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WO1991005765A1 - Procede de preparation de derives de sulfonamide de norbornane - Google Patents

Procede de preparation de derives de sulfonamide de norbornane Download PDF

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WO1991005765A1
WO1991005765A1 PCT/JP1990/001330 JP9001330W WO9105765A1 WO 1991005765 A1 WO1991005765 A1 WO 1991005765A1 JP 9001330 W JP9001330 W JP 9001330W WO 9105765 A1 WO9105765 A1 WO 9105765A1
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WO
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formula
norbornane
compound
represented
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1990/001330
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuaki Ohtani
Takaharu Matsuura
Yoshinori Hamada
Shoji Shinomoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Publication of WO1991005765A1 publication Critical patent/WO1991005765A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system

Definitions

  • the present invention relates to a compound of the general formula
  • the present invention relates to a method for producing a norpolnanane sulfonamide derivative which is useful as a synthetic intermediate for a bicycloheptane carboxylic acid derivative.
  • the norpolnanone sulfonamide derivative according to the present invention has the formula (I):
  • R ′ is CH 2 —H or C 00 H which may be protected, R 2 is phenyl which may have a substituent, and Y is oxygen or methyl which may be substituted.
  • R ′ is CH 2 —H or C 00 H which may be protected, R 2 is phenyl which may have a substituent, and Y is oxygen or methyl which may be substituted.
  • Bisac mouth heptane carboxylic acid derivative is a receptor antagonist of tromboxane A 2 (TXA 2), which is formed from arachidonic acid via prostaglandin H 2 (P GH 2 ). , since it has an effect of inhibiting platelet aggregation action Contact and smooth muscle contraction action and the like of the TXA 2, are considered to be effective in the treatment and prevention of various diseases associated with various effects of TX a 2.
  • diseases include myocardial infarction, cerebral infarction, pulmonary embolism, thrombosis, pregnancy toxemia, renal failure and asthma based on bronchoconstriction.
  • the derivative vasospasm prevention after subarachnoid hemorrhage, circulatory system or digestive system artery reperfusion after TX by A 2 shock-proof It is also effective in preventing shock due to cessation, blood loss, sepsis, trauma, cardiac dysfunction, endotoxin, acute peritonitis or burns, and preventing platelet reduction during extracorporeal circulation.
  • the present inventors have developed a series of bicyclic mouth heptane carboxylic acid derivatives and disclosed them (JP-A-63-139161).
  • the sulfonamide derivative (I) which is one of the terrestrial intermediates of these chemical compounds, is usually represented by the following reaction formula, as shown in the following reaction formula.
  • the present inventors applied Hoffmann rearrangement to the corresponding 3-acid amide derivative, and reacted the produced amine with sulfonic acid hapogen to prepare a 3-sulfonamide derivative. As a result, the above problems were successfully solved.
  • R is CH 2 ⁇ H or C ⁇ R ′ which may be protected, R 1 is hydrogen or an ester forming group, and Y is oxygen or methylene which may be substituted. Represent)
  • R 2 represents a phenyl which may have a substituent, and X represents a halogen
  • the anti-Hoffman rearrangement) S condition is well known in the art and usually comprises reacting an acid amide with bromine or chlorine in the presence of an alkali followed by hydrolysis.
  • Alkaline hypochlorite as a reagent Metal salts for example, sodium hypochlorite or hypochlorous acid or aluminum hypobromite Metal salts, for example, sodium or hypochlorous acid
  • An aqueous solution of potassium bromate may be used.
  • alkali metal examples include sodium hydroxide or a metal hydroxide metal such as a hydroxylation steel.
  • the alkaline solution when an alkaline solution of sodium hypochlorite or sodium hypobromite is used, the aqueous solution of the above-mentioned alkaline solution is used as the alkaline solution.
  • a desired sulfonamide derivative (I) is produced.
  • a base hydroxide of alkali metal such as sodium hydroxide or hydroxide is suitable.
  • the Hoffman transfer reaction is performed under the following conditions. That is, the 3-acid amide of the formula ( ⁇ ) was prepared at a temperature of 0 to 40 ° C for 5 minutes to 2 hours in the presence of sodium hypochlorite and sodium hydroxide. Then 5 minutes to 4 hours at 60 to 200, preferably 10 minutes to 2 hours at 10 to 40 ° C, and 5 minutes to 2 hours at 80 to 200 ° C, Most preferably, the reaction is carried out at 10 to 40 ° C for 10 minutes to 1 hour, and then at 80 to 160 ° C for 5 minutes to 2 hours.
  • the reaction mixture is acidified with hydrochloric acid, extracted with a suitable organic solvent, preferably ethyl acetate, concentrated, and then purified by recrystallization or the like.
  • ester-forming group refers to an optionally substituted hydrocarbon group, for example, an optionally substituted alkyl group such as lower alkyl, lower alkoxyalkyl, or halogenated alkyl, or an aromatic ring.
  • alkyl group such as lower alkyl, lower alkoxyalkyl, or halogenated alkyl, or an aromatic ring.
  • aralkyl which may have a substituent and funacil which may be substituted with phenyl.
  • Lower alkyl is a straight or branched chain saturated of 1 to 8 carbon atoms Hydrocarbon groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,2-dimethyl Examples include butyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • Lower alkoxy refers to alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexyl, heptyloxy, heptyloxy, etc. Can be.
  • a lower alkoxyalkyl is a group formed by replacing a hydrogen atom of an alkoxy group defined above with an alkyl group defined above, and includes methoxymethyl, ethoxymethyl and the like.
  • the alkyl halide is an alkyl group as defined above substituted by 1 to 4 halogen atoms, and includes 2,2,2-trichloroethyl, 2-hydroxyethyl and the like. .
  • Halogen refers to chlorine, bromine, chlorine, etc.
  • aralkyl which may have a substituent on the Hoban ring
  • examples of the aralkyl which may have a substituent on the Hoban ring include benzyl, p-methoxybenzil, p-nitrobenzil and the like can be mentioned.
  • the phenyl optionally substituted with phenyl is phenyl, p-bromophenacyl. , c the Ru de and the like p- two door Rofuenashiru
  • examples of the substituent of methylene include lower alkyl such as methyl and ethyl.
  • Examples of the substituent in the phenyl which may have a substituent in the substituted sulfonic acid halide include halogen, lower alkyl, lower alkoxy, and hydroxy.
  • Examples of such substituted sulphonic acid hapogens include, for example, benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, methoxyphenylsulfonyl chloride, hydroxysulfonylsulfonyl chloride, trilusyl chloride Examples thereof include rufonyl and bromobenzenesulfonyl bromide (for example, 4-bromobenzenesulfonyl bromide).
  • Preferred chemicals ( ⁇ ) are those that may have protected R A compound wherein Y is methylene.
  • the protecting group for hydroxymethyl is not particularly limited as long as it is a commonly used hydroxy-protecting group that is stable under alkaline conditions.
  • Preferred substituted sulfonic halides are benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide or bromobenzenesulfonyl bromide.
  • Particularly preferred compound (D) is R force; a compound which is hydroxymethyl or carboxyl and Y is methylene.
  • a hydroxymethyl group, a carboxyl group or an ester thereof which may be protected at the 2-position is substituted with the 3-position.
  • a 3-amino compound is obtained by applying the Hoffmann reaction to a norpornanic acid amide having a hydroxyl group, and then a phenylsulfonyl group is introduced in the same reaction system.
  • the target compound (I) can be obtained efficiently.
  • the method of the present invention is generally applicable to the production of the sulfonamide derivative represented by the formula (I), but is particularly useful in the production of the optically active derivative (I).
  • a compound having the following configuration and each optical isomer of its enantiomer exist in the compound of formula (I).
  • optical isomers are useful as intermediates for synthesizing various organic compounds.
  • the optical isomer represented by the formula (Ia) has high physiological activity represented by the following bicycloheptane-based sulfonic acid (hereinafter referred to as S-145-d) Derivatives are important as intermediates.
  • the present invention improves the method for producing the optical isomer (Ia), and as a result, facilitates the production of the above S-145-d.
  • the method of the present invention is not limited to the production of a specific optical isomer, but is widely applicable to the production of any form of the compound (I) from the corresponding starting material ( ⁇ ). Is easily understood by those skilled in the art. I can do it.
  • optically active isomer (Ia) is used as a starting material for the production of the clinically important optically active isomer S-145-d and its analogs.
  • the optical isomer (la) is prepared by a conventional method that involves dangerous and protective-deprotection procedures.
  • the starting material norbornane-based acid amide derivative (II)
  • One example of a step of the method of the present invention comprising an optically active carboxylic acid (IVa) is shown by the following reaction formula.
  • the optically active 3-acid amide (na) is an optically active 2-alkoxy compound, rubonyl-3—a compound, such as tetrafluorohydrofuran (IVa). It is produced by reacting a tertiary amine such as triethylamine with ethyl ethyl chloroformate in a nitrogen atmosphere in an organic solvent, and then treating with ammonia.
  • the 3-acid amide derivative ( ⁇ a) is used as it is, or after hydrolysis to convert the 2-position alkoxyl group to a carboxylic group, and then to the aforementioned Hoffmann transfer reaction.
  • Hydrolysis for example, in methanol In an alcohol solvent such as 3), use an alcohol such as a hydration-capacity rim, and carry out in the usual manner.
  • the starting material (IVa) in the above step can be easily produced from the ester of aryl acetate described in, for example, EP-A-373793 filed by the present applicant. it can.
  • the starting material (IV'a) in the present invention can be conveniently obtained by treating D1 according to method (2).
  • the other optical isomers of compound (W) can be similarly treated to lead to 3-acid amide ( ⁇ ), and the corresponding sulfonamide derivative (I) can be obtained according to the method of the present invention.
  • the method of the present invention may be carried out using a bicyclo [3.1.1jj heptane-based compound (for example, 2-force ruby-rue 3-force ruboxy 7,7-dimethylbicyclo [3.1.1] heptane). The same can be implemented by applying to ()).
  • a norpolnanan sulfonamide intermediate can be obtained safely and with high efficiency.
  • a norpolnanan sulfonamide intermediate can be obtained safely and with high efficiency.
  • Various useful drugs can be easily manufactured (eg, compounds (I a) from the production of S — 1 4 5 — d).
  • Such a method includes, for example, the following reaction steps. a) Lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium trimethoxy hydride, lithium hydride, tert-butoxy aluminum hydride Reduced or catalytically reduced by thimium, diisobutylaluminum hydride, diborane, Na--Hg, etc .; b) chromium oxidation (eg, PCC, Jones reagent, etc.), spine oxidation or due oxidation with pyridinium Gin ⁇ S 0 3 co Npure' click scan and 2 ⁇ Rudehi de body, then, c) main butoxy - main Tilt Li off Weniruhosuho Niu ⁇ Ku b Li de di ⁇ Shiruna Application Benefits um, Jim Circa Li U beam, n - Bed chill lithium, mosquito re U beam t Ert- Bed Tokisai de, lithium diisopropyl So
  • Aluminum hydride (14.8 390 mM) was suspended in 150 mL of tetrahydrofuran and the compound (1a) 28.36 96 mM) was suspended.
  • methoxymethyl triphenylphosphonium chloride 3 1.29 (91 mM) was suspended in tetrahydrofuran 160, and n-B at _78 ° C. Add uL i (1.6 M hexane solution, 56.0 ⁇ 12, 84 mM). Then 0. After stirring at 25 ° C for 25 minutes, a solution of the compound (b) 7.2 (25.8 mM) in tetrahydrofuran (80) was prepared again at -78 ° C in 2). Add. Raise to room temperature in about 35 minutes, add ice water, and extract with ethyl acetate.

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Description

明
ノ ルボルナ ン系スルホ ンア ミ ド誘導体の製造方法
技
本発明は、 一般式 田 一 E野-
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 2は置換基を有していてもよいフ ユニル、 Yは置換されて いてもよいメチ レンまたは酸素、 mは 0または 1 、 nは 3または 4を それぞれ表す） で示される ビシク 口へプタ ン系カルボン酸誘導体の合成中間体と し て有用なノ ルポルナ ン系スルホ ンア ミ ド誘導体の製造方法に関する ものである。 本発明にかかるノ ルポルナ ン系スルホンァ ミ ド誘導体 は、 式（ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R'は保護されていてもよい C H 2〇 Hまたは C 00 H、 R 2 は置換基を有していてもよいフ ヱニル、 Yは酸素または置換されて いてもよぃメ チ レンをそれぞれ表す）
で示される。
背 景 技 術
ビシク 口へプタ ン系カルポン酸誘導体はァラキ ドン酸からプロ ス タグラ ンジン H 2(P GH 2)を経て生台成される ト ロ ンボキサ ン A 2(T X A 2)の受容体拮抗物質であつて、 該 T X A 2の血小板凝集作用お よび平滑筋収縮作用等を阻害する作用を有することから、 TX A2 の諸作用に関連する種々の疾患の治療および予防に有効と考えられ ている。 そのよ うな疾患と して、 心筋梗塞、 脳梗塞、 肺塞栓、 血栓 症、 妊娠毒血症、 腎不全並びに気管支収縮作用に基づく喘息などが 挙げられる。 また、 この誘導体は、 クモ膜下出血後の血管攣縮防止、 循環系または消化器系動脈再灌流後の TX A 2による ショ ッ ク の防 止、 失血、 敗血症、 外傷、 心機能障害、 内毒素、 急性脬臓炎も し く はやけどなどによるショ ッ ク防止または体外循環中における血小板 減少防止などにも有効である。
本発明者らは一連のビシク 口へプタ ン系カルボン酸誘導体を台成 し、 それらを開示した（特開昭 6 3 - 1 3 9 1 6 1号公報）。 これら 化台物の台成中間体の 1つであるスルホ ンア ミ ド誘導体（ I )は通常、 下記反応式で示されるよ うに、 式（1 )の 2 —アルコ丰シカルボニル 一 3 —カルボキシ一ノ ルボルナ ンを出発物質と し、 ク ルティ ウ ス転 位を利用する工程を経て製造されている
Figure imgf000005_0001
an
1) Δ， PhH
2) PhCH 20H
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 1は水素またはヱステル形成基、 R 2は置換基を有してい もよぃフヱニルをそれぞれ表し、 Yは上記の定義に従う） この従来法は、 臨床使用に十分な量の ビシク πヘプタ ン系カルポ ン酸誘導体の大量生産に適用するには下記の点で適切といえない c
1 ) N aN 3の大量使用に伴う危険性。
2 ) 中間生成物であるアジ ド化合物の有毒性。
3 ) ア ミ ノ基の保護（上記式で Zで示されている）および脱保護のェ 程の繁雑さ。
従って、 生理活性なビシク 口へプタ ン系カルボン酸誘導体を大量 生産するには、 上記問題点を解決し、 安全かつ簡便なノ ルボルナ ン 系スルホンア ミ ド誘導体の製造方法が必要である。
本発明者らは、 対応する 3—酸ア ミ ド誘導体にホフマン転位を適 用し、 生成したァ ミ ンをスルホン酸ハ口ゲン化物と反応させて 3 - ス ルホンア ミ ド誘導体を調製する こ とによ り.、 上記問題点を解決す ることに成功した。
発 明 の 開 示
即ち、 本発明は式（Π ) ： ·
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rは保護されていてもよい C H 2〇 Hまたは C〇〇 R '、 R 1 は水素またはエ ステル形成基、 Yは酸素または置換されていてもよ ぃメ チ レ ンをそれぞれ表す）
で示されるノ ルポルナ ン系酸ァ ミ ドをホフマ ン転移の反応条件下で 処理した後、 式（ΙΠ)：
R2S 02X (I)
(式中、 R2は置換基を有していてもよいフ ユ ニル、 Xはハロゲンを 表す）
で示されるスルホン酸ハ口ゲン化物を作用させることを特徵とする 式（ I )で示されるノ ルポルナ ン系スルホ ンァ ミ ド誘導体の製造方法 を提供するものである。
ホフマン転位の反) S条件は、 当該技術分野において周知であり、 通常、 アルカ リ の存在下で酸ア ミ ドに臭素または塩素を反応させた 後、 加水分解することからなる。 試薬と して、 次亜塩素酸アルカ リ 金属塩、 例えば、 次亜塩素酸ナ ト リ ウムもしく は次亜塩素酸力 リ ゥ ムまたは次亜臭素酸アル力 リ金属塩、 例えば次亜臭素酸ナ ト リ ウ ム もしく は次亜臭素酸力 リ ウムのアル力 リ溶液を用いてもよい。
本発明に用いることができるアル力 リの例と して、 水酸化ナ ト リ ゥムまたは水酸化力 リ ゥム等の水酸化アル力 リ金属を挙げることが できる。
また、 次亜塩素酸ナ ト リ ゥムまたは次亜臭素酸ナ ト リ ウムのアル 力 リ溶液を用いる場合、 アル力 リ溶液としては、 上記アル力 リの水 溶液を用いる。
次いで、 生成物と R 2 S 0 2 Xで示される置換スルホン酸ハロゲン 化物とを、 塩基の存在下で反応させると、 所望のスルホ ンァ ミ ド誘 導体（ I )が生成する。 塩基としては水酸化ナ ト リ ゥムまたは水酸化 力 リ ゥム等のアル力 リ金属の水酸化物が適する。
本発明の好ま しい実施態様では、 ホフマン転移反応を以下の条件 下で行う。 即ち、 式（Π )の 3—酸ァ ミ ドを、 次亜塩素酸ナ ト リ ウム および水酸化ナ ト リ ゥムの存在下、 温度 0〜 4 0 °Cで 5分〜 2時間、 次いで、 6 0〜 2 0 0でで 5分〜 4時間、 好ま しく は 1 0〜 4 0 °C で 1 0分〜 2時間、 さらに 8 0〜 2 0 0 °Cで 5分〜 2時間、 最も好 ま しく は 1 0〜 4 0 °Cで 1 0分〜 1時間ついで 8 0〜 1 6 0 °Cで 5 分〜 2時間反応させる。
次いで、 水酸化ナ ト リ ゥムまたは水酸化力 リ ゥムの存在下で、 生 成物に置換スルホン酸ハ口ゲン化物を作用すると、 所望のスルホ ン ア ミ ド誘導体（ I )が生成する。 反応混合物からの生成物の単離は、 当該技術分野で通常の方法にしたがって行う ことができる。 例えば、 反応混合物を塩酸酸性にして適当な有機溶媒、 好ま しく は酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を濃縮した後、 再結晶等によ って精製する。 本明細書中、 エステル形成基とは、 置換されていてもよい炭化水 素基、 例えば、 低級アルキル、 低級アルコキシアルキル、 ハロゲン 化アルキルなどの置換基を有していてもよいアルキル、 または芳香 環に置換基を有していてもよぃァラルキル、 フ ュ ニルが置換されて いてもよいフユナ シルなどを挙げることができる。
低級アルキルとは炭素原子数 1 〜 8個の直鎖または分枝鎖状飽和 炭化水素基であって、 メ チル、 ェチル、 n—プロ ピル、 イ ソプロ ビ ル、 ブチル、 イ ソブチル、 s ec—ブチノレ、 t er t—ブチノレ、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 1， 2 — ジメ チルブチル、 へキシル, ヘプチル、 ォクチルなどを挙げることができる。
低級アルコキシとは炭素原子数 1 〜 8個のアルコキシであって、 メ トキシ、 エ トキン、 プロボキシ、 イ ソプロボ牛シ、 ブ トキシ、 ぺ ン トキシ、 へキシル才キシ、 ヘプチルォキシ、 才クチルォキシ等を 挙げることができる。
低級アルコキシァルキルとは上記定義のアルコキシ基の水素原子 が上記定義のアルキル基で置換されて形成される基であって、 メ ト キシメチル、 エ トキシメ チルなどを挙げる こ とができる。
ハロゲン化アルキルとは、 1〜 4個のハロゲン原子で置換された 上記定義におけるアルキル基であって、 2 , 2 , 2— ト リ ク ロロェチ ル、 2—ョ一 ドエチルなどを挙げるこ とができる。
ハロゲンとは、 塩素、 臭素、 塩素などを指す。
芳番環に置換基を有していてもよいァラ ルキルと して、 ベン ジル、 p— メ ト キ シべン ジル、 p—ニ ト ロ ベン ジルなどを挙げることができ る- フ エ ニルが置換されていてもよいフ ヱナ シルと してフ ヱナ シル、 p—ブロモフエナシル、 p—二 ト ロフエナシルなどを挙げることがで る c
Y において、 メ チ レ ンの置換基と して、 低級アルキル、 例えば、 メチル、 ェチルなどを挙げることができる。
置換スルホン酸ハ口ゲン化物の、 置換基を有していてもよいフヱ ニルにおける置換基と して、 ハロ ゲン、 低級アルキル、 低級アルコ キシ、 またはヒ ド口キシなどを挙げることができる。 そのような置 換スルホン酸ハ口ゲン化物の例と して、 例えば塩化べンゼンス ルホ ニル、 臭化ベンゼンス ルホニル、 塩化メ ト キ シフ ヱ ニルスルホニル、 塩化ヒ ドロキ シフ ユ ニルスルホニル、 塩化卜 リ ルス ルホニル、 臭化 ブロ ムベンゼンスルホニル (例えば臭化 4 一ブロ ムベンゼンス ルホ ニル）などを挙げることができる。
好ま しい化台物（ Π )は Rが保護されていてもよいヒ ドロキ シメ チ ル、 カルボキシル、 またはアルコキシ力ルボニルであり、 Yがメ チ レ ンである化合物である。 こ こでヒ ドロキシメ チルの保護基とは、 アル力 リ条件下安定な通常用いられている ヒ ドロキシ保護基であれ ば、 特に限定されるものではなく、 例えば、 エーテル系のメ トキシ メ チル、 メ チルチオメ チル、 2 —メ トキシェ トキシメ チル、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル、 1 —エ トヰ シェチル、 ベンジル、 4 —メ ト牛シべ ンジルなど、 またはシ リ ルエーテル系の t ert—ブチルジフヱ二ルシ リルなどを挙げるこ とができる。 また、 好ま しい置換スルホン酸ハ ロゲン化物は塩ィ匕ベンゼンスルホニル、 臭化ベンゼンスルホニルま たは臭化ブロムベンゼンスルホニルである。 特に好ま しい化合物 ( D )と して R力；ヒ ドロキシメ チルまたはカルボキシルであって、 Y がメチレンである化合物が挙げられる。 また、 特に好ま しい置換ス ルホ ン酸ハ口ゲン化物と して、 塩化ベンゼンスルホニルまたは臭化 4 —ブロムベンゼンスルホニルが挙げられる c
上記のごとく本発明方法によれば、 2位に保護されていてもよい ヒ ドロキシメ チル基、 カ ルボキシル基またはそのエステルを、 3位 に力ルバモィ ル基を有するノ ルポルナ ン系酸ァ ミ ドにホフマン反応 を適用するこ とによ り 3—ア ミ ノ化合物と した後、 同一反応系でフ ニルスルホ二ル基を導入することにより、 効率よく 目的化合物（ I ) を得ることができる。
本発明方法は、 式（ I )で示されるス ルホ ンア ミ ド誘導体の製造に 一般的に適用し得るが、 とりわけ、 光学活性な誘導体（ I )の製造に おいて有用である。 例えば式（ I )の化台物には以下に示す立体配置 を有する化合物およびその鏡像異性体の各光学異性体が存在してい る
Figure imgf000013_0001
R'
Y ( l b)
、. HS02R:
( I c)
HSOaR'
Figure imgf000014_0001
これらの光学異性体は、 いずれも様々な有機化台物の合成中間体 として有用な物質である。 特に、 式（ I a)で示される光学異性体は、 下記のビシク ロヘプタ ン系力ルポン酸（以下、 S— 1 4 5— dと呼称 する）で代表される、 高い生理活性を有する光学活性誘導体の合成 中間体と して重要である。
Figure imgf000014_0002
しかるに、 従来は、 上記化合物の製造出発物質（ I a)を効率よく 製造する方法が知られていなかつたために、 該化台物の大量生産は 容易でなかった。 本発明は、 光学異性体（ I a)の製造方法を改良し、 その結果、 上記 S - 1 4 5 一 dの製造を容易にするものである。 し かしながら、 本発明方法は特定の光学異性体の製造に限定されるも のではなく、 任意の形の化合物（ I )を、 対応する出発物質（Π )から 製造する場合に広く適用し得ることは当業者ならば容易に理解し得 る こ とでめる。
本明細書においては、 以下の理由から、 式（l a)の光学活性スル ホ ンア ミ ド誘導体を例に挙げ、 本発明方法を説明する。
1. 臨床上重要な光学活性体 S - 1 45一 dおよびその類似体の 製造出発物質と して光学活性異性体（I a)が用いられている。
2. 生理活性物質 S - 1 45一 d化合物群の製造過程において、 光学異性体（l a)が、 危険を伴う、 保護一脱保護操作を要する従来 法で調製されている。
出発物質であるノ ルボルナ ン系酸ア ミ ド誘導体（II)は、 当業者既 知の有機化学の手法により、 様々な物質から合成することができる, しかしながら、 前記の 3—カルボン酸 から調製することが好ま しい。 光学活性な力ルボン酸（IV a)を含む本発明方法の工程の 1例 は下記反応式で示される。
(以下余白） 1) C 2Et
Figure imgf000016_0001
2) Δ
3) R2S02Ci2
光学活性な 3—酸ァ ミ ド（n a)は、 光学活性な 2—アルコキ シ力 ルボニル— 3 —力ルポキ シ一ノ ルボルナ ン（IV a)を、 例えば、 テ ト ロ ヒ ドロ フ ラ ン等の有機溶媒中、 窒素雰囲気下でト リ ェチルァ ミ ン のような 3級ア ミ ンとク ロルギ酸ェチルと反応させた後、 アンモニ ァで処理することにより製造される
3—酸アミ ド誘導体（Π a)をそのままで、 あるいは加水分解に付 して 2位のアルコキシ力ルポ二ル基を力ルボキシル基に変換した後, 既述のホフマ ン転移反応に付す。 加水分解は、 例えば、 メ タ ノ ール 3 等のァルコ一ル溶媒中、 水酸化力 リ ゥ ムなどのァルカ リ を用い、 通 常の方法で行う。
上記工程の出発物質である（ IV a )は例えば本出願人の出願にかか る E P— A— 3 7 3 93 1号に記載のァ リ一ル酢酸モノ ェステルか ら容易に製造することができる。
即ち、 式 ：
Figure imgf000017_0001
し 1
Figure imgf000017_0002
(式中、 Arはァ リ一ル基を表す）
で示されるァ リール酢酸モノ エ ステルを以下の 2方法のいずれかに 従つて処理すればよい
( 1 ) 中性〜酸性条件下（アルコ ール中、 酸触媒によるエス テル 化やジァゾメ タ ン等のメ チル化剤）でジアルキルェステル化した後, 加水素分解してァリ一ル酢酸誘導体部分を除去する。
( 2 ) 適当なアルコール（メ タ ノ ール等）中、 そのアルコールの金 属塩（ナ ト リ ウ ムメ チラー トなど）の存在下で加熱する。
例えば、 本発明における出発物質（IV' a)は、 D 1 を方法（2 )に従つ て処理するこ とによ り、 好都合に得るこ とができる。
化合物（W )のその他の光学異性体をも同様に処理して 3—酸ァ ミ ド（Π )に導き、 本発明方法に従って対応するスルホ ンア ミ ド誘導体 ( I )を得ることができる。 また、 本発明方法をビシク ロ [ 3 . 1 . 1 j ヘプ夕 ン系化合物（例えば、 2—力ルバ乇ィ ルー 3—力ルボキシー 7， 7 — ジメ チルビシク ロ [ 3 . 1 . 1 ]ヘプタ ン）に応用しても同様に 実施できる。
本発明方法によれば安全、 かつ高効率でノ ルポルナ ン系スルホ ン ア ミ ド中間体を得ることができる。 このようにして調製したスルホ ンァ ミ ド中間体（ I )を例えば、 特開昭 6 3 - 1 3 9 1 6 1号公報記 載の方法を含む、 当業者既知の方法に従って処理することにより、 容易に種々の有用な医薬品を製造するこ とができる（例、 化合物（ I a)から、 S — 1 4 5— dの製造）。
そのような方法は、 例えば以下の反応工程を含む。 a) 水素化リ チウ ムアル ミ ニウム、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム、 水素化ホ ウ素リチ ゥム、 水素化ト リ メ トキシアル ミ ニウム リ チウム、 水素化ト リ 一 t e r t一ブトキシアル ミ ニウム リ チウ ム、 水素化ジイ ソブチルアル ミ 二 ゥム、 ジボラ ン、 N a— H gなどによって還元または接触還元し、 b) ク ロム酸化（例えば、 P C C、 ジョ ンズ試薬など）、 ス ヮーン酸化ま たはピリ ジン ♦ S 0 3コ ンプレッ ク スによる酸化などにより 2—ァ ルデヒ ド体と し、 次いで、 c) メ トキシ-メ チル ト リ フ ヱニルホスホ ニゥ厶ク ロ リ ドをジ厶 シルナ ト リ ウム、 ジム シルカ リ ウ ム、 n—ブ チル リ チウム、 カ リ ウ ム t ert—ブ トキサイ ド、 リ チウム ジイ ソプロ ピルァ ミ ド、 ナ ト リ ウムア ミ ド、 水素化ナ ト リ ウムなどの塩基で処 理することにより得られるィ リ ドを用いたウイ ツチ ヒ反応による增 炭反応に付す。
以下、 実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、 これらの 実施例はいかなる意味においても本発明を制限する ものではない。 製造例 1 2—メ トキシカルボニル一 3 —力ルバモイ ルノ ルボルナ ン（2 a)
Figure imgf000020_0001
2 —メ トキシカルボニル一 3 —カルボ牛シノ ルボルナン（ 4 a) 3
0 1 5 1 mM )をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 0 0 ^に溶解し、 窒素気 流中、 0 °Cにて ト リ ェチルァ ミ ン 2 3 . 2 （ 1 5 1 mM X 1 . 1 )、 ク口ルギ酸ェチル 1 5 . 9 （ 1 5 1 mM X 1 . 1：)を加えて 2 5分間 撹拌する。 同温度で 2 8 %ア ンモニア水 3 0 . 6 8 ( 1 5 1 mM X
3 . 0 )を加えて 3 5分間撹拌する。 反応液を酢酸ェチルと水に分配 し、 酢酸ェチル層を 2 N H C d 2 0 0 Λί, 次いで水にて洗浄し、 減圧濃縮する。 残渣をエーテル一石油エーテルから再結晶し、 標題 の 2 —メ トキシカルボ二ルー 3 —カルパ'モイ ルノ ルボルナ ン（ 2 a)
2 5 . 1 9 8 4 . 3 % )を得る。 m. ρ· 1 1 0〜 1 1 2 °C (無色プリズ ム晶）, I R (K Br) ; 3 4 3 5、 3 3 0 0、 3 1 9 0、 2 9 6 0、
1 7 2 2、 1 6 7 6、 1 6 5 8、 1 6 1 8、 1 4 3 6、 1 4 1 5 1 3 1 2、 1 2 2 5、 1 2 0 1、 1 1 8 2、 1 1 5 6、 1 1 1 5 6 7 1、 6 0 8 1
23
[a ÷ 4 2. 4 ± 0. 8 °
D
(MeO H, C = 1. 0 0 0 )
元素分折（C 10H 15O3Nとして） 計算値； C : 6 0. 9 0, H： 7. 67 , ： 7. 1 0
実測値； C : 6 0. 9 7， H： 7. 6 8, N： 7. 0 7
]H MR (C D Ci23 - TMS )； 5 1. 2 6 - 1. 7 0 (m, 6 H)ヽ 2. 5 1 (br. S , 1 Η)、 2. δ δ - 2. 6 1 (br. ra, 1 Η)、 2. 8 5 (dd, J = 5. 5 , 1. 5 Η ζ, 1 Η ),
3. 0 2 - 3. 1 2 Cm, 1 Η)、 3. 6 8 (S , 3 Η〉、
5. 6 3 (br. S , 1 Η)
実施例 1 2—カ ルボキ シー 3— フ エ ニルス ルホニルア ミ ドノ ルボ ルナ ン（ I a' )
,C00Me
I KOH
、C0NH2
(97%)
(2a)
Figure imgf000022_0001
(l a ) (H20中 14%) (2 a' )
2) Δ
3) PhS02Cfi
(82%)
1 ) 2—カ ルボキ シ一 3—力ルバモイ ルノ ルボルナ ン（ 2 a' ) 製造例 1で調製した 3—酸ア ミ ド（2 a) 1 0 4. δ^(0. δ 3M) をメ タノール 3 0 0 に溶解し、 1 0〜 1 5 °Cにて冷 1 N K 0 H
1 06 δ /-β(0. δ 3 M X 2. 0 )を加え、 室温にて 3. δ時間撹拌す る。 氷冷下に濃塩酸を加えて pH約 1. 0とし、 生じた結晶をろ取し 水洗する。 ろ液は I X NaO Hで中和（pH 7)し、 減圧濃縮してメ 夕ノ ールを除去し、 酢酸ェチルと 2 X H CJ2にて分配する。 水層を 塩祈して酢酸ェチルで抽出する。 全酢酸ェチル溶液を合し、 塩水で 洗い、 乾燥後、 濃縮して結晶を得る。 先に得られた結晶と合わせて 9 42の 2—カ ルボキ シー 3—力 ルバモイ ノレノ ルボルナ ン（ 2 a' )を 得る（9 6. 9 %)。 m. p. 1 9 7〜 2 0 0 ° (：。
24
a + 4 2. 6 ± 0. 8 °
D
(Me〇 H， C = 1. 0 1 4)
I R (K B r)； 3 4 4 2 s 3 3 5 8、 2 9 6 0、
3 6 5 0 - 24 0 0、 1 7 3 4、 1 7 2 2 , 1 64 8、 1 6 2 0. 1 3 93、 1 3 1 5、 1 23 7、 1 1 9 0 cw"1
元素分析（CSH 13N〇 3と して）
計算値； C : 5 8. 9 9, H： 7. 1 7 , ： 7. 6 5
実測値； C： 5 9. 1 1， H： 7. 1 8 , N： 7. 7 9
Ή NMR (C D3〇 D— T MS ) ; S 1. 2 0— 1. 7 5 (tn， H).
2. 5 6 (br. S , 1 H)、 2. 7 8 (d, J = δ . 2 H z, 1 H)、 3. 0 9 (t, J = δ . 2 H z, 1 H)、 3. 0 5-3. 1 9 (m, 1 H ) 2 ) 2—カ ルボキ シー 3—フ エ ニルスルホニ ノレア ミ ノ ノ ルボルナ ン ( l a') 次亜塩素酸ナ ト リ ウ ム（ 1 4. 7 %水溶液） 1 4 1. 5 9 2 7 5 m
M)と、 2 N NaO H 2 0 6 ιβ( 2 7 δ mM x 1. δ )を混ぜて 2 5 CC にて、 上記 1 ) で調製した 2—カルボキシ一 3 _力ルバモイ ル一ノ ルポルナン（ 2 a' ) 5 0. 3 9 2 7 5 mM )を、 2 N N aO H 1 3 8 · （2 7 5 ηιλ4)に溶解して加え、 1時間撹拌する（温度約 3 0 °Cま で昇温）。 次いで、 反応液を浴温 1 2 5 °Cにて撹拌すると 3 0分間 で 1 0 0SC (内温）になる。 さらに 1 5分間還流し、 直ちに室温まで 冷却後、 氷冷する。 次いで濃塩酸にて PH 3〜 4に調整した後、 酢 酸ェチルで洗う。 水層を塩化メチ レンで洗浄した後、 5 N NaO H を用いて pH 1 1 と し、 2 5 °Cで塩化ベンゼンスルホニル mi (2 7 5 mMx 1. 5)を加えて 3 0分間撹拌する。 pH 6〜 7になつ たところで、 5 N aO H 5 5 ( 2 7 5 mM)を加え、 さらに塩化 フ エニルスルホニル 1 7. 5 （2 7 5 mMx 0. 5)を追加する。 さ らに aO H 5 5 zzfi(2 7 5 mM)を加え、 4 0分間撹拌する。 反) S液に酢酸ェチルを加えて水層を分取する。 次に濃塩酸を用いて 酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出する。 MgS O+にて乾燥後、 減圧 濃縮し、 残渣を ト ルヱ ン、 酢酸ヱチルの混液から再結晶して 2— 力 ルボキ シ一 3—フ エ ニルス ルホニルァ ミ ノ ノ ノレボルナ ン（ I a' ) 6 6. 4 8 1 . 8 を得る。 m. p. 1 5 7〜 1 5 9 ° (：。
22.5
I ― D 3 ± 0. 5
D
(C H C d3l C = 1. 0 0 5 )
22. δ
- δ 8. 3 ± 1. 0
365
(C Η Cds, C = 1. 0 0 5 )
22 5'
:] D + 1 4. 7 ± 0. 50
(MeO H , C = 1. 0 0 4 )
9 ? ό
] ÷ 1 8. 2 ÷ 0. 6
36o
(MeO H， C = 1. 0 0 4 )
I R (K B r) ; 3 2 9 0、 3 6 5 0 - 2 4 0 0、 1 7 0 5、 1 4 6 1、 1 4 4 8、 1 4 2 4、 1 3 0 7、 1 2 9 4、 1 2 6 0 1 2 5 1、 1 2 2 6、 1 1 δ δ , 1 0 9 6、 7 o 4、 7 1 7、 6 9 0、 5 8 8、 δ δ "δ cw 1
元素分折（C 1+ H 17 0 + Sとして）
計算値； C : 5 6. 93， H： 5. 8 0
N： 4. 7 4 , S ： 1 0. 8 5
実測値； C : 5 6. 7 5, H： δ . 73
Ν： 4. 73 , S： 1 0. 8 1
'Η NMR (C D Cfi3-TMS ) ; δ 1. 1 8 - 1. 7 7 (m, 6 H)、 2. 0 8 (dd, J = 4. 8 , 1. 6 H z, 1 H)、
2. 2 8 (br. S , 1 H). 2. 4 0 - 2. 5 0 (br. tn, 1 H), 3. 7 7 - 3. 93 (m, 1 H)N δ . 24 (d, J = 7. 0 H z, 1 H)ヽ 7. 4 δ - 7. 6 7 (m, 3 H)、 7. 8 1— 7. 9 5 (m, 2 H)
. (以下余白）
実施例 2
Figure imgf000027_0001
(2a) (2 a")
Figure imgf000027_0002
(l a")
1 ) 2—ヒ ドロキ シメ チル一 3—力 ルバモイ ノレノ ルボルナ ン（ 2 a" ) 窒素雰囲気下、 製造例 1で調製した 2—メ ト キ シカ ルボ二ルー 3 力 ルバモイ ルノ ルポルナ ン（2 a)(5. 50 2 7. 9 mmol)を T H
F (δ 7. 5；^)に溶かし、 塩化リ チウム（3. 5 5 8 3. 8 mmol). 水素化ホゥ素ナ ト リ ウム （3. 1 8 8 4. 1 mmol), エタ ノ ール（ 1
1 を加え室温で終夜撹拌する。 塩化ナ ト リ ゥムで飽和した 2
N塩酸とメ チルェチルケ ト ンを加えた後、 沈澱をろ過して除く。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラフ ィ 一に付してク ロ 口ホルム一メ タ ノ ールで精製する と標 題の化合物（2 a")(3. 6 02、 2 1. 3mmol、 収率 ： 7 6 %)が得ら れる。
融点： 1 35.5〜 1 37.5°C
元素分析（C9H15N02として）
計算値； C :63.88， H： 8.93 , ： 8.28
実測値； C :63.70, H： 8.86 , ： 8.27 旋光度： [ ] D + 55.8 ± 1.0。
(Me〇 H, C = 1.004 )
I R(KBr) ; 3760— 30 1 0、 2962、 2875、
1 660、 1 6 1 3、 1 432、 1 048 1
JH NMR (C D-30 D - TMS )； δ 1. 1 δ - 1.36 (m, 2 H), 1.36 - 1.70 (m, 4 H)、 1.90 - 2.07 (br. m, 1 H)、 2. 1 0 - 2.20 (br. in, 1 H )·、 2.20— 2.3 1 (m, 1 H)、 2.49 (br. s, 1 H)、 3. 1 9 - 3.48 (m, 2 H)
2 ) 2— ヒ ドロキシメ チル一 3—フ エニルスルホニルア ミ ノ ノ ノレボ ルナ ン（ I a" )
1 4.5 %次亜塩素酸ナ ト リ ウ ム水溶液（3.092、 6.02 mmol) と 2 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（4. 5 、 9. 0 0 mmol)の混合液に ィ匕合物 （ 2 a")( 1. 0 2 ?、 6. 0 0 mmol)を 1 3 s<2の水に溶かして加 える。 室温で 2 0分間撹拌した後、 1 5分間還流する。 冷却後、 5 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（3 0 、 1 5. Ommol)と塩化ベンゼン スルホニル（ 1. 1 5 、 9. 0 0 mmol)を 0 °Cで加え室温で撹拌する。 T L Cで塩化ベンゼンスルホニルが消失していた場合は 0. 3 8 （2 . 9 8nimol)を追加する。 3時間反応後、 2 N塩酸を加え酢酸ヱチル で抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗净後、 乾燥、 濃縮する。 トルエ ン一酢酸ェチルよ り再結晶する こ とによ り 2— ヒ ドロ牛シメ チル一 3—フ エニルスノレホニルァ ミ ノ ノ リレポルナ ン（ I a" )( 1. 1 1 、 3. 9 5 mmoK 収率： 6 5. 8 %)を得る。
融点 ： 1 1 8. 5〜 1 2 0. 0 °C . 旋光度： [a ] 24 D ° + 8. 0 ± 0. 5
Figure imgf000029_0001
元素分析（C ,,Η 19N 03S と して） 計算値； C : 5 9. 7' 5, H： 6. 8 2 ,
： 4. 9 8 , S ： 1 1. 3 9
実測値； C : 5 9. 8 3, H : 6. 9 1，
： 5. 0 2 , S： 1 1. 33
I R (K B r) ； 34 9 0 , 3 1 3 0、 2 9 6 0、 2 8 8 0、 1 4 7 9、 1 4 4 6、 1 3 2 0、 1 1 6 2、 1 0 9 8、 1 03 2 7 5 5、 6 8 8、 5 9 0、 5 5 5 cf1
JH NMR (C D Cfi3 - TMS ) ;
< 1. 1 2 - 1. 6 8 (m, 7 H)、 1. 7 8 (br. s, 1 H)、
2. 0 5 (d, J = 2. 8 Hz, 1 H)、 2. 1 0 (br. s, 1 H), 3. 0 5 - 3. 1 8 (m, 1 H)、
3.3 4 (d A B q, A -part, J = 7.3, 1 0. 8 Hz, 1 H)N 3.4 2 (d A B q, B— part, J = 7. 6, 1 0. 8 Hz, 1 H)、 5. 1 1 (d, J = 1 0. 0 Hz, 1 H)、
7. 4 5— 7. 5 5 (m， 3 H)、 7. 8 6 - 7. 9 6 (m, 2 H ) 実施例 1で調製した 2—力 ルポキ シ _ 3—フ ヱ ニルス ルホニルァ ドーノ ルポルナ ン（ I a' )を用い、 下記の反応式で示される反応に 従って 2—ホル ミ ルメ チル体（d)を製造した
参考例
Figure imgf000031_0001
(c) (b)
90% HCOOH
((b)から 44%)
Figure imgf000031_0002
(d)
1 ) L A H法
水素化アルミ ニゥ ム リ チ ウ ム 1 4.8 390 mM)をテ ト ラ ヒ ド 口フ ラ ン 1 50 に懸濁し、 化合物（ 1 a) 28.36 96 mM )を
3 Ο βに溶解し、 室温にて 45分間で滴下する。 さ に室温にて 1 5時間撹拌後、 0°Cにて酢酸ェチルを徐々に加えて試薬を分解させ る。 次いで、 水を加えて析出する沈澱をデカ ンテー シ ヨ ン して除く < 沈殺を酢酸ェチルで充分に洗浄し、 酢酸 チル溶液を合して MgS 〇+にて乾燥後、 減圧濃縮する。 ト ルヱ ンー酢酸ヱチルから再結晶 し、 化合物（a) 2 1. 0 7 7. 8 %)を得る。 無色プリズム晶。 m. p. 1 2 1〜 1 2 2。C。
[ひ]^ ÷ 7. 8 ± 0.5 °
(C H C£3， C = 1. 0 1 4 )
元素分析（C 19N03Sとして）
計算値； C : 5 9. 7 5, H： 6.82 ,
N： 4. 9 8 , S： 1 1.3 9
実測値； C : 5 9. 83， H： 6. 9 1
： δ . 0 2 , S： 1 1.33
1 R (K B r)； 34 9 δ , 3 1 2 5、 2 9 6 0、 1 4 7 9、
1 4 46、 1 3 2 2、 1 1 8 2、 1 1 6 9、 1 1 63、 1 0 9 6、 1 03 4、 7 5 5、 6 8 8、 5 93、 δ δ 6 CM' 1 NMR (C D C e3- TMS ) ； δ 1. 1 2 - 1. 6 8 (m, 7 H)ヽ
1. 7 8 (br. S , 1 H)N 2. 0 5 (d, J = 2. 8 H z, 1 H), 2. 1 0 (br. S , 1 H)、 3. 0 5— 3. 1 8 , 1 H)、
3. 3 4 (dA B q, Apart, J = 7. 3 , 1 0. 8 Hz， 1 H), 3. 4 2 (dA B q, B part, J = 7. 6, 1 0. 8 Hz, 1 H)、 δ . 1 1 (d, J = 1 0. 0 H z， 1 H)
7. 4 5— 7. 5 5 ", 3 H)、 7. 8 6 - 7. 9 6 (m, 2 H) 2 ) P C C法
窒素気流中、 1 )で調製した化合物（a) 8. 0 1 2 8. 5mM)の 塩化メ チ レン溶液（6 0 0 に P C C 1 8. 4 8 5. 4 mM)とモ レキユ ラ一シーブス（4 A粉末、 2 5. 1 を加え、 3 0 °Cにて撹拌 する。 約 1時間後に反応の終了を T L Cにて確認後、 シリ 力ゲル力 ラ ムを用いて無機物を除き、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 ： 1 )で 溶出するフ ラ ク ショ ンを濃縮し、 アルデヒ ド（b) 7. 29(9 0 %)を 得る。 このものは不安定であったので、 直ちに次の反応に付す。
!H M R ( C D C fi3 - T M S ) ； δ 1. 1 2 - 1 . 8 4 (m, 6 H)、 2. 1 6 - 2. 3 4 (m,' 2 H)、 2. 4 0 - 2. 5 1 (br. m, 1 H),
3. 7 8 - 3. 9 δ (m, 1 H)、 4. 9 0 - 5. 1 0 (br. m, 1 H)、 7. 4 5— 7. 7 0 , 3 H)、 7. 8 2 - 7. 9 7 (m, 2 H)、
9. 5 7 (S , 1 H)
3 ) n— B uL iを用いるウイ ツ チ ヒ反応
窒素気流中、 メ トキシメ チル ト リ フ エニルホスホニゥ厶ク ロ リ ド 3 1. 29(9 1 mM)をテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 6 0 に懸濁し、 _ 7 8 °Cにて n— B uL i( 1. 6 M へキサン溶液、 5 6. 0^12、 8 4 mM) を加える。 次に 0。Cにて 2 5分間撹拌後、 再び— 7 8°Cにて 2)で 調製した化台物（b) 7. 2 （2 5. 8mM)のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン（8 0 ）溶液を加える。 約 3 5分間で室温に上げ、 氷水を加えて酢酸 ェチルで抽出する。 水洗後濃縮して残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ 卜に付して化台物（c)を得る。 これを精製することなく 9 0 %ギ酸 δ. 0¾2に溶解し、 室温で 1時間撹拌後炭酸水素ナ ト リ ゥムにて中 和後、 酢酸ェチルで抽出する。 水洗後、 濃縮して残渣をシリ カゲル カ ラムク ロマ トにて精製し、 アルデヒ ド（d) 3. 3 0 ?(4 4 %)を得 る。 m. p. 1 0 0〜 1 03 °C。
MR (C D Cfi3 - ΤΜ S ) ; δ 1. 1 5 - 1. 8 0 (m, 7 H)、 1. 8 5 (br. S , 1 H)、 2. 2 6 - 2. 5 6 (m, 3 H)、
2. 7 4 - 2. 8 3 (m, 1 H)、 5. 2 1 (d, J = 8. 0 H z, 1 H), 7. 4 4 - 7. 63 (m, 3 H)、 7. 7 5 - 7. 9 8 (m， 2 H)、 9. 5 7 (S， 1 H)
[ひ] 23 D° + 3 6. 5 ± 0. 8
(C H C , C = 0. 9 94)
元素分析（C 15H 1SN03Sとして）
計算値； C : 6 1. 4 0， H： 6. 54
N： 4. 7 7 , S ： 1 0. 93
実測値； C : 6 1. 3 9, H： 6. 5 1
： 4. 9 0 , S ： 1 1. 0 2

Claims

求 の
1. 式（Π) 二青
Figure imgf000036_0001
(式中、 Rは保護されていてもよい C Η 2〇 Ηまたは C〇〇 R R 1 は水素またはヱステル形成基、 Υは酸素または置換されていてもよ ぃメ チ レンをそれぞれ表す）
囲
で示されるノ ルポルナン系酸ァ ミ ドをホフマン転位の反応条件下で 処理した後、 式（IE)：
R 2S 02X (I) (式中、 R2は置換基を有していてもよいフユニル、 Xはハロゲンを それぞれ表す） で示されるスルホン酸ハ口ゲン化物を作用させることを特徴とする 式（ I ) ： (式中、 R'は保護されていてもよい C H2〇 Hまたは C O O Hを表 し、 R 2および Yは上記定義に従う）
で示されるノ ルボルナ ン系ス ルホ ンァ ミ ド誘導体の製造方法。
2. ホフマ ン転移の反応条件が、 水酸化アルカ リ金属の存在下、 次亜塩素酸アル力 リ金属塩または次亜臭素酸アル力 リ金属塩を作用 させることである請求項 1記載の方法。
3. 水酸化アル力 リ金属が水酸化ナ ト リ ゥムである請求項 2記載 の方法。
4. 置換スルホ ン酸ハロ ゲン化物が塩化ベンゼンスルホニル、 臭 ィ匕ベンゼンスルホニル、 および臭ィヒブロムベンゼンスルホニルから なる群から選択される請求項 1記載の方法。
5. 置換スルホ ン酸ハロゲン化物が塩化ベンゼンス ルホニルまた は臭化ベンゼンス ルホニルである請求項 4記載の方法。
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