[go: up one dir, main page]

DE1493955A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Sulfonanilide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Sulfonanilide

Info

Publication number
DE1493955A1
DE1493955A1 DE1963M0055500 DEM0055500A DE1493955A1 DE 1493955 A1 DE1493955 A1 DE 1493955A1 DE 1963M0055500 DE1963M0055500 DE 1963M0055500 DE M0055500 A DEM0055500 A DE M0055500A DE 1493955 A1 DE1493955 A1 DE 1493955A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
methanesulfonanilide
hydrogen
compound
hydroxyethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1963M0055500
Other languages
English (en)
Other versions
DE1493955B2 (de
Inventor
Larsen Aubrey Arnold
Uloth Robert Henry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mead Johnson and Co LLC
Original Assignee
Mead Johnson and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mead Johnson and Co LLC filed Critical Mead Johnson and Co LLC
Publication of DE1493955A1 publication Critical patent/DE1493955A1/de
Publication of DE1493955B2 publication Critical patent/DE1493955B2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Mead Johnson & Company, Evanaville, Indiana, V0St0Ae
Verfahren zur Herstellung substituierter SuIfonanilide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
NHSO2R
,R'
Z-CHN
Formel I
in der X Wasserstoff, einen Hydroxyl-, Amino-, niederen Alkoxy-, Benzyloxy-, Halogen- oder Methylsubstituenten oder H2SO2NH- bedeutet, R1 und R2 niedere Alkyl-, Phenyl- oder Toluylgruppen bedeuten, Z >C=O oder >CH0H, R3 Wasserstoff
oder eine Methylgruppe und
eine Pyrrolidino-,
Morpholino-, Piperidino- oder Aminogruppe bedeutet, in der
109834/1633
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Benzylrest und R^ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Aralkyl-, ringsubstituierte Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder ringsubstituierte Aryloxyalkylgruppe ist, wobei die Ringsubstituenten Hydroxy-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen sind und wobei die niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoff atome aufweisen und wobei die Aralkyl-, ringsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- und ringsubstituierten Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen; sowie deren Säureadditions- und Metallsalzen; das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Methylen- oder methylsubstituierte Methylenbrücke zwischen einem Rest der Formel
H-N-Q
und einem Rest der Formel
R5
erzeugt, wobei Q Wasserstoff oder -SOpR bedeutet, Y eine Fitrogruppe oder einer der obengenannten Substituenten X ist und R , R , R und Z die obengenannte Bedeutung haben; daß man die die Methylenbrücke enthaltende Verbindung mit einem mit Aminen umsetzungsfähigen SuIfonsaurederivat, das
109834/1633
H93955
den Rest -BOpR aufweist, umsetzt, wenn Q Wasserstoff bedeutet; daß man, wenn Y eine Nitrogruppe "bedeutet, diese Gruppe zu einer Aminogruppe reduziert; und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure oder einer Base umsetzt, um ein Säureadditionssalz bzw»'ein Metallsalz zu
erhalten« c- '
R
Anders ausgedrückt ist -N ' ein N-substituierter
:V
heteroeyclischer Rest, wie ein Pyrrolidino-, Piperidino- oder
4 ein Morpholinorest, oder eine Aminogruppe, wobei R Wasserstoff,
5 eine niedere Alkylgruppe oder ein Benzylrest und R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder eine substituierte Aryloxyalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist«,
Unter die Begriffe "niedere Alkylgruppe" und "niedere Alkoxygruppe" fallen Substituenten, die bis zu vier Kohlenstoff atome enthalten, wie Methyl-« Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek«-Butyl-, Isobutyl- und tert*-Butylgruppen« Die Gruppen -CHOHCH(R5JNH4R5 und X können in" o-, m- oder p-Stellung des SuIfonanilidringes steheno Sie können entweder in Nachbarstellung oder getrennt stehen«,
Beispiele für Aralkyl- und Aryloxygruppen, die in der Formel I für den Rest R5 in Frage kommen, werden im folgenden angegebeno Biese Aryl- und Aryloxygruppen können weiter durch Hydroxy-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen substituiert sein, wie oben angegeben wurde«,
> C-- . . ' ,■■■-■■ : ' : " ■ ■■
109834/1633
BAD O
-4-P-CH3OG6H4OCH2CH-
r-CH^CH- CHo-0
53 ' 2
CH3 HO -i- ;-0CH2CH-
, O ■ (' /-OCH2CH- CH^O
CH,
P-HOC6H5OCH2CH- . '
. CH2O
p-HOC Ai. CH9CH-
04^i O <■ /-CH
· -OH, —S
3 CH
3 C6H5CH2CH2-
p-CH,OCfiH,CHpCH- D - ί
OH,
Die Sulfonanilide der Formel I, bei denen Z > CHOH bedeutet, sind pharmakologisch wirksame Phenyläthanolamine, die Wirkungen aufweisen, die denen der Nebennierenmark-Hormone oder adrenergischen Aktionssubstanζen (0rigo: adrenergic neurotransmitters) entweder gleichkommen oder ihnen entgegengesetzt sind« Einige besitzen eine dem Papaverin ähnliche beruhigende Wirkung auf die glatte Muskulaturo Sie besitzen den Vorteil, eine geringere Toxizität und eine bisher unbekannte Wirkungsspezifität aufzuweisen* Von den Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung der bisher bekannten Phenyläthanolamine auftraten, sind sie größtenteils frei,, Im Falle ihrer phenolischen und Amino-Phenyläthanolamin-G-egenstücke haben sie den zusätzlichen Vorteil, beständiger zu sein und bei oraler Verabreichung besser absorbiert zu werden,,
109834/1633
BAD ORIGINAL
H93955
Me vorliegende Erfindung beruht ganz allgemein auf der Entdeckung, daß am Kern mit Alkyl- und Arylsulfonamidogruppen substituierte Phenyläthanolamine brauchbare pharmakölogische Eigenschaften aufweisen, die sie in mannigfaltiger Weise als blutdrucksteigernde Mittel, als blutdrucksenkende Mittel, als schmerzlindernde Mittel, als bronchialerweiternde Mittel, als a-Rezeptor-Stimulantien, als ß-Rezeptor-Stimulantien, als α-Rezeptor-Blockierungsmittels, als ß-Rezeptor-Blockierungsmittel
und als papverinähnliche Beruhigungsmittel für die glatte Muskulatur geeignet machen« Die spezifische Dosierung variiert in den Verbindungsreihen von Verbindung zu Verbindung und ist ferner von dem jeweiligen Patienten und den behandelten Zuständen und der jeweilig gewünschten pharmakologischen Wirkung abhängige Im allgemeinen betragen die Dosierungen 0,15 - 20 mg/kg Körpergewichte
Eine Anzahl der Substanzen der lormel I, bei denen Z ^1O=O bedeutet, ist ebenfalls pharmakologisch brauchbar» Von besonderem Interesse sind in dieser Beziehung das 3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-methansulfonanilid und das 4-(2-Dibenzylaminoacetyl)-methan9Ulfonanilid, die in bezug atif das Zentralnervensystem wirksam sind, und das 3-(2-Aminoacetyl)-methanaulfonanilid, das ein blutdruckerhöhendes Mittel von langdauernder Wirkung ist» Diese Substanzen können oral in Dosierungen von 0,35 - 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, in Abhängigkeit von dem jeweiligen Patienten und dem jeweiligen Krankheitszustand«
10 9834/1633
Zur Herstellung der Substanzen der Formel I geeignete Zwischenprodukte werden durch die folgende Formel II wiedergegebeno In dieser Formel bedeutet A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, Y bedeutet Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Nitro-, niedere Alkoxy-, Benzyloxy-, Methyl- oder
2
R SOpNH-Gruppe, wobei die niedere Alkoxygruppe bis zu 4 Koh-
1 2 "3 4 5 lenstoffatome aufweist, und R , R , R , R und R haben die gleiche Bedeutung wie in Formel I0
Bei den Zwischenprodukten der Formel II handelt es sich um Phenacylhalogenide, die in der erläuterten V/eise durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in Substanzen der Formel III überführt werdeno In einigen Fällen werden weitere Umsetzungen durchgeführt, um die gewünschten Kernsubstituenten nach Einführung der Phenacylaminogruppe zu erzeugen, Z0B0,
2 wenn X in dem Endprodukt -NEp oder R SOpNH- sein soll«,
NHSO0R1 NHSO0R1
, d , d
11" — COCHA + ΗΝ'"' —^ :; — COCHBT '
; \ 4
' ί ·ζ R
YTjJ
JX
Formel II Formel III
Die üubstanzen der Formel I, bei denen Z C=O ist, stellen eine weitere Klasse von Zwischenprodukten dar, die durch chemische oder katalytische Reduktion in die Phenäthanolamine der Formel I, bei denen Z y CHOH bedeutet, verwandelt
109 834/1633 "
BAD OfMOfNAL
werden können,, Die chemische Reduktion ist von allgemeinster Anwendbarkeit s insbesondere in denjenigen Fällen, wenn der Benaolring des Endproduktes eine gegenüber einer katalytischen Hydrierung empfindliche Gruppe enthalte
Die im vorstehenden erläuterte Umsetzung ist vielleicht von größter Anwendbarkeit, da durch .geeignete Wahl.der Amine
R5
HN eine große Zahl der erfindungsgemäßen Substanzen
hergestellt werden kann«, Es können entweder primäre oder sekundäre Amine verwendet werden, doch werden die letzteren
4 bevorzugto boll ζοΒ«. im Endprodukt R Wasserstoff sein, kann
das Ämin HN; verwendet werden, und die Benzylgruppe CH2C6H5
wird in der Endstufe des Verfahrens durch katalytische Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt.,
Ein zweiter Weg von allgemeiner Anwendbarkeit besteht darin, substituierte Aniline der Formel IV mit einem entsprechenden üulfonylhalogenid oder SuIfonsäureanhydrid umzusetzen» Wiederum haben Y, R , R2, R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie obenο
BAD ORIGINAL
109834/1633
SH2 0 ,. R5
-CCHN
■3 R
IT		 (R1SO2)2O ITHSO2 i'
Y .		 R1 E5
<^ IV R1SO2Cl Formel O
-CCHN "
1 X.
E3 		E4
III
Formel
Das letztere Verfahren ist insofern vorteilhaft, als
sich aus dem gleichen Zwischenprodukt unter Verwendung verschiedener Sulfonylhalogenide oder SuIfonsäureanhydride die
verschiedensten Verbindungen herstellen lassen,,
4 5 In Verbindungen der Formel I, bei denen R und R
Wasserstoffatome bedeuten und X ein anderer Substituent als
eine Aminogruppe ist, können nach reduktiven Alkylierungs-
5
verfahren R -Substituenten des angegebenen Typs eingeführt
werdeno Dieses Verfahren wird durch die folgenden Formeln
6 7
erläutert,, R -CO-R bedeutet dabei ein Aldehyd oder Keton,
5 das in seiner Struktur dem einzuführenden R -Substituenten
6 7 entspricht, wobei das Carbonyl-Kohlenstoffatom von R -CO-R
demjenigen Kohlenstoffatom von R5 entspricht, das mit dem Stickstoffatom verbunden isto Soll die Gruppe
R5
-N/ ZoBo eine 1-Phenoxy-2-propylamino-Gruppe sein, wird
als Alkylierungsmittel Phenoxyaceton verwendete Nach diesem Verfahren können die verschiedensten Verbindungen, die Kernsubstituenten der oben für X angegebenen Art tragen, sowie
109834/163
H93955 .-?-■■'
einfachere Verbindungen hergestellt werden, wie mit der folgenden Gleichung erläutert wird:
HHSO2E1 ITHSO2R1
λ η λ 0Η τ?5
"' -· · 6 „ 7 Kataly- ^ ^
6 „ 7 y ^^ Z-CHNH0 + R-C-R' H0 ,sator i —4—CH-CHN v
ι 2 l'X \
Dieses Terfahren wird in der üblichen Weise unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen der Carbonyl- und der Amin-Verbindung, eines Lösungsmittels, das bei der Hydrierung beständig ist, wie Essigsäure oder Äthanol, und vorzugsweise eines Platin- oder Nickelkatalysators bei einem Wasserstoffdruck von 1 - 100 Atmosphären durchgeführte
Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Ver-
bindungen der Formel I, bei denen Z ]>CHOH bedeutet und R und R Wasserstoffatome sind, besteht darin, daß man ein entsprechend ringsubstituiertes Acetophenon oder Propiophenon zu einem 2-Oximinoketon nitrosiert, das dann zu dem gewünschten Phenyläthanolamin oder Phenylpropanolamin reduziert wirdo
H93955
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Z \ CHOH ist, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Carbinol-Kohlenst off atom. Bei denjenigen Produkten, bei denen R* Wasserstoff ist, existieren zwei enantiomorphe Formen. Bei denjenigen Carbinolen der Formel I, "bei denen R* eine Methylgruppe ist, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und damit zwei Racemate vor, von denen jedes aus zwei enantiomorphen Formen besteht. Sämtliche dieser und anderer stereoisomerer Formen der Substanzen der Formel I fallen in den Erfindungsbereich·
Die Verbindungen der Formel I sind amphotere Substanzen, die sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden» Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung. In den Erfindungsbereich fallen nicht nur die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die die oben angegebene physiologische Brauchbarkeit besitzen, sondern auch andere Salze, da sie Zwischenprodukte bei der Herstellung der pharmazeutisch bevorzugten Formen der erfindungsgemäßen Produkte, einschließlich der freien Basen, darstellen. Z.B. bilden Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Camphersulfonsäure oder L- oder D-Weinsäure, die zur Spaltung der enantiomorphen Paare der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind, einen Teil der Erfindung.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind u.a. die Hydrochloride, Hydrabromide, Aoetate, Propionate, Phosphate, Nitrate, Suocinate, Gluconate, Mucate,
109834/1533
SuIfate, Methansulfonate, Xthansulfonate, p-Toluolsulfonate usw.ο Pharmazeutisch annehmbare Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze· Die freien Methansulfonanilide der Formel I sind ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Formen.
Die Salze können in üblicher Weise durch Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Säure bzw. einer Base hergestellt werden. Zur Herstellung von Salzen mit einbasischen Säuren und einwertigen Basen verwendet man in bequemer Weise äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer. Bei der Herstellung von Salzen von mehrwertigen Basen und mehrbasischen Säuren ist es bequem, die molare Menge der Säure oder der Base zu verringern, sodaß nur ein Äquivalent verwendet wird»
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilide Es besitzt eine starke und selektive adrenergische gefäßverengende Wirksamkeit von mittlerer Dauer· Es ist bei oraler Verabreichung wirksam. Seine Wirkung (ibt es bei Säugetieren durch Aktivierung von a-adrenergischen Rezeptoren aus. Infolgedessen ist es von vielen der unerwünschten Nebenwirkungen der bisher bekannten Phenyläthanolamine auf Zentralnervensystem und Herz frei. Es ist anzunehmen, daß es in dieser Beziehung das selektivste aller bekannten adrenergisehen Mittel ist. Es ist besonders als systemisches gefäßverengendes Mittel zur Verwendung in der Chirurgie, um das Bluten zu verringern, bei der Behandlung von Schockzuständen und in der Nasenheilkunde als
10983Λ/1 633
H93955
kongestionsminderndes Mittel geeignet«
Als kongestionsminderndes Mittel in der Nasenheilkunde kann das 3- (3-Methyl amino-1 -hydroxyäthyl )-methansulf onanilid lokal oder systemisch angewendet werden, in letzterem Falle vormugsweise oral ο Zu seinen Vorteilen gehören das Fehlen der Entwicklung einer Gewöhnung bei wiederholtem Gebrauch, das Fehlen einer stimulierenden Wirkung auf das Zentralnervensystem, das Fehlen von Reizungserscheinungen, das Fehlen einer lokal anästhetischen Wirkung und das Fehlen von sogenannten "Rückprall"- oder sekundären ErweiterungsWirkungen (orig: rebound or secondary dilator effects) bei lokaler Anwendung in Form von Nasentropfen aus.
Für den letzteren Zweck können Lösungen mit Konzentrationen von 0,05 - 0,5 tf> verwendet werden? 0,1 - 0,25 j6ige Lösungen werden bevorzugt. FCLr solche Präparate ist im allgemeinen die Herstellung einer isotonischen Lösung zu empfehlen, wobei physiologische Kochsalzlösung recht zufriedenstellend ist. Außerdem ist es vorteilhaft, solchen Präparaten ein Konservierungsmittel zuzusetzen, um das nach Ingebrauchnahme der Flaschen in den Zeiträumen des Nichtgebrauch^ auftretende mikrobiologische Wachstum zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel sind Uoa. die "Parabene" zur Verminderung der Hefen- und Schimmelbildung und ein antibakterielles Mittel, wie HThimerosalw oder "Benzalkoniumchlorid'O
Bei der Verwendung als systemisches gefäßverengendes Mittel sind orale oder parenterale Dosen von 0,70 - 20 mg/kg
109834/ 1633
• H93955
Körpergewicht zu empfehlen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze des 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilids, d.h. die Metall- und Säureadditionssalze, sind in ihren pharmakologischen Eigenschaften der freien Verbindung gleichwertig. Die bevorzugte Dosierungseinheit enthält 5 mg 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid oder eine entsprechende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Metallsalzes.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in die verschiedensten Dosierungsformen gebrecht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Lösungen, Suspensionen, Salben usw., wobei die verschiedensten Typen von Korrigentien, Konservierungsmitteln, Tabletten-Gleitmitteln und Trägerstoffen verwendet werden können, und zwar sowohl Feststoffe als auch Flüssigkeiten, wie z.B. Maisstärke, Lactose, Calciumphosphat, Stearinsäure, PoIyäthylenglykol, Wasser, Sesamöl, Erdnußöl, Propylenglykol, usw«. Die Mittel können oral, parenteral oder lokal angewendet werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Rezepturen können die neuartigen SuIfonanilide der vorliegenden Erfindung als alleinigen wirksamen Bestandteil aufweisen oder noch zusätzlich weitere aktive Bestandteile enthalten, wie Beruhigungsmittel, Sedativa, Anregungsmittel, schmerzlindernde Mittel, fiebersenkende Mittel, Hypnotica, Antiblotica - wie Polymixln, Tyrothrycin, örammacidin, Tyrocidin und Neomycin - Antihistamine - wie "Ohlorprophenpyridaainmaleat" oder "Methdilazinhydrochlorid" -, entzündungshemmend· Mittel - wie Cortison-
109834/1633
H93955 -u-
phosphat -, oberflächenaktive Mittel, antiseptische Mittel wie "Thimerazol" oder "Benzalkoniumchlorid" - oder sehleimlösende Mittel - wie "lyloxypal" - .
Die nun folgende experimentelle Beschreibung betrifft die Herstellung einer Anzahl bestimmter Verbindungen der Erfindung, wobei auf die Anwendbarkeit der jeweils beschriebenen Verfahren auf die Herstellung anderer Glieder der Verbindungsreihen hingewiesen wird.
Verfahren 1. 3-(Aoetyl)-methansulfonanilid.
Zu einer Lösung von 135,2 g (1,0 Mol) 3-Aminoacetophenon in 900 ecm Pyridin werden unter Rühren innerhalb von 3-4 Stunden tropfenweise 114,6 g (1,0 Mol) Methansulfonylchlorid gegeben, wobei die Temperatur durch äußere Hihlung bei 25 - 300C gehalten wird. Nach weiterem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eis und Wasser eingegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Extrahieren der sauren Lösung mit Chloroform (3 x 500 ecm) und nachfolgenden Eindampfen der Extrakte werden 172,8 g (81 $>) einer lohefarbenen festen Masse vom Schmelzpunkt 73 - 870C erhalten. Dieses Produkt wird unter Zusatz von pulverisierter Aktivkohle zunächst aus 3,5 Liter Wasser umkristallisiert. Dann wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 8 ecm Lösungsmittel je g Substanz verwendet werden. Es werden 104 g (49 *f>) weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 97 - 98°C erhalten. Durch Einengen des Ieopropanolfiltrats werten weitere 28,5 g Produkt erhalten, die bei 95,5 - 98,50C schmelzen.
109834/1633
H93955
Durch Einsatz anderer Sulfonylhalogenide in das Verfahren 1 lassen sich weitere erfindungsgemäß brauchbare Acetylsulfonanilide herstellen.
m-Aminopropiophenon und 3-Chlor-4-aminoacetophenon /"JoOrg.Chem. J^2, 681 (1947)J lassen sich nach dem Verfahren 1 in 3-(Propionyl)methansulfonanilid bzw. 2-Chlor-4-acetylmethansulfonanilid verwandeln, die wiederum erfindungsgemäß brauchbar sind, wie weiter unten beschrieben wird.
2-Methansulfonamido-4-(2-methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid (die freie Base schmilzt bei 196 - 1970C unter Zersetzung) wird durch Anwendung des Verfahrens 1 auf 2-Amino-4-(2-benzylmethylaminoacetyl)-methansulfonanilid und Reduktion des erhaltenen Produktes nach Verfahren 17 hergestellt. Die obengenannte Aminoverbindung wird durch Zinn(II)-chlorid-Reduktion (Verfahren 27) von 2-Nitro-4-(2-benzylmethylaminoacetyl)methansulfonanilid hergestellt o Verfahren 2. 4-Hydroxy-5-nitroaoetophenon»
Es wird das von Bartlett und Trachtenberg, J. Amer. Chem. Soco 80, 5808 (1958), beschriebene Verfahren zur Nitrierung von 4-Hydroxyacetophenon angewendete Die Ausbeute beträgt 90 ?6. Schmelzpunkt 128 - 1310C.
Verfahren 3» 4-Hydroxy-3-nitropropiophenono
Das oben beschriebene Verfahren von Bartlett und Trachtenberg wird auf die Nitrierung von 4-Hydroxypropiophenon angewendet« Ausbeute 86 £, Schmelzpunkt 67 - 7O0Co
109834/1633
Verfahren 4o 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenono
Ein Gemisch aus 36,2 g (0,2 Mol) 4-Hydroxy-3-nitroacetοphenon, 28,0 g (0,2 Mol) Benzylchlorid, 22 ecm 56 #iger wäßriger Kalilauge (0,22 Mol), 2 g Natriumiodid, 200 ecm Wasser und 300 ecm 95 tigern Äthanol wird 48 Stunden gerührt und am Rüclfluß erhitzt» Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene wäßrige Gemisch filtrierte Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet«, Ausbeute 43»2 g (80 ^), Schmelzpunkt 110 1200Go Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus 2-Butanon und Isopropylalkohol schmilzt das Material bei 134 - 137°0, wenn in einem Kapillarröhrchen erhitzt wird«.
Verfahren 5» 4-Benzyloxy-3-nitropropiophenono
4-Hydroxy-3-nitropropiophenon wird nach dem Verfahren mit Benzylchlorid umgesetzte Ausbeute 48 c/ot Schmelzpunkt 106 - 110 Co Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Material bei 115 - 1170C, wenn in einem Kapillarröhrchen erhitzt wirdo
Verfahren 6O 3-Amino-4-b enzyloxyac et ophenon«,
Ein Gemisch aus 13,6 g (0,05 Mol) 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon, 10-15 g gealtertem Raneynickel und 1 Liter Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die für die Reduktion der Nitrogruppe berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist» Das Reaktionsgemisoh wird unter Stickstoff in eine äthanolische Lösung von Chlorwasserstoff
10 9 8 3 4/ 1 633
BAD ORIGINAL
filtriert«, Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 2-Butanon vermischte Die abgeschiedene feste Masse wird auf einem Filter gesammelte Ausbeute 11,7 g (84 Jo) , Schmelzpunkt 181 - 1840C0 Die freie Base wird durch Behandlung dieser Substanz mit einem Überschuß an 10 ?£iger wäßriger Natronlauge hergestellt« Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol liegt der Schmelzpunkt bei 130 - 1320C0
Verfahren 7c 3-Amino-4-benzyloxypropiophenon<>
Nach dem Verfahren 6 wird 4-Benzyloxy-3-nitropropiophenon unter Verwendung eines Raneynickel-Katalysators hydrierte Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisierto Schmelzpunkt 127-1290C*
Verfahren 8« 5-Acetyl-2-benzyloxymethansulfonanilido
Zu einer gekühlten Lösung von 10,7 g (0,039 Mol) 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon-hydrochlorid in 50 ecm Pyridin werden tropfenweise 4,4 g (0,039 Mol) Methansulfonylchlorid gegeben» Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 500 ecm Wasser eingegossene Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelte Es werden 10,6 g des Salzes der gewünschten Substanz mit 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon erhalten· Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Material bei 108-1100C Das Salz wird zersetzt und das unumgesetzte 3-Amino-4-benzyloxyacetopJtenon durch Behandlung des Salzes mit einem Überschuß an 10 ^iger wäßriger Natronlauge (z„Be 25 ecm je g Salz) abgetrennt« Das ausgefällte
109834/1633
H93955
Material wird durch Filtration abgetrennt und das gewünschte Produkt durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure gewonnene Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisierto Schmelzpunkt 142 - 1440C0
Verfahren 9ο 2-0hlor-5-acetylmethansulfonanilido
4-Chloracetophenon wird nitriert und die erhaltene Nitroverbindung nach dem in JournöOrg0Chem0J_2,692 (1947) beschriebenen Verfahren zu 3-Amino-4-chloracetophenon reduzierte Diese Substanz wird dann durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und pÄridin nach dem Verfahren 1 in das entsprechende Methansulfonamid überführte
Verfahren 10o 4-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid0
40 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb von 15 Minuten zu einem Gemisch aus 17»1 g (0,1 Mol) Methansulfonanilid, 35,6 g (0,177 Mol) Bromacetylbromid und 75 ecm Schwefelkohlenstoff gegeben„ Während der Zugabe entwickelt sich Bromwasserstoffo Es entsteht ein aus zwei Phasen bestehendes flüssiges System, das 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wirde Die obere Schicht (CSp) wird von der äußerst viskosen unteren Schicht abdekantiert,» Die letztere Schicht wird dann mit 200 g Eis, das 7 ecm konzentrierte Salzsäure enthält, vermischte Es scheidet sich eine braune feste Masse ab, die auf einem Filter gesammelt wird,, Sie wird auf dem Filter ab-
109834/ 1633
H939bb
wechselnd mit Y/asser, Äthanol -and Äther gewaschen, wobei 26,5 g (90,^ io) eines lohefarbenen Peststoffes vom-Schmelzpunkt 161-1710C (Zerso) erhalten werden» Das Produkt wird mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert, wobei die Verbindung in analysenreinem Zustand gewonnen wird« Schmelzpunkt 185 1870O (Zerse)c
Verfahren 11„ 2-Benzyloxymethansulfonanilido
Ein Gemisch aus 40,2 g 2-Hydroxyacetanilid, 28,0 g (0,2 Hol) Benzylchloridj, 22 ecm 56 #iger wäßriger Kalilauge (0,22 Hol), 2 g Natriumiodid, 200 ecm Wasser und 300 ecm 95 >>igem Äthanol wird unter Rühren 48 Stunden am Rückfluß erhitzte Das entstandene 2-Benzyloxyacetanilid wird durch Abdestillier en des Äthanols unter vermindertem Druck und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlages gewonnen«, Dieses Material wird dann mit wäßriger Natronlauge zu 2-Benzylo^yanilin hydrolysiert. Diese Substanz wird dann unter den Bedingungen von Verfahren 1 mit Hethansulfonylchlorid behandelt, wobei 2-Benzyloxymethansulfonanilid erhalten wirdQ
Verfahren 12O Ν,Ν'-o-Phenylen-bis-inethansulfonanilid«
Diese Substanz wird durch Acylierung von o-Phenylendiamin nach dem Verfahren von HcStetter, Ber„ j36, 196-255(1953), gewonnene
Verfahren 13 ο N.N'-m-Phen.ylen-bis-methansulf onanilido
Diese Substanz wird nach dem im vorstehenden genannten (Verfahren 12) Verfahren von HcStetter hergestellte Die Verbindung
109834/1633 BAD ORIGINAL
H93955
kann auch aus m-Nitroanilin durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid nach den Bedingungen von Verfahren 1 zu 3-Nitromethansulfonanilid, Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, was ZoBo nach Verfahren 6 geschehen kann, und anschließende Acylierung mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in der "beschriebenen Welse hergestellt werden»
Diese Verfahrensweise ist dann bequem, wenn die Herstellung solcher Produkte der Erfindung gewünscht wird, dio zwei verschiedene Sulfonamidogruppen am Benzolring tragen» Nach dem Verfahren 13 läßt sich zoBe unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid bei der zweiten Acylierung 3-(p-Toluolsulfonamido)-methansulfonanilid herstelleno
Die nach den Verfahren 11, 12 und 13 hergestellten Methansulfonanilide werden nach den unter Verfahren 10 angegebenen Friedel-Crafts-Bedingungen mit Bromacetylbromid behandelt«, Das Verfahren 10 ist auch zur Herstellung der entsprechenden (2-Brompropionyl)methansulfonanilide geeignet, wenn man bei diesem Verfahren das Bromacetylbromid durch a-Brompropionylbromid ersetzte
Verfahren 14» 3-(2-Bromaoetyl)-methansulfonanilid«
Zu einer gerührten Suspension von 81 g (0,38 Mol) 3-Aoetylmethansulfonanilid und 0,8 g Benzoylperoxyd in 800 ecm wasserfreiem Äther werden innerhalb von 2 1/4 Stunden tropfenweise 60,5 g (0,38 Mol) Brom gegeben« Nach Rühren über Nacht wird das abgeschiedene Produkt auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewasohen, wobei 101 g (91 #) eines weißen Produktes
10 9 8 3 4/ 1633
U93955
vom Schmelzpunkt 115-1210C erhalten werden· Eine Umkristalliaation aus Isopropanol, wobei 5 ecm je g Substanz verwendet werden, liefert 87,5 g (78,8 #) Produkt in Form von weißen, kristallinen Plättchen, die bei 124,5 - 1260C schmelzen«
Verfahren 15. 4- (2-Bromacetyl )-p-toluolaulf onanilid«,
Das Verfahren 1 wird unter !©rwendung von p-Toluolsulfonylchlorid und 4-Aminoacetophenon als Ausgangssubstanzen wiederholt« Nach Ablauf der angegebenen Reaktionszeit wird das Gemisch auf 800C erhitzt und in Wasser gegossen, das gestoßenes Eis enthalte Das abgeschiedene 4-(Acetyl)-p-toluolsulfonanilid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisierte Schmelzpunkt 199 - 200°Ce Dieses Material wird dann nach Verfahren 14 bromiert« Das bromierte Produkt wird aus Acetonitril umkristallisierto Schmelzpunkt 174 - 176°C(Zerse)4
Diese Substanz wird nach den Verfahren 16 und 17 mit Aminen kondensiert, wobei eine Reihe von 4-(2-subst«-Amino-1-hydroxyäthyl)-p-toluolsulfonaniliden erhalten wird, entsprechend den Aminoäthanolprodukten der Tabelle I0
Setzt man in die unter Verfahren 9 beschriebenen Nitrierungs- und Reduktionsverfahren 4-subst«-Acetophenone ein, erhält man die entsprechenden 3-Amino-4-subst»-acetophenone ο Die letzteren Verbindungen werden dann durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin nach Verfahren 1 in Methansulfonanilide überführt*
109834/1633
Werden in Verfahren 14 verschiedene substituierte Acetylsulfonanilide anstelle von 3-(Acetyl)-methansulfonanllid verwendet, werden die analogen substituierten (2-Bromacetyl)-sulfonanilide erhalten, die als Zwischenprodukte der pharmakologisoh wirksamen Sulfonanilide der Erfindung brauchbar sinde Die Herstellung sämtlicher benötigter Acetylsulfonanilide ist im vorstehenden beschrieben oder läßt sich nach bekannten Standardverfahren durchführeno
2-Chloraeetylsulfonanilide, 2-Chlorpropionylsulfonanilide, 2-Jodacetylsulfonanilide und 2-Jodpropionylsulfonanilide der Formel II, die den Produkten nach Verfahren 10 und 14 entsprechen, können durch Anwendung bekannter Verfahren auf die entsprechenden Ausgangssubstanzen hergestellt werden» Z0B. werden bei Verwendung von Chlor anstelle von Brom bei dem Verfahren 14 die 2-Ohloracylsulfonanilide erhalten» Das Verfahren von AeLucas (Bero _32_,601 (1899)) zur Herstellung von 2-Jodacetophenon durch Einwirkung von alkoholischem Kaliumiodid auf 2-Bromacetophenon läßt sich leicht auf die nach den Verfahren 10 und 14 hergestellten substituierten 2-Bromacetophenone und 2-Brompropiophenone anwenden, um die entsprechenden Jodverbindungen herzustellen» Die erhaltenen 2-Jodacetyl-Zwischenprodukte sind - wie weiter unten in einigen Fällen beschrieben wird - besser zur Umsetzung mit den Aminen geeignet, da das Jodatom eine höhere Reaktionsfähigkeit besitzt. Andererseits sind für die technische Herstellung bisweilen die 2-Chloraoyl-Zwischenprodukte wegen
1098.34/1633
U93955
der verhältnismäßig geringen Kosten von Chlor vorzuziehen. Die Bromverbindungen sind im allgemeinen für laboratoriumsversuche bequem*
Verfahren 16«, 3- (2~Benzylmethylaminoac etyl) -methansulf onanilid-Methansulfonat e
Eine Lösung von 7,27 g (0,06 Mol) N-Benzylmethylamin in 25 ecm Acetonitril wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 8,76 g (0,03 Mol) 3-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid (Schmp· 118-1210O) in 100 ecm Acetonitril gegeben«, Es wird von außen gekühlt, um während der Zugabe eine Temperatur von 100C aufrechtzuerhalten„ Das Kühlbad wird dann entfernt und die Lösung weitere 20 Minuten gerührte Beim Einengen des Reaktionsgemisches wird ein gelbes Öl erhalten, das in 300 ecm ither gelöst und mit Wasser gewaschen
um
wird, %uad das als Nebenprodukt entstehende N-Benzylmethylamin-
hydrobromid zu entfernen.
Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein viskoses Öl eurUckbleibt* Das Öl wird durch Auflösen in 250 ecm Äther und Filtrieren der ätherischen Lösung über Diatomeenerde, um unlösliche, gefärbte Verunreinigungen zu entfernen, gereinigt» Die behandelte Ätherlösung wird mit 100 ecm Acetonitril verdünnt· Die Behandlung der Äther-Acetonitril-Lösung mit einer ätherischen Lösung von Methansulfonsäure liefert das 3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-methansulfon-
109834/ 1633
H93955
anilid-Methjrnsulfonat als weißen Niederschlag, der abfiltriert, mit 100 ecm Acetonitril-lther (1 : 1) gewaschen und getrocknet wirdo Es werden 9,0 g Produkt (70 $) vom Schmelzpunkt 197,5 - 2010C erhaltene Nach Umkristallieation aus 96 $igem Äthanol liegen 8,0 g (62,3 #) reines, kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 206 - 2090G vor«.
Verfahren 17o 3-(2-Methylamino-1 -hydroxyäthyl)-methansul- ■ fonanilid-Methansulfonat «,
31,8 g (0,74 Mol) 3-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat werden in Lösung in 700 ecm absolutem Äthanol in einer annähernd unter Normaldruck (0,14 - 0,35 kg/cm Überdruck) arbeitenden Hydrierungsanlage ffl 24 Stunden über einem 10 feigen Palladiumkatalysator hydriert, der aus 320 mg Palladiumchlorid und 2,0 g pulverisierter Holzkohle hergestellt worden war. Nach Aufnahme der fe« berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat auf etwa 100 ecm eingeengt und mit etwa 500 ecm Äther vermischt, wobei sich 24,3 g (96 ?ό) einer weißen, festen Masse vom Schmelzpunkt 201 - 203,50O abscheiden» Zwei Umkristallisationen aus Äthanol (35 ccm/g Festsubstanz) liefern 19,6 g (75 &) analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 207 - 2090C*
Das Verfahren 16 wird auf die Umsetzung von Aminen mit 3-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid angewendet. Die erhaltenen 3-(2-subst0-Aminoaoetyl)-methansulfonanilide werden dann nach Verfahren 17 zu den entsprechenden 3-(2osubste-
109834/1633
' U93955
Amino-1-hydroxyäthyl)~methansulfonaniliden reduziert« Die Aminoacetyl-Zwischenprodukte und die Aminoäthanol-Endprodukte sind in der Tabelle I aufgeführt«
Bei Eine at 2 yon 3-(2-BroBtpropionyl)-»ethansulfon-· anilid als Ausgangesubstanz in das Verfahren 15 wird 3- ( 2-Benzyliaethylamlnopropionyl )-methansulf onanilid-Methansulfonat erhalten« Biese Substanz wird dann naoh dem Verfahren 17 hydriert, wobei 3-(2-Methylamino-1~hyäroxy«-1-propyl)-methansulfonanilid-Methaneulfonat (Schmelzpunkt 192,5 - 1940C) erhalten wird.
In ähnlicher Weise sind die Verfahren 16 und 17 auf die anderen 2-Bromacylsulfonanilide anwendbare In der Tabelle I sind die Aminoacetyl-Zwischenprodukte und die aus diesen erhaltenen Aniinoäthanol-Sndprodukte aufgeführt»
109834/1633
H93955
Tabelle I
3-Bubetituierte Methansulfonanilide Aminoäthanol-
Produkt		 Schmelz
punkt		 I
Aminoaoetyl-
Zwisohenprodukt		 3-(2-ithylamino-1-
hydroxyäthyl )methan-
sulfonanilid		 132,5-
134,5
3-(2-Bea*yläthyla»iao-
ao et grl) nethansulf on-
anilid		 3-[2-(1-Phenoxy-2-
propylamlno)-1-hydroxy-
äthyljaethansulfonanilid		 158,5-
160,5
3-[2-(Bensyl-(1-phenoxy-
2-propyl)amino)acetylJ-
methansulfonanilid		 3-(2-iyErfilidino-1-
hydroxyäthyl)methan-
sulfonanilid		 I
3-(2-Pyrrolidinoacetyl)-
aethansuXf onanilid		 3-(2-Morpholino-1-
3- (2-Mortho.linoacetyl) -
methansulionanilid
3-( 2-Pipjeridißpac etyl)-methansul? onanili d
3-[2-(1-Phenoxy-2-propylamlno)acetyl]-methansulfonanilid
3-[2-(2-Phenyläthylamino}ac etylJmethan-Bulfonanilid
5-Γ2-(4-Phenyl-2-butylamino)acetylJmethaneulfonariilid
3-[2-(1-(4-Methoxyphenyl) ■ 2-propylamino)acetyl]-methansulfonanilid
3-[2-(1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylamino ) ac etyl]methansulfonanilid hydroxyäthyl)methansulfonanilid
3-(2-Pip eridino-1-hydroxyäfhylJmethansulfonanilid
3-[2-(1-Phenoxy-2-
propylamino)-1-hydroxy-
äthylImethansulfonanilid
-Ϊ2-
3- f 2-rPhenyläthylamino)-1-hydroxyäthyl]-methansulfonanilid
3-Γ 2-f4-Phenyl-2-butylaaino}-1-hydroxyäthyl]-methansulfonanilid
3-[2-(1-(4-Methoxyphenyl) -2-propylamino )-1-hydroxyäthyljmethanßulfonanilid
3-[2-(1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylamino) - 1 -hy dr oxy äthyl ]-methanaulfonanilid
109834/1633
U93955
Tabelle I (Fortsetzung)
Aminoacetyl-Zv/ischenprodukt Aminoäthanol-Produkt
Schmelzpunkt
3-i. 2-( 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-propylamino) ■ acetylJmethansulfonanilid
3-[2-(1-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenoxy)-2-propylamino)acetyl]-methansulfonanilid
3-(2-BenzylmethylaminoacetylJäthansulf onanilid
3-(2-Benzylmethyl-
aminoacetyl)-butansulfonanilid
3-(2-Benzylmethyl-
aminoacetyl)-benzolsulfonanilid
3-(2-Benzylmethyl-
aminoacetyl)-ptoluolsulfonanilid
5-(2-Benzylmethylaminoacetyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid
5-(2-Benzylmethylaminopropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid
4-(2-Benzylmethylaminoacβtyl)methansulfonanilid
4-(2-Benzylmethyl- *
aminopropionyl)-
raethansulfonanilid
2-Benzyloxy-5-(2-benzylmethylaminoacetyl)methansulfonanilid
3-[2-(1-(4-Hydroxyphenyl)-2-propylamino)-1-hydroxyäthyljmethansulfonanilid
3_[2-(i-(3-Methoxy-4-hydroxyphenoxy)-2-propylamino)-1-hydroxyäthyl ]-methansulfonanilid
3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)äthansulfonanilid
3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)butansulfonanilid
3-(2-Methylamino-1-hydr oxyäthyl)b enζ ο1-sulfonanilid
3-(2-Methylamino-1- ** hydroxyäthyl)-ptoluolsulfonanilid
5-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-2-hydroxymethansulfonanilid
5-(2-Methylamino-1-hydroxypropyl)-2-hydroxymethansulfonanilid
4-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
4-(2-Methylamino-1- ** hydroxyäthyl)methansulf onanilid
2-Hydroxy-5-(2-methylamino-1-hydroxy-propy1)-methansulfonanilid
186,5 188,5
207-208
228-
230
(Zersc)
109834/ 1633
U93955
Tabelle I (Portsetzung)
Aminoacetyl-Zwi s ch en pr ο dukt
Aminoäthanol-Prοdukt
2-Nitro-4-(2-benzylmethylamino- acetyl)methansulfonanilid
3-Methansulfonamido-4-(2-benzylmethylaminoac etyl)methansulfonanilid
2-Methyl-5-(2-benzylmethylamino- acetyl)methansulfonanilid
4- (2-Benzylmethylaminoac etyl)-2-methoxymethansulfonanilid
2-Amino-4-(2rmethylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid
3-Methansulfonamido-4-(2-methylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
2-Methyl-5-(2-nethylamino-1-hydroxyäthyl) methansulfonanilid
4-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-2-methoxymethansulfonanilid
Schmelzpunkt
203-
203,5
* 4-(2-Benzylmethylaminopropionyl)methansulfonanilid schmilzt bei 173,5 - 176,5°CO (Zerso)
** 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-p-toluolsulfonanilidp-Toluolsulfonat schmilzt bei 157 - 159°CO
Verfahren 18«
4-(2-Methylaminoac etyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid
Es wird eine nahezu gesättigte Lösung von Monomethylamin in 300 ecm Isopropanol hergestellte Dann werden in Anteilen 14,6 (0,05 Mol) gepulvertes 4-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid zugegeben, wobei der Kolben gekühlt wird, um die Innentemperatur bei 10-15 G zu halten. Dann werden 200 ecm Methanol zu der Lösung gegeben, und es wird weitere 10 Minuten gerührt* Der we-
10983W 1633
-29- ■ H93955
s ent liehe Überschuß an Monomethylamin wird i«Ve entfernt und die zurückbleibende gelbe Lösung bei 150C mit 175 ecm 4 η äthanolischer Salzsäure angesäuert· Das abgeschiedene Hydrochlorid des gewünsohten Produktes wird gesammelt und nacheinander mit 200 ecm Isopropanol-Methanol (1:1), 300 ecm Methanol und Äther gewaechen· Das Waschverfahren ist notwendig, um das als Nebenprodukt anfallende Monomethylaminhydrobromid zu entfernen« Die Ausbeute an Produkt beträgt 37,0 go Schmelzpunkt 201-2090C (Zers·). Dieses Material wird aus Wasser-Isopropanol (1:2) umkristallisiert, wonach der Schmelzpunkt bei 240-2420C (Zers.) liegt.
Verfahren 19-
Bei Einsatz der entsprechenden Amine in das Verfahren 18 werden die in Tabelle II aufgeführten Produkte erhalten· Bei diesen Beispielen wurde das Amin in einem Überschuß von. 10 $> gegenüber der stöchiometrischen Menge verwendet» Für jedes Produkt ist der Schmelzpunkt angegebene
Verfahren 22-25ο
Das Verfahren 17 wird auf die nach den Verfahren 18-21 hergestellten Aminoacylmethansulfonanilide angewendete Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt, in der die Nrβ des Verfahrens, der Name des Produktes und der Schmelzpunkt angegeben werden.
109834/1633
Tabelle
II
Verfahren
Weitere Aminoacetyl- und Aminoäthanol-Methansulfonanilide
Schmelz-Produkt punkt Verfahren Produkt
4-(2-Isopropylaminoacetyl)methansulfonanilid-hydrochlorid
4-(2-Diäthylaminoacetyl)methansulfonanilidhydrochlorid
4-(2-Dibenzylaminoacetyl)methansulfonanilid-hydrochlorid
217δ 219 C (Zerso)
22
215 (Zersp)
199,5Z 201,5 C (Zerso)
23
24
25
Das rohe Hydrochlorid wird durch Behandlung mit methanolischem Natriummethoxyd in die freie Base überführt und als freie Baete gereinigt und analysierte
4-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid-hydrochlorid
4-(2-1sopropylamino-1 · hydroxyäthyl;methansulfonanilid-hydrochlorid
4-(2-Diäthylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid *
4-(2-Benzylamino~1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid-hydrochlorid
Schmelzpunkt
181-183 C
2O2ft5-203 (Zerse)
86,55
88,5 C
202,53 203,5 C ()
CD CO CO
Verfahren 26, 2-BenzyliBopropylamino-3'-nitroacetophenon-Hydrochlorid,
Zu einem Gemisch von 48,8 g (ο,2 Mol) m-Nitrophenacylbromid mit 500 ecm trockenem Acetonitril werden bei 25-5O0C unter Rühren innerhalb von 1 3/4 Stunden 59,7 g (0,04 Mol) N-BenzyliBopropylamin tropfenweise zugegebene Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene N-Benzylisopropylamin-hydrobromid wird abfiltriert und das Filtrat i.Ve eingeengt. Der Rückstand wird in 800 ecm Xther gelöst und dreimal mit je 150 ecm Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über MgSO. getrocknet und mit Xther auf etwa 1600 com verdünnt. Sie wird dann mit etwa 1 Äquivalent 4 η äthanolischer Salzsäure vermischt, wobei sich das gewünschte Hydrochlorid als gelbes öl abscheidet, das sich beim Stehen verfestigt. Ausbeute 59 g (84,7 #), Schmelzpunkt 140-1550C (Zers.)o Das Produkt wird mehrere Male aus Xthanol-Aceton-Isopropyläther (1:1:2) umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt bei 161 - 163°C (Zers«) liegt. Verfahren 27» 2-Benzylisopropylamino-3'-aminoacetophenon.
20,9 g (0,06 Mol) 2-Benzylisopropylamino-3*-nitroacetophenon-Hydrochlorid werden auf ein Mal zu einer gerührten Lösung von 36 g Zinn(lI)-chlorid-Dihydrat in 60 ecm konzentrierter Salzsäure gegeben, während unter geleg2|§tlicher äußerer Kühlung eine Reaktionstemperatur von 40-450C aufrechterhalten wird. Es werden weitere 35 ecm konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere halbe Stunde gerührt
109834/1633
und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gehaltene Das Gemisch wird sodann zu einem Gemisch aus Wasser und gestoßenem Eis gegeben, das 120 g Natriumhydroxyd enthält. Es bildet sich ein gelber, klebriger Niederschlag, der durch Extraktion in 300 ecm Chloroform überführt wird. Die Lösung wird getrocknete Beim Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein gelber Rückstand, der sich beim Verreiben mit wasserfreiem itherjverfeetigt. Schmelzpunkt 86-900C„ Ausbeute 9,2 g„ Verfahren 28. 3-( 2-Benzylisopropylaminpacetyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat 0
Zu einer Lösung von 9,17 g (0,0325 Mol) 2-Benzylisopropylamino-3*-aminoacetophenon in 125 ecm Chloroform wird unter Rühren eine Lösung von 5,65 g (0,0325 Mol) Methansulfonsäureanhydrid in 50 ecm Chloroform gegeben. Es tritt eine exotherme Reaktion aufe Es wird von außen gekühlt, um die Temperatur unterhalb von 20° C zu halten. Die gelbe Lösung wird dann über Nacht stehengelassen und dann i.V. eingeengt. Der gummiartige Rückstand wird mehrere Male mit Ither gewaschen und dann in 75 com warmem Xthanol gelöst. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus der Lösung beim Kühlen aus. Es wird abfiltriert, auf dem Filter mit 25 com kaltem absolutem Xthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 13,3 g (90 #), Schmelzpunkt 170-1750C. Nach ümkristallisation aus Xthanol-Isopropyläther (3x1) liegt der Schmelzpunkt bei 178,5 - 1810C (Zers.).
1 0 9 8 3 U 1 6 3 3 bad original
H93955
Verfahren 29« 4- ( 2-Amlnoacetyl )-methansuif onanilid-Hydrochlorid.
Sin Gemisch aus 29,2 g 4-(2-Bromacetyl)-methansulfonanilid und 21 g Hexamethylentetramin in 1230 com Chloroform wird unter Röhren 3 Stunden aa BÜokfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann heiß filtriert und der Filterkuchen mit frischem Chloroform gewaschen und anschließend noch mit heißem Ao et on verrieben. Das gewünschte Zwischenprodukt, 4-(2-Hexamethylentetrammoniiu^aeetyl)-methaneulionanilid-bromid, verbleibt als weiße, in Aceton unlösliche feste Masse in einer Ausbeute von 42,0 g. Das Material wird in 1 Liter Xthanol, das 50 com konzentrierte Salzsäure enthält, suspendiert und 5 Minuten am BÜokfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abkühlen gelassen. Das 4-(2-Aminoacetyl)-methansulfonanilid-Hydroohlorid scheidet sich als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 29,5 g· line weitere Menge (9 g) wird durch Einengen des filtrate auf 150 oom und Vermischen mit 500 oom Diäthyläther erhalten. Die vereinigten Anteile werden dann mehrere Male aus Ithanol, das Salzsäure enthält, umkristallisiert. Die Substanz schmilzt beim Erhitzen in einem Kapillarröhrchen unter Zersetzung· Ss ist schwierig, einen reproduzierbaren Schmelzpunkt festzustellende! Verwendung eines vorgeheizten Bades wird ein Schmelzpunkt von 240f5 bis 2430C (Zers.) beobachtet.
Infrarotabeorptionimaxima (Suspension in Mineralöl)!
109834/1633
U93955
2,82? 2,97? 3,11? 5,91? 6,22? 6,62? 7,50; 7,64? 7,91? 8,08? 8,43? 8,72? 9,02? 10,20? 10,27? 10,37? 10,45? 10,85? 12,11; 13^0 und 13,82 u .
Verfahren 30. 3- (2-Methylamino-1 -hydroxyäthyl )-methansulfonanilid.
17,0 g (0,05 MoI) 3-( 2-Methylamino-1 -hydroxyätiiyl)-methansulfonanilid-Methansulfonat (nach Verfahren 16) werden in 50 ocm 1 η Natronlauge aufgelöst, wobei eine gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8 erhalten wird. Bas Wasser wird aus der Lösung i.V. abgedampft. Der Rückstand wird mehrere Male mit Äthanol abgedampft, um die letzten Wasserspuren zu entfernen. Sie Hauptmenge des als Nebenprodukt entstandenen Natriummethansulf onats wird dann durch Auflösen des Produktes in 350 com heißem absolutem Xthanol und Klären der Lösung durch Filtrieren über Diatomeenerde abgetrennt. Das äthanolische Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Die letzten Spuren Natriummethansulfonat werden dann durch Waschen des Rückstandes mit 15 ecm kaltem Wasser und anschließend mit zwei 15 ccm-Anteilen eines kalten Gemisches aus Wasser und Isopropanol (1:1) und schließlich mit Xther entfernte Ausbeute 7,7 g weiße Festsubstanz vom Schmelzpunkt 159-1610Ce Die Behandlung einer kleinen Probe dieser Substanz mit Methansulf onsäure in absolutem Ithanol liefert« wieder das Ausgangsmaterial, was anzeigt, daß während der Herstellung der amphoteren Form, die hier auch als "freie Base" bezeichnet wird, keine strukturell· Veränderung des Methansulfonanilids eingetreten war.
109834/1633
H93955
Verfahren 31* 3-( 2-Methyl amino-1 -hydroxyäthyl )-methansulfonanilid-Hydrochlorid.
2,44 g nach Verfahren 30 hergestelltes 3-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid werden in 35 ecm siedendem Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird mit etwa der 4-fachen molaren Menge äthanolischer Salzsäure angesäuert. Die suspendierte freie Base löst sich sofort auf und beim Abkühlen scheidet sich das gewünsohte Hydrochlorid in Form einer weißen, kristallinen Masse ab. Ausbeute 2,6 g, Schmelzpunkt 148-1510C. Dieses Material wird aus einer Mischung von 25 com Isopropanol und 10 ecm Äthanol umkristallisiert, wobei 2,4 g gereinigtes, weißes, kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 154-155,50C erhalten werden«
Wird der Chlorwasserstoff in Verfahren 31 durch die folgenden Säuren ersetzt, werden weitere Säureadditionssalze erhalten, die innerhalb des Erfindungsbereiches liegen: Bromwasserstoff, Essigsäure, Propionsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Schleimsäure, Schwefelsäure , Xthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, „.»
cc c........ ο.(origo: pamoie acid), SuIfonbernsteinsäure,
usw..
Verfahren 32. Katriumsalz von 2-(2-Methylamino-1 -hydroxyäthyl )-methansulfonanilid.
Eine klare Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in etwa 12 ecm Methanol wird mit einer Lösung von 2,44.g (0,01 Mol)
109834/1633
BAD OWGINAL
-56-
3-(2-Methylandno-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid in 125 ecm Methanol vermischt. Zu der methanolischen Lösung wird dann ein gleiches Volumen wasserfreier Äther gegeben, wobei sich sofort ein weißer Niederschlag bildet» Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ecm einer Mischung aus gleichen Teilen Methanol und wasserfreiem ither und danach mit ither gewaschen, wobei das gewünschte Natriumsalz in Form einer weißen, kristallinen Masse vom Schmelzpunkt 249-2510C (Zerso) erhalten wird»
Wird im Verfahren 32 das Natriummethoxyd durch andere Basen, wie z.B. Kalium-tert.-butoxyd, Lithiummethoxyd, Aluminium! sopropyloxyd usw., ersetzt, werden die entsprechenden Metallsalze erhalten. Zur Herstellung solcher Salze ist auch eine doppelte Umsetzung geeignet, bei der ein Natriumsalz, wie ZoB0 das unter Verfahren 32 beschriebene, mit einem Metallsalz, wie ZoB. Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Bariumchlorid oder Zinkchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, das entweder die Abscheidung des gewünschten Salzes oder die Abscheidung des Nebenproduktes Natriumchlorid - wobei das gewünschte Salz dann in Lösung bleibt erlaubt.
Verfahren 33» 4-( 2-lBQpropylaminp-i -hydroxyäthyl )-»methsosulfonanilid-Hydrochlorid durch Natriumborhydrid-Seduktipn.
Zu einer Lösung von 4-(2-Isopropylami»papetyl)-i#ithansulfonanilid-iiydrophlorid (Verfahren 19) in 40 opm Mft&anp}. und 10 ecm 2 η Natronlauge (o,02 Mol) werden be}. 15 - 20^0
109834/1833
. H93955
innerhalb von 10 Minuten anteil weise 0,38 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Das Eühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Baumtemperatur gerührt. Es wird dann i.V. eingedampft, wobei eine sirupöse Masse zurückbleibt, die mit 50 com wasserfreiem ithanol versetzt wird. Bas Lösungsmittel wird wieder abdestilliert, wobei ein weißer, fester Rückstand hinterbleibt. Dieses Material löst sich zum Teil in 25 oca Methanol. Das ungelöste Material wird abfiltriert und das Piltrat mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei eine Lösung des gewünschten Produktes erhalten wird, die eine kleine Menge unlösliche» Material enthält. Es wird filtriert, das Piltrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 15 ecm Isopropylalkohol verrieben. Aus der Isopropylalkohol-Suspension werden beim Filtrieren 2,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 195-19S0C gewonnen. Die Substanz wird aus einem Gemisch aus Methanol und ithanol umkristallisiert. Die bei 201,5-202,50C (Zers.) schmelzende Substanz ist in jeder Beziehung mit dem nach Verfahren 23 erhaltenen Produkt identisch.
Andere Säureadditionssalze der Sulfonanilide, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind in der Tabelle III aufgeführt.
10 9 8 3 4/ 1633
H93955
Tabelle III Weitere Säureadditionssalze γοη Sulfonaniliden
Produkt Schmelzpunkt
4-(2-Dibenzylaminopropionyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid 211,5-216 (Zerg.)
4-(2-Methylamino-1 -hydroxypro-PyI )-methansulfonanilid-hydrochlorid 217 -
3- (2-Aminoac etyl )methansulfonanilid-hydrochlorid 200-201,5
4-(2-Amino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-nydro-
chlorid 188 - 189,5 (Zers.)
3-(2-Amino-1-hydroxyäthyl)-
methansulfonanilid-hydro-
chlorid 160 - 161,5
4 /2- (1 -Phenoxy-2-propylamino;-1-hydroxyäthyl_7methansulfonanilid-hydrochlorid 122 -
Eernsubstituierte Phenacylhalogenide werden unter den Bedingungen von Verfahren 18 mit Methylamin reagieren gelassen und die erhaltenen 2-Methylaminoacetylmethansulfonanilide mit Natriumborhydrid nach Verfahren 33 reduziert. Die als Zwischenprodukte erhaltenen Methylaminoacetylmethansulfonanilide und die erhaltenen Reduktionsprodukte sind in der Tabelle IV
aufgeführt.
109834/16
U93955
Tabelle IV Halogenierte und Benzybxy-sulfonanilide
Zwischenprodukte
2-Chlor~5 (2-methylaminoacetyl )■ methansulfonanilid
2-Brom-5-(2-methylaminoacetyl) -methansulfonanilid
2-Pluor-5-(2-»methylaminoacetyl)methansulfonanilid
2-Jod-5-(2-methylaminoacetyl )methansulfonanilid
2-Chlor-4-(2-methylaminoacetyl )methansulf onanilid
2-}?enzyloxy-5- (2-methylaminoacetyl )methansulfonanilid
Produkte
2-Chlor-5-(2-methylamino-1-hydroxyäthylmethansulfonanilid
2-Brom-5-(2-methylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
2-Pluor-5-(2-methylamino-1-hydroxyäthy1)methansulfonanilid
2-Jod-5-(2-methylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
2-Chlor-4-(2-methyl)amino-1-hydroxyäthy1)methansulfonanilid
2-Benzyloxy-5-(2-methylamino-1 -hy dr oxyäthy '..)-■ methansulfonanilid
In den Krfindungsbereich fallende imlfonanilide, die am Benzolring stehende Alkoxygruppen, wie Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert,-Eutoxygruppen, aufweisen, werden durch Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe von Zwischenprodukten wie 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon oder 4-Hydroxy-3-nitropropiophenon mit Alkylhalogeniden oder -Sulfaten wie n-Butyljodid, sek.-Butyljodid, -vthyljodid, Isopropylbromid und Diäthylsulfat unter den Eedindungen des Verfahrens 4 erhalten» Die erhaltenen Alkpxynitroacetophenone werden dann in der beschriebenen Weise in diß gewünschten oulfonanilide umgewandelt. Weitere Verfahren liegen auf der Hand«
109834/1111
BAD ORIGINAL
H93955
Die in der Tabelle V aufgeführten Substanzen zoB„ werden aus 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon (Verfahren 2) durch Anpassung des Verfahrens 4 an das entsprechende Alkylhalogenid und Umwandlung des erhaltenen Produktes nach den Verfahren 6, 8, 14, 16 und 17 erhalten: ·
Tabelle V Alkoxy-substituierte SuIfonanilide
5-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-2-(n-butoxy)-methansulfonanilid
5-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-2-(sek.-but oxy)■ methansulfonanilid
5-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-2-äthoxymethansulfonanilid
5-(2-Methylamino-1-hydroxyäthyl)-2~isopropoxymethansulfonanilid
Verfahren 54» 3-Benzyloxy-4-nitroaeetophenon<,
Ein Gemisch aus 4,25 g (0,174 Mol) Magnesium, 4,0 ecm absolutem Äthanol und 0,4 ecm Tetrachlorkohlenstoff wird mehrere Minuten auf einem Dampfbad erhitzt«, Zu diesem Gemisch werden 120 ecm wasserfreier Äther gegeben, gefolgt von einer Lösung von 27,8 g (0,174 Mol) Diäthylmalonat in 16 ecm absolutem Äthanol und 20 ecm wasserfreiem Äther· Die Zugabe erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Mischung kräftig am Rückfluß siedeto Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf innerhalb von 30 Minuten anteilweise eine Suspension von 46,0 g (0,158 Mol) 3~Benzyloxy-4-nitrobenzoylchlorid (Schmelzpunkt 101-104°C),
109834/ 1633
H93955
hergestellt durch Behandlung von 3-Benzyloxy-4-nitrobenzoesäure mit PCIc , in 950 ecm wasserfreiem Äther zugegeben wirdo Die benötigte 3-Benzyloxy-4-nitrobenzoesäure .(Schmelzpunkt 212-2140C) kann durch Behandlung von Methyl-3-hydroxy-4-nitrobenzoat mit Benzylchlorid, im wesentlichen nach dem Verfahren 4, hergestellt werdeno Es scheidet sich zunächst eine grüne, wachsartige feste Masse ab„ Nach 3-stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches am Rückfluß ist eine weiße Suspension entstanden« Zu dem Gemisch wird dann unter Kühlung eine Lösung von 20 ecm konzentrierter Schwefelsäure in 160 ecm Wasser gegebene Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Äther extrahierte Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete Der Äther wird durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt, wobei 73,Og eines gelben Öles zurückbleiben· Zu diesem Öl werden 47»5 g Eisessig, 6,3 ecm konzentrierte Schwefelsäure und 32 ecm Wasser gegeben,, Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzte Das Gemisch wird unter Kühlung mit 175 ecm 20 ^iger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert» Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet« Der Äther wird unter vermindertem Druok abdestilliert, wobei 47,0 g eines gelben Öles zurückbleiben, das beim Stehenlassen fest wird· Beim Umkristallisieren der erhaltenen wachsähnlichen festen Masse aus Methanol werden 23,5 g (55 #) eines bei 74-920G schmelzenden Materials erhalten· Die Substanz wird
BAD ORIGINAL
109834/1633
U93955
durch Auflösen in 200 ecm Äthylacetat und Behandlung mit 100 g Adsorptions-Tonerde gereinigte Das Produkt wird durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels.und Umkristallisation aus Isopropyläther wiedergewonnen«
<32
Auebeute 18,5 g«- Schmelzpunkt |C1O2 C*
Verfahren 35« 4-Amino-3-"benzyloxyacetophenon,
35,0 g (0,13 Mol) 3-Benzyloxy-4-nitroacetophenon werden unter Rühren und Erhitzen in 600 ecm absolutem Äthanol gelöst» Die Heizquelle wird entfernt, worauf 3 Teelöffel einer Suspension von Raneynickel und tropfenweise eine Lösung von 19,4g(0,39 Mol) Hydrazinhydrat (99-100$) in 15 ecm Äthanol zugegeben werden«, Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt» Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter verminiertem Druck eingeengt« Der Rückstand wird mit kaltem Isopropyläther verrieben und das kristalline Produkt abfiltriert« Ausbeute 28,8 g, Schmelzpunkt 70-760C* Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol schmilzt die Substanz bei 79-810C0
Die folgenden Verfahren 36 und 37 erläutern die Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung derjenigen Substanzen der Formel I, bei denen Z "N.CH0H bedeutet und R und R^ Wasserstoffatome sind* Dabei wird eine Nitroeierung eines entsprechend ringsubstituierten Aceto- phtnons oder Propiophenon zu einem 2-Oximinoketon durchgeführte, da· iodann zu dem gewünschten Phenyläthanolamin oder PAhenylpropanolamin reduziert wird»
109834/1633 bad owginal
H93955
Verfahren 36»
2-Benzyloxy-5- (2-oximinopropionyl) -methansulf onanilid <,
10,0 g (0,03 MoI) 2-Benzyloxy-5-propionylmethansulfonanilid und 4 ecm 6,9 η äthanolische Salzsäure werden in 50 ecm wasserfreiem Benzol bei O0C vermischt« Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 4,1 g (0,035 Mol) Amylnitrit in 25 ecm Benzol gegeben« Es wird weitere 2 Stunden bei O0C gerührte Das Gemisch wird filtriert, und das Produkt kristallisiert aus dem Benzolfiltrat langsam aus« Nach Umkristallisieren aus 2-Butanon schmilzt die Substanz bei 150-1520C*
Verfahren 37, 5-(2-Amino-1-hydroxypropyl)-2-hydroxymethansulfonanilid<,
Ein Gemisch von 2-Benzyloxy-5-(2-oximinopropionyl)-methansulfonanilid, 10 $iger Palladiumkohle, 4 η Salzsäure und Äthanol wird bei 4,2 kg/cm und Raumtemperatur hydriert, bis drei Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind«, Der Katalysator wird abfiltriert und die überschüssige Salzsäure mit 20 #iger wäßriger Natronlauge neutralisiert« Die neutralisierte Lösung wird unter vermindertem Druck auf 1/4 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt« Zu dem Konzentrat wird ein gleiches Volumen Wasser und eine frische Menge 10 $ige Palladiumkohle gegeben und das erhaltene Gemisch hydriert, bis ein weiteres Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist« Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat gewonnen«
BAD 109834/ 1633
Bei Einsatz der entsprechenden Ausgangssubstanzen sind die oben beschriebenen Verfahren auf die Herstellung einer großen Zahl weiterer Verbindungen der vorliegenden Erfindung anwendbar« Die Tabelle VI enthält eine Zusammenfassung von Verfahren zur Herstellung weiterer Aminoalkanolsulfonanilide der Erfindung durch Anwendung dieser Verfahren auf entsprechende Ausgangssubstanzen« Sämtliche Ausgangssubstanzen sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden«,
In der Tabelle VI sind die physikalischen Eigenschaften einer Anzahl der erfindungsgemäßen Aminoalkanolsulfonanilide angegebene Unter der Spalte "Verfahren" werden diejenigen der in der Beschreibung erläuterten Verfahren aufgeführt, nach denen die Herstellung der jeweiligen Verbindung vorgenommen wurdeο
10 9834/1633
H93955
Tabelle VI
Aminoalkanolsulfonanilide durch Anpassung der Verfahren 1-45
Produkt Verfahren Schnelzpunkt
2-Hydroxy-5-(2-amino-1-hydroxy- 29 177-178 äthyl)methansulfonanilid 17
2-Hydroxy-5-(2-isopropylamino- 26 200-201 1-hydroxyäthyl)metharisulfonanilid 17
2-Hydroxy-5-(2-amino-1-hydroxy- 16 214-216 propyl)methansulfonanilid 17 (Zerso)
2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2- 16 187-189
phenäthylaminopropyl)methan- 17
sulfonanilid
2-Methoxy-5-(2-methylamino-1- 4 166-169
hydroxyäthyljmethansulfon- 6
anilid 8
14
16
17
2-Hydroxy-5-(2-piperidino-1- 16 238-240
hydroxypropyl)methansulfonanilid 17 (Zers„)
2~Chlor-4-(2-ieopropylamino-1- 18 206,5-hydroxyäthyl)methansulfonanilid 33 207,5
2-Methoxy-5-(2-amino-1-hydroxy- 4 178-180 äthyl)methansulfonanilid 6
8 14 29 17
2-Hydroxy-5-(2-iaopropylamino-1- 26 216-217 hydroxypropyl)methansulfonanilid 17 (Zers«)
2-Methoxy-5-(2-i8opropylamino-1- 4 216-221 hydroxyäthylJmethansulfonanilid 6 (Zerso)
14
26
17
109834/ 1633
U93955
Tabelle VI (Portsetzung)
Produkt
2-Chlor-5-(2-isopropylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
4-(2-1sopropylamino-1-hydroxyäthyl)-4-toluolsulfonanilid
3-(2-Is opropylamino-1-hy dr oxyäthyl)-4~toluolsulfonanilid
2-(2-Amino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid
2-Amino-4-(2-amino-1-hydroxyäthyl )methansulfonanilid
2-Chlor-4-(2-amino-1-hydroxyäthyl )methansulf onanilid
2-Chlor-5-(2-amino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
3-(2-1s opropylamino-1-hydroxyäthyl )methansulfonanilidmethansulfonat
Verfahren üchmels-
punkt
18
33		 194,5-
196
10
18
33		 189,5-
190,5
18
33		 159-161
1
14
29
33		 186,5-188
2
14
29
17		 178-179
(Zerso)
1
10
29
33		 181-182,5
8
14
29
33		 142-144
17 146-148
(erweicht
bei 143,5 )
109834/ 1
H93955
Tabelle
VII
Produkt
2-IIydr oxy-4- (2-methylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid
2-}Jy dr oxy-4-(2-amino-1 -hy di'oxyäthyl )methansulfonanilid
2-Hydroxy-4-(2-is opropylamino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
4-Hydroxy-3-(2-methylamin o-1-hydroxyäthy1)-methansulfonanilid
4-Hydroxy-3-(2-amino-1-hydroxyäthyl)methansulfonanilid
4-Hydroxy-3-(2-isopropylamino-1-hydroxyäthy1)methansulf onanilid
Ausgangsmaterial Verfahren
4-Amino-3-l>enzyloxy-
acetophenon o o <> ο		 1
14
16
17
4-Amino~3-"benzy loxy-
acetophenon oooo		 1
14
29
4-Amino-3-benzyloxy-
acetophenon OOOo		 1
14
26
17
2-Hydroxyacetophenon « 2
4
35
1
14
16
17
2-Hydroxyacetophenon 0 CO C.
4
35
1
14
29
2-Hydroxyacetophenon ββ 2
4
35
1
14
26
17
- Patentansprüche -
BAD ORIGINAL
109834/1633

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    Morpholine-, Piperidino- oder Aminogruppe bedeutet, in der R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Benzylrest und R^ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Aralkyl-, ringsubstituierte Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder ringsubstituierte Aryloxyalkylgruppe ist, wobei die Ringsubstituenten Hydroxy-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen sind, wobei die niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei die Aralkyl-, ringsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- und ringsubstituierten Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen; sowie deren Säureadditione- und Metallsalzen, dadurch gekennzeichnet. daß nan eine
    109834/1633 BAD original
    U93955
    Methylen- oder methylsubstituierte Methylenbrücke zwischen einem Rest der Formel
    H-N-Q
    und einem Rest der Formel
    E5 -N-
    ' R4
    erzeugt, wobei Q Wasserstoff oder -SOpR bedeutet, Y eine Nitrogruppe oder einer der obengenannten Substituenten X
    14 5
    ist und R , R , R und Z die obengenannte Bedeutung haben; daß man die die Methylenbrücke enthaltende Verbindung mit einem mit Aminen umsetzungsfähigen Sulfonsäurederivat, das den Rest -SO2R aufweist, umsetzt, wenn Q Wasserstoff bedeutet j daß man, wenn Y eine Nitrogruppe bedeutet, diese Gruppe zu einer Aminogruppe reduziert; und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure oder einer Base umsetzt, um ein Säureadditionssalz bzwe ein Metallsalz zu erhaltene
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylenbrücke in einer Verbindung, in der Z 'y CHOH bedeutet und R4 und R5 Wasserstoffatome sind, in der Weise erzeugt, daß man ein Keton der Formel
    BAD ORIGINAL
    109834/1633
    H-N-Q
    G - CH
    Il
    0 H3
    •χ
    in der Q, Y und Ir die Bedeutung nach Anspruch 1 haben, nitrosiert und das erhaltene α-Nitrosoacetophenon bzw,, a-Nitrosopropiophenon katalytisch reduziert,
    3x> Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    H-N-SO2R1
    Z-CHNH2
    R3
    in der Y die Bedeutung nach Anspruch 1 hat, jedoch keine Aminogruppe ist und Z nicht gleicht, und in der R und R die Bedeutung nach Anspruch 1 haben, unter katalytischen Hydrierungsbedingungen reduktiv mit einem Aldehyd oder Keton
    6 7
    der Formel R -CO-R , das in seiner Struktur dem in
    5 Anspruch 1 definierten Substituenten R entspricht und in dem
    das Carbony!kohlenstoffatom demjenigen Kohlenstoffatom von
    5
    R entspricht, das mit dem Stickstoffatom verbunden ist, alkyliert, um eine Verbindung der Formel
    109834/1633 bad original
    -51- H93955
    :
    oh
    herzustellen.
    4«. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylenbrücke dadurch erzeugt, daß man eine Verbindung der Formel
    H-N-Q
    -I C - CHA
    ■ / i It I
    γ ' 0 K5
    mit einem Amin der Formel
    R5
    m'" R4
    3 4 5 umsetzt, wobei A ein Halogenatom ist und Q, R , R , R und
    Y die Bedeutung nach Anspruch 1 haben.»
    5« Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Is in der Z y C=O bedeutet, chemisch oder katalytisch reduziert, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, in der Z ^ CHOH ist„
    6. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man einen der Ringsubstituenten X mit der Bedeutung nach Anspruch 1 (außer Wasserstoff) in eine Verbindung der allgameinen Formel 1 einführt, in der X Wasserstoff ist.
    BAD ORIGINAL
    1 09834 /1633
DE1963M0055500 1962-01-24 1963-01-19 Sulfonanilide und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE1493955B2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16849862A 1962-01-24 1962-01-24
US24459762A 1962-12-14 1962-12-14
US38550464A 1964-07-27 1964-07-27
US439086A US3341584A (en) 1962-01-24 1965-03-11 Anilides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1493955A1 true DE1493955A1 (de) 1971-08-19
DE1493955B2 DE1493955B2 (de) 1976-11-18

Family

ID=27496795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1963M0055500 Granted DE1493955B2 (de) 1962-01-24 1963-01-19 Sulfonanilide und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3341584A (de)
BR (1) BR6346374D0 (de)
CH (1) CH475962A (de)
DE (1) DE1493955B2 (de)
DK (1) DK122662B (de)
FR (4) FR1599658A (de)
GB (1) GB993584A (de)
NL (1) NL139523B (de)
SE (1) SE334368B (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759993A (en) * 1971-09-27 1973-09-18 Riker Laboratories Inc Fluoromethanesulfonic acid derivatives
US3919424A (en) * 1972-02-16 1975-11-11 Mead Johnson & Co Bronchodilator process and composition
US3993776A (en) * 1973-10-15 1976-11-23 Mead Johnson & Company Anorexigenic process and composition
US3979514A (en) * 1974-08-26 1976-09-07 Mead Johnson & Company Process for interrupting pregnancy with sulfonamidoaminophene interceptive agents
US3968242A (en) * 1974-08-26 1976-07-06 Mead Johnson & Company Sulfonamidoaminopropiophenone interceptive process
GB1482099A (en) * 1974-12-11 1977-08-03 Wyeth John & Brother Ltd Sulphonamido derivatives
US3966770A (en) * 1975-03-25 1976-06-29 Smithkline Corporation 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol
US4044150A (en) * 1976-06-18 1977-08-23 Mead Johnson & Company Antihypertensive 4'-[1-hydroxy-2-[(1-phenoxy ethyl)-amino]ethyl]methanesulfonanilide and salts thereof and therapeutic use
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
GB2077102A (en) * 1980-06-09 1981-12-16 Bristol Myers Co Ophthalmic compositions
US4404224A (en) * 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals
US4618624A (en) * 1981-12-02 1986-10-21 American Cyanamid Company 3-amino-4-hydroxy(or alkoxy)phenethanolamine derivatives and pharmacologically-acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
US4540581A (en) * 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
FR2541999B1 (fr) * 1983-03-04 1986-09-19 Bristol Myers Co Phenethanolamines et leurs utilisations
CA1237079A (en) * 1983-05-23 1988-05-24 Arthur Simon Antiarrhythmic class iii process
US5089526A (en) * 1983-05-23 1992-02-18 Bristol-Myers Company Antiarrhythmic class III process
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
US4507320A (en) * 1983-12-07 1985-03-26 Smithkline Beckman Corporation Dopaminergic agonist N,N-di-n-propyl-4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenethylamine
US4574129A (en) * 1984-01-31 1986-03-04 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory methods
US5155268A (en) * 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US4857651A (en) * 1987-07-29 1989-08-15 American Cyanamid Company α-(2,3-Di(C1 -C4 alkoxy)ethylamino)-β-cyanostyrene and β-nitrostyrene compounds useful as intermediates in the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal arylpyrroles and method for the preparation thereof
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5405997A (en) * 1989-07-25 1995-04-11 The Upjohn Company Antiarrhythmic methanesulfonamides
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
HU209251B (en) * 1992-03-13 1994-04-28 Synepos Ag Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons
EP0656968B1 (de) * 1992-08-26 1998-10-14 The Procter & Gamble Company Papiermaschinenbespannung mit semi-kontinuierlichem muster und darauf hergestelltes papier
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5874475A (en) * 1995-12-21 1999-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
US6660772B2 (en) 2001-02-01 2003-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence
EP2316468A1 (de) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Dextroamphetamin
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US8258338B2 (en) * 2005-02-21 2012-09-04 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
JP4720909B2 (ja) * 2007-01-31 2011-07-13 東レ株式会社 ベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩、およびその医薬用途
ES2400118T3 (es) 2008-07-31 2013-04-05 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, la obesidad, la dislipidemia o el síndrome metabólico que comprende un derivado de bencilamina o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo
BRPI0919920A2 (pt) * 2008-10-22 2016-02-16 Acucela Inc compostos para tratamento de doenças e desordens oftálmicas
US10793519B2 (en) 2018-05-02 2020-10-06 Academic Pharmaceuticals Incorporated Ultra short acting anti-arrhythmic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364248A (de) * 1957-12-24 1962-09-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Aminobenzoesäure-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK122662B (da) 1972-03-27
CH475962A (de) 1969-07-31
GB993584A (de)
US3341584A (en) 1967-09-12
DE1493955B2 (de) 1976-11-18
FR95660E (fr) 1971-04-16
BR6346374D0 (pt) 1973-05-24
NL139523B (nl) 1973-08-15
FR1599658A (de) 1970-07-20
SE334368B (de) 1971-04-26
FR148F (de)
FR3027M (fr) 1964-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1493955A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Sulfonanilide
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DD251551A5 (de) Verfahren zur herstellung eines phenoxyessigsaeurederivates
DE2430237A1 (de) Aethanolaminderivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2644833A1 (de) Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0185909B1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
EP0008645A1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0082461B1 (de) Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte
EP0005821B1 (de) Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2323301A1 (de) Cyclohexenonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH558784A (de) Verfahren zur herstellung von sulfonaniliden.
US3478149A (en) Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
EP0072961B1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2623314A1 (de) Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3- aminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0401798B1 (de) Substituierte Aminoalkylbenzolderivate
EP0000013B1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
DE1670386A1 (de) Neue Cyclohexanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2834107A1 (de) Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE1695963A1 (de) Cycloalkenamin-p-benzochinonaddukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2540552A1 (de) Cycloalkylderivate von 1-aryloxy-3- amino-2-propanolen
DE1493955C3 (de) Sulfonanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
DE1620596A1 (de) 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthione und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977