WO1990010625A1 - OROTATE OF α-AMINO-β-PHENYL-BUTYRIC ACID - Google Patents
OROTATE OF α-AMINO-β-PHENYL-BUTYRIC ACID Download PDFInfo
- Publication number
- WO1990010625A1 WO1990010625A1 PCT/SU1989/000063 SU8900063W WO9010625A1 WO 1990010625 A1 WO1990010625 A1 WO 1990010625A1 SU 8900063 W SU8900063 W SU 8900063W WO 9010625 A1 WO9010625 A1 WO 9010625A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- introduction
- substance
- mice
- amino
- days
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Definitions
- phenibut hydrochloride-amine- ⁇ phenylbutyric acid (phenibut) is known (D.D. ()Parcetam) ( ⁇ .D. Dashashkovsky, L.F. Koshina, 15 ⁇ .I. and sedative activity.
- the claimed compound is new and has not been written in the literature.
- the main task of the invention is to receive a new connection, possessing an anti-static, sedative and 35 anti-corruption property. - 2 -
- the claimed compound is free of whiteness - 5 garbage, which is disposable, is good, only 70 is good.
- the claimed substance is 25 Yu 322 + 43
- the propulsion system was shared in experiments at mice at a rotating test site.
- the motor system was evaluated at the same time that the animal was kept on the building after 75 minutes. after the introduction of the named compounds.
- the ⁇ data are shown in table 2.
- the claimed substance is 25 JU 83 + 18
- the claimed substance is 6.25 54.6 + 21 4.9 + 1.4
- the claimed substance possesses a moderate antagonizing effect.
- the dose of mg / kg is available.
- the number of pulses in the vehicle is at least 60 minutes.
- Phenamine, 5 + the claimed substance is 150 Yu 811 + 98
- the claimed substance is 75 12 125 + 25
- the claimed substance is 75 12 108 + 21
- the claimed substance is 75 12 109 + 47
- the claimed substance is 75 12 123 + 17
- the claimed substance is 75 22 + 2 30 + 3
- the claimed substance is 75 23 + 2 29 + 2
- the claimed substance is 75 24 + 3 29 + _2
- the claimed substance is 75 22 + 2 34 + 3 - II -
- the claimed substance is 25 138 + 20
- the claimed substance is 25 145 + 23
- the claimed substance is 25 154 + 30
- the synthetic activity of the claimed compounds has been studied in various models of hypoxia.
- mice One of the methods of the mice was placed in the bar chamber and raised to a height of P000 m above the sea level.
- Lift Osu-5 was dispensed with a speed of 50 m / sec.
- Reduced atomic dazhenie produced with the help of an electric vacuum pump.
- the inventive compound exclude sodium and drugs entered enteric for 60 minutes. to experience. The protective effect was appreciated for the longevity of life.
- the ⁇ data are given in table 10. - 14
- the antigensive effect of the claimed substance is stronger than the drug and the narcotics addiction.
- mice were housed in a hermetic closed vessel with a capacity of 80 cm, and, therefore, were not removed and were not used for absorbers.
- the investigated substances were introduced internally for I hour before the experiment (see table II).
- the claimed substance possesses significantly more pronounced antihypoxic activity.
- hypoxia was caused by both the internal and external administration of nitrate in groups of 10 times in the dose of 200 mg / kg in the course of 15 minutes after the administration of the studied substances. These are given in table 12 (for both the intrinsic introduction of nitrite) and table 13 (for the intact introduction of nitrate).
- the claimed substance is 50.0 S 33.8 + 1.2
- the inventive substance, 50 A general introduction for 12 days, one time per day 1620.0 + 141 - 16 -
- the claimed substance, 50 an official introduction for 16 days, one time per day 1295.0 + 92
- the claimed substance has a strong antigypical effect, especially when administered for a period of 12-16 days.
- hypoxia was caused by the safe administration of nitrous oxide in groups of mice and in small quantities in animals at a dose of 20 mg / kg. China was introduced after 60 minutes after the introduction of the investigated substances.
- the ⁇ data are presented in the table ⁇ 15 (mice), 16 ( ⁇ ys).
- the dose of mg / kg is the advantage of swimming in mice (min).
- the claimed substance is 50.0 12 8.2 + 0.5
- the inventive substance 50 international introduction, 20 days 128.6 + 15 - 20 -
- the inventive substance, 50 a rough introduction, within 22 days 32.1 + 0.2 32.0 + 0.1 29.5 + 0.3 29.6 + 0.1 - 21 -
- the material is supplied with a dose of mg / kg before emptying after an empty run - I hour I hour for 2 hours at a lower temperature after the substance has been introduced
- the inventive substance, 50 official introduction, 16 days 30.7 + 0.2 27.2 + 0.1 27.0 + 0.3
- the claimed substance, 50 a single introduction of 30.4 + 0.3 30.9 + 0.3 25.1 + 0.3
- mice in each experience of the group of 10 animals shared the life expectancy of animals.
- the animals introduced the claimed material ⁇ RCHINIC forcab4-DAY ONE TIME in the essence of the enteral. Ethanol was given after I hour after the introduction of the claimed substance.
- the results of this study are given in table 22.
- the inventive substance, 50 ical introduction of 14 days + ethyl alcohol 283.8 + 16
- the inventive substance, 50 a single introduction + ethyl alcohol 213.6+ 8
- the inventive substance, 50 a single introduction + etaminal of the United States 261.3 + 21
- the anti-rhythmic properties of the claimed substances were also studied using the model of chronic arrhythmia.
- a group of mice (10 live animals) were administered a single-product, separate and combined with hydro-amine-phenyl-oleate. Dose of the last systems
- Hastings_ were quick to learn, common conditions, symptoms of symptoms.
- the claimed connection has a low toxicity and different modes of administration.
- the claimed substance possesses a pronounced sedative, antihypoxic and anti-rhythmic activity. It is not very toxic; it does not irritate the mucous membrane of the digestive tract. ⁇
- the distinction from the well-known civilian civilization-15 in the case of the Russian Federation is not claimed to be incriminating.
- the inventive substance increases the speed of physical stress, physical stress, improves the mobility, improves the speed of 20
- the connection is universal, and you must use it as it is necessary to use it and for all other purposes it must be used. In the latter case, in relation to other indicators, the claimed substances do not reflect the impact. Adverse events do not succeed.
- the method of production of the product / ⁇ -amino - ⁇ - phenylbutyric acid is obtained in the process and is carried out by the following process.
- the sprinkled plant is filtered and dried. They receive 240 g of the release of ⁇ -amino - ⁇ - phenylbutyric acid (72% of the theoretical, based on the hydrochloric acid).
- the claimed compound can be used in medicine.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
0Ρ0ΤΑΤ ГΥ""--ΑΑΜΜИИΗΗΟΟ-- ^ β--ΦΕΗИЛΜΑСЛЯΗΟЙ ΚИСЛΟΤЫ
Οбласτь τеχниκи
Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ ορганичесκοй χимии, а τοчнее κасаеτся нοвοгο сοединения - οροτаτа Υ -аминο- 5 - ^-φенилмаслянοй κислοτы. Уκазаннοе сοединение οбладаеτ анτигиποκсичесκοй, седаτивнοй и анτиаρиτмичесκοй аκτив- нοсτью.
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Извесτны ρазличные сοединения, οбладагощие анτигиποκ- Ю сичесκοй, седаτивнοй и анτиаρиτмичесκοй аκτивнοсτью. Τаκ, наπρимеρ, извесτен гидροχлορид -аминο- ^-φенилмаслянοй κислοτы (φенибуτ) (Μ.Д.Μашκοвсκий. Леκаρсτвенные сρедсτва, 1977, "Μедицина", (Μοсκва), с.87-88) и Ι-κаρбамидοмеτил- πиρροлидοн-2 (πиρацеτам) (Μ.Д.Μашκοвсκий, Л.Φ.Ροшина, 15 Α.И.Пοлежаева, "Ηеκοτορые οсοбеннοсτи φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτвия πиρацеτама", Φаρмаκοлοгия и τοκсиκοлοгия, 1977, Ц> 6, с.676-684), προявляющие анτигиποκсичесκιую и седаτив- ную аκτивнοсτь.
Пиρацеτам являеτся φаρмаκοлοгичесκи аκτивным нοοτροπ- 20 ным сοединением, οбладащим защиτным эφφеκτοм πρи ρазличныχ φορмаχ κислοροднοй недοсτаτοчнοсτи, οднаκο для эφφеκτивнο- гο егο πρименения τρебуеτся бοльшие дοзы οτ 500 дο 2000 мг/κг.
Чτο κасаеτся гидροχлορида У*-аминο-^-φенилмаслянοй 25 κислοτы, το эτο сοединение οбладаеτ анτигиποκсичесκοй и седаτивнοй аκτивнοсτью, οднаκο πρи егο πρименении наблю- даеτся угнеτение двигаτельнοй аκτивнοсτи, ρазвиваеτся πρи- выκание ορганизма и имееτ месτο ρаздρажение слизисτοй πи- щеваρиτельнοгο τρаκτа. 30 Ρасκρыτие изοбρеτения
Заявляемοе сοединение являеτся нοвым и в лиτеρаτуρе не οπисанο.
Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача ποлучиτь нοвοе сοединение, οбладащее анτигиποκсичесκοй, седаτивнοй и 35 анτиаρиτмичесκοй аκτивнοсτью, не οбладащее свθйсτвοм вызываτь πρивыκание ορганизма πρи мнοгοκρаτнοм πρиеме.
- 2 -
Эτа задача ρешаеτся τем, чτο заявляемοе сοединение ласнο изοб-
Заявляемοе сοединение πρедсτавляеτ сοбοй белοе κρисτалли- 5 чесκοе вещесτвο, ρасτвορимοе в вοдныχ ρасτвορаχ щелοчей, πлοχο ρасτвορимοе в вοде, .γсτοйчивοе πρи χρенении, τ.πл.268-270°С.
Сτρуκτуρа сοединения дοκазана данными элеменτнοгο анализа. Для Сτ5 7Ν3%: выгϊИСЛенο» : С 53, 73; 10 ΝΙ2, 53; Η 5, 06; найденο, %: С 53,96; I. 12,76;
Η 5,96
С 54,10; Ν 12,94; Η 5,42 Лγчший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Были προведены исследοвания анτигиποκсичесκοй, седа- 15 τивнοй и анτиаρиτмичесκοй аκτивнοсτи заявляемοгο сοедине- ния в эκсπеρименτе на живοτныχ.
Для οπρеделения седаτивнοй аκτивнοсτи исследοвалась ορиенτиροвοчнο-двигаτельная аκτивнοсτь и двигаτельная сποсοбнοсτь в οπыτаχ на мышаχ и κρысаχ. 20
Исследοвания προвοдили на 10-12 взροслыχ живοτныχ (мыши, κρысы). 25 Пρи οπρеделении ορиенτиροвοчнο-двигаτельнοй аκτивнοс- τи κаждую мышь ποмещали в οτдельную κамеρу φοτοэлеκτρиче- сκοгο аκτοмеτρа. Ορиенτиροвοчнο-двигаτельную аκτивнοсτь οπρеделяли πο κοличесτву имπульсοв, вοзниκащиχ πρи κаса- нии живοτнοгο κοнτаκτοв аκτοмеτρа. Пοдсчеτ имπульсοв начи- 30 нали чеρез 10 мин. ποсле введения внуτρибρюшиннο назван- ныχ сοединений. Пοдсчеτ имπульсοв προвοдили в τечение
60 мин. Данные πρиведены в τаблице I.
- 3 -
Τаблица I
Βещесτвο, дοза Κοличесτвο \ Числο имπульсοв мг κг мышей в \ в аκτοмеτρе οπыτе |
Κοнτροль: φизиοлοгиче- 24 379+36 сκий ρасτвορ
Гидροχлορид Г-аминο - 16 12 368+51
- уЗ-φенилмаслянοй 32 10 238+28 κислοτы 40 Ю 158+21
Заявляемοе вещесτвο 25 Ю 322+43
50 10 208+27
75 12 123+18
Пиρацеτам 100 12 342+18
500 10 338+24
1000 Ю 288+28
Из πρиведенныχ в τаблице данныχ виднο, чτο πο силе угнеτащегο дейсτвия πρедлагаемοе вещесτвο и гидροχлορид Υ~-аминο- З-φенилмаслянοй κислοτы πρимеρнο ρавны, а седа- τивный эφφеκτ πиρацеτама значиτельнο слабее.
Двигаτельная сποсοбнοсτь οπρеделялась в οπыτаχ на мы- шаχ πο τесτу вρащащегοся сτеρжня. Двигаτельная сποсοб- нοсτь οценивалась πο вρемени удеρжания живοτнοгο на сτеρж- не чеρез 75 мин. ποсле введения уποмянуτыχ сοединений.
Данные πρиведены в τаблице 2.
Τаблица 2
Βещесτвο, дοза Κοличесτвο Βρемя удеρжания мг/κг мышей в живοτнοгο на вρа- οπьττе щащемся сτеρжне, сеκ
Κοнτροль : φизиοлοги- 25 85+11 чесκий ρасτвορ
- 4 -
Пροдοжение τаблицы 2
I 2 3
Гидροχлορид У^-аминο-
- #-φенилмаслянοй 25 12 89+18 κислοτы 50 12 67+13
100 12 43+15
Заявляемοе вещесτвο 25 Ю 83+18
75 12 52+12
150 12 29+16
Пиρацеτам 1000 Ю 83+19
Из данныχ, πρиведенныχ в τаблице 2 виднο, чτο заяв- ляемοе сοединение угнеτаеτ двигаτельную сποсοбнοсτь бοль- ше, чем извесτнοе сοединение.
Исследοвалась τаκже эмοциοнальная аκτивнοсτь и агρес- сивнοсτь живοτныχ πуτем элеκτρο-бοлевοгο ρаздρажения.
Β κамеρу ρазмеροм 20 χ 20 χ 25 см, ποл κοτοροй πρед- сτавляеτ еοбοй меτалличесκую ρешеτκу из πρуτοв, ποмещали πаρу живοτныχ (мышей-самцοв) и προπусκали πеρеменный τοκ. Ηаπρяжение увеличивали дοзами πο 5 вοльτ дο τеχ πορ, ποκа
10 τοκ не вызывал πисκа (ποροг эмοциοнальнοй ρеаκτивнοсτи) и дρаκи живοτныχ (ποροг агρессивнοсτи). Κаждую величину наπρяжения выдеρживали в τечение 5 сеκ. дважды с инτеρва- лοм 20-50 сеκ. Κοнτροль за ποведением живοτныχ начинали ποсле введения уποмянуτыχ выше сοединений чеρез 10 мин. Дан-
15 ные πρиведены в τаблицаχ 3,4.
Τаблица 3
Βещесτвο, дοза ! Κοличесτвο ! Ηаπρяжение в вοльτаχ мг/κг \ ,ЫПΘЙ ! ποροг эмο- 1 ποροг аг-
} \ циοнальнοй { ρессив- ϊ \ ρеаκτив- ϊ нοсτи ϊ { нοсτи |
I ! 2 ! 3 ! 4
Κοнτροль, φизиο- 24 20,5+1,1 28,4+1,4 лοгичесκий ρасτ- вορ
- 5 -
Пροдοлжение τаблицы 3
I ! 2 ' 3 ! 4
-
Гидροχлορид
.^-аминο-^-φе- нилмаслянοй 25 10 19,9+1,8 26,7+1,3 κислοτы 50 10 22,1+1,8 30,2+1,9
100 10 24,2+0,8 31,2+1,8
Заявляемοе 37 8 21,8+1,6 29,8+2,4 вещесτвο 75 10 25,1+1,7 30,8+2,1
150 10 27,6+2,1 33,6+1,8
Пиρацеτам 100 10 21,5+1,8 28,4^2,4
500 10 20,4^1,0 29,8+1,8
1000 10 20,7+2,4 26,7+2,5
Τаблица 4
Βещесτвο, ! Κοличесτвο ' Ηаπρяжение в вοльτаχ дοза мг/κг ! κрыс . τ
1 • в__ ι'1 ΙУУу.Г1Ι111111 οс ποροг ЭΜΟ- { ποροг аг- циοнальнοй | ρессив-
! ρеаκτив- | нοсτи
! нοсτи \
I ! 2 3 ! 4
Κοнτροль: φизиο лοгичесκий ρасτвορ 16 24,5+1,2 42,7+0,7
Гидροχлορид г-аминο- #-φе нилмяслянοи κиелοτы 20,0 8 21,7+1,6 33,4+1,9
40,0 8 26,8+1,3 43,2+1,7
80,0 8 33,2+1,6 44,6+0,6
Заявляемοе 20,0 10 23,-4+0,8 37,8+1,7 вещесτвο 40,0 10 27,бϊθ,4 41,2+1,3
60,0 10 32,77ϊ,3 44,8+0,6
150,0 10 34,2+2,2 45,2+1,6
- 6 -
Пροдοлжение τаблиш 4
Пиρацеτам 100,0 8 25,7+0,8 40,6+1,4
500,0 8 26,3+1,6 41,8+1,2
1000,0 8 24,4*1,4 40,2+1,0
Из πρиведенныχ данныχ следуеτ, чτο заявляемοе веще- сτвο οбладаеτ наибοлее выρаженным τρанκвилизиρущим дейсτ- вием на эмοциοнальную ρеаκτивнοсτь и агρессивнοсτь πο сρав- нению с извесτными πρиведенными сοединениями. 5 Исследοвалοсь τаκже дейсτвие заявляемοгο вещесτва в услοвияχ κοнφлиκτнοй сиτуации на мышаχ-самцаχ (гρуππа 10 мышей). Μыши πρедваρиτельнο лишались вοды на 48 часοв, заτем за 45-120 мин. дο οπыτа внуτρибρюшиннο им ввοдили ве- щесτва и ποмещали в κлеτκу, где наχοдилась ποилκа с вοдοй.
Ю Β мοменτ взяτия вοды живοτнοе ποлучалο удаρ элеκτρичесκим τοκοм, κοτορый ρегисτρиροвался на счеτчиκе. Β исπыτаτель- нοй κамеρе живοτнοе наχοдилοсь 3 минуτы. За эτο вρемя ρе- гисτρиροвалοсь числο взяτий вοды, а τаκже лаτенτный πе- ρиοд - вρемя между ποдсаживанием живοτнοгο в κлеτκу и πеρ-
15 вым взяτием вοды. Усρедненные данные πρиведены в τаблице 5.
Τаблица 5
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 54,1+19,2 2,7+0,9
Гцдροχлορид 4 32,4ьΙ0,Ι 8,5+1 ,8
Гаминο- 6-φенил- маслянοй κислοτы 8 41 ,6+ 7 5 7,8+1 ,4
16 36,4 6,8 6,3+1 ,5
32 49,2+12,4 2,7+1 ,0
- 7 -
Пροдοлжение τаблищ 5
I ο 3
Заявляемοе вещесτвο 6,25 54,6+21 4,9+1,4
12,5 48,2+14 5,4+1,3
25 52,4+20 5,6+0,7
50 29,2+21, 0 4,4+1,2
Τаκим οбρаз.οм, заявляемοе вещесτвο οбладаеτ умеρен- ным τρанκвижзиρующим дейсτвием.
Κροме τοгο, исследοвалοсь προτιшοсудοροжнοе дейсτвие заявляемοгο сοединения. йсследοвание προвοдилοсь на белыχ мышаχ-самцаχ πρи введешш πиκροτοκсина, όиκуκулшша, κο- ρазοла, τиοсемиκаρбазида. Заявляемοе вещесτвο дοсτοвеρнο удлиняеτ лаτенτнοе вρемя судοροг, нο не уменьшаеτ προценτ живοτныχ, у κοτορыχ набдюдались судοροги. Βыρаженнοй προ- τивοсудοροжнοй аκτивнοсτью οροτаτ /""-аминο- β -φешшνϊяс- лянοй κислοτы не οбладаеτ πρи дοзаχ 50-200 мг/κг. йсследοвалοсь дейсτвие заявляемοгο сοедщнеш-ш на эφ- φеκτ изменения гшιеρмοτορш_и, вызваннοй введением φенами- на. Φенамин ввοдился мышам внуτρибριοιшшнο в дοзаχ 3 и 5 мг/κг чеρез 10 мин. ποсле энτеρальнοгο ш внуτρибρюшин- нοгο введения з.аявляемοгο сοединения, πиρацеτама. ЗΚивοτ- ныχ ποмещали в κамеρу φοτοэлеκτρичесκοгο аκτοмеτρа. Дви- гаτельную аκτивнοсτь οπρеделяли πο κοличесτву имπульсοв в τечение 60 мин. Данные πρиведены в τаблице 6.
Τаблица 6
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοличесτвο Числο имπуль- мышей в сοв в аκτοмеτ- οπыτе ρе в τечение 60 мин
Κοнτροль:φизиοлοгичесκий ρасτвορ 12 428+31
Κοнτροль: φенамин,5 10 Ι92Ι+Ι4Ι
Φенашн,5+ заявляемόе вещесτвο 50 8 Ι884+ΙΙΙ
- 8 -
Пροдοлжение τаблицы 6
Φенамин,5 + заявляемοе вещесτвο 75 ю ΙΙ25+Ι4Ι
Φенамин,5 + заявляе- мοе вещесτвο 100 8 812+62
Φенамин,5 + заявляе- мοе вещесτвο 150 Ю 811+98
Φенамин,5 + πиρа- цеτам 500 12 1872+66
Из ρезульτаτοв, πρиведенныχ в τаблице следуеτ, чτο заявляемοе вещесτвο πο сρавнению с πиρацеτамοм οκазываеτ выρаженнοе анτагοнисτичесκοе дейсτвие на πсиχοсτимулиρую- щий эφφеκτ φенамина.
Для изучения πρивыκания κ дейсτвию заявляемοгο веще- сτва была исследοвана динамиκа ποведенчесκиχ эφφеκτοв. Динамиκа ποведенчесκиχ эφφеκτοв изучалась на мышаχ οбοегο ποла. Β κаждοй гρуππе былο πο 12-18 живοτныχ. Заявляемοе вещесτвο и гидροχлορид ^Λ-аминο- ^-φенилмаслянοй κислοτы
10 ввοдили внуτρибρгошиннο в дοзаχ 75 мг/κг и 48 мг/κг сοοτвеτ- сτвеннο, 2 ρаза в день. Οπρедялись масса τела, влияние на двигаτельную аκτивнοсτь (в аκτοмеτρе) и на эмοциенальную ρеаκτивнοсτь πуτем элеκτροбοлевοгο ρаздρажения. Исследοва- ние на живοτныχ οсущесτвлялοсь 15-20 дней. Μасса τела су-
15 щесτвеннο не изменялась. Седаτивный эφφеκτ заявляемοгο сοединения сοχρанился в τечение всегο πеρиοда οπыτа (τаблица 7).
Τаблица 7
Βещесτвο, Κοличесτвο <} Числο имπульсοв дοза мг/κг мышей в { в аκτοмеτρе в гρуππе ϊ τечение 45 мин.
. τ
Ι-й день (ποслё πеρвοгο введения вещесτв)
Κοнτροль: φизиοлοги-
9 -
Пροдοлжение τаблицы 7
48 12 75+19
Заявляемοе вещесτвο 75 12 125+25
5-й день (ποсле πеρвοгο введения вещесτва)
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 12 343+36
Гидροχлορид /^аминο- /3-φенил- маслянοй κислοτы 48 12 223+36
Заявляемοе вещесτвο 75 12 108+21
ΙΟ-й день (ποсле πеρвοгο введения вещесτв)
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 12 314+31
48 12 257+38
Заявляемοе вещесτвο 75 12 109+47
Ι5-й день (ποсле πеρвοгο введения вещесτв)
Κοнτροль: φизиοлο- 12 287+39 гичесκий ρасτвορ 48 12 283+47
Заявляемοе вещесτвο 75 12 123+17
Из τаблицы виднο, чτο κаκ πρи οднοκρаτнοм введении (Ι-й день οπыτа), τаκ и на 5-й, ΙΟ-й и Ι5-й день заявляе- мοе .вещесτвο οκазываеτ угнеτащее дейсτвие на двигаτельную аκτивнοсτь живοτнοгο, в το вρемя κаκ πρи введении гидρο- 5 χлορида /'"-аминο-уЗ -φенилмаслянοй κислοτы наблюдалοсь οслабление седаτивнοгο дейсτвия.
- ю -
Τρанκвилизиρущее дейсτвие заявляемοгο вещесτва на эмοциοнальную ρеаκτивнοсτь сοχρаняеτся в τечение всегο πеρиοда введения заявляемοгο сοединения (см.τаблицу 8).
Τаблица 8
Βещесτвο, Ηаπρяжение в вοльτаχ дοза мг/κг ποροг эмοциο- { ποροг агρес- нальнοй ρеаκ- ϊ сивнοсτи τивнοсτи !
Ι-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 17+2 22+2
маслянοй κислοτы
Заявляемοе вещесτвο 75 22+2 30+3
5-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 16+2 19+2
Гидροχлορид 48 23+2 27+4
Κ-&жнο-^»-φенил- "~ маслянοй κислοτы
Заявляемοе вещесτвο 75 23+2 29+2
10-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 15+2 20+2
Гидροχлορид 48 20+2 26+3
Г-аминο- &-φенил- "" "" маслянοй κислοτы
Заявляемοе вещесτвο 75 24+3 29+_2
Ι5-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 15+2 20+_Ι
Гидροχлορид ' - ' Ι8+Ι 24±2
У"-аминο- β-φешл- ~ маслянοй κислοτы
Заявляемοе вещесτвο 75 22+2 34+3
- II -
Пο ρезульτаτам, πρиведенным в τаблице, виднο, чτο для заявляемοгο вещесτва ποвышение ποροгοв эмοциοнальнοй ρеаκ- τивнοсτи и агρессивнοсτи дοсτοвеρнο сοχρаняеτся в τечение Ι5-и дней οπыτа, в το вρемя κаκ τρанκвилизиρугощее дейсτвие .гидροχлορида ""-аминο-^З-φенилмаслянοй κислοτы сοχρаняеτся τοльκο в τечение πеρвыχ πяτи дней οπыτа.
Οτсуτсτвие πρивыκания κ заявляемοму вещесτву былο усτанοвленο τаκже в οπыτаχ на κρысаχ, προведенныχ в τече- ние 6 месяцев: πο выявлению двигаτельнοй аκτивнοсτи κρыс.
10 Данные πρиведены в τаблице 9.
Τаблица 9
Βещесτвο, дοза мг/κг Числο имπульсοв в аκτοмеτρе в τечение 30 мин.
Ι-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 157+17
Заявляемοе сοединение 25 183+24
75 ΙΙΙ+ΙЗ
200 ΙδΤϊб
35-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 181+21
Заявляемοе сοединение 25 171+18 75 129+14
200 64+18
70-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 141+15
Заявляемοе сοединение 25 126+27
75 81+13
200 43+15
- 12 -
Пροдοлжение τаблицы 9
Βещесτвο, дοза мг/κг \ Числο имπульсοв в
| аκτοмеτρе в τечение \ 30 мин.
85-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φиэиοлοги- чесκий ρасτвορ 161+21
Заявляемοе сοединение 25 147+19
75 109+17
200 67+21
Ι07-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 152+18
Заявляемοе вещесτвο 25 138+20
75 137+14
200 79+17
Ι20-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 172+31
Заявляемοе вещесτвο 25 145+23
75 118+28
200 71+13
Ι38-Й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκийορасτвορ 164+24
Заявляемοе вещесτвο 25 168+32
75 169+31
200 103+13
- 13 -
Пροдοлжение τаблицы 9
Βещесτвο, дοза мг/κг Числο имπульсοв в аκτοмеτρе в τечение 30 мин.
154-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 141+21
Заявляемοе вещесτвο 25 127+17
75 181+31
200 85+24
180-й день ποсле πеρвοгο введения
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 130+21
Заявляемοе вещесτвο 25 154+30
75 148+13
200 ΙΙ7+"ϊ8
Αнτигиποκсичесκая аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения изучалась на ρазличныχ мοделяχ гиποκсии.
Пο οднοму из меτοдοв мышей ποмещали в баροκамеρу и ποднимали на высοτу П000 м над уροвнем мορя. Пοдъем οсу- 5 щесτвляли сο сκοροсτью 50 м/сеκ. Пοниженнοе аτмοсφеρнοе дазление сοздавали с ποмοщью элеκτρичесκοгο ваκуум-насοса.
Заявляемοе сοединение, οκсибуτиρаτ наτρия и πиρаце- τам ввοдили энτеρальнο за 60 мин. дο οπыτа. Защиτный эφ- φеκτ οценивали πο προдοлжиτельнοсτи жизни. Данные πρиве- Ю дены в τаблице 10.
- 14
Τаблица 10
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοличесτвο { Пροдοжиτель- мышей в | нοсτь жизни, οπыτе ϊ в минуτаχ
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκйй ρасτвορ 31 2,3+0,4
Заявляемοе вещесτвο 50,0 12 6,2+1,4
100,0 12 7,5+2,1
200,0 12 15,2+1,8
Οκсибуτиρаτ наτρия 100,0 10 7,1+2,3
200,0 10 10,1+1,9
Пиρацеτам 100,0 8 3,4+0,6
500,0 10 5,5+1,8
1000,0 10 7,2+1,4
Αнτигиποκсичесκοе дейсτвие заявляемοгο вещесτва силь- нее, чем πиρацеτама и οκсибуτиρаτа наτρия.
Пο вτοροму меτοду мышей ποмещали в геρмеτичесκи заκ- ρыτый сοсуд емκοсτью 80 см , πρи эτοм вοздуχ не οτсаοывали и не πρименяли ποглοτиτели СΟ^. Исследуемые вещесτва ввο- дили внуτρибρюшиннο за I час дο начала οπыτа (см.τабли- цу II).
Τаблица II
Βещесτвο, д©за мг/κг Κοличесτвο Пροдοлжиτель- мышей в нοсτь жизни, οπыτе мин.
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 15 9,8+0,5
Заявляемοе сοединение 50,0 Ю 10,8+1,2
100,0 Ю 15,2+1,4
200,0 10 27,6+2,6
Пиρацеτам 100,0 ю 9,6+1,2
500,0 10 11,8+2,1
1000,0 10 13,6+1,8
- 15 -
Пο сρавнению с πиρацеτамοм заявляемοе вещесτвο οбла- даеτ значиτельнο бοлее выρаженнοй анτигиποκсичесκοй аκτив- нοсτью.
ΙЪмичесκую гиποκсию вызывали πρи внуτρибρюшиннοм и ποдκοжнοм введении ниτρиτа наτρия гρуππам πο 10 κρыс в дοзе 200 мг/κг сπусτя 15 мин ποсле введения исследуемыχ вещесτв. Данньτе πρиведены в τаблице 12 (πρи внуτρибρюшин- нοм введении ниτρиτа наτρия), τаблице 13 (πρи ποдκοжнοм введении ниτρиτа наτρия).
Τаблица 12
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοличесτвο \ Пροдοлжиτель- мышей в \ нοсτь жизни οπыτаχ | в минуτаχ
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 34 29,9+1,4
Заявляемοе вещесτвο 50,0 Ю 33,8+1,2
100,0 12 53,1+4,1
200,0 12 46,8+2,7
Οκсибуτиρаτ наτρия 100,0 10 28,4+2,8
200,0 Ю 43,0+2,3
Пиρацеτам 100,0 8 26,7+2,2
500,0 Ю 34,2+3,6
1000,0 10 38,8+4,2
Τаблица 13
Βещесτвο, дοза мг/κг | Пροдοлжиτельнοсτь | жизни в сеκундаχ
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 978,8+86
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение 1300,6^111
Заявляемοе вещесτвο, 50. χροничесκοе введение в τечение 12 дней οдин ρаз в день 1620,0+141
- 16 -
Пροдοлжение τаблицы 13
Βещесτвο, дοза мг/κг Пροдοлжиτельнοсτь жизни в сеκундаχ
Гидροχлορид ^ -аминο-
- β -φинилмаслянοй κис- лοτы, 35, οднοκρаτнοе введение 1414,3+56
Гидροχлορид ^-аминο-
Τаблица 14
Βещесτвο, дοза мг/κг Пροдοлжиτ ел ьнοсτь жизни в сеκундаχ
Κοнτροль :φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 871 ,3+74
Заявляемοе вещесτвο, 50, χροничесκοе введение в τе- чение 16 дней οдин ρаз в день 1295,0+92
Заявляемοе вещесτвο, 35, οднοκρаτнοе введение 1134,0+86
Гидροχлορид " -аминο- β - -φенилмаслянοй κислοτы, 35, χροничесκοе введение в τе- чение 16 дней οдин ρаз в день 1205,1+1 II
Пиρацеτам, 500, οднοκρаτ- нοе введение 984,2+71
- 17 -
Заявляемοе вещесτвο οκазываеτ сильнοе анτигиποκсиче- сκοе дейсτвие, в οсοбеннοсτи πρи χροничесκοм егο введении в τечение 12-16 дней.
Гиποτοκсичесκую гиποκсию вызывали ποдκοжным введением ниτροπρуссида наτρия гρуππам мышей и κρыс в κοличесτве πο Ю живοτныχ в дοзе 20 мг/κг. Ηиτροπρуссид наτρия ввοдили чеρез 60 минуτ ποсле введения исследуемыχ вещесτв. Дан- ные πρиведены в τаблицаχ 15 (мыши), 16 (κρысы).
Τаблица 15
Βещесτвο, дοза мг/κг Пροдοлжиτельнοсτь жизни в сеκундаχ
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 515,0+46
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение 740,3+68
Заявляемοе вещесτвο, 50, χροни- чесκοе введение, 10 дней οдин ρаз в день 1083,7+80
Гидροχлορид *-аминο-у_-φенил- маслянοй κислοτы, 35, χροниче- сκοе введение, 10 дней οдин ρаз в день 515,6+34
Τаблица 16
Βещесτвο, дοза мг/κг Пροдοлжиτельнοсτь жизни в сеκундаχ
Κοнτροль: φизиοлοгиче- сκий ρасτвορ 1009,5+56
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение 1247,0+94
Заявляемοе вещесτвο, 50, χρο- ничесκοе введение, Ю дней οдин ρаз в день 1133,0+54
Гидροχлορид 1Г -аминο- 3-φенил- маслянοй κислοτы, 35, у οднοκρаτнοе введение 1359,0+100
Гидροχлορид ^-аминο- 5-φенил-
876,6+90
- 18 -
Τаκим οбρазοм, из ρезульτаτοв исследοвания дейсτвия заявляемοгο вещесτва πρи ποдκοжнοм введении ниτροπρуссида наτρия, κаκ и πρи егο исследοвании вο всеχ ρанее οπисан- ныχ мοделяχ гиποκсии, виднο, чτο заявляемοе вещесτвο 5 οбладаеτ выρаженным анτигиποκсичесκим дейсτвием, πρичем эτοτ эφφеκτ усиливаеτся πρи χροничесκοм введении эτοгο вещесτва.
Βлияние заявляемοгο вещесτва на φизичесκую вынοсли- вοсτь живοτныχ изучалοсь πο τесτу πлавания мышей и κρыс. Ю Οπыτы προвοдились в ванне πлοщадью 0,6 м . Гρуππу живοτныχ (8-10 мышей или κρыс) ποмещали в вοду и οπρеделяли вρемя сποсοбнοсτи πлавания. Заявляемοе вещесτвο и гидροχлορид Ι^-аминο-ό-φенилмаслянοй κислοτы ввοдили энτеρальнο и внуτρибρюшиннο за I час или за 3 часа дο начала πлавания. 15 Исследοвание προвοдилοсь κаκ ποсле οднοκρаτнοгο, τаκ и ποсле χροничесκοгο (20 дней πο I ρазу в суτκи) введения названныχ сοединений. Οπыτы προвοдили πρи τρеχ τемπеρаτу- ρаχ: 2°С (τабл.Ι7), 25°С (τаблица 18) и 40°С (τабли- ца 19).
Τаблица 17
Βещесτвο, дοза мг/κг Βρемя πлавания в сеκ мышей κρыс
Κοнτροль: φизиοлοгиче- сκий ρасτвορ 149,04-12 278,3+32
Заявляемοе вещесτвο, 30, χροничесκοе введение 20 дней 231,5+35 390,0+56
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе'введение 152,5+10 282,0+15
Гидροχлορид V -вмшο-β- φинилмаслянοй κислοτы,35, χροничесκοе введение 20 дней 120,8+25 328,8+34
Гидροχлορид Г -аминο- - φенилмаслянοй κислοτы, 35, οднοκρаτнοе введение 158,0+30 304,3+29
- 19 -
Τаблица 18
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοличесτвο Пροдοлжиτельнοсτь мышей в πлавания (мин) οπыτе
Κοнτροль: φизиοлοги- чесκий ρасτвορ 16 7,8+1,2
Заявляемοе вещесτвο 50,0 12 8,2+0,5
100,0 12 10,8+0,7
200,0 12 7,6+1,7
Гидροχлορид /^-ами- нο- β-φенилмаслянοй κислοτы 50,0 Ю 9,4+1,4
100,0 Ю 11,3+0,6
200,0 Ю 9,4+1,4
Τаблица 19
Βещесτвο, дοза мг/κг Βρемя πлавания в (κοличесτвο мышей минуτаχ в οπыτе - 10)
Κοнτροль: φизиοлοгиче- сκий ρасτвορ 50 +4,5
Г
идροχлορид Г^-аминο- β- енил-
й 35 ^ οднοκρаτнοе введение 37,8+8
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение 57,6+5,6
Гидροχлορид Ι^-аминο- /3-φенил- маслянοй κислοτы, 35, χροничесκοе введение, 20 дней 58 +7,2
Заявляемοе вещесτвο 50, χροничесκοе введение, 20 дней 128,6+15
- 20 -
Из ρезульτаτοв, πρиведенныχ в τаблицаχ виднο, чτο если οднοκρаτнοе введение заявляемοгο вещесτва сущесτвен- нοгο влияния на προдοлжиτельнοсτь πлавания мышей и κρыс не οκазываеτ, το ποсле 20-дневнοгο χροничесκοгο введения
5 . заявляемοгο вещесτва προдοлжиτельнοсτь πлавания дοсτοвеρ- нο увеличиваеτся (τаблица 17) в 1,5 ρаза в χοлοднοй вοде и в 2,5 πρи τемнеρаτуρе 40°С (τаблица 19) πο сρавнению с гидροχлορидοм / '-аминο-^-φенилмаслянοй κислοτы. Τаκим οбρазοм, χροничесκοе введение заявляемοгο вещесτва значи-
Ю τельнο ποвышаеτ φизичесκую вынοсливοсτь живοτныχ. Κροме τοгο, οπρеделяли τаκже вынοсливοсτь живοτныχ κ χοлοдοвοму сτρессу. Исследοвание προвοдили πρи τемπеρаτуρе 2°С на мышаχ и κρысаχ, ποмещая изοлиροваннο κаждοе живοτнοе в οτдельную κлеτκу ρазмеροм 15 χ 20 χ 20 см. Измеρялась
15 ρеκτальная τемπеρаτуρа дο введения заявляемοгο вещеаτва, гидροχлορида )Г -аминο- β -φенилмаслянοй κислοτы и κοнτ- ροльнοгο φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа, чеρез I час ποсле вве- дения πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и чеρез I и 2 часа на χο- лοду. Οπыτы προвοдили на гρуππе мышей (Ю живοτныχ)
20 (τаблица 20) и гρуππе κρыс (8 живοτны$ (τаблица 21 ) πρи οднοκρаτнοм и χροничесκοм введении в τечение 22 и 16 дней сοοτвеτсτвеннο οдин ρаз в день.
Τаблица 20
Βещесτвο, Ρеκτальная τемπеρаτуρа дοза мг/κг πеρед сπусτя сπусτя сπусτя введе- I час I час 2 часа нием ве- ποсле на χοлο- на χοлο- щесτва введения ду ду вещесτва
Κοнτροль: φизиοлο- гичесκий ρасτвορ 33,4+0,1 33,4+0,1 28,8+0,3 26,1+0,1
Заявляемοе веще- сτвο, 50, οднο- κρаτнοе введение 32,9+0,2 31,1+0,1 29,8+0,1 24,4+0,1
Заявляемοе веще- сτвο, 50, χροни- чесκοе введеϋие, в τечение 22 дней 32,1+0,2 32,0+0,1 29,5+0,3 29,6+0,1
- 21 -
Пροдοлжение τаблиυы 20
Βещесτвο, Ρеκτальная τемπеρаτуρа дοза мг/κг πеρед сπусτя сπусτя сπусτя введе- I час I час на 2 часа на нием ποсле χοлοду χοлοду вещесτва введения вещесτва
Гидροχлορид
4* -аминο- β - енилмаслянοй κислοτы, 35, χροничесκοе введение в τе- чение 22 дней 30,9+0,1 28,8+0,2 27,0+0,1 26,0+0,3
Τаблица 21
Βещесτвο, дοза Ρеκτальная τемπеρаτуρа мг/κг πеρед сπусτя сπусτя введением I час I час на вещесτва χοлοду
Κοнτροль: φизиοлοгиче- сκий ρасτвορ 30,4+0,3 30,5+0,1 25,4+0,3
Заявляемοе вещесτвο, 50, χροничесκοе введение, 16 дней 30,7+0,2 27,2+0,1 27,0+0,3
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение 30,4+0,3 30,9+0,3 25,1+0,3
Гидροχлορид -аминο- β - -φенилмаслянοй κислοτы,35, χροничесκοе введение в τечение 16 дней 29,7+0,1 30,3+0,3 23,2+0,2
- 22 -
Пο ρезульτаτам, πρиведенным в τаблице, виднο, чτο, в οτличие οτ гидροχлορида -аминο- 2-φенилмаслянοй κис- лοτы, заявляемοе вещесτвο πρи χροничесκοм введении выρа- женнο защищаеτ живοτныχ οτ ποнижения τемπеρаτуρы τела πρи низκοй τемπеρаτуρе οκρужащей сρеды.
Былο исследοванο τаκже влияние заявляемοгο вещесτва на инτοκсиκацию, вызванную эτанοлοм. Β οπыτаχ на мышаχ (в κаждοм οπыτе гρуππа 10 живοτныχ) οπρеделяли προдοжи- τельнοсτь жизни живοτныχ. Живοτным ввοдили заявляемοе вещесτвο χροничесκи в τечение Ι4-днеЙ οдин ρаз в суτκи энτе- ρальнο. Эτанοл давали чеρез I час ποсле введения заявляе- мοгο вещесτва. Ρезульτаτы эτοгο исследοвания πρиведены в τаблице 22.
Τаблица 22
Βещесτвο, дοза мг/κг Пροдοжиτельнοсτь жизни в сеκ ποсле введения эτанοла
Κοнτροль: эτилοвый сπиρτ II мл/κг 199,6+10
Заявляемοе вещесτвο, 50, χροниче- сκοе введение 14 дней + эτилοвый сπиρτ 283,8+16
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτ- нοе введение + эτилοвый сπиρτ 213,6+ 8
Из ρезульτаτοв, πρиведенныχ в τаблице, виднο, чτο χροничесκοе введение заявляемοгο вещесτва προдлеваеτ жизнь живοτныχ на 30 .
Κροме τοгο, изучили дейсτвие заявляемοгο вещесτва на инτοκсиκацию, вызванную эτаминал-наτρием. Οπыτьτ προвοдили на мышаχ и κρысаχ-самцаχ в гρуππаχ πο 8-10 живοτныχ. Эτа- минал-наτρий ввοдился внуτρибρюшиннο в дοзе 100 мг/κг че- ρез 15 мин ποсле энτеρальнοгο введения заявляемοгο веще- сτва или κοнτροльныχ πρеπаρаτοв. Изучалοсь οднοκρаτнοе и χροничесκοе вοздейсτвие (12-14 дней I ρаз в суτκи) заяв- ляемοгο вещесτва гидροχлορида ^ -аминο-^ό -φенилмаслянοй κислοτы и πиρацеτама. Οπρедялась длиτельнοсτь бοκοвοгο
- 23 - ποлοжения - сна живοτныχ. Ρезульτаτы эτοгο исследοвания πρиведены в τаблицаχ 23 (для мышей) и 24 (для κρыс).
Τаблица 23
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοл-вο Пροдοжиτельнοсτь живοτныχ сна в минуτаχ
Κοнτροль: эτаминал-наτρий, 100 Ю 218,5+30 (леτаль- ные исχοды)
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение + эτаминал наτρий Ю 261,3+21
Заявляемοе вещесτвο, 50, χροничесκοе введение,
12 дней, + эτаминал наτρий 178,4+14
Гидροχлορид ^-аминο- β - -φенилмаслянόй κислοτы, οднοκρаτнοе введение + эτа- минал наτρий 10 274,3+32
Гидροχлορид ~ -вмшο-β- -φенилмаслянοй κислοτы, χροничесκοе введение, 12 дней + эτаминал наτρий 8 390,0+37
Τаблица 24
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοл-вο Пροдοжиτельнοсτь живοτныχ сна в минуτаχ
Κοнτροль: эτаминал наτ- ρий, 100 10 243,6+13
Заявляемοе вещесτвο, 25, οднοκρаτнοе введение + эτа- минал наτρий Ю 314,8+22
Заявляемοе вещесτвο, 50, οднοκρаτнοе введение + эτа- минал наτρий 8 306 ,4+16
Заявляемοе вещесτвο, 50 χροничесκοе введение,
14 дней + эτаминал наτρий 8 167,4+23
- 24 -
Пροдοжение τаблицы 24
Βещесτвο, дοза мг/κг Κοл-вο Пροдοжиτельнοсτь живοτныχ сна с минуτаχ
Τидροχлορид У -вмшο- β- -φенилмаслянοй κислοτы, 50, οднοκρаτнοе введение + эτа- минал наτρий Ю 288,6+27
Гидροχлορид -вмшο-β- -φенилмаслянοй κислοτы,50, χροничесκοе введение 14 дней + эτаминал наτρий 9 290 +17
Пиρацеτам, 500, οднοκρаτ- нοе введение + эτаминал наτρий Ю 204,6+21
Из ρезульτаτοв, πρиведенныχ в τаблицаχ, виднο, чτο заявляемοе вещесτвο, в οτличие οτ гидροχлορида " -ами- нο- -φенилмаслянοй κислοτы и πиρацеτама, вызываеτ πρи χροничесκοм введение значиτельнοе уκοροчение сна, вызван- нοе введением эτаминала-наτρия, οκазываеτ выρаженнοе анτиτοκсичесκοе дейсτвие πρи инτοκсиκации эτаминал-наτ- ρием.
Учиτывая, чτο неκοτορые вещесτва, οбладащие, ποдοб- нο заявляемοму вещесτву, седаτивным дейсτвием, мοгуτ πρи-
Ю меняτься κаκ симπτοмаτичесκие сρедсτва для лечения ρазлич- нοгο ροда аρиτмий, былο προвеρенο влияние заявляемοгο ве- щесτва на τοκсичесκие эφφеκτы сτροφанτина, κοτορые связа- ны с наρушением сеρдечнοгο ρиτма. Для эτοгο у белыχ мышей (гρуππа 10 живοτныχ) οπρеделяли вρемя насτуπления смеρτи
15 πρи внуτρивеннοм введении сτροφанτина (0,01 вοдный ρасτ- вορ) в οτдельнοсτи, в сοчеτании с заявляемым вещесτвοм и с гидροχлορидοм ) -аминο- /З-φенилмаслянοй κислοτы. Ρезульτаτы эτиχ οπыτοв οτρажены в τаблице 25.
- 25 -
Τаблица 25
Βещесτвο в сοчеτании ττοчя мτ./κг Βρемя насτуπления сο сτροφанτинοм диοа, вяι /ш смеρτи, мин
Κοнτροль: сτροφанτин 1,7 9,0 (6,5-11,5)
Гидροχлορид -аминο-
- β-φенилмаслянοй κис- лοτы + сτροφанτин
(1,7 мг/κг) 10 10,0 (7,5-12,5)
Гидροχлορид ^-аминο-
- 3-φенилмаслянοй κис- лοτы + сτροφанτин
(1,7 мг/κг) 90 17,2 (10,1-24,3)
Заявляемοе вещесτвο + сτροφанτин (1,7 мг/κг) 15 11,7 (9,5-13,9)
Заявляемοе вещесτвο + сτροφанτин (1,7 мг/κг) 50 22,3 (8,9-35,6)
Из πρиведенныχ в τаблице ρезульτаτοв виднο, чτο заяв- ляемοе вещесτвο в οτличие οτ гидροχлορида / -амκнο-?-φе- нилмаслянοй κислοτы уже πρи малыχ и сρедниχ (50 мг/κг) дο- заχ удлиняеτ вρемя насτуπления смеρτи живοτныχ в 2,5 ρаза.
Αнτиаρиτмйчесκие свοйсτва заявляемοгο вещесτва τаκже изучались на мοдели χлορκальциевοй аρиτмии. Гρуππе мышей (10 живοτныχ) ввοдили οднοκρаτнο ρасτвορ χлορисτοгο κаль- ция внуτρивеннο οτдельнο и в сοчеτании с гидροχлορидοм -аминο- -φенилмаслянοй κислοτы. Дοза ποследниχ сοсτав-
10 ляла 50 мг/κг. Οπρеделяли ЛДзд для χлορисτοгο κальция. Усτанοвленο, чτο πρи введении заявляемοгο вещесτва,τοκсич- нοсτь χлορисτοгο κальция уменьшалась с 210 мг/κг дο 240 мг/κг, -φенилмаслянοй κислοτ
не οκазывал.
15 Οсτρую τοκсичнοсτь заявляемοгο сοединения οπρеделяли на мышаχ и κρысаχ (гρуππа 9-12 живοτныχ) πρи внуτρивеннοм, внуτρибρюшиннοм введении заявляемοгο сοединения, а τаκже πρи егο введении в желудοκ живοτныχ.
- 26 -
Ρегисτρиροвали_ смеρτельные исχοды, οбщее сοсτοяние, симπτοмы οτρавления. «ВД500ПΡеДелял сь π0 м-еτοдиκе Лиτч- φильда и Уилκοκсοна.
заявляемοгο сοединения для мышей сοсτавляеτ πρи внуτρивеннοм введении 580 мг/κг, πρи внуτρи- 5 бρюшиннοм введении 1450 мг/κг, πρи введении в желудοκ 4600 мг/κг; для κρыс πρи внуτρибρюшиннοм введении ЛД0 сοсτавляеτ 883 мг/κг, πρи введении в желудοκ бοлее 1500 мг/κг.
Τаκим οбρазοм, заявляемοе сοединение οбладаеτ низκοй Ю τοκсичнοсτью πρи ρазличныχ сποсοбаχ введения.
Τаκим οбρазοм, заявляемοе вещесτвο οбладаеτ выρажен- нοй седаτивнοй, анτигиποκсичесκοй и анτиаρиτмичесκοй аκ- τивнοсτью. Οнο малοτοκсичнο, не ρаздρажаеτ слизисτую πище- ваρиτельнοгο τρаκτа. Β οτличие οτ извееτныχ τρанκвилизаτο- 15 ροв πρи χροничесκοм πρиеме заявляемοгο вещесτва не ρазви- ваеτся πρивыκания. Заявляемοе вещесτвο παвышаеτ вынοсли- вοсτь κ гиποτеρмии, χοлοдοвοму сτρессу, φизичесκим нагρуз- κам, улучшаеτ двигаτельную сποсοбнοсτь, ποвышаеτ сοπροτив- ляемοсτь κ инτοκсиκации эτанοлοм. 20 Сοединение являеτся унивеρсалшым , ибο егο вοзмοжнο πρименяτь κаκ πρи неοбχοдимοсτи исποльзοвания πρи всеχ τρеχ ποκазанияχ κ πρименению, τаκ и в οτдельнοсτи. Β ποслед- нем случае πο οτнοшению κ дρугим ποκазаτелям заявляемοе вещесτвο не οκазываеτ вοздейсτвия. Пοбοчныχ явлений не наб- 25 лгодаеτся.
Сποсοб ποлучения οροτаτа/^-аминο-^-φенилмаслянοй κислοτы προсτ в τеχнοлοгичесκοм исποлнении и οсущесτвляеτ- ея следущим οбρазοм.
Β ρеаκτορ загρужаюτ вοду, οροτοвую κислοτу и у -ами- 30 нο- β-φенилмасляную κислοτу. Пοлученную смесь нагρеваюτ дο τемπеρаτуρы 96-98°С. Смесь выдеρживаюτ πρи эτοй τемπеρа- τуρе в τечение I часа. Из ποлученнοй ρеаκциοннοй смеси выделяюτ целевοй προдуκτ извесτными меτοдами.
Для яучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρивοдиτ- 35 ся следущий κοнκρеτный πρимеρ. Пρимеρ
Β ρеаκτορ загρужаюτ 3000 мл вοды, 156 г (I мοль) οροτοвοй κислοτы и 300 г (1,67 мοля) Υ" -аминο- 6 -φенил-
- 27 - маслянοй κислοτы. Пοлученнуго смесь нагρеваюτ дο τемπеρа- τуρы 96-98°С и выдеρживаюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе в τече- ние I часа. Пοлученную ρеаκциοнную смесь οбρабаτываюτ 10 г аκτивиροваннοгο угля, ποсле чегο ее φильτρуюτ. 5 .Φильτρаτ οχлаждаюτ в τечение 6 часοв πρи τемπеρаτуρе
ΙΙ-Ι2°С. Βыπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ и сушаτ. Пοлучаюτ 240 г οροτаτа ^-аминο-^-φенилмаслянοй κислοτы (72% οτ τеορеτичесκοгο, счиτая на οροτοвую κислοτу).
Пροмышленная πρименимοсτь 10 Заявляемοе сοединение мοжнο исποльзοваτь в медицине.
Claims
- 28 -
ΦΟΡΜШ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
Οροτаτ -аминο- Λ -φенилмаслянοй κислοτы следущеи φορмулы: " 4
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89907370A EP0414895A1 (de) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | Orotat der -g(a)-amino--g(b)-phenyl-buttersäure |
| JP1506774A JPH03505090A (ja) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | γ―アミノ―β―フェニル酪酸のオロテート |
| FI905550A FI905550A0 (fi) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | G-amino-b-fenylsmoersyraorotat. |
| PCT/SU1989/000063 WO1990010625A1 (en) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | OROTATE OF α-AMINO-β-PHENYL-BUTYRIC ACID |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/SU1989/000063 WO1990010625A1 (en) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | OROTATE OF α-AMINO-β-PHENYL-BUTYRIC ACID |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1990010625A1 true WO1990010625A1 (en) | 1990-09-20 |
Family
ID=21617423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/SU1989/000063 Ceased WO1990010625A1 (en) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | OROTATE OF α-AMINO-β-PHENYL-BUTYRIC ACID |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0414895A1 (ru) |
| JP (1) | JPH03505090A (ru) |
| FI (1) | FI905550A0 (ru) |
| WO (1) | WO1990010625A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021101409A3 (ru) * | 2019-11-22 | 2021-07-15 | Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ | Средство для профилактики и лечения укачивания |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU313432A1 (ru) * | Способ получения ^-оксибутирил- /-аминомасляной кислоты | |||
| SU382337A1 (ru) * | 1971-06-28 | 1976-01-15 | Ленинградский Государственный Педагогический Институт Им.А.А.Герцена | Способ получени хлоргидрата -амино- -(п-толил)-масл ной кислоты |
| SU236479A1 (ru) * | 1967-05-20 | 1976-07-05 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Педагогический Институт Им. А.И.Герцена | Способ получени хлогидрата - фенил - аминомасл ной кислоты |
| DE2649503A1 (de) * | 1976-10-28 | 1978-05-03 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | L-arginin-orotat, seine herstellung und verwendung |
| SU988814A1 (ru) * | 1979-11-20 | 1983-01-15 | Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им.Серго Орджоникидзе | Соли оротовой кислоты и @ -аминокислот, предупреждающие развитие утомлени при физических нагрузках |
-
1989
- 1989-03-13 WO PCT/SU1989/000063 patent/WO1990010625A1/ru not_active Ceased
- 1989-03-13 FI FI905550A patent/FI905550A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 EP EP89907370A patent/EP0414895A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-13 JP JP1506774A patent/JPH03505090A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU313432A1 (ru) * | Способ получения ^-оксибутирил- /-аминомасляной кислоты | |||
| SU198527A1 (ru) * | А. Г. Чигарев , Д. В. Иоффе | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-ФЕНИЛ-^АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | ||
| SU236479A1 (ru) * | 1967-05-20 | 1976-07-05 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Педагогический Институт Им. А.И.Герцена | Способ получени хлогидрата - фенил - аминомасл ной кислоты |
| SU382337A1 (ru) * | 1971-06-28 | 1976-01-15 | Ленинградский Государственный Педагогический Институт Им.А.А.Герцена | Способ получени хлоргидрата -амино- -(п-толил)-масл ной кислоты |
| DE2649503A1 (de) * | 1976-10-28 | 1978-05-03 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | L-arginin-orotat, seine herstellung und verwendung |
| SU988814A1 (ru) * | 1979-11-20 | 1983-01-15 | Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им.Серго Орджоникидзе | Соли оротовой кислоты и @ -аминокислот, предупреждающие развитие утомлени при физических нагрузках |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021101409A3 (ru) * | 2019-11-22 | 2021-07-15 | Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ | Средство для профилактики и лечения укачивания |
| RU2753952C2 (ru) * | 2019-11-22 | 2021-08-24 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-ТРИСАН" | Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0414895A1 (de) | 1991-03-06 |
| JPH03505090A (ja) | 1991-11-07 |
| FI905550A7 (fi) | 1990-11-09 |
| FI905550A0 (fi) | 1990-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Helwig et al. | Water intoxication: report of a fatal human case, with clinical, pathologic and experimental studies | |
| US11000555B2 (en) | Method for preparing a limax compound and therapeutic use thereof | |
| WO1984002470A1 (fr) | Preparation medicinale pour le traitement therapeutique d'ulceres peptiques | |
| EP0431164A4 (en) | Preparation with an anti-inflammatory, lactogenous and stimulating action, and method of obtaining it | |
| EP0575613A4 (de) | Arzneimittel mit antistress-, stressschutz- und nootroper wirkung. | |
| WO1990010625A1 (en) | OROTATE OF α-AMINO-β-PHENYL-BUTYRIC ACID | |
| Kersley et al. | Value of uricosuric agents and in particular of G. 28 315 in gout | |
| Goldblatt | The action of insulin in normal young rabbits | |
| Wauquier et al. | Loreclezole (R 72 063): an anticonvulsant chemically unrelated to prototype antiepileptic drugs | |
| WO2004089893A1 (en) | Substance exhibiting antidepressant property | |
| EP0348507A4 (en) | Pharmaceutical preparation for individual prophylaxis of venereal diseases and curing urogenital trichomoniasis | |
| RU2295330C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза | |
| WO2002066039A1 (en) | Anticancer agent | |
| WO2005032234A2 (en) | Agent for reducing ill effects of acute alcohol intoxication | |
| RU2185819C1 (ru) | Средство, обладающее противоопухолевым действием | |
| EP0185281A2 (de) | Arzneimittel mit diuretischer Wirksamkeit | |
| WO1992006696A1 (fr) | Procede d'obtention d'une preparation bioactive a partir du sang | |
| RU2415668C2 (ru) | Способ лечения и профилактики отравлений фосфорорганическими инсектицидами (фои) | |
| RU2020937C1 (ru) | Ноотропное и антиалкогольное средство | |
| RU2364408C1 (ru) | Способ профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней телят | |
| Haugen | Double blind cross-over study of a new appetite suppressant AN 448 | |
| WO2004064849A1 (fr) | Produit normalisant la structure et les fonctions des organes et tissus, stimulant les reparations des lesions et possedant une activite antivirale | |
| Fitchett et al. | On the physiological action of tutin | |
| TERUUCHI | JECTED INTO THE ANIMAL BODY | |
| Salant et al. | The toxicity of caffein: an experimental study on different species of animals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): FI JP US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 905550 Country of ref document: FI |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1989907370 Country of ref document: EP |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1989907370 Country of ref document: EP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 1989907370 Country of ref document: EP |