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WO1988006580A1 - Alkylenamine tert. a substitution aryle et aryloxyle, leur procede de production et leur utilisation en pharmacie - Google Patents

Alkylenamine tert. a substitution aryle et aryloxyle, leur procede de production et leur utilisation en pharmacie Download PDF

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WO1988006580A1
WO1988006580A1 PCT/DE1988/000100 DE8800100W WO8806580A1 WO 1988006580 A1 WO1988006580 A1 WO 1988006580A1 DE 8800100 W DE8800100 W DE 8800100W WO 8806580 A1 WO8806580 A1 WO 8806580A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
hydroxy
group
formula
methoxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/DE1988/000100
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf Albrecht
Klaus Schöllkopf
Manfred Lehmann
Gertrud SCHRÖDER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of WO1988006580A1 publication Critical patent/WO1988006580A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • Aryl- and aryloxy-substituted tert-alkylene amines processes for their preparation and their pharmaceutical use
  • the present invention relates to aryl-substituted tert-alkylene amines, processes for their preparation and their therapeutic use in cardiovascular diseases.
  • substituted butyrophenones of the structure below have a broad therapeutic application as neuroleptics (M.E. Wolff (Ed.), Burger's Medicinal Chemistry, 4th Edition, Part III, J. Wiley, New York, 1981, p. 859).
  • EP 29 707 claims similar compounds of the following structure with hypotensive activity
  • EP 154 959 describes piperazine compounds
  • R V called alkoxy, which have a calcium-antagonistic and hypotensive effect.
  • the invention thus relates
  • R is an alkyl group with 1-6 carbon atoms or all of the rest are heterocyclic
  • A the radicals carbonyl, hydroxymethylene, C 2 -C 4 -acyloxy-methylene,
  • Z is hydrogen, 2-fluorine, 6-fluorine, 2-chlorine, 5-chlorine, 2-methyl or
  • R 1 is hydroxy or C 2 -C 4 -acyloxy if R 2 is hydroxy, C 2 -C 4 -acyloxy, amino or NHR 3 , NH-CHO or NH-CO-NH 2 ,
  • R 2 is hydroxy or C 2 -C 4 acyloxy when R 1 is hydroxy, C 2 -C 4 acyloxy, amino or NHR 3 ,
  • R 3 alkyl with 1-4 C atoms, 4-methoxybenzyl, acetyl, methylsulfonyl or trifluoromethylsulfonyl, or
  • R 4 as hydrogen, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, and their acid addition salts with physiologically compatible acids.
  • R as an alkyl group with 1-6 C atoms means a saturated straight-chain or branched-chain hydrocarbon residue such as e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
  • residues with 1-4 C atoms are preferred.
  • R 3 as C 1 -C 4 alkyl means the radicals already mentioned for R.
  • Inorganic or organic acids are suitable as physiologically acceptable acids.
  • hydrogen halide preferably HCl or HBr
  • organic acids acetic acid and maleic acid.
  • the new compounds are preferably used as salts.
  • the vasodilatory effect of the compounds according to the invention was measured in vitro. Isolated rings of the rabbit lienalis artery in a Krebs-Ringer solution flushed with O 2 and CO 2 are contracted with noradrenaline before the start of the experiment. The test substances are added cumulatively in the concentration range from 10 -7 to 10 -5 mol / 1. It becomes the dilator effect caused by the test substances by the decrease of the
  • Table 1 summarizes the test results of a representative selection of the compounds of the formula I according to the invention in comparison with the comparison substance buflomedil (the numbers represent mean values from 4-8 measurements). This results in an up to 5 times stronger relaxing effect for the new compounds.
  • the compounds can find therapeutic uses in all indications in which vascular dilation is desired, such as circulatory disorders, hypertension, heart failure or coronary heart disease.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable as antihypertensives.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation according to galenical methods known per se which, in addition to the active ingredient, are particularly suitable organic or inorganic inert carrier materials, such as e.g. May contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, Drag ⁇ es suppositories, capsules or in liquid form, e.g. present as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • the dosage is 50 to 1000 mg per day.
  • the compounds of the formula I are prepared in a manner known per se by a) an aryl-substituted alkyl halide or tosylate of the formula II,
  • n 2-4 and A 'is carbonyl, dimethoxymethylene or oxygen, R 6 is tosyloxy, chlorine or bromine and R' 1 is methoxy or benzyloxy, R 2 'is methoxy, benzyloxy or methylsulfonamido, Z 'hydrogen and Z' and R 2 together mean the group -CH 2 -CO-NH- in 2,3-position of the benzene ring, optionally after prior protection of the carbonyl group in A 'with an amine of the formula III
  • n and R have the meanings already mentioned and R 7 is a carboxyl radical or a cyano group, in the presence of polyphosphoric acid or AlCl 3 , c) a benzene derivative of the formula VII
  • R 1 ''' is hydrogen, methoxy or benzyloxy
  • R 8 is an aldehyde or cyano group, with a Grignard reagent of the formula VIII,
  • n and R have the meanings already mentioned and X 'represents chlorine or bromine, or d) 3,4-dimethoxyacetophenone is reacted with an amine of the formula III and formaldehyde and, if appropriate, the compounds I obtained according to a) -d), an ether cleavage, reduction of the carbonyl group in A, oxidation of the OH group in A, a LiAlH 4 reduction , subject to an acylation or Umamidierung or in the case of free NH 2 groups with potassium cyanate or with alkylating agents.
  • the reactions according to a) are carried out either in polar solvents, e.g. Butanol, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, or without solvent at temperatures between 20 ° C and
  • the reactions according to b) are carried out in pure polyphosphoric acid or in inert solvents such as methylene chloride, benzene, toluene at temperatures from 20 ° C. to 150 ° C. and reaction times from 0.5 to 48 hours.
  • the reactions according to c) are carried out in a solvent typical of the Grignard reaction, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent with reaction times of 10 minutes to 48 hours.
  • a solvent typical of the Grignard reaction such as diethyl ether, tetrahydrofuran
  • the reactions according to d) are preferably carried out in an alcohol, e.g. Ethanol, in the presence of a mineral acid, e.g. Hydrochloric acid, at temperatures from 25 ° C to the boiling point of the solvent with reaction times of 0.25 to 48 hours.
  • an alcohol e.g. Ethanol
  • a mineral acid e.g. Hydrochloric acid
  • the Grignard reagent is prepared from 1.46 g of magnesium and 10.5 g of 1- (3-chloropropyl) -4-methyl-piperidine in 25 ml of tetrahydrofuran. A solution of 9.6 g of 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to this solution while cooling with ice, and the mixture is then boiled for 3 hours.
  • Example 7a 12.4 g of 3,4-dimethoxy-acetophenone are reacted analogously to Example 7a).
  • the hydrochloride obtained is treated with aqueous sodium bicarbonate solution, 11.6 g of 3 ', 4'-dimethoxy-3- (4-methyl-piperidino) propiophenone of melting point 72-74 ° C. being obtained.
  • a Grignard solution is prepared in tetrahydrofuran from 0.13 g of magnesium and 0.93 g of 1- (3-chloropropyl) -4-methyl-piperidine.
  • a solution of 0.50 g of 4,5-dimethoxy-2-fluoro-benzonitrile in tetrahydrofuran is added dropwise with cooling and the mixture is then boiled under reflux for 2.5 hours.
  • the product is recrystallized from petroleum ether.
  • 0.45 g of 4- (4-methyl-piperidino) -2'-fluoro-4 ', 5'-dimethoxy-butyrophenone are obtained.
  • reaction solution is poured onto ice, the precipitate is filtered off with suction, washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with ethyl acetate, 150 mg of 7-hydroxy- 4- [4- (4-methyl-1-piperidyl) -butyryl] -indole-2-carboxylic acid ethyl ester, hydrochloride from the decomposition point 235-236 ° C.

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Description

Aryl- und Aryloxy-substituierte tert.-Alkylenamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft arylsubstituierte tert.- Alkylenamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Basisch substituierte Butyrophenone der nachstehenden Struktur finden eine breite therapeutische Anwendung als Neuroleptika (M.E. Wolff (Ed.), Burger's Medicinal Chemistry, 4. Edition, Part III, J. Wiley, New York, 1981, S. 859).
Figure imgf000003_0001
Einige Derivate dieses Strukturtyps zeichnen sich jedoch durch cardiovaskuläre Wirkungen aus. Therapeutisch genutzt wird Buflomedil bei peripheren, arteriellen Durchblutungsstörungen.
Figure imgf000003_0002
In EP 29 707 werden ähnliche Verbindungen der nachfolgenden Struktur mit hypotensiver Wirkung beansprucht,
Figure imgf000004_0001
wobei (RI)m = OH, Halogen, Alkoxy usw. und
Y spezielle stickstoffhaltige Gruppen,
wie z.B. darstellen.
Figure imgf000004_0002
US 43 53 900 nennt Verbindungen
Figure imgf000004_0003
mit einer Wirkung gegen Hypertonie und Congestive Heart Failure. Aus EP 154 959 sind Piperazin-Verbindungen
Figure imgf000005_0001
mit RIII = OH, OR usw. und RIV = SO2NH2, SO2NHR usw. bekannt, die eine antihypertensive Wirkung aufweisen.
In jüngster Zeit werden in JP 61 27 963 Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0002
mit RV = Alkoxy genannt, die eine calciumantagonistische und blutdrucksenkende Wirkung besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen mit Hydroxygruppen in 3- und 4-Stellung des linken aromatischen Ringes oder mit entsprechenden bioisosteren Gruppen in 3.4-Position eine gegenüber dem Stand der Technik überlegene vasodi latorische Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft somit
aryl- und aryloxy- substituierte tert.-Alkylenamine der Formel I
Figure imgf000005_0003
worin R eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder der gesamte Rest die heterocyclischen
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0001
oder bedeutet, wobei R5-Wasserstoff,
Figure imgf000006_0002
Methyl, Phenyl, 4 - Chlorphenol oder 4-Fluorbenzoyl darstellt, n = 2 - 4,
A die Reste Carbonyl, Hydroxymethylen, C2-C4-Acyloxy-methylen,
Methylen oder Sauerstoff, Z Wasserstoff, 2-Fluor, 6-Fluor, 2-Chlor, 5-Chlor, 2-Methyl oder
6-Methyl,
R1 Hydroxy oder C2-C4-Acyloxy, wenn R2 Hydroxy, C2-C4-Acyloxy, Amino oder NHR3, NH-CHO oder NH-CO-NH2 darstellt,
R2 Hydroxy oder C2-C4-Acyloxy, wenn R1 Hydroxy, C2-C4-Acyloxy, Amino oder NHR3 darstellt,
R3 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, 4-Methoxybenzyl, Acetyl, Methylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl, oder
der Rest durch Ringschluß von R2 und Z
Figure imgf000006_0004
die bicyclisehen Gruppen
Figure imgf000006_0005
Figure imgf000007_0001
R4 als Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren bedeuten.
R als Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet einen gesättigten geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff rest wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl usw. Bevorzugt sind Reste mit 1 - 4 C-Atomen.
Mit R3 als C1-C4-Alkyl sind die bereits für R genannten Reste gemeint.
Die C2-C4-Acyloxy-Gruppen in A, R1 und R2 stellen die
Reste Acetyloxy, n-Propionyloxy und n-Butyryloxy dar.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische oder organische Säuren in Betracht.
Genannt seien hier insbesondere Halogenwasserstoff, bevorzugt HCl oder HBr, sowie von den organischen Säuren Essigsäure und Maleinsäure.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise als Salze eingesetzt.
Die vasodi latorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro gemessen. Isolierte Ringe der Arteria lienalis des Kaninchens in einer mit O2 und CO2 durchspülten Krebs-Ringer-Lösung werden vor Versuchsbeginn mit Noradrenalin kontrahiert. Die Testsubstanzen werden im Konzentrationsbereich von 10 -7 bis 10 -5 mol/1 kumulativ hinzugefügt. Es wird die durch die Testsubstanzen verursachte dilatorische Wirkung durch die Abnahme der
Spannung der Gefäßringe gemessen.
Tabelle 1 faßt die Versuchsergebnisse einer repräsentativen Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Vergleich zu der Vergleichssubstanz Buflomedil zusammen (die Zahlen stellen Mittelwerte aus 4 - 8 Messungen dar). Es ergibt sich danach eine bis zu 5 mal stärkere relaxierende Wirkung für die neuen Verbindungen.
Figure imgf000009_0001
Die Verbindungen können bei allen Indikationen therapeutische Anwendungen finden, bei denen eine Gefäßdilatation erwünscht ist, wie z.B. Durchblutungsstörungen, Hypertonie, Herzversagen oder einer koronaren Herzerkrankung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit als Antihypertensiva geeignet.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese nach an sich bekannten Methoden der Galenik in die Form eines pharmazeutischen Präparates gebracht, die neben dem Wirkstoff insbesondere für die enterale Applikation geeignete organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykole usw. enthalten können. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragδes Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilislerungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die Verwendung am Menschen beträgt die Dosierung 50 bis 1000 mg pro Tag.
Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man a) ein arylsubstituiertes Alkylhalogenid oder - tosylat der Formel II,
Figure imgf000011_0001
worin n = 2 - 4 und A' den Rest Carbonyl, Dimethoxymethylen oder Sauerstoff, R6 die Reste Tosyloxy, Chlor oder Brom und R'1 eine Methoxy- oder Benzyloxygruppe, R2 ' eine Methoxy-, Benzyloxy- oder Methylsulfonamido-Gruppe, Z' Wasserstoff und Z' und R2 gemeinsam die Gruppe -CH2-CO-NH- in 2,3-Postion des Benzolringes bedeuten, gegebenenfalls nach vorherigem Schutz der Carbonylgruppe in A' mit einem Amin der Formel III
Figure imgf000011_0002
mit den bereits genannten Bedeutungen für R oder den gesamten Rest der mit einem Pyridinderivat der Formel IV,
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
it den für R5 bereits genannten Bedeutungen umsetzt, ein Benzolderivat der Formel V,
Figure imgf000012_0001
worin R1'' Hydroxy oder Methoxy, R2'' CH3CONH oder
R2'' und Z'' gemeinsam die Gruppe -NH mit
Figure imgf000012_0002
R4 in der oben angegebenen Bedeutung, die Gruppe -NH-N=CH-, die Gruppe -NH-CH=N- oder die Gruppe in 2,3 Position des Benzolringes bedeuten,
Figure imgf000012_0003
mit einem Aminosäurederivat der Formel VI,
Figure imgf000012_0004
worin n und R die bereits oben genannten Bedeutungen besitzen und R7 einen Carboxylrest oder eine Cyanogruppe bedeuten, in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder AlCl3 umsetzt, c) ein Benzolderivat der Formel VII
Figure imgf000012_0005
worin R1''' Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy, R2''' Methoxy oder Benzyloxy, Z''' Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R8 eine Aldehyd- oder Cyanogruppe bedeuten, mit einem Grignardreagenz der Formel VIII,
Figure imgf000012_0006
worin n und R die bereits oben genannten Bedeutungen besitzen und X' für Chlor oder Brom steht, umsetzt oder d) 3,4-Dimethoxyacetophenon mit einem Amin der Formel III und Formaldehyd umsetzt und gegebenenfalls die nach a)-d) erhaltenen Verbindungen I einer Ätherspaltung , Reduktion der Carbonylgruppe in A, Oxydation der OH-Gruppe in A, einer LiAlH4-Reduktion, einer Acylierung oder Umamidierung unterwirft oder im Falle von freien NH2-Gruppen mit Kaliumcyanat oder mit Alkylierungsmitteln umsetzt.
Die Umsetzungen nach a) werden entweder in polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Butanol, Methylethylketon, Dimethylformamid, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° C und
200° C und Reaktionszeiten von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzungen nach b) werden in reiner Polyphosphorsäure oder in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol bei Temperaturen von 20° C bis 150° C und Reaktionszeiten von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzungen nach c) werden in einem für die Grignard-Reaktion typischen Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran bei Temperaturen von 0° C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzungen nach d) werden bevorzugt in einem Alkohol, z.B. Ethanol, in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, bei Temperaturen von 25° C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Reaktionszeiten von 0,25 bis 48 Stunden durchgeführt.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können wie folgt synthetisiert werden: Darstellung der Ausgangsverbindungen
1-(3-Chlorpropyl)-4-methyl-piperidin
46,4 g 1-Brom-3-chlorpropan werden in 120 ml Ether gelöst und tropfenweise mit 58,9 g 4-Methylpiperidin versetzt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei 30,4 g der Verbindung vom Siedepunkt 89-92°C bei 12-13 mm Hg erhalten werden.
4-(4-Methyl-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid
a) 100 g 4-Brombuttersäureethylester werden in 200 ml Diethylether gelöst und mit 109 g 4-Methylpiperidin versetzt. Nach 6 Stunden Erhitzen am Rückfluß wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird der Rückstand bei 3 x 10-2 mbar und 75°C im Kugelrohr destilliert. Es werden 58,4 g 4-(4-Methylpiperidino)-butter-säureethylester als öl erhalten.
b) 5,0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 50 ml 18-prozentiger Salzsäure 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt und mit Aceton ausgekocht. Es werden 4,8 g 4-(4-Methyl-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180°C erhalten. 4-(4-Methyl-1-piperidyl)-butyronitril
22 ml 4-Brombutyronitril, 24 ml 4-Methylpiperidin und 27,6 g Kai iumcarbonat werden 7 Stunden bei 80°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur in 400 ml n-Butanol gerührt, mit 400 ml Essigsäureethylester versetzt, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 30,3 g 4-(4- Methyl-1-piperidyl)-butyronitril vom Siedepunkt 91-93°C (0,01 bar) erhalten.
3-Chloro-4,5-dimethoxybenzonitril
10,0 g 3-Chloro-4,5-dimethoxybenzaldehyd (J. Org. Chem. 10, 527 (1945)) werden mit 6,0 g Hydroxylamin Hydrochlorid und 80 ml Ameisensäure eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit Natronlauge neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 6,9 g 3-Chloro-4,5-dimethoxybenzonitril vom Schmelzpunkt 95-96°C.
2-Chloro-3 ,4-dimethoxybenzonitri 1
1,34 g 2-Chloro-3,4-dimethoxybenzaldehyd (Ger. Offen. 27 51 258 vom 1.6.78) werden mit 0,63 g Hydroxylamin Hydrochlorid und 8 ml Ameisensäure eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit Natronlauge neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 0,48 g 2-Chloro-3,4-dimethoxybenzonitri 1 vom Schmelzpunkt 97-98°C. N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxy]-acetanilid
74,3 g N-(2-Methoxy)-acetanilid in 700 ml Methylenchlorid werden bei 0°C mit 150 g Aluminiumchlorid und anschließend 30 Minuten mit 59 ml 4-Chlorbutyrylchlorid in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 90 Minuten wird auf 1 1 konzentrierte Salzsäure und 3 1 Eiswasser gegossen, einmal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die Essigsäureethylester-Fraktion mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 105 g N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxy]-acetan i l i d vom Schmelzpunkt 111,5-112,5°C erhalten.
-3,4-Dimethoxy-2-methyl-benzonitril
4,5 g 3,4-Dϊmethoxy-2-methyl-benzaldehyd und 2,98 g Hydroxylamin Hydrochlorid werden in 100 ml Ameisensäure 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird auf Eis gegossen, die Lösung mit 50-prozentiger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und das Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographisch gereinigt, wobei 2,3 g 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzonitril vom Schmelzpunkt 47-49°C erhalten werden.
4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzaldehyd
1,51 g 4-Fluorveratrol werden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und 5,73 g Zinntetrachlorid zugegeben. Es werden 1,26 g Dichlormethyl-methyl-ether zugetropft und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Es werden 1,63 g 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 88-90°C erhalten. 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzonitril
3,06 g 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzaldehyd und 2,30 g Hydroxylamin Hydrochlorid werden in 25 ml Ameisensäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Es wird auf Eiswasser gegossen und das Festprodukt abfiltriert. Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid liefert 1,19 g 4,5-Dimethoxy- 2-fluor-benzonitril.
3-(3,4-Dibenzyloxy-phenoxy)-propanol
4,8 g 3,4-Dibenzyloxy-phenol, 2,64 ml 3-Brompropanol und 6,24 g Kaliumcarbonat werden in 180 ml Butanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid 1:1 chromatographiert, wobei 2,7 g der Verbindung als öl erhalten werden.
3- (3 ,4-Dibenzyloxy-pheπoxy)-propyl-p-toluolsulfonat
Die Lösungen von 2,8 g 3-(3,4-Dibenzyloxy-phenoxy)-propanol in 12 ml Pyridin und von 1,9 g p-Toluolsulfochlorid in 12 ml Pyridin werden auf 0°C abgekühlt, zusammengegeben, 6 Stunden bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2n Salzsäure und Essigester aufgenommen. Das aus der Essigesterlösung isolierte Produkt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1:1 chromatographiert, wobei 0,86 g der Verbindung als Öl erhalten werden, welches bei längerem Stehen erstarrt. Beispiel 1
4-(4-Methylpiρeridino)-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid
a) 12,1 g 4-Chlor-3',4'-dimethoxy-butyrophenon
(Chem. Abstr. 55, 6428 (1961)), 11,8 ml 4-Methylpiperidin und 10,4 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Ethylmethylketon 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird vom Festprodukt abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand an Kieseigel mit Methylenchlorid/Aceton 1:1 chromatographisch gereinigt, wobei 9,8 g 4-(4-Methylpiperidino)-3',4'-dimethoxy-butyrophenon erhalten werden.
b) 9,15 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 9-9 ml einer Imolaren Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid 0,5 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 60 ml Methanol zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt, anschließend wird filtriert und das Festprodukt aus Ethanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 4-(4-Methylpiperidino)-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 217-221°C erhalten werden.
Analog werden dargestellt:
4-(1-Pyrrolidinyl)-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, Schmelzpunkt 155-177°C
4-(1-Piperidinyl)-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, Schmelzpunkt 211-220°C
4-(4-Thiomorρholinyl)-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, Schmelzpunkt 245-255°C Be i sp i e l 2
4-Dimethylarrιino-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid
a) In 30 ml Ethylmethylketon wird unter Eiskühlung 0,5 Stunden lang Dimethylamin eingeleitet, dann werden 3,6 g 4-Chlor-3' ,4'-dimethoxy-butyrophenon und 3,2 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Es wird 2,5 Stunden bei 50°C gerührt, dann werden 15 ml mit Dimethylamin gesättigtes Ethylmethylketon zugegeben und weitere 24 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird filtriert, die Lösung eingedampft und an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 2:8 chromatographiert, wobei 2,4 g 4-Dimethylamino-3',4'-dimethoxy-butyrophenon erhalten werden.
b) 0,5 g 4-Dimethylamino-3',4'-dimethoxy-butyrophenon werden wie im 3eispiel 1b) umgesetzt, wobei 0,31 g 4-Dimethyiamino-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, vom Schmelzpunkt 170-186°C erhalten werden.
Beispiel 3
4-[4-(4-Chiorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid
a) 17,0 g 4-Chlor-3',4'-dimethoxy-butyrophenon, 76 ml Orthoameisensäuretrimethylester, 6,0 g Ionenaustauscher Amberlyst 15 und 2 ml Methanol werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, die Lösung eingedampft, das Produkt zweimal in Toluol gelöst und wieder eingedampft, wobei rohes 4-Chlor-3',4'-dimethoxy-butyrophenon-dimethylacetal erhalten wird. b) 11,7 g des rohen Acetals werden mit 10,3 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidin und 6,9 g Kaliumcarbonat in 200 ml Ethylmethylketon 44 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird filtriert, die Lösung eingeengt und an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 chromatographiert, wobei 9,98 g 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidinyl]-3',4'-dimethoxy- butyrophenon-dimethylacetal als öl erhalten werden.
c) 4,1 g der nach b) dargestellten Verbindung werden in 200 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 24 Stunden auf 100°C erhitzt, dann wird das erhaltene Gemisch in 200 ml Ethanol eingegossen und das Festprodukt aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,2 g 4-[4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 245-257°C erhalten werden.
Beispiel 4
4-(4-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-3',4'-dihydroxybutyrophenon, Hydrochlorid
a) 72,8 g 4-Chlor-3',4'-dimethoxy-butyrophenon und 29,4 ml γ-Picolin werden 20 Stunden auf 100°C erhitzt, der Rückstand mit 250 ml Aceton 2,5 Stunden bei 40-50°C gerührt. Das Festprodukt wird abfiltriert und gründlich mit Aceton gewaschen, wobei 37,2 g rohes 1-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-butyl]-4-methyl-pyridinium-chlorid erhalten werden.
b) 6,7 g der nach a) hergestellten Verbindung werden in 60 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung 4,5 g Natriumborhydrid portionsweise zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Unter Eiskühlung werden 120 ml 2n HCl zugetropft und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,0 g 4-(4-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-butanol vom Schmelzpunkt 88-90°C entstehen. c) 10,7 g der nach b) hergestellten Verbindung und 11,3 g Pyridiniumchlorochromat in 140 ml Methylenchlorid werden
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Festprodukt wird mit 100 ml Ethanol und 10 ml 2n HCl versetzt, dann vollständig eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 4,3 g 4-(4-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro- 1-pyridyl)-3',4'-dimethoxy-butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 183-189°C erhalten werden.
d) 3,6 g der nach c) hergestellten Verbindung werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert und auf 5°C abgekühlt, dann werden 4,8 ml Dimethylsulfid und 9,5 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Es wird 75 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann werden 6 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft, 50 ml Ethanol zugefügt, und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,5 g 4-(4-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-3',4'-dihydroxybutyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 187-192°C erhalten werden.
Beispiel 5
N-[4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-butyl]-4-methylpiperidin, Acetat
a) Es wird aus 1,46 g Magnesium und 10,5 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-methyl-piperidin in 25 ml Tetrahydrofuran das Grignard-Reagenz bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 9,6 g 3,4-Dibenzyloxy-benzaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft, anschließend wird 3 Stunden gekocht. Unter Eiskühlung werden 75 ml 2n Salzsäure zugetropft, das isolierte Material wird aus Wasser umkristallisiert, wobei 12,6 g N-[4-(3,3-Dibenzyloxy-phenyl)-4-hydroxy-butyl]-4-methyl-piperidin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 174-176°C erhalten werden. b) 2,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit Natriumcarbonat-Lösung in die Base überführt, diese wird in Essigester in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10-prozentig) bei Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird mit der äquivalenten Menge Essigsäure versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei 0,67 g N-[4-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-butyl]-4-methyl-piperidin, Acetat vom Schmelzpunkt 121-125°C erhalten werden.
Beispiel 6
N-[4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-butyl]-4-methyl-piperidin, Hydrobromid
a) Eine Lösung von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt, dann wird eine Lösung von 9,2 g 4-(4-Methylpiperidino)-3',4'-dimethoxy-butyrophenon (Beispiel 1a) in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 ,5 Stunden Rühren werden 5 ml einer 50-prozentigen NaOH-Lösung zugetropft. Es werden 3,7 g N-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-butyl]-4-methyl-piperidin als öl erhalten, welches beim Behandeln mit Petrolether zu einem Festprodukt vom Schmelzpunkt 72-75°C erstarrt.
b) 0,9 g der nach a) hergestellten Verbindung werden in 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10-prozentig) bei Normaldruck hydriert. Aus der Lösung werden nach Eindampfen 0,7 g rohes N-[4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-butyl]-4-methylpiperidin, Hydrochlorid erhalten. c) 0,43 g der nach b) hergestellten Verbindung werden mit 20 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Nach Eindampfen und Umkristal 1 isation aus Ethanol werden 0,15 g N-[4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-butyl]-4-methylpiperidin, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 211-216°C erhalten.
Beispiel 7
3* ,4'-Dihydroxy-3-dipropylamino-propiophenon, Hydrobromid
a) 18,0 g 3,4-Dimethoxy-acetophenon, 4,0 g Paraformaldehyd und 17,9 g Dipropylaminhydrochlorid werden in 30 ml Ethanol in Gegenwart von 1 ml 1n HCl 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es werden 600 ml Aceton zugesetzt, ausgefälltes Dipropylaminhydrochlorid wird abgetrennt. Aus der Lösung werden 19,9 g 3',4'-Dimethoxy-3-dipropylamino-propiophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 131-132°C erhalten.
b) 1,5 g der unter a) hergestellten Verbindung werden in 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird das erhaltene Festprodukt mit Isopropanol/Ether ausgewaschen, wobei 0,45 g 3',4'-Dihydroxy-3-dipropy lamino-propiophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 111-114°C erhalten werden.
B e i sp i e l 8
3-(4-Methyl-piperidino)-3',4'-dihydroxy-propiophenon, Hydrobromid
a) 12,4 g 3,4-Dimethoxy-acetophenon werden analog Beispiel 7a) umgesetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt, wobei 11,6 g 3',4'-Dimethoxy-3-(4-methyl-piperidino)-propiophenon vom Schmelzpunkt 72-74°C erhalten werden.
b) 1,0 g der unter a) hergestellten Verbindung werden in 20 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,42 g 3-(4-Methyl-ρiperidino)- 3',4'-dihydroxy-propiophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 194-195°C erhalten werden.
Beispiel 9
4-(4-Methylpiperidino)-2'-fluoro-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid
a) 1,20 g 2-Fluoro-3,4-dimethoxy-benzonitril (U.S. 42 65 890 vom 7.7.78) werden mit einem Grignard-Reagenz aus 2,11 g N-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperidin und 0,29 g Magnesium in Tetrahydrofuran durch 3-stündiges Kochen unter Rückfluß umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 8:2 chromatographiert. Es werden 0,62 g 4-(4-Methylpiperidino)-2'-fluoro-3',4'-dimethoxy-butyrophenon als öl erhalten. b) 620 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Ethanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 210 mg 4-(4-Methylpiperidino)-2'-fluoro-3',4'-dihydroxybutyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 231-235°C erhalten.
Beispiel 10
4-(4-Methylpiperidino)-2'-chloro-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid
a) 1,56 g 2-Chlpro-3,4-dimethoxybenzonitri 1 werden mit einem Grignard-Reagenz aus 1,78 g N-(3-Chlorpropyl)-4- methylpiperidin und 0,25 g Magnesium analog Beispiel 9a) umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 8:2 chromatographiert. Es werden 1,0 g 4-(4-Methylpiperidino)-2'-chloro-3',4'-dimethoxy-butyrophenon als öl erhalten.
b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 4 ml einer einmolaren Bortribromid-Lösung in Dichlormethan unter Kühlung zugegeben. Nach 6 Stunden wird Methanol zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 220 mg 4-(4-Methylpiperidino)-2'-chloro-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 203-208°C erhalten. Beispiel 11
4-(4-Methylpiperidino)-3'-chloro-4',5'-dihydroxybutyrophenon, Hydrobromid
a) 2,77 g 3-Chloro-4,5-dimethoxy-benzonitril werden mit einem Grignard-Reagenz aus 3,51 g N-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperidin und 0,60 g Magnesium analog Beispiel 9a) umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 8:2 chromatographiert. Es werden 1,50 g 4-(4-Methylpiperidino)-3'-chloro-4',5'-dϊmethoxy-butyrophenon als öl erhalten.
b) 870 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 ml einer einmolaren Bortribromid-Lösung in Dichlormethan unter Kühlung zugegeben. Nach 12 Stunden wird Methanol zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton ausgerührt. Es werden 700 mg 4-(4-Methylpiperidino)-3'-chioro-4',5'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 212-216°C erhalten.
Beispiel 12
4-(4-Methyl-piperidino)-2'-methyl-4',5'-dihydroxybutyrophenon, Hydrochlorid
5,0 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-benzonitril werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Grignard-Lösung zugetropft, die aus 1,36 g Magnesium und 9,9 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-methyl-piperidin in Tetrahydrofuran bereitet wird, und 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol chromatographisch gereinigt, wobei 1,0 g 4',5'-Dimethoxy-4-(4-methyl-piperidino)-2'-methyl-butyrophenon erhalten werden. b) 0,6 ml Dimethylsulf id werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 1,25 g Aluminiumtrichlorid und 0,5 g der nach a) hergestellten Verbindung zugegeben, es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wird innerhalb einer Stunde auf 10°C erwärmt. Es wird in Wasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es werden 0,25 g 4-(4-Methyl-ρiperidino)-2'-methyl-4',5'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 199-200°C erhalten.
Analog werden dargestellt:
4-(4-Methyl-piperidino)-2'-methyl-3',4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrochlorid (aus 3,4-Dimethoxy-2-methyl-benzonitril), Schmelzpunkt 239-241°C.
Beispiel 13
4-(4-Methyl-piperidino)-2'-fluor-4',5'-dihydroxybutyrophenon, Hydrochlorid
a) Aus 0,13 g Magnesium und 0,93 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-methyl-piperidin wird in Tetrahydrofuran eine Grignard-Lösung hergestellt. Unter Kühlung wird eine Lösung von 0,50 g 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzonitril in Tetrahydrofuran zugetropft und anschließend 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert. Es werden 0,45 g 4-(4-Methyl-piperidino)-2'-fluor-4',5'-dimethoxy-butyrophenon erhalten. b) 0,24 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden mit Dimethylsulfid und Aluminiumtrichlorid, wie im Beispiel 12b) beschrieben, umgesetzt, wobei 0,12 g 4-(4-Methyl-piperidino)-2'-fluor-4',5'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 247-253°C erhalten werden.
Beispiel 14
3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid
a) 660 mg N-(2-Methoxy)-acetanilid und 1,3 g 4-(4-MethyI-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid werden in 15,0 g Polyphosphorsäure 2 Stunden auf 100°C erwärmt, mit Eiswasser versetzt und durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat alkalisiert. Nach Umkristal lisation aus Diisopropylether werden 1,0 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-acetanilid vom Schmelzpunkt 97-99°C erhalten.
b) 81,0 g N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxyl-acetanilid,
108 ml 4-Methylpiperidin, 41,4 g Kaliumcarbonat und 10,0 g Kaliumjodid in 1 ,2 1 Ethylmethylketon werden 24 Stunden auf 80°C erwärmt. Es wird zum Teil eingeengt, mit Wasser versetzt, das Reaktionsprodukt mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 4:1 chromatographiert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert, wobei 94,3 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-acetanilid vom Schmelzpunkt 98-89,5°C erhalten werden. c) 6,6 g N- {2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}- acetanilid werden in 100 ml 65-prozentiger Bromwasserstoffsäure 18 Stunden gekocht, eingeengt und aus Ethanol/Diethylether kristallisiert, wobei 8,0 g 3'-Amino-4'-hydroxy- 4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid vom Zersetzungspunkt 155-157°C erhalten werden.
Beispiel 15
N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-formanilid, Hydrochlorid
1,2 ml Pivaloylchlorid werden bei 0°C mit 240 mg 18-Crown-6 und 820 mg Natriumformiat 6 Stunden gerührt, dann mit einer Lösung aus 440 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid und 330 mg Natriumacetat in 12 ml Methanol versetzt. Nach 5 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester/n-Butanol 6:1 ausgeschüttelt. Die Essigsäureethy lester-Lösungen werden eingeengt und über eine Kieselgel-Säule chromatographiert (System: Methanol/Dichlormethan 1:1). das Produkt wird in Methanol mit etherischer Salzsäure behandelt, wobei 235 mg N- {2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-formanilid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-196°C erhalten werden. Be i sp i e l 16
N- {2-Hydroxy-5-[4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-acetanilid, Hydrogenmaleat
440 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid, 330 mg Natriumacetat und 0,15 ml Essigsäureanhydrid werden in 10 ml Essigsäure und 5 ml Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan gereinigte Produkt wird mit 100 mg Maleinsäure versetzt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 305 mg N- 2-Hydroxy-5-[4-methyl-1-piperidinyl)-butyryl] -acetanilid , Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 87-89°C erhalten werden.
Beispiel 17
N- {2-Hydroxy-5-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}-methansulfonanilid, Hydrobromid
a) 3,1 g N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxy]-methansulfonanilid, 2,95 ml 4-Methylpiperidin und 2,1 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Ethylmethylketon 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 7:3 chromatographisch gereinigt, wobei 1,4 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-methansulfonanilid als öl erhalten werden. b) 1 ,4 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden mit 19 ml einer Imolaren Lösung von Bortribromid in 30 ml Methylenchlorid 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Methanol versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,47 g N-{2-Hydroxy-5-[4-(4- methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-methansulfonanilid, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 205-209°C erhalten werden.
Beispiel 18
N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluormethansulfonanilid, Hydrogenmaleat
a) 50,0 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}- acetanilid werden in 400 ml Ethanol, 400 ml Wasser und
400 ml konzentrierter Salzsäure 5 Stunden gekocht, eingeengt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 55,0 g 3'-Amino-4'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 199-201°C erhalten werden. Das Dihydrochlorid wird in 300 ml Wasser gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Es werden 38,0 g 3'-Amino-4'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 100-102°C erhalten.
b) 1,3 g 3'-Amino-4'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon in 45 ml Dichlormethan werden bei 0°C 16 Stunden mit 1,3 ml Trif luormethansulfonsäureanhydrid gerührt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, abgesaugt und das Kristallisat mit Dichlormethan und Wasser gewaschen. Man erhält 1,7 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluormeth an su l fon an i l i d vom S chme l zpunkt 25. °C . c) 840 mg der unter b) beschriebenen Verbindung werden 3,5 Stunden mit 15 ml 65-prozentiger Bromwasserstoffsäure auf 140°C erwärmt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Kristallisation aus Methanol werden 700 mg N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluormethansulfonanilid vom Zersetzungspunkt 246-247°C erhalten.
Diese Verbindung wird mit 230 mg Maleinsäure in Methanol versetzt und die erhaltene Lösung eingeengt. Nach Umkristal- lisation aus Methanol/Diethylether werden 600 mg N- {2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluormethansulfonanilid, Hydrogenmaleat vom Zersetzungspunkt 98-99°C erhalten.
Beispiel 19
N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]-phenyl}-harnstoff, Hydrogenmaleat
660 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon in 8 ml Essigsäure und 4 ml Wasser werden mit 490 mg Kaliumcyanat und 490 mg Natriumacetat 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, der Niederschlag abgesaugt und in Methanol mit Maleinsäure vereinigt. Nach Zugabe von Diethylether erhält man 400 mg N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]-phenyl}-harnstoff, Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 175,5-176°C. Be i sp i e l 20
4'-Hydroxy-3'-methylamino-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid
a) 1,45 g 3'-Amino-4'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyrophenon werden mit 0,42 ml 37-prozentiger wäßriger Formalin-Lösung und 284 mg Natriumcyanoborhydrid in 50 ml Methanol und 5 ml 1 ,2n etherischer Salzsäure umgesetzt. Man erhält 760 mg 4'-Methoxy-3'-methylamino-4-(4-methyl-1- piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 61°C.
b) 304 mg 4'-Methoxy-3'-methylamino-4-(4-methyl-1- piperidyl)-butyrophenon werden wie im Beispiel 14c) beschrieben umgesetzt, wobei 150 mg 4'-Hydroxy-3'-methylamino- 4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid vom Zersetzungspunkt 141-142°C erhalten werden.
Analog wird dargestellt:
3'-Butylamino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid, Schmelzpunkt 115-117°C.
Beispiel 21
4'-Hydroxy-3'-(4-methoxybenzylamino)-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrochlorid
220 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid und 0,073 ml 4-Anisaldehyd werden mit 32 mg Natriumcyanoborhydrid 1 Stunde bei 0°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man chromatographiert an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 und versetzt mit ethe rischer Salzsäure, wobei 75 mg 4'-Hydroxy-3'-(4-methoxybenzylamino)-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 130-133°C erhalten werden.
Beispiel 22
4'-Amlno-3'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid
a) 4,8 g Magnesiumspäne und 150 ml Tetrahydrofuran werden in 30 Minuten mit 35 ml 1-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperidin vereinigt, 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht und in 20 Minuten bei Raumtemperatur mit 18,3 ml 3-Methoxybenzonitril in
100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht, unter Eiskühlung mit 400 ml 2n Schwefelsäure vereinigt und 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird dreimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die Essigsäureethylester-Fraktion vereinigt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 34,6 g 3'-Methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon vom Siedepunkt 132-136°C (0,015 bar) erhalten. 29,0 g dieser Verbindung werden in Methanol mit etherischer Salzsäure versetzt, wobei 34,0 g 3'-Methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 162-163°C erhalten werden.
b) 31,0 g 3'-Methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Hydrochlorid in 500 ml Schwefelsäure werden bei 0°C in
30 Minuten mit 10,0 g Kaliumnitrat versetzt, 30 Minuten bei 0°C gerührt und auf 1,5 1 Eiswasser gegossen. Man stellt mit 32-prozentiger Natronlauge unter Eiskühlung pH 10-11 ein und schüttelt mit Essigsäureethylester aus. Es wird an einer Aluminiumoxid-Säule (Aktivität II, System: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) chromatographiert, wobei 6,4 g
3'-Methoxy-4'-nitro-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 98-98, 5°C (Diisopropylether) erhalten werden.
c) 1 ,6 g 3'-Methoxy-4'-nitro-4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyrophenon werden in 60 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 0,4 ml Raney-Nickel hydriert. Das Produkt wird aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert, wobei 1,3 g
4'-Amino-3'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 99-100°C erhalten werden.
d) 1,45 g 4'-Amino-3'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon werden wie im Beispiel 14c) beschrieben mit Bromwasserstoffsäure umgesetzt, wobei 2,2 g 4'-Amino- 3'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid vom Zersetzungspunkt 245-247°C erhalten werden.
Beispiel 23
N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}- acetanilid, Hydrobromid
440 mg 4'-Amino-3'-hydroxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid in 10 ml Methanol und 15 ml Essigsäure werden mit 330 mg Natriumacetat und 0,15 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,15 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Methanol vereinigt und nach 3 Stunden eingeengt. Es werden 300 mg N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-acetanilid, Hydrobromid vom Zersetzungspunkt 262-263°C (Wasser) erhalten. Be i sp i el 24
N- {2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-methansulfonanilid, Hydrogenmaleat
a) 580 mg 4'-Amino-3'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyrophenon in 15 ml Dichlormethan. werden bei 0°C mit 700 mg Methansulfonsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan versetzt, 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die Dichlormethan-Fraktion eingeengt. Nach Kristallisiation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 500 mg N-{2-Methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryi]}-methansulfonanilid vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten.
b) 370 mg N-{2-Methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-methansulfonanilid in 10 ml Dichlormethan werden 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 5 ml 1m Bortribromid-Lösung in Dichlormethan umgesetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Es werden 200 mg N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-methansulfonanilid vom Schmelzpunkt 159-162°C erhalten. Die Verbindung wird in Methanol mit Maleinsäure vereinigt und mit Diethylether versetzt, wobei 215 mg N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]3-methansulfonanilid, Hydrogenmaleat vom Zersetzungspunkt 179-180°C erhalten werden.
Beispiel 25
N-[2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}- trifluormethansulfonanilid, Hydrobromid
a) 290 mg 4'-Amino-3'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyrophenon werden mit Trif luormethansulfonsäureanhydrid, wie im Beispiel 18b) beschrieben, umgesetzt, wobei 272 mg
N-{2-Methoxy-4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluormethansulfonanilid vom Zersetzungspunkt 256-257°C erhalten werden.
b) 211 mg der nach a) hergestellten Verbindung werden 4 Stunden in 10 ml 65-prozentiger Bromwasserstoffsäure erwärmt, eingeengt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Es werden 220 mg N- {2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluormethansulfonanilid, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 160-161°C erhalten.
Beispiel 26
(7-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton, Hydrochlorid
a) 3,9 g 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol (Tetrahedron 1968, 24, 6106) und 8,0 g 4-(4-Methyl-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid werden mit 80,0 g Polyphosphorsäure in 3 Stunden bei 100°C umgesetzt, es werden 7,0 g (7-Methoxy-2-oxo-2,3- dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton vom Schmelzpunkt 174-175, 5°C (Methanol) erhalten. b) 490 mg 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol in 20 ml Dichlormethan werden bei 0°C mit 975 mg Aluminiumtrichlorid 10 Minuten gerührt und in 30 Minuten bei 0°C mit 0,42 ml 4-Chlorbutyrylchlorid in 5 ml Dichlormethan vereinigt. Nach 1,5 Stunden bei 0°C wird mit 200 ml Eiswasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 520 mg (3-Chlorpropyl)-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-keton vom Schmelzpunkt 192-196°C erhalten.
c) 347 mg (3-Chlorpropyl)-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-keton werden, wie im Beispiel 14b) beschrieben, mit 4-Methylpiperidin umgesetzt. Es werden 125 mg (7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton vom Schmelzpunkt 170-173°C erhalten.
d) 495 mg (7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton werden bei 0°C mit 30 ml 1m Bortribromid in Dichlormethan vereinigt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es wird mit Methanol versetzt, eingeengt, mehrmals mit Methanol nachdestilliert, der Rückstand in Wasser/Ethanol gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und abgesaugt. Durch Behandeln mit etherischer Salzsäure in Methanol werden 295 mg (7-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 286-288°C erhalten.
Beispiel 27
7-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]-indol-2- carbonsäureethylester, Hydrochlorid
400 mg 4-(4-Methyl-1-piperidyl)-butyronitril und 800 mg Aluminiumtrichlorid werden in 10 ml Dioxan suspendiert und bis zur Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. In 30 Minuten werden bei 0°C 300 mg 7-Hydroxy- indol-2-carbonsäureethylester in 5 ml Dioxan eingetropft und weitere 6 Stunden Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung eingeleitet. Nach 16 Stunden bei 0°C wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Essigsäureethylester gewaschen, wobei 150 mg 7-Hydroxy- 4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]-indol-2-carbonsäureethylester, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 235-236°C erhalten werden.
Beispiel 28
(7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)- propyl]-keton, Hydrogenmaleat
5,4 g 7-Hydroxy-1H-indazol (J. Chem. Soc. 1955, 2418) und 26,0 g 4-(4-Methyl-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid werden 3 Stunden nrit 300 g Polyphosphorsäure auf 130-140°C erwärmt, mit Eiswasser versetzt und unter Kühlung mit 32-prozentiger Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt, es wird viermal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die wäßrige Phase mit 25-prozentiger Ammoniak-Lösung auf pH 13 eingestellt, viermal mit n-Butanol/Essigsäureethylester aus geschüttelt, getrocknet, eingeengt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei 2,6 g (7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton vom Schmelzpunkt 200-203°C erhalten werden. 1,2 g dieser Verbindung werden mit 510 mg Maleinsäure in Methanol gelöst und mit Diethylether versetzt. Man erhält 1,2 g (7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl) [3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton, Hydrogenmaleat vom Zersetzungspunkt 176-177°C.
Beispiel 29
4-[4-(4-Methylpiperidino)-butyryl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 1,0 g 4-Methoxybenzimidazol (Ger. Offen. 19 21 911 vom 14.6.68) werden mit 2,1 g 4-(N-4-Methylpiperidino)-buttersäure, Hydrochlorid in 20 ml Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ess igester extrah iert . Nach dem Abf i l trieren und Einengen wird der Rückstand aus einem Petrolether-Ethanol-Gemisch umkristallisiert, es werden
1,5 g 7-Methoxy-4-[4-(4-methylpiperidino)-butyryl]-benzimidazol vom Schmelzpunkt 109°C erhalten.
b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 50 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Methanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 160 mg 4-[4-(4-Methylpiperidino)-butyryl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 140-145°C erhalten. Beispiel 30
4-[4-(4-Methylpiperidino)-butyryl]-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on, Hydrobromid
a) 1,0 g 4-Methoxy-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ger. Offen. 28 19 458 vom 3.5.77) werden mit 2,0 g 4-(N-4-Methylpiperidino)-buttersäure, Hydrochlorid in 20 ml Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit einem Essigester-Butanol-Gemisch extrahiert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,69 g 7-Methoxy-4-[4-(4-methylpiperidino)- butyryl]- 2,3-dihydrobenzimidazol-2-on vom Schmelzpunkt 160°C erhalten.
b) 300 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure für 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Aceton ausgerührt. Es werden 180 mg 4-[4-(4-Methylpiperidino) butyryl]-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 259-261°C erhalten.
Beispiel 31
1 ,2-Dihydroxy-4-[3-(4-methyl-piperidino)-propoxy]-benzol, Hydrochlorid
a) 0,78 g 1,2-Dibenzyloxy-4-(3-tosyloxy-propoxy)-benzol, 0,36 ml 4-Methyl-piperidin und 0,83 g Kaliumcarbonat werden in 30 ml Butanol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 1:1 chromatographisch gereinigt und mit etherischer Salzsäure in Ether behandelt, wobei 0,50 g 1,2-Dibenzyloxy-4-[3-(4-methyl-piperidino)-propoxy]-benzol, Hydrochlorid erhalten werden.
b) 0,24 g der unter a) hergestellten Verbindung in 10 ml Methanol werden in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle (10-prozentig) hydriert. Das Produkt wird aus Ethanol/ Methanol umkristallisiert, wobei 0,11 g 1 ,2-Dihydroxy-4-[3-(4-methyl-piperidino)-propoxy]-benzol, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 203-204°C erhalten werden.
Beispiel 32
3',4'-Diacetoxy-4-(4-methyl-piperidino)-butyrophenon, Hydrobromid
0,72 g 3',4'-Dihydroxy-4-(4-methyl-piperidino)-butyrophenon, Hydrobromid werden in 15 ml Acetanhydrid und 3 Tropfen 62-prozentiger Bromwasserstoffsäure 20 Stunden bei 80°C gerührt. Es wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und das Produkt mit Diisopropylether gefällt, wobei 0,48 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 66-73°C erhalten werden.
Analog wird hergestellt:
3',4'-Dibutyryloxy-4-(4-methy1-piperidino)-butyrophenon, Hydrobromid (Schmelzpunkt 134-145°C).

Claims

Patentansprüche ) Arylsubstituierte tert.-Alkylenamine der Formel I ,
Figure imgf000043_0001
worin R eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder der gesamte
Rest -N die heterocyclischen
Figure imgf000043_0002
Reste -
Figure imgf000043_0003
oder bedeutet, wobei R5-Wasserstoff,
Figure imgf000043_0004
Methyl, Phenyl, 4 - Chlorphenol oder 4-Fluorbenzoyl darstellt, n = 2 - 4,
A die Reste Carbonyl, Hydroxymethylen, C2-C4-Acyloxy-methylen,
Methylen oder Sauerstoff, Z Wasserstoff, 2-Fluor, 6-Fluor, 2-Chlor, 5-Chlor, 2-Methyl oder
6-Methyl,
R1 Hydroxy oder C2-C4-Acyloxy, wenn R2 Hydroxy, C2-C4-Acyloxy, Amino oder NHR3, NH-CHO oder NH-C0-NH2 darstellt,
R2 Hydroxy oder C2-C4-Acyloxy, wenn R1 Hydroxy, C2-C4-Acyloxy, Amino oder NHR, darstellt,
R3 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, 4-Methoxybenzyl, Acetyl, Methylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl, oder der Rest durch Ringschluß von R2 und Z
Figure imgf000044_0001
die bicyclischen Gruppen
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
als Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren bedeuten.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise a) ein arylsubstituiertes Alkyl-halogenid oder -tosylat der Formel II,
Figure imgf000045_0001
worin n = 2 - 4 und A' den Rest Carbonyl, Dimethoxymethylen oder Sauerstoff, R6 die Reste Tosyl, Chlor oder Brom und R1 eine Methoxy- oder Benzyloxygruppe, R2 eine Methoxy-, Benzyloxy- oder Methylsulfonamido-Gruppe, Z' Wasserstoff und Z' und R2 gemeinsam die Gruppe -CH2-CO-NH- in 2,3-Postion des Benzolringes bedeuten, gegebenenfalls nach vorherigem Schutz 'der Carbonylgruppe in A' mit einem Amin der Formel III
Figure imgf000045_0002
mit den bereits genannten Bedeutungen für R oder den gesamten Rest oder mit einem Pyridinderivat der Formel IV,
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0004
mit den für R5 bereits genannten Bedeutungen umsetzt, ein Benzolderivat der Formel V,
Figure imgf000046_0001
worin R1'' Hydroxy oder Methoxy, R2'' CH3CONH oder R2" und Z" gemeinsam die Gruppe -NH - = CH - mit R4 in der oben angegebenen Bedeutung, die Gruppe -NH-N=CH-, die Gruppe -NH-CH=N- oder die Gruppe - in 2,3 Position des Benzolringes bedeuten,
Figure imgf000046_0003
mit einem Aminosäurederivat der Formel VI,
Figure imgf000046_0004
worin n und R die bereits oben genannten Bedeutungen besitzen und R7 einen Carboxylrest oder eine Cyanogruppe bedeuten, in Gegenwart von Polyphosphonsäure oder AlCl3 umsetzt c) ein Benzolderivat der Formel V I I
Figure imgf000046_0005
worin R1' '' Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy, R2' '' Methoxy oder Benzyloxy, Z''' Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R8 eine Aldehyd- oder Cyanogruppe bedeuten, mit einem Griguardreagenz der Formel VIII,
Figure imgf000046_0006
worin n und R die bereits oben genannten Bedeutungen besitzen und X' für Chlor oder Brom steht, umsetzte oder d) 3,4-Dimethoxyacetophenon mit einem Amin der Formel III und Formaldehyd umsetzt und gegebenenfalls die nach a)-d) erhaltenen Verbindungen I einer Ätherspaltung , Reduktion der Carbonylgruppe in A, Oxydation der OH-Gruppe in A, einer LiAlH4-Reduktion, einer Acylierung oder Umamidierung unterwirft oder im Falle von freien NH2-Gruppen mit Kaliumcyanat oder mit Alkylierungsmitteln umsetzt.
3) Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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