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WO1990011292A2 - Composes anesthesiques a duree d'action controlee et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Composes anesthesiques a duree d'action controlee et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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WO1990011292A2
WO1990011292A2 PCT/FR1990/000197 FR9000197W WO9011292A2 WO 1990011292 A2 WO1990011292 A2 WO 1990011292A2 FR 9000197 W FR9000197 W FR 9000197W WO 9011292 A2 WO9011292 A2 WO 9011292A2
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WO
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amino acids
benzocaine
compounds
alpha amino
group
Prior art date
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PCT/FR1990/000197
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Inventor
Serge Raynal
Maryse Grousset
Alain Rancurel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Pharmascience SA
Societe Nationale des Poudres et Explosifs
Original Assignee
Laboratoires Pharmascience SA
Societe Nationale des Poudres et Explosifs
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Publication date
Application filed by Laboratoires Pharmascience SA, Societe Nationale des Poudres et Explosifs filed Critical Laboratoires Pharmascience SA
Publication of WO1990011292A2 publication Critical patent/WO1990011292A2/fr
Publication of WO1990011292A3 publication Critical patent/WO1990011292A3/fr
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Definitions

  • the present invention relates to anesthetic compounds and pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention more particularly relates to local anesthetics, surface anesthetics or conduction anesthetics.
  • Local anesthetics are used when general anesthesia is not necessary or is particularly dangerous. Their use is frequent in ophthalmology, laryngology, dentistry, obstetrics, as well as for minor surgical operations.
  • local anesthetics can be applied to relieve itching or pain in the skin and mucous membranes.
  • the first disadvantage of local anesthetics is that they undergo a rapid metabolism, which limits the pharmacological effect in intensity and duration.
  • the second drawback of these anesthetics is that the anesthetic effect persists for a long time with a reduced intensity, therefore insufficient to operate but sufficient to hinder the patient in the case of an ambulatory intervention.
  • one of the aims of the present invention is to provide local anesthetics whose duration of action is adapted to different durations of intervention.
  • Another object of the present invention is to provide new anesthetics whose activity, greater than that of benzocaine, presents a "plateau" of activity and then decreases very quickly.
  • R-NH-B is an anesthetic derived from aminobenzoic acids
  • R is H or a C 1 -C 5 alkyl radical, preferably linear, optionally functionalized in position 2 to 5;
  • the salts may be those of mineral acids such as sulfuric, hydrochloric or boric acids, those of alkyl sulfonic acids such as methylsulfonic acid, those of carboxylic acids, aliphatic with short chain such as formic acid and isobutyric acid, or aromatic acid such as benzoic acid or phenylpropionic acid. Mention may also be made of the salts of carbonic acid and those of the acids themselves having pharmacological properties such as chlorotheophyllinic acid.
  • alpha amino acids are those commonly used in this area. It has been surprisingly found that among the oligopeptide derivatives of benzocaine and of compounds with a structure close to that of benzocaine according to the invention, those in which the C-terminal alpha amino acid is phenylalanine, preferably L phenylalanine , had particularly advantageous properties, in particular as conduction anesthetics, and that these properties can be modulated using the N-terminal alpha amino acids. To do this, the alpha amino acids coming after phenylalanine are advantageously hydrophilic. Among the amino acids considered to be hydrophilic, mention may be made of glycine, alanine, serine, lysine and glutamic acid.
  • the preferred alpha amino acids are alanine and glycine.
  • the number of amino acids located on the peptide chain makes it possible to modulate the anesthetic activity.
  • the expression "derivative of amino-benzoic acids” suggests the possibility of substitution of an oxygen of the carboxyl function by a sulfur.
  • n is an integer from 1 to 6 inclusive
  • the alpha amino acids are different in D, L or D, L form, preferably in L form. They can be synthesized either by biological or chemical routes,
  • R 1 is H or the radical corresponding to an alcohol, this alcohol derivative possibly leading to an ester of benzoic acid, in particular the radicals R 1 for which the R-NH-B compounds corresponding to the are of formula :
  • R 1 can be C 1 -C 5 linear or branched alkyl.
  • This alkyl may carry functional groups in positions 2 to 5, such as hydroxy, C 1 -C 5 alkoxy, amino groups; the latter being generally mono or disubstituted by C 1 -C 5 alkyl and / or alkylamino groups.
  • the substituents can form with the amino group a nitrogen heterocycle C 5 or C 6 .
  • [AA] represents a natural amino acid.
  • n is between 2 and 6.
  • meta-aminobenzoic acid such as betoxycaine, metabutethamine, metabutoxycaine, orthocaine, piridocaine, proxymetacaine;
  • para-aminobenzoic acid derivatives such as ambucaine, amoxecaine, butacaine, buthetamine, butoform, chioroprocaine, cornecaine, dimethocaine, hydroxyprocaine, hydroxytetracaine, isobutylcaine, largacaine (derivative of p-amino-thaine, thiobin naepaine, oxybuprocaine, paridocaine, procaine, propoxycaine, risocaine, tetracaine, tutocaine.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions useful in particular as local anesthetics, comprising at least one compound of formula I, la, Ib, Ib 'or lc.
  • compositions may also contain the vectors and potentiating agents common in the matter, in particular vasoconstrictors.
  • Another subject of the present invention is the application of the compounds according to the invention to the preparation of anesthetic conduction compositions, the latter being injectable.
  • benzocaine is particularly well potentiated by the oligopeptide chains according to the invention.
  • the present invention makes it possible to potentiate the activity of conduction anesthetics derived from amino-benzoic acids, in particular benzocaine, by grafting on the amino function an oligopeptide of 1 to 10 alpha amino acids, the first of these alpha amino acids being, in the case of benzocaine, phenylalanine, preferably L phenylalanine and its form L when phenylalanine is the only amino acid grafted.
  • [AA] n is [AA] m + [AA] nm ,
  • R is H or a C 1 -C 5 alkyl radical, preferably linear, optionally functionalized in position 2 to 5;
  • n is an oligopeptide group of 1 to 10 alpha amino acids, preferably 2 to 6, that is to say in which n is an integer of 1 to
  • R, B, [AA] and n have the same meaning as above, and where m is an integer between 1 and n, the possible reactive functions of the compound of formula II being protected,
  • oligopeptide chain of formula [AA] m (III) in which the carboxylic group of the C-terminal amino acid is activated (that is to say susceptible to react with the amino function of the N-terminal amino acid of the compound of formula II) and in which the amino function of the N-terminal amino acid, as well as any reactive functions are protected and in which once the reaction finished, the protected functions are unprotected.
  • nm is equal to 1
  • the compound of formula II is produced by reacting a derivative of the C-terminal amino acid activated on the carboxylic group and whose amino function and the possible reactive functions have been protected, with a compound of formula H (R) NB where the possible reactive functions of B will have been protected, in which the protected functions are released once the condensation is complete and in which one grafts step by step the other alpha amino acids constituting the oligopeptide chain to obtain the compound of formula II.
  • the value of m for the compound of formula II is equal to n, the compound of formula III having been synthesized step by step according to the so-called C ⁇ N or N ⁇ C technique.
  • the compounds according to the present invention start from anesthetics having an aromatic amine function, which aromatic amine can be substituted once by an alkyl radical with low carbon number (1 to 5) optionally functionalized. This substitution can only be a monosubstitution so as to leave an H on the nitrogen of the aromatic amine, nitrogen on which the substitution of hydrogen takes place by the oligopeptide group.
  • the property of these anilines to react was used as the amino function of an alpha amino acid.
  • R is H, methyl or ethyl, preferably hydrogen.
  • benzocaine serves as a model for the other anesthetics targeted by the invention.
  • the synthesis of the new compounds according to the present invention is therefore carried out as the synthesis of a simple peptide chain.
  • the compounds according to the present invention were produced by the so-called step-by-step synthesis techniques, that is to say by grafting the first alpha amino acid onto the anesthetic compound then by grafting the subsequent alpha amino acids one by one. .
  • the diagram below clearly shows the synthesis routes that can be used and used according to the present invention.
  • the amino acid C can be replaced by the anesthetic compound R-NH-B whose possible reactive functions have been protected.
  • L 1 , L 2 , L 3 protective groups of functional side chains (identical or different).
  • BOC carboxyl activator group
  • protective groups Y or Y ′
  • BOC ter-butyloxycarbonyl group
  • the advantage of using the BOC is that it considerably reduces the risks of racemization during the activation and coupling processes.
  • R ' H or C-protective group
  • R 4 side chain of the amino acid, possibly protected.
  • carbonyl activating groups they can be chosen from dicyclohexylcarbodiimide derivatives according to a technique used by KWAPISZEWSKI et al. (already cited).
  • the reaction implemented can be symbolized by the following reaction:
  • This technique is suitable both for fixing an alpha amino acid on the nitrogen of an aniline group and for the synthesis of oligopeptides themselves.
  • alcohol esters forming a particularly stable oxygenated anion Mention may be made, for example, of the esters derived from pentafluorophenol and the esters derived from N-hydroxysuccinimide.
  • activated esters has the advantage of giving as a coupling by-product compounds which are more easily separated from the desired product.
  • R 4 side chain of the activated amino acid
  • R ' radical of the activating compound
  • R " structure of the amino component, except for its end
  • the preferred mixed anhydrides are the anhydrides formed from chloroformates and more particularly hindered chloroformates such as, for example, isobutyl chloroformate.
  • the preferred reagent for grafting the first link onto the anesthetic compound is the use of the mixed anhydride formed by the amino acid which it is desired to graft with isopropenyl chloroformate (IPCF). This compound can be prepared according to the method described in French patent 2,421,866.
  • R 4 side chain of amino acids, possibly protected.
  • L 1 , L 2 , L 3 represent possible protective groups of the side chains R 5 , R 2 , R 3
  • alpha amino acids are those commonly used in the matter, namely:
  • Gly Gly (glycine), Ala (alanine), Val (valine), Leu (leucine), lleu (isoleucine), Phe (phenylalanine), Ser (serine), Thr (threonine), Lys (lysine), Lys-OH ( ⁇ -hydroxylysine), Arg (arginine), Asp (aspartic acid), Asp-NH 2
  • reaction medium After 3 hours at room temperature, the reaction medium is filtered and then concentrated. The mixture is redissolved in ethyl acetate, then performs a series of extracts, successively with water saturated with NaHCO 3 , with distilled water, with 0.1 N HCl, and with distilled water until the pH is close to neutral. The organic phase is dried over MgSO 4 , and the desired product obtained, in the pure state, by precipitation in diethyl ether and drying under a partial vacuum of 133 Pascal, or approximately
  • the deprotection of the acid and alcohol functions is carried out by catalytic hydrogenation on palladium.
  • the lengthening of the oligopeptide chain is carried out in the same way as the synthesis of BOC-ala-benzocaine.
  • the solutions intended to be administered to rabbits or guinea pigs are prepared extemporaneously.
  • the suspensions (in physiological saline or the DMF / physiological saline mixture 1/9 by volume are previously prepared in the laboratory, the average diameter of the particles being close to 20 ⁇ m. These suspensions are chemically stable, over a minimum period of one month .
  • the anesthetic conduction activity of the composition tested was measured by the disappearance of the contraction reflex of the skin muscle when the skin is pricked from the back of the animal.
  • the tests were carried out on batches of ten albino guinea pigs of the Hartley strain, weighing approximately 300 g.
  • the benzocaine derivatives were administered, either in solution in physiological saline, or in the form of a suspension for the derivatives which are sparingly soluble in water, and were prepared as indicated.
  • the test substance is injected by subcutaneous injection, at the level of the lumbar region.
  • the volume injected is 0.25 ml.
  • the local anesthetic activity is checked by pricking with a needle the point where the injection was carried out: we thus control the presence or absence of the skin reflex.
  • the puncture of the point symmetrical to that of the injection with respect to the spine makes it possible to verify the existence of the reflex for a point not anesthetized.
  • the test is considered positive when the bite does not cause a reflex.
  • the local anesthetic activity of the different products is compared by drawing the curve connecting the logarithm of the average rating obtained at the time elapsed since the injection.
  • FIG. 4 shows the anesthetic conduction activity of the same compounds but for which the concentration instead of being 1% corresponds to an equi-molar concentration to that of benzocaine 1%.
  • Figure 5 corresponds to a concentration of 1% by weight in physiological saline
  • Figure 6 corresponds to a concentration equimolar to that of benzocaine 1%.
  • Figure 7 shows the anesthetic conduction activity of benzocaine and its derivatives of the HCl series, NH 2 (gly) p -benzocaine as a function of time and of the number p of glycine units at equimolar concentrations at 1% benzocaine.
  • the family of anesthetics derived from benzocaine and symbolized by the formula NH 2 (gly) p -benzocaine has the following characteristics, when these compounds are injected at a molar concentration equivalent to 1% of benzocaine:
  • the derivatives for which p is equal to 3 or 4 administered in solution both have a substantially identical pharmacological action, constant for 3 hours at around 100% of activity (100% of the animals tested being anesthetized ). After this period the anesthetic activity drops suddenly by 50% (half of the animals tested are no longer anesthetized) in 30 minutes and disappears completely in 1 hour - 1 hour and a half.

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Abstract

La présente invention concerne l'application de composés de formule (I), où B est tel que R-NH-B soit un anesthésique dérivé des acides aminobenzoïques; où R est H ou un radical C1-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5; où [AA]n est un groupement oligopeptidique de 1 à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de 1 à 10 et AA représente les amino-acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou D,L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la précision que lorsque R-NH-B est la benzocaïne, le premier acide C-terminal est la L phénylalanine lorsque n = 1 et la L, D ou D,L phénylalanine lorsque n est supérieur à 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à la préparation de compositions pharmaceutiques utiles comme anesthésiques. ELle concerne également des composés à usage anesthésiques et un procédé de potentialisation des anesthésiques présentant un groupement amine aromatique.

Description

COMPOSES ANESTHESIQUES A DUREE D'ACTION CONTROLEE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
La présente invention a pour objet des composés anesthésiques et des compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les anesthésiques locaux, anesthésiques de surface ou anesthésiques de conduction.
Les anesthésiques locaux sont utilisés quand une anesthésie générale n'est pas nécessaire ou est particulièrement dangereuse. Leur emploi est fréquent en ophtalmologie, laryngologie, dentisterie, obstétrique, ainsi que pour des opérations chirurgicales mineures.
Enfin, des anesthésiques locaux peuvent être appliqués pour calmer les démangeaisons ou les douleurs de la peau et des muqueuses.
Les anesthésiques locaux sont de deux types, les anesthésiques de surface qui provoquent une anesthésie par mise en présence avec la peau ou la muqueuse, par exemple sous forme de pommade ou de gouttes et les anesthésiques de conduction qui provoquent une anesthésie par injection notamment par voie parentérale.
Le premier inconvénient des anesthésiques locaux, en particulier de la benzocaïne, est qu'ils subissent un métabolisme rapide, qui limite l'effet pharmacologique en intensité et en durée.
Le second inconvénient de ces anesthésiques est que l'effet anesthesique persiste longtemps avec une intensité réduite donc insuffisante pour opérer mais suffisante pour gêner le patient dans le cas d'une intervention ambulatoire.
Afin d'éviter ces inconvénients, on a proposé outre de nombreux dérivés chimiques, un grand nombre d'associations, par exemple anesthésiques locaux et vasoconstricteurs, mais aucune de ces solutions ne peut être considérée comme totalement satisfaisante.
C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir des anesthésiques locaux dont la durée d'action est adaptée à différentes durées d'intervention.
Un autre but de la présente invention est de fournir de nouveaux anesthésiques dont l'activité, supérieure à celle de la benzocaïne, présente un "plateau" d'activité et décroît très rapidement ensuite. Ces buts et d autres qui apparaîtront par la
suite sont atteints par l'application des composés de formule I : (I)
Figure imgf000004_0001
où B est tel que R-NH-B soit un anesthesique dérivé des acides aminobenzoïques ;
où R est H ou un radical C1-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5 ;
où [AA]n est un groupement oligopeptidique de 1 à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de 1 à 10 et AA représente les amino- acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou D, L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la précision que lorsque R-NH-B est la benzocaïne , le premier acide C-terminal est la L phénylalanine lorsque n = 1 et la L, D ou D,L phénylalanine lorsque n est supérieur à 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
à la préparation de compositions pharmaceutiques utiles comme anesthésiques.
Par sels pharmaceutiquement acceptables, il faut comprendre tous les sels utilisés dans le domaine pour les applications considérées. A titre indicatif, les sels peuvent être ceux d'acides minéraux tels que les acides suifurique , chlorhydrique ou borique , ceux d'acides alcoyl- sulfoniques tels que l'acide méthyl-suifonique, ceux d'acides carboxyliques, aliphatiques à courte chaîne tels que l'acide formique et l'acide isobutyrique, ou aromatiques telsque l'acide benzoîque ou phényl-propionique. On peut également citer les sels de l'acide carbonique et ceux des acides ayant eux-mêmes des propriétés pharmacologiques tels que l'acide chlorothéophyllinique.
Les symboles utilisés pour les alpha amino-acides sont ceux couramment utilisés en la matière. On a trouvé de manière surprenante que parmi les dérivés oligopeptidiques de la benzocaïne et de composés de structure proche de celle de la benzocaïne selon l'invention, ceux dont l'alpha amino-acide C-terminal est la phénylalanine, de préférence la L phénylalanine, présentaient des propriétés particulièrement avantageuses notamment comme anesthésiques de conduction et que ces propriétés peuvent être modulées à l'aide des alpha amino-acides N-terminaux. Pour ce faire les alpha amino-acides venant à la suite de la phénylalanine sont avantageusement hydrophiles. Parmi les acides aminés considérés comme hydrophiles, on peut citer la glycine, l'alanine, la serine, la lysine et l'acide glutamique.
Toutefois, les alpha amino-acides préférés sont l'alanine et la glycine. Le nombre d'acides aminés situés sur la chaîne peptidique permettent de moduler l'activité anesthesique. L'expression "dérivé des acides amino- benzoïques" inciut la possibilité de substitution d'un oxygène de la fonction carboxyle par un soufre.
On préfère plus particulièrement les composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule la :
Figure imgf000005_0001
dans lesquels :
- R, AA et n ont la même signification que dans la formule (I).
Avantageusement,
1 ) n est un nombre entier de 1 à 6 inclusivement,
2) les alpha amino-acides sont différents sous forme D, L ou D,L, de préférence sous forme L. Ils peuvent être synthétisés soit par des voies biologiques, soit par des voies chimiques,
3) R est H ou un radical C 1 -C 5 alcoyle ; les composés dans lesquels R = H sont préférés ; - X1 et X2 semblables ou différents sont H ou des substituants connus pour les anesthésiques locaux dérivés des acides aminobenzoïques, notamment les radicaux C 1-C4 alcoyles, halogène, hydroxy ou alcoxy en C 1-C6 ;
- R 1 est H ou le radical correspondant à un alcool, ce dérivé d'alcool pouvant conduire à un ester de l'acide benzoïque, en particulier les radicaux R 1 pour lesquels les composés R-NH-B correspondant à la sont de formule :
Figure imgf000006_0001
et possèdent une activité anesthesique locale. Par exemple, R 1 peut être C 1-C5 alcoyle linéaire ou ramifié. Cet alcoyle peut porter des groupements fonctionnels en position 2 à 5, tels que des groupements hydroxy, C 1-C5 alcoxy, amino ; ce dernier étant en général mono ou disubstitué par des groupements C 1-C5 alcoyles et/ou alcoyl-amino. Dans le cas de disubstitution, les substituants peuvent former avec le groupement aminé un hétérocycle azoté en C 5 ou C 6.
Les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque sont préférés ; il s'agit par exemple des composés :
Figure imgf000006_0002
dans lesquels X1 = X2 = H et les AA sont des amino-acides hydrophiles, notamment la glycine et l'alanine.
Ainsi, sont visés particulièrement les dérivés de la benzocaïne de formule Ib' :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle A' représente :
. H
. un groupement oligopeptidique [AA] où r est un nombre entier de 1 à 9 et où [AA] représente soit un amino-acide naturel, soit un alpha amino-acide synthétique sous forme D ou sous forme L, les amino-acides pouvant être différents lorsque r est différent de 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelle plus particulièrement [AA] représente un amino-acide naturel. En particulier et de façon préférée A' représente :
. 2 p où p est un nombre entier tel que 0≤ p≤ 4
(L-alanine)
(L-sérine)
. (L-lysine)
Figure imgf000007_0001
Certains de ces composés ont fait l'objet d'étude plus complète, notamment les composés :
Figure imgf000008_0001
dans lesquels n est compris entre 2 et 6.
A titre indicatif, on peut citer comme anesthésique de formule R-NH-B présentant un groupement aminobenzoïque les anesthésiques suivants :
- les dérivés de l'acide méta-aminobenzoïque tels que les bétoxycaïne, métabutéthamine, métabutoxycaïne, orthocaïne, piridocaïne, proxymétacaïne ;
les dérivés de l'acide para-aminobenzoïque tels que les ambucaïne, amoxécaïne, butacaïne, buthétamïne, butoforme, chioroprocaïne, cornecaïne, diméthocaïne, hydroxyprocaïne, hydroxytétracaïne, isobutylcaïne, largacaïne (dérivé de l'acide p-amino-thiobenzoïque), leucinocaïne, naepaïne, oxybuprocaïne, paridocaïne, procaïne, propoxycaïne, risocaïne, tétracaïne, tutocaïne.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques utiles notamment comme anesthésiques locaux, comportant au moins un composé de formule I, la, Ib, Ib' ou lc.
Ces compositions peuvent contenir également les vecteurs et agents potentialisants courants en la matière, notamment les vasoconstricteurs.
La présente invention a également comme objet l'application des composés selon l'invention à la préparation de compositions anesthésiques de conduction, ces dernières étant injectables.
Quelques auteurs ont synthétisés des dérivés de la benzocaïne par acylation de la fonction aminé aromatique au moyen d'acides aminés. Ainsi, ont été synthétisés par Wincenty Kwapiszewski et Jan Kolwas, Acta Polon, Pharm. XXXIV, nr.2, 1977, pages 167 à 170, XXXIV, nr.3, 1977, pages 257 à
260 et XXXIV, nr.4, 1977, pages 377 à 3S2 des benzoeaïnes substituées par la glycine et ses dérivés méthylés sur l'azote, la DL-alanine, la DL-phényl- alanine, la DL-valine, la DL-leucine, l'ester gamma-méthylique de l'acide glutamique en tant qu'anesthésiques locaux éventuels.
Par ailleurs, M.Zaoral dans Collection Tchécoslovaque, Chem. Commun. /Vol. 36 ( 1971 ) indiquait que la benzocaïne substituée par la glycine elle-même substituée par l'isoleucine donnait un composé qui possédait une activité voisine de celle de la novocaïne.
Plus récemment, des études ont été réalisées sur une benzocaïne substituée sur son azote par de la glycine, de la diméthyl-glycine ou de la N,N-diméthylbêta-alanine (cf. Pharmacological and Metabolic Studies on
Amino Acid Benzocaïne Derivatives, par Z. Slojkowska, K. Misterek, H. Kiimecka, J. Pachecka, Pol. 3. Pharmacol. Pharm. 1981, 33, 99-106). Ces composés ont été considérés comme des prodrogues (composés chimiques libérant le principe actif sous l'influence des ases de l'organisme) ayant une activité inférieure à celle de la novocaïne avec une disparition de l'activité anesthésique à peine moins rapide que celle de cette dernière.
A la connaissance des déposants, les dérivés des autres alpha amino-acides synthétisés spécifiés ci-dessus n'ont pas fait l'objet d'étude pharmacologique, il faut bien noter que les résultats des analyses pharmacologiques évoquées ci-dessus n'étaient pas très encourageants, notamment dans la perspective d'obtenir des anesthésiques de conduction à durée d'action relativement longue avec un effet "plateau". Il est à noter comme on le verra dans la partie expérimentale que ces résultats médiocres ont été confirmés par les présentes études menées sur la benzocaïne substituée par un seul alpha amino-acide, lorsque celui-ci est la glycine, la serine ou l'alanine. L'effet pharmacologique est même nul lorsque l'acide aminé est la lysine ou l'acide glutamique.
Il est à noter que la benzocaïne est particulièrement bien potentialisée par les chaînes oligopeptidiques selon l'invention.
Ainsi, la présente invention permet de potentialiser l'activité des anesthésiques de conduction dérivés des acides amino-benzoïques, notamment de la benzocaïne, en greffant sur la fonction aminé un oligopeptide de 1 à 10 alpha amino-acides, le premier de ces alpha amino-acides étant, dans le cas de la benzocaïne, la phénylalanine, de préférence la L phénylalanine et sa forme L lorsque la phénylalanine est le seul amino-acide greffé.
Les composés selon la présente invention de formule : (I, la, Ib,Ib' ou le)
Figure imgf000010_0001
où B est tel que cette formule réponde aux formules I, la, Ib,Ib' ou le et où
[AA]n est [AA]m+[AA]n-m,
où R est H ou un radical C 1-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5 ;
où [AA]n est un groupement oligopeptidique de 1 à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de 1 à
10 et [AA] représente les amino-acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou D, L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la condition que lorsque n = 1 et R-NH-B la benzocaïne, l'acide aminé est la L phénylalanine,
peuvent être synthétisés par un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule :
(II)
Figure imgf000010_0002
où R, B, [AA] et n ont la même signication que précédemment, et où m est un entier compris entre 1 et n, les éventuelles fonctions réactives du composé de formule II étant protégées,
avec une chaîne oligopeptidique de formule [AA]m (III) dont le groupement carboxylique de l'acide aminé C-terminal est activé (c'est-à-dire susceptible de réagir avec la fonction aminé de l'acide aminé N-terminal du composé de la formule II) et dont la fonction aminé de l'acide aminé N-terminal, ainsi que les éventuelles fonctions réactives sont protégées et dans lequel une fois la réaction terminée, on déprotège les fonctions protégées.
Selon une des mises en oeuvre du procédé selon l'invention, n-m est égal à 1, et le composé de formule II est réalisé en faisant réagir un dérivé de l'acide aminé C-terminal activé sur le groupement carboxylique et dont la fonction aminé et les éventuelles fonctions réactives ont été protégées, avec un composé de formule H(R)N-B où les éventuelles fonctions réactives de B auront été protégées, dans lequel on libère les fonctions protégées une fois la condensation terminée et dans lequel on greffe pas à pas les autres alpha amino-acides constitutifs de la chaîne oligopeptidique pour obtenir le composé de formule II.
Selon une autre mise en oeuvre de la présente invention, la valeur de m pour le composé de formule II est égale à n, le composé de formule III ayant été synthétisé pas à pas selon la techhnique dite C→N ou N →C.
Les techniques de synthèse selon la présente invention sont détaillées ci-après :
Les composés selon la présente invention partent d'anesthésiques présentant une fonction aminé aromatique, laquelle aminé aromatique peut être substituée une fois par un radical alcoyle à faible nombre de carbone (1 à 5) éventuellement fonctionnalisé. Cette substitution ne peut être qu'une monosubstitution de manière à laisser un H sur l'azote de l'aminé aromatique, azote sur lequel a lieu la substitution de l'hydrogène par le groupement oligopeptidique. Lors de la mise en oeuvre de l'invention, on a utilisé la propriété de ces anilines à réagir comme la fonction aminé d'un alpha amino-acide.
Il est à noter que pour des raisons stériques, il est préférable pour la simplicité de la synthèse, que R soit H, méthyle ou éthyle, de préférence hydrogène. Dans ce qui suit, la benzocaïne sert de modèle aux autres anesthésiques visés par l'invention. La synthèse des nouveaux composés selon la présente invention se réalise donc comme la synthèse d'une simple chaîne peptidique. Les composés selon la présente invention ont été réalisés par les techniques de synthèse dites pas à pas, c'est-à-dire en greffant le premier alpha amino-acide sur le composé anesthésique puis en greffant un à un les alpha amino-acides ultérieurs.
C'est la technique de synthèse pas à pas dite C →N en partant du résidu alpha amino-acide C-terminal.
Le schéma ci-après montre bien les voies de synthèses utilisables et utilisées selon la présente invention. Dans ce cas, l'amino-acide C peut être remplacé par le composé anesthesique R-NH-B dont les éventuelles fonctions réactives auront été protégées.
Figure imgf000013_0001
avec : Y et Y' = groupements N-protecteurs (identiques ou différents).
E = groupement protecteur du carboxyle de l'amino-acide C-terminal
L1, L2, L3 = groupements protecteurs des chaines latérales fonctionnelles (identiques ou différents).
Z = groupement activateur du carboxyle Comme groupements protecteurs, Y ou Y', on peut choisir le groupement ter-butyloxycarbonyle dit BOC. L'avantage d'utilisation du BOC est qu'il réduit considérablement les risques de racémisation lors des processus d'activation et de couplage.
Pour réaliser la protection de la fonction aminé, on fait réagir le di-carbonate de ter-butyle :
Figure imgf000014_0002
qui en présence des mélanges eau/solvants organiques et d'une base conduit à la formation d'un alpha amino-acide protégé par le groupe BOC :
a
Figure imgf000014_0003
avec : R' = H ou groupement C-protecteur,
R4 = chaîne latérale de l'amino-acide, éventuellement protégée.
Malgré les avantages du groupe BOC, les autres groupements connus pour protéger la fonction aminé des alpha amino-acides peut être utilisés.
En ce qui concerne les groupements activateurs du carbonyle, ils peuvent être choisis parmi les dérivés du dicyclohexylcarbodiimide selon une technique utilisée par KWAPISZEWSKI et coll. (déjà cité). La réaction mise en oeuvre peut être symbolisée par la réaction suivante :
Figure imgf000014_0001
BOC- amino-acide DCC O-acylisourée
( intermédiaire activé) puis :
Figure imgf000015_0001
BOC-amino-acide -Benzocaine DCU avec : R 4 = chaîne latérale de l'amino-acide, éventuellement protégée.
Cette technique convient aussi bien pour la fixation d'un alpha amino-acide sur l'azote d'un groupement aniline que pour la synthèse d'oligopeptides proprement dits.
On peut également choisir comme groupement Z activant le groupe carboxyle des esters d'alcool formant un anion oxygéné particulièrement stable. On peut citer par exemple les esters dérivés du pentafluorophénol et les esters dérivés de la N-hydroxysuccinimide.
L'utilisation des esters activés présente l'intérêt de donner comme sous produit de couplage des composés qui sont plus facilement séparés du produit désiré.
Toutefois, ces esters activés ne sont pas toujours assez activés pour permettre la réaction avec tous les anesthésiques dérivés des acides amino-benzoïques, et notamment avec la benzocaïne. Une autre manière d'activer le groupement carboxyle est de former des anhydrides mixtes. La réaction de formation de liaisons peptidiques est alors la suivante :
Figure imgf000016_0001
Anhydride mixte Peptide avec : Y = groupement N-protecteur,
R4 = chaîne latérale de l'acide aminé activé,
R' = radical du composé activant,
R"= structure du composant aminé, à l'exception de son extrémité
-NH2.
Cette technique a été utilisée anciennement mais présente toutefois l'inconvénient de posséder deux centres électrophiles susceptibles de donner, par attaque d'un réactif aminé, deux produits d'acylation. Les anhydrides mixtes préférés sont les anhydrides formés à partir des chloroformiates et plus particulièrement des chloroformiates encombrés comme par exemple le chloroformiate d'isobutyle. Le réactif préféré pour le greffage du premier chaînon sur le composé anesthésique étant l'utilisation de l'anhydride mixte formé par l'amino-acide que l'on désire greffer avec du chloroformiate d'isopropényle (IPCF). Ce composé peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet français 2 421 866.
De tels anhydrides mixtes ont été utilisés par Monsieur JAOUADI lors de sa thèse d'Etat soutenue à l'Université de Montpellier U.S.T.L., 1984. Une fois le premier chaînon fixé sur le composé anesthésique, on peut allonger la chaîne latérale selon le schéma précédent qui est détaillé ci-après en prenant comme exemple de composé anesthésique la benzocaïne.
A partir du dérivé BOC-aminoacyl-benzocaïne, la synthèse suppose l'allongement de la chaîne peptidique par :
la déprotection de l'extrémité α -NH 2 du BOC-amino-acylbenzocaïne,
. une succession d'étapes de couplage et de N α -déprotection,
. une déprotection finale, du α -NH2 et, éventuellement, des chaînes latérales fonctionnelles, en une ou plusieurs étapes.
Les aspects relatifs aux méthodes de déprotection seront discutés ultérieurement.
L'allongement de la chaîne peptidique a été réalisé selon la même méthode d'activation et de couplage que celle décrite pour la synthèse des BOC-aminoacyl-benzocaΪne :
Figure imgf000017_0001
BOC-peptide-Benzocaine " supérieur' avec : m = nombre d'amino-acides identiques ou différents, m variant de
1 à 9,
R4 = chaîne latérale des amino-acides, éventuellement protégée. N
Figure imgf000018_0001
L1, L2, L3 représentent d'éventuels groupements protecteurs des chaînes latérales R5, R2, R3
-Et
Figure imgf000018_0002
-CH2-CH3 La protection des fonctions des alpha amino-acides, telles que les groupements amines supplémentaires dans la lysine, ou le groupement hydroxyle de la serine est réaiisé selon la technique classique en la matière.
Les exemples suivants non limitatifs tous mis en oeuvre à partir d'alpha amino-acides naturels, donc sous forme L lorsque le C en alpha est asymétrique, permettront à l'homme de l'art de mieux comprendre la synthèse oligopeptidique des composés selon l'invention, leur intermédiaire reactionnel et les composés synthétisés à titre comparatif ainsi que l'intérêt de la présente invention.
Les abréviations des alpha amino-acides utilisées sont celles couramment utilisées en la matière à savoir :
Gly (glycine), Ala (alanine), Val (valine), Leu (leucine), lleu (isoleucine), Phe (phenylalanine), Ser (serine), Thr (threonine), Lys (lysine), Lys-OH (δ-hydroxylysine), Arg (arginine), Asp (acide aspartique), Asp-NH2
(asparagine), Glu (acide glutamique), Glu-NH2 (glutamine), CySH (cystéine), CyS-SCy (cystine), Met (méthionine), Tyr (tyrosine), Thy (thyroxine), Pro (proline), Hypro (hydroxyproline), Try (tryptophane), His (histidine).
Exemple 1 : Synthèse des oligopeptides
Synthèse de BOC-ala-Benzocaïne (intermédiaire reactionnel pour composé cité à titre comparatif).
On dissout 21.12 mmol d'amino-acide protégé (BOC-ala-COOH) dans 100 ml de THF anhydre (sèché sur fils de sodium). Après l'addition de 23,0 mmol de N-méthylmorpholine, le milieu est refroidi à 0°C. On ajoute alors goutte à goutte 21 ,1 mmol d'IPCF. Instantanément un précipité de chlorhydrate de N-méthyl-morpholinium apparaît. La formation de l'anhydride est vérifiée par spectroscopie IR : 1830 cm (F), 1755 cm- 1 (f). Après 15 minutes entre 0 et + 5°C, 20,0 mmol de benzocaïne, en présence de 21,1 mmol de triéthylamine, en solution dans 100 ml de THF, sont ajoutées au mélange. On laisse remonter la température à l'ambiante
(environ 20°C).
La réaction est suivie par :
-IR : disparition progressive de la bande à 1830 cm- 1, -CCM : solvant acétate d'éthyle/hexane 1 /1 en volume.
Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis concentré. On redissout le mélange dans l'acétate d'éthyle, puis on procède à une série d'extractions, successivement à l'eau saturée de NaHCO3, à l'eau distillée, à HCl 0,1 N, et à l'eau distillée jusqu'à retour à un pH voisin de la neutralité. La phase organique est séchée sur MgSO4 , et le produit souhaité obtenu, à l'état pur, par précipitation dans l'éther diéthylique et séchage sous un vide partiel de 133 Pascal, soit environ
1 mm de mercure (température ambiante).
Rendement = 70 %
Identification du produit :
( 1 ) SM : 337 (MH)+, 281 (HOOC-NH-ala-benzocaïne + H+, soit
MH+ -(CH3)3C+H+)
(2) Analyse élémentaire (%) C H N O théo. 60,71 7,14 8.33 23,81 exp. 58,85 6,95 8,40 23,80.
Synthèse de BOC-gly-benzocaïne (intermédiaire réactionnel pour composé cité à titre comparatif)
On a préparé de la même façon la BOC-gly-benzocaïne dont les données du spectre infra-rouge sont les suivantes :
IR (KBr) : 3360 cm- 1 (m), 1720 cm- 1 (F), 1680 cm- 1 (F), 1600 cm- 1 (F),
1540 cm (F et large), 1289 cm- 1 (F et large).
Synthèse de BOC-L phe-benzocaïne (intermédiaire reactionnel pour composé selon l'invention).
De la même manière a également été obtenue la BOC-L phe-benzocaïne.
RMN1H (200 MHZ, chloroforme-d) :
δ (ppm) : 1,40 (12H, CH3 benzo. et BOC), 3,15 (2H, Hββ , phe),
4,35 (2H, CH2 benzo.), 5,20 (1H, Hα phe),
7,25 (5H, ∅ phe), 7,50 et 7,90 (2H et 2H,∅ benzo.), 8,30 (1H, NH benzo.)
IR (KBr) : 3360 cm- 1 (m), 1710 cm- 1 (F), 1690 cm- 1 (m), 1670 cm- 1 (F),
1520 cm- 1 (F et large), 1275 cm- 1 (F et large).
Analyse élémentaire : (%) C H N O théo. 66,99 6,79 6,79 19,41 exp. 67,09 6,81 7,02 18,91 On a ainsi également réalisé la synthèse de la di-BOC-lys-benzocaïne de la BOC-glu(OBzl)-benzocaïne et de la BOC-ser(OBzl)-benzocaïne (Bzl signifiant benzyle). Ces composés sont des intermédiaires réactionnels pour composé cité à titre comparatif.
La N déprotection est réalisée par l'acide chlorhydrique à froid
(température inférieure à 20° C) dans du dioxanne anhydre.
La déprotection des fonctions acides et alcools est réalisée par hydrogénation catalytique sur palladium.
L'allongement de la chaîne oligopeptidique est réalisé de la même façon que la synthèse de la BOC-ala-benzocaïne.
On a préparé selon les mêmes techniques de synthèse les composés suivants :
HCl,NH2gly-benzocaïne (composé cité à titre comparatif) , HCl, NH2alabenzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH 2phe-benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2lys-benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH2glu-benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH2ser-benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH 2gly-gly- benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH-gly-phe-benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH4ala-phe-benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2phe-phe-benzocaïne (composé selon l'invention),
HCl, NH2lys-phe-benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2glu-phe- benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2ser-phe-benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2(gly),-benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH2(gly)2-phe-benzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2(gly)4-benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH2(gly)3- phebenzocaïne (composé selon l'invention), HCl, NH2(ser)4 -benzocaïne (composé cité à titre comparatif), HCl, NH2(gly)4-phe-benzocaïne (composé selon l'invention).
Exemple 2 : Essai de l'activité anesthésique de conduction
Les solutions destinées à être administrées chez le lapin ou le cobaye sont préparées extemporanément. Les suspensions (dans le sérum physiologique ou le mélange DMF/sérum physiologique 1/9 en volume sont préalablement préparées au laboratoire, le diamètre moyen des particules étant voisin de 20 μm. Ces suspensions sont chimiquement stables, sur une durée minimaie d'un mois.
L'activité anesthésique de conduction de la composition testée a été mesurée par la disparition du réflexe de contraction du muscle peaucier lorsque l'on pique la peau du dos de l'animal.
Les essais ont été réalisés sur des lots de dix cobayes albinos de souche Hartley, pesant environ 300 g.
Les dérivés de la benzocaïne ont été administrés, soit en solution dans le sérum physiologique, soit à l'état de suspension pour les dérivés peu solubies dans l'eau, et ont été préparés comme indiqué.
Au temps t = 0, la substance à tester est injectée par vole sous-cutanée, au niveau de la région lombaire. Le volume injecté est de 0,25 ml. Trente minutes après l'injection, puis, à nouveau toutes les 30 minutes et jusqu'à disparition de l'effet, l'activité anesthesique locale est vérifiée en piquant avec une aiguille le point ou a été pratiquée l'injection: on contrôle ainsi la présence ou l'absence du réflexe peaucier. La piqûre du point symétrique à celui de l'injection par rapport à la colonne vertébrale permet de vérifier l'existence du réflexe pour un point non anesthésie.
L'essai est considéré comme positif lorsque la piqûre n'entraîne pas de réflexe.
Pour chaque temps, on effectue la somme des essais positifs recueillis chez les 10 cobayes, et l'on détermine une notation moyenne.
L'activité anesthesique locale des différents produits est comparée en traçant la courbe reliant le logarithme de la notation moyenne obtenue au temps écoulé depuis l'injection.
- La figure 1 représente l'activité anesthesique de conduction de la benzocaïne et de ses dérivés HCl, NH2 X-benzocaïne avec X = gly, ala, phe, ser en solution à 1 % dans le sérum physiologique.
On remarque ici l'aspect tout à fait exceptionnel et surprenant du composé pour lequel X = phe qui est le seul de la série à avoir une activité significativement supérieure à celle de la benzocaïne. Il est à noter que toutes les solutions sont à 1 % en poids et qu'ainsi lorsque les alpha amino-acides greffés ont un fort poids moléculaire, la quantité réelle de benzocaïne injectée est bien inférieure ; dans le cas de la phénylalanine cela ne représente que 47 % d'équivalent de principe actif.
- la figure 2 montre l'influence de la concentration du composé
HCl, NH2-phe-benzocaïne sur l'activité anesthésique de conduction, en comparaison avec la benzocaïne.
Il est à noter que dans le cas où l'on utilise une benzocaïne substituée par ia phénylalanine à la même quantité molaire que la benzocaïne, c'est-à-dire phénylalanine-benzocaïne à 2,1 %, on obtient un effet plateau de 5 heures, ce qui est tout à fait exceptionnel.
- la figure 3 montre l'activité anesthésique de conduction des dérivés HCl, NH2(gly)p-phe benzocaïne à la concentration de 1 % dans le sérum physiologique. Il convient de remarquer les effets plateau extrêmement prolongés des composés pour lesquels p = 1, supérieurs à 6 heures, les effets plateau relativement courts des composés pour lesquels p - 2 ou p = 4 avec une décroissance très rapide dès la fin de l'effet plateau.
- la figure 4 montre l'activité anesthesique de conduction des mêmes composés mais pour lesquels la concentration au lieu d'être de 1 % correspond à une concentration équi-molaire à celle de la benzocaïne 1 %.
Tous les composés testés présentent un effet plateau, cependant que les composés pour lesquels p = 3 ou p = 4 présentent une décroissance rapide à la fin de l'effet plateau. Les composés pour lesquels p = 2, p = 1 ont une durée d'action particulièrement longue puisque l'on ne décèle aucun infléchissement après plus de 6 heures.
- les figures 5 et 6 montrent l'activité anesthésique de conduction de la benzocaïne et de ses dérivés de la série HCl,NH2X-phe benzocaïne avec X = gly, ala, phe, lys ou ser. Tous les composés présentent une activité supérieure à celle de la benzocaïne. Ceux dont la durée d'activité est la plus importante sont très nettement ceux où X représente la glycine ou l'alanine. La figure 5 correspond à une concentration de 1 % en poids dans le sérum physiologique, cependant que la figure 6 correspond à une concentration équimolaire à celle de la benzocaïne 1 %. - la figure 7 représente l'activité anesthésique de conduction de la benzocaïne et de ses dérivés de la série HCl,NH2(gly)p-phe-benzocaïne en fonction du temps et du nombre p d'unités glycines à des concentrations équimolaires à 1 % de benzocaïne.
Ainsi, il a été montré que l'activité de la benzocaïne pouvait être modifiée par le greffage d'une chaîne oligopeptidique sur l'azote du groupement aniline. Le choix de la séquence d'amino-acide est déterminant sur l'action anesthésique de conduction, son intensité, sa durée et la rapidité de sa résorption après l'effet maximum. Le choix de la L phénylalanine, comme alpha amino-acide C-terminal permet un accroissement très significatif en intensité et en durée d'activité vis-à-vis de l'anesthésique de départ. L'addition ultérieure d'alpha amino-acide C terminal permet de moduler l'effet plateau, sa durée et la rapidité de la chute de l'anesthésie à la fin du plateau.
Plus précisément, la famille d'anesthésiques issus de la benzocaïne et symbolisée par la formule NH2(gly)p-phe-benzocaïne, présente les caractéristiques suivantes, lorsque ces composés sont injectés à une concentration molaire équivalente à 1 % de benzocaïne :
- les dérivés pour lesquels p = 0, 1 ou 2 injectés en suspension dans le sérum physiologique, permettent une anesthésie de longue durée (5 ou 6 heures).
- les dérivés pour lesquels p est égal à 3 ou à 4 administrés en solution présentent l'un et l'autre une action pharmacologique sensiblement identique, constante pendant 3 heures aux alentours de 100 % d'activité (100 % des animaux testés étant anesthésiés). Après cette période l'activité anesthesique chute brusquement de 50 % (la moitié des animaux testés n'étant plus anesthésiés) en 30 minutes et disparaît totalement en 1 heure - 1 heure et demie.
Les composés du type ci-dessus dans lesquels la glycine a été remplacée par l'alanine donnent des résultats similaires. Les séquences lysine/phénylalanine et sérine/phénylalanine ont également leur spécificité.

Claims

REVENDICATIONS
1. Application des composés de formule I :
Figure imgf000025_0001
où B est tel que R-NH-B soit un anesthesique dérivé des acides aminobenzoïques ;
où R est H ou un radical C 1-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5 ;
où [AA]n est un groupement oligopeptidique de 1 à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de 1 à 10 et AA représente les amino acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou D, L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la précision que lorsque R-NH-B est la benzocaine, le premier acide C-terminal est la L phénylalanine lorsque n = 1 et la L, D ou D,L phénylalanine lorsque n est supérieur à 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
à la préparation de compositions pharmaceutiques utiles com anesthésiques .
2. Application selon la revendication 1, caractérisée par le fait que lesdits composés répondent à la formule la :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R, AA et n ont la même signification que dans la revendication 1, le premier acide C-terminal étant de préférence un alpha amino-acide choisi parmi les alpha
amino-acides lipophiles, de préférence la phénylalanine ;
X1 et X2 semblables ou différents sont H ou des radicaux alcoyle en C 1-C4, halogène, hydroxy en C 1-C6 ;
R1 est H ou le radical correspondant à un alcool, ce dérivé d'alcool pouvant conduire à un ester de l'acide benzoïque, en particulier R1 peut être C 1-C5 alcoyle linéaire ou ramifié, ledit alcoyle pouvant porter un ou plusieurs groupements fonctionnels en position 2 à 5.
3. Application selon la revendication 2, caractérisée par le fait que lorsque R1 est un groupement alcoyle portant des groupements fonctionnels, lesdits groupements fonctionnels sont choisis dans le groupe constitué par les groupements hydroxy, C 1-C5 alcoxy, amino, ledit groupement amino pouvant être mono ou disubstitué par des groupements C 1-C5 alcoyles, les substituants pouvant former avec le groupement amine un hétérocycle azoté en C5 ou C6.
4. Application selon les revendications 2 et 3 prises séparément, caractérisée par le fait que lesdits composés présentent la formule suivante :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle A' représente :
. H
. un groupement oligopeptidique [AA]r où r est un nombre entier de 1 à 9 et où [AA] représente soit un amino-acide naturel, soit un alpha amino-acide synthétique sous forme D ou sous forme L, les amino-acides pouvant être différents lorsque r est différent de 1.
5. Application selon la revendication 4, caractérisée par le fait que A' représente :
O
)p où p est un nombre entier tel que 0≤ p≤4 , L-alanine),
(L-sérine), ou
(L-lysine)
Figure imgf000027_0001
6. Application selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée par le fait que lesdites compositions sont des compositions injectables anesthésiques de conduction.
7. Composés de formule
Figure imgf000028_0002
dans laquelle A' représente :
. H
. un groupement oligopeptidique [AA]roù r est un nombre entier de 1 à 9 et où [AA] représente soit un amino- acide naturel, soit un alpha amino-acide synthétique sous forme D ou sous forme L, les amino-acides pouvant être différents lorsque r est différent de 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Composés selon la revendication 7, caractérisés par le fait que A' représente : p où p est un nombre entier tel que 0≤ p≤ 4 L-alanine)
(L-sérine)
(L-lysine)
Figure imgf000028_0001
9. Procédé de potentialisation des anesthésiques présentant un groupement aminé aromatique, caractérisé par le fait que l'on greffe sur ladite aminé aromatique un oligopeptide de 1 à 10 alpha amino-acides, le premier de ces alpha amino-acides étant, lorsque l'aminé aromatique est la benzocaïne , la phénylalanine, de préférence la L phénylalanine, et sa forme L lorsque la phénylalanine est le seul alpha amino- acide greffé.
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