FI87567C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 8-o,n- och 8-o,21-diacyl-4-(trialkylbensyl)-piperazin-1-ylderivat av rifamycin s - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 8-o,n- och 8-o,21-diacyl-4-(trialkylbensyl)-piperazin-1-ylderivat av rifamycin s Download PDFInfo
- Publication number
- FI87567C FI87567C FI885424A FI885424A FI87567C FI 87567 C FI87567 C FI 87567C FI 885424 A FI885424 A FI 885424A FI 885424 A FI885424 A FI 885424A FI 87567 C FI87567 C FI 87567C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rifamycin
- preparation
- piperazin
- piperazinyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
87567
Menetelmä rifamysiini S:n terapeuttisesti vaikuttavien 8-O,N- ja 8-0,21-diasyyli-4-(trialkyylibentsyyli)-piperat-sin-l-yylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 8-0,N- och 8-0,21-diacyl-4-(trialkylbensyl)-piperazin-l-ylderivat av rifa-mycin S
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-[4-(trialkyylibentsyyli)-piperatsinyy-li]rifamysiini-S-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
ch3 ch3 ch3
H3CCOO
h,i;o JC OH Oll3 L
C"3 O X
OR, O Y^^CH3 (I), J‘3
O X \·--οη7~-/ /> - M
o__1—\ s w yy ch3 0 ch3 jossa kaavassa R on (C,-C4)-alkyyli, edullisesti metyyli, R, on tri-(C,-C4)-alkyylimetyylikarbonyyli, edullisesti pivaloyyli, ja toinen tähteistä R2 ja Rj on tri-(C,-C4)-alkyylimetyylikarbonyyli, edullisesti pivaloyyli, ja toinen on vety. Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste ch3 ch3 ch3
H3CCOO yl yX
H3C-0 JC oh oh X
Y CH3 Y
^ OH O V^Y;h3 (II) H^^X^XX/NH ch3
N-CH2—/ \-R
o—]—i, s w ys ch3 0 ch3 käsitellään tri- (c,-C4) -alkyylimetyylikarbonyyliryhmän liittävällä asylointiaineella, edullisesti vastaavalla 2 *'<756 7 happohaJogenidi1 la, tarvittaessa kondensaatioaineen läsnäollessa .
Tässä selityksessä käytetty numerointi koskee esim. US-patentissa n:o 4 005 077 esitettyä numerointia.
(^-Qj-alkyyli on esim. etyyli, propyyli, i-propyyli, n-butyyli, isobutyyli tai tert-butyyli. ensisijassa kuitenkin metyyli.
Tri-C,-C4-alkyylimetyylikarbonyylitähteen C,-C4-alkyy li tähteet sisältävät etenkin korkeintaan 2 hiiliatomia ja ensisijassa yhden hiiliatomin ja merkitsevät mm. n-propyy-liä, isopropyyliä, n-butyyliä tai tert-butyyliä. etenkin etyyliä ja ensisijassa metyyliä.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tähteillä Rt ja R2 tai R3 on mieluummin sama merkitys.
Asyloimattomat rifamysiini S-yhdisteet, joissa on 3-ase-massa 4-asemassa substituoitu piperatsinoryhmä, ovat tunnettuja. Siten esim. US-patentissa 4 005 077, ennen kaikkea esimerkissä 77 mainitaan sellaiset rifamysiinit, jotka sisältävät 4-asemassa bentsyylitähteen, joka voi olla substituoitu aromaattisessa osassa yhdellä tai useammalla 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyylitähteellä, kuten 3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-rifamysiini SV, 3-[4-(4-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini SV, 3 —[4 — (2-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini SV, 3-[4-(3-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini SV, 3 — [4—(4 — i sopropyy1ibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini SV, 3-[4-(2,3-dimetyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli] -rifamysiini SV ja 3-[4-(4-tert-butyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini SV. Muita tämäntyyppisiä yhdisteitä, joissa on etenkin 4-(2,6-dimetyyli-4-alkyyli-bentsyyli)-piperatsiinitädhe, on esitetty esim. PCT-hake-muksessa n:o WO 87/02361. Näillä yhdisteillä on antibi- 3 p 7 5 6 7 oottinen, ennen kaikkea antituberkuloottinen vaikutus, joka voidaan osoittaa in vivo hiirissä tai rotissa, ja jotka vaikutusspektrin suhteen vastaavat suunnilleen tunnetun antituberkuloottisen aineen, rifampisiinin vaiku-tusspektriä.
Tämän keksinnön mukaisilla diasyyli-yhdisteillä on, jos ollenkaan, ainoastaan rajallinen antibioottinen vaikutus. Yllättävästi niillä on kuitenkin lipidejä vähentävä vaikutus, joka voidaan osoittaa eläinkokeissa, etenkin nisäkkäissä, esim. rotissa. Siten voidaan osoittaa "very low density"-, "low density"- tai vast, "high density"-lipoproteiinien (VLDL, LDL tai vast. HDL) lasku seerumissa kahdessa testijärjestelmässä, nimittäin geneettisesti hyperkolesteroleemisissä koiraspuolisissa rotissa (järjestelmä A) ja normolipeemisissä kumpaakin sukupuolta olevissa rotissa (järjestelmä B).
Käytetään albiinorottia, jotka painavat 180 - 240 g ja jotka saavat vapaasti normaalia rotanrehua ja juomavettä, järjestelyssä A kannan Tif:RAI Sprague Dawley-jälkeläisiä ja järjestelyssä B Wistar-kannan IVa-WI eläimiä. Testiyh-diste annetaan polyeteeniglykoliliuoksessa (keskimääräinen molekyylipaino 400) oraalisesti 8-10 rotan ryhmille, järjestelyssä A kerran päivässä klo 8.00 aamuisin kolmena peräkkäisenä päivänä ja kaksi kertaa klo 8.00 ja 16.00 neljäntenä päivänä tai järjestelyssä B päivittäin 5 peräkkäisenä päivänä. Kokeessa A eläimet tapetaan 16 tunnin kuluttua ja kokeessa B kahden tunnin kuluttua tes-tiyhdisteen viimeisen antamisen jälkeen katkaisemalla kaula eetterianestesiassa. 16 tunnin aikana ennen kuolemaansa eläimet eivät saa enää ravintoa. 2-3 rotan yhdistettyyn seerumiin lisätään 0,05 %:ista etyleenidi-amiinitetraetikkahapon vesiliuosta ja 0,01 %:ista tiomer-saalin vesiliuosta. Seerumin lipoproteiinit erotetaan käyttämällä ultrasentrifugia sentrifugoimalla 24 tunnin ajan 78.000, 78.000 tai vast. 109.000 g:ssa suolaliuok- 4 H 7 5 6 7 sissa tiheyksien ollessa 1,006, 1,040 tai vast. 1,21 ja analysoidaan kolesterolin ja triglyseridien suhteen entsymaattisesti esim. Milesin (Lausanne, Sveitsi) tai vast. Böhringerin (Manneheim, Saksan Liittotasavalta) valmistamien testijärjestelmien avulla.
Esimerkin 1 mukainen yhdiste 8-0,N-dipivaloyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsin-l-yyli]-rifamysii-ni S alensi rotalla järjestelmässä B annoksella 10 mg/kg p.o. seerumin kolesterolia 30 % ja LDL-kolesterolia 55 %.
Siten tällä keksinnön mukaisella yhdisteellä on selvä lipidejä alentava vaikutus.
Antibioottisen vaikutuksen selvitys tapahtuu esim. toisaalta in vitro määrittämällä keskimääräinen tehokas kon-sentraatio ECM> Escherichia colin RNA-polymeraasin estolle sekä pienin estokonsentraatio MIC ("minimum inhibitory concentration”) tavanomaisessa levytestissä, toisaalta in vivo infektoiduissa hiirissä ja rotissa määrittämällä ED50 (tehokas annos, joka pitää 50 % koe-eläimistä elossa). Mikro-organismeina käytetään tähän tarkoitukseen etenkin Mycobacterium tuberculosis TB H37Rv:tä ja Staphylococcus aureusta. Yhdisteiden kohdalla, joissa esiintyy lipidejä alentava indikaatio, pidetään haitallisena antibioottista vaikutusta, koska ne voivat johtaa, etenkin pitkäaikaisessa käytössä, mikro-organismien antibioottien suhteen resistenttien kantojen muodostumiseen.
Yllä esitetyissä testimenetelmissä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sekä ainutkertaisessa että toistuvassa käytössä annosalueella n. 3 - n. 50 mg/kg/päivä merkittävä hypolipeeminen vaikutus, mutta sitä vastoin niillä ei ole yllä mainituissa testeissä merkittävää antibioottista vaikutusta.
5 $7567
Siten voidaan osoittaa, että riippuen koejärjestelmästä, 8-0,N-dipivaloyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-l-piperatsinyyli]-rifamysiini S:n minimaalinen tehokas annos ainutkertaisessa käytössä on n. 3 - n. 10 mg/kg ja antamalla toistuvasti päivittäin 30 mg/kg voidaan saavuttaa "LDL"-fraktion 50 - 70 %:inen lasku. Tällöin yhdisteellä ei ole käytännöllisesti katsoen mitään antibioottista vaikutusta. RNA-polymeraasin eston ECS0-arvoa ei saavuteta vielä 100 Mg/ml:lla ja eri patogeenisten Staphylococcus aureus-kantojen MIC on n. 64 Mg/ml. Tällaiset arvot ovat suunnilleen 1000-kertaisesti korkeampia kuin konsentraatiot, jotka tarvitaan normaalisti vastaavalle vaikutukselle. Myös in vivo käytettäessä Staphylococcus aureuksella infektoituja hiiriä yhdiste osoittautuu anti-bioottisesti tehottomaksi 200 mg/kg:n yksittäisannokses-sa. Vastaavia tuloksia saadaan myös vastaavalla 8-0,21-0-dipivaloyyliyhdisteellä.
Etenkin LDL:ää alentavan vaikutuksen ansiosta keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. hypolipeeroisinä aineina hyperlipemian, pääasiassa Ha- ja Ilb-tyypin ja ateroskleroosin hoitamiseksi hyperlipoproteinemian esiintyessä riskitekijänä.
Tämän keksinnön kohteena ovat ensisijassa kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa yhdisteissä R merkitsee C,-C4-alkyyliä, etenkin metyyliä ja joissa R, ja R2 merkitsevät tri-C,-C2-alkyylimetyylikarbonyyliä, ja R3 merkitsee vetyä, tai joissa R, ja R3 merkitsevät tri-C,-C2-alkyylimetyyli-karbonyyliä, ja R2 merkitsee vetyä, jolloin nämä yhdisteet esiintyvät seoksina tai etenkin toisesta isomeeristä käytännöllisesti katsoen vapaan isomeerin muodossa, ennen kaikkea vastaavan 8-OfN-diasyloidun yhdisteen muodossa.
Keksinnön kohteena ovat ensisijassa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yhdisteissä R on metyyli ja R, ja R2 merkitsevät pivaloyyliä ja R, merkitsee vetyä tai R, ja R, 6 f; 7 5 6 7 merkitsevät pivaloyyliä ja R2 merkitsee vetyä, jolloin nämä yhdisteet esiintyvät seoksena tia yksittäisten isomeerien muodossa, etenkin vastaavana 8-0,N-dipivaloyyli-johdannaisena.
Tri-C,-C4-alkyylimetyylikarbonyylitähteiden R, ja R2 tai vast. R, ja R3 liittäminen haluttuihin asemiin voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaista, tällaisten tähteiden liittämiseen sopivaa asylointiainet-ta. Tällöin voidaan käyttää esim. vastaavaa karboksyyli-happoa, tarvittaessa sopivan kondensaatioaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, etenkin kuitenkin tällaisen karboksyylihapon reaktiokykyistä johdannaista, kuten anhydridiä, ensisijassa seka-anhydridiä, kuten sellaista, joka on muodostettu epäorgaanisen hapon, kuten halogeenivety-, etenkin kloori- sekä bromivetyhapon kanssa (s.o. vastaavaa happohalogenidia, esim. -kloridia) tai orgaanisen hapon, kuten trifluorietikkahapon tai hiilihapon sopivan monoesterin kanssa, tai myös symmetristä anhydridiä, edelleen sisäistä anhdyridiä, s.o. vastaavaa keteeniä.
Karboksyylihapon asylointiaineena käytettävä johdannainen käytetään edullisesti emäksisen aineen läsnäollessa. Tällaisena tulee kysymykseen ensisijassa ei-asyloitava orgaaninen emäs, kuten heteroaromaattinen emäs, esim. pyri-diini, kollidiini tai kinoliini, tertiaarinen amiini, esim. trietyyliamiini, N-etyyli-piperidiini, N-metyyli-morfoliini tai 1,4-dimetyyli-piperatsiini, tai 1,5-diat-sabisyklo[5,4,0]undek-5-eeni.
Asylointireaktio suoritetaan tavanomaisesti liuottimen tai vast, laimentimen läsnäollessa, jolloin tällaisena voi toimia asylointiaineen ylimäärä tai yhdessä asyloin-tiaineen kanssa käytetty emäs, esim. pyridiini. Muita liuottimia, joita voidaan käyttää esim. myös seoksena emäksen kanssa, ovat esim. e i -asy lo Itävät, orgaaniset r 7 *5 7 567 liuottimet, kuten hiilivedyt, esim. pentaani, heksaani tai sykloheksaani, halogenoidut hiilivedyt, esim. mety-leenikloridi tai kloroformi, eetterit, esim. dietyylieet-teri, etyleeniglykolidimetyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, happoesterit, esim. etyyliasetaatti, hap-poamidit, esim. asetamidi tai dimetyyliformamidi.
Reaktio suoritetaan tavanomaisesti huoneen lämpötilassa tai hieman korotetuissa lämpötiloissa, esim. korkeintaan n. 70°C:ssa, jolloin työskennellään tarvittaessa inertin kaasun atmosfäärissä. Asylointiolosuhteet, etenkin käytettävän asylointiaineen määrä, reaktioväliaine, lämpötila ja reaktioaika on valittava siten, että molemmat asyy-liryhmät liitetään, jolloin toimitaan etenkin esimerkeissä lähemmin esitettyjen menetelmien mukaisesti. Reaktion kulkua voidaan seurata tarkoituksenmukaisesti tavanomaisten analyyttisten menetelmien, etenkin ohutkerroskroma-tografian avulla.
Reaktiotuotteen viimeistely menetelmän mukaisesti saatavasta reaktioseoksesta tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. laimentamalla vedellä ja/tai mahdollisesti neutraloimalla tai tekemällä hieman happamaksi (pH n. 3) vesipitoisella hapolla, kuten epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, esim. mineraalihapolla tai edullisesti sitruunahapolla ja lisäämällä veteen sekoittumatonta liuotinta, kuten kloorattua hiilivetyä, esim. kloroformia tai metyleenikloridia, jolloin reaktiotuote siirtyy orgaaniseen faasiin, josta se voidaan saada puhdistetussa muodossa tavanomaisella tavalla, esim. kuivattamalla, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä ja/tai kromato-grafoimalla jäännös tai muilla tavanomaisilla puhdistus-menetelmillä.
Yllä mainittu reaktio tuottaa yleensä molempien diasyloi-tujen yhdisteiden seoksen, tavallisesti 8-0,N-diasyloidun yhdisteen osuuden ollessa vallitseva. Seos voidaan erot- 8 87567 taa halutuuiksi yksittäisiksi diasyyli-yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. jakokiteyttämällä, kromato-grafoimalla jne.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. PCT-ha-kemuksessa n:o W0 87/02361 esitetyllä tavalla.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä selitettyä keksintöä, mutta ne eivät kuitenkaan rajoita sen laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty celsiusasteina.
9 R 7 5 6 7
Esimerkki 1: 8-0,N- ja 8-0,21-0-dipivaloyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyyli-bentsyyli)-l-piperatsinyyli]-rifamysiini S
Liuokseen, jossa on 25 g 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiiniä S 250 mlrssa pyridiiniä, lisätään 35,5 ml pivaloyylikloridia (10,5 ekvivalenttia) tipoittain ja sekoitetaan 8 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kunnes ohutkerroskromatogrammissa ei voida osoittaa enää mitään lähtöainetta. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 150 ml metanolia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ylimääräisen pivaloyylikloridin hajottamiseksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 300 ml:aan metylee-nikloridia, liuos suodatetaan ja suodos uutetaan 300 ml :11a vettä. Vesifaasi säädetään 1 N suolahapolla pH-ar-voon 3 - 4 ja uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleeniuutteet pestään 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös levitetään pylväälle, joka koostuu 1000 g:sta piihappogee-liä, ja eluoidaan etikkahappoetyyliesterin ja sykloheksaa-nin 1:4-seoksella. Ensimmäiset fraktiot sisältävät 8-0,21-dipivaloyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-1-piperatsi-nyyli]-rifamysiini S:n, joka saadaan kromatografoimalla edelleen piihappogeelissä ja kiteyttämällä dietyylieette-ristä violetinruskeiden kiteiden muodossa, sp. 135 - 145°C (haj.). Seuraavat fraktiot sisältävät reaktioiden päätuotteena 8-0,N-dipivaloyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini S:n, joka muodostaa dietyy-lieetteristä kiteytettynä punaisenvioletteja kiteitä, sp. 157 - 163°C.
Fysikaaliset ominaisuudet: a) 8-0,21-O-dipίvn1oyy1 i-yhdiste: UItraviolottiabsorptiospektri (etanolissa) [ max ( )]: 218 (36400), 258 (olka), 318 (olka), 354 (8800), 517 (1800) nm.
ίο 7 5 f, 7
Massaspektri: m/z = 1080 (M+ + H) summakaavan c6iH81N3°14 mukaisesti.
1H-NMR (CDCl3) [ppm (järjestys)]: 6,83 s (2H bentsyylitähteen aromaattisessa renkaassa) 5.2 dd (H-21) 2,37 2 27 s (aromaattisesta sidottuja metyyliryhmiä) 3,48 AB (bentsyylitähteen metyleeni) 1,47 1 42 s (pivaloyylitähteen metyyliryhmät) 0,95 0,85 q 7Q s (metyyliryhmien 4H tai ansarengas) 0,18 13C-NMR (CDCI3) [ppm (järjestys)]: 179.2 1C (pivaloyyli-karbonyyli) 176,8 1C (pivaloyyli-karbonyyli)
27.3 3C
27 2 3c (pivaloyylitähteiden metyyliryhmät)
53,2 2C
49 0 2c (piperatsiinitähteen metyleeniryhmät) 56,0 1C (bentsyylitähteen metyleeni)
173.5 2C
135.6 1C
131,1 1C (trimetyylifenyyli)
128.6 2C
20.4 3C
b) 8-0,N-dipivaloyyli-yhdiste:
Ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa) ( max ( )]: 264 (31880), 320 (olka), 350 (olka), 524 (2200) nm. Massaspektri: m/z = 1080 (M+ + H) summakaavan C6iH81N3014 mukaisesti.
Infrapuna-absorptiospektri (CH2CI2): 3500, 2960, 2940, 1735, 1710, 1640, 1600, 1565 cm-1, ei mitään amidi-NH-ryh- mää.
11 '>756 7 ^H-NMR (CDC13) [ppm (järjestys)]: 6,83 s (2H bentsyy1itähteen aromaattisessa renkaassa) ' , 4 5 Ali ( bent syy 1il ähteen motyleoni) 3,Ob m (H-21) 2,33 2,26 s (3 metyyliryhmää bentsyylitähteessä) 1,48 1#44 s (pivaloyylitähteen 6 metyyliryhmää) 1.07 0,96 q 81 s (metyyliryhmien 4H tai ansarengas) 0,24 13C-NMR (CDCI3) (ppm (järjestys)]: 190.4 1C (pivaloyyli-karbonyyli) 179,0 1C (pivaloyyli-karbonyyli) 45.3 1C (pivaloyylitähteiden kvatern. C) 40,5 1C (pivaloyylitähteiden kvatern. C) 29.4 3C (pivaloyylitähteiden 3 metyyliryhmää) 27.7 3C (pivaloyylitähteiden 3 metyyliryhmää)
52.5 2C
50 2 2C (piperatsiinitähteen 4 metyleeniryhmää) 54,9 1C (bentsyylitähteen metyleeni)
137.5 2C
135.7 1C
131,3 1C (2,4,6-trimetyylifenyyli)
128.7 2C
19.7 3C
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 50 g rifamysiiniä S 500 ml:ssa di-oksaania, lisätään 30 g N-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-pi-peratsiinia ja annetaan seistä huoneen lämmössä 18 tunnin ajan. Tämän jälkeen tehdään happamaksi lisäämällä 10%:ista sitruunahapon vesiliuosta ja reaktiotuote otetaan roetylee-nikloridiin. Metyleenikloridiuutteen kuivattamisen ja 12 87567 haihduttamisen jälkeen tummaksi värjäytynyt jäännös liuotetaan etanoliin ja sitten lisätään tipoittain vesipitoista askorbiinihappoa. 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini SV saostuu keltaisten kiteiden muodossa, sp. 178 - 181°C (osittainen haj.).
b) Liuokseen, jossa on 10 g kohdan a) mukaisesti valmistettua tuotetta 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään voimakkaasti sekoittaen 10 g hienoksi jauhettua mangaanidioksidia 5 minuutin kuluessa. Kiinteät osat suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan sinimusta amorfinen 3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-1-pipe-ratsinyyli]-rifamysiini S, joka käsitellään edelleen ilman 1i säpuhd i stusta.
Esimerkki 2: 8-0,N-dipivaloyyli-3-[4-(2,4,6-dimetyyli-4-tert-butyyli-bentsyyli)-1-piperatsinyyli]-rifamysiini S
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineena 3-[4-(2,6-dimetyyli-4-tert-butyyli-bentsyyli)-1-piperatsi-nyyli]-rifamysiiniä S saadaan otsikkoyhdiste kiintoaineena ilman jyrkkää sulamispistettä.
Massaspektri: m/z = 1121 (M+) summakaavan C64H87N3°14 mu“ kaisesti.
Ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa) [ max ( )]: 263 (29960), 324 (olka), 360 (olka), 526 (2000) nm.
Infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): 3500, 2970, 1735, 1675, 1640, 1600, 1570 cm-1.
^H-NMR (CDCI3) [ppm (järjestys)): 7,00 s (2H bentsyylitähteen aromaattisessa renkaassa) 3,43 AB (bentsyylitähteen metyleeni) 2,35 s (3 metyyliryhmää aromaattisessa renkaassa) 1,48 44 s (pivaloyylitähteen 6 metyyliryhmää) 13 37567 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 5 g 3-bromi-rifamysiiniä S 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3 g N-(2,6-dimetyyli-4-tert-butyyli-bentsyyli)-piperatsiinia ja annetaan seistä 20°:ssa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen tehdään happamaksi lisäämällä sitruunahapon vesiliuosta ja reaktiotuote otetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiuutteen kuivattamisen ja haihduttamisen jälkeen jää jäljelle tummaksi värjäytynyt jäännös. Se liuotetaan metanoliin ja sitten lisätään tipoittain vesipitoista askorbiinihappoa. 3-[4-(2,6-dimetyyli-4-tert-butyyli-bentsyyli)-1-piperatsinyyli]-ri-famysiini SV saostuu keltaisten kiteiden muodossa, sp. 260°. Käsittelemällä mangaanidioksidilla esimerkin 1 kohdassa b) esitetyllä tavalla saadaan haluttu S-ryhmän lähtöaine.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-[4-(trialkyy-libentsyyli)-piperatsinyyli]rifamysiini-S-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I ch3 ch3 cm3 H3CCOO A. Ajl/V H3C-0 OH OR3 3 ^γ θΗ3 j O ' OR, o Y XCH3 (I), H Γ JL /N R2 CIO "'W'"7 7,1 — «<,—\^)-" .—+-4 ϊ w y/ ch3 0 ch3 jossa kaavassa R on (C,—C4) -alkyyli, R, on tri-(Cj-C4)-al-kyylimetyylikarbonyyli, ja toinen tähteistä R2 ja R} on tri-(C|-C4)-alkyylimetyylikarbonyyli, ja toinen on vety, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste ch3 ch3 ch3 ’ H3CC00 X. X. Jk h3c-c> 011 011 OII3 I OH O 'V^X'C(i3 (II) H3C CH3 TijCaa m N-CH?—£ \ R •-H1 w V7 ch3 υ ch3 .. käsitellään tri-(C,-C4)-alkyyliroetyylikarbonyyliryhmän liittävällä asylointiaineella, edullisesti vastaavalla happohalogenidilla, tarvittaessa kondensaatioaineen läs- 15 37567 näollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-o,2l-o-di-pivaloyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsin-i-yyli]-rifamysiini S:n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-0,N-dipiva-loyyli-3-[4-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)-piperatsin-l-yy-li]-rifamysiini S:n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 16 87567
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CH1987/000123 WO1989002894A1 (fr) | 1987-09-25 | 1987-09-25 | Derives diacyle de la 4-(trialkylbenzyle)-piperazinyle |
| CH8700123 | 1987-09-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885424A0 FI885424A0 (fi) | 1988-11-23 |
| FI885424A7 FI885424A7 (fi) | 1989-03-26 |
| FI87567B FI87567B (fi) | 1992-10-15 |
| FI87567C true FI87567C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=4543936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885424A FI87567C (fi) | 1987-09-25 | 1988-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 8-o,n- och 8-o,21-diacyl-4-(trialkylbensyl)-piperazin-1-ylderivat av rifamycin s |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4916126A (fi) |
| JP (1) | JPH02501301A (fi) |
| KR (1) | KR890701591A (fi) |
| AU (1) | AU621811B2 (fi) |
| DK (1) | DK81089A (fi) |
| FI (1) | FI87567C (fi) |
| NO (1) | NO167204C (fi) |
| WO (1) | WO1989002894A1 (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989003834A1 (fr) * | 1987-10-27 | 1989-05-05 | Ciba-Geigy Ag | Derives azacyclohexyliques substitues |
| GB8725118D0 (en) * | 1987-10-27 | 1987-12-02 | Ciba Geigy Ag | Rifamycin derivatives |
| GB8816620D0 (en) * | 1988-07-13 | 1988-08-17 | Lepetit Spa | Rifapentine hydrohalides |
| US5180718A (en) * | 1989-03-02 | 1993-01-19 | Ciba-Geigy Corporation | Acyl derivatives of oxazolorifamycins |
| CA2214070C (en) * | 1996-08-29 | 2006-03-14 | Eli Lilly And Company | Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| PE2699A1 (es) * | 1996-09-25 | 1999-02-04 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos |
| CA2214931A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Henry Uhlman Bryant | Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use |
| CA2214922A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-03-27 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
| CA2214872C (en) * | 1996-10-24 | 2002-01-22 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions and methods |
| CA2216592C (en) * | 1996-10-24 | 2006-07-18 | Brian Stephen Muehl | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| CA2215647A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-24 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, compositions, and methods |
| CA2287244A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Henry Uhlman Bryant | Indene compounds having activity as serms |
| KR20010020380A (ko) * | 1997-04-30 | 2001-03-15 | 피터 지. 스트링거 | 벤조[ｂ]티오펜의 제조 방법 및 중간체 |
| US6103733A (en) * | 1998-09-09 | 2000-08-15 | Bachmann; Kenneth A. | Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes |
| WO2004054548A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Activbiotics,Inc. | Method and reagents for treating or preventing atherosclerosis and diseases associated therewith |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (fi) * | 1964-07-31 | |||
| US4261891A (en) * | 1965-08-24 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | Antibiotically active rifamycin derivatives |
| US4005077A (en) * | 1965-08-24 | 1977-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Antibiotically active compounds |
| CH484898A (de) * | 1967-05-29 | 1970-01-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 3-Formylrifamycin SV |
| CH507977A (de) * | 1967-06-16 | 1971-05-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV |
| IT1046627B (it) * | 1970-06-01 | 1980-07-31 | Lepetit Spa | Composizioni antivirali contenenti derivati della rifaumicina sv |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GB1486118A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-21 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GR64108B (en) * | 1977-04-15 | 1980-01-24 | Dso Pharmachim | Method for the preparation of azomethine-derivatives of rifamycin s.v |
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| GB8318072D0 (en) * | 1983-07-04 | 1983-08-03 | Lepetit Spa | Water-soluble rifampicin derivatives |
| US4551450A (en) * | 1984-08-27 | 1985-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Rifamycin hydrazones, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US4681938A (en) * | 1984-08-27 | 1987-07-21 | Ciba-Geigy Corporation | Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis |
| US4631290A (en) * | 1985-08-29 | 1986-12-23 | American Home Products Corporation | Method of treating hepatitis |
| JPS63501712A (ja) * | 1985-10-18 | 1988-07-14 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | 置換４−ベンジルピペラジニル化合物 |
| AU582799B2 (en) * | 1985-10-18 | 1989-04-13 | Ciba-Geigy Ag | Substituted 4-benzyl-piperazinyl compounds |
| US4774237A (en) * | 1986-02-14 | 1988-09-27 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Expellants of phytopathogenic microbes |
-
1987
- 1987-09-25 US US07/270,701 patent/US4916126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-25 JP JP87505313A patent/JPH02501301A/ja active Pending
- 1987-09-25 AU AU79176/87A patent/AU621811B2/en not_active Ceased
- 1987-09-25 WO PCT/CH1987/000123 patent/WO1989002894A1/de not_active Ceased
- 1987-09-25 KR KR1019890700918A patent/KR890701591A/ko not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-23 FI FI885424A patent/FI87567C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 NO NO88885806A patent/NO167204C/no unknown
-
1989
- 1989-02-22 DK DK081089A patent/DK81089A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI885424A7 (fi) | 1989-03-26 |
| JPH02501301A (ja) | 1990-05-10 |
| NO167204B (no) | 1991-07-08 |
| NO885806L (no) | 1989-03-06 |
| AU7917687A (en) | 1989-04-18 |
| NO167204C (no) | 1991-10-23 |
| US4916126A (en) | 1990-04-10 |
| AU621811B2 (en) | 1992-03-26 |
| FI885424A0 (fi) | 1988-11-23 |
| FI87567B (fi) | 1992-10-15 |
| NO885806D0 (no) | 1988-12-29 |
| DK81089D0 (da) | 1989-02-22 |
| DK81089A (da) | 1989-04-06 |
| KR890701591A (ko) | 1989-12-21 |
| WO1989002894A1 (fr) | 1989-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 8-o,n- och 8-o,21-diacyl-4-(trialkylbensyl)-piperazin-1-ylderivat av rifamycin s | |
| DE69430586T2 (de) | Aminoalkanester von rapamycin | |
| DE69333577T2 (de) | Rapamycin-Derivate und ihre Verwendung, insbesondere als Immunosuppressoren | |
| US5061795A (en) | Hexa-cyclic compound | |
| KR910005833B1 (ko) | 피리돈 카복실산 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제 | |
| EP1701962A2 (en) | Rifamycin analogs and uses thereof | |
| Sun et al. | Synthesis and evaluation of antibacterial activity of 7-alkyloxy-4, 5-dihydro-imidazo [1, 2-a] quinoline derivatives | |
| EP0379412B1 (fr) | Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| CN103396396B (zh) | 胺基烷酰克林沙星及其应用 | |
| SE466451B (sv) | Estrar av (6r,7r)-3-karbomoyloximetyl-7-/ (z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxi-iminoacetamido /cef-3-em-4-karboxylsyra | |
| Wentland et al. | Synthesis and bacterial DNA gyrase inhibitory properties of a spirocyclopropylquinolone derivative | |
| FI73436B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner. | |
| FI65248B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-d1-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner | |
| CZ24894A3 (en) | Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| RU2029771C1 (ru) | Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли | |
| WO1989003834A1 (fr) | Derives azacyclohexyliques substitues | |
| EP0119571A1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5008389A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| Roos et al. | Approach to the synthesis of (+)-Ifforestine. Model studies directed at the tetracyclic framework | |
| CA1296721C (en) | Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds | |
| Shoeb et al. | Synthesis, Spectral Characterization and Antibacterial Activity of Quinolone Incorporating 1, 2, 4-Triazine Rings. | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| JPH10502377A (ja) | ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］［３，１］ベンゾオキサジン誘導体 | |
| JPH03218383A (ja) | 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 | |
| Singh et al. | Synthesis and biological activity of some new 1, 3, 4-oxadiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |