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WO1989002894A1 - Derives diacyle de la 4-(trialkylbenzyle)-piperazinyle - Google Patents

Derives diacyle de la 4-(trialkylbenzyle)-piperazinyle Download PDF

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Publication number
WO1989002894A1
WO1989002894A1 PCT/CH1987/000123 CH8700123W WO8902894A1 WO 1989002894 A1 WO1989002894 A1 WO 1989002894A1 CH 8700123 W CH8700123 W CH 8700123W WO 8902894 A1 WO8902894 A1 WO 8902894A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
formula
salts
rifamycin
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH1987/000123
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Traxler
Klaus Müller
Wilhelm Kump
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Priority to PCT/CH1987/000123 priority Critical patent/WO1989002894A1/de
Priority to JP87505313A priority patent/JPH02501301A/ja
Priority to US07/270,701 priority patent/US4916126A/en
Priority to KR1019890700918A priority patent/KR890701591A/ko
Priority to AU79176/87A priority patent/AU621811B2/en
Priority to FI885424A priority patent/FI87567C/fi
Priority to NO88885806A priority patent/NO167204C/no
Priority to DK081089A priority patent/DK81089A/da
Publication of WO1989002894A1 publication Critical patent/WO1989002894A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to new diacyl derivatives of rifamycins which carry a substituted 1-piperazinyl radical in the 3-position, namely 8-0, N- and 8-0,21-O-diacyl derivatives of rifamycin S compounds of the formula
  • R is lower alkyl
  • R 1 is tri-lower alkylmethylcarbonyl
  • one of the radicals R 2 and R 3 is tri-lower alkylmethylcarbonyl and the other is hydrogen, their salts, and mixtures of isomeric compounds of the formula I or their salts.
  • the invention further relates to processes for the preparation of compounds of formula I and their salts, pharmaceutical preparations containing them, and the use of these compounds and preparations.
  • Lower alkyl R preferably contains up to 4 carbon atoms and is, for example, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, but primarily methyl.
  • Lower alkyl radicals in a tri-lower alkylmethylcarbonyl radical usually contain up to and with 4, preferably up to and with 2 carbon atoms and primarily one carbon atom and mean, inter alia, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl, especially ethyl and primarily methyl.
  • radicals R 1 and R 2 or R 3 preferably have the same meaning.
  • Non-acylated rifamycin S compounds which have a piperazino group substituted in the 4 position are known.
  • US Pat. No. 4,005,077, especially in Example 77 mentions those rifamycin derivatives which contain a benzyl radical in the 4-position which may be substituted in the aromatic part by one or more alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms, such as 3- (4-benzyl-1-piperazinyl) rifamycin SV, 3- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin SV, 3- [4- (2-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -rifamycin SV, 3- [4- (3-methylbenzyl) -1- ⁇ iperazinyl] -rifamycin SV, 3- [4- (4-isopropylbenzyl) -1-pi ⁇ erazinyl] -rifamycin SV, 3- [4- (2, 3-d
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low density lipoproteins
  • HDL high density lipoproteins
  • Albino rats with a body weight of 180-240 g which have free access to standard rat feed and drinking water, are used, in arrangement A Sprague Dawley descendants of the strain Tif: RAI and in arrangement B animals of the Wistar strain IVa WI.
  • the test compound is administered orally in a polyethylene glycol solution (average molecular weight of 400) to groups of 8 to 10 rats, in arrangement A once a day at 8 a.m. for three consecutive days and twice at 8 a.m. and 4 p.m. on the fourth day, or in the case of order B daily for 5 consecutive days.
  • the animals are killed 16 hours and in Experiment B two hours after the last dose by bleeding from the neck under anesthesia with ether.
  • the animals are given no food for 16 hours before their death.
  • a 0.05% aqueous ethylenediaminetetraacetic acid solution and a 0.01% aqueous thiomersal solution are added to the combined serum of 2 to 3 rats.
  • the serum lipoproteins are separated using an ultracentrifuge by centrifugation for 24 hours at 78,000 g, 78,000 and 109,000 g in saline solutions with the densities 1.006, 1.040 and 1.21 and enzymatically for the content of cholesterol and triglycerides using the e.g. test systems supplied by Miles (Lausanne, Switzerland) or Bschreibinger (Mannheim, Federal Republic of Germany).
  • the antibiotic effect is determined, for example, on the one hand in vitro by determining the mean effective concentration EC 50 for the inhibition of RNA polymerase from Escherichia coli, and the minimum inhibitory concentration MIC ("minimum inhibitory concentration") in a conventional plate test, and on the other hand in vivo infected mice and rats by determining ED 50 (effective dose which is life-sustaining for 50% of the experimental animals).
  • Mycobacterium tuberculosis TB H 37 Rv and Staphylococcus aureus are used in particular as microorganisms for the present purpose.
  • antibiotic activity is considered to be disadvantageous, since it can lead to the formation of antibiotic-resistant strains of microorganisms, in particular when administered over a long period.
  • the compounds according to the invention have a significant hypolipidemic activity both when administered once and repeatedly in the dose range from about 3 to about 50 mg / kg / day; on the other hand, in the tests mentioned above, they are free of any significant antibiotic activity.
  • the minimum effective dose of 8-0, N-Dipivaloyi-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S at a single dose Administration is about 3 to about 10 mg / kg, and a repeated administration of 30 mg / kg daily can achieve a 50-70% reduction in the "LDL fraction".
  • the compound has practically no antibiotic activity; an EC 50 for the inhibition of RNA polymerase has not yet been reached with 100 ⁇ g / ml, and the MIC for various pathogenic strains of Staphylococcus aureus is approximately 64 ⁇ g / ml.
  • the compounds according to the invention e.g. as hypolipidemics for the treatment of hyperlipidemia, mainly types IIa and IIb, and atherosclerosis in the presence of hyperlipoproteinemia as a risk factor.
  • a preferred subject of the present invention are compounds of the formula (I) in which R is lower alkyl, especially methyl, and in which R 1 and R 2 are tri-lower alkylmethylcarbonyl, in which lower alkyl contains up to and with 2 carbon atoms, and R 3 is hydrogen, or in which R 1 and R 3 are triniederalkylmethylcarbonyl, in which lower alkyl contains up to and with 2 carbon atoms and R 2 is hydrogen, and salts, in particular pharmaceutically usable salts thereof, these compounds being mixtures or preferably in the form of the isomer which is practically free from other isomers, especially in the form of the corresponding 8-0, N-diacylated compound.
  • the invention relates primarily to the compounds of the formula I in which R is methyl and R 1 and R 2 are pivaloyl and R 3 are hydrogen, or R 1 and R 3 are pivaloyl and R 2 are hydrogen, and salts, in particular pharmaceutically acceptable salts thereof, these compounds being present as a mixture or in the form of the individual isomers; the corresponding 8-0, N-dipivalyol derivative is particularly preferred.
  • the new compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se, for example by using a compound of the formula treated with an acylating agent which introduces a tri-lower alkylmethylcarbonyl radical R 1 and R 2 or R 1 and R 3 into position 8 and position 21 or into the ring amide nitrogen atom, and, if desired, separates a mixture of isomers which is obtainable according to the process, and / or converting a salt obtainable according to the process into the free compound or into another salt and / or converting a free compound obtainable according to the process into a salt.
  • a corresponding carboxylic acid can be used, if necessary, in the presence of a suitable condensing agent, such as dicyclohexylcarbodiimide, but preferably a reactive derivative of such a carboxylic acid, such as an anhydride, primarily a mixed anhydride, such as that with an inorganic acid, such as a hydrogen halide -, in particular chlorine and hydrobromic acid (ie a corresponding acid halide, for example chloride), or with an organic acid such as trifluoroacetic acid or a suitable monoester of carbonic acid, or also a symmetrical anhydride, furthermore an internal anhydride, ie the corresponding ketene, use.
  • a suitable condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide
  • a reactive derivative of such a carboxylic acid such as an anhydride
  • an anhydride primarily a mixed anhydride, such as that with an inorganic acid, such as a hydrogen
  • the carboxylic acid derivative used as the acylating agent is preferably used in the presence of a basic agent; as such comes primarily a non-acylatable organic base, such as a heteroaromatic base, for example pyridine, collidine or quinoline, tertiary amine, for example triethylamine, N-ethyl-piperidine, N-methyl-morpholine or 1,4-dimethyl-pi ⁇ erazine , or 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec-5-ene in question.
  • a non-acylatable organic base such as a heteroaromatic base, for example pyridine, collidine or quinoline, tertiary amine, for example triethylamine, N-ethyl-piperidine, N-methyl-morpholine or 1,4-dimethyl-pi ⁇ erazine , or 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec-5-ene in question.
  • the acylation reaction is usually carried out in the presence of a solvent or diluent, and as such an excess of the acylating agent or the base used together with an acylating agent, e.g. Pyridine.
  • solvents e.g. can also be used in a mixture with a base, e.g. non-acylatable organic solvents such as hydrocarbons e.g. Pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride or chloroform, ether, e.g. Diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, acid esters, e.g. Ethyl acetate, acid amides ,. e.g. Acetamide or dirnethylformamide.
  • hydrocarbons e.g. Pentane, hexane or cyclohexane
  • the reaction is usually carried out at room temperature or slightly elevated temperatures, e.g. up to about 70 ° C, carried out, if necessary, under an inert gas atmosphere.
  • the acylation conditions in particular the amount of the acylating agent used, the reaction medium, the temperature and the reaction time, are to be chosen such that both acyl groups are introduced, the procedure preferably being illustrated in the examples.
  • the course of the reaction can expediently be followed by means of customary analytical methods, in particular by means of thin layer chromatography.
  • an aqueous acid such as an inorganic or organic acid.
  • a mineral acid or, advantageously, citric acid and adding a water-immiscible solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform or methylene chloride, the reaction product passing into the organic phase, from which it is used in a conventional manner, for example by drying, evaporation of the solvent and crystallization and / or chromatography of the residue or other conventional cleaning methods can be obtained in purified form.
  • the above reaction generally gives a mixture of the two diacylated compounds, usually a predominant portion of the 8-0, N-diacylated compound.
  • the mixture can be prepared in a manner known per se, e.g. fractionated crystallization, chromatography, etc. into the desired individual diacyl compounds.
  • the starting materials of the formula II are known and can be prepared in a manner known per se; e.g. refer to PCT application Publ. No. WO 87/02361.
  • the compounds of the present invention can form acid addition salts, primarily pharmaceutically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.
  • halogen acids for example hydrochloric and hydrobromic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid, or aliphatic, carbocyclic (especially aromatic) or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic , Milk, apple, wine, lemon, fumaric, maleic, hydroxymalein, pyruvate, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoe, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicyl, p-aminosalicyl - or Embonic acid, also methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenedisulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic,
  • the formation of the salts and the conversion of salts into the free compounds takes place in a manner known per se.
  • the acid addition salts are obtained, for example, by treatment with an acid suitable for salt formation, such as one of the abovementioned, while salts can be converted into the free compounds by treatment with basic agents, such as inorganic hydroxides, carbonates and bicarbonates, or organic bases and ion exchangers.
  • These salts with the abovementioned acids or other salts, such as, for example, oxalates or picrates can also be used to purify the compounds obtained by converting the free compounds into salts, separating them and again obtaining the free compounds from the salts.
  • the preceding and subsequent free compounds are also to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate, the corresponding salts.
  • the invention also relates to those embodiments of the method according to which a starting material in the form of a derivative, e.g. Salt, used or forms under the reaction conditions.
  • a starting material in the form of a derivative e.g. Salt
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the formula I and their salts, alone or together with auxiliaries, and also in combination with other active ingredients, as agents for therapeutic, both curative and preventive, treatment of diseases or pathological conditions which, for example are indicated or caused by an increased content of cholesterol and / or triglycerides in the blood, in particular in the blood serum.
  • the active compounds according to the invention are used in therapeutically effective amounts, preferably in the form of pharmaceutical compositions together with conventional pharma Teutonic carrier materials and / or auxiliary substances to the warm-blooded animals in need of treatment, primarily humans.
  • daily doses corresponding to about 1 to about 100, in particular about 3 to about 50 mg per kg body weight, the in severe cases can be administered.
  • the invention accordingly also includes the corresponding method for medical treatment.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which contain the compounds of the present invention as active ingredients, and to processes for their preparation.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as peroral or rectal, as well as for parenteral administration to warm-blooded animals.
  • Appropriate dosage unit forms, especially for oral administration, e.g. Dragées, tablets or capsules preferably contain from about 50 to about 500 mg, in particular from about 100 to about 300 mg of the active ingredient together with pharmaceutically usable excipients and / or auxiliaries.
  • Suitable carriers are in particular fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate, and also binders, such as starch paste prepared, for example, from corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, Tragacanth, methyl cellulose and / or, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • fillers such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate
  • binders such as starch paste prepared, for example, from corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, Tragacanth,
  • Dragée kernels can be provided with suitable, if necessary gastric juice-resistant, coatings, among other things Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or lacquer solutions in suitable organic solvents, or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate. Dyes or pigments can be added to the tablets or dragée coatings, for example for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • capsules made of gelatin as well as soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerin or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, with stabilizers optionally being added.
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form for example a water-soluble salt, or aqueous injection suspensions which contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally stabilizers.
  • the active ingredient optionally together with auxiliary substances, also be in the form of a lyophilisate and be brought into solution by adding suitable solvents before parenteral administration.
  • compositions of the present invention can be used in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes.
  • pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid auxiliaries, granulating a mixture obtained, if necessary, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or dragée kernels after adding suitable auxiliaries .
  • Example 1 8-0, N- and 8-0,21-0-dipivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S
  • the aqueous phase is adjusted to pH 3 to 4 with 1N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride.
  • the combined methylene chloride extracts are washed three times with 100 ml of water, dried and evaporated to dryness.
  • the residue is applied to a column of 1000 g of silica gel and eluted with a 1: 4 mixture of ethyl acetate and cyclohexane.
  • the first factions contain the 8-0,21-0-Di ⁇ ivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1- piperazinyl] rifamycin S, which by further chromatography on silica gel and crystallization from diethyl ether in the form of violet-brown crystals of mp. 135-145 ° C (decomposition) is obtained.
  • the following fractions contain the 8-0, N-dipivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S as the main product of the reaction, which crystallizes from diethyl ether, red-violet crystals of mp. 157-163 ° C.
  • the starting material can be obtained as follows:
  • Example 2 8-0, N-Dipivaloyl-3- [4- (2,6-dimethyl-4-tert-butylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S.
  • the starting material can be produced as follows:
  • a solution of 5 g of 3-bromo-rifamycin S in 50 ml of tetrahydrofuran is mixed with 3 g of N- (2,6-dimethyl-4-tert-butyl-benzyl) piperazine and left to stand at 20 ° for 30 minutes.
  • the mixture is then acidified by adding aqueous citric acid solution and the reaction product is taken up in methylene chloride. After drying and evaporating the methylene chloride extract, a dark-colored residue remains; it is dissolved in methanol and aqueous ascorbic acid is added dropwise.
  • Example 3 The following compounds of the formula I can be obtained in an analogous manner: 8-0, 21-0-di- (2,2-dimethyl-butyryl) -3- [4- (2,4,6-trimethyl-benzyl) 1-piperazinyl] rifamycin S and
  • Example 4 Capsules containing 250 mg of 8-0, N-dipivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S can be prepared as follows: Composition (for 1000 capsules): 8-0, N-dipivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S 250.0 g
  • the active ingredient and the corn starch are mixed with a solution of the polyvinylpyrrolidone in 50 g of ethanol.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a mesh size of 3 mm and dried at 45 °.
  • the dry granulate is sieved through a sieve with a mesh size of 1 mm and mixed with 5 g of magnesium stearate.
  • the mixture is filled in 0.320 g portions in size 0 plug-in capsules.
  • the 8-0,21-0-dipivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin S or a mixture thereof with the corresponding 8-0, N -Dipivaloyl compound can be used.
  • Example 5 250 g of an active ingredient according to Example 1 or 2 and 1750 g of finely ground suppository base (e.g. cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. 1000 suppositories of 2 g are poured from the melt, which is kept homogeneous by stirring. They each contain 250 mg of active ingredient.
  • finely ground suppository base e.g. cocoa butter

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Description

Diacylderivate von 4-(Trialkylbenzyl)-piperazinyl-Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Diacylderivate von Rifamycinen, die in 3-Stellung einen substituierten 1-PiperazinylRest tragen, und zwar 8-0, N- und 8-0,21-O-Diacylderivate von Rifamycin S-Verbindungen der Formel
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worin R Niederalkyl bedeutet, R1 Triniederalkylmethylcarbonyl darstellt, und einer der Reste R2 und R3 Triniederalkylmethylcarbonyl und der andere Wasserstoff bedeuten, ihre Salze, sowie Gemische von isomeren Verbindungen der Formel I bzw. deren Salzen.
Die Erfindung betrifft ferner auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie die Verwendung dieser Verbindungen und Präparate.
Die im vorliegenden Fall angewandte Numerierung bezieht sich auf die z.B. im USA Patent Nr. 4 005 077 verwendete Numerierung. Niederalkyl R enthält vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl, in erster Linie aber Methyl.
Niederalkylreste in einem Triniederalkylmethylcarbonylrest enthalten üblicherweise bis und mit 4, vorzugsweise bis und mit 2 Kohlenstoffatome und in erster Linie ein Kohlenstoffatom, und bedeuten u.a. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.Butyl, insbesondere Ethyl und in erster Linie Methyl.
In den Verbindungen der Formel I haben die Reste R1 und R2 oder R3 vorzugsweise die gleiche Bedeutung.
Nicht acylierte Rifamycin S-Verbindungen, die in 3-Stellung eine in 4-Stellung substituierte Piperazinogruppe aufweisen, sind bekannt. So werden z.B. im US-Patent 4 005 077, vor allem im Beispiel 77, solche Rifamycin-Derivate erwähnt, die in 4-Stellung einen Benzylrest enthalten, der im aromatischen Teil durch ein oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV, 3-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV, 3-[4-(2-Methylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV, 3-[4-(3-Methylbenzyl)-1-ρiperazinyl]-rifamycin SV, 3-[4-(4-Isoproρylbenzyl)-1-piρerazinyl]-rifamycin SV, 3-[4-(2,3-Dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV und 3-[4-(4-tert-Butylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV. Weitere Verbindungen dieses Typs, die insbesondere einen 4-(2,6-Dimethyl-4-alkyl-benzyl)-piperazinrest aufweisen, sind z.B. in der PCT-Anmeldung Publ. Nr. WO 87/02361 beschrieben. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine antibiotische, vor allem antituberkulöse Wirkung aus, die an Mäusen oder Ratten in vivo nachgewiesen werden kann, und die, bezogen auf das Wirkungsspektrum, etwa derjenigen des bekannten antituberkulösen Mittels Rifampicin entspricht. Die Diacyl-Verbindungen der vorliegenden Erfindung dagegen weisen, wenn überhaupt, eine nur marginale antibiotische Wirkung auf. Ueberraschenderweise besitzen sie jedoch eine lipidsenkende Wirkung, die in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. an Ratten, nachgewiesen werden kann. So kann die Senkung von "very low density"-, "low-density"- bzw. "high density"-Lipoρroteinen (VLDL, LDL bzw. HDL) im Serum in zwei Testanordnungen, und zwar in genetisch hypercholesterolämischen männlichen Ratten (Anordnung A) und normolipämischen Ratten beiden Geschlechts (Anordnung B) gezeigt werden.
Albino-Ratten mit einem Körpergewicht von 180-240 g, die freien Zugang zu Standard-Rattenfutter und Trinkwasser haben, werden verwendet, und zwar in Anordnung A Sprague Dawley Abkömmlinge des Stammes Tif:RAI und in Anordnung B Tiere des Wistar-Stammes IVa-WI. Die Testverbindung wird in einer Polyethylenglykollösung (mittleres Molekulargewicht von 400) oral an Gruppen von 8 bis 10 Ratten verabreicht, in der Anordnung A einmal täglich um 8 Uhr vormittags während drei aufeinanderfolgenden Tagen und zweimal, um 8 Uhr und 16 Uhr, am vierten Tag, oder im Falle der Anordnung B täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Im Experiment A werden die Tiere 16 Stunden und im Experiment B zwei Stunden nach der letzten Gabe durch Ausblutenlassen vom Hals unter Anästhesie mit Ether getötet. Während 16 Stunden vor ihrem Tod erhalten die Tiere keine Nahrung mehr. Zum vereinigten Serum von 2 bis 3 Ratten fügt man eine 0,05%ige wässrige Ethylendiamintetraessigsäure-Lösung und eine 0,01%ige wässrige Thiomersal-Lösung. Die Serumlipoproteine werden unter Verwendung einer Ultrazentrifuge durch 24-stündiges Zentrifugieren bei 78 000 g, 78 000 bzw. 109 000 g in Salzlösungen mit den Dichten 1,006, 1,040 bzw. 1,21 getrennt und auf Gehalt von Cholesterin und Triglyceriden enzymatisch mit Hilfe der z.B. von Miles (Lausanne, Schweiz) bzw. Böhringer (Mannheim, Bundesrepublik Deutschland) gelieferten Testsysteme analysiert. Die Ermittlung der antibiotischen Wirkung erfolgt z.B. einerseits in vitro durch die Bestimmung der mittleren effektiven Konzentration EC50 für die Hemmung der RNA-Polymerase von Escherichia coli, sowie der minimalen Hemmkonzentration MIC ("minimum inhibitory concentration") im konventionellen Plattentest, andererseits in vivo an infizierten Mäusen und Ratten durch die Bestimmung von ED50 (effektive Dosis, die für 50 % der Versuchstiere lebenserhaltend ist). Als Mikroorganismen werden für den vorliegenden Zweck insbesondere Mycobacterium tuberculosis TB H37Rv und Staphylococcus aureus verwendet. Bei Verbindungen mit lipidsenkender Indikation wird eine antibiotische Wirksamkeit als nachteilig erachtet, da sie, insbesondere bei langfristiger Verabreichung, zur Bildung von gegen Antibiotika resistenten Stämmen von Mikroorganismen führen kann.
In den oben beschriebenen Testmethoden weisen die erfindungsgemassen Verbindungen sowohl bei einmaliger wie auch wiederholter Verabreichung im Dosisbereich von etwa 3 bis etwa 50 mg/kg/Tag eine signifikante hypolipidämische Wirksamkeit auf; dagegen sind sie in den oben erwähnten Tests frei von nennenswerter antibiotischer Aktivität.
So kann z.B. gezeigt werden, dass, je nach Versuchsanordnung,, die minimale effektive Dosis des 8-0,N-Dipivaloyi-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S bei einmaliger Verabreichung bei etwa 3 bis etwa 10 mg/kg liegt, und durch eine wiederholte Verabreichung von täglich 30 mg/kg eine 50-70%ige Senkung der "LDL-Fraktion" erreicht werden kann. Dabei hat die Verbindung praktisch keine antibiotische Wirksamkeit; eine EC50 für die Inhibition der RNA-Polymerase wird mit 100 μg/ml noch nicht erreicht, und die MIC für verschiedene pathogene Stämme von Staphylococcus aureus liegt bei etwa 64 μg/ml. Solche Werte sind etwa 1000-fach höher als Konzentrationen, die für einen entsprechenden Effekt normalerweise erforderlich sind. Auch in vivo unter Verwendung von mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen erweist sich die Verbindung bei einer Einzeldosis von 200 mg/kg als antibiotisch unwirksam. Analoge Resultate werden auch mit der entsprechenden 8-0,21-0-DipivaloylVerbindung gefunden.
Insbesondere dank ihrer LDL-senkenden Wirkung können die erfindungsgemassen Verbindungen, z.B. als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen IIa und IIb, und Atherosclerose bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor verwendet werden.
Einen bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen Verbindungen der Formel (I) dar, in welcher R für Niederalkyl, besonders für Methyl steht, und worin R1 und R2 Triniederalkylmethylcarbonyl, worin Niederalkyl bis und mit 2 Kohlenstoffatome enthält, und R3 Wasserstoff bedeuten, oder worin R1 und R3 Triniederalkylmethylcarbonyl, worin Niederalkyl bis und mit 2 Kohlenstoffatome enthält, und R2 Wasserstoff bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon, wobei diese Verbindungen als Gemische oder vorzugsweise in Form des vom anderen Isomeren praktisch freien Isomeren, vor allem in Form der entsprechenden 8-0,N-diacylierten Verbindung vorliegen.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R Methyl ist, und R1 und R2 Pivaloyl und R3 Wasserstoff bedeuten, oder R1 und R3 Pivaloyl und R2 Wasserstoff bedeuten, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon, wobei diese Verbindungen als Gemisch oder in Form der individuellen Isomeren vorliegen; bevorzugt ist insbesondere das entsprechende 8-0,N-Dipivalyolderivat.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000008_0001
mit einem, einen Triniederalkylmethylcarbonylrest R1 und R2 bzw. R1 und R3 in die Stellung 8 und in die Stellung 21 oder in das Ringamidstickstoffatom einführenden Acylierungsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt, und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt.
Die Einführung der Triniederalkylmethylcarbonylreste R1 und R2 bzw. R1 und R3 in die gewünschten Stellungen kann in an sich bekannnter Weise unter Verwendung eines üblichen, zur Einführung von solchen Resten geeigneten Acylierungsmittels erfolgen, wobei mindestens zwei Aequivalente des letzteren verwendet werden. Dabei kann man z.B. eine entsprechende Carbonsäure, wenn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise jedoch ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure, wie ein Anhydrid, in erster Linie ein gemischtes Anhydrid, wie dasjenige mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff-, besonders Chlor-, sowie Bromwasserstoffsäure (d.h. ein entsprechendes Säurehalogenid, z.B. -chlorid), oder mit einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder einem geeigneten Monoester der Kohlensäure, oder auch ein symmetrisches Anhydrid, ferner ein inneres Anhydrid, d.h. das entsprechende Keten, verwenden. Das als Acylierungsmittel eingesetzte Derivat einer Carbonsäure wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels angewandt; als solches kommt in erster Linie eine nicht-acylierbare organische Base, wie eine heteroaromatische Base, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin, tertiäres Amin, z.B. Triethylamin, N-Ethyl-piperidin, N-Methyl-morpholin oder 1,4-Dimethyl-piρerazin, oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en in Frage.
Die Acylierungsreaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei als solches auch ein Ueberschuss des Acylierungsmittels oder die zusammen mit einem Acylierungsmittel eingesetzte Base, z.B. Pyridin, dienen kann. Weitere Lösungsmittel, die z.B. auch im Gemisch mit einer Base verwendet werden können, sind z.B. nicht acylierbare organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Pentan, Hexan oder Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, z.B. Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Säureester, z.B. Ethylacetat, Säureamide,. z.B. Acetamid oder Dirnethylformamid.
Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bis etwa 70°C, vorgenommen, wobei man, wenn notwendig, unter einer Inertgasatmosphäre arbeitet. Die Acylierungsbedingungen, insbesondere die Menge des angewandten Acylierungsmittels, das Reaktionsmedium, die Temperatur und die Reaktionszeit, sind so zu wählen, dass beide Acylgruppen eingeführt werden, wobei man vorzugsweise gemäss den in den Beispielen näher illustrierten Methoden vorgeht. Der Ablauf der Reaktion kann zweckmässig mittels üblicher analytischer Methoden, insbesondere mittels Dünnschichtchromatographie, verfolgt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes aus dem verfahrensgemäss erhältlichen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, und/oder gegebenenfalls durch Neutralisieren oder leichtes Ansäuern (bis etwa ρH=3) mit einer wässrigen Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer Mineralsäure oder, vorteilhafterweise, Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus welcher es in üblicher Weise, z.B. durch Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisation und/oder Chromatographie des Rückstandes oder andere übliche Reinigungsmethoden in gereinigter Form erhalten werden kann.
Die obige Reaktion ergibt im allgemeinen ein Gemisch der beiden diacylierten Verbindungen, üblicherweise einen überwiegenden Anteil der 8-0,N-diacylierten Verbindung. Das Gemisch kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation, Chromatographie, etc. in die gewünschten individuellen DiacylVerbindungen aufgetrennt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden; es wird z.B. auf die PCT-Anmeldung Publ. Nr. WO 87/02361 verwiesen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden. Solche sind u.a. Halogen-, z.B. Chlor- und Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, carbocyclische (insbesondere aromatische) oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, ferner Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon, Ethylendisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure. Die Bildung der Salze, sowie die Ueberführung von Salzen in die freien Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise. So erhält man die Säüreadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einer zur Salzbildung geeigneter Säure, wie einer der oben genannten, während Salze durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie anorganischen Hydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten, oder organischen Basen und Ionenaustauschern in die freien Verbindungen umgewandelt werden können. Diese Salze mit den obengenannten Säuren oder andere Salze, wie z.B. Oxalate oder Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen gewinnt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates, z.B. Salzes, verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze allein oder zusammen mit Hilfsstoffen, sowie auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, als Mittel zur therapeutischen, und zwar sowohl kurativen wie auch präventiven Behandlung von Krankheiten oder krankhaften Zuständen, die z.B. durch einen erhöhten Gehalt an Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blut, insbesondere im Blutserum, angezeigt oder verursacht werden. Die erfindungsgemassen Wirkstoffe werden in therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit konventionellen pharma zeutischen Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen an den behandlungsbedürftigen Warmblüter, in erster Linie Menschen, verabreicht. Dabei werden z.B. an Warmblüter je nach Spezies, Körpergewicht, Alter und individuellem Zustand, sowie je nach Applikationsweise und insbesondere auch je nach individuellem Zustand, tägliche Dosen entsprechend etwa 1 bis etwa 100, insbesondere etwa 3 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht, die in schweren Fällen überschritten werden können, verabreicht. Sinngemäss umfasst die Erfindung auch die entsprechende Methode zur medizinischen Behandlung.
Die Erfindung betrifft im weiteren pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, sowie zur parenteralen Verabreichung an Warmblüter. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen Verabreichung, z.B. Dragées, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 500 mg, insbesondere von etwa 100 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister zubereitet z.B. aus Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulierund Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragée-kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln, oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei gegebenenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole.
Zu parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. Dabei kann der Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen, auch in Form eines Lyophilisats vorliegen und vor der parenteralen Verabreichung durch Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln in Lösung gebracht werden.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Hilfsstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung, schränken jedoch deren Umfang in keiner Weise ein. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 8-0,N- und 8-0,21-0-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S
Eine Lösung von 25 g 3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S in 250 ml Pyridin wird mit 35,5 ml Pivaloylchlorid (10,5 Aequivalente) tropfenweise versetzt und 8 Std. bei Raumtemperatur gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann. Anschliessend wird die Lösung mit 150 ml Methanol versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, um überschüssiges Pivaloylchlorid zu zersetzen, und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert, und das Filtrat mit 300 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1N Salzsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenhloridextrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Säule aus 1000 g Silicagel aufgetragen und mit einem 1:4-Gemisch von Essigsäureethylester und Cyclohexan eluiert. Die ersten Fraktionen enthalten das 8-0,21-0-Diρivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1- piperazinyl]-rifamycin S, das durch weitere Chromatographie an Silicagel und Kristallisation aus Diethylether in Form von violettbraunen Kristallen vom Smp. 135-145°C (Zersetzung) erhalten wird. Die nachfolgenden Fraktionen enthalten als Hauptprodukt der Reaktion das 8-0,N-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S, welches, aus Diethylether kristallisiert, rot-violette Kristalle vom Smp. 157-163°C bildet.
Physikalische Kenndaten: a) 8-0,21-0-Dipivaloyl-Verbindung:
Ultraviolettabsorptionsspektrum in Ethanol) [λmax(ε)]: 218 (36400), 258 (Schulter), 318
(Schulter), 354 (8800), 517 (1800) nm. Massenspektrum: m/z = 1080 (M + H) entsprechend der Summenformel C61H81N3O14. 1H-NMR (in CDCl3) [ppm (Zuordnung)]:
6,83 s (2H am aromatischen Ring des Benzylrestes) 5,2 dd (H-21)
2,37 s (aromatisch gebundene Methylgruppen) 2,27
Figure imgf000015_0001
3,48 AB (Methylen des Benzylrestes)
1,47 s (Methylgruppen der Pivaloylreste) 1,42
Figure imgf000015_0002
0,95 0,85 0,70 s (4H von Methylgruppen oder Ansaring) 0,18
Figure imgf000015_0003
13C-NMR (in CDCI3) [ppm (Zuordnung)]:
179,2 1C (Pivaloyl-carbonyl) 176,8 1C (Pivaloyl-carbonyl)
27,3 3C 27,2 3C (Methylgruppen der Pivaloylreste)
Figure imgf000015_0004
53,2 2C 49,0 2C (Methylengruppen des Piperazinrestes)
Figure imgf000015_0005
56,0 1C (Methylen des Benzylrestes)
173,5 2C
135,6 1C
131,1 1C (Trimethylphenyl) 128,6 2C 20,4 3C
Figure imgf000016_0004
b) 8-0,N-Dipivaloyl-Verbindung:
Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in Ethanol) [λmax(ε)]: 264 (31880), 320 (Schulter), 350
(Schulter), 524 (2200) nm. Massenspektrum: m/z = 1080 (M+ + H) entsprechend der Summenformel für C61H81N3O14. Infrarotabsorptionsspektrum (in CH2CI2): 3500, 2960, 2940, 1735, 1710, 1640, 1600, 1565 cm-1, kein Amid-NH- vorhanden. 1H-NMR (CDCI3) [ppm (Zuordnung)]:
6,83 s (2H vom aromatischen Ring des Benzylrestes) 3,45 AB (Methylen des Benzylrestes) 3,05 m (H-21)
2,33 2, 26 s (3 Methylgruppen am Benzylrest)
Figure imgf000016_0001
1,48 s (6 Methylgruppen des Pivaloyls) 1,44
Figure imgf000016_0002
1,07 0,96 0,81 d (4H von Methylgruppen oder Ansaring) 0,24
Figure imgf000016_0003
13C-NHR (in CDCI3): 190,41C (Pivaloyl-carbonyl)
179,0 1C (Pivaloyl-carbonyl)
45.3 1C (quaternäres C der Pivaloylreste) 40,5 1C (quaternäres C der Pivaloylreste)
29,4 3C (3 Methylgruppen der Pivaloylreste) 27,7 3C (3 Methylgruppen der Pivaloylreste)
52,5 2C (4 Methylengruppen des Piperazin50,2 2C restes)
54,9 1C (Methylen des Benzylrestes) 137,5 2C 135,7 1C
131,3 1C (2,4,6-Trimethylphenyl) 128,7 2C 19,7 3C
Figure imgf000017_0001
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
a) Eine Lösung von 50 g Rifamycin S in 500 ml Dioxan wird mit 30 g N-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-piperazin versetzt und bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehen gelassen. Anschliessend säuert man durch Zugabe von 10%iger wässriger Zitronensäurelösung an und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Methylenchloridextraktes wird der dunkel gefärbte Rückstand in Ethanol gelöst und tropfenweise mit wässeriger Ascorbinsäure versetzt. Das 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV fällt in Form von gelben Kristallen vom Smp. 178-181°C (teilweise Zersetzung) aus.
b) Eine Lösung von 10 g des gemäss a) hergestellten Produktes in 200 ml Methylenchlorid wird mit 1.0 g feinpulverisiertem Mangandioxid 5 Minuten intensiv gerührt. Die festen Anteile werden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, womit das blauschwarze amorphe 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-1-piperazinyl)-rifamycin S resultiert, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 2: 8-0,N-Dipivaloyl-3-[4-(2,6-dimethyl-4-tert-butylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S.
In analoger Weise wie im Beispiel 1, ausgehend von 3-[4-(2,6-Dimethyl-4-tert-butyl-benzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S, wird die Titelverbindung als Feststoff ohne scharfen Schmelzpunkt erhalten; Massenspektrum: m/z = 1121 (M+), entsprechend der Summenformel für
C64H87N3O14;
Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in Ethanol) [λmax (ε)]: 263 (29960); 324 (Schulter); 360
(Schulter); 526 (2000) nm; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): 3500, 2970, 1735, 1675, 1640, 1600,
1570 cm-1. 1H-NMR (in CDCl3) [ppm (Zuordnung)]:
7,00 s (2H am aromatischen Ring des Benzylrestes)
3,43 AB (Methylen des Benzylrestes)
2,35 s (3 Methylgruppen am aromatischen Ring)
1,48 1,44 s (6 Methylgruppen der Pivaloylreste)
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 5 g 3-Brom-rifamycin S in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 g N-(2,6-Dimethyl-4-tert-butyl-benzyl)-piperazin versetzt und bei 20° während 30 Minuten stehen gelassen. Anschliessend säuert man durch Zugabe von wässriger Zitronensäurelösung an und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Methylenchloridextraktes hinterbleibt ein dunkelgefärbter Rückstand; man löst ihn in Methanol und setzt tropfenweise wässrige Ascorbinsäure zu. Das 3-[4-(2,6-Dimethyl-4-tert-butylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV fällt in Form von gelbgefärbten Kristallen aus, Smp. 260°. Durch Behandeln mit Mangandioxid, wie unter b) im Beispiel 1 beschrieben, erhält man das gewünschte Ausgangsmaterial der S-Reihe.
Beispiel 3: In analoger Weise können folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden: 8-0, 21-0-Di-(2,2-dimethyl-butyryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)1-piperazinyl]-rifamycin S und
8-0,N-Di-(2,2-dimethyl-butyryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon;
8-0,21-0-Di-(2-ethy1-2-methyl-butyryl)-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und
8-0,N-Di-(2-ethyl-2-methyl-butyryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)- 1-piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon;
8-0, 21-0-Di-(2,2-diethyl-butyryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-1- piperazinyl]-rifamycin S und
8-0,N-Di-(2,2-diethyl-butyryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-1- piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon;
8-0, 21-0-Di-(2,2-dimethyl-valeryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und 8-0,N-Di-(2,2-dimethyl-valeryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon;
8-0, 21-0-Di-(2-ethy1-2-methyl-valeryl)-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und
8-0,N-Di-(2-ethyl-2-methyl-valeryl)-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon;
8-0, 21-0-Di-(2,2-diethyl-butyryl)-3-[4-(2,6-dimethyl-4-tert.-butylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und
8-0,N-Di-(2,2-diethyl-butyryl)-3-[4-(2,6-dimethyl-4-tert.-butylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon.
Beispiel 4: Kapseln, enthaltend 250 mg 8-0,N-Dipivaloyl-3-[4- (2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S, können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln): 8-0,N-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)- 1-piperazinyl]-rifamycin S 250,0 g
Maisstärke 50,0 g
Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
Magnesiumstearat 5,0 g
Ethanol q.s.
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Ethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gepresst und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grosse 0 abgefüllt.
In analoger Weise kann auch das 8-0,21-0-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S oder ein Gemisch davon mit der entsprechenden 8-0,N-Dipivaloyl-Verbindung verwendet werden.
Beispiel 5: 250 g eines Wirkstoffes gemäss Beispiel 1 oder 2 und 1750 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 250 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
worin R Niederalkyl bedeutet, R1 Triniederalkylmethylcarbonyl darstellt, und einer der Reste R2 und R3 Triniederalkylmethylcarbonyl und der andere Wasserstoff bedeuten, und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher R für Niederalkyl, besonders für Methyl steht, und worin R1 und R2 Triniederalkylmethylcarbonyl, worin Niederalkyl bis und mit
2 Kohlenstoffatome enthält, und R3 Wasserstoff bedeuten, oder worin R1 und R3 Triniederalkylmethylcarbonyl, worin Niederalkyl bis und mit 2 Kohlenstoffatome enthält, und R2 Wasserstoff bedeuten, und Salze davon.
3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R Methyl ist, und R1 und R2 Pivaloyl und R3 Wasserstoff bedeuten, oder R1 und R3 Pivaloyl und R2 Wasserstoff bedeuten, und Salze davon.
4. Als Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 das 8-0,21-0-Di-pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-l-piperazinyl]-rifamycin S und Salze davon.
5. Als Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 das 8-0,N-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und Salze davon.
6. Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1-5.
7. Die Verbindungen der Ansprüche 1-6 als Pharmazeutika, insbesondere als Hypolipidämika.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6.
9. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-6 als Pharmazeutika, insbesondere als Hypolipidämika.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einem, einen Triniederalkylmethylcarbonylrest R1 und R2 bzw. R1 und R3 in die Stellung 8 und in die Stellung 21 oder in das Ringamidstickstoffatom einführenden Acylierungsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt, und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine, einem Triniederalkylmethylcarbonylrest entsprechende Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Anhydrid, insbesondere ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Säurehalogenid, besonders Säurechlorid verwendet.
14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit Trägermaterialien, zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
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