制产物加至饱和碳酸氢钠中，然后萃取入乙酸乙酯四次。浓缩后，将该粗制产物在二氯甲烷与甲醇的混合物中进行色谱处理。使用NMR确定所分离的化合物的纯度。
使用类似于以上用于甲基化的一般程序的方法合成实施例16到28的中间化合物。
实施例16：1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(20mL)中的5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(3.52g，20mmol)及碘代甲烷(3.38mL，60mmol)得到灰白色固体状的1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(2.2g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.26-7.49(m 5H)，5.41(s，1H)，3.07(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例17：1-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(20mL)中的5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(3.52g，20mmol)及碘代乙烷(4.8mL，60mmol)得到灰白色固体状的1-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(1.6g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.26-7.49(m，5H)，5.44(s，1H)，3.58(q，2H)，2.25(s，3H)，0.89(t，3H).
实施例18：2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(50mL)中的2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮(2.77g，14.41mmol)及碘代甲烷(4.49mL，72.06mmol)得到灰白色固体状的2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。将该粗制产物在5％甲醇及二氯甲烷中进行色谱处理从而得到灰白色固体2.23g(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.39-7.33(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，5.32(s，1H)，3.07(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例19：2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从(4-氯-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(1.5g，7.189mmol)、碘代甲烷(10.2g，71.89mmol)及乙腈(30ml)以84.9％收率得到2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(d，2H)，7.35(d，2H)，5.44(s，1H)，3.09(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例20：2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(0.735g，3.2mmol)、碘代甲烷(2.3g，16.2mmol)及乙腈(7ml)以46％收率得到2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(d，1H)，7.20(d，2H)，5.32(s，1H)，3.05(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例21：2-(4-氯-苯基)-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从-(4-氯-苯基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(1.5g，4.792mmol)、碘代乙烷(3.737g，23.965mmol)及乙腈(20ml)合成2-(4-氯-苯基)-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮，得到43.2％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.33(m，4H)，5.34(s，1H)，3.49(q，2H)，2.17(s，3H)，0.79(t，3H).
实施例22：1，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(50mL)中的5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮(3.47g，14.3mmol)及碘代甲烷(4.46mL，71.6mmol)得到棕色固体状的1，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。将该粗制产物在5％甲醇及二氯甲烷中进行色谱处理从而得到棕色固体2.28g(62％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.74(d，2H)，7.55(d，2H)，5.50(s，1H)，3.11(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例23：1，5-二甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(40mL)中的5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮(1.0g，3.87mmol)及碘代甲烷(1.207mL，19.4mmol)得到灰白色固体状的1，5-二甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。将该粗制产物在1％甲醇及二氯甲烷中进行色谱处理从而得到灰白色固体302.5mg(29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32(d，2H)，7.20(d，2H)，5.27(s，1H)，2.96(s，3H)，2.13(s，3H).
实施例24：5-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(50mL)中的5-乙基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(6.5g，34.5mmol)及碘代甲烷(16mL，259mmol)得到5-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮。将该粗制产物在5％甲醇及二氯甲烷中进行色谱处理从而得到棕色油状物5.95g(73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.48(m，4H)，7.27(t，1H)，5.42(s，1H)，3.05(s，3H)，2.54(q，2H)，1.30(t，3H).
实施例25：2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从环己基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(2.75g，15.26mmol)、碘代甲烷(16.25g，114.5mmol)及乙腈(30ml)合成2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮并用50％乙酸乙酯和己烷进行色谱处理从而得到570mg(20％)淡红褐色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.19(s，1H)，4.00-4.10(m，1H)，3.16(s，3H)，2.07(s，3H)，1.78-1.89(m，6H)，1.63(d，1H)，1.13-1.35(m，3H).
实施例26：2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从环己基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(1.0g，5.55mmol)、碘代乙烷(8.66g，55.5mmol)及四氢呋喃(14ml)合成2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮并用3％甲醇和乙酸乙酯进行色谱处理从而得到70mg(6％)棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.28(s，1H)，3.97-4.06(m，1H)，3.68(q，2H)，2.11(s，3H)，1.66-1.94(m，6H)，1.56(d，1H)，1.17-1.42(m，3H)，0.99(t，3H).
实施例27：2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从环戊基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(3.4g，20.45mmol)、碘代甲烷(29.03g，204.5mmol)及乙腈(30ml)合成2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮并用50％乙酸乙酯及己烷进行色谱处理从而得到1.42g(38％)油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.23(s，1H)，4.64(q，1H)，3.20(s，3H)，2.11(s，3H)，1.92-1.97(m，3H)，1.83-1.87(m，2H)，1.60-1.63(m，2H).
实施例28：2-异丙基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从异丙基-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(2.5g，17.833mmol)、碘代甲烷(12.656g，89.16mmol)及乙腈(35ml)以48％收率合成2-异丙基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.24(s，1H)，4.56(m，1H)，3.20(s，3H)，3.19(s，3H)，1.39(t，6H).
氯化
一般程序
将在氯仿中的吡唑酮(1.0当量)及N-氯代琥珀酰亚胺(1.1当量)在50℃回流30分钟。将该溶液在真空下浓缩。将该粗制混合物溶于二氯甲烷中并用水洗涤三次。在甲醇和二氯甲烷的混合物中使用柱色谱纯化所需的化合物。使用NMR确定所分离的样品的纯度。
使用类似于以上用于氯化的一般程序的方法合成实施例29到39的中间化合物。
实施例29：4-氯-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在氯仿(42mL)中的2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(2.23g，10.81mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(1.59g，11.89mmol)得到灰白色固体状的4-氯-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。将该粗制产物在2％甲醇和二氯甲烷中进行色谱处理从而得到灰白色固体2.33g(89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.41-7.35(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，3.06(s，3H)，2.30(s，3H).
实施例30：4-氯-2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(1.36g，6.107mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.897g，6.778mmol)及氯仿(35ml)以67％收率合成4-氯-2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，3.01(s，3H)，2.31(s，3H).
实施例31：4-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从(3-氯-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(0.36g，1.5mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.220g，1.65mmol)及氯仿(10ml)合成4-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到176mg(43％)灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44-7.47(m，1H)，7.22-7.32(m，2H)，3.06(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例32：4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从-(4-氯-苯基)-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.49g，2.07mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.304g，2.27mmol)以64.6％收率合成4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.46(d，2H)，7.39(d，2H)，3.59(q，2H)，2.30(s，3H)，0.87(t，3H).
实施例33：4-氯-1，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在氯仿(40mL)中的1，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(2.28g，8.91mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(1.30mg，9.8mmol)得到灰白色固体状的4-氯-1，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。将粗制产物在2％甲醇和二氯甲烷中进行色谱处理从而得到灰白色固体1.36g(52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.75(d，2H)，7.58(d，2H)，3.10(s，3H)，2.34(s，3H).
实施例34：4-氯-1，5-二甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在氯仿(20mL)中的1，5-二甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(302mg，1.109mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(163mg，1.22mmol)得到黄色粘稠固体状的4-氯-1，5-二甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。将粗制产物在2％甲醇和二氯甲烷中进行色谱处理从而得到灰白色固体250mg(74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.42(d，2H)，7.29(d，2H)，3.04(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例35：4-氯-5-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从5-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(5.95g，25.13mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(3.69g，27.64mmol)及氯仿(60ml)合成4-氯-5-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将其使用乙酸乙酯在己烷中的混合物进行色谱处理从而得到黄色固体4.75g(85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.32-7.50(m，5H)，3.08(t，3H)，2.71(q，2H)，1.31(t，3H).
实施例36：4-氯-2-异丙基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在氯仿(35mL)中的2-异丙基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.19g，7.72mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(1.13g，8.49mmol)合成4-氯-2-异丙基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物在1％甲醇和二氯甲烷中用柱色谱进行纯化从而得到359.9mg(26％)暗红色油状产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.51(sept，1H)，3.19(s，3H)，2.178(s，3H)，1.43(d，6H).
实施例37：4-氯-2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(0.57g，2.93mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.43g，3.22mmol)及氯仿(10ml)合成4-氯-2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到0.650g(97％)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.91-4.01(m，1H)，3.15(s，3H)，2.12(s，3H)，1.74-1.88(m，6H)，1.63(d，1H)，1.16-1.32(m，3H).
实施例38：4-氯-2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(70mg，0.222mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(33mg，0.244mmol)及氯仿(3ml)合成4-氯-2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到59mg(73％)油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.92-4.00(m，1H)，3.69(q，2H)，2.20(s，3H)，1.82-1.98(m，6H)，1.67(d，1H)，1.20-1.35(m，3H)，0.95(t，3H).
实施例39：4-氯-2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在氯仿(12ml)中的2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.7g.3.8mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(0.56g.4.18mmol)合成4-氯-2-环戊基-l，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物在10％丙酮，CH2Cl2中用柱色谱纯化从而得到256mg(31.38％)黄色油状产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.62(m，2H)，1.87-2.00(m，6H)，2.02(s，3H)，3.22(s，3H)，4.57(五重峰，1H).
溴化
一般程序
将在氯仿中的吡唑酮(1.0当量)及N-溴代琥珀酰亚胺(1.1当量)在50℃下回流30分钟。将该溶液在真空下浓缩。将粗制混合物溶于二氯甲烷并用水洗涤三次。在甲醇及二氯甲烷的混合物中使用柱色谱纯化所需的化合物。使用NMR来确认所分离样品的纯度。
使用类似于以上用于氯化的一般程序的方法合成实施例40及41的中间化合物。
实施例40：4-溴-2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.49g，7.67mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.50g，8.44mmol)及氯仿(30mL)合成4-溴-2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到1.97g(94％)米色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.99-4.10(m，1H)，3.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.96(qd，2H)，1.72(t，4H)，1.69(d，1H)，1.22-1.39(m，3H).
实施例41：4-溴-2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在氯仿(14mL)中的2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.7276g，4.04mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(0.719g，4.04mmol)合成4-溴-2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物在30％丙酮与己烷的溶液中用柱色谱纯化从而得到1.047g(90％)黄色油状产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.53-1.50(m，2H)，1.91-1.77(m，6H)，2.09(s，3H)，3.15(s，3H)，4.47(五重峰，1H).
α溴代吡唑酮的羟基化
一般程序
将在甲苯中的溴代吡唑酮(1.0当量)、3.0M氢氧化钾(水溶液，20当量)及氢氧化苄基三甲基铵(40％水溶液，4.5当量)在120℃下搅拌48小时。用HCl调节该反应的pH至6并在二氯甲烷与水之间分配。用无水硫酸钠干燥有机物并在硅胶上用柱色谱纯化。使用1H-NMR来确认所分离样品的纯度。
使用类似于以上用于α溴代吡唑酮的羟基化的一般程序的方法合成实施例42及43的中间化合物。
实施例42：2-环己基-4-羟基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-溴-2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(500mg，1.83)、氢氧化苄基三甲基铵(1.5mL，8.22mmol)及氢氧化钾(12.2mL，36.6mmol)合成2-环己基-4-羟基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到38mg(10％)浅黄色的半固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.21(s，1H)，3.89-3.99(m，1H)，2.95(s，3H)，1.81-1.98(m，7H)，1.67(d，1H)，1.22-1.36(t，3H).
实施例43：2-环戊基-4-羟基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-溴-2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.943g，3.639mmol)、氢氧化钾(72.78mmol，12.13mL，6.0M溶液)及Triton B(7.278mmol，1.12mL)在14mL甲醇中搅拌而合成2-环戊基-4-羟基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。反应得到586.4mg(68.1％)粗制产物。
α羟基吡唑酮的甲基化
一般程序
使在丙酮中的羟基吡唑酮(1.0当量)、碘代甲烷(2.5当量)及碳酸钾(5.0当量)在回流(65℃)下搅拌过夜。在真空下除去溶剂并将残余的混合物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。将有机层用无水硫酸钠干燥。在60％乙酸乙酯和己烷中用柱色谱纯化产物。使用1H-NMR来确认所分离样品的纯度。
使用类似于以上用于α羟基吡唑酮的烷基化的一般程序的方法合成实施例44至46的中间化合物。
实施例44：4-甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(30mL)中的4-羟基安替比林(1.0g，4.896mmol)、碘代甲烷(1.74g，12.24mmol)及碳酸钾(3.38g，24.48mmol)得到浅黄色固体状的4-甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(697.7mg，65％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.45(m，4H)，7.28(m，1H)，3.94(s，3H)，2.93(s，3H)，2.20(s，3H).
实施例45：2-环己基-4-甲氧基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮中的2-环己基-4-羟基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(38mg，0.181mmol)、碘代甲烷(64mg，0.453mmol)及碳酸钾(125mg，0.905mmol)得到黄色油状的2-环己基-4-甲氧基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20.3mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.89-3.98(m，1H)，3.87(s，3H)，2.99(s，3H)，2.05(s，3H)，1.80-1.96(m，7H)，1.66(d，1H)，1.21-1.37(m，3H).
实施例46：2-环戊基-4-甲氧基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(12mL)中的2-环戊基-4-羟基-1.5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.487g，2.48mmol)、碘代甲烷(0.88g，6.20mmol)及碳酸钾(1.713g，12.4mmol)合成2-环戊基-4-甲氧基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质在15％丙酮与己烷的溶液中用柱色谱纯化从而得到204.4mg(40％)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.54-1.53(m，2H)，1.98-1.79(m，6H)，1.99(s，3H)，2.93(s，3H)，3.79(s，3H)，4.42(五重峰，1H).
α羟基吡唑酮的乙基化
一般程序
使在丙酮中的羟基吡唑酮(1.0当量)、碘代乙烷(2.5当量)及碳酸钾(5.0当量)在回流(65℃)下搅拌过夜。在真空下除去溶剂并将残余的混合物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。将有机层用无水硫酸钠干燥。在60％乙酸乙酯和己烷中用柱色谱纯化产物。使用1H-NMR来确认所分离样品的纯度。
使用类似于以上用于α羟基吡唑酮的烷基化的一般程序的方法合成实施例47的中间化合物。
实施例47：4-乙氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(15mL)中的4-羟基安替比林(1.0g，4.9mmol)、碘代乙烷(1.91g，12.25mmol)及碳酸钾(3.38g，24.5mmol)得到黄色固体状4-乙氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.09g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44(d，4H)，7.25-7.29(m，1H)，4.21(q，2H)，2.92(s，3H)，2.20(s，3H)1.32(q，3H).
α-二氟甲氧基吡唑酮的合成
实施例48：4-二氟甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
按一下程序合成4-二氟甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使在DMF(15mL)中的4-羟基安替比林(1.00g，4.90mmol，1.0当量)及碳酸铯(1.60g，4.90mmol，1.0当量)在室温下搅拌15分钟，接着在95℃下15分钟。使得混合物冷却至室温，此时，在10分钟期间缓慢加入溴二氟乙酸乙酯(789μL，6.12mmol，1.25当量)。将所得到的反应混合物在95℃下搅拌。每15分钟加入另外量的溴二氟乙酸乙酯直到TLC显示4-羟基安替比林消耗掉。将混合物在乙酸乙酯与蒸馏水之间分配。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。加入甲醇(10mL)以替代DMF。向该溶液中加入1M氢氧化钠(1.83mL，1.83mmol)并将所得到的反应混合物在室温下搅拌一小时。真空下除去甲醇并用DMF(10mL)替换。将溶液在100℃下搅拌1小时，接着在125℃下1小时。用乙酸乙酯稀释溶液并用蒸馏水洗涤三次。用无水硫酸钠干燥该有机层并在真空下除去溶剂。在50％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为黄色油状物(135.1mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.51(m，5H)，6.89(t，1H)，3.05(s，3H)，2.27(s，3H).
溴化
一般程序
将在四氯化碳中的吡唑酮(1当量)及N-溴代琥珀酰亚胺(1.1当量)回流45分钟。将粗制反应混合物溶于二氯甲烷并用水洗涤3次。然后，在甲醇与二氯甲烷或乙酸乙酯与己烷的混合物中用柱色谱分离产物。使用NMR来确认所分离产物的纯度。
使用类似于以上用于氯化和溴化的合并的一般程序的方法合成实施例49及50的中间化合物。
实施例49：5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从以下两步得到5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮：(1)在氯仿(25ml)中的1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(1.56g，8.2mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(1.1g，8.2mmol)，(2)在四氯化碳(50mL)中的氯化中间体及N-溴代琥珀酰亚胺(1.42g，8mmol)。在50％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为灰白色固体(1.8g，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.37-7.54(m，5H)，3.21(s，3H)，4.41(s，2H).
实施例50：5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从以下两步得到5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮：(1)在氯仿(25ml)中的1-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(1.6g，7.8mmol)及N-氯代琥珀酰亚胺(1.1g，8.2mmol)，(2)在四氯化碳(50mL)中的氯化中间体及N-溴代琥珀酰亚胺(1.3g，7.3mmol)。在50％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为灰白色固体(1.45g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.37-7.51(m，5H)，4.39(s，2H)，3.74(q，2H)，0.93(t，3H).
使用类似于以上用于溴化的一般程序的方法合成实施例51到67的中间化合物。
实施例51：5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在四氯化碳(82mL)中的4-氯-2-(4-氟苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(2.33g，9.64mmol)及N-溴代琥珀酰胺(1.89g，10.60mmol)得到5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。在50％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为灰白色固体2.09g(68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.42-7.38(m，2H)，7.28-7.17(m，2H)，4.39(s，2H)，3.19(s，3H).
实施例52：5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮.
从4-氯-2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.5g，1.945mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.380g，2.13mmol)及四氯化碳(15ml)合成5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到83.5％的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.47(d，2H)，7.38(d，2H)，4.39(s，2H)，3.18(s，3H).
实施例53：5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.175g，0.64mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.125g，0.7mmol)及四氯化碳(5ml)合成5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到165mg(73％)白色固体状所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40-7.43(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，4.34(s，2H)，3.15(s，3H).
实施例54：5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.363g，1.336mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.262g，1.49mmol)及四氯化碳(15ml)以68％收率合成5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(d，2H)，7.39(d，2H)，4.37(s，2H)，3.71(q，2H)，1.57(s，3H)，0.95(t，3H).
实施例55：5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在四氯化碳(45mL)中的4-氯-1，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(1.36g，4.68mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(916mg，5.14mmol)得到5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。在1％甲醇及二氯甲烷中用柱色谱分离产物，为黄色固体437.4mg(24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.78(d，2H)，7.60(d，2H)，4.40(s，2H)，3.23(s，3H).
实施例56：5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在四氯化碳(8mL)中的4-氯-1，5-二甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(250mg，0.82mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(160mg，0.897mmol)得到5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮。在2％甲醇及二氯甲烷中用柱色谱分离产物，为灰白色固体179mg(57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.47-7.42(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，4.38(s，2H)，3.19(s，3H).
[0001]实施例57：5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-氯-5-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.5g，6.3mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.23g，6.93mmol)及四氯化碳(30ml)合成5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用乙酸乙酯在己烷中的混合物将其进行色谱处理从而得到1.6g(80％)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.34-7.53(m，5H)，5.24(q，1H)，3.23(s，3H)，2.14(d，3H).
实施例58：5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-氯-2-环己基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.670g，2.9mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.574g，3.2mmol)及四氯化碳(10ml)合成5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到75％浅黄色固体状的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.26(s，2H)，3.99-4.13(m，1H)，3.29(s，3H)，1.82-2.02(m，6H)，1.79(d，1H)，1.20-1.35(m，3H).
实施例59：5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-氯-2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(59mg，0.243mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(48mg，0.267mmol)及四氯化碳(2ml)合成5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到72mg(92％)黄色泡沫状的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.26(s，2H)，3.81(q，2H)，2.01-2.09(m，3H)，1.86(s，4H)，1.69(d，1H)，1.22-1.36(m，3H)，1.08(t，3H).
实施例60：4-溴-5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从4-溴-2-环己基-1-乙基-5-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(300mg，1.09mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(213mg，1.20mmol)及四氯化碳(5ml)合成4-溴-5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到291mg(76％)灰白色固体状的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.28(s，2H)，4.00-4.13(m，1H)，3.33(s，3H)，2.01(qd，2H)，1.89(t，4H)，1.80(d，1H)，1.22-1.37(m，3H).
实施例61：5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(5.0mL)中的4-氯-2-环戊基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(256mg，1.19mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(0.233mg，1.31mmol)合成5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在10％丙酮及二氯甲烷中用柱色谱分离产物从而得到黄色油状物(281mg，80.5％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.66-1.62(m，2H)，2.18-1.89(m，6H)，3.37(s，3H)，4.57(五重峰，1H).
实施例62：5-溴甲基-4-氯-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
在氩气下从在四氯化碳(10mL)中的4-氯-2-异丙基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(359.9mg，1.91mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(373.5mg，2.10mmol)合成5-溴甲基-4-氯-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在70％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为黄色油状物(276.1mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.51(m，1H)，4.27(s，2H)，3.32(s，3H)，1.43(s，6H).
实施例63：5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(20mL)中的4-甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(697.7mg，3.20mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(626mg，3.52mmol)合成5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在40％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为白色固体(394.9mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.45(m，4H)，7.32(m，1H)，4.38(s，2H)，4.07(s，3H)，3.02(s，3H).
实施例64：5-溴甲基-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(20mL)中的4-乙氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.09，4.70mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(1.00g，5.64mmol)合成5-溴甲基-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在50％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为棕色固体(0.940g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44-7.49(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，4.35-4.42(s，4H)，3.02(s，3H)，1.37(t，3H).
实施例65：5-溴甲基-2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(2mL)中的2-环己基-4-甲氧基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.089mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(17mg，0.098mmol)合成5-溴甲基-2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在40％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为白色(394.9mg，42％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.30(s，2H)，4.00(s，3H)，3.94-3.97(m，1H)，3.10(s，3H)，2.00(qd，3H)，1.85(t，4H)，1.67(d，1H)，1.23-1.38(m，3H).
实施例66：5-溴甲基-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在5.0mL四氯化碳中的2-环戊基-4-甲氧基-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.204g，0.970mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(0.2245g，1.26mmol)合成5-溴甲基-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在10％丙酮及二氯甲烷的溶液中用柱色谱纯化粗制产物从而得到橙色油状物(0.2044g，40.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.60-1.57(m，2H)，2.03-1.85(m，6H)3.09(s，3H)，3.95(s，2H)，4.23(s，2H)，4.48(五重峰，1H).
实施例67：5-溴甲基-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(4mL)中的4-二氟甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(135.1mg，0.53mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(104mg，0.58mmol)合成5-溴甲基-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在30％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为灰白色固体(108.8mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38-7.54(m，5H)，7.09(t，1H，CF2-H)，4.39(s，2H)，3.16(s，3H).
二溴化
一般程序
将在四氯化碳(15mL)中的吡唑酮(1当量)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.3当量)回流1h。过滤固体副产物并将滤液浓缩从而得到产物。使用质子NMR来确认结构。
使用类似于用于溴化的一般程序的方法合成实施例68到72的中间化合物。
实施例68：4-溴-5-溴甲基-2-(2-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(15mL)中的2-(2-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.36mmol，0.284g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.12mmol，0.556g)得到4-溴-5-溴甲基-2-(2-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将产物用柱色谱(硅胶，3∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化从而得到(0.093g，15％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.36-7.63(m，4H)，4.41(s，2H)，3.04(s，3H).
实施例69：4-溴-5-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(15mL)中的2-(4-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.15mmol，0.24g)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.7mmol，0.480g)得到4-溴-5-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将产物用柱色谱(硅胶，3∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化从而得到(0.146g，30％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)747(s，2H)，7.35(s，2H)，4.38(s，2H)，3.21(s，3H).
实施例70：4-溴-5-溴甲基-2-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(10mL)中的2-(3-氯-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.92mmol，0.206g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.9mmol，0.338g)得到4-溴-5-溴甲基-2-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在下一步中使用所得到的粗制产物(0.165g，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.26-7.43(m，4H)，4.38(s，2H)，3.21(s，3H).
实施例71：4-溴-5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(10mL)中的2-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.81mmol，0.175g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.7mmol，0.302g)得到4-溴-5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在下一步中使用所得到的粗制产物(0.142g，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.28(d，2H)，7.04(d，2H)，4.38(s，2H)，3.83(s，3H)，3.21(s，3H).
实施例72：4-溴-5-溴甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在四氯化碳(10mL)中的2-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.81mmol，0.175g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.7mmol，0.302g)得到4-溴-5-溴甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在下一步中使用所得到的粗制产物(0.142g，47％)。
如下合成实施例73的中间化合物。
5-氟-2-硝基苯酚的甲基化
实施例73：4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯
通过将5-氟-2-硝基苯酚(5.0g，31.8mmol，1.0当量)、碳酸钾(6.59g，47.7mmol，1.5当量)及碘代甲烷(2.98mL，47.7mmol，1.5当量)悬浮在DMF(50mL)中并使所得到的反应混合物在密封耐压烧瓶内在140℃下搅拌过夜而合成4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯。将反应混合物在乙酸乙酯与蒸馏水之间分配三次。用盐水洗涤有机层一次并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂。在30％乙酸乙酯及己烷中用柱色谱分离产物，为黄色固体(1.44g，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.98(dd，1H)，6.77(m，2H)，3.99(s，3H).
硝基的铁还原从而产生胺
一般程序
将铁(5.0当量)、氯化铵(0.65当量)及蒸馏水的混悬液回流十五分钟。加入硝基化合物(1.0当量)并将所得到的反应混合物在回流下搅拌。当TLC显示反应停止时，滴加5％碳酸氢钠水溶液中和混合物并将其经硅藻土(Celite)过滤。将滤液用乙酸乙酯洗涤三次。将所合并的有机层用盐水洗涤一次并用5％盐酸水溶液洗涤一次。用20％氢氧化钠水溶液中和所合并的水层并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。在乙酸乙酯及己烷中使用柱色谱得到纯产物，但有时产物还是粗制的。使用1H-NMR确定产物的纯度。
使用类似于以上用于硝基还原产生胺的一般程序的方法合成实施例74的中间化合物。
实施例74：4-氯-2-甲氧基-苯胺
从铁(2.23g，40mmol)氯化铵(278mg，5.2mmol)、水(48mL)及5-氯-2-硝基茴香醚(1.5g，8.0mmol)得到粗制混合物4-氯-2-甲氧基-苯胺，其是暗紫色油状物(1.15g，91％)。反应在1.5小时内完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.78(m，2H)，6.65(d，1H)，3.86(s，3H).
从铁(4.47g，80.0mmol)氯化铵(556mg，10.4mmol)、水(80mL)及5-氯-2-硝基茴香醚(3.0g，16.0mmol)得到粗制混合物4-氯-2-甲氧基-苯胺，其是暗紫色油状物(2.35g，93％)。反应在2小时内完成。没有进行1H-NMR。
实施例75：4-氟-2-甲氧基-苯胺
从铁(2.35g，42.1mmol)氯化铵(283mg，5.47mmol)、水(45mL)及4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(1.44g，8.42mmol)且经柱色谱处理后得到深色油状的4-氟-2-甲氧基-苯胺(151.5mg，13％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.49-6.67(m，3H)，3.86(s，3H)，3.64(宽峰s，2H).
哌嗪合成
一般程序
无碘化钠
在密封耐压烧瓶中，将苯胺(1.0当量)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.5当量)及碳酸钾(1.5当量)悬浮在二甘醇二甲醚中。将所得到的混合物在220℃下搅拌3.5小时。将混合物在两小时内冷却至室温并进一步冷却至0℃。然后将其在二氯甲烷与蒸馏水之间分配。用5％氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至碱性pH(9-10)。用二氯甲烷萃取水相三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。在2M铵/甲醇及二氯甲烷混合物中用柱色谱纯化产物。
存在碘化钠
在配备有水冷式冷凝器的烧瓶中，苯胺(1.0当量)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.5当量)、碳酸钾(1.5当量)及碘化钠(0.4当量)悬浮在二甘醇二甲醚中。在一小时期间将所得到的反应混合物加热至回流并在回流下搅拌另外2.5小时。然后将其在二氯甲烷与蒸馏水之间分配。用5％氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至碱性pH(9-10)。用二氯甲烷萃取水相三次。将合并的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤一次以除去碘，用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。在2M铵/甲醇及二氯甲烷混合物中用柱色谱纯化产物。
类似于在无碘化钠的情况下合成哌嗪的一般程序合成实施例76的中间化合物。
实施例76：1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪
从在二甘醇二甲醚中的4-氯-2-甲氧基-苯胺(1.15g，7.30mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.95g，10.95mmol)及碳酸钾(1.51g，10.95mmol)合成1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。通过用在二氯甲烷中的2.5％2M氨/甲醇进行柱色谱得到棕色固体状产物(187.9mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.93(d，1H)，6.84(m，2H)，3.87(s，3H)，3.12(宽峰m，4H)，2.88(宽峰t，4H).
以类似于在存在碘化钠的情况下合成哌嗪的一般程序的方式合成实施例77及78的中间化合物。
实施例77：1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪
从在二甘醇二甲醚中的4-氟-2-甲氧基-苯胺(151.5mg，1.07mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(287.4mg，1.61mmol)、碳酸钾(222.5mg，1.61mmol)及碘化钠(64.5mg，0.43mmol)合成1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。通过用在二氯甲烷中的10％2M氨/甲醇进行柱色谱得到暗棕色油状产物(89.8mg，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.78-6.90(m，1H)，6.57-6.65(m，2H)，3.86(s，3H)，3.14(宽峰t，2H)，3.05(宽峰t，4H)，2.95(t，1H)，2.72(宽峰t，2H).
实施例78：1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪
从在二甘醇二甲醚中的4-氯-2-甲氧基-苯胺(1.15g，7.30mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.95g，10.95mmol)、碳酸钾(1.51g，10.95mmol)及碘化钠(894.9mg，5.97mmol)合成1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。通过用在二氯甲烷中的10％2M氨/甲醇进行柱色谱得到棕色固体产物(1.446g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.70-6.84(m，3H)，3.87(宽峰s，1H)，3.83(s，3H)，3.00-3.13(宽峰m，4H)，2.70-2.84(宽峰m，4H).
制备芳基哌啶的程序
一般程序：
将硼酸酯(1.0当量)、碘-苯(1.0当量)、钯催化剂(0.1当量)及碳酸钾(3.0当量)加至脱氧DMF的溶液中。将该烧瓶通氩气充溢15分钟，装配干燥管并在110℃下操作过夜。将反应倾倒到水上并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将该反应在乙酸乙酯与己烷的混合物中经由10g SPE管纯化。使用1H NMR来确认产物的纯度。
使用类似于以上用于硼酸酯与碘-苯基偶合的一般程序的方法合成实施例79到82的中间化合物。
实施例79：4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯
从在20.0mL DMF中的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.647mmol)、4-氯-2-碘代-1-甲基-苯(0.163mg，0.647mmol)，Pd Cl2(dppf)(0.053g，0.0647mmol)及碳酸钾(0.268g，1.94mmol)合成4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯。通过使用10％乙酸乙酯及己烷的溶液经过10gSPE管洗脱纯化反应从而得到棕色液体(0.236g，124％)。1H NMR(300MHz，CDC3)δppm：1.54(s，9H)，2.02(s，2H)，2.39(s，3H)，3.66(br，2H)，4.15-4.06(br，2H)，5.52(br，1H)，7.78-7.07(m，3H)。
实施例80：4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
从在30.0mL DMF中的4-(4，4，5，-四甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.884g，2.8mmol)、4-氯-2-碘代-1-甲氧基-苯(0.752g，2.8mmol)、Pd Cl2(dppf)(0.228g，0.28mmol)及碳酸钾(1.16g，8.4mmol)合成4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。通过在12％乙酸乙酯及己烷的溶液中进行柱色谱处理纯化粗制反应从而得到黄色油状物(0.434g，47.9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.49(s，9H)，2.45(br，2H)，3.57(t，2H)，4.03(br，2H)，5.8(br，1H)，6.78(d，1H)，7.11-7.18(m，2H)。
实施例81：4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
从在30.0mL DMF中的4-(4，4，5，-四甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.97mmol)、4-氯-2-碘代-1-二氟甲氧基-苯(0.296g，0.97mmol)、Pd Cl2(dpPf)(0.080g，0.097mmol)及碳酸钾(0.402g，2.92mmol)合成4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。通过在12％乙酸乙酯及己烷的溶液中进行柱色谱处理纯化粗制反应从而得到黄色油状物(0.201g，57.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.17-7.25(m，2H)，7.05-7.08(m，1H)，6.42(t，1H)，5.84(s，1H)，4.06(d，2H)，3.60(t，2h)，2.45(s，2H)，1.51(s，9H).
烯烃的氢化
一般程序：
在圆底烧瓶中装入叔丁酯(1.0当量)并溶于甲醇同时通入氩气充溢。向该反应中加入相应量的活性碳载铂。最后，将该反应装上充满氢的气球。使该反应进行过夜。将产物用硅藻土搅拌并流过硅藻土塞。用1H NMR观测产物的同一性及纯度。
使用类似于以上用于烯烃氢化的一般程序的方法合成实施例82及83的中间化合物。
实施例82：4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在5mL甲醇中的4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.170mmol)及碳载铂(50mg)合成4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后将充满氢气的气球装至反应。反应得到无色油状物(48.2mg，95.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.51(s，9H)，1.61(d，2H)，2.32(s，3H)，2.83(td，2H)，4.15(br，2H)，7.10(s，2H)，7.15(s，1H)。
实施例83：4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在20mL甲醇中的4-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.6176mmol)及碳载铂(200mg)合成4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后将充满氢气的气球装至反应烧瓶。反应得到无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.51(s，9H)，1.76(t，2H)，2.0(br，2H)，2.86(t，2H)，3.21(br，2H)，4.27(br，1H)6.77-6.80(d，1H)，7.20-7.17(m，2H).
制备苯氧基-乙基哌啶的程序
一般程序：
将苯酚(1.0当量)、碘化四丁基铵(0.06当量)及碳酸钾(2.0当量)加至4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)在丙酮中的溶液中。将该反应混合物回流过夜。在除去丙酮之后，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用1N氢氧化钠水溶液、水、盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。将产物在硅胶上以急骤色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯)纯化。使用1H NMR来确认产物的纯度。
使用类似于以上用于制备苯氧基-乙基哌啶的一般程序的方法合成中间化合物84至87。
实施例84：4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在丙酮(10ml)中的4-氟-苯酚(1.37mmol，0.153g)、碘化四丁基铵(0.081mmol，0.03g)、4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.37mmol，0.4g)及碳酸钾(2.74mmol，0.946g)得到灰白色固体状的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.423g 95.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.88-6.94(m，2H)，6.75-6.79(m，2H)，4.01-4.06(m，2H)，3.90(t，2H)，2.62(t，2H)，1.59-1.67(m，5H)，1.42(s，9H)，1.12-1.15(m，2H).
实施例85：4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在丙酮(10ml)中的4-氯-苯酚(1.37mmol，0.176g)、碘化四丁基铵(0.081mmol，0.03g)、4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.37mmol，0.4g)及碳酸钾(2.74mmol，0.946g)得到灰白色固体状的4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.428g 92％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.19-7.22(m，2H)，6.78-6.82(m，2H)，4.02-4.06(m，2H)，3.95(t，2H)，2.65(t，2H)，1.68-1.72(m，5H)，1.46(s，9H)，1.06-1.10(m，2H).
实施例86：4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在丙酮(10ml)中的3，4-二氟-苯酚(1.03mmol，0.134g)、碘化四丁基铵(0.061mmol，0.023g)、4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03mmol，0.3g)及碳酸钾(2.06mmol，0.285g)得到灰白色固体状的4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g 101％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.69-7.05(m，1H)，6.63-6.69(m，1H)，6.52-6.57(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.91(t，2H)，2.68(t，2H)，1.66-1.75(m，5H)，1.43(s，9H)，1.08-1.15(m，2H).
实施例87：4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在丙酮(10ml)中的3，4-二氯-苯酚(1.03mmol，0.168g)、碘化四丁基铵(0.061mmol，0.023g)、4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03mmol，0.3g)及碳酸钾(2.06mmol，0.285g)得到灰白色固体状的4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g 105％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.18(d，1H)，6.95-6.96(m，1H)，6.69-6.73(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.94(t，2H)，2.69(t，2H)，1.67-1.71(m，5H)，1.45(s，9H)，1.08-1.17(m，2H).
制备苯基-烯丙基哌啶的程序
一般程序：
在-10℃下向溴化苄基三苯基_(1.0当量)在干燥THF中的混悬液中加入在戊烷中的2M丁基锂(1.35当量)。搅拌30分钟后，滴加入哌啶基乙醛(1.05当量)在THF中的溶液。使混合物温热至室温并搅拌另外6小时。在除去THF后，将残余物在乙醚与水之间分配。用盐水洗涤所合并的有机层，无水硫酸钠干燥。将产物在硅胶上以急骤色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化。使用1H NMR来确认产物的纯度。
使用类似于以上用于制备苯基-烯丙基哌啶的一般程序的方法合成中间化合物88至91。
实施例88：4-[2-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在THF(30ml)中的溴化4-氟-苄基三苯基_(2.20mmol，1g)、在戊烷中的2M丁基锂(2.98mmol，1.5ml)、1-(2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.30mmol，0.53g)得到黄色泡沫状的4-[2-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.712g 96.9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.11-7.26(m，2H)，6.87-6.97(m，2H)，6.20-6.38(m，1H)，5.96-6.06及5.56-5.62(m，1H)，4.00-4.08(m，2H)，2.61(t，2H)，2.04-2.16(m，2H)，1.57-1.64(m，3H)，1.41(s，9H)，1.08-1.17(m，2H).
实施例89：4-(3-吡啶-4-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在THF(30ml)中的溴化三苯基-吡啶-4-基甲基_(2.13mmol，0.834g)、在戊烷中的2M丁基锂(2.87mmol，1.45ml)、1-(2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.23mmol，0.508g)得到黄色泡沫状的4-(3-吡啶-4-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.40g 62％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.39-8.46(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.04-7.12(m，1H)，6.20-6.42及5.71-5.81(m，1H)，3.97-4.05(m，2H)，2.61(t，2H)，2.11-2.19(m，2H)，1.57-1.62(m 3H)，1.37(s，9H)，1.02-1.12(m，2H).
实施例90：4-(3-吡啶-3-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在THF(10ml)中的溴化三苯基-吡啶-3-基甲基_(0.33mmol，0.130g)、在戊烷中的2M丁基锂(0.45mmol，0.23ml)、1-(2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.35mmol，0.080g)得到黄色泡沫状的4-(3-吡啶-3-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.08g 80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.41-8.55(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，6.20-6.45及5.75-5.82(m，2H)，4.08-4.10(m，2H)，2.68(t，2H)，2.16-2.27(m，2H)，1.48-1.70(m 3H)，1.44(s，9H)，1.11-1.17(m，2H).
实施例91：4-(3-吡啶-2-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在THF(10ml)中的溴化三苯基-吡啶-2-基甲基_(3.29mmol，1.29g)、在戊烷中的2M丁基锂(4.44mmol，2.22ml)、1-(2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲酸叔丁酯(3.45mmol，0.786g)得到黄色泡沫状的4-(3-吡啶-2-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g 101％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.28-8.29(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.22-6.27(m，1H)，6.48-6.53及5.45-5.55(m，1H)，3.83-3.90(m，2H)，2.40(t，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.30-1.49(m 3H)，1.22(s，9H)，0.89-1.09(m，2H).
制备苯基-丙基哌啶的程序
一般程序：
在圆底烧瓶中装入苯基-烯丙基哌啶(1.0当量)并溶于甲醇同时通入氩气充溢。向该反应中加入相应量的活性碳载铂。最后，将该反应装上充满氢的气球。使该反应进行过夜。将产物与硅藻土一起搅拌并流过硅藻土塞。用1H NMR观测产物的同一性及纯度。
使用类似于以上用于氢化制备苯基丙基哌啶的一般程序的方法合成中间化合物92至95。
实施例92：4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在10mL甲醇中的4-[2-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.94mmol)及碳载铂(150mg)合成4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后将充满氢气的气球装至反应。该反应得到黄色油状物(250.7mg，82.9％)。1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ(ppm)7.08-7.13(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，4.00-4.08(m，2H)，2.52-2.61(m，4H)，1.59-1.65(m，4H)，1.45(s，9H)，1.24-1.27(m，3H)，0.95-1.05(m，2H).
实施例93：4-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在6mL甲醇中的4-(3-吡啶-4-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(238mg，0.787mmol)及碳载铂(140mg)合成4-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后将充满氢气的气球装至反应。该反应得到黄色油状物(230mg，96％)。1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ(ppm)8.40-8.48(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，3.01-4.09(m，2H)，2.85(t，2H)，2.13-2.65(m，2H)，1.45-1.81(m 5H)，1.41(s，9H)，1.02-1.12(m，2H).
实施例94：4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在6mL甲醇中的4-(3-吡啶-3-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.26mmol)及碳载铂(40mg)合成4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后将充满氢气的气球装至反应。该反应得到黄色油状物(75mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.45-8.55(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，4.08-4.10(m，2H)，2.68(t，2H)，2.16-2.27(m，2H)，1.48-1.70(m 5H)，1.44(s，9H)，1.11-1.17(m，2H).
实施例95：4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从在6mL甲醇中的4-(3-吡啶-2-基-烯丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.925mmol)及碳载铂(140mg)合成4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后将充满氢气的气球装至反应。该反应得到黄色油状物(265mg，94％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.45-8.47(m，1H)，7.60-7.61(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，2.74(t，2H)，2.57(t，2H)，1.54-1.69(m 5H)，1.36(s，9H)，0.98-1.15(m，2H).
最终化合物及进一步的中间体
吡唑酮与哌嗪、哌啶、及吡咯烷的偶合
一般程序A
将胺(1.5当量)加至碳酸钾(5当量)及5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷3-酮(1当量)在乙腈中的混合物中。让其搅拌过夜。将所得到的反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。从有机层中除去溶剂。然后将所得到的粗制产物以50％己烷及乙酸乙酯用柱色谱纯化。在真空下除去溶剂。使用NMR来确定所分离化合物的纯度。
使用类似于以上用于哌嗪及吡唑酮偶合的一般程序A的方法合成实施例96到282的化合物。
实施例96：4-氯-5-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(69mg，0.5mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮38.4mg(91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52-7.28(m，5H)，7.26-7.22(d，2H)，6.89-6.85(d，2H)3.65(s，2H)，3.24(s，3H)，3.27-3.08(br s，4H)，2.74(br s，4H).
实施例97：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷3-酮(30mg，0.1mmol)，1-(邻-甲苯基)哌嗪盐酸盐(32mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色固体状的4-氯-1-甲基-2-苯基-5-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢吡唑-3-酮40mg(65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.51-7.41(m，5H)，7.28-7.20(t，2H)，7.06-7.02(m，2H)，3.68(s，2H)，3.28(s，3H)，2.99(s，4H)，2.76(s，4H)，2.33(s，3H).
实施例98：4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(28mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮27mg(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53-7.35(m，5H)，7.02-6.91(m，4H)，3.66(s，2H)，3.26(s，3H)，3.25-3.16(br s，4H)，2.76(s，4H).
实施例99：5-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(34mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色固体状的5-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮55mg(79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52-7.47(m，2H)，7.42-7.35(m，5H)，6.83-6.80(d，2H)，3.64(s，2H)，3.27-3.20(br s，4H)，3.24(s，3H)，2.78-2.72(br s，4H).
实施例100：4-氯-5-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2-乙氧基苯基)哌嗪单盐酸盐(31mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到粘稠黄色胶状的4-氯-5-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮64mg(100％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52-7.28(m，5H)，6.97-6.86(m，4H)，3.66(s，2H)，3.26(s，3H)，3.16-3.07(br s，4H)，2.79(br s，4H)，1.51-1.46(t，3H).
实施例101：4-氯-5-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(27mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色固体状4-氯-5-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮40mg(64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53-7.41(m，5H)，7.38-7.10(m，4H)，3.67(s，2H)，3.28(s，3H)，2.97-2.96(br s，4H)，2.78-2.70(br s，4H)，2.75(q，2H)，1.28(t，3H).
实施例102：4-氯-5-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(4-乙氧基苯基)哌嗪盐酸盐(31mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮72mg(116％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52-7.42(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，6.87(q，4H)，4.00(q，2H)，3.64(s，2H)，3.24(s，3H)，3.14(s，4H)，2.75(s，4H)，1.41(t，3H).
实施例103：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(31mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮52mg(77％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.50-7.36(m，5H)，6.99-6.77(m，3H)，3.87(s，3H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.08(s，4H)，2.78(s，4H).
实施例104：4-氯-5-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2，4-二氟苯基)哌嗪盐酸盐(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮产物34mg(54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53-7.35(m，5H)，6.92-6.80(m，3H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.10(s，4H)，2.77(s，4H).
实施例105：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪(34mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色固体状的4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮60mg(90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.67(d，1H)，7.64-7.26(m，8H)，3.66(s，2H)，3.27(s，3H)，3.02-2.98(br s，4H)，2.74(s，4H)。
实施例106：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪(31mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色蓬松固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮26mg(40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53-7.36(m，5H)，7.12(d，1H)，6.99(d，2H)，3.66(s，2H)，3.28(s，3H)，2.95(s，4H)，2.75(s，4H)，2.28(s，3H).
实施例107：4-氯-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(21mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到黄-白色固体状的4-氯-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮67mg(124％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53-7.35(m，7H)，6.62(d，1H)，3.86(d，6H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.16(s，4H)，2.76(s，4H).
实施例108：5-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、2-哌嗪-1-基苯并噻唑(33mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到黄色胶状的5-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮81mg(122％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.65-7.33(m，8H)，7.09(m，1H)，3.73-3.69(br s，4H)，3.65(s，2H)，3.25(s，3H)，2.75-2.72(br s，4H).
实施例109：4-氯-5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(3-氯苯基)哌嗪(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮40mg(55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.50-7.35(m，5H)，7.22-7.17(m，1H)，6.90-6.83(m，3H)，3.65(s，2H)，3.25(s，7H)，2.31(s，4H)。
实施例110：4-氯-5-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(4-羟基苯基)哌嗪(27mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮28mg(47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.61-7.41(m，5H)，6.92(d，2H)，6.73(d，2H)，3.74(s，2H)，3.33(s，3H)，3.12-3.08(br s，4H)，2.78-2.75(br s，4H).
实施例111：4-氯-5-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色胶状的4-氯-5-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮46mg(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.54-7.33(m，5H)，7.36(d，1H)，6.86(d，2H)，3.67(s，2H)，3.28(s，3H)，2.96(s，4H)，2.69(s，4H)，2.32(d，6H).
实施例112：4-氯-5-[5-(4-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、(1S，4S)-(-)-(4-氯苯基)-2-5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐(38mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到白色蓬松固体状的4-氯-5-[5-(4-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮47mg(67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.51-7.32(s，5H)，7.18(d，2H)，6.52(d，2H)，3.59(q，2H)，3.49(s，1H)，3.46(d，1H)，3.27-3.22(m，4H)，2.97-2.85(q，2H).
实施例113：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪(35mg，0.15mmol)及碳酸钾(49mg，0.35mmol)得到灰白色固体状的4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮43mg(63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.52(d，1H)，7.53-7.33(m，5H)，6.80(d，1H)，3.93(s，4H)，3.64(s，2H)，3.26(s，3H)，2.65(s，4H).
实施例114：4-氯-5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2，4-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮41mg(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.38-7.53(m，5H)，6.96-7.04(m，3H)，3.66(s，2H)，3.27(s，3H)，2.95(t，4H)，2.74(t，4H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H).
实施例115：4-氯-5-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(3，4-二甲基苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮37mg(90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.36-7.53(m，5H)，7.16(d，1H)，6.71-6.79(m，2H)，3.65(s，2H)，3.28(s，3H)，3.20(t，4H)，2.75(t，4H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例116：4-氯-5-[4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2，4-二氯-苯基)哌嗪(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮32mg(65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.37-7.49(m，6H)，7.1 9(d，1H)，6.97(d，1H)，3.66(s，2H)，3.24(s，3H)，3.08(t，4H)，2.77(t，4H).
实施例117：4-氯-5-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2，3-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮37mg(90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.35-7.53(m，5H)，7.10(d，1H)，6.94(d，2H)，3.67(s，2H)，3.27(s，3H)，2.96(t，4H)，2.77(t，4H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例118：4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(2，3-二氯-苯基)哌嗪(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮37mg(90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.34-7.49(m，5H)，7.19(d，2H)，6.96(d，1H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.11(t，4H)，2.78(t，4H).
实施例119：4-氯-5-[4-(3，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(3，5-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(3，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮40mg(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.35-7.53(m，5H)，6.59(s，2H)，6.57(s，1H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3h)，3.23(t，4H)，2.74(t，4H)，2.30(s，6H).
实施例120：2-[4-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、2-哌嗪-1-基-苄腈(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的2-[4-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈40mg(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.35-7.58(m，7H)，7.02-7.06(m，2H)，3.67(s，2H)，3.29(t，4h)，3.25(s，3H)，2.82(t，4H).
实施例121：4-氯-5-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(3-羟基苯基)哌嗪(27mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮39.9mg(103％)。1H NMR(300MHz，MeOD)：δ(ppm)：7.41-7.62(m，5H)，7.06(t，1H)，6.50(dd，1H)，6.43(t，1H)，6.34(dd，1H)，3.34(s，2H)，3.32(t，3H)，3.18(t，4H)，2.72(t，4H).
实施例122：4-氯-1-甲基-5-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-萘-1-基哌嗪(37mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-甲基-5-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮43.3mg(107％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.21-8.22(m，1H)，7.84-7.85(m，1H)，7.36-7.58(m，9H)，7.13(dd，1H)，3.73(s，2H)，3.29(s，3H)，3.12(s，4H)，2.90(s，4H).
实施例123：4-氯-1-甲基-5-(3-甲基-4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、2-甲基-1-间-甲苯基-哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-甲基-5-(3-甲基-4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮41.1mg(95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.35-7.53(m，5H)，7.18(t，1H)，6.72(t，3H)，3.94-3.98(m，1H)，3.61(s，2H0，3.30(s，3H)，3.18(td，2H)，2.94(d，1H)，2.64(dd，2H)，2.50(td，1H)，2.34(s，3H)，1.11(d，3H).
实施例124：4-氯-1-甲基-5-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、2-甲基-1-苯基-哌嗪(26mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-甲基-5-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮39.7mg(98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.48-7.51(m，2H)，7.27-7.48(m，5H)，6.92-6.94(m，3H)，3.97-3.99(m，1H)，3.62(s，2H)，3.28(s，4H)，3.19(td，2H)，2.95(d，1H)，2.65(dd，2H)，2.51(td，1H)，1.11(d，3H).
实施例125：5-(4-联苯-4-基-哌嗪-1-基甲基)-4-氯-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-联苯-4-基-哌嗪(36mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的5-(4-联苯-4-基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮45.9mg(93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.34-7.61(m，14H)，7.03(d，2H)，3.66(s，2H)，3.31(t，4H)，3.26(s，3H)，2.78(t，4H).
实施例126：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(3-苯基1[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪(37mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮46.7mg(64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.20-8.23(m，2H)，7.39-7.51(m，8H)，3.65-3.69(m，6H)，3.25(s，2H)，2.74(t，1H).
实施例127：5-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪(33mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到固体状的5-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮43.9mg(97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.31-7.51(m，7H)，6.91(d，2H)，3.65(s，2H)，3.21-3.25(m，7H)，2.75(t，4H)，1.32(s，9H).
实施例128：5-[4-(2-乙酰基-4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基吡唑烷-3-酮(30mg，0.1mmol)、1-(5-氟-2-哌嗪-1-基-苯基)乙酮(33mg，0.15mmol)及碳酸钾(41mg，0.30mmol)得到浅黄色固体状的5-[4-(2-乙酰基-4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮40.9mg(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.48(d，2H)，7.35-7.41(m，3H)，7.10-7.15(m，3H)，3.65(s，2H)，3.23(s，3H)，3.00(t，4H)，2.70-2.78(m，7H).
实施例129：4-氯-1-乙基-5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.1267mmol)及1-(4-氟-苯基)-哌嗪(34.26mg，0.1901mmol)以一般程序#5合成4-氯-1-乙基-5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.47(m，5)，6.95(m，4H)，3.78(q，2H)，3.63(s，2H)，3.16(t，4H)，2.76(t，4H)，0.89(t，3H).
实施例130：4-氯-5-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.1267mmol)及1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(38.84mg，0.1901mmol)以一般程序#5合成4-氯-5-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(m，5H)，6.93(m，4H)，4.10(q，2H)，3.81(q，2H)，3.64(s，2H)，3.16(宽峰，4H)，2.8(宽峰，4H)，1.49(t，3H)，0.88(t，3H).
实施例131：5-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.1267mmol)及1-(4-溴-苯基)-哌嗪(45.83mg，0.1901mmol)合成5-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(m，7H)，6.80(m，2H)，3.78(q，2H)，3.62(s，2H)，3.21(t，4H)，2.75(t，4H)，0.89(s，3H).
实施例132：4-氯-1-乙基-2-苯基-5-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.1267mmol)及1-邻-甲苯基-哌嗪(33.5mg，0.1901mmol)合成4-氯-1-乙基-2-苯基-5-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(m，5H)，7.06(m，2H)，7.03(m，2H)，3.82(q，2H)，3.65(s，2H)，2.98(宽峰，4H)，2.77(宽峰，4H)，2.34(s，3H)，0.93(t，3H).
实施例133：4-氯-乙基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.1267mmol)及1-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪(46.9mg，0.1901mmol)以一般程序#5合成4-氯-乙基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.91(t，5H)，2.77(t，4H)，3.71(m，9H)，7.45(m，9H)，8.21(m，2H).
实施例134：8-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.1267mmol)及1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(43.5mg，0.1901mmol)以一般程序#5合成8-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.43(m，7H)，6.86(m，3H)，4.78(s，2H)，3.87(q，2H)，3.67(s，2H)，3.06(m，2H)，2.91(宽峰，2H)，2.73(m，2H)，1.80(d，2H)，0.96(m，3H).
实施例135：6-[4-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-烟腈(nicotinonitrile)
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及6-哌嗪-1-基-烟腈(28.08mg，0.149mmol)合成6-[4-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-烟腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.43(s，1H)，7.63(m，1H)，7.45(m，5H)，6.63(d，1H)，3.74(t，4H)，3.64(s，2H)，3.25(s，2H)，2.68(t，4H).
实施例136：4-氯-1-甲基-5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及6-哌嗪-1-基-烟腈(26.44mg，0.1492mmol)合成4-氯-1-甲基-5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.42(m，5H)，6.52(m，2H)，3.63(s，2H0，3.59(t，4H)，3.26(s，3H)，2.69(t，4H)，2.45(s，3H).
实施例137：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(34.49mg，0.1492mmol)合成4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.46(d，1H)，7.90(q，1H)，7.42(m，5H)，7.05(m，1H)，3.67(s，1H)，3.35(t，4H)，3.29(s，3H)，2.74(s，4H).
实施例138：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(34.49mg，0.1492mmol)合成4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(m，1H)，7.50(q，1H)，7.42(m，5H)，6.68(d，1H)，3.71(t，4H)，3.64(s，3H)，3.26(s，3H)，2.69(t，4H).
实施例139：4-氯-1-甲基-5-[4(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(26.44mg，.1492mmol)合成4-氯-1-甲基-5-[4(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.17(m，1H)，7.41(m，6H)，6.90(q，1h)，3.67(s，2H)，3.23(m，7H)，2.75(t，4H)，2.30(s，3H)，2.18(s，1H).
实施例140：4-氯-5-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基-甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(39.63mg，0.1492mmol)以一般程序合成4-氯-5-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基-甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(d，1H)，7.79(d，1H)，7.43(m，5H)，3.67(s，2H)，3.58(s，4H)，3.29(s，3H)，2.76(s，4H).
实施例141：2-[4-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-烟腈
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及2-哌嗪-1-基-烟腈(28.08mg，0.1492mmol)以一般程序合成2-[4-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-烟腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(q，1H)，7.80(q，1H)，7.40(m，5H)，6.85(q，1H)，3.78(t，4H)，3.25(s，3H)，2.74(s，4H).
实施例142：4-氯-1-甲基-5-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(26.44mg，0.1492mmol)合成4-氯-1-甲基-5-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(q，1H)，7.47(m，5H)，6.52(q，2H)，3.63(s，2H)，3.58(t，4H)，3.25(s，3H)，2.69(t，4H)，2.29(s，3H).
实施例143：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-间-甲苯基-哌嗪(26.3mg，0.1492mmol)合成4-氯-1-甲基-2-苯基-5-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40(m，6H)，6.75(q，3H0，3.65(s，2H)，2.83(m，7H)，2.75(t，4H)，2.35(s，3H).
实施例144：4-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmo1)及1-(2-氟-苯基)-4-甲基-哌嗪(26.89mg，0.1492mmol)合成4-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.43(m，5H)，7.06(m，4H)，3.66(s，2H0，3.26(s，3H)，3.16(d，4H)，2.79(s，4H).
实施例145：4-氯-5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌嗪(29.3mg，0.1492mmol)以一般程序合成4-氯-5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(m，7H)，7.05(m，2H)，3.67(s，2H)，3.26(s，3H)，3.13(s，4H0，2.79(s，4H).
实施例146：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0995mmol)及1-对-甲苯基-哌嗪(26.3mg，0.1492mmol)以一般程序合成4-氯-1-甲基-2-苯基-5-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.42(m，5H)，7.11(d，2H)，6.89(d，2H)，3.65(s，2H)，3.25(s，3H)，3.20(t，4H)，2.76(t，4H)，2.30(s，3H).
实施例147：8-(4-氯-5-氧代-1-苯基-2-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
按以下一般程序制备8-(4-氯-5-氧代-1-苯基-2-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.06mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(21.04mg，0.091mmols)、K2CO3(41.92mg，0.301mmol)、及3ml乙腈制备32mg产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(m，8H)，6.88(t，3H)，4.77(s，2H)，3.71(q，4H)，3.07(t，2H)，2.90(d，2H)，2.68(m，2H)，1.80(d，3H)，1.45(m，2H)，0.80(t，3H).
实施例148：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.091mmol)、1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(28.8mg，0.1365mmol)、K2CO3(62.9mg，0.455mmol)、及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.42(m，5H)，7.13(d，1H)，6.98(t，2H)，3.68(m，4H)，2.94(t，4H)，2.75(s，4H)，2.28(s，3H)，1.36(m，2H)，0.77(m，3H).
实施例149：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.091mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(35.95mg，0.1365mmol)、K2CO3(62.9mg，0.455mmol)、及4ml乙腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(m，5H)，6.96(t，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，3.87(s，3H)，3.67(m，4H)，3.09(s，4H)，2.78(d，4H)，1.30(m，2H)，0.75(t，3H).
实施例150：5-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备5-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.091mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮(32.75mg，0.1365mmol)、K2CO3(62.9mg，0.455mmol)、及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36(m，10H)，3.63(q，2H)，3.52(s，2H)，2.78(t，2H)，2.46(t，4H)，2.09(t，2H)，1.94(s，3H)，1.29(m，2H)，0.74(t，3H).
实施例151：4-氯-2-苯基-5-(4-苯基-4-丙酰基-哌啶-1-基甲基)-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-苯基-5-(4-苯基-4-丙酰基-哌啶-1-基甲基)-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.091mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-丙烷-1-酮(34.6mg，0.1365mmol)、K2CO3(62.9mg，0.455mmol)及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(m，10H)，3.60(t，2H)，3.49(d，2H)，2.77(t，2H)，2.48(q，4H)，2.27(q，2H)，2.09(t，2H)，1.29(m，2H)，0.91(q，3H)，0.71(t，3H).
实施例152：5-(4-丁酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备5-(4-丁酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.091mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-丁烷-1-酮(36.55mg，0.1365mmol)、K2CO3(62.9mg，0.455mmol)、及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(m，10H)，3.63(t，2H)，3.49(d，2H)，2.76(宽峰，2H)，2.48(d，4H)，2.17(宽峰，4H)，1.44(q，2H)，1.28(m，2H)，0.69(m，6H).
实施例153：1-(4-氯-5-氧代-1-苯基-2-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基-4-苯基-哌啶-4-腈
以一般程序制备1-(4-氯-5-氧代-1-苯基-2-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基-4-苯基-哌啶-4-腈。使用5-溴甲基-4-氯-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.091mmol)、4-苯基-哌啶-4-腈(30.40mg，0.14mmol)、K2CO3(62.9mg，0.455mmol)、及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.46(m，10H)，3.65(m，4H)，3.09(d.2H)，2.74(m，2H)，2.11(m，4H)，1.29(m，2H)，0.76(t，3H).
实施例154：4-氯-5-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(3，4-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮30mg(70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.51(m，5H)，7.06(d，1H)，6.80(s，1H)，6.78(d，1H)，4.13(q，2H)，3.63(s，2H)，3.19(t，4H)，2.77(t，4H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，0.90(t，3H).
实施例155：4-氯-5-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(2，4-二氯-苯基)哌嗪(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮38mg(83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.50(m，6H)，7.20(d，1H)，6.97(d，1H)，3.81(q，2H)，3.65(s，2H)，3.08(t，4H)，2.79(t，4H)，0.91(t，3H).
实施例156：4-氯-5-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(2，3-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮37mg(88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.51(m，5H)，7.04(d，1H)，6.72-6.80(m，2H)，3.80(q，2H)，3.63(s，2H)，3.20(t，4H)，2.77(t，4H)，2.26(s，3H)，2.07(s，3H)，0.89(t，3H).
实施例157：4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(2，3-二氯-苯基)哌嗪(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮35mg(76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.50(m，5H)，7.16-7.19(m，2H)，6.97(d，1H)，3.80(q，2H)，3.66(s，3H)，3.11(t，4H)，2.81(t，4H)，0.91(t，3H).
实施例158：4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(3，5-二氯-苯基)哌嗪(40mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮35mg(76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.53(m，5H)，6.88(s，1H)，6.77(s，2H)，4.13(q，2H)，3.63(s，2H)，3.23(t，4H)，2.74(t，4H)，0.90(t，3H).
实施例159：4-氯-5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(2，4-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮37.8mg(88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.53(m，5H)，6.94-7.04(m，3H)，4.13(q，2H)，3.65(s，2H)，2.95(t，4H)，2.76(t，4H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，0.91(t，3H).
实施例160：4-氯-5-[4-(3，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(3，5-二甲基-苯基)哌嗪(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[4-(3，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮39.6mg(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.53(m，5H)，6.60(s，2H)，6.57(s，1H)，3.79(q，2H)，3.63(s，2H)，3.23(t，4H)，2.75(t，4H)，2.30(s，6H)，0.91(t，3H).
实施例161：2-[4-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2 5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、2-哌嗪-1-基-苄腈(29mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的2-[4-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈35.2mg(83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.45-7.60(m，7H)，7.03-7.06(m，2H)，3.78(q，2H)，3.65(s，2H)，3.28(t，4H)，2.82(t，4H)，0.91(t，3H).
实施例162：4-氯-1-乙基-2-苯基-5-[4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪(35mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-乙基-2-苯基-5-[4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮46mg(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.63(m，9H)，3.81(q，2H)，3.59(s，2H)，2.99(t，4H)，2.76(t，4H)，0.91(t，3H).
实施例163：4-氯-1-乙基-2-苯基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(36mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-乙基-2-苯基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢吡唑-3-酮36mg(78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.53(m，7H)，6.95(d，2H)，3.81(q，2H)，3.64(s，2H)，3.34(t，4H)，2.76(t，4H)，0.91(t，3H).
实施例164：4-氯-5-[5-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)哌嗪(38mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-5-[5-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮42mg(85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.49(m，5H)，6.98(s，1H)，6.89(S，1h)，6.80(d，1H)，3.87(s，3H)，3.79(q，2H)，3.64(s，2H)，3.10(t，4H)，2.79(t，4H)，0.90(t，3H).
实施例165：4-氯-1-乙基-5-[4-(4-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(31mg，0.1mmol)、1-(4-乙氧基-苯基)哌嗪(31mg，0.15mmol)及碳酸钾(40mg，0.30mmol)得到固体状的4-氯-1-乙基-5-[4-(4-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(31mg 70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.52(m，5H)，6.84-6.94(m，4H)，3.99(q，2H0，3.78(q，2H)，3.63(s，2H)，3.14(t，4H)，2.77(t，4H)，1.40(t，3H)，0.91(t，3H).
实施例166：4-氯-1-乙基-5-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
通过以下程序得到4-氯-1-乙基-5-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮。将5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(96mg，0.3mmol)、哌啶-4，4-二醇盐酸盐(70mg，0.45mmol)、碳酸钾(138mg，1mmol)及乙腈(3mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将所得到的混合物直接进行硅胶柱处理从而得到固体状的中间体1-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-酮(86mg，86％)。在0℃下、10分钟期间向该中间体的THF(2mL)溶液中缓慢加入PhMgBr的THF溶液(1M，0.6mL)并在室温下搅拌过夜。在标准处理之后将粗制残余物在硅胶柱上纯化从而得到最终产物(42mg，40％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.26-7.54(m，10H)，3.80(q，2H)，3.63(s，2H)，2.71-2.86(m，4H)，2.13(m，2H)，1.83(m，2H)，0.92(t，3H).
实施例167：4-氯-1-乙基-2-苯基-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
通过以下程序得到4-氯-1-乙基-2-苯基-5-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将4-氯-1-乙基-5-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(17mg，0.04mmol)、五氧化二磷(5mg，0.035mmol)及甲苯(1mL)的混合物加热至回流持续4小时。将所得到的混合物直接进行硅胶柱处理从而得到纯的产物(0.7mg，5％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.50(m，10H)，6.11(d，1H)，3.85(q，2H)，3.78(s，2H)，3.41(d，2H)，2.90(t，2H)，2.65(t，2H)，0.89(t，3H).
实施例168：4-氯-1-乙基-2-苯基-5-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
通过以下程序得到4-氯-1-乙基-2-苯基-5-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。在-70℃下向1-苄基-哌啶-4-酮(114mg，0.6mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入PhLi的THF溶液(1M，1.5mL)。在2小时期间使反应混合物温热至室温并在室温下保持搅拌1小时。在标准处理之后将粗制黄色固体在己烷中研磨从而得到1-苄基-4-苯基-哌啶-4-醇(110mg，64％)，在110℃下将其与五氧化二磷(42mg，0.3mmol)在甲苯(2mL)中搅拌过夜。将所得到的混合物直接在硅胶柱上纯化从而得到1-苄基-4-苯基1，2，3，6-四氢-吡啶(27mg，28％)。将1-苄基-4-苯基1，2，3，6-四氢-吡啶(27mg，0.11mmol)、Pd/C(10％，10mg)及乙醇(1.5mL)的混合物在氢气(1atm)、室温下搅拌20小时。在减压下除去乙醇并在室温下将残余物用在乙腈(3mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基吡唑烷-3-酮(25mg，0.08mmol)、碳酸钾(20mg，0.14mmol)处理过夜。将所得到的混合物直接进行硅胶柱处理从而得到最终产物(20mg，45％，对于两步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.23-7.50(m，10H)，3.829q，2H)，3.60(s，2H)，3.08(m，2H)，2.57(m，1H)，2.3 1(m，2H)，1.77-1.94(m，4H)，0.91(t，3H).
实施例169：4-溴-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基吡唑-3-酮(30mg，0.083mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪(28mg，0.125mmol)及碳酸钾(34mg，0.249mmol)得到灰白色固体状的4-溴-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(47mg，110％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.50(m，5H)，6.99(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.79(d，1H)，3.88(s，3H)，3.83(q，2H)，3.64(s，2H)，3.11(s，4H)，2.79(t，4H)，0.92(t，3H).
实施例170：4-氯-5-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(31.4mg，0.149mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.099mmol)、及碳酸钾(68.4mg，0.498mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(29.2mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.50(t，2H)，7.42(dd，2H)，7.35(t，1H)，6.88(t，1H)，6.63(d，2H)，3.88(s，3H)，3.66(s，2H)，3.26(s，3H)，3.07(宽峰s，4H)，2.78(宽峰t，4H).
实施例171：4-氯-1-乙基-5-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(30.1mg，0.143mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、及碳酸钾(65.7mg，0.475mmol)得到白色固体状的4-氯-1-乙基-5-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(33.4mg，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.50(t，2H)，7.42(dd，2H)，7.36(t，1H)，6.87(t，1H)，6.62(d，2H)，3.88(s，3H)，3.80(q，2H)，3.66(s，2H)，3.07(宽峰s，4H)，2.78(宽峰t，4H)，1.28(t，3H).
实施例172：4-氯-5-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(33.8mg，0.149mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.099mmol)、及碳酸钾(68.4，0.495mmol)得到白色薄膜状的4-氯-5-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(5.1mg，12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.42-7.52(m，4H)，7.38(t，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，2H)，3.89(s，3H)，3.79(q，2H)，3.63(s，2H)，3.09(宽峰s，4H)，2.80(宽峰t，4H)，0.91(t，3H).
实施例173：4-氯-1-甲基-5-(3-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的3-甲基-3-苯基-吡咯烷(24.03mg，0.149mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.099mmol)、及碳酸钾(68.69mg，0.497mmol)得到浅黄色固体状的4-氯-1-甲基-5-(3-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(37.4mg，99％)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.52(m，9H)，7.23(m，1H)，3.76(s，2H)，3.25(s，3H)，2.99(q，2H)，2.81(q，2H)，2.31(m，1H)，2.05(m，1H)，1.48(s，3H).
实施例174：4-氯-1-乙基-5-(3-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的3-甲基-3-苯基-吡咯烷(23.06mg，0.143mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、及碳酸钾(65.65mg，0.475mmol)得到无色油状的4-氯-1-乙基-5-(3-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(33.0mg，88％)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.23-7.52(m，10H)，3.84(m，1H)，3.74(s，3H)，3.01(q，2H)，2.83(m，2H)，2.29(q，1H)，2.04(m，1H)，1.48(s，3H)，0.89(t，3H).
实施例175：1-[1-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
从在乙腈(2mL)中的1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(30.93mg，0.143mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、及碳酸钾(65.65mg，0.475mmol)得到无色油状的1-[1-(4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲引哚-2-酮(35.2mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.34-7.54(m，5H)，7.26(d，2H)，7.04(m，2H)，4.23(tt，1H)，3.84(q，2H)，3.62(s，2H)，3.54(s，2H)，3.13(d，2H)，2.53(qd，2H)，2.35(t，2H)，1.78(d，2H)，0.94(t，3H).
实施例176：螺[茚满-N-4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基吡咯烷]
从在乙腈(2mL)中的螺[茚满吡咯烷](43.14mg，0.249mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(50.0mg，0.166mmol)、及碳酸钾(114.7mg，0.83mmol)得到灰白色固体状的螺[茚满-N-4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基吡咯烷](63.8mg，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49(m，2H)，7.37(dd，2H)，7.32(dd，2H)，7.22(m，3H)，3.76(s，2H)，3.29(s，3H)，2.92(m，4H)，2.77(m，2H)，2.06-2.21(m，4H).
实施例177：螺[茚满-N-4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基吡咯烷]
从在乙腈(2mL)中的螺[茚满吡咯烷](41.1mg，0.24mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(50.0mg，0.158mmol)、及碳酸钾109.2mg，0.790mmol)得到黄色固体状的螺[茚满-N-4-氯-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基吡咯烷](62.0mg，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49(m，2H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.22(m，3H)，3.86(m，2H)，3.74(s，2H)，2.90(m，4H)，2.79(q，2H)，2.06-2.21(m，4H)，0.92(t，3H).
实施例178：4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.093mmol)、1-(邻-甲苯基)哌嗪盐酸盐(30mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.327mmol)得到白色固体状的4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢吡唑-3-酮22mg(39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38(p，2H)，7.20(q，4H)，7.03(q，2H)，3.66(s，2H)，3.53(s，3H)，2.98(s，4H)，2.78(s，4H)，2.34(s，3H).
实施例179：4-氯-5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.093mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪(38mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.33mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮45mg(73％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38(m，3H)，7.19(m，3H)，7.04(q，2H)，3.66(s，2H)，3.24(s，3H)，3.12(s，4H)，2.78(s，4H)。
实施例180：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.0935mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(29mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.327mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮26mg(41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.39(m，2H)，7.19(t，2H)，6.99(d，1H)，6.96(s，1H)，6.80(d，1H)，3.88(s，3H)，3.65(s，2H)，3.24(s，3H)，3.06(s，4H)，2.78(s，4H).
实施例181：4-氯-5-[4-(3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.093mmol)、1-(2-乙氧基苯基)哌嗪单盐酸盐(34mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.327mmol)得到红色油状的4-氯-5-[4-(3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮39mg(65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.39(1m，2H)，7.19(t，2H)，6.93(m，4H)，4.10(q，2H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.16(s，4H)，2.78(s，4H)，1.27(m，3H).
实施例182：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.093mmol)、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪(30mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.327mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮35mg(56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.39(m，2H)，7.19(t，2H)，7.10(d，1H)，6.98(d，2H)，3.61(s，2H)，3.26(s，3H)，2.97(s，4H)，2.77(s，4H)，2.28(s，3H).
实施例183：4-氯-5-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.93mmol)、1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(27mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.327mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮31mg(52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40(m，2H)，7.20(q，2H)，6.98(p，3H)，3.63(s，2H)，3.26(s，3H)，2.95(s，4H)，2.74(s，4H)，2.30(s，6H).
实施例184：4-氯-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.093mmol)、1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪(32mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.32mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮45mg(64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.22(s，2H)，7.38(p，2H)，7.19(t，2H)，3.66(s，3H)，3.42(s，4H)，3.28(s，3H)，2.73(s，4H)。
实施例185：8-[4-氯-1-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.0935mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(42mg，0.14mmol)及碳酸钾(45mg，0.32mmol)得到灰白色固体状的8-[4-氯-1-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮44mg(58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40(m，2H)，7.28(m，2H)，7.19(m，2H)，6.91(t，4H)，4.78(s，2H)，3.69(s，2H)，3.29(s，3H)，3.05(t，2H)，2.92(t，2H)，2.68(m，2H)，1.28(d，2H).
实施例186：1-[4-氯-1-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-4-苯基哌啶-4-腈
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.0936mmol)、4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(31mg，0.140mmol)及碳酸钾(45mg，0.328mmol)得到黄色油状的1-[4-氯-1-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-4-苯基哌啶-4-腈42mg(98％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52(d，2H)，7.5 1-7.36(m，5H)，7.19(t，2H)，3.68(s，2H)，3.17(s，3H)，3.06(d，2H)，2.74(t，2H)，2.12(q，4H).
实施例187：5-(4-丁酰基-4-苯基哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.0936mmol)、4-苯基-4-丙酰基哌啶盐酸盐(36mg，0.140mmol)及碳酸钾(45mg，0.328mmol)得到白色固体状的5-(4-丁酰基-4-苯基哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮20mg(45％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38-7.29(m，8H)，7.20(t，1H)，3.51(s，2H)，3.15(s，3H)，2.74(s，2H)，2.42(q，4H)，2.27(q，2H)，2.10(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例188：4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-(4-苯基-4-丙酰基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.0936mmol)，4-丁基-4-苯基哌啶盐酸盐(38mg，0.140mmol)及碳酸钾(45mg，0.328mmol)得到白色固体状的4-氯-2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-苯基-4-丙酰基哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢吡唑-3-酮12mg(27％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38-7.29(m，7H)，7.17(t，2H)，3.52(s，2H)，3.18(s，3H)，2.74(s，2H)，2.48(q，4H)，2.14(m，4H)，1.44(q，4H)，0.68(t，3H).
实施例189：4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在2.0mL乙腈中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.040g，0.125mmol)、4-(3-苯基-丙基)-哌啶(.038g，0.187mmol)及碳酸钾(0.052g，0.187mmol)合成4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用10％丙酮及二氯甲烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到白色固体(54.9mg，99.3％)。1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ(ppm)1.33-1.20(m，5H)，1.70(m，4H)，2.07(t，2H)，2.62(t，2H)，2.88(d，2H)，3.21(s，3H)，3.52(s，2H)，7.22-7.15(m，5H)，7.40-7.29(m，4H).
实施例190：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-三氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(28mg，0.117mmol)及碳酸钾(38mg，0.274mmol)得到黄色油状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮44mg(70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.77(d，2H)，7.56(d，2H)，6.99(d，1H)，6.90(s，1H)，6.81(d，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H)，3.27(s，3H)，3.13(s，4H)，2.79(s，4H).
实施例191：4-氯-5-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-三氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、1-(2-乙氧基苯基)哌嗪单盐酸盐(29mg，0.117mmol)及碳酸钾(38mg，0.274mmol)得到深色油状的4-氯-5-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮32mg(52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.77(d，2H)，7.58(d，2H)，6.97(m，4H)，4.11(m，2H)，3.68(s，2H)，3.31(s，3H)，3.17(s，4H)，2.80(s，4H)，1.46(m，3H)。
实施例192：4-氯-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-三氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪(29mg，0.117mmol)及碳酸钾(38mg，0.274mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮33mg(50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.37(s，2H)，7.76(d，2H)，7.58(d，2H)，3.68(s，2H)，3.44(m，4H)，3.29(s，3H)，2.75(s，4H)。
实施例193：8-[4-氯-2-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-三氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(35mg，0.117mmol)及碳酸钾(38mg，0.274mmol)得到灰白色固体状的8-[4-氯-2-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮23mg(33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.78(d，2H)，7.54(t，2H)，6.89(t，3H)，4.78(s，2H)，3.72(s，2H)，3.32(s，3H)，3.11-3.02(t，2H)，2.88(d，2H)，2.71(t，2H)，1.81(d，3H)。
实施例194：4-氯-5-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、2-甲氧基苯基哌嗪(15mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到黄色胶状的4-氯-5-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮20mg(77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.48-7.45(d，2H)，7.34(d，2H)，6.94(t，3H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.09(s，4H)，2.79(s，4H).
实施例195：4-氯-5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪(17mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到黄色胶状的4-氯-5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮17mg(62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.48(d，2H)，7.37(t，3H)，7.36(t，1H)，7.04(q，2H)。
实施例196：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(16mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到黄色胶状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮22mg(74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，6.99(d，1H)，6.89(s，1H)，6.80(d，1H)，3.87(s，3H)，3.66(s，2H)，3.26(s，3H)，3.08(s，4H)，2.77(s，4H).
实施例197：4-氯-5-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、1-(2-乙氧基苯基)哌嗪单盐酸盐(19mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到黄色胶状的4-氯-5-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮21mg(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，7.02-6.87(m，4H)，4.11(q，2H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.11(s，4H)，2.78(s，4H)，1.48(t，3H).
实施例198：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪(18mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到灰白色固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮20mg(72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46(d，2H)，7.39(d，2H)，7.13(d，1H)，6.98(d，2H)，3.66(s，2H)，3.26(s，3H)，2.89(s，4H)，2.74(s，4H)，2.27(s，3H).
实施例199：4-氯-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪(19mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到黄色胶状的4-氯-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮31mg(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.36(s，2H)，7.47(d，2H)，7.36(d，2H)，3.66(s，2H)，3.30(s，4H)，3.27(s，3H)，2.72(s，4H).
实施例200：8-[4-氯-2-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
从在乙腈(2mL)中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(20mg，0.052mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(23mg，0.0782mmol)及碳酸钾(25mg，0.183mmol)得到灰白色固体状的8-[4-氯-2-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮27mg(86％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.47(d，2H)，7.45-7.27(m，6H)，6.90(t，3H)，4.78(s，2H)，3.70(s，2H)，3.34(s，3H)，3.05(t，2H)，2.87(d，2H)，2.70(t，2H)，1.44(d，3H).
实施例201：4-氯-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、4-(3-苯基-丙基)-哌啶(23.8mg，0.117mmol)及碳酸钾(31.78mg，0.23mmol)合成4-氯-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。通过将粗制品在15％丙酮及己烷的溶液中洗脱经过2g SPE管而分离所需产物(40.8mg，100.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.21-1.33(m，5H)，1.64-1.74(m，4H)，2.12(t of d，2H)，2.62(t，2H)，2.89(d，2H)，3.23(s，3H)，3.54(s，2H)，7.18-7.21(m，3H)，7.30-7.44(m，4H)，7.45-7.47(m，2H).
实施例202：4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲基]-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(25mg，0.071mmol)、1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪(25mg，0.110mmol)及碳酸钾(29mg，0.21mmol)得到灰白色固体状的4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲基]-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮34mg(96％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.37(s，2H)，7.36-7.49(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)，3.66(s，2H)，3.42(t，4H)，3.26(s，3H)，2.73(t，4H).
实施例203：4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(25mg，0.071mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪(29mg，0.110mmol)及碳酸钾(29mg，0.21mmol)得到琥珀色油状的4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮34mg(97％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.48-7.49(m，1H)，7.24-7.47(m，2H)，6.98(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.79(d，1H)，3.87(s，3H)，3.67(s，2H)，3.25(t，3H)，3.14(s，4H)，2.80(s，4H).
实施例204：4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-5-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(25mg，0.071mmol)、1-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)哌嗪(27mg，0.110mmol)及碳酸钾(29mg，0.21mmol)得到浅黄色油状的4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-5-[4-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮33mg(90％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.18-8.22(m，2H)，7.43-7.49(m，4H)，7.28-7.34(m，2H)，3.68(t，6H)，3.23(s，3H)，2.75(t，4H).
实施例205：8-[4-氯-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3-8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
从在乙腈(1.5mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(25mg，0.071mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(25mg，0.110mmol)及碳酸钾(29mg，0.21mmol)得到灰白色固体状的8-[4-氯-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3-8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮34mg(96％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44(d，1H)，7.21-7.28(m，4H)，6.81-6.86(m，3H)，4.68(s，2H)，3.62(s，2H)，3.26(d，6H)，2.98(t，2H)，2.80(d，2H)，2.56(td，2H)，1.73(d，2H).
实施例206：4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮(33mg，0.093mmol)、1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(27mg，0.140mmol)及碳酸钾(39mg，0.28mmol)得到无色油状的4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮15mg(34％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.48(dd，1H)，7.27-7.34(m，3H)，6.91-7.02(m，4H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H)，3.25(s，3H)，3.08(s，4H)，2.79(s，4H).
实施例207：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪(37mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到米色固体状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮33.7mg(51％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49-7.50(m，3H)，7.34-7.47(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.78(d，1H)，3.87(s，4H)，3.36(s，3H)，3.10(s，4H)，2.83(s，2H)，2.71(d，2H)，1.52(d，3H).
实施例208：4-氯-5-{1-[4-(2-氯-苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪(33mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到油状的4-氯-5-{1-[4-(2-氯-苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮43.0mg(70％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.28-7.49(m，7H)，7.00-7.07(m，2H)，3.91(q，1H)，3.37(s，3H)，3.11(s，4H)，2.84(s，2H)，2.72(d，2H)，1.53(d，3H).
实施例209：4-氯-5-{1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(27mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到油状的4-氯-5-{1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮37.4mg(61％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.49(m，5H)，6.88-7.00(m，4H)，3.89(s，4H)，3.37(s，3H)，3.12(s，4H)，2.86(s，2H)，2.72(d，2H)，1.52(d，3H).
实施例210：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪(30mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到油状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮46.0mg(72％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49-7.52(m，2H)，7.35-7.47(m，3H)，7.09(d，1H)，6.97(d，2H)，3.89(q，4H)，3.37(s，3H)，2.95(s，4H)，2.80(s，2H)，2.69(s，2H)，1.53(d，3H).
实施例211：4-氯-5-{1-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(27mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到白色固体状的4-氯-5-{1-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮39.0mg(64％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.52(m，5H)，6.93-7.03(d，3H)，3.89(q，4H)，3.39(s，3H)，2.93(s，4H)，2.81(s，2H)，2.68(s，2H)，2.30(s，6h)，1.53(d，3H).
实施例212：4-氯-1-甲基-5-[1-(3-甲基-4-间-甲苯基哌嗪-1-基)-乙基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.095mmol)、2-甲基-1-间-甲苯基哌嗪(27mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到油状的4-氯-1-甲基-5-[1-(3-甲基-4-间-甲苯基哌嗪-1-基)-乙基]-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮39.7mg(65％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.51(m，5H)，7.23(t，1H)，6.71-6.75(m，3H)，4.13(s，1H)，3.81(qu，1H)，3.38(s，3H)，3.12-3.22(m，2H)，2.87-2.91(m，2H)，2.36-2.60(m，2H)，2.34(s，3H)，1.53(t，3H)，1.10(dd，3H).
实施例213：1-[1-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-乙基]-4-苯基哌啶-4-腈
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(32mg，0.095mmol)、4-苯基哌啶-4-腈(32mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到油状的1-[1-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-乙基]-4-苯基哌啶-4-腈40.3mg(67％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.50(m，10H)，3.94(q，1H)，3.30(s，4H)，3.06(d，1H)，2.65(dd，2H)，2.06-2.24(m，4H)，1.56(d，3H).
实施例214：8-[1-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
从在乙腈(2.0mL)中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(32mg，0.095mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(33mg，0.143mmol)及碳酸钾(53mg，0.38mmol)得到白色固体状的8-[1-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮49mg.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.81(s，1H)，7.24-7.49(m，7H)，6.85-6.89(m，3h)，4.76(s，2H)，3.95(q，1H)，3.42(s，3H)，2.87-3.42(m，4H)，2.67-2.75(m，2H)，1.75(q，2H)，1.53(d，3H).
实施例215：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.mg，0.0748mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(29.52mg，0.1122mmol)、及碳酸钾(30.95mg，0.224mmol)合成4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用40％乙酸乙酯及己烷的溶液进行柱色谱处理而纯化从而得到浅黄色固体(41.3mg，101.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.53(d，3H)，2.73(br，2H)，2.85(br，2H)，3.12(br，4H)，3.37(s，3H)，3.87(s，2H)，3.90(四重峰，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，6.99(d of d，1H)，7.33-7.45(m，2H).
实施例216：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.mg，0.0748mmol)、1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(23.64mg，0.1122mmol)及碳酸钾(30.95mg，0.224mmol)合成4-氯-5-{1-[4-(5-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用40％乙酸乙酯及己烷的溶液进行柱色谱处理而纯化从而得到浅黄色固体(39.2mg，101.5％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.53(d，3H)，2.28(s，3H)，2.69(br，2H)，2.91(br，4H)，3.91(四重峰，1H)，6.99(d，2H)，7.13(d，1H)，7.34-7.46(m，4H)。
实施例217：4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮.
从在3ml乙腈中的5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.mg，0.0748mmol)、4-(3-苯基-丙基)-哌啶(22.81mg，0.1122mmol)及碳酸钾(30.95mg，0.224mmol)合成4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用40％乙酸乙酯及己烷的溶液进行柱色谱处理而纯化从而得到浅黄色油状物(31.1mg，79.7％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.18-1.32(m，6H)，1.44(d，3H)，1.64(m，5H)，2.00(五重峰，2H)，2.62(t，2H)，2.62(dd，2H)，3.34(s，3H)，3.76(四重峰，1H)，7.18-7.21(m，3H)，7.30-7.34(m，4H)，7.40-7.44(m，2H)。
实施例218：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.13mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪HCl(51mg，0.195mmol)及碳酸钾(72mg，0.520mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到53.8mg(91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.96(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.77(d，1H)，4.06-4.14(m 1H)，3.86(s，3H)，3.52(s，2H)，3.38(s，3H)，3.06(s，4H)，2.68(s，4H)，1.96-2.05(m，2H)，1.85(t，4H)，1.70(d，1H)，1.25-1.40(m，3H).
实施例219：4-氯-5-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.098mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪(35mg，0.146mmol)及碳酸钾(40mg，0.29mmol)合成4-氯-5-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到33.3mg(80％)灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(dd，1H)，7.20-7.28(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，4.07-4.12(m，1H)，3.53(s，2H)，3.38(s，3H)，3.07(s，4H)，2.70(s，4H)，1.96-2.06(m，2H)，1.84(t，4H)，1.70(d，1H)，1.20-1.40(m，3H).
实施例220：4-氯-2-环己基-5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.098mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(28mg，0.146mmol)及碳酸钾(40mg，0.29mmol)合成4-氯-2-环己基-5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到38mg(92％)灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.98-7.27(m，1H)，6.86-6.93(m，3H)，4.06-4.12(m，1H)，3.88(s，3H)，3.52(s，2H)，3.38(s，3H)，3.08(s，4H)，2.70(s，4H)，1.96-2.06(m，2H)，1.86(t，3H)，1.70(d，1H)，1.24-1.39(m，3H).
实施例221：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.130mmol)、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪(41mg，0.195mmol)及碳酸钾(72mg，0.520mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到58mg(103％)固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.09(d，1H)，6.94-6.98(m，2H)，4.07-4.14(m，1H)，3.53(s，2H)，3.39(s，3H)，2.90(t，4H)，2.65(s，4H)，2.25(s，3H)，1.97-2.06(m，2H)，1.86(t，4H)，1.71(d，1H)，1.25-1.40(m，3H).
实施例222：4-氯-2-环己基-5-[4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.130mmol)、1-(2-乙氧基苯基)哌嗪(47mg，0.195mmol)及碳酸钾(72mg，0.520mmol)合成4-氯-2-环己基-5-[4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到52mg(93％)固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.84-7.01(m，4H)，4.04-4.12(m，1H)，3.52(s，2H)，3.39(s，3H)，2.70(s，4H)，2.68(s，4H)，1.97-2.06(m，2H)，1.86(t，4H)，1.70(d，1H)，1.46(t，2H)，1.24-1.39(m，3H).
实施例223：4-氯-2-环己基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.130mmol)、1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪(37mg，0.195mmol)及碳酸钾(72mg，0.520mmol)合成4-氯-2-环己基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到50mg(93％)固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.91-7.02(m，3H)，4.05-4.13(m，1H)，3.53(s，2H)，3.40(s，3H)，2.90(t，4H)，2.65(t，4H)，2.90(t，4H)，2.28(s，6H)，1.97-2.07(m，2H)，1.87(t，4H)，1.70(d，1H)，1.26-1.40(m，3H).
实施例224：4-氯-2-环己基-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0975mmol)、1-(3，5-二氯1吡啶-4-基)哌嗪(34mg，0.146mmol)及碳酸钾(40mg，0.290mmol)合成4-氯-2-环己基-5-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到42.5mg(95％)固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(s，2H)，4.07-4.14(m，1H)，3.53-3.42(m，7H)，2.63(t，4H)，1.96-2.05(m，2H)，1.86(t，4H)，1.70(d，1H)，1.24-1.39(m，3H).
实施例225：8-(4-氯-1-环己基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.130mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(45mg，0.195mmol)及碳酸钾(72mg，0.520mmol)合成8-(4-氯-1-环己基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮从而得到47.6mg(80％)固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58(s，1H)，7.28(t，2H)，6.86-6.91(m，2H)，4.77(s，2H)，4.07-4.14(m，1H)，3.55(s，2H)，3.44(s，3H)，2.77(td，2H)，2.70(s，2H)，2.63(td，2H)，1.73-2.05(m，7H)，1.25-1.40(m，3H).
实施例226：1-(4-氯-1-环己基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基哌啶-4-腈
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0975mmol)、1-苯基哌啶-4-腈(33mg，0.146mmol)及碳酸钾(54mg，0.390mmol)合成1-(4-氯-1-环己基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基哌啶-4-腈从而得到40.7mg(101％)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.28-7.52(m，5H)，4.06-4.09(m，1H)，3.57(s，2H)，3.37(s，3H)，2.98(d，2H)，2.70(s，2H)，2.66(td，2H)，1.59-2.00(m，11H)，1.24-1.39(m，3H).
实施例227：4-氯-2-环己基-1-甲基-5-(4-苯基-4-丙酰基哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0975mmol)、1-(4-苯基哌啶-4-基)丙烷-1-酮(37mg，0.146mmol)及碳酸钾(54mg，0.390mmol)合成4-氯-2-环己基-1-甲基-5-(4-苯基-4-丙酰基哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到40.2mg(93％)灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.24-7.38(m，5H)，4.01-4.09(m，1H)，3.40(s，2H)，3.32(s，3H)，2.65(d，2H)，2.36-2.44(m，4H)，2.22(q，2H)，1.96-2.01(m，3H)，1.83(t，3H)，1.70(d，1H)，1.26-1.39(m，3H)，0.87(t，3H).
实施例228：5-(4-丁酰基-4-苯基哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40mg，0.130mmol)、1-(4-苯基哌啶-4-基)丁烷-1-酮(52mg，0.195mmol)及碳酸钾(72mg，0.520mmol)合成5-(4-丁酰基-4-苯基哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到58mg(97％)固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.24-7.38(m，5H)，4.04-4.09(m，1H)，3.40(s，2H)，3.33(s，3H)，2.64(s，2H)，2.36-2.44(m，4H)，2.17(t，2H)，1.97-2.05(m，5H)，1.83(t，3H)，1.70(d，1H)，1.24-1.48(m，5h)，0.66(t，3H).
实施例229：4-氯-2-环己基-1-甲基-5-(3-甲基-4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0975mmol)、2-甲基-1-间-甲苯基-哌嗪(28mg，0.146mmol)及碳酸钾(54mg，0.390mmol)合成4-氯-2-环己基-1-甲基-5-(3-甲基-4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到35.9mg(88％)黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.15(t，1H)，6.69(t，3H)，4.09-4.12(m，1H)，3.88-4.92(m，1H)，3.48(s，2H)，3.41(s，3H)，3.22(dt，1H)，3.10(td，1H)，2.82(d，1H)，2.58(qd，2H)，2.40(td，1H)，2.31(s，3H)，1.99-2.06(m，6H)，1.72(d，1H)，1.25-1.40(m，3H)，1.05(d，3H).
实施例230：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(35mg，0.109mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪(43mg，0.163mmol)及碳酸钾(60mg，0.436mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到38mg(75％)油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.87-7.05(m，3H)，3.88(s，6H)，3.08(s，4H)，2.70(s，4H)，2.01-2.05(m，3H)，1.83(s，4H)，1.69(d，1H)，0.95-1.05(m，2H)，0.87(t，3H).
实施例231：1-(4-氯-1-环己基-2-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基哌啶-4-腈
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(35mg，0.109mmol)、4-苯基哌啶-4-腈(38mg，0.163mmol)及碳酸钾(60mg，0.436mmol)合成1-(4-氯-1-环己基-2-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基哌啶-4-腈从而得到31mg油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.35-7.52(m，5H)，3.89-4.01(m，1H)，3.85(q，2H)，3.54(s，2H)，3.00(d，2H)，2.66(td，2H)，2.04-2.14(m，6H)，1.89(s，4H)，1.85(d，1H)，1.25-1.37(m，3H)，1.02(t，3H).
实施例232：4-溴-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的4-溴-5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.085mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪(34mg，0.128mmol)及碳酸钾(35mg，0.128mmol)合成4-溴-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到44.3mg米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.95(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.77(d，1H)，4.07-4.14(m，1H)，3.85(s，3H)，3.52(s，2H)，3.41(s，3H)，2.69(s，4H)，2.66(t，4H)，1.96-2.01(m，3H)，1.85(t，3H)，1.70(d，1H)，1.24-1.40(m，3H).
实施例233：4-溴-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的4-溴-5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.085mmol)、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪(27mg，0.128mmol)及碳酸钾(35mg，0.128mmol)合成4-溴-5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到42.3mg黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.10(d，1H)，6.95-6.98(m，2H)，4.05-4.14(m，1H)，3.54(s，2H)，3.42(s，2H)，2.91(t，4H)，2.65(s，4H)，2.26(s，3H)，1.97-2.02(m，3H)，1.83(t，4H)，1.71(d，1H)，1.25-1.40(m，3H).
实施例234：5-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-4-溴-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的4-溴-5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.085mmol)、4-苄基哌啶(22mg，0.128mmol)及碳酸钾(35mg，0.128mmol)合成5-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-4-溴-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到37.2mg米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.13-7.31(m，5H)，4.05-4.11(m，1H)，3.39(d，5H)，2.81(d，2H)，2.53(d，2H)，2.01(t，4H)，1.89(t，4H)，1.54-1.72(m，4H)，1.18-1.39(m，5H).
实施例235：4-溴-2-环己基-1-甲基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的4-溴-5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.085mmol)、4-(3-苯基丙基)哌啶(25mg，0.128mmol)及碳酸钾(35mg，0.128mmol)合成4-溴-2-环己基-1-甲基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到30.1mg米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.32(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，4.06-4.11(m，1H)，3.40(d，5H)，2.81(d，2H)，2.60(t，2H)，2.00-2.07(m，4H)，1.85(t，5H)，1.60-1.69(m，5H)，1.19-1.39(m，7H).
实施例236：5-[4-(4-氯-2甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(21mg，0.070mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪(24mg，0.105mmol)及碳酸钾(44mg，0.315mmol)合成5-[4-(4-氯-2甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到4.1mg黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.82-6.93(m，3H)，3.96-4.05(m，1H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.44(s，2H)，3.17(s，3H)，3.05(s，4H)，2.66(s，4H)，2.20(qd，2H)，1.85(t，1H)，1.66(s，4H)，1.24-1.39(m，3H).
实施例237：5-[4-(5-氯-2甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.098mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪(33mg，0.148mmol)及碳酸钾(41mg，297mmol)合成5-[4-(5-氯-2甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到37.9mg黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.95(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.44(s，2H)，3.17(s，3H)，3.07(s，4H)，2.65(s，4H)，2.01(qd，2H)，1.83(t，4H)，1.67(d，1H)，1.24-1.37(m，3H).
实施例238：2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用在乙腈(2.0mL)中的5-溴甲基-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.098mmol)、4-(3-苯基丙基)哌啶(30mg，0.148mmol)及碳酸钾(41mg，297mmol)合成2-环己基-4-甲氧基-1-甲基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到31.9mg(76％)黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.27-7.31(m，2H)，7.17-7.27(m，3H)，3.91-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.32(s，2H)，3.13(s，3H)，2.82(d，2H)，2.60(t，2H)，1.97-2.01(m，4H)，1.88(t，5H)，1.61-1.68(m，5H)，1.19-1.33(m，7H).
实施例239：5-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备5-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-环己基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0975mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮(35.09mg，0.1462mmol)、K2CO3(67.37mg，0.4875mmol)、及4ml乙腈。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.31(m，5H)，4.04(m，1H)，3.41(d，2H)，3.35(s，3H)，2.65(宽峰，2H)，2.40(m，4H)，1.87(宽峰，15H)，1.33(宽峰，4H).
实施例240：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(40.3mg，0.153mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.102mmol)及碳酸钾(42.3mg，0.306mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过以10％丙酮及二氯甲烷溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而形成橙色胶状物(32.5mg，66.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.66-1.62(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，2.67(br，4H)，3.06(br，4H)，3.39(s，3H)，3.52(s，2H)，3.85(s，3H)，4.63(五重峰，1H)，6.75(d，1H)，6.85(d，1H)，6.97(d，1H).
实施例241：4-氯-5-[4-(氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(32.3mg，0.153mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.102mmol)及碳酸钾(42.3mg，0.306mmol)合成4-氯-5-[4-(氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用10％丙酮及二氯甲烷溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而形成无色油状物(18.9mg，43.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.67-1.63(m，2H)，2.19-1.80(m，6H)，2.26(s，3H)，2.66(br，4H)，2.91(br，4H)，3.40(s，3H)，4.65(五重峰，1H)，6.96(br，2H)，7.10(br，1H).
实施例242：4-氯-2-环戊基-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2.0mL)中的4-(3-苯基-丙基)-哌啶(31.1mg，0.153mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.102mmol)及碳酸钾(42.3mg，0.306mmol)合成4-氯-2-环戊基-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用10％丙酮及二氯甲烷溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而形成无色油状物(19.6mg，46.1％.)。
1H NMR(300MHz，CDC3)：δppm 1.26(m，6H)，1.66(m，6H)，1.91(m，6H)，2.03(t，2H)，2.07(m，1H)，3.36(s，3H)，2.60(t，2H)，2.84(d，2H)，3.39(s，2H)，4.63(五重峰，1H)，7.32-7.17(m，5H).
实施例243：5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3.0mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(47.7mg，0.1815mmol)、5-溴甲基-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(35mg，0.121mmol)及碳酸钾(50.0mg，0.363mmol)合成5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用12％丙酮及二氯甲烷溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色产物(45mg，85.6％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.62-1.59(m，2H)，2.02-1.87(m，6H)，2.65(br，4H)，2.98(br，4H)，3.16(s，3H)，3.43(s，2H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，4.52(五重峰，1H)，6.76(d，1H)，6.85(d，1H)，6.94(dd，1H).
实施例244：5-[4-(氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2，-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3.0mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(38mg，0.1815mmol)、5-溴甲基-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(35mg，0.121mmol)、及碳酸钾(50.0mg，0.363mmol)合成5-[4-(氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2，-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用12％丙酮及二氯甲烷溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色产物(36.1mg，71.2％).1H NMR(300MHz，CDC3)：δppm 1.65-1.61(m，2H)，2.04-1.89(m.6H)，2.24(s，3H)，2.63(4H)，2.90(br，4H)，3.18(s，3H)，3.87(s，2H)，3.91(s，3H)，4.538(五重峰，1H)，6.94(m，2H)，7.07(d，1H).
实施例245：2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3.0mL)中的4-(3-苯基-丙基)-哌啶(37mg，0.1815mmol)、5-溴甲基-2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(35mg，0.121mmol)、及碳酸钾(50.0mg，0.363mmol)合成2-环戊基-4-甲氧基-1-甲基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用12％丙酮及二氯甲烷溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色产物(36.3mg，72.9％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.27-1.19(m，6H)，1.68-1.60(m，6H)，2.04-1.88(m，8H)，2.06(m，1H)，2.59(t，2H)，2.81(d，2H)，3.14(s，3H)，3.33(s，2H)，3.88(s，3H)，4.53(五重峰，1H)，7.31-7.16(m，5H)。
实施例246：4-氯-5-[4-2(-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.0603mmol)及1-(2-氯-苯基)-哌嗪(17.78mg，0.0904mmol)合成4-氯-5-[4-2(-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.33(m，5H)，7.02(m，4H)，3.86(d，3H)，3.66(s，2H)，3.12(s，3H)，3.06(s，4H)，2.79(s，4H).
实施例247：4-氯-5-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.0603mmol)及1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(18.65mg，0.090mmol)以一般程序合成4-氯-5-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.29(m，3H)，6.97(m，6H)，4.11(q，2H)，3.86(t，3H)，3.65(s，2H)，3.16(s，3H0，3.05(s，4H)，2.78(s，4H)，1.27(t，3H).
实施例248：4-氯-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.0603mmol)及1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(20.49mg，0.0904mmol)以一般程序合成4-氯-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.30(m，3H)，7.00(m，3H)，6.89(d，1H0，6.79(d，1H)，3.85(t，3H)，3.64(s，2H)，3.11(s，3H0，3.06(s，4H)，2.77(s，4H).
实施例249：8-[4-氯-1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.0603mmol)及1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(20.90mg，0.0904mmol)以一般程序合成8-[4-氯-1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.31(m，5H)，7.01(t，2H)，6.88(t，3H)，4.76(s，2H)，3.85(s，3H)，3.68(s，2H)，3.00(s，3H)，2.88(m，2H)，2.74(d，2H)，2.69(t，2H)，1.79(d，2H).
实施例250：4-氯-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.0603mmol)及1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪(20.89mg，0.0904mmol)以一般程序合成4-氯-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(s，2H)，7.30(m，3H)，7.00(m，2H)，3.85(d，3H)，3.66(s，2H)，3.42(s，4H)，3.25(s，3H)，2.74(s，4H).
实施例251：4-氯-5-[4-(2，4-二甲基-苯基-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(20mg，0.0603mmol)及1-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪(17.20mg，0.0904mmol)以一般程序合成4-氯-5-[4-(2，4-二甲基-苯基-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.31(q，3H)，7.00(m，6H)，3.86(s，3H)，3.65(s，2H)，3.26(d，3H)，2.95(s，4H)，2.74(s，4H)，2.30(s，7H).
实施例252：4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
按以下一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(2-氯-苯基)-哌嗪(26.31mg，0.1338mmols)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到60％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(m，2H)，7.37(m，3H)，7.35(m，1H)，7.04(m，2H)，3.66(s，2H)，3.24(s，3H)，3.12(s，4H)，2.79(d，4H).
实施例253：4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(25.72mg，0.1338mmols)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到61.6％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.46(q，2H)，7.36(q，2H)，6.94(m，4H)，3.89(s，3H)，3.65(s，3H)，3.24(s，3H)，3.13(s，4H)，2.78(t，4H).
实施例254：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(30.33mg，0.1338mmols)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到64.07％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.46(q，4H)，6.97(q，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，3.87(s，3H)，3.64(s，2H)，3.23(s，3H)，3.11(s，4H)，2.77(d，4H).
实施例255：8-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
以一般程序制备8-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.090mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30.94mg，0.14mmol)、K2CO3(61.64mg，0.46mmol)、及4ml乙腈得到54.24％收率。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(s，1H)，7.46(m，5H)，6.89(m，3H)，4.77(s，2H)，3.69(s，2H)，3.29(s，3H)，3.05(m，2H)，2.87(t，2H)，2.66(s，2H)，1.80(d，2H).
实施例256：4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪(30.92mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到65.6％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(s，2H)，7.47(m，2H)，7.37(m，2H)，4.07(s，2H)，3.41(t，4H)，3.25(s，3H)，2.72(t，4H).
实施例257：4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基]-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪(25.46mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.46mmol)、及4ml乙腈得到54.4％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，6.99(m，3H)，3.65(s，2H)，3.26(s，3H)，2.94(t，4H)，2.73(s，4H)，2.30(s，6H).
实施例258：4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]1-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]1-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(27.6mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到76.1％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.47(m，2H)，7.36(m，2H)，6.92(m，4H)，4.09(q，2H)，3.65(s，2H)，3.25(s，3H)，3.16(s，4H)，2.78(t，4H)，1.48(t，3H).
实施例259：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-甲基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-甲基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(30mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)，、及4ml乙腈得到75.7％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.47(m，2H)，7.38(m，2H)，7.11(q，1H)，6.965(t，2H)，0.65(s，2H)，3.25(s，3H)，2.95(t，4H)，2.73(s，4H)，2.27(s，3H).
实施例260：1-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-腈
以一般程序制备1-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-腈。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、4-苯基-哌啶-4-腈(29.79mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到83％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(m，9H)，3.69(s，2H)，3.21(s，3H)，3.08(d，2H)，2.73(s，2H)，2.14(m，4H).
实施例261：4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-5-(4-苯基-4-丙酰基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-5-(4-苯基-4-丙酰基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-丙烷-1-酮(33.95mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)、及4ml乙腈得到71.5％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.35(m，9H)，3.53(s，2H)，2.77(s，3H)，2.75(m，2H)，2.48(m，4H)，2.25(q，2H)，2.11(m，2H)，0.92(m，3H).
实施例262：5-(4-丁酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备5-(4-丁酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-丁烷-1-酮(35.83mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)及4ml乙腈得到71.7％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.34(m，9H)，3.52(s，2H)，3.18(s，3H)，2.73(t，2H)，2.48(m，4H)，2.14(m，4H)，1.45(q，2H)，0.68(t，3H).
实施例263：4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、2-甲基-1-间-甲苯基-哌嗪(25.46mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)及4ml乙腈得到71.7％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(m，2H)，7.36(m，2H)，7.28(t，1H)，6.72(t，3H)，3.60(d，2H)，3.27(s，3H)，3.19(m，1H)，2.92(d，1H)，2.66(m，2H)，2.51(m，1H)，2.34(s，3H)，1.10(d，3H).
实施例264：5-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备5-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0898mmol)、1-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮(32.29mg，0.1338mmol)、K2CO3(61.64mg，0.4459mmol)及4ml乙腈得到94.5％收率的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.34(m，10H)，3.53(s，2H)，3.18(s，3H)，2.76(t，2H)，2.48(m，4H)，2.07(m，2H)，1.93(s，3H).
实施例265：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0857mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪(33.83mg，0.1285mmol)、K2CO3(59.22mg，0.4285mmol)及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(m，4H)，6.97(q，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，3.87(s，3H)，3.80(q，2H)，3.62(s，2H)，3.10(s，4H)，2.78(t，4H)，0.89(t，3H).
实施例266：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
以一般程序制备4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0857mmol)、1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(27.09mg，0.1285mmol)、K2CO3(59.22mg，0.4285mmol)、及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(m，4H)，7.11(d，1H)，6.97(t，2H)，3.80(q，2H)，3.63(s，2H)，2.95(t，4H)，2.75(s，4H)，2.28(s，3H)，0.90(t，3H).
实施例267：1-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-腈
以一般程序制备1-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-腈。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0857mmol)、4-苯基-哌啶-4-腈(28.63mg，0.1285mmol)、K2CO3(59.22mg，0.4285mmol)、及4ml乙腈。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(m，9H)，3.76(q，2H)，3.67(s，2H)，3.09(d，2H)，2.74(m，2H)，2.15(m，4H)，0.89(t，3H).
实施例268：3-氨基-8-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-乙基-5-氧代-2，5-二氧-1-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
以一般程序制备3-氨基-8-[4-氯-1-(4-氯-苯基)-2-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮。使用5-溴甲基-4-氯-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.0857mmol)、3-氨基-1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(34.42mg，0.1285mmol)、K2CO3(59.22mg，0.4285mmol)、及4ml乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(m，7H)，6.87(q，3H)，4.76(d，2H)，3.85(q，2H)，3.66(s，2H)，3.05(m，2H)，2.89(t，2H)，2.71(m，2H)，1.79(d，2H)，0.95(t，3H).
实施例269：8-(4-氯-1-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
从在乙腈(2mL)中的1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(39.3mg，0.17mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.113mmol)及碳酸钾(78.1mg，0.565mmol)得到灰白色固体状的8-(4-氯-1-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(44.37mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32(d，2H)，6.91(m，3H)，6.70(s，1H)，4.77(s，2H)，4.56(m，1H)，3.57(s，2H)，3.44(s，3H)，2.98(m，2H)，2.78(m，2H)，2.63(m，2H)，1.48(d，6H).
实施例270：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(38.54mg，0.170mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.113mmol)及碳酸钾(78.1mg，0.565mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(44.4mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.97(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，4.58(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54(s，2H)，3.40(s，3H)，3.07(宽峰s，4H)，2.72(宽峰t，4H)，1.61(s，3H)，1.47(d，6H).
实施例271：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(35.82mg，0.170mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.113mmol)及碳酸钾(78.1mg，0.565mmol)得到白色固体状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(46.5mg，104％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.11(d，1H)，6.98(m，2H)，4.58(m，1H)，3.55(s，2H)，3.42(s，3H)，2.92(宽峰t，4H)，2.66(宽峰s，4H)，2.26(s，3H)，1.47(d，6H).
实施例272：5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(57.13mg，0.252mmol)、5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(50.0mg，0.168mmol)、及碳酸钾(116.1mg，0.84mmol)得到白色固体状的5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(75.1mg，101％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46(m，4H)，7.28(m，1H)，6.97(d，1H)，6.91(s，1H)，6.79(d，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(s，2H)，3.12(宽峰t，4H)，3.08(s，3H)，2.76(宽峰s，4H).
实施例273：5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(53.1mg，0.252mmol)、5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(50.0mg，0.168mmol)、及碳酸钾(116.1mg，0.84mmol)得到无色油状的5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(72.0mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.47(m，4H)，7.29(m，1H)，7.12(d，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，1H)，3.99(s，3H)，3.59(s，2H)，3.09(s，3H)，2.96(宽峰s，4H)，2.73(宽峰s，4H)，2.28(s，3H).
实施例274：2-(4-氟-苄基)-8-(4-甲氧基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-烯-1-酮
从在2.0ml乙腈中的5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(11.9mg，0.040mmol)、2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-烯-1-酮(18.5mg，0.059mmol)及碳酸钾合成2-(4-氟-苄基)-8-(4-甲氧基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-烯-1-酮。通过将粗制品在10％丙酮及二氯甲烷的溶液中洗脱经过2g SPE管而分离所需的产物(21.6mg，97.6％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.79(d，2H)，2.48(t of d，2H)，2.85(d，2H)，3.08(s，3H)，3.15(td，2H)，3.63(s，2H)，4.05(s，3H)，4.90(s，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.28-7.47(m，10H)，7.80-7.83(m，2H)。
实施例275：8-(4-乙氧基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-烯-1-酮
从在2.0ml乙腈中的5-溴甲基-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(12.5mg，0.040mmol)、2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-烯-1-酮(18.5mg，0.059mmol)及碳酸钾合成8-(4-乙氧基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-烯-1-酮。通过将粗制品在10％丙酮及二氯甲烷的溶液中洗脱经过2g SPE管而分离所需的产物从而得到无色油状物(22.7mg，77.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.32(t，3H)，1.75(d，br，2H)，2.44(td，2H)，2.82(d，br，2H)，3.09(s，3H)，3.64(s，2H)，4.28(dd，2H)，4.91(s，2H)，7.02-7.07(m.2H)，7.29-7.48(m，10H)，7.80-7.83(m，2H).
实施例276：5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(30mg，0.144mmol)、5-溴甲基-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.096mmol)、及碳酸钾(40mg，0.290mmol)得到黄色油状的5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(42.0mg，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46-7.50(m，4H)，7.27-7.31(m，1H)，7.11(d，1H)，6.95-7.00(s，2H)，4.28(q，2H)，3.58(s，2H)，3.09(s，3H)，2.96(宽峰s，4H)，2.72(宽峰s，4H)，2.28(s，3H)，1.36(t，3H).
实施例277：5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪(33mg，0.144mmol)、5-溴甲基-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.096mmol)、及碳酸钾(40mg，0.290mmol)得到黄色油状的5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(41.0mg，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44-7.47(m，4H)，7.27-7.31(m，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.76(d，1H)，4.27(q，2H)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.12(宽峰s，4H)，3.07(s，3H)，2.76(宽峰s，4H)，1.34(t，3H).
实施例278：4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(2mL)中的4-(3-苯基丙基)-哌啶(29mg，0.144mmol)、5-溴甲基-4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.096mmol)、及碳酸钾(40mg，0.290mmol)得到黄色油状的4-乙氧基-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(37.7mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.45-7.47(m，4H)，7.26-7.33(m，3H)，7.19-7.22(m，3H)，4.25(q，2H)，3.47(s，2H)，3.05(q，3H)，2.93(d，2H)，2.62(t，2H)，2.06(t，2H)，1.64-1.73(m，4H)，1.22-1.36(m，8H).
实施例279：5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(31.7mg，0.14mmol)、5-溴甲基-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.093mmol)、及碳酸钾(64.5mg，0.47mmol)得到白色固体状的5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(39.8mg，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.51(dd，2H)，7.41(dd，2H)，7.36(t，1H)，7.03(t，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.78(s，1H)，3.88(s，3H)，3.64(s，2H)，3.23(s，3H)，3.12(宽峰s，4H)，2.77(宽峰t，4H).
实施例280：8-(4-二氟甲氧基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氯-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(32.4mg，0.14mmol)、5-溴甲基-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.093mmol)、及碳酸钾(64.5mg，0.47mmol)得到白色固体状的8-(4-二氟甲氧基-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(38.8mg，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.51(m，2H)，7.41(d，2H)，7.31(m，3H)，7.03(t，1H)，6.93(m，3H)，6.68(宽峰s，1H)，4.78(s，2H)，3.67(s，2H)，3.27(s，3H)，3.03(td，2H)，2.87(宽峰d，2H)，2.70(td，2H)，1.80(宽峰d，2H).
实施例281：5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(53.5mg，0.254mmol)、5-溴甲基-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.170mmol)、及碳酸钾(117.5mg，0.85mmol)得到白色粉末状的5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-二氟甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(32.3mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52(t，2H)，7.42(dd，2H)，7.40(t，1H)，7.12(d，1H)，7.04(t，1H)，7.99(d，2H)，3.65(s，2H)，3.24(s，3H)，2.96(宽峰t，4H)，2.74(宽峰s，4H)，2.28(s，3H).
实施例282：5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在2.0ml乙腈中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(41.1mg，0.156mmol)、5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(38mg，0.104mmol)及碳酸钾(43.1mg，0.312mmol)合成5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制物质通过用20％丙酮及己烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到无色油状物(41.2mg，78.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.77(br，4H)，3.13(br，4H)，3.13(s，3H)，3.60(s，2H)，3.87(s，3H)，4.75-4.66(dd，2H)，6.80-6.77(d，1H)，6.90-6.90(d，1H)，6.99-6.95(dd，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.52-7.41(m，4H).
BOC基团的脱保护及偶合至吡唑酮
一般程序：
使叔丁酯(1.0当量)在甲酸(2.0mL)中搅拌2h。将甲酸浓缩掉并与二氯甲烷共蒸发。将脱保护的哌啶(1.5当量)与相应吡唑酮(1.0当量)及碳酸钾(4.0当量)在3.0ml乙腈中反应一天。将该反应用水萃取三次并将产物通过在丙酮及二氯甲烷的溶液中使用2g SPE管进行柱色谱处理而纯化。通过1H NMR验证产物的同一性。
使用类似于以上用于哌嗪与吡唑酮偶合的一般程序的方法合成实施例283到296的化合物。
实施例283：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3.0ml乙腈中的4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.190g，0.647mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(87mg，0.287mmol)及碳酸钾(159mg，1.148mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用30％丙酮及己烷的溶液洗脱经过5g SPE管而纯化从而得到棕色胶状物(170mg，96.59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.50-7.12(m，8H)，5.58(br，1H)，3.72(s，3H)，3.30(s，2H)，3.27(br，2H)，2.83(br，2H)，2.40(br，2H)2.27(br，3H).
实施例284：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3.0ml乙腈中的4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.096g，0.43mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(87mg，0.290mmol)及碳酸钾(160mg，1.15mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将产物通过使用30％丙酮及己烷的溶液洗脱经过5g SPE管而纯化从而得到无色固体(100mg，78％)。
实施例285：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(29.15mg，0.096mmol)、4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(29.1mg，0.141mmol)及碳酸钾(38.8mg，0.281mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到透明油状物(31.6mg，75.2mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.27(s，3H)，2.37-2.41(br，2H)，2.81-2.85(t，2H)，3.24-3.29(br，2H)，3.27(s，3H)，3.72(s，2H)，5.57-5.59(br，1H)，7.11-7.22(m，5H)，7.38-7.42(m，2H)。
实施例286：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3.0ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2，-二氢-吡唑-3-酮(43.9mg，0.137mmol)、4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(66.6mg，0.21mmol)及碳酸钾(75.5mg，0.548mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制反应通过使用30％乙酸乙酯及己烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色胶状物(25.3mg，39.9％)。
实施例287：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(24.2mg，0.117mmol)及碳酸钾(31.78mg，0.23mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到浅黄色固体(38.9mg，97.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.74(s，3H)，2.39(br，2H)，2.83(t，2H)，3.27(t，2H)，3.28(s，3H)，3.73(s，2H)，4.59(br，1H)，7.10-7.17(m，3H)，7.34-7.47(m，2H)，7.46-7.51(dt，2H).
实施例288：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3.0ml乙腈中的4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(66.6mg，0.21mmol)、5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮940.2mg，0.137mmol)及碳酸钾(75.5mg，0.548mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用30％乙酸乙酯及己烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色胶状物(35.6mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.89-1.62(m，2H)，2.03-1.89(m，6H)，2.50(br，2H)，2.70(t，2H)，3.18(br，2H)，3.43(s，3H)，3.56(s，2H)，3.79(s，3H)，4.60(五重峰，1H)，5.79(br，1H)，6.79-6.76(m，1H)，7.19-7.12(m，2H).
实施例289：5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3.0ml乙腈中的4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(66.6mg，0.21mmol)、5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40.8mg，0.137mmol)及碳酸钾(75.5mg，0.548mmol)合成5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制反应通过使用30％乙酸乙酯及己烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色胶状物(39.5mg，65.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.56(br，2H)，2.77(t，2H)，3.07(3H)，3.26(br，2H)，3.62(s，2H)，3.81(s，3H)，3.96(s，3H)，5.85(br，1H)，6.81-6.78(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.43-7.26(m，1H)，7.51-7.43(m.4H).
实施例290：4-氯-5-[4-(氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(33.5mg，0.111mmol)、4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.167mmol)及碳酸钾(46.16mg，0.334mmol)合成4-氯-5-[4-(氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到黄色胶状物(12.5mg，26.16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm1.81-1.67(m，6H)，2.34-2.26(m，2H)，2.34(s，3H)，2.74(五重峰，1H)，3.08(d，(br)，2H)，3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，7.10(s，2H)，7.22(s，1H)，7.36-7.54(m，5H).
实施例291：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(29.15mg，0.096mmol)、4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.5mg，.141mmol)及碳酸钾(38.8mg，0.281mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到透明油状物(10.3mg，25.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.77(td，2H)1.81(br，2H)，2.321(s，H)，2.29-2.34(td，2H)，2.34(5，1H)，2.74(d(br)，2H)，3.06(s，3H)，3.61(s，2H)，7.09(s，2H)，7.10-7.23(m，3H)，7.39-7.43(m，2H).
实施例292：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(29.15mg，0.096mmol)、4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.0mg，0.414mmol)及碳酸钾(38.8mg，0.281mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到透明油状物(10.6mg，24.5％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.70(td，2H)，1.84(d(br)，2H)，2.31(td，2H)，3.03(d(br)，2H)，3.25(s，3H)，3.60(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(d，1H)，7.14-7.23(m，4H)，7.37-7.42(m，2H).
实施例293：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-环己基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30mg，0.078mmol)、4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.5mg，0.117mmol)及碳酸钾(31.78mg，0.23mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-环己基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮从而得到浅黄色固体(40.6mg，100.1％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.73-1.84(m，2H)，2.26-2.35(m，2H)，2.32(s，3H)，2.74(五重峰，1H)，3.07(d，2H)，3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，7.09(s，2H)，7.10(s，1H)，7.38(d，2H)，7.45-7.49(m，2H).
实施例294：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2，-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3ml乙腈中的5-溴甲基-4-氯-2-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(33.1mg，0.1126mmol)、4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.169mmol)及碳酸钾(46.71mg，0.338mmol)合成4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-2-环戊基-1-甲基-1，2，-环戊基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制反应通过使用30％乙酸乙酯及己烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到黄色胶状物(37.8mg，％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.63-1.75(m，6H)，2.01-2.18(m，8H)，2.33(s，3H)，2.96-3.00(d，(br)，2H)，3.41(s，H)，3.48(s，2H)，4.62-4.68(五重峰，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.18(s，1H)。
实施例295：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在2ml THF中的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(21.2mg，0.044mmol)及TFA(0.68mL，0.0088mmol)合成4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用100％乙酸乙酯溶液而后转换为100％丙酮溶液进行柱色谱处理而纯化从而得到透明油状物(3.2mg，15.9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm～1.6(m，1H)1.99(d，3H)，2.24(t，2H)，2.62(t，2H)，3.27(s，3H)，3.54(br，3H)3.59(s，3H)，4.99(br，1H)，6.91(d，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.31-7.51(m，3H)，7.46-7.56(m，2H).
实施例296：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮.
从在4ml THF中的2-溴-4-氯-1-甲氧基-苯(0.188g，0.85mmol)及镁(20.7mg，0.85mmol)及1-[1-(4-氯-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-乙基]-哌啶-4-酮(60mg，0.17mmol合成4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将粗制产物通过使用80％乙酸乙酯及己烷的溶液洗脱经过2g SPE管而纯化从而得到透明油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 11.53(d，3H)，2.10(m，4H)，2.75(m，4H)，3.36(s，3H)，3.83(m，1H)，3.96(s，3H)，6.82-7.55(m，8H)。
一般程序B
将1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(1.2当量)加至碳酸钾(2当量)及4-溴-5-溴甲基吡唑酮(1当量)在丙酮中的混合物中。将其在70℃下搅拌过夜。将所得到的反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。从有机层中除去溶剂。然后将所得到的粗制产物以50％己烷及乙酸乙酯使用柱色谱纯化。在真空下除去溶剂。使用NMR确定所分离化合物的纯度。
使用类似于以上用于哌嗪与吡唑酮偶合的一般程序B的方法合成实施例297到351的化合物。
实施例297：4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(4mL)中的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(0.43mmol，0.083g)、4-溴-5-溴甲基-2-(2-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.41mmol，0.155g)及碳酸钾(0.8mmol，0.111g)得到灰白色固体状的4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.190g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40-7.58(m，4H)，6.92(m，4H)，3.88(s，3H)，3.64(d，2H)，3.25(s，3H)，3.10(s，4H)，2.78(s，4H).
实施例298：4-溴-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(2mL)中的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(0.13mmol，0.025g)、4-溴-5-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.11mmol，0.040g)及碳酸钾(0.3mmol，0.041g)得到灰白色固体状的4-溴-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.049g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44(d，2H)，7.34(d，2H0，6.89-7.04(m，4H)，3.88(s，3H)，3.64(s，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，4H)，2.78(s，4H).
实施例299：4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(4mL)中的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(0.6mmol，0.115g)、4-溴-5-溴甲基-2-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.5mmol，0.190g)及碳酸钾(1.5mmol，0.207g)得到灰白色固体状的4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.189g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.28-7.42(m，4H)，6.89-7.04(m，4H)，3.88(s，3H0，3.649d，2H)，3.26(s，3H)，3.13(s，4h)，2.79(s，4H).
实施例300：4-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(5mL)中的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(0.42mmol，0.081g)、4-溴-5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.381mmol，0.142g)及碳酸钾(1.5mmol，0.207g)得到灰白色固体状的4-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.151g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.24-7.30(m，2H)，6.87-7.04(m，6H)，3.88 9s，3H)，3.84(s，3H0，3.64(d，2H)，3.24(s，3H)，3.10(s，4H)，2.76(s，4H).
实施例301：4-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(5mL)中的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(0.42mmol，0.081g)、4-溴-5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.381mmol，0.142g)及碳酸钾(1.5mmol，0.207g)得到灰白色固体状的4-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.151g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.24-7.30(m，2H)，6.87-7.04(m，6H)，3.889s，3H)，3.84(s，3H0，3.64(d，2H)，3.24(s，3H)，3.10(s，4H)，2.76(s，4H).
实施例302：4-氯-5-{1-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(5mL)中的1-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪(0.199mmol，0.051g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.138mmol，0.0040g)及碳酸钾(0.663mmol，0.092g)得到灰白色固体状的4-氯-5-{1-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基二氢-吡唑-3-酮(0.0527g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.53(m，5H)，6.79-7.08(m，2H)6.77-6.79(m，1H)，3.86(q，1H)，3.34(s，3H)，2.65-2.83(m，4H)，2.75(d，4H)，1.53(d，3H).
实施例303：4-氯-5-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的1-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪(0.199mmol，0.051g)、5-溴乙基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.133mmol，0.040g)及碳酸钾(0.663mmol，0.0916g)得到浅黄色固体状的4-氯-5-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0584g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.52(m，5H)，6.95-7.09(m，2H)，6.65-6.81(m，1H)，3.65(s，2H)，3.24(s，3H)，3.15-3.19(m，4H)，2.72-2.76(m，4H).
实施例304：4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-苯基二氢-吡唑-3-酮
从在丙酮(5mL)中的1-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(0.199mmol，0.035g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.138mmol，0.0.040g)及碳酸钾(0.663mmol，0.092g)得到灰白色固体状的4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-苯基二氢-吡唑-3-酮(0.0508g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.52(m，6H)，6.46-6.55(m，2H)，3.86(q，1H)，3.37(s，3H)，2.62-2.79(m，4H)，2.42(s，3H)，1.53(d，3H).
实施例305：4-氯-5-{1-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的1-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪(0.20mmol，0.061g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.128mmol，0.040g)及碳酸钾(0.663mmol，0.0916g)得到浅黄色固体状的4-氯-5-{1-[4-(2，5-二氯-苯基-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0593g，98％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.26-7.53(m，6H)，6.96-7.02(m，2H)3.86-3.93(q，1H)，3.38(s，3H)，3.11(s，4H)，2.75(dd，4H)，1.54(d，3H).
实施例306：4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的1-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪(0.20mmol，0.061g)、5-溴乙基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.133mmol，0.040g)及碳酸钾(0.663mmol，0.0916g)得到浅黄色固体状的4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯基)哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0588g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.52(m，6H)，6.96-7.02(m，2H)，3.72(s，2H)，3.25(s，3H)，3.11(s，4H)，2.79(s，4H).
实施例307：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪盐酸盐(0.14mmol，0.037g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.09mmol，0.030g)及碳酸钾(0.45mmol，0.062g)得到白色泡沫状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0405g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.38(m，2H)，7.19(t，2H)，6.97(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.75(d，1H)，4.13(q，1H)，3.86(s，3H)，3.34(s，3H)，3.11(s，4H)，2.84(s，2H)，2.69(s，2H)，1.52(d，3H).
实施例308：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(0.14mmol，0.030g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.09mmol，0.030g)及碳酸钾(0.45mmol，0.062g)得到白色泡沫状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0432g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.38(m，2H)，7.10-7.22(m，3H)，6.96-6.98(m，2H)，3.88(q，1H)，3.36(s，3H)，2.65-2.94(m，8H)，2.28(s，3H)，1.53(d，3H).
实施例309：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(5mL)中的4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.29mmol，0.065g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.19mmol，0.063g)及碳酸钾(0.95mmol，0.131g)得到棕色油状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0529g，58％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.41(m，2H)，7.15-7.21(m，4H)，6.89(m，1H)，5.86(s，1H)，3.93(q，1H)，3.79(S，3H)，3.36-3.42(m，3H)，3.15-3.22(m，2H)，2.54-2.82(m，4H)，2.14(d，3H).
实施例310：4-氯-5-{1-[4-(5-氯氧-2-甲基-苯基)-36-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(5-氯-2-甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.15mmol，0.110g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.10mmol，0.040g)及碳酸钾(0.50mmol，0.069g)得到棕色油状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0529g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.39(m，4H)，7.10-7.22(m，3H)，5.58(s，1H)，3.96(q，1H)，3.38(s，3H)，3.10-3.23(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，2.32-2.41(m，2H)，2.31(s，3H)，1.56(d，3H).
实施例311：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(5-氯-2-甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.153mmol，0.110g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.10mmol，0.040g)及碳酸钾(0.102mmol，0.0408g)得到黄色油状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0196g，37％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.51(m，4H)，7.10-7.14(m，3H)，5.60(s，1H)，3.97(q，1H)，3.41(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，2.77-2.85(m，2H)，2.33-2.50(m，2H)，2.27(s，3H)，1.57(d，3H).
实施例312：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.167mmol，0.120g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.11mmol，0.044g)及碳酸钾(0.55mmol，0.076g)得到黄色油状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0348g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.50(m，4H)，7.16-7.22(m，2H)，6.81(d，1H)，5.87(s，1H)，3.95(q，1H)，3.81(s，3H)，3.41(s，3H)，2.98-3.22(m，2H)，2.50-2.85(m，4H)，1.53(d，3H).
实施例313：4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基-乙基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.167mmol，0.120g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.11mmol，0.043g)及碳酸钾(0.55mmol，0.076g)得到黄色油状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基-乙基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0459g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.50(m，4H)，7.17-7.23(m，2H)，6.81(d，1H)，5.85(s，1H)，3.81(s，3H)，3.71(s，2H)，3.28-3.30(m，5H)，2.82(t，2H)，2.56(s，2H).
实施例314：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-{1-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在3mL乙腈中的5-(1-溴乙基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.088mmol)、4-(3-苯基-丙基)-哌啶(26.9mg，0.132mmol)及碳酸钾(36.6mg，0.27mmol)合成4-氯-1-甲基-2-苯基-5-{1-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2-二氢-吡唑-3-酮。将所需的产物通过将粗制品在20％丙酮及己烷的溶液中洗脱经过2g SPE管而分离从而得到黄色油状物(32.6mg，84.5％)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.189-1.32(m，5H)，1.46(d，3H)，1.64-1.75(m，4H)，1.89-2.02(五重峰，2H)，2.59(t，2H)2.62(d of d，2H)，3.34(s，3H)，7.18-7.22(m，3H)，7.28-7.46(m，5H)，7.49-7.52(m，2H).
实施例315：4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶(0.156mmol，0.034g)、5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.104mmol，0.033g)及碳酸钾(0.52mmol，0.072g)得到白色固体状的4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮[0.0364g，76％(顺∶反＝3∶1)]。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.40(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，6.33-642(m，1H)，6.03-6.19及5.60-5.63(m 1H)，3.52-3.54(m，2H)，3.19-3.21(m，3H)，2.89-2.93(m，2H)，2.06-2.29(m，4H)，1.70-1.79(m，2H)，1.25-1.35(m，3H).
实施例316：顺-4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶(0.156mmol，0.034g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.104mmol，0.035g)及碳酸钾(0.52mmol，0.072g)得到黄色油状的顺-4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮[0.005g，11％(100％顺)]。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.35(m，4H)，7.15-7.22(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，6.43-6.47(m，1H)，5.62-5.69(m 1H)，3.76(q，1H)，3.35(s，3H)，3.16-3.19(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，1.99-2.25(m，4H)，1.68-1.82(m，2H)，1.47(d，3H)，1.24-1.30(m，3H).
实施例317：顺-4-氯-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶(0.156mmol，0.034g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.104mmol，0.040g)及碳酸钾(0.52mmol，0.072g)得到白色固体状的顺-4-氯-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.004g，9％，100％顺)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.43-7.47(m，2H)，7.22-7.35(m，4H)，6.98-7.07(m，2H)，6.44-6.48(m，1H)，5.63-5.72(m 1H)，3.54-3.55(s，2H)，3.21(s，3H)，2.90-2.93(m，2H)，2.10-2.29(m，4H)，1.75-1.79(m，2H)，1.22-1.30(m，3H).
实施例318：4-氯-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶(0.156mmol，0.042g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.104mmol，0.042g)及碳酸钾(0.52mmol，0.072g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮[0.051g，91％，(顺∶反＝3∶7)]。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.16-7.47(m，6H)，6.97-7.05(m，2H)，6.33-6.43(m，1H)，6.08-6.18及5.62-5.69(m 1H)，3.78(m，1H)，3.32-3.39(m，3H)，3.08-3.19(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，1.98-2.29(m，4H)，1.68-1.88(m，2H)，1.44-1.49(m，3H)，1.24-1.30(m，3H).
实施例319：4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶(0.195mmol，0.053g)、5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.042g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到白色固体状的4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0364g，78％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.39(m，2H)，7.11-7.21(m，4H)，6.94-6.99(m，2H)，3.52(s，2H)，3.20(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，2.58(t，2H)，2.06-2.14(m，2H)，1.60-1.73(m，4H)，1.19-1.27(m，5H).
实施例320：4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶(0.195mmol，0.053g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.044g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到黄色油状的4-氯-2-(4-氟-苯基)-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0525g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.36(m，2H)，7.10-7.20(m，4H)，6.94-6.99(m，2H)，3.77(q，1H)，3.32(s，3H)，3.08-3.18(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.57(t，2H)，1.93-2.19(m，2H)，1.55-1.80(m，4H)，1.45(d，3H)，1.09-1.29(m，5H).
实施例321：4-氯-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶(0.195mmol，0.053g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.050g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到黄色油状的4-氯-5-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0455g，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.43-7.46(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，3.53(s，2H)，3.22(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，2.56(t，2H)，2.06-2.15(m，2H)，1.60-1.73(m，4H)，1.19-1.30(m，5H).
实施例322：4-氯-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-哌啶(0.195mmol，0.053g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.051g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0658g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.44(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，3.79(q，1H)，3.36(s，3H)，3.11-3.19(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，2.58(t，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.58-1.88(m，4H)，1.47(d，3H)，1.17-1.30(m，5H).
实施例323：4-氯-5-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.198mmol，0.056g)、5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.042g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到白色固体状的4-氯-5-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0332g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.40(m，2H)，7.15-7.21(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，6.82-6.86(m 2H)，3.98(t，2H)，3.54(s，2H)，3.21(s，3H)，2.91-2.95(m，2H)，2.11-2.19(m 2H)，1.70-1.80(m，4H)，1.58-1.69(m，1H)，1.20-1.37(m，2H).
实施例324：4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-2-(4-氟-苯基)-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.198mmol，0.056g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.044g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-2-(4-氟-苯基)-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0525g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.37(m，2H)，7.15-7.21(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)，6.81-6.86(m 2H)，3.97(t，2H)，3.77(q，1H)，3.33(s，3H)，3.08-3.18(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.06-2.11(m 2H)，1.65-1.85(m，4H)，1.55-1.63(m，1H)，1.47(d，3H)，1.15-1.37(m，2H).
实施例325：4-氯-5-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.198mmol，0.056g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.050g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到白色固体状的4-氯-5-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0398g，56％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44-7.47(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，6.82-6.86(m 2H)，3.98(t，2H)，3.55(s，2H)，3.25(s，3H)，2.58(t，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.72-1.86(m，4H)，1.50-1.67(m，1H)，1.27-1.38(m，2H).
实施例326：4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.198mmol，0.056g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.13mmol，0.051g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0512g，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40-7.44(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，6.82-6.86(m 2H)，3.98(t，2H)，3.78(q，1H)，3.35(s，3H)，3.11-3.19(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，1.98-2.20(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)，1.46(d，3H)，1.19-1.39(m，2H).
实施例327：4-氯-5-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.185mmol，0.044g)、5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.124mmol，0.041g)及碳酸钾(0.62mmol，0.085g)得到黄色油状的4-氯-5-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0508g，86％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.43-7.47(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，3.99(t，2H)，3.55(s，2H)，3.23(s，3H)，2.92-2.95(m，2H)，2.13-2.19(m 2H)，1.72-1.80(m，4H)，1.58-1.69(m，1H)，1.21-1.39(m，2H).
实施例328：4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-2-(4-氟-苯基)-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.185mmol，0.044g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.124mmol，0.040g)及碳酸钾(0.62mmol，0.085g)得到白色固体状的4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基-2-(4-氟-苯基)-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0525g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.37(m，2H)，7.15-7.25(m，4H)，6.81-6.84(m 2H)，3.98(t，2H)，3.76(q，1H)，3.33(s，3H)，3.08-3.16(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.03-2.11(m 2H)，1.68-1.88(m，4H)，1.55-1.70(m，1H)，1.47(d，3H)，1.19-1.37(m，2H).
实施例329：4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.185mmol，0.044g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.124mmol，0.0496g)及碳酸钾(0.62mmol，0.085g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0653g，94％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40-7.44(m，2H)，7.22-7.35(m，4H)，6.76-6.84(m 2H)，3.98(t，2H)，3.78(q，1H)，3.35(s，3H)，3.16-3.22(m，1H)，2.88-2.92(m，1H)，1.98-2.20(m，2H)，1.63-1.90(m，4H)，1.55-1.62(m，1H)，1.48(d，3H)，1.19-1.39(m，2H).
实施例330：4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(3，4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.178mmol，0.043g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.118mmol，0.039g)及碳酸钾(0.593mmol，0.082g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基-2-(4-氟-苯基)-乙基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0496g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32-7.37(m，2H)，7.05-7.23(m，3H)，6.63-6.73(m，1H)，6.52-6.60(m 1H)，3.96(t，2H)，3.78(q，1H)，3.33(s，3H)，3.14-3.17(m，1H)，2.88-2.92(m，1H)，2.04-2.11(m 2H)，1.69-1.81(m，4H)，1.55-1.63(m，1H)，1.47(d，3H)，1.23-1.32(m，2H).
实施例331：4-氯-5-{4-[2-3，(4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.178mmol，0.043g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.118mmol，0.046g)及碳酸钾(0.65mmol，0.090g)得到黄色油状的4-氯-5-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0507g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44-7.47(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.02-7.09(m，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.52-6.60(m，1H)，3.97(t，2H)，3.55(s，2H)，3.24(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.68-1.80(m，4H)，1.50-1.67(m，1H)，1.30-1.35(m，2H).
实施例332：4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.178mmol，0.043g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.118mmol，0.047g)及碳酸钾(0.593mmol，0.082g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0552g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40-7.44(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.52-6.60(m，1H)，3.96(t，2H)，3.78(q，1H)，3.36(s，3H)，3.11-3.19(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，1.98-2.20(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)，1.48(d，3H)，1.19-1.39(m，2H).
实施例333：4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.197mmol，0.040g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.131mmol，0.051g)及碳酸钾(0.92mmol，0.127g)得到黄色油状的4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0261g，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.65-7.71(m，2H)，7.41-7.55(m，4H)，7.35-7.40(m，2H)，3.77(q，1H)，3.34(s，3H)，3.13-3.21(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，2.15(t，2H)，1.58-1.88(m，5H)，1.47(d，3H)，1.25-1.30(m，6H).
实施例334：4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的2-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.231mmol，0.047g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.154mmol，0.051g)及碳酸钾(1.23mmol，0.170g)得到黄色油状的4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0550g，78％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.52-8.53(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.11-7.19(m，4H)，3.74(q，1H)，3.31(s，3H)，3.08-3.12(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.77(t，2H)，1.96-2.11(m，2H)，1.67-1.80(m，4H)，1.44(d，3H)，1.09-1.33(m，5H).
实施例335：4-氯-1-甲基-5-[4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的2-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.231mmol，0.047g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.154mmol，0.059g)及碳酸钾(0.123mmol，0.170g)得到黄色油状的4-氯-1-甲基-5-[4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.073g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.53-8.55(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，3.53(s，2H)，3.22(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，2.79(t，2H)，2.07-2.14(m，2H)，1.72-1.77(m，4H)，1.21-1.36(m，5H).
实施例336：4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的2-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.231mmol，0.047g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.154mmol，0.062g)及碳酸钾(0.123mmol，0.170g)得到黄色油状的4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0314g，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.53-8.54(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.31-7.43(m，4H)，7.09-7.17(m，2H)，3.76(q，1H)，3.33(s，3H)，3.11-3.15(m，1H)，2.82-2.89(m，1H)，2.77(t，2H)，1.98-2.11(m，2H)，1.62-1.84(m，4H)，1.44(d，3H)，1.18-1.34(m，5H).
实施例337：4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(3，4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.146mmol，0.040g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.097mmol，0.032g)及碳酸钾(0.487mmol，0.070g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0233g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.37(m，3H)，7.15-7.21(m，2H)，6.78-6.99(m，1H)，6.74-6.78(m 1H)，3.98(t，2H)，3.88(q，1H)，3.33(s，3H)，3.14-3.17(m，1H)，2.88-2.92(m，1H)，2.04-2.11(m 2H)，1.69-1.81(m，4H)，1.55-1.63(m，1H)，1.47(d，3H)，1.24-1.33(m，2H).
实施例338：4-氯-5-{4-[2-3(4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.146mmol，0.040g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.097mmol，0.037g)及碳酸钾(0.487mmol，0.070g)得到黄色固体状的4-氯-5-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0446g，80％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44-7.47(m，2H)，7.32-7.36(m，3H)，6.99-7.00(m，1H)，6.74-6.78(m，1H)，3.99(t，2H)，3.55(s，2H)，3.24(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，1.72-1.81(m，4H)，1.50-1.67(m，1H)，1.27-1.35(m，2H).
实施例339：4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.146mmol，0.040g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.097mmol，0.039g)及碳酸钾(0.487mmol，0.070g)得到黄色油状的4-氯-5-(1-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-乙基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0237g，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.41-7.44(m，2H)，7.32-7.35(m，3H)，6.99-7.00(m，1H)，6.74-6.78(m，1H)，3.98(t，2H)，3.78(q，1H)，3.35(s，3H)，3.11-3.19(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，2.04-2.12(m，2H)，1.67-1.90(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)，1.48(d，3H)，1.27-1.45(m，2H).
实施例340：4-氯-5-[4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-36-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(5mL)中的4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.104mmol，0.027g)、5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.07mmol，0.022g)及碳酸钾(0.35mmol，0.048g)得到棕色油状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0349g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.37-7.42(m，2H)，7.16-7.28(m，4H)，7.06-7.09(m，1H)，6.43(t，1H)，5.84(s，1H)，3.71(s，2H)，3.25-3.28(m，5H)，2.81(t，2H)，2.53(s，2H).
实施例341：4-氯-5-[4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.104mmol，0.027g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.07mmol，0.027g)及碳酸钾(0.55mmol，0.076g)得到黄色油状的4-氯-5-[4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0339g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.09-7.50(m，6H)，7.091-7.093(m，1H)，6.41(t，1H)，5.85(s，1H)，3.73(s，2H)，3.27-3.30(m，5H)，2.82(t，2H)，2.53(s，2H).
实施例342：4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.104mmol，0.027g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.07mmol，0.028g)及碳酸钾(0.07mmol，0.027g)得到黄色油状的4-氯-5-{1-[4-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0169g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.08-7.50(m，6H)，7.07-7.08(m，1H)，6.42(t，1H)，5.87(s，1H)，3.97(q，1H)，3.37(s，3H)，3.22-3.23(m，2H)，2.82(t，2H)，2.53(s，2H)，1.56(d，3H).
实施例343：4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的3-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.065mmol，0.0133g)、5-溴甲基-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.044mmol，0.014g)及碳酸钾(0.44mmol，0.061g)得到黄色油状的4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0096g，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.48(s，2H)，7.35-7.55(m，3H)，7.15-7.25(m，3H)，3.53(s，2H)，3.22(s，3H)，2.89-2.93(m，2H)，2.62(t，2H)，2.07-2.15(m，2H)，1.64-1.73(m，4H)，1.20-1.32(m，5H).
实施例344：4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的3-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.065mmol，0.0133g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.044mmol，0.015g)及碳酸钾(0.44mmol，0.61g)得到白色固体状的4-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0105g，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.46(s，2H)，7.49-7.52(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，3.74(q，1H)，3.32(s，3H)，3.08-3.12(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.62(t，2H)，1.99-2.06(m，2H)，1.63-1.78(m，4H)，1.46(d，3H)，1.17-1.29(m，5H).
实施例345：4-氯-1-甲基-5-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的3-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.065mmol，0.0133g)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.044mmol，0.017g)及碳酸钾(0.44mmol，0.061g)得到黄色油状的4-氯-1-甲基-5-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0116g，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.48(s，2H)，7.44-7.53(m，3H)，7.33-7.36(m，3H)，3.54(s，2H)，3.22(s，3H)，2.89-2.32(m，2H)，2.63(t，2H)，2.07-2.16(m，2H)，1.62-1.74(m，4H)，1.21-1.33(m，5H).
实施例346：4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(3mL)中的3-(3-哌啶-4-基-丙基)-吡啶(0.065mmol，0.0133g)、5-(1-溴-乙基)-4-氯-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.044mmol，0.018g)及碳酸钾(0.44mmol，0.061g)得到黄色油状的4-氯-1-甲基-5-{1-[4-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.0091g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)8.46(m，2H)，7.40-7.52(m，3H)，7.32-7.35(m，3H)，3.77(q，1H)，3.34(s，3H)，3.11-3.15(m，1H)，2.82-2.89(m，1H)，2.62(t，2H)，2.00-2.17(m，2H)，1.62-1.79(m，4H)，1.47(d，3H)，1.18-1.32(m，5H).
实施例347：4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在无水乙腈(1.5mL)中的4-(3-苯基-丙基)-哌啶(29.μL，0.152mmol)、5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.101mmol)、及碳酸钾(69.8mg，0.505mmol)得到白色固体状的4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(41.9mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.43-7.52(m，4H)，7.27-7.33(m，3H)，7.18-7.22(m，3H)，3.95(s，3H)，3.48(s，2H)，3.05(s，3H)，2.94(宽峰d，2H)，2.62(t，2H)，2.01-2.18(m，2H)，1.63-1.73(m，4H)，1.23-1.32(m，4H).
实施例348：4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在无水乙腈(1.5mL)中的4-(3-苯基-丙基)-哌啶(28.5μL，0.149mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.099mmol)、及碳酸钾(68.4mg，0.495mmol)得到白色固体状的4-氯-1-甲基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(40.9mg，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46-7.52(m，2H)，7.27-7.42(m，5H)，7.18-7.22(m，3H)，3.54(s，2H)，3.23(s，3H)，2.92(宽峰m，2H)，2.62(t，2H)，2.07-2.12(宽峰m，2H)，1.59-1.75(m，4H)，1.19-1.33(m，4H).
实施例349：4-氯-1-乙基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在无水乙腈(1.5mL)中的4-(3-苯基-丙基)-哌啶(27.4μL，0.143mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.095mmol)、及碳酸钾(65.7mg，0.475mmol)得到黄色、透明油状的4-氯-1-乙基-2-苯基-5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(47.5mg，114％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.27-7.50(m，7H)，7.19(m，3H)，3.78(q，2H)，3.52(s，2H)，2.91-3.00(宽峰m，2H)，2.62(t，2H)，2.15(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.18-1.39(m，4H)，0.87(t，3H).
实施例350：5-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在无水乙腈(1.5mL)中的4-苄基哌啶(26.52μL，0.149mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.099mmol)、及碳酸钾(68.4mg，0.495mmol)得到白色固体状的5-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(33.9mg，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.45-7.55(m，2H)，7.29-7.42(m，5H)，7.15-7.22(m，3H)，3.54(s，2H)，3.22(s，3H，N-CH3)，2.89-2.95(宽峰m，2H)，2.56(d，2H)，2.10(m，2H)，1.57-1.78(m，2H)，1.22-1.39(m，2H).
实施例351：4-氯-5-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
从在乙腈(1.5mL)中的1-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(33.8mg，0.149mmol)、5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(30.0mg，0.099mmol)、及碳酸钾(68.4，0.495mmol)得到白色薄膜状的4-氯-5-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(5.1mg，12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.42-7.52(m，4H)，7.38(t，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，2H)，3.89(s，3H)，3.79(q，2H)，3.63(s，2H)，3.09(宽峰s，4H)，2.80(宽峰t，4H)，0.91(t，3H).
以下用于HPLC/MS板分析的实验条件适合以下实施例中的化合物的表征。
方法A.将样品在96深孔板格式中溶于DMSO(0.5ml)并用0.5mlMeOH稀释。将它们通过电喷雾梯度LC/MS(方法A)，以阳离子化方式，使用Waters QTOF1质谱仪及Agilent 1100hplc分析。使用以下实验条件：
HPLC
柱：Supelco Discovery HS C18，50×2.1mm，5□m
流动相A：水/乙腈/甲酸(98∶2∶0.1％v/v)
流动相B：水/乙腈/甲酸(2∶98∶0.1％v/v)
流速： 0.5ml/min
UV-DAD：210-330nm
柱温：30’C
注射体积：1□l
梯度(以分钟为单位的时间(％B))：线性--0(2)；4(95)；5(95)；5.2(2)；7(2)
QTOF1
质量范围：130-800Da
扫描速率：0.5s
中间扫描延迟：0.05s
锥体电压：35v
离子化方式：ESP(+)
方法B：将样品在配备有设置到电喷雾离子化方式的AgilentG1946A质量检测器的HP1100 HPLC上操作。LC条件：Agilent C8-Symmetry_柱(5□m)，3.9×50mm。流动相：CH3CN/H2O，从100％H2O(含有0.025％TFA)到100％CH3CN(含有0.025％TFA)，历时5分钟。
方法C：APCI检测，Zorbax C8-stable bond柱(50×2.1mm)。流动相：CH3CN/H2O，从98％H2O(含有0.1％甲酸)到98％CH3CN(含有0.1％甲酸)，历时5分钟。
实施例352：5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
将在甲苯(100mL)中的苯肼(5.41g，50.0mmol)用乙酰乙酸乙酯(6.4mL，50.0mmol)处理并回流24小时。将该混合物浓缩并与乙醚一起研磨从而得到灰白色固体状的产物(6.18g，71％)。
实施例353：1-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
将5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.0g，5.74mmol)及碘代乙烷(5.0mL，62.5mmol)在100℃下在密封管中加热24小时。将该混合物浓缩并用5％2.0M在甲醇中的氨及二氯甲烷进行色谱处理从而得到琥珀色油状的产物(695mg，59％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.53-7.42(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，5.32(s，1H)，3.56(q，2H)，2.23(s，3H)，0.78(t，3H).
实施例354：4-溴-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在四氯化碳(35mL)中的1-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(695mg，3.44mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(1.23g，6.91mmol)处理并在50℃下加热2小时。将该混合物用二氯甲烷稀释并洗涤(1N NaOH、水、盐水)，干燥(Na2SO4)，并蒸发从而得到粗制油状物。将该物质用在二氯甲烷中的20％乙腈进行色谱处理从而得到灰白色固体状的产物(1.06g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53-7.28(m，5H)，4.37(s，2H)，3.74(q，2H)，0.96(s，3H).
实施例355：4-溴-5-[4-(35-二氯-吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-溴-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(100mg，0.28mmol)、1-(3，5-二氯-4-吡啶基)哌嗪(72mg，0.31mmol)、及三乙胺(100μL，0.72mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在50℃下加热4.5小时。加入另外的1-(3，5-二氯-4-吡啶基)哌嗪(20mg，0.09mmol)及乙腈(2mL)并在50℃下继续加热2小时。将该混合物浓缩并将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机部分洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)，并浓缩为粗制油状物，将其用在二氯甲烷中的20％乙腈及在二氯甲烷中的35％乙腈进行色谱处理。将所得到的固体用19∶1己烷/乙酸乙酯研磨从而得到浅黄色固体状的产物(76mg，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.35(s，2H)，7.54-7.29(m，5H)，3.83(q，2H)，3.64(s，2H)，3.44-3.35(m，4H)，2.80-2.69(m，4H)，0.92(t，3H)。LC/MS(方法A)：510(M+H)，在4.63分钟。
通过类似于实施例355的程序的方法使用4-溴-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的胺合成实施例356到361的化合物。
实施例 362：4-溴-1-甲基-2-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-1，2-二氯-吡唑-3-酮盐酸盐
将4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.2g，0.58mmol)、1-boc-哌嗪0.11g，0.58mmol)及三乙胺(0.11mL，0.58mmol)在乙腈(2mL)中的溶液加热至80℃持续2小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl洗涤，分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。在室温下将残余物溶于CH2Cl2并用在二_烷中的4N HCl处理。12小时后，蒸发溶剂并将残余物从CH2Cl2中从重结晶从而得到白色固体状的4-溴-1-甲基-2-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮盐酸盐(0.17g，85％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
(ppm)7.5(m，2H)，7.4(m，3H)，6.0(bs，1H)，3.9(s，2H)，3.2(s，3H)，3.1(m，4H)，2.8(m，4H).
实施例363：4-溴-1-甲基-2-苯基-5-[4-((1S，2S)-2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-溴-1-甲基-2-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮盐酸盐(20mg，0.06mmol)、反-2-苯基-环丙烷甲酸(14mg，0.085mmol)及PS-碳二亚胺(80mg，1.33mmol/g，0.11mmol)在CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌12小时。将反应过滤并在减压下除去溶剂。色谱处理(硅石，5％MeOH/CH2Cl2)得到固体状的4-溴-1-甲基-2-苯基-5-[4-((1S，2S)-2-苯基-环丙烷羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(21mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
(ppm)7.5-7.1(m，10H)，3.9(s，2H)，3.2(s，3H)，3.1(m，4H)，2.8(m，4H)2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，0.9(m，2H)；LC/MS(方法A)：495(M+H)，在4.36分钟。
通过类似于实施例364的程序的方法使用4-溴-1-甲基-2-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮盐酸盐及合适的羧酸合成实施例365到367的化合物
实施例368：4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮
在室温下经由注射器将哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(0.2g，0.82mmol)在THF(1mL)中的溶液用六甲基二甲硅氮烷钾(2.45mL，1.2mmol)处理。30分钟后，将苯甲酰氯(0.115mL，0.98mmol)加至该反应。30分钟后，将反应用MeOH猝灭，用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl洗涤，分离有机物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂。将残余物溶于n-BuOH(2mL)中并用水合肼(0.14mL，2.46mmol)处理且加热至115℃持续4小时。冷却之后，将反应用乙酸乙酯稀释，用1N HCl洗涤，分离有机物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂从而得到油状的4-氧代-1-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化而直接使用。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)并在室温下用4N HCl(2mL)处理。3小时后，减压下除去溶剂并将残余物从乙酸乙酯中重结晶从而得到白色固体状的4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮(120mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
(ppm)11.8(bs，1H)，8.0(m，2H)，7.4(m，3H)，3.6(m，2H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，1.8(m，4H)；LC/MS(方法A)：230(M+H)，在0.89分钟。
实施例369：2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮
在室温下经由注射器将4-氧代-1-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯(0.08g，0.24mmol)在THF(1mL)中的溶液用六甲基二甲硅氮烷钾(0.72mL，0.36mmol)处理。30分钟后，将对氟苄基溴(0.04mL，0.3mmol)加至反应。30分钟后，将反应用MeOH猝灭，用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl洗涤，分离有机物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)并在室温下用4N HCl(2mL)处理。3小时后，减压下除去溶剂并将残余物从乙酸乙酯中重结晶从而得到白色固体状的2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮(50mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：(ppm)8.0(m，2H)，7.4(m，5H)，7.1(m，2H)，4.8(s，2H)，3.6(m，2H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，1.8(m，4H)；LC/MS(方法A)：338(M+H)at 1.67min
实施例370：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(4-氟苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮
将4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.021g，0.06mmol)及2-(4-氟-苄基)-4-苯基-2，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮(0.02g，0.06mmol)在乙腈(1.5mL)中的溶液用三乙胺(0.016mL，0.06mmol)处理并加热至回流持续2小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，分离有机相，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂。色谱处理(硅石，在CH2Cl2中的5％MeOH)得到固体状的产物(0.031g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
.(ppm)7.5-7.1(m，12H)，6.8(m，2H)，4.8(s，2H)，3.6(s，2H)，3.2(s，3H)，3.1(m，2H)，2.8(m，1H)，2.3(m，1H)，1.8-1.6(m，4H)；LC/MS(方法A)：603(M+H)，在3.71分钟。
通过类似于实施例370的程序的方法使用或者4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮、4-溴-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮或者4-氯-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的胺合成实施例371到386的化合物。
实施例387：4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
让1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(2.3gm，10mmol)、二碳酸二叔丁基酯(2.2g，10mmol)及二异丙基乙基胺(2.5mL，15mmol)在四氢呋喃(150mL)及乙腈(50mL)中的混合物在环境温度下反应18小时。将挥发性物质蒸发并将残余物用乙醚(30mL)研磨从而得到白色固体状的产物(3.0g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.75(s，1H)，7.18(t，J＝8Hz，2H)，6.78-6.68(m，3H)，5.60(s，2H)，3.80-3.95(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，2.44-2.34(m，2H)，1.59(d，J＝13.8Hz，2H)，1.45(s，9H).
实施例388：3-苄基-8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
将氢化钠(40mg，1mmol)加到4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(75mg，0.23mmol)在NMP(4mL)中的溶液中。5分钟后，加入苄基溴(36uL，0.3mmol)。将混合物搅拌18小时。加入水猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用盐水洗涤有机相，蒸发并在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。将Boc保护基通过用在THF(5ml)中的三氟乙酸(1ml)处理而除去然后进行蒸发。将所得到的胺中间体(66mg，0.15mmol)与在乙腈(3mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(52mg，0.15mmol)及二异丙基乙基胺(170uL)混合。将反应在Emrys Optimizer微波反应器中加热至150℃持续10分钟。蒸发溶剂并将残余物在4克硅胶柱上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到灰白色固体状的标题化合物(30mg，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.55-7.23(m，12H)，6.95-6.71(m，3H)，4.60(s，2H)，4.57(s，2H)，3.72(s，2H)，3.0-2.8(m，4H)，2.7-2.5(m，2H)，1.8-1.6(m，2H).
实施例389：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-3-(4-氟-苄基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
将8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(200mg，0.4mmol)溶于热NMP(6mL)中。将溶液冷却至室温并加入氢化钠(40mg，1mmol)。15分钟后，加入1-溴甲基-4-氟-苯(50uL，0.4mmol)并搅拌18小时。加入水猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用盐水洗涤有机相4次。蒸发该有机相并在硅胶上(4克柱)用在二氯甲烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到黄色泡沫状的标题化合物(28mg，12％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.54(t，J＝7.5Hz，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.25-7.18(m，4H)，6.83-6.74(m，3H)，4.59(s，2H)，4.54(s，2H)，3.70(s，2H)，2.97-2.85(m，4H)，2.63-2.53(m，2H)，1.70-1.63(m，2H).
通过类似于实施例389的程序的方法使用8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮及合适的烷基化试剂合成实施例390到398的化合物。
实施例399：1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基酯
将在乙腈(10mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(173mg，0.5mmol)、4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲基苯磺酸酯(189mg，0.5mmol)、及碳酸钾(210mg，1.5mmol)加热并搅拌18小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。蒸发有机相并在硅胶上用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进行色谱处理从而得到白色固体状的产物(130mg，35％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.55-7.32(m，13H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，5.20(s，2H)，3.59(s，2H)，3.21(s，3H)，2.89-2.83(m，5H)，2.59-2.54(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.05-1.90(m，2H).
实施例400：4-苯基-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁基酯
将4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲基苯磺酸酯(7.55g，20mmol)溶于快速搅拌的1M NaOH(50mL)与二_烷(25mL)的混合物中。将二碳酸二叔丁基酯(4.4gm，20mmol)加至该反应。将反应搅拌90分钟。将该反应混合物转至分液漏斗并用二氯甲烷洗涤。通过加入1M盐酸(60mL)而使得水相为酸性。然后用乙酸乙酯从该水相中萃取产物并将所得到的有机相蒸发从而得到无色油状物(4.3g，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)12.66(s，1H)，7.41-7.24(m，5H)，3.82-3.77(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.38-2.33(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例401：4-苯基-哌啶-1，4-二甲酸4-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)酯1-叔丁基酯
将在乙腈(3mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(346mg，1mmol)、4-苯基-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁基酯(305mg，1mmol)、及二异丙基乙基胺(0.18mL，1mmol)在102℃微波10分钟。将反应在二氯甲烷与饱和氯化铵之间分配。将有机相蒸发为棕黄色泡沫(560mg，98％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.55-7.32(m，8H)，7.13(d，J＝7.5Hz)，5.20(s，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.88(s，3H)，2.50-2.45(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.40(s，9H).
实施例402：1-苄基-4-苯基-哌啶-4-甲酸4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基酯
将4-苯基-哌啶-1，4-二甲酸4-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)酯1-叔丁基酯(540mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷及三氟乙酸(5mL)并使之反应一小时。将挥发性物质蒸发，并将残余物吸收在乙醚中且形成晶体。通过真空过滤收集棕黄色固体(510mg，87％)。将该物质的一部分(117mg，0.2mmol)溶于乙腈(4mL)及二异丙基乙基胺(0.18mL，1mmol)。加入苄基溴(0.024mL，0.2mmol)。10分钟后，将反应在乙酸乙酯与水之间分配。蒸发有机相。将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理从而得到白色固体状的产物(50mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.55-7.14(m，15H)，5.17(s，2H)，3.43(s，2H)，2.87(s，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，1.99-1.92(m，2H).
实施例403：哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
将哌啶-4-甲酸乙基酯(3.14g，20mmol)溶于乙腈(25mL)。加入二碳酸二叔丁基酯(5.23g，24mmol)并将该反应搅拌30分钟。加入聚胺净化剂树脂并让反应混合物保持原状18小时。过滤掉树脂并蒸发挥发性物质。将残余物在硅胶上用在己烷中的0-25％乙酸乙酯进行色谱处理。分离无色油状的标题化合物(4.88g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.80(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.54-2.46(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.39(s，9H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例404：4-苄基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
将哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯(1.48g，5.76mmol)溶于干燥THF(20mL)中。将该反应冷冻至干冰/丙酮温度。滴加入六甲基二甲硅氮烷钾(6mmol)。30分钟后，加入苄基溴(1.5mL，12mmol)。1小时后，移去冷却浴并将该反应搅拌三天。将该反应在乙酸乙酯与水之间分配。用稀HCl及盐水洗涤有机相，然后蒸发。将残余物在硅胶上用在己烷中的0-25％乙酸乙酯进行色谱处理。得到无色油状的标题化合物(1.59g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.28-7.18(m，3H)，7.05(d，J＝6.8Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80-3.75(m，2H)，2.80-2.50(m，4H)，1.92-1.85(m，2H)，1.38(s，9H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例405：4-苄基-1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙基酯
将4-苄基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯(135mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(2mL)及三氟乙酸(1mL)。1小时后，蒸发挥发性物质。将残余物溶于乙腈(2mL)及二异丙基乙基胺(0.5mL)。加入4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(118mg，0.34mmol)。将该混合物在160℃微波10分钟。将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。蒸发有机相，并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱来进行色谱处理。得到灰白色固体状的标题化合物(30mg，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.56-7.51(m，2H)，7.42-7.21(m，6H)，7.05(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.53(s，2H)，3.19(s，3H)，2.70-2.85(m，2H)，2.12-1.96(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例406：4-苄基-哌啶-1，4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁基酯
通过将4-苄基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯(500mg，1.44mmol)悬浮在6M氢氧化钠(2mL，12mmol)及甲醇(1mL)中而将基水解并在130℃下微波10分钟。将所得到的溶液在乙酸乙酯与1M HCl(25mL，25mmol)之间分配。蒸发有机相并在真空下干燥。将所得到的羧酸的一部分(53mg，0.17mmol)溶于乙腈(10mL)及二异丙基乙基胺(90ul，0.5mmol)。加入苄基溴(21ul，0.17mmol)并将反应加热在70℃持续2小时，然后在室温18小时。通过与聚胺树脂一起搅拌3小时而除去过量的苄基溴。滤掉树脂并蒸发溶剂。得到无色油状物(0.34g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.39-7.18(m，8H)，7.02-6.98(m，2H)，5.08(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)，2.80-2.70(m，4H)，1.95-1.89(m，2H)，1.37(s，9H)，1.50-1.45(m，2H).
实施例407：4-苄基-1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-甲酸苄基酯
通过在二氯甲烷(5mL)中的TFA(2mL)中搅拌1小时而除去Boc保护基。蒸发反应。将所得到的残余物(77mg，0.18mmol)与在乙腈(1mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(63mg，0.18mmol)及二异丙基乙基胺(90ul，0.5mmol)混合。将该反应在150℃微波10分钟。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到白色固体状的产物(60mg，60％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.55-7.50(m，2H)，7.42-7.20(m，11H)，7.10-7.00(m，2H)，5.08(s，2H)，3.50(s，2H)，2.82-2.75(m，5H)，2.10-1.97(m，4H)，1.65-1.50(m，2H).
实施例408：4-苄基-1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-甲酸苯基酯
该化合物以类似于实施例407的方法使用4-苯基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁基酯制备。LC/MS(方法A)：560(M+H)，在4.55分钟。
实施例409：4-苄基氨基甲酰基-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-苯基-哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁基酯(310mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)及二异丙基乙基胺(350ul，2mmol)。将搅拌反应急冷至冰浴温度并加入亚硫酰二氯(88uL，1.2mmol)。30分钟后，加入苄胺(142uL，1.3mmol)。让反应温热18小时。将反应在乙酸乙酯与1MHCl之间分配。蒸发有机相并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到黄色泡沫状的标题化合物(0.32g，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.15(t，J＝5.8Hz，1H)，7.39-7.15(m，8H)，7.02(d，J＝6.2Hz，2H)，4.24(d，J＝5.8Hz，2H)，3.73-3.68(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例410：1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸苄基酰胺
将4-苄基氨基甲酰基-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷及TFA(3mL)中。3小时后，蒸发挥发性物质。将该胺的一部分(82mg，0.2mmol)与在乙腈(1mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(69mg，0.2mmol)及二异丙基乙基胺(90uL，0.5mmol)混合。将该反应在150℃微波5分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到灰白色泡沫状的标题化合物(32mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.15(m，1H)，7.52-7.02(m，15H)，4.30-4.20(m，2H)，3.55(s，2H)，3.20(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.45-2.25(m，2H)，2.00-1.83(m，2H).
通过类似于实施例410的方法合成实施例411及412的化合物。
实施例413：1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-腈
将在乙腈(2mL)中的4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(173mg，0.5mmol)、4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(112mg，0.5mmol)、及二异丙基乙基胺(0.5mL，2.8mmol)在170℃下微波10分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到黄色泡沫状的标题化合物(170mg，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.57-7.35(m，10H)，3.73(s，2H)，3.23(s，3H)，3.11-3.06(m，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.21-1.97(m，4H).
通过类似于实施例413程序的方法合成实施例414到421的化合物。
实施例416b：4-溴-1-甲基-5-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮的拆分
将4-溴-1-甲基-5-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(50mg)溶于丙醇(0.75mL)中并用己烷(1.5mL)稀释。将溶液在1”Chiracel OD柱上分离，用在己烷中的40％异丙醇以4.5mL/min的流速平衡并洗脱。得到基线分离的2个对映异构体。蒸发溶剂并将所得到的油状物溶于乙醚中。刮擦从而形成晶体，然后蒸发。标记第一洗脱对映异构体(10mg)。标记第二洗脱对映异构体(10mg)。在这些对映异构体上没有出现旋光性。每个具有LC/MS(方法A)(m+H)440，在4.57分钟。
实施例422：1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-甲酸酰胺
将1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-腈(96mg，0.21mmol)溶于浓硫酸(10mL)中并加热至55℃持续18小时。在二氯甲烷与1M氢氧化钠之间分配。蒸发有机相并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进行色谱处理。得到白色固体状的标题化合物(80mg，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.55-7.50(m，2H)，7.41-7.31(m，8H)，7.24-7.20(m，1H)，7.14(s，1H)，6.93(s，1H)，3.56(s，2H)，3.21(s，3H)，3.82-3.75(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.37-2.30(m，2H)，1.90-1.79(m，2H).
实施例423：哌啶-1，4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁基酯
将哌啶-4-甲酸(12.9g，100mmol)溶于快速搅拌的二_烷(100mL)与1M氢氧化钠(300mmol)的混合物中。加入二碳酸二叔丁基酯(22g，100mmol)。18小时后，蒸发挥发性物质。将含水残余物用1M盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。将有机相蒸发从而得到白色固体状的中间体哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁基酯(19.6g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)12.20(s，1H)，3.85-3.80(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.44-1.31(m，11H)。将该中间体的一部分(2.29g，10mmol)与在乙腈(20mL)中的碳酸钾(1.7g，12mmol)及苄基溴(1.2mL，10mmol)混合。加热该反应至60℃持续18小时。将反应在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用水及盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-25％乙酸乙酯进行色谱处理。得到无色油状的标题化合物(2.3g，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.41-7.30(m，5H)，5.10(s，2H)，3.86-3.81(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.64-2.55(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.49-1.38(m，11H).
实施例424：1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-甲酸苄基酯
将哌啶-1，4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁基酯(200mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)并用三氟乙酸(2mL)处理。3小时后，蒸发挥发性物质。将残余物在二氯甲烷与1M氢氧化钠之间分配。蒸发有机相并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进行色谱处理。将所得到的中间体(69mg，0.32mmol)与在乙腈(1mL)中4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(109mg，0.32mmol)及二异丙基乙基胺(170uL，1mmol)的混合。将反应在150℃微波5分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。
将产物从乙醚(15mL)中重结晶从而得到白色固体状的标题化合物(58mg，19％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.55-7.50(m，2H)，7.41-7.33(m，8H)，5.11(s，2H)，3.58(s，2H)，3.20(s，3H)，2.88-2.84(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，2.70-2.55(m，2H).
实施例425：1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-甲酸苯基酯
以类似于实施例424的方法制备该化合物。LC/MS(方法A)：470(m+H)，在3.76分钟。
实施例426：5-溴甲基-4-氟-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-氟-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(290mg，1.4mmol)溶于热的四氯化碳(100mL)中。加入N-溴代琥珀酰胺(250mg，1.4mmol)及过氧苯甲酰(50mg)。将反应用钨丝灯光解/加热。15分钟后，过滤掉固体并蒸发挥发性物质。将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到灰白色固体状的标题产物(250mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.63-7.52(m，2H)，7.43-7.26(m，2H)，4.80(s，2H)，3.05(s，3H).
实施例427：8-(4-氟-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
将在乙腈(1mL)中的5-溴甲基-4-氟-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(350mg，0.1mmol)、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(350mg，0.08mmol)及二异丙基乙基胺(120uL，0.7mmol)在150℃微波五分钟。静置结晶为棕黄色固体状的标题化合物。通过真空过滤收集固体(110mg，73％)并用乙腈(2mL)洗涤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.63(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.40-7.36(m，3H)，7.23(t，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(t，J＝7.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.69(s，2H)，3.10(s，3H)，2.95-2.80(m，4H)，2.62-2.52(m，2H)，1.65-1.61(m，2H).
实施例428：4-(2-苯氧基乙基)-哌啶三氟乙酸盐
向4-(2-羟乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.22mL，1mmol)、苯酚(0.094g，1mmol)、及三苯基膦(0.26g，1mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.2mL，1mmol)。将混合物搅拌1小时，然后蒸发。将残余物在硅胶上用在己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。通过用在二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸(1mL)处理1小时而将该中间体脱保护。蒸发反应并将所得到的固体在真空中干燥(0.19g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)8.5(bs，1H)，8.22(bs，1H)，7.28(t，J＝7.9hz，2H)，6.95-6.90(m，3H)，4.01(t，J＝6.2hz，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，1.90-1.67(m，5H)，1.40-1.25(m，2H).
实施例429：4-溴-1-甲基-5-[4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-基甲基]-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
将4-(2-苯氧基乙基)-哌啶三氟乙酸盐(0.09g，0.28mmol)、4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.1g，0.28mmol)、及二异丙基乙基胺(0.18mL，1mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在150℃微波3分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。标题化合物分离为白色泡沫状物(0.073g，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.54(t，J＝7.6hz，2H)，7.42-7.24(m，5H)，6.94-6.88(m，3H)，4.00(t，J＝6.4hz，2H)，3.57(s，2H)，3.21(s，3H)，2.93-2.88(m，2H)，2.07(t，J＝11hz，2H)，1.75-1.63(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，1.30-1.15(m，2H).
通过类似于实施例429的程序的方法合成实施例430到444的化合物。
实施例445：4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将哌啶-4-基-甲醇(1.15g，10mmol)溶于二氯甲烷(20ml)及二异丙基乙基胺(1.8mL，10mmol)中。加入二碳酸二叔丁基酯(2.18g，10mmol)并搅拌1小时。蒸发挥发性物质。将残余物在乙酸乙酯与饱和氯化铵之间分配。将有机相用盐水洗涤并蒸发为无色油状物，将其静置结晶(2.11g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)4.42(t，J＝5.3hz，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.27-3.16(m，4H)，3.75-3.60(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.55-1.45(m，1H)，1.38(s，9H)，1.03-0.98(2H).
实施例446：4-(4-氟苄氧基甲基)哌啶三氟乙酸盐
将4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.58mmol)溶于NMP(5mL)中。加入氢化钠(0.12g，3mmol)并搅拌10分钟。加入4-氟苄基溴(.24mL，2mmol)并搅拌3小时。通过加入水猝灭反应。并将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机相用盐水洗涤5次且蒸发。通过将残余物溶于二氯甲烷并用聚-胺净化剂树脂处理16小时而除去过量氟苄基苄基溴。将所得到的粗制产物进一步在硅胶上用在二氯甲烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理而纯化。通过用在二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸(2mL)处理30分钟而除去boc基团。蒸发反应并在真空中干燥从而得到黄色油状物(0.2g，38％)。
实施例447：4-溴-5-[4-(4-氟-苄氧基甲基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-(4-氟苄氧基甲基)哌啶三氟乙酸盐(0.1g，0.3mmol)、4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.11g，0.3mmol)、及二异丙基乙基胺(0.18mL，1mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在150℃微波3分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到无色油状的标题化合物(56mg，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.53(t，J＝7.6hz，2H)，7.41-7.30(m，5H)，7.16(t，J＝8.9hz，2H)，4.43(s，2H)，3.57(s，2H)，3.27(obscured)，3.19(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.07(t，J＝19.6hz，2H)，1.70-1.50(m，3H)，1.35-1.20(m，2H).LC/MS(方法A)M/z(M+H)485，在3.68分钟。
通过类似于实施例447的程序的方法合成实施例448到451的化合物。
实施例451：4-(2-碘代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.3g，62.6mmol)、咪唑(4.35g，64mmol)、及三苯基膦(17.6g，67mmol)溶于乙腈(50mL)及乙醚(50mL)中。在30分钟期间少量多次加入碘(17g，67mmol)。2小时后，将该反应用乙醚(500mL)稀释。三苯基氧化膦副产物沉淀并将其滤掉。蒸发滤液并将残余物溶解/悬浮于乙醚中。滤掉固体并将滤液蒸发且将所得到的油状物在硅胶上用在己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到黄色油状的标题化合物(15.3g，72％)。
实施例452：4-(2-三苯基_-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯碘化物
将4-(2-碘代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.3g，45.1mmol)及三苯基膦(11.8g，45.1mmol)溶于乙腈(100mL)中并回流16小时。此时，移去冷凝器并将反应蒸馏得到白色固体。将该固体用THF(25mL)洗涤并在真空中干燥(23.2g，85％)。
实施例453：4-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-哌啶
将4-(2-三苯基_-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯碘化物(6g，10mmol)溶于干燥THF中。将溶液冷却至冰浴温度。在5分钟期间加入正丁基锂的1.6M溶液(10mL 16mmol)。将该反应加热至回流。加入3-氟苯甲醛(1.17mL，10mmol)。将该反应回流5小时。蒸发反应并在饱和氯化铵与二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。通过以在己烷中的0-25％乙酸乙酯进行硅胶色谱处理得到黄色油状的烯烃中间体(2.5∶1E∶Z比例)(1.6g，50％)。将该物质的一部分(1g，3.1mmol)溶于乙醇(50mL)并在Pd/C上以50psi氢气氢化。一小时后，滤掉催化剂并将滤液蒸发得到黄色油状物(0.85g，85％)。将该油状物溶于二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(3mL)。一小时后，将该反应蒸发。将残余物在1M氢氧化钠与二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。蒸发得到黄色油状的标题化合物(0.54g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.18(m，1H)，6.95-6.83(m，3H)，3.70-3.50(m，4H)，1.70-1.55(m，4H)，1.40-1.20(m，4H)，1.15-1.00(m，2H).
实施例454：4-溴-5-{4-[3-(3-氟苯基)丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
将4-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-哌啶(0.066g，0.3mmol)、4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.104g，0.3mmol)及二异丙基乙基胺(0.74mL，1mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在150℃微波5分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。得到无色油状的标题化合物，将其静置结晶(0.09g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49-7.19(m，6H)，6.96-6.85(m，3H)，3.52(s，2H)，3.23(s，3H)，2.95-2.83(m，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(t，J＝10.2Hz，2H)，1.72-1.55(m，3H)，1.30-1.10(m，6H).
通过类似于实施例454的程序的方法合成实施例455到466的化合物。
实施例467：4-溴-1-甲基-2-苯基-5(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(200mg，0.57mmol)、4-苯基-哌啶(91mg，0.57mmol)、及三乙胺(79□l，.057mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加热至50℃持续数小时。将该反应用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤数次而处理。将有机物用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液在rotovap上浓缩，然后放置于SiO2柱上并用在CH2Cl2中的5％MeOH洗脱。得到泡沫状的白色固体(229mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.50-7.41(m，2H)，7.40-7.38(d，2H)，7.35-7.31(m，3H)，7.24-7.18(m，3H)，3.82(s，2H)，3.27(s，3H)，3.08-3.04(d，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.31-2.25(t，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)。LC/MS(方法A)：426(M+H)，在3.63分钟。
通过类似于实施例467的程序的方法使用4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的胺合成实施例468到487的化合物。
实施例488：5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
向安替比林(1.0g，5.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(709mg，5.3mmol)。将所得到的混合物搅拌1h，然后用1N NaOH(1×40mL)、水(1×40mL)及盐水(1×40mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并将所得到的物质在硅胶上用己烷到1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱处理从而得到白色固体，4-氯-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(971mg，4.36mmol，82％)。将该物质吸收在CCl4(15mL)中并加入N-溴代琥珀酰亚胺(776mg，4.36mmol)；然后将反应加热至50℃持续1h，此时将其冷却至室温。然后将其用1N NaOH、水及盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥。过滤并浓缩得到黄色液体，将其在硅胶上用己烷到1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱处理从而得到白色固体，5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(621mg，2.05mmol，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.51-7.46(m，2H)，7.41-7.35(m，3H)，4.38(s，2H)，3.17(s，3H).
实施例489：4-氯-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
向1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(64mg，0.33mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(100mg，0.33mmol)及三乙胺(46□L，0.33mmol)。将该溶液加热至50℃持续2h，此时将其冷却至室温并加入水(5mL)及CH2Cl2(5mL)。分离层并将有机部分蒸发从而得到产物，将其通过CH2Cl2-在MeOH/CH2Cl2中5％2MNH3作为洗脱剂进行硅胶色谱处理纯化从而得到白色固体状的4-氯-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：(ppm)7.50-7.39(m，4H)，7.33(t，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.94-6.86(m，3H)，3.88(s，3H)，3.64(s，2H)，3.24(s，3H)，3.12(m，4H)，2.77(m，4H)；LC/MS(方法A)：413(M+H)，在3.68分钟。
通过类似于实施例489的程序的方法使用5-溴甲基-4-氯-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的胺合成实施例490到493的化合物。
实施例494：5-甲基-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.0g，5.7mmol)及碘丙烷(7.0mL，71.8mmol)在密封管中在100℃加热24小时。将混合物浓缩并用在甲醇及二氯甲烷中的5％2.0M氨进行色谱处理而得到浅黄色油状的产物(326mg，26％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.52-7.41(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，5.25(s，1H)，3.51(t，2H)，2.25(s，3H)，1.33-1.17(m，2H)，0.67(s，3H).
实施例495：4-溴-5-溴甲基-2-苯基-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在四氯化碳(30mL)中的5-甲基-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(326mg，1.5mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(537mg，3.0mmol)处理并在50℃加热2小时。将该混合物用二氯甲烷稀释并洗涤(1N NaOH、水、盐水)，干燥(Na2SO4)，以及蒸发得到棕色油状物。将该油状物用在二氯甲烷中的20％乙腈进行色谱处理从而得到灰白色固体状产物(491mg，87％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.60-7.50(m，2H)，7.47-7.33(m，3H)，4.74(s，2H)，3.69(t，2H)，1.38-1.21(m，2H)，0.67(s，3H).
实施例496：4-溴-5-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将4-溴-5-溴甲基-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(80mg，0.21mmol)、1-(3，5-二氯-4-吡啶基)哌嗪(55mg，0.24mmol)、及三乙胺(100μL，0.72mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在50℃加热2.5小时。加入另外的1-(3，5-二氯-4-吡啶基)哌嗪(20mg，0.09mmol)及乙腈(2mL)并持续在50℃加热2小时，接着在70℃一小时。将该混合物浓缩并将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机部分洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到粗制油状物，将其用在二氯甲烷中的20％乙腈进行色谱处理。将所得到的固体与乙醚一起研磨从而得到灰白色固体状的产物(43mg，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.36(s，2H)，7.55-7.29(m，5H)，3.78-3.60(m，4H)，3.45-3.33(m，4H)，2.82-2.68(m，4H)，1.43-1.27(m，2H)，0.77(t，3H)。LC/MS(方法A)：524(m+H)，在4.95分钟。
通过类似于实施例496的程序的方法使用4-溴-5-溴甲基-2-苯基-1-丙基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及胺合成实施例497及498的化合物。
实施例499：5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
向4-羟基安替比林(2.04g，10.0mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入K2CO3(2.71g，19.6mmol)及碘代甲烷(915□L，14.7mmol)。将该反应加热至回流持续1h，冷却至室温，将该混合物经硅藻土过滤，并浓缩滤液。然后将该物质溶于CH2Cl2及Et2O中并经棉花塞过滤；将滤液浓缩为黄色液体，将其通过在硅胶上用20∶1CH2Cl2：在MeOH中的2M NH3作为洗脱剂进行色谱处理而纯化从而得到黄色固体状的4-甲氧基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(2.09g，96％)。将该物质溶于CCl4(40mL)中并加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.70g，9.58mmol)，接着加入另外的CCl4(10mL)。将该反应加热至50℃持续18h，冷却至室温，并加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(900mg，5.07mmol)并重新加热持续30分钟。将反应冷却至室温，经硅藻土滤过并将滤液浓缩并通过使用1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂进行硅胶色谱处理而纯化从而得到固体状的5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(814mg，28％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.49-7.44(m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，4.35(s，2H)，4.05(s，3H)，3.00(s，3H).
实施例500：4-甲氧基-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
向1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(65mg，0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(47□L，0.34mmol)及5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(100mg，0.34mmol)。将该反应加热至50℃持续1h，冷却至室温并加入水(3mL)及CH2Cl2(5mL)，分离层并浓缩有机层。将所得到的物质通过使用在MeOH/CH2Cl2中的2％2M NH3-在中MeOH/CH2Cl2的10％2M NH3作为洗脱剂进行硅胶色谱处理而纯化从而得到黄色液体状的4-甲氧基-5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(99mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.45-7.44(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.88-6.86(m，2H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.56(s，2H)，3.12(m，4H)，3.06(s，3H)，2.75(m，4H)。
通过类似于实施例500的程序的方法使用5-溴甲基-4-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的胺合成实施例501的化合物。
实施例507：4，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在甲苯(37mL)中的苯肼(2.11g，19.5mmol)用2-甲基乙酰乙酸乙酯(2.85g，19.8mmol)处理并在70℃加热4.5小时，接着在110℃加热2小时。将该混合物浓缩并用在二氯甲烷中的20％乙腈进行色谱处理从而得到灰白色固体状的产物(2.86g，78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)10.46(br s，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.47-7.36(m，2H)，7.22-7.12(m，1H)，2.09(s，3H)，1.90-1.62(br s，3H).
实施例508：1，4，5-三甲基-2-苯基-12-二氢-吡唑-3-酮
将在乙腈(17mL)中的4，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(2.86g，15.2mmol)用碘代甲烷(3.0mL，48.2mmol)处理并在80℃加热8小时。将该混合物浓缩并用在甲醇及二氯甲烷中的5％2.0M氨进行色谱处理，接着用乙醚进行色谱处理从而得到固体状的产物(1.14g，37％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.52-7.42(m，2H)，7.39-7.22(m，3H)，2.95(s，3H)，2.18(s，3H)，1.72(s，3H).
实施例509：5-溴甲基-1，4-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在四氯化碳(50mL)中的1，4，5-三甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(230mg，1.1mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(198mg，1.1mmol)处理并回流20分钟。将该混合物浓缩并用乙醚进行色谱处理从而得到无色油状的产物(272mg，85％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.55-7.46(m，2H)，7.40-7.26(m，3H)，4.73(s，2H)，3.05(s，3H)，1.81(s，3H).
实施例510：5-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，4-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将5-溴甲基-1，4-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(82mg，0.29mmol)、1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪(80mg，0.36mmol)、及三乙胺(90μL，0.65mmol)在四氢呋喃(7mL)中的混合物在50℃加热一小时。将该混合物过滤，浓缩，并用在甲醇及二氯甲烷中的5％2.0M氨进行色谱处理从而得到灰白色固体状的产物(103mg，83％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.53-7.43(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，6.83(d，1H)，6.55-6.50(m，1H)，6.46-6.40(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，3.07(s，3H)，2.97-2.83(br s，4H)，2.68-2.53(br s，4H)，1.80(s，3H)。LC/MS(方法A)：423(M+H)，在3.48分钟。
通过类似于实施例510的程序的方法使用5-溴甲基-1，4-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的哌嗪合成实施例511到514的化合物。
实施例515：4-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在甲苯(20mL)中的苯肼(1.07g，9.9mmol)用2-乙基乙酰乙酸乙酯(1.58g，10.0mmol)处理并在110℃加热2小时，接着在100℃加热17小时。将该烧瓶装备上迪安-斯达克榻分水器并在140℃继续加热3.5小时。将该混合物浓缩为橙色油状物，将其分别用1∶1乙醚/己烷、2∶1乙醚/己烷、及100％乙醚进行色谱处理。将该物质与乙醚/己烷一起研磨从而得到灰白色固体状的产物(1.25g，62％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)10.42(br s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.20-7.12(m，1H)，2.37-2.07(m，5H)，1.03(t，3H).
实施例516：4-乙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在乙腈(7mL)中的4-乙基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.24g，6.13mmol)用碘代甲烷(1.2mL，19.3mmol)处理并在80℃加热15小时。加入另外的碘代甲烷(1.0mL，16.1mmol)并将混合物回流3.5小时。将该混合物浓缩并将残余物用在二氯甲烷中的20％乙腈及在二氯甲烷中的50％乙腈进行色谱处理。进一步用乙醚进行色谱处理得到浅黄色油状的产物(620mg，46％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.52-7.42(m，2H)，7.38-7.21(m，3H)，2.95(s，3H)，2.25-2.13(m，5H)，1.02(t，3H).
实施例517：5-溴甲基-4-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将在四氯化碳(125mL)中的4-乙基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(618mg，2.86mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(509mg，2.86mmol)处理并回流20分钟。浓缩该混合物。将残余物吸收在乙醚中并洗涤(1NNaOH、H2O、盐水)，干燥(MgSO4)，并蒸发得到粗制固体。将粗制物质用在二氯甲烷中的5％甲醇进行色谱处理，接着与1∶1乙醚/己烷一起研磨从而得到白色固体状的产物(528mg，62％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.55-7.45(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，4.74(s，2H)，3.05(s，3H)，2.31(q，2H)，1.08(t，3H).
实施例518：5-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将5-溴甲基-4-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(105mg，0.36mmol)、1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪(101mg，0.45mmol)、及三乙胺(100μL，0.72mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物在50℃加热1.5小时。将该混合物过滤，浓缩，并用在甲醇及二氯甲烷中的5％2.0M氨进行色谱处理从而得到灰白色固体状的产物(111mg，71％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)7.53-7.43(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，6.83(d，1H)，6.55-6.50(m，1H)，6.47-6.40(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，3.08(s，3H)，2.97-2.85(br s，4H)，2.67-2.56(br s，4H)，2.28(q，2H)，1.05(t，3H)。LC/MS(方法A)：437(M+H)，在3.59分钟。
通过类似于实施例518的程序的方法使用5-溴甲基-4-乙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮及合适的哌嗪合成实施例519到522的化合物。
实施例523：4-异丙基-1-甲基-2-苯基-5-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将5-溴甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(160mg，0.52mmol)、4-苯基-哌啶(118mg，0.52mmol)、及三乙胺(180□l，1.3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加热至50°持续数小时。然后将该反应浓缩为油状物。接着将该油状物吸收在CH2Cl2中并用H2O洗涤数次。合并有机物并用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液在rotovap上浓缩，然后放置于SiO2柱上并用在CH2Cl2中的5％MeOH洗脱。得到浅黄色固体(170mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
(ppm)7.44-7.42(d，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.23-7.18(m，5H)，3.47(s，2H)，3.14(s，3H)，3.09-3.05(d，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.57-2.49(m，1H)，2.26-2.13(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.53-1.43(d，6H)。LC/MS(方法A)：390(M+H)，在3.77分钟。
通过类似于实施例523的程序的方法使用5-溴甲基-4-异丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮及合适的胺合成实施例524到525的化合物。
实施例 526：8-(4-溴-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
将含有DIPEA(0.2mL)的由4-溴-5-溴甲基-1-乙基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(180mg，0.5mmol)及1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(130mg，0.55mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物在100℃微波8分钟。收集当冷却至室温所结晶的产物，用CH3CN(2×1mL)漂洗并在高真空下干燥从而得到灰白色固体状的8-[4-溴-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮，255mg，(50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)8.64(s，1H)，7.54(m，2H)，7.39-(m，3H)，7.2(m，2H)，6.83(d，2H)，6.73(t，1H)，4.58(s，2H)，3.85(q，2H)，3.67(s，2H)，2.87(m，4H)，2.56(m，2H)，1.62(d，2H)，0.92(t，3H).LC/MS(方法B)：510(M+1)，在1.55分钟。
实施例527：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
将含有对称三甲基吡啶(0.2mL)的由4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(173mg，0.5mmol)及1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(231mg，1mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在140℃微波8分钟。通过反相HPLC纯化产物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)8.66(s，1H)，7.54(m，2H)，7.39(m，3H)，7.26(m，2H)，6.87(d，2H)，6.64(t，1H)，4.59(s，2H)，3.69(s，2H)，3.28(s，3H)，2.87(m，4H)，2.59(m，2H)，1.65(d，2H).LC/MS(方法B)：497(M+1)，在2.57分钟。
通过采用实施例527中的程序，制备实施例528到544的化合物。
实施例545：螺(1H-茚-1，4-哌啶)-2-(3H)-酮
将螺(2，3-二氢-3-氧代-1H-茚-1，4-哌啶)-1-甲酸-1，1-二甲基乙基酯(150mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液与TFA(2mL)一起搅拌。1h后，蒸发挥发性物质并将螺(1H-茚-1，4-哌啶)-2-(3H)-酮的TFA盐的粗制残余物溶于DMF并与溴代吡唑酮在100℃如一般程序中所述进行反应。
以类似于实施例545的程序的方式，从用于下表中所列的实施例546到549化合物的螺哌啶除去N-boc基团。
实施例550：5-(2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-4-溴-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
将2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(459mg，3mmol)在THF(15mL)中的溶液用3.0mL LAH溶液(1M，在THF中，3mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，加热至回流15分钟，冷却至室温，顺序用EtOAc及饱和Na2SO4水溶液猝灭。用乙醚萃取，以硫酸钠干燥并蒸发。如一般程序中所述将粗制产物转化为5-(2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-4-溴-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。LC/MS(方法B)：404(M+1)，在2.44分钟。
实施例551：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
将1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)与TFA(2mL)及CH2Cl2(2mL)一起搅拌。1h后，蒸发挥发性物质并将残余物在高真空下干燥(1h)。将粗制脱保护的物质原样用于制备8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮。由此，将粗制4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮及4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(35mg)在含有DIPEA(0.25mL)的CH3CN(2mL)中的混合物在100℃微波5分钟。蒸发经冷却的反应混合物并将残余物在硅胶上(3％MeOH/CH2Cl2)进行色谱处理。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38-7.28(m，10H)，6.02(s，1H)，3.8-3.66(m，1H)，3.5(s，2H)，3.39(m，2H)，3.17(s，3H)，3(m，1H)，2.67(m，1H)，2.56(m，1H)，2.17(m，1H)，1.98(m，1H)，1.25(m，1H).LC/MS(方法B)：495(M+1)，在2.29分钟。
实施例552：如以下所述制备1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：
4-[1-(4-溴-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸-1-叔丁基酯4-甲基酯
使用注射器向N-boc-(哌啶-4-羧酸甲酯)(methylisonipocotate)(486mg，2mmol)[其通过相应酸与在MeOH中的TMSCHN2的酯化而容易地制备]在THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液中加入KHMDS溶液(4.8mL0.5M甲苯溶液，2.4mmol，1.2当量)。10分钟后，在1-2分钟期间加入4-溴-□-硝基苯乙烯(450mg，2mmol)在THF(5mL)中的溶液并让其在室温过夜慢慢完成。小心地用pH 7含水缓冲液猝灭并用CH2Cl2萃取。将粗制产物在硅胶柱用30％EtOAc-己烷进行色谱处理。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.61(d，2H)，6.94(d，2H)，4.84(d，2H)，3.72(s，3H)，3.55(dd，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.45(m，1H)，2.2(m，1H)，1.85(m，2H)，1.6(m，1H).LC/MS(方法B)：493(M+Na)，在4.72分钟。
实施例553：1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向4-[1-(4-溴-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸-1-叔丁基酯4-甲基酯(110mg，0.23mmol)及甲酸铵(130mg，2mmol)在MeOH(2.2mL)中的混合物中加入10％Pd-C(20mg)。将所得到的混悬液在120℃微波15分钟。过滤，浓缩并在硅胶柱上进行色谱处理(5％MeOH/CH2Cl2)得到1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36-7.11(m，5H)，6.38(br s，1H)，4.03-3.28(m，7H)，1.82(m，1H)，1.63(m，2H)，1.39(s，9H)，1.12(m，1H).LC/MS(方法B)：353(M+Na)，在3.71分钟。
实施例554：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
按对8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮所描述的程序进行4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮与4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的反应得到8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮。LC/MS(方法B)：538(M+1)，在1.85分钟。
类似于关于8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的中间体的制备(实施例549)制备用于该合成的中间体化合物。
实施例555：4-(4-二甲基氨基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
LC/MS(方法B)：396(M+Na)，在2.46分钟。
实施例556：4-[1-(4-二甲基氨基-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸-1-叔丁基酯4-甲基酯
LC/MS(方法B)：458(M+Na)，在3.42分钟。
实施例557：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-2-羟基-4-吡啶-3-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
该化合物如前文关于8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的合成(实施例549)所描述的制备。LC/MS(方法C)：526(M+1)，在0.83分钟。
实施例558：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
将1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(46mg，0.2mmol)、4-溴-5-溴甲基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(70mg，0.2mmol)及DIPEA(100□L)在CH3CN(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜且在50℃持续15分钟。蒸发挥发性物质并将残余物在硅胶上用2.5％MeOH/CH2Cl2进行色谱处理。通过超临界流体色谱法进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.48(m，2H)，7.44-7.25(m，5H)，7.1(d，2H)，6.95(t，1H)，3.6(s，2H)，3.56-3.6(m，2H)，3.2(s，3H)，2.89-2.8(m，4H)，2.67(t，2H)，2.25(m，2H)，1.64(m，2H).LC/MS(方法B)：495(M+1)，在2.66分钟。
实施例559：8-(4-溴-2-乙基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
LC/MS(方法C)：510(M+1)，在1.79分钟。根据Vandewalle等公开的路线制备1-苯基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(Bull.Soc.Chim.Belges，1981，90，749)。
实施例560：8-(4-碘代-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
将8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(250mg，0.5mmol)、CuI(5mg)、NaI(150mg)及反-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(8mg)在1，4-二_烷中的混悬液用N2吹扫并在密封管中加热。20h后，将反应混合物冷却至室温，加入氨水并用CH2Cl2(25mL)萃取。干燥萃取液(Na2SO4)并蒸发从而得到固体残余物，将其与CH3CN一起研磨从而得到白色固体(50mg)。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)8.65(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.4(m，3H)，7.26(m，2H)，6.85(d，2H)，6.73(t，1H)，4.58(s，2H)，3.67(br s，2H)，3.27(s，3H)，2.9(m，4H)，2.57(m，2H)，1.64(m，2H).LC/MS(方法B)：543(M+1)，在2.52分钟。
实施例561：8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-(4-碘代-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
向8-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮在MeOH(2mL)及10％HCl水溶液(2mL)中的混悬液中加入ICl(100mg)。将所得到的浅黄色混悬液在室温下搅拌。2h后，过滤，用MeOH漂洗并在真空下干燥。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)9.08(br s，1H)，7.6-6.8(m，9H)，4.6(s，2H)，4.5(br s，2H)，3.9(m，2H)，3.68(m，2H)，3.25(s，3H)，2.77(m，2H)，2(m，2H).LC/MS(方法B)：622(M+1)，在2.91分钟。
实施例562：对-甲苯基-氨基甲酸1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基酯
使用注射器向4-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(55mg，0.15mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入25□L异氰酸对-甲苯酯(0.2mmol)并在室温下搅拌3h。与PS-三羟甲基氨基甲烷(PS-trisamine)树脂一起搅拌，然后通过反相HPLC纯化。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)9.51(br s，1H)，7.58-7.06(m，9H)，4.8(br s，1H)，3.78(br s，2H)，3.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.08(m，4H)，1.83(m，4H).LC/MS(方法B)：499(M+1)，在2.75分钟。
以类似于实施例562的程序的方式制备以下实施例563到566的氨基甲酸酯。
实施例567：4-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
该化合物通过按如上所述的微波胺化步骤来制备。LC/MS(方法B)：366(M+Na)，在1.7分钟。
实施例568：甲基-苯乙基-氨基甲酸1-(4-溴-2-甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基酯
将4-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(146mg，0.4mmol)、羰基二咪唑(70mg，0.44mmol)、DMAP(10mg)在乙腈(2.5mL)中的混合物加热至回流持续3.5h。冷却至室温并使用注射器加入苯乙胺(65□L)且回流大约15h。将粗制产物通过快速柱色谱(25％EtOAc-75％己烷)而纯化。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)7.75-7.2(m，10H)，4.6(br s，1H)，3.6(s，2H)，3.43(brs，2H)，3.22(s，3H)，2.85-2.75(m，5H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，1.79(m，2H)，1.56(m，2H).LC/MS(方法C)：499(M+1)，在1.76分钟。
通过类似于实施例568的程序的方法合成实施例569及570的化合物。
Claims (36)
1.一种根据式I的化合物：
其中
X选自F、Cl、Br、I、氰基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤；
Q选自C、O、S、及N，使得当
Q是C，那么R5与R6中至少一个是存在的，
Q是N，那么R5与R6中之一是存在的，以及
Q是O或S，那么R5及R6二者都不存在；
R1选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；
R2选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、及C2-6-炔基，其中R2可被一或多个A取代；
R3及R4每个独立地选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R3及R4可被一或多个A取代；
R5及R6，当存在时，独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、C(O)H、(CO)R7、O(CO)R7、O(CO)OR7、C(O)OR7、OC(NH)OR7、C1-6-烷基OR7、OC2-6-烷基OR7、C1-6-烷基(CO)R7、OC1-6-烷基(CO)R7、C1-6-烷基CO2R7、OC1-6-烷基CO2R7、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR7R8、OC2-6-烷基NR7R8、C0-6-烷基(CO)NR7R8、OC0-6-烷基(CO)NR7R8、C0-6-烷基NR7(CO)R8、OC2-6-烷基NR7(CO)R8、C0-6-烷基NR7(CO)NR7R8、C0-6-烷基SR7、OC2-6-烷基SR7、C0-6-烷基(SO)R7、OC2-6-烷基(SO)R7、C0-6-烷基SO2R7、OC2-6-烷基SO2R7、C0-6-烷基(SO2)NR7R8、OC2-6-烷基(SO2)NR7R8、C0-6-烷基NR7(SO2)R8、OC2-6-烷基NR7(SO2)R8、C0-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、OC2-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、O(CO)NR7R8、NR7OR8、C0-6-烷基NR7(CO)OR8、OC2-6-烷基NR7(CO)OR8、SO3R7以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中R5与R6可被一或多个A取代，以及其中任何环烷基或芳基任选与含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合；
或者，任选地，当Q是C，那么R5及R6，与Q一起，可形成5-到7-元环，其可是未饱和的，含有独立地选自C、N、O及S的原子，其中
i)所述环任选与一或多个每个含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合，以及其中
ii)所述环每个可被一或多个A取代；
R7及R8独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C(O)C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，其中R7及R8可被一或多个A取代；
A选自羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、(CO)R9、O(CO)R9、O(CO)OR9、OC(NH)OR9、C1-6-烷基OR9、OC2-6-烷基OR9、C1-6-烷基(CO)R9、OC1-6-烷基(CO)R9、C0-6-烷基CO2R9、OC1-6-烷基CO2R9、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR9R10、OC2-6-烷基NR9R10、C1-6-烷基(CO)NR9R10、OC1-6-烷基(CO)NR9R10、C0-6-烷基NR9(CO)R10、OC2-6-烷基NR9(CO)R10、C0-6-烷基NR9(CO)NR9R10、C0-6-烷基SR9、OC2-6-烷基SR9、C0-6-烷基(SO)R9、OC2-6-烷基(SO)R9、C0-6-烷基SO2R9、OC2-6-烷基SO2R9、C0-6-烷基(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基(SO2)NR9R10、C0-6-烷基NR9(SO2)R10、C2-6-烷基NR9(SO2)R10、C0-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、(CO)NR9R10、O(CO)NR9R10、NR9OR10、C0-6-烷基NR9(CO)OR10、OC2-6-烷基NR9(CO)OR10、OC(NH)OR9、SO3R9，其中任何环任选被一或多个B取代，以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中所述环任选被一或多个R9及R10取代；
R9及R10独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，以及任何环任选被一或多个B取代；
B选自F、Cl、Br、I、C1-6-烷基及OC1-6烷基；以及
n选自1、2、3、4、5、及6；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合。
2.根据权利要求1的化合物，其中选自：
及
3.根据权利要求2的化合物，其中
是
或
4.根据权利要求3的化合物，其中
是
5.根据权利要求3的化合物，其中X选自Br、Cl、及OC1-6-烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中X是Br或Cl。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、及C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1选自芳基及C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1是可被一或多个A取代的芳基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1是可被一或多个A取代的苯基。
11.根据权利要求8的化合物，其中R1是可被一或多个A取代的C3-8-环烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1是可被一或多个A取代的环己基。
13.根据权利要求1的化合物，其中R2选自H及C1-6-烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R2选自甲基及乙基。
16.根据权利要求1的化合物，其中R5及R6，当一个或两个存在时，独立地选自H、芳基、及C3-8-环烷基，其中R5及R6可被一或多个A取代。
17.根据权利要求1的化合物，其中Q是C。
18.根据权利要求17的化合物，其中R5及R6二者都存在。
19.根据权利要求18的化合物，其中R5、R6、及Q合并从而形成含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环。
20.根据权利要求19的化合物，其中所述环是 
、或
，其中虚线表示经Q螺合至
，其中R3’及R4’具有分别与R3及R4相同的定义，以及其中R3’及R4’可被一或多个A取代。
21.根据权利要求20的化合物，其中所述环是
22.根据权利要求20的化合物，其中所述环是
23.根据权利要求20的化合物，其中R3’及R4’独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-芳基、芳基、及杂芳基，其中R3及R4可被一或多个A取代。
24.根据权利要求23的化合物，其中R4’是可被一或多个A取代的芳基。
25.根据权利要求24的化合物，其中R4’是可被一或多个A取代的苯基。
26.根据权利要求20的化合物，其中所述环是
，R3’选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-芳基、芳基、及杂芳基；R4’是苯基；以及其中R3’及R4’可被一或多个A取代。
27.根据权利要求1的化合物，其中
X选自Cl、Br、及OC1-6-烷基；
是可被一或多个A取代的或
R1选自芳基及C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；
R2选自H及C1-6-烷基；
R5及R6，当一个或多个存在时，独立地选自H、芳基、及C3-8-环烷基，其中R5及R6可被一或多个A取代；以及
n是1。
28.一种根据式II的化合物：
其中
X选自F、Cl、Br、I、氰基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤；
R1选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R1可被一或多个A取代；
R2选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、及C2-6-炔基，其中R2可被一或多个A取代；
R3、R4、R12及R13每个独立地选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R3及R4可被一或多个A取代；
R11选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷基芳基、C1-6-烷基芳基、杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、C(O)H、(CO)R7、C(O)OR7、C1-6-烷基OR7、C1-6-烷基(CO)R7、C1-6-烷基CO2R7、C1-6-烷基氰基、C1-6-烷基NR7R8、C1-6-烷基(CO)NR7R8、C1-6-烷基NR7(CO)R8、C1-6-烷基NR7(CO)NR7R8、C1-6-烷基SR7、C0-6-烷基(SO)R7、C0-6-烷基SO2R7、C0-6-烷基(SO2)NR7R8、C0-6-烷基NR7(SO2)R8、C0-6-烷基NR7(SO2)NR7R8、(CO)NR7R8、C0-6-烷基NR7(CO)OR8、C0-6-烷基SO3R7及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中R11可被一或多个A取代，以及其中任何环烷基或芳基任选与含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环稠合；
R7及R8独立地选自氢、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C(O)C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，其中R7及R8可被一或多个A取代；
A选自羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基杂芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC0-6-烷基杂芳基、(CO)R9、O(CO)R9、O(CO)OR9、OC(NH)OR9、C1-6-烷基OR9、OC2-6-烷基OR9、C1-6-烷基(CO)R9、OC1-6-烷基(CO)R9、C0-6-烷基CO2R9、OC1-6-烷基CO2R9、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR9R10、OC2-6-烷基NR9R10、C1-6-烷基(CO)NR9R10、OC1-6-烷基(CO)NR9R10、C0-6-烷基NR9(CO)R10、OC2-6-烷基NR9(CO)R10、C0-6-烷基NR9(CO)NR9R10、C0-6-烷基SR9、OC2-6-烷基SR9、C0-6-烷基(SO)R9、OC2-6-烷基(SO)R9、C0-6-烷基SO2R9、OC2-6-烷基SO2R9、C0-6-烷基(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基(SO2)NR9R10、 C0-6-烷基NR9(SO2)R10、 OC2-6-烷基NR9(SO2)R10、C0-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、OC2-6-烷基NR9(SO2)NR9R10、(CO)NR9R10、O(CO)NR9R10、NR9OR10、C0-6-烷基NR9(CO)OR10、OC2-6-烷基NR9(CO)OR10、OC(NH)OR9、SO3R9，其中任何环任选被一或多个B取代，以及含有独立地选自C、N、O及S的原子的5-到7-元环，其中所述环任选被一或多个R9及R10取代；
R9及R10独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、杂环烷基、及杂芳基，以及任何环任选被一或多个B取代；
B选自F、Cl、Br、I、C1-6-烷基及OC1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5、及6；
n选自1、2、3、4、5、及6；以及
Y选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基及C3-10-环烷基，其中Y可被一或多个A取代；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体或它们的组合。
29.选自下表所示的那些的化合物：
30.根据权利要求29的化合物，其中所述化合物选自：
31.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或28的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
32.一种在需要这种治疗的动物中治疗或预防与谷氨酸功能异常有关的神经病学及精神病学病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1或28的化合物给药于所述动物的步骤。
33.一种在需要这种治疗的动物中治疗或预防与谷氨酸功能异常有关的神经病学及精神病学病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求31的药物组合物给药于所述动物的步骤。
34.根据权利要求32或33的方法，其中所述神经病学以及精神病学的病症选自心脏旁路手术及移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖致神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、自发及药物诱发的帕金森氏症、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态有关的病症包括颤振、癫痫、抽搐、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质脱瘾性脑综合症、精神病、精神分裂症、焦虑、心境障碍、昼夜节律障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、注意缺陷/活动过强障碍以及行为障碍。
35.根据式I或式II的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物的应用，用于制备治疗心脏旁路手术及移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖致神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、自发及药物诱发的帕金森氏症、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态有关的病症包括颤振、癫痫、抽搐、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质脱瘾性脑综合症、精神病、精神分裂症、焦虑、心境障碍、昼夜节律障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、注意缺陷/活动过强障碍以及行为障碍的药物。
36.一种式I或式II的化合物，或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗心脏旁路手术及移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖致神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、自发及药物诱发的帕金森氏症、肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态有关的病症包括颤振、癫痫、抽搐、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质脱瘾性脑综合症、精神病、精神分裂症、焦虑、心境障碍、昼夜节律障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、注意缺陷/活动过强障碍以及行为障碍的药物。
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