WO1989009767A1 - Composes de carbamoyle-2-pyrrolidinone - Google Patents

Description

明 細 書

力 ル バ モ イ ノレ一 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン ィ匕合物

(技術分野 ）

本 発 明 は 、 新規 な カ ル ノ、 * モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物並 び に そ れ を 含有 す る 脳機能改善剤 及 び脳代謝 賦 活 ♦ 保護剤 に 関 す る 。

(背 景技術 ）

力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ' ノ ン 化合物 に つ い て は フ ラ ン ス 特許 第 2018820号 に 除 草剤 と し て 、 特 開 昭 52 — 25026号 公報 に 農 園 芸用 殺菌剤 と し て 、 特 開 昭 54— 6

6265 , 55 - 81857、 55 - 153763号 公報 に 柑橘類 果実 の 改 質剤 と し て 記載 さ れ て い る が、 本 発 明 の 様 な 脳機能 改善剤及 び脳代謝賦活 · 保護剤 と し て の 記載 は な い 。

又、 本 発 明 の特許請 求の 範囲 に 記載 さ れた化 合物 の 一部 ほ 上記従来 技術 の 広 範 な 一般 式 で 表 わ さ れ る 化合 物 群 に は 含 ま れ る こ と は あ る と し て も 、 審査 段階 で 削 除 さ れ た り 、 或 い は 明 細 書の 詳 細 な 説 明 の 項 で は 何 ら 同 定 さ れ て い な い 、 即 ち 何 ら 具体 的 な 記載 の な い 化 合 物 で あ り 、 新規性 を 有 す る 化合物 で あ る 。 又 、 本 発 明 の 残部の 化合物 は 従来 全 く 文献 に 記載 の な い 新 規 化合 物 で あ る 。

一方 、 老 年痴 呆 は 近年の 高 齢 化 に伴 な い 、 そ の 患 者 数 の 増加が予測 さ れ 、 医 学的及 び 社 会的 に 深 刻 な 問題 と な り つ つ あ る 。 こ れ ら の 状 況 下 、 種 々 の 抗.痴 呆薬 が 研究 、 開 発 さ.れ て い る が 、 現在 ま で の と こ ろ 充分 な 効 力 を 有 す る 化合物 は 見 出 さ れ て な く 、 そ の 治 療 薬 の 出 現 が渴望 さ れ て い る 。

本 発 明 の 目 的 は こ の よ う な 老 年痴 呆 に 対 す る 治 療剤 、 即 ち脳機能改善剤及 び脳代謝賦活 保護剤 と し て極 め て有用 な新規な 力 ル パ モ イ ル ー 2 ピ ロ リ ジ ノ ン 化合 物 を 提供す る こ と に あ る 。

(発 明 の 開示）

本発明 は 一般式

一 N H— R ² (1)

(式中 、 R ¹は水素原子、 水酸基、 又は水酸基で 置換 さ れ て も よ い低級 ア ル キ ル基 を 、 R ²は 置換基 と し て メ ト キ シ 基又は低級 ァ ル キ ル ア ミ ノ 基 を 有 し て も よ い フ ェ ニ ル基、 テ ト ラ ハ イ ド 口 ナ フ チ ル基 、 ピ リ ジ ル 基又 は 、 チ ア ゾ リ ル基 を 示 す 。 た だ し 、 R ¹が水素 原子、 無置換.低級 ア ル キ ル基で あ る時、 R ²は無置換の フ エ ニ ル基で な い も の と す る 。 ）で表 わ さ れ る 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 に係 る 。

本 明 細書 に お い て R ¹で 示 さ れ る 水酸基 で 置換 さ れ て も よ い低級 ア ル キ ル基の低級 ア ル キ ル基 と し て は 、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 II一プ ロ ピ ル 、 ィ ソ プ 口 ピ ル 、 n—ブ チ ル 、 ィ .ソ ブ チ ノレ 、 s e c— ブ チ ル 、 t—ブ チ ル 、 n— ぺ ン チ ル 、 イ ソ ペ ン チ ル 基 等の 炭素数 ！ 〜 5 の 直鎖 或 い は分枚状の ア ル キ ル基が例示 で き 、 水酸基で 置換 さ れ る 低級 ア ル キ ル基 と し て ほ 、 ハ イ ド ロ キ シ メ 千 ル 、 1 一ハ イ ド C? キ シ ェ チ ル 、 2 — ハ イ ド ロ キ シ ェ チ ノレ 、. 1 一ハ イ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チ ル ェ チ ル 、 2 —'ハ イ ド ロ キ シ 一 ] — メ -チ ル ェ チ ル 、 1， 2—_ジ ハ イ ド ロ キ シ ェ チ ル 、 1， 2— ジ' ハ イ ド 口 キ シ ー 1 ー メ チ ル ェ チ ル 、 1 一ハ イ ド D キ シ プ ロ ピ ル 、 2 — ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル 、 3 — ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ 、 1 , 2— ジ ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル 基 等 の 水酸基 を 1 個 又 は 2 個 含 む 低 級 ア ル キ ル 基 を 例 示 で き る 。

R ²で 示 さ れ る 低 級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基 と し て は 、 炭 素 数 1 〜 3 個 の 直 鎖 あ る い は 分枝状 の ア ル キ ル 基 で 置 換 さ れ た モ ノ 、 ジ あ る い ほ 閉 環 し た ア ル キ ル ア ミ ノ 基 例 え ば メ チ ル ァ ミ ノ 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 、 ェ チ ル ァ ミ ノ ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 、 プ ロ ピ ノレ ア ミ ノ 、 ジ ブ 口 ピ ノレ ア ミ ノ ピ ペ リ ジ ノ 、 ピ ペ ラ ジ ノ 基 等 を 例 示 で き る 。

又 、 上 記 一般 式 （ 1 )の R ²が 置 換 基 を 有 す る フ エ ニ ル 基 で あ る 場 合 、 該 置 換 基 の 数 は ] 〜 3 個 で あ る の が 好 ま し い 。

上 記 一般 式 （ 1 )の 化 合 物 の う ち で も 、 R ' が 水 素 原 子 水 酸 基 、 メ チ ル 基 、 ハ イ ド ロ キ シ メ チ ル 基 で あ り 、 R ²が メ ト キ シ 基 を 1 〜 3 個 あ る い は ジ メ チ ル ア ミ ノ 基 を 有 す る フ エ ニ ル 基 、 テ ト ラ ハ イ ド ロ ナ フ チ ル 基 、 ピ リ ジ ル 基 、 チ ア ゾ リ ル 基 で あ る 化 合 物 が 好 ま し い _r 更 に 、 R ¹ が 水 素 原 子 、 水 酸 基 で あ り 、 R ^:力'' メ ト キ シ 基 を 有 す る フ エ ニ ル 基 、 テ ト ラ ハ イ ド ロ ナ フ チ ル 基 で あ る 一 般 式 （ 1 )の 化 合 物 が よ り 好 ま し い 。

更 に 下 記 一般 式 （ 2 )

(式 中 、 R ¹ は 水 素 原 子 、 水 酸 基 、 ま た は 水 酸 基 で 置 換 さ れ て も よ い 低 級 ア ル キ ル 基 を 、 R ³は 置 換 基 と し て 低級 ア ル コ キ シ基、 低級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基、 ハ ロ ゲ ン 原子 も し く は ハ ロ ゲ ノ メ チ ル基 を 有 し て も よ い フ エ 二 ル基、 テ ト ラ ハ イ ド ロ ナ フ チ ル基、 ビ リ ジ ル基 ま たは チ ア ゾ リ ル棊 を 示す 。 ）で表わ さ れ る 力 ルバ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 は優れた脑檨能改善作用 、 脳 代謝賦活 · 保護作用及 び 老 人性抗痴呆作用 を 有 す る こ と を 見出 し た。

従っ て、 本発 明 は 、 上記一般式（ 2 )の化合物の有 効 量 と 薬理的 に許容 さ れ る 担体 と を 含有 す る 脳檨能改善 剤及 び脑代謝賦活 ♦ 保護剤 を提供 す る も の で あ る 。

又、 本 発 明 は、 上記 一般式 （2 )の化合物の 有効量 を 患 者 に投与 す る こ と を特徴 と す る 脳樣能改善及 び脳代 謝陚活 ♦ 保護方法 を提供す る も の で あ る 。

一般式 （2 )の化合物中 、 R ³で 示 さ れ る 低級 ア ル コ キ シ 基 と し て は 、 炭素数 1 〜 5 の 直鎖 あ る い は 分枝状 の ア ル コ キ シ 基 、 例 え ば ノ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 π— プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ プ π ポ キ シ 、 π— ブ ト キ シ 、 イ ソ ブ ト キ シ 、 s e c— ブ ト キ シ 、 t.— ブ ト キ シ 、 n — ペ ン チ ル ォ キ シ 及 び イ ソ ペ ン チ ル ォ キ シ 基等 を 例示 で き 、 ま た ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は フ ッ 素 、 塩素 、 臭素 、 沃素 等 を 、 ハ ロ ゲ ノ メ チ ル基 と し ては 、 ト リ 7 ノレ オ ロ メ チ ル 、 ク ロ ロ メ チ ル基 等 を挙げ る こ と 力 f で き る 。 又、 低級 ア ル キ ル ァ ミ ノ 基 ほ上記 R ²と 同定義 で あ る 。

上記一般式 （2 )の R ³が置換基 を 有 す る フ エ ニ ル 基 で あ る 場合、 該.置換基の数は 1 〜 3 個で あ る の が好 ま し

■ い _c

上記一般式 （^の化合物は 下記薬 S作用 を 有 す る 。 ( 1 ) 低酸素状態下（ァ ノ キ シ ァ ）に お け る 脳障害 を 改善 す る 。

( 2 ) 受動的 条件 回避反 お に お い て ス コ ポ ラ ミ ン に よ る 健忘 を 改善 す る 。

以上の 薬理学的性質 は 損傷 を 受 けた 神経細 胞の 賦活 及 び 記愫 * 学習 障害 の 改善上有益 で あ る 。

従っ て 、 本発 明化合物 は 医 薬 と し て 、 特 に 知能衰弱 ま た は 神経衰 弱 、 記億喪失、 老 人症又 は 知 力 疲労 、 脳 血管性痴 呆 、 脳 障害 の 後遺症及 び ア ル ツ ハ イ マ ー 型痴 呆症 の 治 療 に 用 い る こ と 力 ^f で き る ば か り で な く 、 そ の 他 の 脳機能改善薬や脳 代謝賦 活 ♦ 保護薬 と し て 有 用 で あ る 。

本 発 明 に お け る 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化 合 物 は 以 下 に 示 す 方 法 の い ず れ か に よ つ て合 成 す る こ と が で き る 。

方 法 A.

—般 式 （ 3 )で 示 さ れ る 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 と 一 般 式 （ 4 )で 示 さ れ る N ， N ， 一 カ ル ボ 二 ル ジ ィ ミ ダ ゾ 一 ル を 反 応 さ せ て 一般式 （ 5 )で 示 さ れ る ] ー ィ ミ ダ ゾ リ ル カ ル ボ ニ ル 一 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 を 合 成 し 、 次 い で 化 ^物 （5 ) と 一般式 （6 )で 示 さ れ る ア ミ ン と を 反 応 さ せ て 1 一 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 （ 1 ) を 得 る こ と を 特 徴 と し 、 次 の 反 応 式 で 表 わ さ れ る

(4)

上式 に お い て化合物 （ 3 ) と 化合物 （ 4 ) と の 反 は通常 溶媒中 で行わ れ る 。 溶媒 と し て は 反 ί& に 関与 し な い も の で あ れ ば特 に制限ほ な く 、 一般 に ェ チ ル エ ー テ ル 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ハ イ ド 口 フ ラ ン 等 の ェ 一 テ ノレ類 、 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ク ロ ル ェ タ ン 、 四塩 化炭素 等 の ハ ロ ゲ ン 化炭化水素類、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル ェ ン 、 キ シ レ ン 等の 芳香族炭化水素類 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 へ キ サ メ チ ノレ リ ン 酸 ト リ ア ミ ド 等 の 非プ 口 ト ン 性極性溶媒類等が使用 さ れ る 。 化合物 （3 ) と 化合物 （4 ) と の使用 割合 は適宜選択す れ ば よ い が、 一般 に化合物 （ 3 )に対 し 、 化合物 （ 4 )を 1 〜 2 倍 モ ル量、 好 ま し く は 等モ ル量使用 す る の が有 利 で あ る 。 反応温度 も 適宜選択 す れば よ い が、 一般 に室 温か ら 1 5 0で 、 好 ま し く は 溶媒の還流温度程度で行 う と 反 は有 利 に進行す る 。 こ の よ う に し て得 ら れた化 合物 （ 5 )は単離 さ れ る か、 叉 は単離 さ れ る こ と な ぐ、 ァ ミ ン （ 6 ) と 反応 さ せ る こ と がで き る 。 反、応 は通 常溶 媒中 で行わ れ、 溶媒 と し て は 反 応 に 関与 し な い も の で あ れば特 に制 限 は な く 、 一般 に上記化合物（ 3 ) と 化 会 物 （4)の 反 ）fe に お け る 溶媒が使用 さ れ る 。 化合物 （5) と ァ ミ ン （6)の 使用 割合 は 化合物 （5)に 対 し ァ ミ ン （6)を 1 〜 2 倍 モ ル量、 好 ま し く は 等 モ ル量使用 す る の が有 利 で あ る 。 反 お温度 も 適宜選択 す れ ば よ い が、 一般 に 室温 か ら 150で 、 好 ま し く は 溶媒の還流温度程度 で 行 う と 反 は 有 利 に 進行 す る 。

又 、 R 'の 置 換基が水酸基 を 有 す る 一般式 （3)で 示 さ れ る 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン ィ匕合物 に 関 し て は 、 通 常 用 い ら れ て い る 公 知 の 保護基 で保護 す る こ と が で き る 。 こ れ ら は 一般式 （ 4 )で 示 さ れ る N ， N '— カ ノレ ポ 二 ル ジ ィ ミ ダ ゾ — ル と は 反 応 し な い 保護基 で あ れ ば よ く 、 例 え ば テ ト ラ ハ イ ド ロ フ ラ ニ ル 、 テ ト ラ ハ イ ド ロ ビ ラ 二 ノレ 、

、 - 1

ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ 、 tー ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ル 、 ベ ン ジ ル 基等 を 例示 す る こ と がで き る 。 こ れ ら の 保護基 は 通 常 の 公 知 の 手段、 例 え ば塩酸 、 硫酸 、 硝酸 等 の 無機 酸 類 や 、 p— ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 、 酢酸 、 シ ユ ウ 酸 、 マ レ イ ン 酸 等 の 有 機酸 、 あ る い は 接 触還 元 等 で容易 に 脱 離 す る こ と が で き る 。

方 法 B

一 般 式 （ 3 )で 示 さ れ る 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化 合物 と ィ ソ シ ア ナ一 ト イ匕合物 （7)を 反 応 さ せ て 】 一 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 （ 1 ) を 得 る こ と を 特徴 と し 、 次の 反 応 式 で 表 わ さ れ る 。

(3) 上 式 に お い て 、 化合物 （ 3 ) と 化合物 （ 7 ) と の 反 応 は 通 常溶媒中 で行 わ れ る 。 溶媒 と し て は 反 ¾ に 関与 し な い も の で あ れば特 に制限は な く 、 一般 に ェ チ ル エ ー テ ル ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ハ イ ド 口 フ ラ ン 等の エ ー テ ル 類 、 塩化 / チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ク ロ ル ェ タ ン 、 四塩 化炭素 等の ハ ロ ゲ ン 化炭化水素類 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル ェ ン 、 キ シ レ ン 等の 芳香族炭化水素類 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 へ キ サ メ チ ル リ ン 酸 ト リ ア ミ ド 等の 非プ ロ ト ン 性極性溶媒類 等が使用 さ れ る 。 反応 に際 し て必要な ら ば適 当 な 縮合補 助剤 、 例 え ば水素 化ナ ト リ ウ ム 、 水素化 リ チ ウ ム 、 水素化 力 リ ウ ム 、 カ リ ウ ム tー ブ ト キ シ ド 、 ト リ ア ル キ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 等 の塩基性化合物、 無水塩化 ア ル ミ ニ ウ ム 、 無水塩化 第二 ス ズ 、 四塩化 チ タ ン 等の ル イ ス 酸が使用 さ れ る 。 化合物（3 ) と 化合物 （7 )及 び縮合補助剤 の使用 割合は適宜選択す れば よ い が、 一般 に 化合物 （ 3 )に対 し て化合物 （ 7 )及 び縮合補 助剤 を ] 〜 3 倍 モ ル量、 好 ま し く は 等 モ ル量程度使用 す る の が有 利 で あ る 。 反応 温度 も 適宜選択 す れば よ い が、 一般 に 一 2 0で 〜 溶媒の 還流温度程度 に お い て行 う と 反応 は有 利 に進行 す る 。

上記の 方法 A 、 B に よ り 、 本究 明 に係 る 1 一 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 （ 1 )が生成 し 、 こ れ は通常 の 分雜手段、 例 え ば再結 晶 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 等 に よ り 容易 に単離可能で あ る 。

本発 明 の 1 一 力 ル パ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合 物 を 知能衰弱.又ほ 神経衰弱 、 記憶喪失、 老 人症又は 知 力 疲労及 び' ァ ル ッ ハ イ マ - 型痴呆症の 治 の 目 的で投 与 す る 際 の 薬学的形態 と し て は 、 例 え ば、 経 口 剤 、 注 射剤 、 坐剤 等の い ず れで も 良 く 、 こ れ ら の投与形態 ほ 夭 々 当 業者 に 公 知惯用 の 製剤 方 法 に よ り 製造 で き る 。 轻 口 用 固型 製 剤 を 調製 す る 場合 は 、 本発 明化合物 に 陚形剤 、 必要 に お じ て結合剤 、 崩壊剤 、 滑沢剤 、 着 色 剤 、 矯昧剤 、 矯臭剤 等 を 加 え た後、 常 法 に よ り 錠剤 、 顆粒剤 、 散 剤 、 力 プ セ ル剤 等 を 製造 す る こ と がで き る そ の よ う な 添加剤 と し て ほ 、 こ の 分野 で 一般的 に使用 さ れ る も の で 良 く 、 例 え ば、 賦形剤 と し て は 乳糖、 白

%a、 ¾n化 ナ ト リ ウ ム 、 ブ ド ウ 糖 、 デ ン プ ン 、 炭酸 カ ル シ ゥ 厶 、 カ オ リ ン 、 微結 晶 セ ル ロ ー ス 、 珪酸 等 を 、 結 合剤 と し て は 、 水 、 エ タ ノ ー ル 、 フ。 ロ ハ。 ノ ー ノレ 、 単 シ 口 ッ プ 、 ブ ド ウ 糖液 、 デ ン プ ン 液 、 ゼ ラ チ ン 溶 液 、 力 ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ 一 ス 、 ハ イ ド π キ シ プ ロ ピ ル ス タ ー チ 、 メ チ ル セ ノレ 口 一 ス 、 ェ チ ル セ クレ ロ ー ス 、 シ ェ ラ ッ ク 、 リ ン 酸 ^ ル シ ゥ 厶 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 等 を 、 崩壊剤 と し て は 、 乾燥デ ン プ ン 、 ア ル ギ ン 酸 ナ ト リ ウ 厶 、 カ ン テ ン 末、 灰 酸水 素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ ル シ ウ ム 、 ラ ウ リ ル 硫酸 ナ ト リ ウ 厶 、 ス テ ア リ ン 酸 モ ノ グ リ セ リ ド 、 デ ン プ ン 、 乳糖 等 を 、 滑沢剤 と し て は 、 精 製 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸塩、 ホ ウ 砂、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ 一 ノレ 等 を 、 矯味剤 と し て ほ 、 白 糖 、 橙 皮、 ク ェ ン 酸 、 酒 石酸 等 を 例 示 で き る 。

経 口 用 液 体 製剤 を 調製 す る 場合 は 、 本 発 明 化合物 に 矯 味剤 、 緩衝剤 、 安 定化剤 、 矯 臭 剤 等 を 加 え て 常法 に よ '） 、 内 服 液剤 、 シ ロ ッ プ剤 、 エ リ キ シ ル剤 等 を 製造 す る こ と 力 ^f で き る 。 こ の 場合 の 矯 味剤 と し て は 上 記 に 挙 げ ら れ た も の で 良 く 、 緩衝剤 と し て は ク ェ ン 酸 ナ i- リ ゥ 厶 等が、 安 定 化剤 と し て は ト ラ ガ ン ト 、 ア ラ ビ ア 5

一 10一 ゴ ム 、 ゼ ラ チ ン 等が挙 げ ら れ る 。

注射剤 を 調製 す る 場合は、 本発 明化合物 に p H謂節 剤 、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤 等 を添 加 し 、 常法 に よ り 皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤 を 製 造 す る こ と がで き る 。 こ の場合の pH調節剤及 び镤衝 剤 と し て は ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ 厶 、 酔酸ナ ト リ ウ ム 、 リ ン 酸 ナ ト リ ウ 厶 等が挙 げ ら れ る 。 安定化剤 と し て は ビ 口 亜硫酸ナ ト リ ウ ム 、 E D T A 、 チ ォ グ リ コ ー ル酸、 チ ォ 乳酸等が挙げ ら れ る 。 局所麻酔剤 と し て は塩酸プ 0 ロ カ イ ン 、 塩酸 リ ド カ イ ン 等力 ^f 挙 げ ら れ る 。

坐剤 を 調製 す る場合は 、 本発 明化合物 に 当業界 に お い て 公知 の 製剤 用 担体、 例 え ば ポ リ エ チ レ ン グ リ コ 一 ル 、 ラ / リ ン 、 カ カ オ 脂、 脂肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド 等 を 、 更 に必要 にお じ て ツ イ ー ン （登録商標）の よ う な 界 面活性剤 等 を 加 え た後、 常法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。

i 記の 各投与単 位形態 中 に配合 さ れ る べ き 本発 明化 合物の量ほ 、 こ れ を 適用 す べ き 患 者 の症状 に よ り 或 い は そ の 剤型 等 に よ り 一定で な い が 、 一般 に投与単 位形 態 当 り 経口 剤 で は約 1

20 〜 300_ms、 注射剤 で は約 1 〜 50tn s、 坐剤 で は約 1 〜 200msと す る の が好 ま し い 。 又、 上 記投与形態 を有 す る 薬剤 の 1 日 当 り の投与量は 、 患 者 の 症状 、 体重、 年齢、 性別 等 に よ っ て 異 な り 一概 に決 定で き な い が、 通常成 人 1 日 当 り 約 0.5〜 ：! 000_tng、 好 ま し く は ] 〜 500msと す れば良 く 、 こ れ を 1 〜 4 回 程 5

度 に分 け て投与"す る のが好 ま し い 。

(発 明 を 実施す る た め の最良 の 形態 ）

¾ 下本発 明 を 一般式 U )で 示 さ れ る 1 一 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン ィ匕合物の 合成例、 及 び 化合物 （ 2 ) の 抗健忘作用 、 抗 ァ ノ キ シ ァ 作用 、 急性毒性試験 等 に よ っ て 更 に具体的 に説 明 す る 。

一般式 （ 1 )で 示 さ れ る 1 一 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 の A 、 B 各法 に よ る 合成例 は 下記 す る 通 り で あ り 、 こ れ ら の 合成例 に よ っ て得 た化合物及 ぴ こ れ ら の 合成例 に準 じ て得 た化合物の 物性 等 は 第 1 表 に 示 す 通 り で あ っ た 。

又 、 化合物 1 、 3 、 1 3は フ ラ ン ス 特許 第 号 に 記載 の 公 知 化合 物 で あ り 、 A 法 に 従 っ て 製 造 し た 。 実施例 1

1 一 （ 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル カ ル バ モ イ ル ） 一 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン の 合成 （ A 法 、 化合物 2 )

N ， N '— カ ル' ボ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ル 3 . 8 5 s及 び 2 - ピ ロ リ ジ / ン 2 sを テ ト ラ ハ イ ド ロ 7 ラ ン 2 0 , « 1に 加 え 、

8 時 間 加熱還流 し た 。 次 に 4 ー メ ト キ シ ァ 二 リ ン 2 . 9 s を こ の 反 応 混 合 液 に 加 え 、 更 に 8 時 間 加熱還流後 、 溶 媒 を 眢 去 し 、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク σ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム 溶 出部 よ り 得 ら れ る 結 晶 を メ タ ノ ー ル よ り 再結 晶 し 、 1 一 （ 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ 力 ル バ モ イ ル ）一 2 — ピ ロ リ ジ、 ノ ン 4 , 7 s (収 率 8 5 % )を 得 た 。 融点 1 1 3 〜 1 1 4 'C

実施例 2

実施例 1 と 同 様 な 操 作 に よ り 化合物 5 - 1 0 , 1 5を 製 造 し た 。 .

実施例 3 ，

】 一 フ エ 二 ノレ 力 ノレ パ' モ イ ル 一 4 一 ハ イ ド ロ キ シ ー 2 一 ピ ロ リ ジ ノ ン の 合 成 （ A 法 、 化合 物 1 1 ) - 11-

4 一 ト 、) メ チ ル シ リ ル ォ キ シ 一 2 — ピ ロ リ ド ン 〔 フ ア ル マ コ エ デ ィ ジ オ ン サ イ ェ ン テ ィ フ イ カ

( r armaco c diz ione ΰ c ient i f ica 3 D 84 o— 85 o (1981) 〕 8.148を テ ト ラ ハ イ ド ロ フ ラ ン 100m 1に溶解後 N ， N ， 一 ； ir ル ポ ニ ル イ ミ ダ ゾ ー ル 7.62sを 加 え 、 20 時間還流 し た 。 次い で ァ - リ ン 4.38sを 加 え 、 7 時間 還流後、 冷却 し 、 1 N 塩酸 150tn lを 加 え て、 室温で 30 分 間撹拌 し た。 溶媒 を 滅圧下留去 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し 、 ク ロ π ホ ル ム /

/ メ タ ノ ー ル = 30/ 1 溶出部 よ り 得 ら れ る 結晶 を ァ セ ト ン 一 へ キ サ ン よ り 再結晶 し 、 1 一 フ エ 二 ル カ ル ハ' モ イ ル ー 4 一 ハ イ ド 口 キ シ ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 7.44g (収率 72% )を得 た 融点 104 ~ 104.5で

実施例 4

実施例 3 と 同様 な 操作 に よ り 化合物 12を 製造 し た 。 実施例 5

5 — ハ イ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 1 一 フ エ 二 ル カ ル ハ モ イ - ル 一 2 — ピ ロ リ ジ / ン の 合成 （ A 法、 化合物 16》

5 — ハ イ ド 口 キ シ メ チ ノレ ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 〔 ジ ャ ー ナ ル ォ ブ オ ー ガ ニ ッ ク ケ ミ ス ト リ ー （ J 0 u rn a 1 o f O rgan i c C hemistry) 45_, 816 (1980) 〕 5 sを ジ ハ イ ド ロ ピ ラ ン 10 _m Iに溶解 し 、 濃塩酸 0.1 m I を 加 え 、 室温 に て 4 時 間撹拌 し た 。 減圧下過剰の ジ ハ イ ド ロ ピ ラ ン を 留 去 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク C7 マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し.、 ベ ン ゼ ン Z酢酸ェ チ ル = 3 Z 1 溶 出部 よ 5 — （ 2 — テ ト ラ ノヽ ィ ド ロ ピ ラ ノ キ シ ） メ チ 几 - 2 - ピ 口 リ ジ ノ ン ⁷ · 9 s (収率 ⁹0 % )を 得た。

5 — （ 2 — テ ト ラ ハ イ ド ロ ピ ラ ノ キ シ ） メ チ ル 一 2 — ピ D リ ジ ノ ン 5 s、 N ， N '— カ ル ボ 二 ル ジ ィ ミ ダ ゾ 一 ル 4.1 g及 ぴ ァ ニ リ ン 2.33 sを 実施例 】 と 同様 の 操作 に よ り 反 さ せ て 1 一 フ エ - ル カ ル バ モ イ ル ー 5 — （ 2 ー テ ト ラ ハ イ ド ロ ピ ラ ノ キ シ ） メ チ ノレ ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 7.96gを 得 た 。

1 一 フ エ 二 ル カ ル ハ ' モ イ ル ー 5 一 （ 2 — テ ト ラ ハ イ ド ロ ビ ラ ノ キ シ ） / チ ル 一 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 7.96sを メ タ ノ ー ル' 20 m 1に 溶解 し 、 p— ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 S .6 s を 加 え て 3 時 間 室温 で撹袢 し た 。 溶媒 を 減圧下 に 留 去 後 、 水 100 m iを 加 え て ク σ 口 ホ ル ム で 抽 出 し 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム に て 乾燥 し た 。 溶媒 を 滅圧 下留 去 し て 、 残 渣 を シ リ カ デ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム Ζ メ タ ノ ー ル = 9 / 1 溶 出部 よ ') 5 — ハ イ ド ロ キ シ メ チ ル ー 1 — フ エ 二 ル カ ル バ、 モ イ ル ー 2 — ピ D リ ジ ノ ン 4. S 6 s (収率 83 % )を 得 た 。 融点 99〜 101。C 実 施例 6

3 — メ チ ル — 】 一 （ 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ノレ カ ル バ モ ィ ノレ ） 一 2 — ピ ロ リ / ン の 合成 （ B 法 、 化合物 14 ) 水 素 化 ナ I' リ ゥ ム （ 60 %油性 ） 2 sを テ ト ラ ハ イ ド 口 フ ラ ン 中撹袢 下 、 3 — メ チ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン

5 sを 加 え て 室温 で 1 時 間 撹袢 し た 。 反 ife混合物 を 0 °C 以 下 に 冷却 し 、 4 — メ ト キ シ フ エ ニ ノレ イ ソ シ ア ナ 一 ト 7.5 sを 滴 下 し 、 同 温度 に て 5 時 間撹拌 し た 。 次 に 齚 酸 を 反 応 混 合物 に 加 え て 中 和後 、 水 を 加 え 、 溶媒 を 減 e 下 に 留 去 し .た 。 残渣 に 水 を 加 え て 析 出物 を ^取 し 、

3 — メ チ ル ー ] 一 （ 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ノレ カ ル パ' モ イ ノレ ） 一 2 ― ピ 口 リ ジ， ノ ン S .2 _s (収率 66 % )を 得 た _ΰ 融点 71 〜 72。C 実施例 7

実施例 6 同様な 操作 に よ り 化合物 4 を 製造 し た 実施例 8

化合物 5 200ntg

？ L

ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 280mg ハ イ · ド ロ キ シ ブ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス 20tDg

上記配合割合 で通常の 方 法 に よ り 1 包 当 り 1000 BI S の 顆粒剤 を調製 し た。

実施例 3

化合物 〗 1 OOmg

8 a tn g 微結 晶 セ ル ロ ー ス 50ing ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ス タ ー チ 30 rn g タ ル ク 4 m g ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 in 8

上記配合割合で通 常 の 方 法 に よ り 1 錠 当 り 270 msの 錠剤 を 調製 し た。

実施例 10

化合物 11 100 rn 8

-i-L o 0 rn g パ レ イ シ ョ デ ン プ ン 50 Big 微結晶 セ ル ロ ー ス 109tng ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム ling

上記配合割舍 で通 常 の 方法 に よ り 1 カ プ セ ル 当 り 310 msの カ プ セ ル 剤 を 調製 し た 。

実施例 11

化合物 S E 50 m ε 脂肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド 750 tii g

上記配合割合 で通 常 の 方 法 に よ り 】 個 当 り l OOOtns の 坐剤 を 調製 し た 。

実施例 12

化合物 2 5 in g

塩 化 ナ ト リ ウ ム 18tflg

注射用 蒸留水 里

上記配合割合 で通 常 の 方 法 に よ り 注射剤 を 調製 し た 試験 例 1

抗健忘 作用 試験

1 . 実験 動物

実験 に は ラ ッ ト （ W i s t a r 体重 ] 70 〜 240 gの 雄 ） を 】 群 6 〜 16匹 の 範囲 で 用 い た 。

2 . 使 用 薬物及 び投与 方 法

ス コ ポ ラ ミ ン は 生 理 食 塩水 に 溶解 、 被検化合物 は 0 . 5 % カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル 口 - - ス ナ ト リ ウ 厶 液 中 に 溶解又 は 懸濁 し た 。

尚 、 ス コ ポ ラ ミ ン ほ 獲 得試行 30分 前 に 0.5 K1 s / k s皮 下投 与 と し 、 被検 化合物 は獲 得試行直後 に 経 口 投 与 と し た 。

3 . 実験 方 法

サ イ コ 7 ァ 一 マ コ ロ ジ 一 （ P s y c h 0 p h a r tn a c 0 I 0 g y ) 7 o 104 - 1 1 1 U 9 S 2 ) 及 び ジ ャ パ ン ジ ャ ー ナ ル ォ ブ フ ァ ー マ コ ロ ジ ー ( J a p a n J o u r n a i o f

P li a r in a c o 1 o 8 ) 3 Ί_, 300 - 302 ( 1985 ) を 参 考 に し 、 ス テ ッ プ 一 ス ル ― ( s t e p — t h r 0 u sli )型 の 受動 的 回 避 字 習 装 置 を 用 い た 。 装 置 は 床が グ リ ッ ド に な っ て い る 50 s ( 25 ] 2 X 30 c m ) と 上 方 か ら 20ヮ ッ ト の 昼 光色 で 照 明 さ れた 明室（ 25 X 12 X 12c tn )か ら な り 、 2 室は ギ 口 チ ン ド ア で仕切 ら れ て い る 。 ラ ッ ト は獲得試行の 約 1 時間 前 に 馴化試行 を施 し た。 馴化試行で は 明 る い コ ン パ一 ト メ ン ト に ラ ッ ト を 入 れ 、 5 秒後 に ド ア を 開け、 ラ ッ ト の 四肢が完全 に暗い コ ン パ ー ト メ ン ト に入っ た と こ ろ で ド ア を 閉 め 、 10秒間暗い コ ン パ ー ト メ ン ト に放置 し た後 に取 り 出 し た。 獲得試行は 馴化試行の 1 時間後 に行い 、 馴化試行 と 同様の操作で行っ たが、 ラ ッ ト が 暗い コ ン ノ 一 ト メ ン ト へ移動 し て ド ア を 閉 め る と 同時 に 床の グ リ ッ ド か ら 4 , 5 ミ リ ア ン ペ ア （ m A )の逃避不能 な フ ッ ト シ ョ ッ ク を 1 秒間 与 え た 。

保持 テ ス ト は獲得試行 24時間後 に行い 、 明 る い コ ン パ ー ト メ ン ト へ 入 れた ラ ッ ト が暗い コ ン パ ー ト メ ン ト へ移動 す る ま で の潜時、 つ ま り 受動的 回避反 ¾ を 示 し た時間 を最大 300秒 ま で測定 し た。 尚 、 最大測定時間

( 300秒 ）以上回避反 応 を 示 し た ラ ッ ト につ い て は 300秒 を 記録 し た。 結果 は 対照動物 と 比較 し た潜在時 間 の 増 加率（％ ) と し て 第 2 表 に 示 し た。

試験例 2

抗 ァ ノ キ シ ァ 作用 試験 （常圧性低酸素 負 荷時の 生存 時間 に対 す る 作用 試験 ）

日 本薬理学雑誌 ―， 421— 429 (1983)、 同 ^， 323

- S2S (19S5) 及 び 同 ^， 355 - 363 ( 1987 ) で公 知の 実験 方法 を 参考 に し 、 マ ウ ス （ dd Υ 5 週齡、 雄 ）を 1 群 10匹 と し て 用 い た。 被検化合物 を 0.5% カ ル ポ キ シ メ 千 ル セ ル 口 一 ス ナ ト リ ウ ム 液 中 に溶解又 は 懸濁 し て g 口 投与 し 、 1 時 間後 に マ ウ ス を 排 気口 を 有 す る 透 明 な ブ ラ ス チ ッ ク 容器（ 13 X 13 X 16 _c m )に 入 れ、 96 %の 窒 素 と 4 % の 酸素 の 混合 ガ ス を 5 分 の流量 で通 気 し た 。 通 気 開 始 か ら 、 呼吸停止 に 至 る ま で の観察 を 行 い 生存時 間 （秒 ）を 測定 し た 。 結果 は 対照動物 と 比較 し た 生 存時 間 の 増加率 （％ ) と し て 第 3 表 に表 わ し た 。

試験例 3

急性毒性試験

マ ウ ス （ d d Y 5 週齡 、 雄 ）を 1 群 4 〜 5 匹 と し て 用 い た 。 被検化合物 を 0 . 5 % 力 ル ポ キ シ メ チ ル セ ル 口 一 ス ナ ト リ ウ ム 液 中 に溶解又 は 懸濁 し て経 口 投与 し た後 3 日 間 の 観察 に よ り 死亡 例 を 測定 し た 。 被検化 合物 の 多 く は 3 0分 〜 6 時 間 に 鎮静 、 筋弛 緩 の 症状 を 示 し 、 そ の 後 は 徐 々 に 回 復 し 、 2 日 後 に は 元 の 状 態 に 戻 っ た 。 結果 を 第 3 表 に 示 し た 。

第 2 表 抗 健 忘 作 用 〔潜在時間の増加率 (％)〕 化合物 椠用: S

番号 300 100 30 10

① + 230 + 367 + 623 + 360

② + 507 + 623 + 557 + 346

⑤ + 79 + 213 + 598 + 119

⑥ + 596 + 568 + 138

⑦ + 345 + 209 一 10

+ 414 + 490 + 531 + 125

⑨ + 41 + 157 + 245 一 7

+ 475 + 144 + 166

+ 518 + 198 + 346

(B) + 1 + 6 + 75

+ 672 + 148 + 25

⑱ + 50 + 103 + 135 1 ァユラ

+ 42 + 288 + 230 I i セタム 1

一 11 第 3 表 抗ァ ノ キ シ ァ 作 用

化合物 〔生存時間の増加率 (％)〕 LDso

番号 薬用 (rng/k j {tag/ks)

300 100 30

① + 39 +15 - 一 15 5000 <

② + 27 + 5 +11 5000 <

③ + 46 +15 +11 2000 <

⑤ + 9 +ZZ 一 4 く 5000

⑥ +14 一 4 0 5000 <

⑦ + 66 +11 + 4 5000

⑧ + 20 +25 + 30 5000<

⑨ +16 +12 +13 く 5000

⑩ + 35 一 1 一 4 5000

⑪ + 96 + 62 +11

+ 63 + 7 + 5

⑬ + 37 + 87 + 9 2000 <

+ 34 + E6 + 9 5000 <

1

！ B +11 一 1 一 3 5000 <

® + 89 + 36 +10 5000

ァニラ

+ 23 + 26 十 19 (4052)*

セタム

* 情水万律子、 -、.打屋尚章、 井上あ き 子、 野中 み ゆ き 、 横山善晴、 宇高奎ニ ： ァ ニ ラ セ タ ム の毒性に 関 す る 研究 一 マ ウ ス 及 び ラ ッ ト にお け る 急性毒性試験 一薬涅 と 治療、 "， S u p p 1 . , 673 〜 689 ( 1986 ) (発 明 の 効果 ）

老 入性痴呆症の 治 療 を 目 的 と し た 薬剤 の 条 件 と し て は 、 記憶 ♦ 学習 障害 を 改善 す る 脳機能改善作用 及 び脳 神経細 胞の 代謝陚活或 い は傷害 ♦ 侵襲か ら 守 る 脳保護 な ど の作用 を 有 す る こ と が必要で あ り 、 更 に 対家 患 者 が 高齢の 老 人 で あ る こ と か ら 副作用 の 少 な い 安全性 の 髙 ぃ 薬剤 が望 ま れ て い る 。 従っ て こ の 条 件 を 満た す 薬 剤 は 老 人 性痴呆の 治 療の た め に有 用性 を 示 す と 言 え る 。

第 2 〜 3 表 に 示 さ れ る よ う に 、 本化合物 は 抗健忘作 用 及 び 抗 ァ ノ キ シ ァ 作用 を 示 し 、 脳 ^能改善作用 及 び 脳 代謝陚活 ♦ 保護作用 の 2 つ の 作用 を 有 す る こ と が 明 ら か に な つ た 。 更 に 急性毒性試験 に お い て 本 化合物の L D ₅。は 5 0 0 0 m s / k s以上 で あ る こ と 力 ^f 分 り 、 ァ 二 ラ セ タ ム よ り も 低毒性 を 示 し た 。

以上 、 本 化合物 は 脳機能改善 作用 及 び 脳 代謝賦活 · 保 護 作 用 の 両 薬 ¾ 作用 を 有 し 、 し か も 低毒性 で あ る こ と か ら そ の 有 用 性 は 明 ら か で あ り 、 老 人 性痴 呆 の 治 療 に 有 効 で あ る 。

Claims

(請求の 範囲 ）

(1) 一般式

(式中、 R 'は水素 原子、 水酸基、 又は水酸基で 置換 さ れて も よ い 低級 ア ル キ ル 基 を 、 は 置換基 と し て メ ト キ シ基又は低級 ア ルキ ル ァ ミ / 基 を 有 し て も よ い フ ェ ニ ル基、 テ ト ラ ハ イ ド ロ ナ フ チ ル基、 ピ リ ジ ル基又 は 、 チ ア ゾ リ ル基 を 示 す 。 た だ し 、 R )が水素原子、 無置換低級 ア ル キ ル基で あ る 時、 R ²は 無置換の フ エ ニ ル基で な い も の と す る 。 ）で表わ さ れ る カ ル ペ モ イ ル ー 2 — ピ π リ ジ ノ ン 化合物。

(2) R ¹ が水 素 原子、 水酸基、 メ チ ル基又は ハ イ ド ロ キ シ メ チ ノレ基で あ り 、 R ²が / ト キ シ 基 を ：！ 〜 3 個 あ る い は ジ / チ ル ア ミ ノ 基 を 有 す る フ エ ニ ル基、 テ ト ラ ハ イ ド ロ ナ 7 チ ル基、 ピ リ ジ ル 基又は チ ア ゾ リ ノレ基で あ る 請求の 範囲 第 ] 項記載の カ ルパ モ イ ル ー 2 — ピ π リ ジ ノ ン 化合物。

(3) R ¹が水素 原子又 は水酸基で あ り 、 R ²が メ ト キ シ 基 を 有 す る フ エ ニ ル基又は テ ト ラ ハ イ ド ロ ナ フ チ ル基 で あ る 請求の 範囲 第 2 項記載の カ ルパ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物。

( ) 一般式 - 一 N H R {1)

(式 中 、 R 'は 水素 原子、 水酸基、 ま た は 水酸基 で 置 換 さ れ て も よ い低級 ア ル キ ル基 を 、 R ³は 置 換基 と し て 低級 ア ル コ キ シ 基、 低轵 ア ル キ ル ア ミ ノ 基、 ハ ロ ゲ ン 原子 も し く は ハ B ゲ ノ メ チ ル基 を 有 し て も よ い フ エ 二 ル 基 、 テ ト ラ ハ イ ド π ナ フ チ ル 基 、 ビ リ ジ ル 基 ま た は チ ア ゾ リ ル 基 を 示 す 。 ）で 表 わ さ れ る カ ル モ イ ル ー

2 — ピ π リ ジ ノ ン 化合物の有 効量 と 薬理的 に 許容 さ れ る 担体 と を 含有 す る 脳機能改善剤及 び脳代謝陚活 · 保 護剤 。

( 5 ) 請 求の 範囲 第 4 項記載 の 力 ル バ モ イ ル ー 2 — ピ ロ リ ジ ノ ン 化合物 の 有 効量 を 患 者 に投与 す る こ と を 特徴 と す る 脳機能改善及 び脳代謝賦活 · 保 護 方 法 。