WO1990004590A1 - Derives de benzothiadiazepine - Google Patents

Description

明 細 書

ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘導体

(技術分野 ）

本発 明 は新規な ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘導体及 び そ の 薬孛的 に許容 さ れ る 塩並 び に そ れ を 含有 す る 抗不整 脈剤 に 関 す る 。

(背景技術）

ベ ン ゾ チ ア ジ' ァ ゼ ビ ン 誘導体 に つ い て は 米 国特許 第 3453266号及 び特公昭 41— 21617号公報 に 記載 さ れ て い る が 該'化合物の 薬理作用 と し て は 鎮 けい作用 、 低血 糖症作用 、 中枢抑制作用 、 鎮静作用 、 催眠作用 、 利尿 作用 、 ト ラ ン キ ラ イ ザ ー 作用 、 降圧作用 し か 見 出 さ れ て な く 、 本発 明化合物 に 見 ら れ た様 な 抗不整脈作用 、 局所麻酔作用及 び カ ル シ ウ ム 拮抗作用 と し て の 記載 は な い 。

本発 明 の 目 的 は優 れ た抗不整脈作用 、 局所麻酔作用 及 び カ ル シ ウ ム 拮抗作用 を 有 し 、 抗不整脈剤 等の 循環 器用 剤 と し て極 め て有 用 な 新規 な ベ ン ゾ チ ア ジ ァ ゼ ピ ン 誘導体及 び そ の 薬学的 に 許容 さ れ る 塩 を 提供 す る こ と め る

(発 明 の 開 示 ）

本発 明 は 一般式

(1)

〔式中 R^lは低級アルキル基又は 一 C (R^;

は 水素原子、 低轵 ア ル コ キ シ基又は ハ ロ ゲ ン 原子 を 示 し 、 1.個又は 同一 も し く は相 異な っ て 2 〜 3 個置換 し

R

て も よ い ）を 示 す。 R ²ほ 一 （ C H ₂ ) n N

R !

又は 一 （ C H ₂)nC 0 ₂ R ^s、 n は 1 〜 4 の整数で、 R ⁴ 及 び R ⁵は 同 一又は相異な っ て水素原子又は低轶ア ル キ ル基 を 示 す。 又 R ⁴と R ⁵は互い に結合 し て環状構造 を 形成 し 、 そ の環状構造の 中 に更に酸素原子或い は窒 素 原子 を 含ん で い て も よ い 。 R ⁶は水素 原子又は低級 ア ル キ ル基 を 示 す - 〕 で表わ さ れ る ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ピ ン 誘導体及 び そ の 薬学的 に許容さ れ る 塩 に 係 る 。

上記 一般式 （1 )に お い て R R ⁴、 R ^s及 び R ⁶で定 義 さ れ る 低級 ア ル キ ル基 と し て は 、 炭素数 1 〜 6 の 直 鎖或いは分技状 の ア ル キ ル基、 例 え ば メ チ ル 、 ェ チ ル n— プ π ビ ル 、 イ ソ プ ロ ビ ル 、 n—ブ チ ル 、 イ ソ ブ チ ル sec—ブ チ ル 、 tー ブ チ ル、 π—ペ ン チ ル 、 ィ ソ ペ ン チ ル、 π—へ キ シ ル、 ィ ソ へ キ シ ル基等 を例示で き る 。 R ³で定義 さ れる 低級 ア ル コ キ シ基 と し て は 、 炭素数 1 ~ 3 の 直鎮或い は分枝妆の ア ル コ キ シ基、 例 え ば メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 プ ロ ボ キ シ 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ基等 を 、 ハ π ゲ ン 原子 と し て は 、 フ ッ 素 、 塩素 、 臭素、 ョ ゥ 素等が挙げ ら れ る 。 R ⁴と R ⁵が互い に結合 し て環状 構造 を 形成 し 、 そ の環状構造の 中 に 更 に酸素 原子或 い は窒素 原子 を 含ん で も よ い も の と し て は 、 ピ ロ リ ジ ン 、 ビ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 ビ ぺ ラ ジ ン 、 N —低級 ア ル キ ル 置換 ビ ぺ ラ ジ ン 、 ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 等 を 挙げ る こ と がで き る 。

本発 明化合物の塩 と し ては例 え ば塩酸、 硫酸、 硝酸 等の 無機酸塩、 ギ 酸 、 酢酸等の脂肪 族飽和 モ / カ ル ボ ン 酸塩、 マ レ イ ン 酸、 フ マ ル酸等の脂肪 族不飽和 ジ カ ル ボ ン 酸塩、 シ ユ ウ 酸、 マ ロ ン 酸 等の脂肪 族飽和 ジ' 力 ル ボ ン 酸塩、 ト シ ル酸、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸 等の ス ル ホ ン 酸塩、 ピ ク リ ン 酸 等の有機酸塩等の 薬学的 に 許容 さ れ る 塩が举 げ ら れ る 。 更 に ジ カ ル ボ ン 酸 で は シ ユ ウ 酸 モ ノ ア ミ ド 等の モ ノ ア ミ ド 体 を も 含有 す る 。 又 R ²が - ( C H 2 ) n C 0 2 H で 示 さ れ る 化合物の塩 と し て は 、 例 え ば、 ナ ト リ ウ 厶 、 カ リ ウ ム 、 リ チ ウ ム 等の ア ル 力 リ 金属塩、 カ ル シ ウ ム 、 マ グ ネ シ ウ ム 等 の ア ル カ リ 土 類金属塩 、 リ ジ ン 、 ア ル ギ ニ ン 、 ヒ ス チ ジ ン 等の 塩基 性 ア ミ ノ 酸塩 等が举 げ ら れ る 。 ま た 、 本発 明 で は 一般 式 （ 1 ) で表 わ さ れ る ベ ン ゾ チ ア ジ ァ ゼ ビ ン 誘導体の 水 和物又は い ず れの 光学 異性体 を も 包含 す る も の と す る 。

上記一般式 （1 )の 化合物の う ち、 好 ま し い化合物は R ¹ 力 *' メ チ ル 、 ベ ン ジ ル 、 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ ル 、 4 一 ク ロ ル ベ ン ジ ル 、 2 , 4— ジ ク ロ ル べ ン ジ ル又は 2 — フ ノレ オ ロ ー 4 一ブ ロ モ ベ ン ジ ル 、 R ²が ー （ C H ₂ ) n N R ⁴ R ⁵ (こ こ で nは 2 又 は 3 で 、 R <及 び R ^sは 同 一又 は相 異 な っ て水素 原子又 は低級 ア ル キ ル基 を 示 す か又 は 、 R ⁴ と R ⁵は互い に 結合 し て窒素 原子 と 共 に ピ ロ リ ジ' ン 、 ピ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 N — メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ペ リ ジ ン 環 を 形成 す る ）、 一 C H ₂C H ( O H ) C H ₂ N R ⁴ R ⁵ (こ こ で R ⁴及 び R ⁵は 同

—又は枏異 な っ て水素原子又は低轵 ア ル キ ル基 を 示 す か又は 、 R < と R ⁵は互い に結合 し て窒素原子 と 共 に ピ 口 ¹ / ジ ン 、 ビ リ ジ ン 、 モ ル ホ ^ ン 、 N— メ チ ル ビ ぺ ラ ジ ン 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ビ ペ リ ジ ン 環 を形成 す る ）、 又は一 C H ₂C O N R ⁴ R ^S (こ こ で と R ⁵は互い に結 合 し て窒素 原子 と 共に ピ ロ リ ジ ン 、 ビ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 N — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ベ リ ジ ン 環 を 形成 す る ）で表わ さ れ る 基で あ る 化合物で あ る 。 更 に最 も 好 ま し い化合物は R ¹が メ チ ル 、 ベ ン ジ ル 、 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ ル又は 4 一 ク ロ ルべ ン ジ ル R ²が ジ メ チ ル ア ミ / ェ チ ル 、 ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ α ピ ル 、 （ビ ロ ジ ノ ー 1 一 ィ ル ）ェ チ ル 、 （ビ ペ リ ジ / 一 1 ー ィ ル ）ブ ロ ピ ル 、 （モ ル ホ リ ノ ー 1 — ィ ル ）ェ チ ル 、 (モ ル ホ リ ノ ー 1 一ィ ル ）ブ π ビ ル 、 （ 4 — メ チ ル ビ ぺ ラ ジ ノ ー 1 一ィ ル ）プ ロ ビ ル 、 [ 2 — ォ キ ソ 一 2 — （モ ル ホ リ / 一 ： I ー ィ ル ） ]ェ チ ル 、 [ 2 — ォ キ ソ 一 2 — （ 4 ー メ チ ル ピ ペ ラ ジ ノ ー 1 ー ィ ル ） ]ェ チ ル又 は [ 2 — ォ キ ゾ ー 2 — （ビ ペ リ ジ ノ ー 1 — ィ ル ） ]ェ チ ル で あ る 化 合物で あ る 。

一般式（1)で表わ さ れ る 本発 明の化合物及 び そ の薬 学的 に許容 さ れ る 塩は、 優れた抗不整脈作用 、 局所麻 酔作用及 び ル シ ウ ム 拮抗作用 を有 し て お り 、 抗不整 脈剤 等の 循環器用剤 と し て有用 で あ る 。

従っ て、 本発明 は、 上記一般式 （1 )の 化合物又は そ の 薬学的 に許容 さ れ る 塩の有効量 と 薬学的担体 と を 含 有 す る 抗不整脈剤 を 提供 す る も の で あ る 。 本 発 明 は 、 上記一般式 （ 1 )の化合物又は そ の 薬 許容 さ れ る 塩の有効量 を 患 者 に投与 す る こ と を す る 抗不整脈方法 を 提供 す る も の で あ る 。

明 の ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘導体（1 )は 下記の 程式 A 法 〜 E 法 に 示 す い ず れかの 方法 に従い 製 こ と がで き る 。 尚 、 化合物 （2) ~ (6)及 び （8)〜 公 知ィ.匕合物で あ る 。

工程式 >

( B 法 ）

\: R【

(IB)

( C 法 ）

(1C) (D法）

(GH₂)nC0₂R⁶ (CH₂)nC0₂H

(ID) (ID')

( E法）

(式 中 R ¹、 R ⁴、 R ⁵、 R ⁶は 前記 に 同 じ 、 X は ハ ロ ゲ ン 原子 を 示 す 。 ）

以下、 各工程 につ い て詳細 に述べ る 。

< A 法 >

化合物（2)に溶媒中、 塩基 を脱ハ π ゲ ン 化剤 と し て 一般式 （3)で表わ さ れ る 化合物 と 反 ¾ さ せ、 一般式 （4) で表わ さ れ る 化合物 を 得 る 。 反応溶媒 と し て は 本反 に 関与 し な い も の で あ れば特に 限定さ れな い が、 例 え ば N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 N ， N — ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ ド 、 ジ ォ キ サ ン 等の極性溶媒が好適に 用 い ら れ る 。 塩基 と し て は金属塩基が用 い ら れ る が、 例 え ば 水素化ナ ト リ ウ ム 、 ナ ト リ ウ ム ア ミ ド 、 カ リ ウ ム 一 ter t—ブ ド キ シ ド 、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 、 炭酸 カ リ ゥ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 等が好通に用 い ら れ る 。. 反 ifeの 割合は化合物（2)に対 し 、 一般式 （3)の化合物 を約 1 ~ 2 倍モ ル 、 塩基 を 約 1.2〜 ： 1.5倍当量用 い る の が好 ま し い 。 又、 室温か ら 溶媒の還流温度程度で反お は進行 し 好 ま し く は約 50 - 80で で反 は有 利 に進行す る 。

次 に得 ら れた一般式（ 4 )の化合物 に溶媒中、 塩基の 存在下 に 一般式 （5 )で表わ さ れ る 化合物 を 反 さ せ 本 発 明化合物 （ 1 A )を 得 る 。 反お溶媒 と し て は 本 反お に 関与 し な い も の で あ れば特 に 限定 さ れな いが、 例 え ば N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 N , N — ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ' ド 等が好適 に 用 い ら れ る 。 反 応の 割合は 一般式

( 4 )の化合物 に対 し 、 一般式 （ 5 )の化合物 を 約 1 · 2 〜 1 . 5 倍 モ ル 、 塩基 を i j 1 〜 ： L . 2倍 当量用 い る の が好 ま し い 。 又、 約 5 0 〜 7 0で に お い て反お は有利 に進行 す る 。 塩基 と し て は水 素化 ナ ト リ ウ ム 、 n — ブ チ ル リ チ ウ ム 、 力 リ ウ ム ー t e r t — ブ ト キ シ ド 等 を 用 い る の が好 ま し い 。 く B 法 〉

上記 A 法で得 ら れ た 一般式 （ 4 )の化合物 に溶媒中、 塩基の 存在下 に化合物（6 )を 反応 さ せ 一般式 （7 )で表わ さ れ る 化合物 を 得 る 。 反 溶媒 と し て は 本反 お に 関与 し な い も の で あ れ ば特 に 限定 さ れな い が、 例 え ば N ,

N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 N ， N — ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ ド 、 ジ ォ キ サ ン 等の極性溶媒が好適 に 用 い ら れ る 。 反 応 の 割合は 一般式 （ 4 )の化合物 に対 し 、 化合物（ 6 )を 約 1 〜 ； 1 . 2倍 モ ル 、 塩基 を 約 1 ~ 1 . 2倍 当量用 い る の が 好 ま し い 。 又、 室温か ら 8 0で で反 応 は進行 し 、 好 ま し く は約 4 0 〜 7 0で に お い て反 は有利 に進行す る 。 塩基 と し て は 水素化ナ ト リ ウ ム 、 水素化 カ リ ウ ム 、 n — ブ チ ル リ チ ウ ム 等が用 い ら れ る 。

次 に得 ら れた一般式 （ 7 )の化合物 に溶媒中、 一般式 ( 8 )で表わ さ れ る 化合物 を 反 さ せ 本発 明化合物 （ 1 B ) を 得 る 。 反 溶媒 と し て ほ 本反 に 関与 し な い も の で あ れ ば特 に 限定さ れな い が、 例 え ば メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル- 等 の ア ル コ ー ル 類 、 ジ ク ロ ル メ タ ン 、 ジ ク ロ ル ェ タ ン 等の ハ ロ ゲ ンィ匕炭ィ匕水素類、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルェ ン 等の不活性溶媒等が好適に用い ら れ る _β 反 ] の割合 は一般式（7)の化合物に対 し 、 一般式（8)の化合物を約 2 〜 3 倍モ ル用 い る の が好 ま し い。 又、 反応は溶媒の S流温度程度で有利に進行す る 。

く C 法 >

上記 A 法で得 ら れた一般式（4)の化合物に溶媒中、 塩基の存在下に一般式（9)で表わ さ れる 化合物 を 反

さ せ本尧明化合物（ 1 C )を得る 。 反 ¾溶媒 と し ては本 反お に関与 し な い も のであれば特に限定さ れな いが、 例え ば Ν ， Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 Ν , Ν — ジ メ チ ルァ セ ト ア ミ ド 等が好適に用い ら れる 。 反 の割合ほ 一般式（4)の化合物に対 し 、 一般式（9)の化合物 を約 1.2 ~ 1.8倍モ ル、 塩基を約 1 〜 1.2倍当量用 い る の が · 好 ま し い。 又、 室温か ら 80でで反応 は進行 し、 好 ま し く は 40 ~ 60で におい て反おは有利に進行す る 。 塩基 と し ては水素化ナ ト リ ウ ム 、 水素化 カ リ ウ ム 、 η—プ チ ル リ チ ウ ム 、 炭酸 力 リ ゥ ム 等を 用 い る のが好 ま し い。 く D 法 >

上記 Α 法で得 ら れた一般式（4)で表わ さ れ る化合物 に溶媒中、 塩基の存在下に一般式（10)で表わ さ れる 化 合物 を反応 させ本発明化合物（ 1 D )を得る 。 反お溶媒、 反お温度、 反応割合、 塩基等は上記 C 法にお け る 条件 と 同様で あ る 。 更に得ら れた化合物（ 1 D )を酢酸溶媒 中、 攝塩酸 を 用 い る こ と に よ り エ ス テ ル を加水分解 し、 本発明化合物（ 1 D ' )を得 る 。

< E 法 >

又（ 1 C )を得る別法 と し て、 D 法で得 ら れた一般式 ( 1 D ' )の化合物 に 溶媒中 、 適 当 な 縮合剤 を 用 い て 、 一般式 （8)で表 わ さ れ る 化合物 を 反 お さ せ本発 明 化合 物（ 1 C )を 得 る 。 反応溶媒 と し て は 本反お に 関与 し な い も の で あ れば特 に 限定 さ れな い が、 例 え ば テ ト ラ ハ イ ド 口 フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ジ ク ロ ル メ タ ン 、 ジ ク ロ ル ェ タ ン 等の溶媒が好適 に 用 い ら れ る 。 反応の 割合は 一般式 （ 1 0 ' )の化合物に対 し 、 一般式（8)の化合物 を 約 1.2〜 2 倍 モ ル用 い る の が好 ま し い 。 又、 0 で か ら 溶媒の還流温度程度 で反 ほ進行 し 、 好 ま し く は 20 ~ 40で に お い て反応 は 有 利 に 進行 す る 。 縮合剤 と し て は、 一般 に酸 ア ミ ド 形成 に 用 い ら れ る 脱水縮合剤が使用 さ れ る 。 特 に N ， N ，一 ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ポ ジ ィ ミ ド ( D C C )、 ジ ェ チ ル リ ン 酸 シ ア ニ ド （ D E P C )等 が 好 適 に 用 い ら れ る 。 縮合剤 の 割合 と し て は 、 一般式 （ 1 D ， ）の化合物 に対 し 、 約 1.2〜 し 5倍 当 量用 い る の が ！; f ま し い 。

上記 A 法 〜 E 法 に よ り 本発 明 の 新規な ベ ン ゾ チ ア ゼ ピ ン 誘導体（ 1 )が生成 し 、 こ れは通常 の分離手段、 例 え ば再結 晶 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等 に よ り 容易 に単離可能で あ る 。

本発 明 の ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘導体 を 局所麻酔、 不整脈の 予防、 治療及 び カ ル シ ウ ム ア ン タ ゴ ニ ス ト と し て高血 の 治療の 目 的 で投与 す る 際の薬学的形態 と し て は 、 例 え ば、 経 口 剤、 注射剤 等の い ず れで も 良 く 、 こ れ ら の投与形態 は 、 夫 々 当 業者 に公知慣用 の 製剤 方 法 に よ り 製造 で き る 。

経 口 用 固型製剤 を 調製 す る 場合は 、 本発 明化合物 に 賦形剤、 必要 に ^ じ て結合剤 、 崩壊剤 、 滑沢剤 、 着 色 剤、 焴味剤 、 矯臭剤等 を 加 え た後、 常法 に よ り 錠剤、 顆粒剤 、 散剤、 カ プ セ ル剤 等 を 製造す る こ と が で き る 。 そ の よ う な添加剤 と し て は、 こ の分野で一般的 に使用 さ れ る も の で良 く 、 例 えば、 賦形剤 と し ては乳糖、 白 糖、 塩化ナ ト リ ウ ム 、 ブ ド ウ 糖、 デ ン プ ン 、 炭酸 カ ル シ ゥ ム 、 カ オ リ ン 、 微桔晶 セ ル π — ス 、 珪酸等 を 、 桔 合剤 と し ては、 水、 エ タ ノ ー ル、 プ ロ パ ノ ー ル 、 単 シ 口 ブ 、 ブ ド ウ 糖液 、 デ ン プ ン 液 、 ゼ ラ チ ン 溶液、 力 ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ハ イ ド π キ シ プ ロ ビ ル セ ル σ — ス 、 ハ イ ド 口 キ シ ブ 口 ピ ル ス タ ー チ 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ェ チ ル セ ル ロ ー ス 、 シ ェ ラ ッ ク 、 リ ン 酸 力 ル シ ゥ ム 、 ポ リ ビ ニ ル ビ 口 リ ド ン 等 を 、 崩壊剤 と し て は 、 乾燥デ ン プ ン 、 ア ル ギ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 、 カ ン テ ン 末、 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ ル シ ウ ム 、 ラ ウ リ ル 硫酸 ナ ト リ ウ ム 、 ス テ ア リ ン 酸 モ ノ グ リ セ リ ド 、 デ ン プ ン 、 乳糖等 を 、 滑沢剤 と し て は 、 精製 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸塩、 ホ ウ 砂、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル等 を、 矯味剤 と し て は 、 白 糖、 橙皮、 ク ェ ン 酸、 酒石酸等 を 例示 で き る 。

経口 用 液体製剤 を 謂製 す る 場合は 、 本発 明化合物 に 矮味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等 を 加 え て常法に よ り 、 内服液剤、 シ α ッ ブ剤、 エ リ キ シ ル剤等を 製造 す る こ と が で き る 。 こ の 場合の 涪昧剤 と し て は 上記 に 挙げ ら れた も の で良 ぐ 、 揆衝剤 と し ては ク ェ 酸ナ ト リ ウ ム 等が、 安定化剤 と し ては ト ラ ン ト 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ゼ ラ チ ン 等が挙 げ ら れ る 。

注射剤 を調製 す る 場合は、 本発明化合物 に ρ Η 謂節 剤、 緩衝剤 、 安定化剤 、 等張化剤 等 を添加 し 、 常法 に よ り 皮下、 筋肉 内 、 静脈内 用注射剤 を 製造 す る こ と が で き る 。 こ の場合の P H 調節剤及 び緩衝剤 と し ては ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ ム 、 醉酸ナ ト リ ウ 厶 、 リ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 等が举 げ ら れ る 。 安定化剤 と し て は ビ π 亜硫酸ナ ト リ ウ ム 、 E D T A 、 チ ォ グ リ コ ー ル酸、 チ ォ 乳酸等が 举 げ ら れ る 。

上記の 各投与単位形態 中 に配合さ れ る べ き 本発明化 合物の量 は 、 こ れ を 適用 す べ き 患 者の症状 に よ り 或 い は そ の剤型 等 に よ り 一定で な い が、 一般 に投与単 位形 態 当 り 経 口 剤 で は 約 1 〜 500m_S、 注射剤 で は約. 1 〜 50

««sと す る の が好 ま し い 。 又、 上記投与形態 を 有 す る 薬 剤 の 1 日 当 り の 投与量は 、 患者の症状、 体重、 年餘、 性別 等 に よ っ て 異 な り 一概 に決定で き な い が、 通常 成 人 1 日 当 《3 i ; 0.1〜 1000_ms、 好 ま し く ほ 1 ~ 500mgと す れば良 く 、 こ れ を 1 〜 4 回程度 に 分け て投与 す る の が 好 ま し い 。 -

(発 明 を 実施 す る た め の最良 の 形態 ） 次 に参考例及 び実施例 を 挙 げ で 本発 明 を 具体的 に 説 明 す る 。

参考例 1

化合物（2)5.0sの N , 一 ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 50 ml 溶液 に炭酸 力 リ ゥ 厶 2.0s、 ョ ゥ 化 メ チ ル 6.0sを 加 え て、 50で で 12時間撹拌 し た 。 溶媒 を 滅圧留去後、 水 - 塩酸 を注加 し 析出物 を 取 し た。 エ タ ノ ー ル よ り 再結晶 し 、 2 — メ チ ル ー 1，2, 5—ベ ン ゾ チ ア ジ ア ジ ン - 4 - オ ン （化 合物 4 a )を 4.0s (収率 75% )得た 。

融点 214〜 215で

参考例 2 参考例 1 と 同様に し て第 1 表に示す化合物 4 b〜 4 s を合成 し た。 尚、 表の元素分析に お い て上段が計算値、 下段が分析値を示す。

実施例 1

化合'物（ 4 a)0.5sの N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド溶 液 30««1に 60%水素化ナ ト リ ウ ム 0.12gを加 え、 室温で

30分間撹袢後、 N ， N — ジ メ チ ルア ミ / ェ チ ル ク ロ ラ ィ ド 0.5sの ト ル ェ ン溶液 lOtnlを滴下 し 50で で 24時間携 - 抨を行っ た。 反応後溶媒を 留去 し酢酸ェ チ ル 30m 1で 2 回抽出 し た。 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で訖燥後、 溶媒 を 留 去 し 、 残渣 を シ リ カ デ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展 開溶媒は ク ロ 口 ホ ル ム ： エ タ ノ ー ル = 10 ： 1 )で分 雜精製 し油状物 0.49_Sを得た。 こ の油状物 を エ ー テ ル 30mlに溶解 し、 マ レ イ ン 酸 0.19gを エ ー テ ル 30HI1に溶 解 し た も の を 加 え る と 結晶が析出 し た。 析出物 を沪取 し 、 エ ー テ ル で再結晶 を行い化合物 1 A — aを 0.5_S (収 率 55% )得た。

融点 159〜 ： 161で

N M R ( D 20 ) S ( tn) ； 2.73( 3 H , s), 2.96( 6 H , s)， 3.37( 2 H , t)， 3.51( 2 Η , s)， 4.34( 2

Η ， t)， 6.30( 2 Η , s) , 7.60 - 8.05 ( 4 Η , «)

実施例 2

実施例 1 と 同様に し て第 2 表に示 す化合物 1 Α — b 〜 1 A —《を合成 し た。 尚、 表の元素分析にお い て上 段が計算値、 下段が分析値 を示す。

実施例 3

化合物（ 4 a ) 1 · 0 sの N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ト' 溶 液 20mlに 60%水素化ナ ト リ ウ ム 0.25sを加 え、 室温で 30分間撹拌後、 触媒量の ヨ ウ 化ナ ト リ ウ 厶 と ェ ピ ク ロ ル ヒ ド リ ン （化合物 6 ) 0.5 sを 加 え て室温で 3 日 間撹拌 し た 。 溶媒 を 留去後 ク π π ホ ル ム 50» 1で抽 出 し た。 無 水硫酸 ナ ト リ ウ 厶 で 乾燥後、 溶媒 を 留去 し 、 残渣 を シ リ カ デ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒は ク ロ 口 ホ ル ム ： エ タ ノ ー ル = 20 ： 1 )で分雜精製 し 化合 物 7 aを 0.6_S (収率 48% )得た。

融点 141 〜 142で

元素分析 （ C H H N S O ^ S )と し て

C H N

計算値（％ ) 51.05 5.00 9.92

分析値（％ ) 50.89 5.02 9.71

化合物（ 7 a)0.15sの ジ ク 口 ル メ タ ン 溶液 2 m lに tert

— プ チ ル ァ ミ ン 2 «>1 を 加 え て 2 日 間 加熱撹袢 し た後、 溶媒 を 留 去 し 、 残渣 を シ リ カ デ ル ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒は ク ロ 口 ホ ル ム ： エ タ ノ ー ル = 5 ：

1 )で分離精製 し 油状物 0.23sを 得た。 こ の油状物 を ェ タ ノ ー ル 5 mlに溶解 し 、 マ レ イ ン 酸 0.075sを エ タ ノ ー ル 5 【《 1に溶解 し た も の を 加 え た後、 溶媒 を 留 去 し 、 残 渣 を エ ー テ ル 一 イ ソ プ ロ ビ ル ア ル コ ー ル で再結晶 を 行 い化合物 1 B — aを 0.12_S (収率 48% )得た。

融点 181〜 182で

N M R ( D M S 0 - d₆ ) S (ppu.) ； 1.25( 9 H , s)， 2.61 ( 3 H , s) , 2· 60〜 3.75( 5 Η ， κι ) , 3· 90〜 4· 30 ( 3 Η , m ) , 5.88( 1 Η , brs) , 6.15( 2 Η ,s) ,

7.40〜 S.00( 4 Η ， 《0， 8.55( 2 Η , brs )

実施例 4

実施例 3 と 同様 に し て 第 3 表 に 示 す化合物 1 B — b ~ I B — eを合成 し た。 尚、 表の元素分析にお い て上 段が計算値、 下段が分析値 を示す。

実施例 5

化合物（ 4 c)0.5gの N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 溶 液 20m ίに 60%水素化ナ ト リ ウ ム 0.1₈を加 え、 室温で 1 時間携拌後、 Ν — （ 2 — ク ロ ロ ア セ チ ル ）ビ ぺ リ ジ ン

0.367mgを加え て 50で で 2 時間撹拌 した。 反応後溶媒 を留去 し 、 酢酸ェ チ ル エ ス テ ル 50««1で抽出 した。 水洗 後無水蔬酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し、 乾燥後溶媒を留去 し . 残渣を シ リ カ デ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶 媒は ク π 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 9 ： 1 )で分雜精 製 し化合物 1 C 一 aを 0.4s (収率 58% )得た。

融点 1Π.5〜 122, 5で

N M R ( C D C 13 ) S ( ΡΜ) ； 1.65( 6 Η , s)， 3.34 ( 2 H ， s), 3.43, 3.60(各 2 H , brt) , 3.77( 3 H , s) , 4.25( 2 H , s) , 4.50( 2 H , s) , 6.82( 2 H d) , 7.20( 2 H ， d), 7.20〜 7·70( 3 H ),

7.92( 1 H , d)

実施例 6 _

化合物（ 4 c)2.5gの N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 溶 液 10 mlに 60%水素化ナ ト リ ウ ム 0.47gを加 え、 室温で 1 時間撹拌 し た。 次にブ ロ モ酔酸 tert— ブチ ルエ ス テ ル 1.9 を加え て 50で で 2 時間携袢 した。 反）έ後溶媒 を留去 し 、 酔酸ェ チ ル 100«1で抽出 し た。 水洗後無水 硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し 、 乾燥後溶媒 を留去 し、 残渣 を ク ロ 口 ホ ル ム 一 _π— へ キ サ ン よ り 再結晶 し化合物

1 D — aを 2.66_S (収率 79% )得た。

融点 126〜 U7で N M R ( C D C 13 ) （ppm) ； 1.50( 9 H , s) , 3.32( 2 H , s) , 3.77( 3 H ， s)， 4.24( 2 H , s)， 4.31 ( 2 H , s) , 6.82( 2 H , d) , 7.20( 2 H , d)， 7. E0 ~ 7.80( 3 H , o> ) , 7.94( 1 H , dd)

実施例' 7

実施例 6 と 同様に し て 第 5 表 に 示 す化合物 1 D — b,

I D — cを 合成 し た。 尚 、 表の 元素分析 に お い て上 段が計算値、 下段が分析値 を 示 す 。

実施例 8

化合物（ 1 D — a)2.55sに酢酸 15tni及 び ： I N —塩酸 15 m 1 を 加 え て 90〜 100'C で 30分間揆抨 し た。 冷却後析出 物 を 沪取 し 、 水洗後乾燥 し 、 化合物 1 を 1.77s (収 率 79% )得た。

融点 184〜 185で

元素分析 （ C , ₈ H _{1 8} N ₂ O _s S と し て ）

C H N

計算値 （％ ) 55.38 4.65 7.18

分析値 （％ ) 55.38 4.71 7.14

M R ( C D C 13 ) ^ ( pprn) ； 3.34( 2 H , s) 3.72 ( 3 H , s ) , 4.21 ( 2 H , s ) , 4.34( 2 H , s) 6.82

( 2 H , d) , 7.21( 2 H , d) , 7.20 - 7.80( 3 H «>)， 7.92( 1 H , d)

実施例 S

実施例 8 と 同様 に し て 第 6 表 に 示 す化合物 1 D ，一 b I D ，一 cを 合成 し た。 尚 、 表の 元素 分析 に お い て上段 が計算値 、 下段が分析値 を 示 す 。

実施例 10

化合物 （ 1 D ' )0.4s、 N 一 メ チ ル ピ ペ ラ ジ ン 0.206s 及び N ， N ，一 ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ポ ジ ィ ミ ド 0.318 s を ジ ク ロ ノレ メ タ ン 5 m Uこ溶解 し 、 室温で 1 日 撹拌 し た , 反 ^後析出物 を沪別 し 、 液を疆縮 し た。 得 ら れた残 渣 を シ '； カ デ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一（展開溶媒 は ク π· π ホ ル ： メ タ ノ ー ル = 8 ： 1 )で分雜精製 し化合物 1 C一 cを 0.16s (収率 33% )得た。

融点 92〜 95で

N M R ( C D C 1₃ ) （ p pffl ) ； 2.32 ( 3 H , s )，

2.3 2.60( 4 H , m)， 3.33( 2 H , s ) , 3.55,

3.74 ( 2 Η , t )， . 3.77は Η ， s) , 4.25( 2 H , s ) , 4.49( 2 H , s ) , 6.82( 2 H , d)， 7.20( 2 H , d) , 7.20〜 7.70 ( 3 H ， m )， 7.92( 1 H ,d)

実施例 11 '

実施例 10と 同様に し て第 4 表に示す化合物 1 C一 b， 1 C 一 d， C一 eを合成 し た。 尚、 表の元素分析に お い て上段が計算値、 下段が分析値 を 示す。

抗不整脈作用試験

抗不整脈作用 は マ ウ ク 口 ° ホ ル ム誘発不整脈試験 に よ り 検討 し た。

体重 22 ~ Z7sの C D — 1 系雄性マ ウ ス を 1 群 5'匹 と し て 試験 に 用 い た 。 マ ウ ス に 0 · 5% 力 ル ポ キ シ メ チ ル セ ル π — ス に懸濁 し た試験化合物を 50_ms/ ksの割合で 又 コ ン ト 口 一 ノレ と し て 0.5% カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル 口 ー ス を腹腔内投与 し た。 投与 10分後、 マ ウ ス を ク π π ホ ル ム雰囲気下に 置 き 、 呼吸停止後取 り 出 し、 ただ ち に心藏が観察で き る ま で開胸 し た。 心室の律動 を肉眼 的 に観察 し 、 正常な律動か異常な律動か を そ れ ぞ れの マ ウ ス に て判断 し 、 正常な マ ウ ス の数 を ス コ ア と し て 明 記 し た

以 下の 製剤例 は 、 本発 明 に よ っ て提供 さ れ る 化合物 の 薬剤 調製物で あ る 。

製剤例 1 錠剤

化合物 1 A — 100 rn g

lOOing

バ レ イ シ ョ デ ン ア ン 10mg

ポ リ ビ ニ ル ビ π リ ド ン 1 Offlg

ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 3 to g

上記配合割合で通 常 の 方法 に よ り 1 錠 当 り 約 223ms' の錠剤 を 調製 し た 。 製剤例 2 カ プ セ ル剤

化合物 1 A — Β» lOOmg

50mg

ハ * レ イ シ ョ デ ン プ ン 50rag

锒結晶セ ル ロ ー ス 109iitg

ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 IB g

上記配合割合で通常の方法に よ り カ プ セ ル当 り 約 310 ίο sの カ ブ セ ル剤 を謂製 し た。

製剤例 3 注射剤

化合物 1 C 一 c D ΙΛ g

塩化ナ ト リ ウ ム 18mg

注射用蒸留水 適量

上記配合割合で通常の方法に よ り 注射剤 を謂製 し た

2 表

第 2 表 （続き）

笫 2 表 （続き）

t

第 3 表

一 2一

T0/68df/I3d 06SH>/06 OAV

sz一

I0/68df/J3d[ 06^0/06 O CD

Claims

(請求の範囲 ）

(1 ) 一般式

〔式中 R'は

は水 素原子、 低親 ア ル コ キ シ基又は ハ ロ ゲ ン 原子 を 示 し 、 1 個又 は 同 一 も し く は相異 な っ て 2 ~ 3 個置換 し

又は 一 （ C H ₂ ) n C 0 2 R ^e、 n は 1 〜 4 の整数 で 、 R ⁴ 及 び R ⁵は 同 一又は 相 異 な っ て水素 原子又ほ低級 ア ル キ ル基 を 示 す 。 又 R ⁴ と R. ⁵ほ互い に結合 し て環状構造 を 形成 し 、 そ の環状構造の 中 に更 に酸素 原子或 い は窒 素 原子 を 含 ん で い て も よ い 。 R ^Sは水素 原子又 は低級 ア ル キ ル基 を 示 す 。 〕 で表わ さ れ る ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘導体及 ぴ そ の 薬学的 に許容 さ れ る 塩。 .

(2) R ¹が メ チ ル 、 ベ ン ジ ル 、 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ ル 、 4 一 ク ロ ル ベ ン ジ ル 、 2， 4ー ジ ク ロ ル べ ン ジ ル又は 2 一 フ ル オ ロ ー 4 一ブ ロ モ ベ ン ジ ル 、 R ²が 一 （ C H ₂ )n N R ⁴ R ^S (こ こ で nは 2 又は 3 で、 及 び R ⁵は 同 一 又は 相 異 な っ て水素 原子又は低級 ア ル キ ル基 を 示 す か 又は 、 R ⁴ と R ^sは互い に結合 し て窒素原子 と 共に ピ ロ リ ジ ン 、 ビ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 N — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 、 4 ー ヒ ト * 口 キ シ ピ ペ リ ジ ン 環 を 形成 す る ）、 一 C H a C H ( 0 H ) C H 2 N R *R ^S (こ こ で R ⁴及 び R ^sは 同一文は相 異な つ て水素原子又は低級 ア ル キ ル基 を 示 す か又は 、 R ⁴と R ⁵は互い に結合 し て窒素原子 と 共 に ピ ロ リ ジ ン 、 ビ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 N — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ビペ リ ジ ン 環 を 形成 す る ）、 又は 一 C H ₂C O N R ⁴R ^s (こ こ で R ⁴と R ^sは互い に結 合 し て窒素 原子 と 共 に ピ ロ リ ジ ン 、 ピ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 N — メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ビ ぺ リ ジ ン 環 を 形成 す る ）で表わ さ れ る 基で あ る 請求の 範 囲 第 1 頊記載の ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘導体及 び そ の 薬学的 に許容さ れ る 塩。

(3 ) R ¹が メ チ ル 、 ベ ン ジ ル、 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ ル 又は 4 一 ク ロ ル ベ ン ジ ル 、 R ²が ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル、 ジ メ チ ル ア ミ / プ ロ ピ ル 、 （ ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー ィ ル ）ェ チ ル 、 （ピ ペ リ ジ ノ ー 1 一 ィ ル ）ブ 口 ピ ル 、 （モ ル ホ リ ノ ー 1 一 ィ ル ）ェ チ ル 、 （モ ル ホ リ ノ ー 1 ー ィ ノレ ） ブ ロ ピ ル 、 （ 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ノ ー 1 一ィ ル ）ブ ロ ピ ル 、 [ 2 — ォ キ ソ 一 2 — （モ ル ホ リ ノ ー 1 ー ィ ル ） ]ェ チ ル、 [ 2 — ォ キ ソ 一 2 —（ 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ノ ー 1 一 ィ ル ）〗ェ チ ル又は [ 2 — ォ キ ソ 一 2 — （ビ ペ リ ジ ノ ー 1 ー ィ ル ） ]ェ チ ルで あ る 請求の範囲 第 2 項記載のベ ン ゾ チ ア ジ ァ ゼ ピ ン 誘導体及 び そ の薬学的 に許容さ れ る 塩。

(4) 請求の範囲 第 1 項記載の ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゼ ビ ン 誘 導体又は そ の 薬学的 に許容 さ れ る 塩の有効量 と 薬学的 に許容さ れ る 担体又は陚形剤 と を 含有 す る 抗不整脈剤 。

^疎 1lか t-.

() ϋ »理^5^ s