WO1988000049A1 - Agent antiarythmique - Google Patents

Description

明 細 抗 不 整 脈 剤 技術分野

本発明は 〔 I 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 _ b〕 ピ リ ジ ン誘導体又は その薬理上許容される酸付加塩を有効成分と して含有する抗不整脈に 関する。 .

背景の技術

従来、 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ ピ リ ジ ン誘導体及び 〔 1 〕 ベンズチ ェ ピノ ピリ ジン誘導体と しては種々のものが知られている。 例えば 特開昭 49一 1 1 7 4 9 6および Chem. Pharm. Bull. , 29 巻、 3515頁 (1981)には抗炎症作用および鎮痛作用を有する化合物と して 式

(式中、 Αおよび Βは互いに異なり、 一 CH—又は窒素を、 X ' は酸 素又は硫黄を、 R^aは水素又は低級アルキルを表す） で表される化合 物が、 特開昭 6 0 — 6 6 9 0、 特開昭 6 0 — 8 9 4 1 9、 U S P 4 5 4 7 4 9 6及び E P 1 2 9 8 7 9 A は抗漬瘍作用を有する化合 物と して 式

〔式中、 R^b は水素、 アルキル、 ハロゲン化アルキル、 アルコ キ シ またはハロゲンを表し、 X ' は酸素または硫黄を表し、 R^c は

Z -N-(CH₂) n ' -Y ' (式中、 Y ' はァ ミ ノ 、 置換ア ミ ノ 、 ヘテロ環 は置換へテロ瑗基を表し、 Ζ ' は水素、 アルキルまたはァ シル を表し、. n は 1〜 3の整数を表す。 ） または (式中、 は 0、 1または 2を表し、 Z ' は前記

と同意義である） を表す。 〕 で表される化合物が、 また特開昭 6 0 — 7 8 9 8 5には抗潰瘍作用を有する化合物として、 式

(式中、 R^c、 X ' 、 Y ' および m ^r は前記と同意義を表し、 R^d は水素またはアルキルを表す。 ） で表される化合物が示されている。

しかしながら 〔 1〕 ベンズォキセピノ ピリ 、シン誘導体又は 〔 1〕 ベ ンズチェピノ ピリ ジン誘導体が抗不整脈作用を有することは報告され ていない。 抗不整脈作用を有する公知化合物中、 上記誘導体に近い骨 格のものは見当たらない。 ピリ ジン骨格を有し、 抗不整脈作用を有す る化合物としては次式で表される ピルメ ノ ール（Pirtnenol)が知られて いる（ US Patent No. 4， 112, 103) 。

CH:

発明の開示

本発明の優れた抗不整脈作用を有する医薬組成物は次の式 （ I ) で 表される 〔 1 〕 ベンズォキ シセピノ 〔3, 4 — b〕 ピリ ジン誘導体また はその薬理上許容される酸付加塩を有効成分とする。

〔式中、

a ) R¹が低級アルコ キ シ、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低 級ァルュキ、ン、 ヒ ドロキ シ、 低級アルキルア ミ ノ 、 ジ低級アルキ ルァ ミ ノ 、 シク ロ アルキルア ミ ノ 、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ、 力 ルポキ シァ ミ ノ 又は低級アルコ キ シカ ルボニルァ ミ ノ 、 R²が水素、

R³が Z-N -（CH₂) _n- Y (式中、 Yはァミ ノ 、 低級アルキルア ミ ノ 、

I

ジ低級アルキルア ミ ノ 、 シク ロ アルキルア ミ ノ 、 舍窒素へテ ロ環 基又は低級アルキル置換含窒素へテロ環基を表し、 zは水素、 低 級アルキル又は低級アルカ ノ ィ ルを表し、 nは 1, 2又は 3を表す。 ） 又は一 N N- W (式中、 Wは水素又は低級アルキルを表し、 m

(CH₂)_m

は 0， 1又は 2を表す。 ） 、 及び Γが水素を表すか、

b ) Γが低級アルコキシ又はハロゲン化低級アルキル、 R²が水素、

R³がー NHCOCH (式中、 Yは前述と同意義を表す。 ） 、 及び R⁴が 水素を ¾すか、 c ) R'および R²がともに低級アルコキシ、 R³が Z- N- (CH₂)_n- Y

I

(式中、 n、 Yおよび Zは前述と同意義を表す。 ） 、 一 N - W (式中 mおよび Wは前述と同意義を表す。 ） 又は

\ /

^ (CH₂)_m

-X- (CH₂)_n-Y (式中、 nおよび Yは前述と同意義を表し、

Xは酸素又は硫黄を表す。 ） 、 およ が水素を表すか、 又は d ) R'が水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル. 低級:ァ'ルコ キ シ、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒ ドロキ シ、 低級 アルキルァ ミ ノ 、 ジ低級アルキルァ ミ ノ 、 シク ロ アルキルァ ミ ノ ， 低級アルカノ ィルァミ ノ、 カルボキシァミ ノ又は低級アルコキシ カルボニルァミ ノを表し、 R²が水素を表し、 R³、 R⁴は R³が

- X - (CH ₂) n - Y (式中、 η、 Xおよび Υは前述と同意義を表 す。 ） を表して R ⁴が水素を表すか、 Εί³および R⁴がー体となって = CH (CHy (式中、 nおよび Yは前述と同意義を表す。 ） を表 すか、 -.又は R³がー （CH₂) _{n + 1}— Y (式中、 nおよび Yは前述と同 意義を表す。 ） を表し、 Γがシァノ又は力ルバモイルを表す。 〕 〔以下、 化合物 （ I ) という。 他の式蕃号の化合物についても同 様〕

式 （ I ) の種々の基の定義中、 低級アルキルは炭素数 1〜 6の直鎖 状も しく は分枝状のアルキル例えばメチル、 ェチル、 プロ 'ピル、 イ ソ プロ ピル等を包含する。 低級アルコキシは炭素数 1〜 6の直鎖状もし く は分枝状のアルコ キ シ、 例えばメ トキ シ、 エ ト キ シ、 プロボキ シ、 ィ ソプロポキシ等を包含する。 ハ口ゲン化低級アルキルは 1〜 3個の 同一もしくは異なったハロゲン、 例えばフッ素塩素、 臭素等で置換'し た炭素数 1〜 3の直鎖状もしく は分枝状のハロゲン化アルキ 'レ、 例え ばト リ フルォロメ チル等を包含する。 低級アルキル Tミ ノ は炭素数 1 〜 6の直鎖状もしく は分枝状のアルキルァミ ノ、 例えばメチルァミ ノ、 ェチルアミ ノ ィ ソプロ ピルアミ ノ等を包含する。 ジ低級アルキルァミ ノ は同一も しく は異なった炭素数 1〜 6の直鎖状も しく は分枝伏のァ ルキルで置換したア ミ ノ 、 例えばジメ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ 、 ジィ ソプロ ピル了 ミ ノ等を包含する。 シク ロ アルキルァ ミ ノ は炭素数 5〜 7 のシク ロ アルキルァ ミ ノ伊1えばシク ロペ ンチルア ミ ノ 、 シク ロ へキシルァミ ノ等を包含する。 ハロゲン化低級アルコキシは 1〜 3個 の同一も し く は異なったハロゲン、 例えばフッ素、 塩素、 臭素等で置 換した炭素数 1〜 6のアルコキシ、 例えばト リ フル才ロメ トキシ、 2, 2， 2 — ト リ フルォロェ トキシ等を包舍する。 低級アルコキシカルポ ニルァ ミ ノ は炭素数 2 〜 7の直鎖状も しく は分枝状のアルコキシカ ル ボニルァ ミ ノ 、 伊 Jえばメ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ 、 エ ト キ シカルボ二 ルァ ミ ノ等を包含する。

舍窒素へテ口環基はへテロ原子と して 1 〜 3の窒素のみを有し、 員 数が 5〜 8の、 単環も しく は縮合した 2環のへテロ環基及びへテロ原 子と して 1 〜 3'の窒素と 1個の酸素又は硫黄を有し、 員数が 5 〜 8の、 単環も しく は縮合した 2環のへテロ環基、 例え ばピロ リ ジノ、 ピロ リ ジニル、 ピぺ リ ジノ 、 ピペ リ ジル、 ピペ ラ ジノ 、 ピペ ラ ジニル、 ホ モ ピペ ラ ジノ 、 ホモ ピぺラ ジュル、 ピ リ ジル、 ピロ リ ル、 キヌ ク リ ジ ニル、 イ ミ ダゾリ ル、 モルホ リ ノ等を包含する。 低級アルキル置換含 窒素へテロ環基は 1 〜 3個の同一も しく は異なった、 炭素数 1 〜 6の '直鎖状も しく は分枝状のアルキル （例えばメ チル、 ェチル、 イ ソプロ ピル等） が置換した上記と同様の舍窒素へテロ還基、 例えば 1 ーェチ ルー 2 — ピロ リ ジニル、 4 —メ チル一 1 ー ピペラ ジニル、 2， 6 —ジメ チルピぺ リ ジノ等を包含する。 低級アル力 ノ ィ ルは炭素数 1 〜 6 の直 鎖状も し く は分枝状のアルカ ノ ィ ル、 例えばホル ミ ル、 ァセチル、 プ 口 ピオ二ル等を包含する。 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を 意味する。 低級アル力 ノ ィ ルァ ミ ノ は炭素数 1 〜 6 の直鎖状も し く は 分枝状のァルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 例えば、 ホル ミ ルァ ミ ノ 、 ァセチルァ ミ ノ等を包含する。

化合物 I の薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸等との酸付加塩、 及び 薬理上許容される有機酸例えば酢酸、 安息香酸、 マレイ ン酸、 フマル 酸、 コノヽク酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 シユ ウ酸、 メ タ ンス ルホル酸、 ト ルエ ンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸等との酸付加塩を 包含する。

次に代表的化合物 I の急性毒性試験および抗不整脈作用試験の結果 を示す。

急性毒性試験

体重 2 0 ± 1 gの d d系雄マウスを 1群 5匹用い、 試験化合物を経 口 （ p o ： 0. 3 rag/ ff ) または腹腔内 （ i p ： 0. 1 m g ) で投与し た。 投与 7 曰後の死亡状況を観察し、 M L D (最小死亡量） 値を求め た。 結果を第 1表に示す。

抗不整脈作用試験

抗不整脈作用はマウスク口口ホルム誘発不整脈試験により検討した： 体重 1 8〜 2 2 gの d d系マゥスを用い、 4〜 5時間絶食絶水後、 Block の方法 〔Life Science, 28, 2623 (1981) 3 に準じて抗不整脈効 果を判定した。 すなわち試験化合物を経口投与（100呢 Zkg) 後、 マウ スをク ロ口ホルム雰囲気下に置き、 呼吸停止後取り出し、 ただちに標 準四肢誘導法にて心電図を測定し、 7 2 0拍 Z分以下の心拍数が 3 0 秒以上持続した場合を有効と判定した。

3例中 2例以上有劾と判定された場合、 その試験化合物を有効とし た。 結果を第 1表に示す。

1

化合物審号に対応する化合物名は第 3表に示す *²特開昭 60— 6 6 9 0の実施例 2で得られる化合物 *³3例中有効例なし

化合物 I の中で式 （ I 一 1 )

( I 一 1 )

(：式中、 Z、 Yおよび nは式 （ I ) におけると同 意義を表し、 R¹ ぼ低級アルコキシを表す。 ） で表される化合物、 就中 R¹ ' が？位に結 合した化合物は抗不整脈作用と毒性および副作用との分離が非常によ く、 抗不整脈剤としてぎわめて優れている。 例えば、 化合物 1の 1. 5 フマル酸塩の抗不整脈作用、 急性毒性及び代表的な副作用試験の結果 を第 2表に示す。 また、 マウス （ d d系、 雄） に 5 0 O mgZkgを経口 投与した場合においても中枢興奮、 中枢抑制あるいは筋弛緩等の中枢 への作用は認められなかつた。

なお、 第 2表中、 1および 4は抗不整脈作用に関する実験、 3 (抗 コ リ ン作用） および 5は副作用に関する実験である。 3の値に対する 1の値、 5の値に対する 4の値がそれぞれ小さいほど副作用の分離が いことを示している。

第 · 2 表

1.) 前述のマウスク ロロホルム誘発不整脈作用試験に準じて行い

E D so値を求めた。

2 ) 前述の急性毒性試験に準じて行い、 被験化合物を経口 （po) 及び静脈内投与（i を行い、 72時間後までの死亡数から L D ₅₀ を求めた。 3 ) 体重 18〜22gの d d系雄性マウスを用い、 1000ルッ ク スの照 度下にて実体顕微鏡で瞳孔の直径を測定し、 瞳孔径が 0. 2 ± 0. 1 mmのものを選択して用いた。 被験化合物を投与前と経口投与後 3 0分の瞳孔径を測定し、 1 0 0 %増加させた投与量を E D , ο ο と した。

4 ) モルモッ ト （Hartley系、 雄、 体重 300〜500 g ) を使用し、 撲殺後直ちに開胸し、 左心房を摘出し 3 0 ml Krebs-Henseleit 液 （31± 1 °C、 95%02 + 5 %C 0₂ガス） 中に 0. 5 gの負荷 で吊し矩形波 （ 2 H 1 msec. 閾値電圧の 1. 5倍〉 電気刺激に よって生じる収縮を張力 ト ラ ンスデューサ一を介してポ リ グラ フに記 §录した。 有效不応其月は Vaugham— Wi 11 iamsおよび Szekers の方法 〔Br. J. Pharmacol. 17, 424 (1961) 〕 に準じた。 すな わち、 刺激頻度を 2 Hzより連続的に増加し左心房に収縮が刺激 に応じなく なった時の頻度を測定し、 その逆数と した。 すなわ ち 3 Hzが 3 3 3 msec. 4 Hzが 2 5 0 msec. 5 Hzが 2 0 0 msecで ある。 コ ン ト ロ ールを 2回測定後、 被験化合物を栄養液中に添 加し 1 0分後に再度測定しコ ン ト 口 ールと比較した。 同時に心 収縮力に対する作用を測定した。 以上の方法により有効不応期 を 3 0 %延長させる用量と心収縮力を 3 0 %減弱させる用量を 求めた。

化合物 I 及びその薬理的に許容される酸付加塩は、 その薬理作用に かんがみて、 投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能である。 本 発明の製薬組成物は活性成分と しての遊離または酸付加塩の形態にあ る有効な量の特定化合物を、 薬理的に受容しう る担体と均一に混合し て製造できる。 この担体は投与に対して望ま しい製剤の形態に応じて、 広い範囲の形態をとることができる。 これらの製薬組成物は、 経口的 又は注射による投与に対して適する単位服用形態にあることが望ま し い。 経口服用形態にある組成物の調製においては、 何んらかの有用な 薬理的に受容しうる担体が使用できる。 例えば、 懸蜀剤およびシロ ッ プ剤の如き経口液体調製物は、 水、 シユークロース、 ソルビ トール、 フ ラ ク ト ースなどの糖類、 ポ リ エチ レング リ コ ール、 プロ ビレングリ コールなどのグリ コール類、 ゴマ油、 オ リ 一ブ油、 大豆池などの油類- 了ルキルパラ ヒ ドロキ シベンゾェ一 ト などの防腐剤、 ス ト ロベ リ ー - フ レーバー、 ペッパーミ ン トなどのフ レーバー類などを使用して製造 できる。 散剤、 丸剤、 力プセルおよび錠剤はラ ク ト ース、 グルコ ース. シュ一ク ο —ス、 マ二 ト ールなどの 賦形剤、 殿粉、 アルギン酸ソ ー ダなどの崩壊剤、 マグネ シウ ムステアレー ト、 タルクなどの滑沢剤、 ポ リ ビニル-アルコ ーゾレ、 ヒ ドロキ シプロ ビルセルロ ース、 ゼラ チ ンな どの結合剤、 脂肪酸エステルなどの表面活性剤、 グリ セ リ ンなどの可 塑剤などを用いて製造できる。 錠剤およびカプセルは投与 が容易で あるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセ ルを製造する際には、 個体の製薬担体が用いられる。

又、 注射用の溶液は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコ ース溶液または、 塩 水とグルコ ース溶液の混合物から成る担体を用いて調製することがで きる。

化合物 I またはその塩の投与量は経口的には 1 5 0 ~ 8 0 0 mgZ人 (約 6 0 kg ) Z日、 投与回数は 1 日約 3回が好ましく、 また非経口的 には 1 5 0〜 6 0 0 mgZ人 （約 6 ひ kg ) を必要に応じて投与すること が好ま しい。

化合物 （ I ) の投与によって不整脈の予防、 治療ができ、 特に洞房 性不整脈、 洞性頻驗、 上室性不整脈、 心室性不整脈等の不整脈の予防 治療ができる。

次に化合物 I の製造例を說明する。

化合物 I は、 式

〔式中、 R'および R²は式 （ I ) におけると同意義を表す〕 で表される 化合物 Πを原料と して以下に述べる方法により製造することができる ₍ 前記、 化合物 Πは例えば特開昭 49一 117496あるいは— Chem. — Pharm.

Bull. 29, 3515 (1981)に記載の方法も しく は化合物製造例 3 3および

3 5 に示す方法により製造される。

製法 A

( I 一 1 )

〔式中、 R⁵は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハ ロゲン化低級アル キル、 低級アルコキ シ、 ノヽロゲ ン化低級アルコキ'シ、 低級アルキル ァ ミ ノ 、 ジ低 級アルキルア ミ ノ 、 シク ロ アルキルア ミ ノ 、 低級ァル カ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 カ ルボキ シァ ミ ノ又は低級 アルコ キ シカ ルボニル ァ ミ ノ で、 R⁵が水素を表す 力、、 又は R⁵及び R Sがともに低級アルコキ シを表す。

R⁷は Z ' - N -（CH₂)_n-Y (式中、 nおよび Yは式 （ 1 〉 におけると同 意義を表し、 Z ' は水素も しく は低級アルキルを表す。 ） 、 - W (式中、 Wおよび mは式 （ I おけると同意義を表す。）

—— (CH₂) m 又は - X- (CH ₂) Y (式中、 X Υ及び IIは式 U ) におけると同意義 を表す） を表す。 〕

化合物 Πをメ タノ ールあるいはェタノ ール等のアルコール'溶媒中溶 解のため必要ならばさらにテ ト ラ ヒ ドロフ ランを加え、 0. 5 1当量 の水素化ホウ素ナ ト リ ゥムなどの還元剤を用いて 0 °C〜室温にて 1

6時間反応を行い、 化合物 mを得る。 化合物 mを塩化メ チ レ ン中 1

2,当量のハ.ロゲン化剤例えば塩化チォニルと氷冷下から室温で 1 6 時間反応を行いク口ル体を得た後、 塩化メ チ レン中 1 5当量の式、 R⁷-H ( IV ) で表される化合物と必要ならば 1 5当量のピリ ジンある いはト リエチルアミ ン等の塩基の存在下、 氷冷下から室温の間で 1 6時間反応を行う ことにより化合物 I 一 1を得る。 化合物 Π [の製造例 を化合物製造例 3 6 に示す。

製法 Β

(式中、 R⁵および R⁵は式 （ Π〉 におけると同意義 を表し、 Υおよび ηは式 （ I ) におけると同意義を表す）

製法 Αと同様に化合物]! [を塩化チォニル等でクロル化した後、 過剰 量のァンモニァの溶液例えば塩化メ チレン溶液と氷冷下から室温で 1 6時間反応させることにより、 化合物 Vを得る。 化合物 Vと 1 2 当量の C £一（CH ₂) _n— Y (化合物 VI ) (式中 nおよび Yは式 （ I ) におけると同意義を表す。 ） もしく はその塩酸塩とを必要ならば 1 5当量の ト リ エチルアミ ン等の塩基および触媒量のヨウ化カ リ ウム あるいはヨウ化ナ ト リ ゥムの存在下、 ト ルエ ンあるいはァセ トニ ト リ ル等の不活性な溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度 で 4〜 2 0時間反応を行う ことにより化合物 I 一 2を得る。 化合物 V の製造例を化合物製造例 2 4に示す。

製法 C

Y

R ⁸

( IE ' ) ( I - 3 )

〔式中、 R ⁸は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキ ル、 低級アルコ キ シ、 ハ ロゲン化低級アルコ キ シ、 低級アルキルァ ミ ノ 、 ジ低 級アルキルァ ミ ノ 、 シク ロ アルキルァ ミ ノ 、 低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ 、 カ ルボキ シア ミ ノ 又は低級アルコ キ シカ ルボニルア ミ ノ を表し、 Yおよび Tiは式 （ I ) におけると同意義を表す〕 。

化合物 m ' と ι〜 2当量の化合物 （w ) も しく はその酸付加塩とを 化合物 ΠΙに対し 1〜 2当量の無水 ト リ フルォ口酢酸の存在下四塩化炭 素、 ク ロ口ホルム、 1, 2 —ジク ロロェタ ンあるいは 1, 1， 2， 2 —テ ト ラ ク ロ 口エタ ン等の不活性な有機溶媒中室温から用いた溶媒の沸点の 間の適宜な温度で 4〜 2 0時間反応を行う こ とにより化合物 I 一 3を 得る。

製法 D

ィ リ 卜-'

( Π

( 1 - 4) ( I - 5 )

〔式中、 R⁸および Yおよび nはそれぞれ式 （ϋΐ ' ) および式 （ I ) に おけると同意義を表す〕

上 一 まず化合物 （ H ' ) に対し 1〜 5当量の Ph₃P- (CH₂)_{n+ l}-Y · Br (化合物观） （式中、 nおよび Yは前述と同意義を表す。 ） もしく は その酸付加塩をエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 1， 2 —ジメ トキシェ タ ン、 ジメ チルスルホキシドあるいはジメ チルホル厶ァ ミ ド等の有機 溶媒中、 化合物观に対し 2当量の塩基、 例えば水素化ナ ト リ ウムある いは n—ブチルリチゥ人の存在下 0 でから室温の間の適宜な温度で 1 〜 5時間保持して式

Ph₃P = CH(CH₂) n-Y (式中 ηおよび Υは前記と同意義を表す。 ） で 表されるイ リ ドを生成させる。

ついで化合物 （ Π ' ) 1 当量をイ リ ド反応液に加え一 Ί 8 °Cから室 温の間の適宜な温度で 2〜12時間反応させることにより化合物 I 一 4 およぴ化合物 I 一 5を得る。 これらをシリ カゲル力-ラムク ロマ ト グラ フィ一あるいは再結晶等の操作に付すことにより、 各々の化合物を単 離することができる。

製法 E

(v ' ) ( I X)

( I 一 6 )

(式中、 R ³は低級了ルコ キ シ、 ハ ロゲン化低級アルコ キ シあるいはハ 口 ·ゲ-ン化低級 'アルキルを表し、 R ^{1 D} および R ' ' は互いに等しいかも し く は異なつて水素、 低級アルキル又はシク ロアルキルを表すか

R

一 Ν Γ で前述の Yに含まれるへテ口環も しく は低級アルキル

、、R

へテ口環を表す。 ）

製法 Bで得られる化合物 V ' と 1 〜 1. 5 当量の"一ク ロロアセチル クロ リ ドとを必要ならば 1 〜 2当量のピリ ジ ンあるいは ト リ エチルァ ミ ン等の塩基の存在下、 塩化メ チ レ ンあるいはェチルエーテル等の有 機溶媒中氷冷下から室温にて 1 〜 3時間反応を行い化合物 IXを得る。

化合物 Kと 1 〜 5当量の化合物 Xとを必要ならば触媒量のョゥ化ナ ト リ ゥ厶あるいはヨウ化力 リ ゥ厶の存在下ト ルエ ンあるいはァセ トニ ト リ ル等の有機溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度 で 1 〜 6時間反応を行う ことにより、 化合物 I 一 6を得る。

製法 F 化

( I - 7 ) ( I - 8 ) 〔式中、 ⁵, γ および ηはそれぞれ式 （m ' ) および式 （ I ) にお けると同意義を表す。 〕

製法 Aと同様な方法により化合物 ΠΓ ' を塩化チォニル等でク口ル化 した後、 ァセ トニ ト 'J ルあるいはジメチルホルムァミ ド等の有機溶媒 中、 1〜 3等量のシア ン化ナ ト リ ウ ム、 シアン化カ リ ウム、 シアン化 銅あるいはシアン化銀等のシアン化物と室温から用いた溶媒の沸点の 間: 適宜な温度で 1〜 3時間反応を行う ことにより化合物 X Iを得る c 化合'物 X I と 1〜 1. 5当量の塩基、 例えば水素化ナ ト リ ウムあるいは ナ ト リ ウ厶了 ミ ドとをト ルエ ン、 テ ト ラ上 ドロフ ラ ンあるいはジメ チ ルホルムア ミ ド等の有機溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点の間の適 宜な温度で 1〜 3時間反応させてァニォンを生成させ、 ついで 1〜 2 当量の化合物 X Πを加え、 室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温 度で 3〜 1 0-時間反応を行う ことにより化合物 I 一 7を得る。 化合物 I 一 7を酸性あるいは塩基性条件下、 例えば濃硫酸あるいは濃塩酸等- の鉱酸中加熱して加水分解を行うことにより化合物 I 一 8を得る。

製法 G

( I - 9 ) ( I - 10)

〔式中、 R³および R⁴は式 （ I ) におけると同意義を表す。 〕

前述の製法 A〜Fで得られる化合物 I 一 9を塩化メ チレ ン等の有機 溶媒中、 1〜 3当量のハロゲン化ホウ素、 例えば三塩化ホウ素、 三臭 化ホウ素あるいは三ヨウ化ホウ素等と一 7 8 °Cから室温の間の適宜な 温度で 2〜 1 2時間反応させた後、 水を加え加水分解を行うことによ り化合物 1 — 1 0を得る。

このようにして製法 A〜Gで得られた化合物 I は遊離塩基として結 晶も しく は油状で得られるので、 必要ならば力ラ ムク ロマ トグラフィ —あるいは再結晶精製等を行う こ とによってさ らに高純度の精製品と することができる。

化合物 I.の薬理上許容される酸付加塩は化合物 I と酸とを常法によ り反応させることにより容易に製造することができる。

化合物 I 中、 次の式 I 一 11で表される化合物及びその薬理上許容さ れる酸付加塩は新規化合物である。

一

〔式中、

a ) R¹" がハロゲン化低級アルコ キ シ、 ヒ ドロキ ン、 低級アルキル ァ ミ ノ 、 ジ低級アルキルアミ ノ 、 シク ロアルキルア ミ ノ 、 低級ァ ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 カルボキ シァ ミ ノ 又は低級了ル'コ キ シカ ルボ ニルァ ミ ノ 、 R² ' が水素、 R³ ' が

Z-N- (CH₂)n- Y (式中、 Yはァ ミ ノ 、 低級アルキルァ ミ ノ 、 ジ低級アルキルァミ ノ 、 シクロアルキルァ ミ ノ 、 含窒素へテ ロ 環基又は低級アルキル置換含窒素へテ口環基を表し、 Zは水素、 低級アルキル又は低級アル力ノ ィ ルを表し、 n 1, 2又は 3を表 す。 ) 又は一 N (式中、 Wは水素又は低級アルキルを 表し、 mは 0 , 1又は 2を表す。 ） 、 および R⁴ が水素を表すか、 b ) R^{] ,/} および R² がともに低級アルコキシ、 R³ が Z -N-(CH₂)„-Y

(式中、 n、 Yおよび Zは前述と同意義を表す )

(式中、 mおよび Wは前述と同意義を表す。 ）

又は一 X—（CH₂) _n— Y (式中、 nおよび Yは前述と同意義を表 し、 Xは酸素又は硫黄を表す。 ） 、 及び R^{4 /} が水素を表すか、 又 は c ) が水素、 低,級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒ ドロキ シ、 低級アルキルァミ ノ 、 ジ低級アルキルアミ ノ 、 シク ロアルキルァ キキキプ b bメ b 53 5 . b^ - ミ ノ、 低級一 ,シ一 Π！ 3トアル力 ノ ィ ルァ ミ ノ 、 カルボキ シァ ミ ノ又は低級アル コ キ シカ ルボ一一キピピピ一 4 C」 Γ」、一ニルァ ミ ノを表し、 ' が水素を表し、 R³ ' 、 ⁴ '

55str一 2Π 2U CMシ7Vリ 2.

は がー X—（一一ジジジ _一 1 b 11CH ₂) _n— Y (式中、 τι、 Xおよび Yは前述と同意

,一,一ンンン.biι1：I: ί I l

羲を表す。 ） を表して一一ジ一ジジジrrジ -ヒビ 1 R^{4 /} が水素を表すか、 R³ ' および R^{4 /} がー 体となって = CH₂ (CH ₂) _nY (式中、 nおよび Yは前述と同意義を 表す。 ） を表すか、 又は R^{3 /} が-（Cli₂) _{n + 1} - (式中、 nおよび Yは 前述と同意義を表す。 ） を表して R^{4 /} がシァノ又は力ルバモイ ル を表す。 〕

代表的化合物 Iの名称を第 3表に、 そ称の構造を第 4 一 1表およ ぴ第' 4一 2表に、 さらに代表的化合物 I又はさらにその酸付加塩 の理化学的性質を第 5表に示す。

化合物 名

ェチルア ミ ノ ） ェチル〕 ア ミ ノ ー 7 —メ ト ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォ -キセ ピノ 〔 3, 4— ェチルア ミ ノ ） ェチル〕 ア ミ ノ ー 8 —メ ト シ ジヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4—

3 ェチル了 ミ ノ ） ェチル〕 ア ミ ノ ー 9 ーメ ト シ ジヒ ドロ C 1 ] ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一

4 2 一 ェチルァ ミ ノ ） ェチル〕 ア ミ ノ ー 7 —イ ソ ポキ シ 1 1 ージヒ ドロ 「 1 〕 ベンズォキセ ビノ

3， 4 - b リ ジン

3 ェチルァ ミ ノ 、） ェチル〕 ア ミ ノ ー？， 8 ジ

1 ージヒ ド ロ 一 1 〕 ベンズォキセ ピノ リ ジン ェチル〕 ア ミ ノ ー 7 —メ ト ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 チルァ ミ ノ ） プロ ピル〕 ア ミ ノ ー 7 —メ チキシ一ノノ5ピー b 5一 55ァー一 55リ一 5 -キヒ 557- 7ト 5 b 5 5ト-：、一·, ( ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 J Tル一一ー一 3一ージ -ジシキリー -一ーキ -メ 57コ 3 b 71 bミリ _シ bC，C，,

ァジ一5 J - 3J - 3ンピ 4 Tヒメメノジグ 11 r」 rL C， Cく { [ ί,,

5 —一ピ C C 3 - (ジェチルァ ミ ノ ） プロ ピル〕 ア ミ ノ ー 7 —メ 一一ンメメ 2一 4xミ一 Cリ1442ヒΚンヒ 31トト 2.- ί（.，

ト キ シキ一一一5 2ピ 3リ 5， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 — b〕 ピ 1ーノ一ージ一一ジ一ロ bキキ一 _15一 151シnトジ b 1ト 5yリリリ 1. ジ ン

「一一 _キメキァーンーヒ \ジ bジ b一ジシ一シジι jン 1ι ( ί C ί ( ί

ェチ 3Jジジ Tジ 5ェェピーシシ一シンミドンヒ 1ン 5一ジヒン 1ジ 1 、 1,

チコェルェチノジヒチーローーリクピ 1ピィ一メメ 5ジ 5ドリ 1

ルチチベ Iジルエルヒ 55ド一ロジー 1口ジジリソリチヒ 1C，，

ルルーァロチ一ンへジ一ンジプドヒ 1一1ル 1ンヒ 1ド C

「Jアァルズ一ロジキミンン 2ジロ 21- 2ァド1口 21ド：

べノ }ォj一 rヒ一一一ピミロミ 1一口シヒピ ί

ミ c

}、Jノキペノア Jルンジジル 1ドビビノド 1 C[ (

}τ . 'エセズ)口モラベロァロヒヒン Tミ口 11 1.

チベェ才エン rノジjルズ Jビ -リリドドミ、 .

、、 、c

チルズチキニノーンォべホロジロべノジ 1ノヒ 1

：「ォルルセルズ二 }キ二 7ンロンリC C

、キ一「べア }ーォル 13ルセプピズズノベエ 11リ，

セキアォ }「一ノJメン， } }ォミ 4チォ Dンピン 、

ズセノキべーべメピキエノメミキ 7ルズニピトし

ォノーキノ -チ 3チシチルセピ 3ン bセルンォ, C

キ TJーズメーノルズルシル 34 }キアピピ，

セ一 3J Tォー Jコォ 7一ノピ 7セノエ4トミΓ、>

メキ - 3キキアピア 54一ァ bチ.リノ 7ビ,C，

，ノメジーセセジ -シ 43 iルト 3一ノ bミミ 1ミ, キーメコーメ bノノ 「Λノピンピピ 4ト 14

5— { N—ェチルー N— 〔 2— (ジェチルァ ミ ノ ） 〕 ェチ23 - 1 ル} ァ ミ ノ 一 7 —メ ト キ シー 5, 1 1 ージヒ ドロ 〔 1 〕 ベン ズォキセ ビノ 〔 3， 4— b〕 ピ リ ジン

1 メ- _メ - Π口一シピピ 555555 t -— 〔 2— （ 2, 6 —ジメ チルビ ェチル〕 ァ ミ ノ —キ一一ーー 5 bピ b b 7リリト，—メ ト キ シ一 5， 1 1 ージヒ ベンズォキセ ビ ノ 〔 ， 4一 b 〕 ピ リ ジン

Jキ、カ Jf }、 Jキ 3

.ルジジ5シ， 1 Γ」 C i，

5 - 〔ァルー一シンンシピピピ2 22ピ11 ί— （シス一 2, 5 —ジメ チルー 1 一ピロ リ ジノ ） ェ チル〕 アハ一 Νノ一一一 5.ミリ 51Uリ7.ノ ー ？ ーメ ト キシ一 5, 1 1 ージヒ ド口 〔 1 〕 ベ ンズォキセ，モ一一ジ5ジジジジ 5ピ 11 ( ί，,ノ 〔 3， 4一 b〕 ビ リ ジン

Nジジィジンヒンンン 51111 {

5 - 〔 2 — ( ト ラ 1 ンス メ チルー

ェル一ーーェーヒド , 5 —ジ 1 一ピ

31- 一 2 ロ リ ジノ ェチル〕 ア ミ ノ ー 7 —メ トキシ一 5， 1 1 ージヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ チチー一ジ口ジジド〔 ί 3， 4 一 b〕 ピ リ' ジン

ルェルジ口ヒヒ 35C

一 ェチル〕 チォー

チ了 I了ヒIドドに 7 —メ トキ ンズォキセ ピノ 〔 3, 4— b〕 ルジ口ロミミ 1ド f

， Jノべァノィロ 3C厂、

}ベ }ソ一ンミ 11 Cノ ） ァセチルア ミ ノ ー 7— ぺ 1ド〕 ベンズォキセ ピノ 〔3， 4 口リ

プロ ジピ Cルア ミ ノ ） プロ ピル ズォキセノ 1 ピノ 〔 3， 4一 b〕 , 1 ジ.ィ ソプ口 ビルァ ミ ノ ） プ 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 8 ェチル〕 ア ミ ノ 一 7 — ヒ ド 〕 ベ ンズォキセピノ 〔 3， 4 9 ジェチルァ ミ ノ プロ 'ピ リ デン） 一 7— ジヒ ド n 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 0 ( Z ) 一 5— ( 3 ージェチルァ ミ ノ プロ ピ リ デン） 一 ？ 一 メ ト キ シ一 5, 1 1 —ジヒ ドロ 〔 1 ] ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 一 b〕 ピ リ ジン

( E ) 一 5— ( 3 —ジェチルァ ミ ノ プロ ピ リ デン） 一 5, 11 —ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4— b〕 ピ リ ジ ン 卜 ( Z ) - 5 - ( 3 ージェチルァ ミ ノ プロ ピリ デン） 一 5, 11 I ージ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピソ 〔 3, 4— b〕 ピ リ ジン

\ 5— 〔 2 — （ジェチルァ ミ ノ ） ェチル〕 チォ ー 5， 1 1 ージ I ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 3, 4 - b j ビ リ ジン

； 5 - 〔 2 — (ジェチルァ ミ ノ ） ェチル〕 チォー 7 —メ チル ； - 5, 1 1 ージヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4一 b〕 ： ピ リ ジン

拏 ΐ ー 惠

∑ef00/Z.8df/lDd 6W)00/88 Ο H₂

ジァステレオマー 第 4 2 表

E Z

化合物 E又は Z R ¹ n Y

29 E 7 - 0 M e 2 N E t 2

30 Z // //

〃

31 E H //

•

32 Z 〃

物化合

第 5 表

赤外線吸収スぺク トル 水素核磁気共鳴スぺク トル 占

(遊離塩基) (cm— ¹ ) (遊離塩基) (CDC^ ₃, ppm) (。c) C

(KB r ) 0.93(t,6H), 2.13-2.93 (m, 9H), 遊離塩基 1.5 フマル酸塩

330ϋ, 2968, 1575, 3,70(s, 3H), 4.48 (s, 111), 5.01 85 ― 86.5 C₂6H₃₃0BN₃ として

1495, 1450, 1208, および 5.48 (q, 211, AB type), 60.57 6.45 8.15

1.5 フマル酸塩

1043 6.52-7.22 (m, 411), 7.59(dd, lH), 60.59 6.51 8.23

128 一 129

8.33 (dd, 111)

(液膜） 0.93(t,6H), 2.07- 2.74 (m, 911) , 1フマル酸塩 1フマル酸塩

3300, 2950, 1615, 3.71(s, 3ll), 4.45(5, 111), 5.00 132, 5- 134 C₂JI₃.0₆N₃ として

1棚, 1160, 1040 および 5.88 (q, 211, AB type), 63.00 6.83 9, 18

6.38 -7.27 ((11, 411), 7.55 (dd, 111), 62.88 6.99 9.14 8.36(dd, 1H)

(液膜） 0.93( ,611), 1.95-2.89 (m, 911), 3塩瞬 2水和物 3塩酸塩 2水和物 ½ィソプロパノ ール付加物

3300, 2960, 1580, 3.85(s,3H>， 4.56 (s, 111), 5.10 ½ィソプ パノ一ル

1460, 1270, 1080 および 5.59 (q, 211, AB type), 付加物

て

6.59 7.28 (m, 411), 7.64(dd_J lH), 161 一 165 50.84 7.34 8,27

(分解)

8.39 (dd, ill) 50.80 7.59 8.13

元

素

ノノ

理実 H

論測析

直直

% N (液膜） 0.93 (t, 610, 1.30 (d, 611), 2.14- 3塩酸塩 1水和物 3塩酸塩 1水和物

4 3300, 2975, 1580, 2.84(m,9H), 4.18-4.65(m, 2H), 183一 184 ₂Η₃₄0₂Ν₃(^ ₃· H₂Q として

(分解）

1500, 1210, 1040 5.01および 5.49 (q,2H,AB type), 53.18 7.30 8.46

6.56-7.30 (m, 4H), 7.60(dd, IH), 53.08 7.34 8.52

8.35(dd, 111)

(液膜） 0.93(t,6H), 2.22-2.71(111, 8H), 1フマル酸塩 1フマル酸塩

5 3300, 2970, 1740, 3.81(s, 6H), 4.41(s,lH), 5.00 166一 169 C₂₅H₃30₇N₃ として

1615, 1585, 1515, および 5.66 (q,2H,AB type), 61.59 6.82 8.62

1455 6.65(s,lH), 6.70(s,lH), 6.95- 61.70 6.98 8.58

7.26(tn_>lH), 7.58(dd,lH), 8.39

(dd, IH)

(液膜) 2.08(s,6H), 2.12-2.76 (m, 411), 3塩酸塩 3塩酸塩

6 3300, 2950, 1570, 2.85 (s, 111), 3.70(s, 3H), 4.44 190一 191.5 C_l8H₂₆0₂N₃C 3 として

1495, 1200, 1040 (s.lll), 4:97および 5.46(q,2H, 51.14 6. 0 9.94

AB type) ,6.52-7.20 (m, 4H), 50.94 6.38 9.85 57(dd,lH), 8.32 (dd, IH)

C

CT5

( K B r) 2 05-2 81 (m 8H) 2 Q3(s 1H) 塩酸塩 1水和物 酸塩 1水和物として

11 3420, 2940, 1580, j 3 43-3 79 (οι, 411), 3 73 (s ill) 159 一 162 C2nH270_{3 3}C ί 3 · Η₂0として

(分解）

1500, 1270, 1040 4. 0 (s, 111), 4.98-5.46 (q, 2H, AB 53.82 6.55 9.41

type) 6 53-7 22 (m 4H) 7 59 53 91 6 66 9 35

(dd 111), 8 3 (dd, 1H)

(液膜) 0 69-2 92 (m, 17H), 2 26 (s 2H) 3塩酸塩 3塩酸塩

19 3300 2925 1580 3 7l(s 3H), 4 43 (s 1H) 4 96 236 一 237 C₂₃H₃₄0₂N₃C 3として

(分解）

1500, 1210, 1050 および 5.45(q, 2H,AB type), 56.27 6.98 8.56

6 53-7 20 (m 411) 7 58 (dd 1H) 56 14 7 is 27

(S3 3 (dd, HI)

(液膜) 0 85 - 3 36 (m 1511) 3 69 (s, 3ト 1) 3塩酸塩 1水和物 3塩酸塩 1水和物

13 3300, 2950, 1570, 4.43 (s, 1H), 4.96-5.48 (q,2H, 185 一 187 C₂₁H3o0₂N₃C i a · Η₂0として

(分解）

1495, 1200, 1040 AB type) fi 51—7 19 (m, 4H) 52 45 6 71 8 74

7.59 (dd, 111), 8.31(dd, 1H) 52.62 6.12 8.74

(液膜) 0.80-3.29 (πι, ΙδΗ), 3.68(S, 1H), 3塩酸塩 1水和物 3塩酸塩 1水和物

14 3300, 2950, 1570, 4.47(3, 111), 4.99-5.50 (q,2H, 160 一 162 C₂₁H₃oQ₂N₃C ^ 3 · ΙΙ₂0として

(分解）

1495, 1200, 1040 AB type), 6.53-7.25 (m, 4H), 52.45 6.71 8.74

7.55(dd, 1H), 8.33 (dd, 1H) 52.42 6.92 8.73

¾ ΐ

28

？

s0 n

s H CO

O CO

- く R

CO

CQ CO

、 ^

o

CO T 3 ε

^ ^ 二

CT

S で

(液膜） 1.06(1,311), 2.58(q,2H), 2.66 3塩酸塩 ½水和物 3塩酸塩 ½水和物

19 3300, 2930, 1580, (s, 4H), 3.73(s,3H), 4.46 (s, 191 一 193 / t C₁₈l1_2f30J₃ β₃· ½Η₂0 として

(分解）

1490, 1440, 1205 111), 5.02ぉょび5.51^2 八8 50.07 6.30 9.73

type), 6.61-7.30 (m, 4H), 7.63 50.00 6.15 9.92

(dd, HI), 8.39(dd,lH)

(液膜) 0.64-1.24(m,9H)₅ 2.02-2.95 (m, 遊離塩基

20 2955, 1580, 1495, 10H), 3.71(s, 3H), 4.33 (s, 111), 油 状

1210, 1050 4.91および 6.27(q,2ト 1, AB type), ,

O

6.59- 7.29 (m, 4H),7.55(dd,lH),

8.39(dd₍lH)

(液膜) 0.81-2.81(01,1911), 3.73(s,3H), 3塩酸塩 · ½水和物 3塩酸塩 ½水和物

21 3350, 2930, 1580, 4.42 (s, 111), 4.99 および 5.48 204一 205 C₂₃H₃₄0₂N₃C ½H₂0 として

1500, 1210, 1050 (q, 211, AB type), 6.60- 7.23(m, 55.26 7.06 8.41

4H), 7.61(dd,lH), 8.36(dd, IH) 55.39 7.10 8.42

0, 96(0,311), 1.00(d,3H),1.26- 3塩酸塩

3300, 2950, 1580, 1.36(d), 211), 1.721.79 (m,2H), C₂₂ll₃0₂N₃C^₃として

(分解)

1500, 1210, 1050 2.50-2.67 (m,6H), 3.77(s,3H), 55.41 6.76 8.81

4. 8 (s, 111), 5.05および 5.53 55.14 6.95 8.64 (q, 2H, AB type), 6.75~6, 80 (m,

2H), 7.06-7.16^2Η),7, 65 (dd,

111), 8.43(dd,lH)

(液膜) 0J8(d,3H), 0.89 (d, 311), 1.23- 3塩酸塩 1水和物 3塩酸塩 1水和物

3300, 2950, 1580, 1.37 ((11,211), 1.89-1.99 (m, 211), C₂₂H₃₂0₂N₃C^₃- H₂0として

(分解)

1500, 1210, 1050 2.54-2.75 (m, 411), 2.86-2.92 (m, 53.39 6.93 8.49

211), 3.768および 3.774 (各 s, 53. 0 6.86 8. 2 計 311), .47および 4.49 (各 s,

計 111), 5.04および 5.52 (q,2H, 3

塩 ^ 1i

AB type), '6.75-6.81 (m, 2H) , no

塩

7.07 - 7.17 n, 211), 7.63 および

7.70(各 dd, 計 111), 8.431および

8.436 ( 各 dd, 計 111)

実施例

次に本発明の実施例おょぴ化合物製造例を示す。

実施例 1. 錠 剤

常法により次の組成の錠剤を作製した。

化合物 1 の 1. 5 フマル酸塩 2 0 mg

乳 糖 6 0 mg

馬鈴薯でんぷん 3 0 mg

ポ リ ビニルアルコ ー レ 2 mg

ステアリ ン酸マグネシウム 1

色 素 微 量

実施例 2. 散 剤

常法により次の組成により散剤を作製した。

化合物 4の 3塩酸塩 1水和物 2 0 mg

乳 糖 2 8 0 rag

実施例 3 注 射 剤

化合物 8の 3塩酸塩 1水和物 1 0 0 呢を注射用蒸留水に溶かし全量 を 2 0 m lとし、 以後常法により注射剤を作製した。

化合物製造例 1.

6. 0 0 gの化合物製造例 3 6で得られる 5 —ヒ ドロキシー 7—メ ト キシー 5， 1 I ージヒ ドロ 〔 1〕 ベンズォキセピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピリ ジンを塩化メ チレン 1 0 0 m lに溶解し、 氷冷下、 2. 7 m lの塩化チォニ ルを加え、 氷冷下で 3 0分間ついで室温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮、 乾固し、 残渣を塩化メチレン 3 0 m lに溶解し、 氷冷下、 14. 50 gの N , N—ジェチルエチレンジア ミ ンを塩化メ チレン 1 2 0 m lに溶解した溶液に加えた。 反応液を氷冷下で 3 0分間ついで室温で 1時間撹拌した後、 塩化メ チレン 1 0 O m lを加え、 水洗した後、 無水 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力 ゲルカ ラムク ロマ トグラ フィ ー （溶出溶媒 酢酸ェチル ： ト リ ェチル ァ ミ ン = 2 0 ： 1 ) で精製し化合物 1 の結晶 7. 2 1 gを得た。

ィ ソ ブロパノ 一ル中化合物 1 1. 0 0 g と フマル酸 0. 5 1 g とを反 応させることにより塩を得、 イ ソプロパノ ールより再結晶を行い、 ィ匕 合物 1 の 1. 5 フマル酸塩 1. 0 7 gを得た。

化合物製造例 2.〜 2 0.

化合物製造例 1 において、 原料 5 —ヒ ドロキ シー 7 —メ ト キ シー

5； 1 1 — ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 b 〕 ピ リ ジ ン 6. 00 gおよび N， N — ジェチルエチ レ ンジア ミ ン 1 4. 5 0 gの代わりに、 第 6表に示す原料を用い、 化合物製造例 1 と同様な方法により第 6表 に示す化合物 2〜 2 0を得た。

また、 得られた化合物 2〜 1 5、 1 8および 1 9 は化合物製造例 1 と同様な方法あるいはィ ソプロパノ ール中塩化水素と処理することに より第 5表に示す'対応する塩を得た。 '

¾ D ¾：

N， N -ジェチルエチ レ ンジァ ン 4. 15 原 料 生成物 化合物

化 合 物 名 使用量 化合 収量 製造例 ( g ) 物 ( g )

7, 8-ジメ トキ シ- 5— ヒ ド . キシ

-5, 11-ジ ヒ ド口 〔 1 ) ベンズォ 1. 35

5 キセ ピノ 〔3 「

， 4-b j ピ リ ジン 1. 43

N， N -ジェチルエチ レンジア ミ ン 2. 90

5—ヒ ドロキシ—了— メ ト キ シー

5, 11 - ジヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォ 2. 00

6 キセ ピノ 〔3, 4-b 〕 ピ リ ジン 6 2. 06

N-ジメ チルエチ レンジア ミ ン 3. 60

5 -ヒ ド口キ シ- 7- メ ト キシー

5, 11- ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォ 2. 00

7 キセ ピノ 〔3， 4-b 〕 ピ リ ジン 7 1. 40

3-ジェチルァ ミ ノ プロ ピルア ミ 4. 19

ン

5ーヒ ドロキ シ— 7— メ ト キ シー

5， 11- ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ペンズォ 2. 00

8 キセ ピノ 〔3， 4- b 〕 ピ リ ジン 8 2. 29

3-ジェチルア ミ ノ プロ ピルア ミ 5. 35

ン

5-ヒ ドロキ シ -7 - メ トキ シー

5, 11- ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォ 2. 00

Q キセ ピノ 〔3， 4-b 〕 ピ リ ジン 9 2. 44

N， N-ジィ ソプロ ピリレエチ レンジ 5. 90 '

ァ ミ ン

5-ヒ ド口 キ シ— 7- メ ト キ シー

5, 11- ジ ヒ ドロ L 1 ) ベンズォ 2. 00

10 キセ ピノ 〔3, 4-h 〕 ピ リ ジン 10 1. 79

1- (2- ア ミ ノ エチル） ピロ リ ジ 4. 70

ン

5-ヒ ドロキシ— 7— メ ト キシ一

5, 11- ジヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォ 2. 00

11 キセ ピノ 〔3, 4-b 〕 ピ リ ジン 11 2. 18 — ( 2—ァ ミ ノ ェチル） モルホ リ D . 3D

ン 原 料 生成物 化 /し合八物

化 合 物 名 使用量 化合 収量 製造例 ( g ) 物 (§ )

5—ヒ ド 口 キ シ— 7- メ ト キ シー

。， 11— ン ヒ ト ロ 〔 1 〕 へ ノスォ 2.00

12 キセ ピノ 〔3, 4 - b 〕 ピ リ ジ ン 12 2.83

N- ( 3-ァ ミ ノ プロ ピル） シク ロ 6.42

へキ シルア ミ ン

—ヒ ト ロ キ ン -7- メ ト キ ンー

5, 11 - ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォ 4.00 13 2.14

13 キセ ピノ 〔3， 4- b 〕 ピ リ ジ ン

14 2-( ア ミ ノ エチル） -卜ェチルピ 10.60 14 1.90

口 リ ジ ン

5ーヒ ド 口キ シ—ァ— メ ト キ シ一

5， 11— ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベ ンズォ 2.00

15 キセ ピノ 〔3, 4 - b 〕 ピ リ ジ ン 15 1.58

エチ レ ンジア ミ ン 4.90

5-ヒ ド 口キシ- 7- メ トキシー

5, 11- ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベ ンズォ 1.50

16 キセ ピノ 〔3， 4 - b 〕 ピ リ ジ ン 16 1.13

N -メ チルピペラ ジ ン 3.10

5-ヒ ド口キ シ—ァ— メ ト キ シー

5, 11- ジ ヒ ド π 〔 1 〕 ベンズォ 2.00

17 キセ ピノ 〔3, 4- b 〕 ピ リ ジ ン 17 2.24

2 -ジェチルア ミ ノ ェタ ノ 一ル 4.80 '

7 ジメ チルァ ミ ノ —5— ヒ ド ロ キ ！

ン -5, 11-ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベ ンズ 1 1.57

18 ォキセ ピノ 〔3， 4-b 〕 ピ リ ジ ン ！ ！ 18 1.14

N， N -ジェチルエチ レ ンジァ ミ ン i 3.60 1

5-ヒ ド 口キ シーァ— メ ト キ シ— ；

5， 11- ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベ ンズォ i 5.00

19 キセ ピノ 〔3， 4 - b 〕 ピ リ ジ ン ！ 19 2.05

N-ェチルエチ レ ンジァ ミ ン

！ i 9.08

1 5-ヒ ド ロキ シ— 7- メ ト キ シ—

！ 5， 11- ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベ ンズォ 2.00

ί ！

20 キセ ピノ 〔3, 4-b 〕 ピ リ ジ ン 20 2. 19 ！ , N, ' - ト リ ェチルエチ レ ン 5.90

： ジァ ミ ン ： ！ 化合物製造例 2 1.

0 gの 5 —アミ ノ ー 7 —メ トキシー 5， 11ージヒ ドロ 〔 1〕 ベン ズォキセ ピノ 〔3， 4-b 〕 ピリ ジン、 2. 6 0 gの 2 — （ 2, 6 —ジメ チル ピぺ リ ジノ ） ェチルク ロ リ ド塩酸塩、 3. 5 m lの ト リ エチルア ミ ンおよ び触媒量のョゥ化ナ ト リ ウ厶を 6 0 m lのトルェン中 1 2時間還流した 放冷後、 反応液を水、 鉋和食塩水で洗った後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで Il l.L . ろ過後: 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカ ラムクロマ ドグラフ ィ ー （溶出溶媒酢酸ェチル ： ト リ エチルァミ ン = 1 0 ： 1 ) で精製し 2. 1 1 gの化合物 2 1を得た。

これをィ ソプロパノ 一ル中、 塩化水素のィ ソプロハ°ノ 一ル溶液と処 理することにより化合物 2 1の 3塩酸 1/2 水和物を得た。

化合物製造例 2 2. , 2 3.

4. 8 O gの 5 —アミ ノ ー ？ ーメ トキシー 5, 11 -ジヒ ドロ 〔 1〕 ぺン ズォキセピノ 〔 3， 4 - b 〕 ピ リ ジンと 6. 0 gの 2 — （ 2, 5 —ジメ チル一 1 ーピベリ ジニル） ェチルクロ リ ド塩酸塩を用い参考例 21と同様に反 応を行うことにより化合物 2 2および 2 3の混合物を得た。 これをシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （溶出溶媒 n —へキサン ： 酢酸 ェチル ： ト リ ェチルァミ ン = 5 ： 1 0 ： 1 ) で分離精製し 2. 7 9 gの 化合物 2 2および 1. 5 1 gの化合物 2 3を得た。 化合物 2 2および 2 3を化合物製造例 2 1 と同様な方法により対応する塩酸塩とした。 化合物製造例 2 4.

2. 0 0 gの 5 —ヒ ドロキシ一 7 —メ トキシー 5， 11ージヒ ドロ 〔 1〕 ベンズォキセピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジンと 2. 6 m 1の無水ト リ フルォロ 酢酸を窒素気流下室温で 3 0分間撹拌した後、 4. 2 0 gの 2 —ジェチ ルァ ミ ノ エタ ンチオール塩酸塩を加え、 1 0 0 °Cで 1 2時間撹拌した 放冷後、 反応液を氷水中に注ぎ、 カセイ ソーダ水溶液で中和した後、 水層を棄却し、 さらに有機層を水洗し、 無水硫酸ナ ト ゥムで乾燥し ろ過後減圧下に濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ 一 （溶出溶媒 n —へキサ ン ： 酢酸ェチル ： ト リ ェチルァ ミ ン = 1 0 : 5 : 1 ) で精製し、 油状の化合物 2 4を 2. 7 4 g得た。

化合物製造例 2 1 と同様な方法により化合物 2 4の 2塩酸塩を得た 化合物製造例 2 5.

化合物製造例 3 4 で得られる 5 —ア ミ ノ ー 7 —メ ト キ シー 5, 1 1 — ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズ才キセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジン 2. 0 0 g と ト リ ェチルァ-ミ ン 1. 2 m lをェチルエーテル 50m lに溶解し、 氷冷下 0. 9 3 gのクロ ロアセチルク ロ リ ドを滴下した。 反応液を氷冷下 1時間撹拌 した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ゥ 厶で乾燥し、 ろ過後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣に ト ルエ ン 70 m lとジェチルア ミ ン 3. 0 gを加え 3時間還流した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥しろ過 後減圧下に濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出溶媒酢酸ェチル ：. n —へキサ ン ： ト リ ェチルァ ミ ン = 1 0 ： 5 - ： 1 ) で精製し油状の化合物 2 5を 2. 3 5 g得た。

化合物製造例 2 1 と同様な方法により化合物 2 5の 2塩酸塩を得た c 化合物製造例 2 6.

3. 0 0 gの 5 — ヒ ド ロ キ シー 5, 1 1 —ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 — b 〕 ピ リ ジ ンを塩化メ チ レ ン 6 0 m lにけん濁させ、 氷冷 下塩化チォニル 2. O m lを加えた後、 氷冷下 3 0分ついで室温で 1 時間 反応させた。 反応液を減圧下濃縮乾固させた後、 残渣にァセ トニ ト リ ル 6 0 m l、 シァン化銀 4. 6 9 gを加え 1 時間半還流させた。 反応終了 後、 ろ過を行い、 ろ液に酢酸ェチルおよび水を加え、 振とう後、 水層 を棄却し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出溶媒 η —へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製を行い 1. 7 0 gの 5 — シァノ 一 5, 1 1 — ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 — b〕 ピリ ジ ンを得た。 I R ( K B r ) ： 290Q, 2250, 1490， 1450

' H— N M R ( C D C ₃) : 5. 12および 5. 80 ( 2H, AB type) , 5. 31

(s, Iff] , 6. 89-7. 56 (m, 5H) , 7. 85 (dd, 1H) , 8. 39 (dd, H) 上記で得られた 5 —シァノ ー 5， 1 1 ージヒ ドロ 〔 1 ) ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジン 1. 5 0 gとナ ト リ ウ ムア ミ ド 0. 3 1 gをト ルェン 2 5 m l中 1 0 0 °Cで 1時間加熱した後、 1. 7 gの 3— （N , N 一-ジィ' 、rつ。口 ビルァミ ノ ） プ σ ピルクロ リ ド 1. 6 6 gを加え？時間還 流した-。 放冷後、 永 2 0 m lを加え酢酸ェチルで抽出を行い、 飽和食塩 水で洗った後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下に濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力 ラ ムクロマ 卜グラフィ一 （溶出溶媒 n— へキサン ： 酢酸ェチル ： ト リェチルァ ミ ン = 1 0 ： 2 ： 1 ) で精製を 行い 2. 1 5 gの化合物 2 6を得た。

化合物製造例 2 7. '

化合物製造例 2 6 で得られた化合物 2 6 1. 5 gを濃硫酸 3. 6 m l 中 9 0〜 9 5 で 2時間加熱撹拌した。 放冷後、 氷に注ぎカセィ ソ一 ダ水溶液で塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およ び鉋和食塩水で洗った後、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥し、 ろ過後、 減 圧下にて濃縮乾固し、 0. 9 6 gの化合物 2 7の 1/2 水和物を結晶とし こ ί守た o

化合物製造例 2 8.

2. 1 8 gの化合物 1を塩化メ チレン 60m lに溶解した溶液に、 一 6 0 °Cで三臭化ホウ素 L 2 m lを塩化メ チ レン 1 2 m lに溶解した溶液を滴下 した。 滴下後、 徐々に温度を上げ室温で一晩撹拌した。 反応液を水で 抽出した後、 カセイ ソーダ水溶液を加え P H 9に調整した。 塩化メ チ レンを加え撹拌し、 生じた結晶をろ別した後乾燥を行い 1. 0 0 gの化 合物 2 8を得た。 '

化合物製造例 2 1 と同様な方法により化合物 '2 8の 3塩酸塩を得た, 化合物製造例 2 9., 3 0.

3 —ジェチルァ ミ ノ プロ ビル ト リ フ ヱ ニルホスホニゥ 厶ブロ ミ ド臭 ィ匕水素酸塩 4 5. O gをテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 0 0 mlにけん濁させ、 氷 冷下 1. 5 Mの n—ブチルリチウム 1 1 6 mlを滴下した。

滴下後、 室温で 2時間半撹拌した後、 5 _ォキソ 一 7 —メ トキシー 5, 11— ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジ ン 1 ◦. 0 gをテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 6 0 mlに溶解した溶液を氷冷下滴下した。 反:応液:を一晩室温で撹拌した後、 減圧下に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル を加え、 水、 飽和食塩水で洗った後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ トグラフ ィ 一 （溶出溶媒 η—べキサ ン ： 酢酸ェチル ： ト リ エチルアミ ン = 10 : 5 : 1 ) で精製し 4. 7 3 gの化合物 2 9 と 5. 2 1 gの化合物 3 0を 得た。

化合物 2 9および化合物' 3 0を化合物製造例 2 1 と同様な方法によ り処理し各々の 3塩酸塩 1/3 水和物を得た。

化合物製造例 3 1., 3 2.

5 —ォキソ 一 5， 1 1 ージ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォ キセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジン 6. 3 3 g と 3—ジェチルァ ミ ノ プロ ビル ト リ フ エニルホ スホニゥ ムブ口 ミ ド臭化水素酸塩 3 2. 6 gを用い化合物製造例 2 9， 3 0 と同様な方法により、 3. 1 7 gの化合物 3 1 と 2.8 0 gの化合物 3 2 (少量の化合物 3 1を含む） を得た。

化合物製造例 2 1 と同様な方法により化合物 3 1 の 2塩酸塩および 化合物 3 2 ( 1 2 %化合物 3 1を含む） の 2塩酸塩 2/3水和物を得た。 化合物製造例 3 3.

4. 0 gの 5 —ォキ ソ 一 5， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピリ ジンを濃硫酸 3 0 mlに溶解し、 一 3 0 °Cにおいて濃 硝酸 2 g と濃硫酸 1 mlの混合物を滴下した。 滴下後徐々に室温まで温 度を上げた後、 反応液を氷水中に注いだ後、 カ セイ ソーダ水溶液を加 え塩基性にした。 結晶をろ別し、 エーテルで洗った後、 乾燥し 4. 2 g の 7一二 ト ロー 5 —ォキソ一 5， 1 1 —ジヒ ドロ 〔 1〕 ベンズォキセピ ノ 〔3， 4 — b〕 ピリ ジンを得た。

融 点 ： 2 0 5〜 2 0 7 °C (分解）

I R (K B r錠剤） ： 1660, 1610, 1580, 1518, 1340, 1080 cm一¹ Ή - NM R ( D M S O— d _s ) ： 5.58 (s, 2H), 7.42(d, 1H), 7.67 (dd' lH), 8.25 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.84(dd, 1H), 8.9ひ（d， lH) 得られた？ 一ニ トひ— 5 —ォキソ一 5, 1 1 —ジヒ ドロ 〔 1〕 ベンズ ォキセピノ 〔 3, 4 一 b〕 ピリ ジン 4. 0 gをエタノ ール 1 5 0 m 1および 水 4 0 mlにけん濁させ、 濃塩酸 4. 7 mlおよび 1 0 % P d — C 0. g を加え、 室温で 1時間撹拌しながら氷素を添加した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残渣を水に溶解させた後、 カセイ ソーダ 水溶液を加え塩基性とした。 生じた結晶をろ別し、 乾燥を行い、 3. 1 g "の 7 —ァミ ノ 一 5 —ォキソ一 5, 1 1 —ジヒ ドロ 〔 1〕 ベンズォキセ ピノ 〔3, 4 — b〕 ピリ ジンを得た。 - 融点 ： 1 4 9〜 1 5 1. 5 °C

Γ R (K B r錠剤） ： 3400， 3330， 1650， 1618, 1490, 1320 cm -^{1 l}H - N M R ( C D C £ ₃ -f D M S O - d ₆ ) ： 4.78 (br s, 2H), 5. 19 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.23-7.59 (m, 2H), 8.22(dd, 1H), 8.62 (dd, 1H) '

得られた、 7 —ァミ ノ 一 5 —ォキソ一 5, 1 1 —ジヒ ドロ 〔 1〕 ベンズ ォキセピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピリ ジン 2. 6 gをエタノ ール 8 0 in 1とテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 3 0 mlの混合溶媒に溶解し、 室温にて水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0. 3 gを加え、 ー晚撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 結晶を ろ別し乾燥を行い、 2. 0 gの 7 —アミ ノ ー 5 —ヒ ドロキシ一 5, 1 1 - ジヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセピノ 〔 3, 4 — b〕 ピリ ジンを得た。

融点 1 7 6〜 1 7 8 °C

I R ( K B r ) ： 3380, 1580, 1500, 1200, 1050cra一『

lH - M R ( D M S 0 - d ₅ ÷ C D C ₃ ) ： 4.51(hs, 2H), 4.94 および 5.23(q, 2H, ABtype), 5.73-6.89 (m, 5H), 7.10(dd, 1H),

7.93(dd, H), 8.23(dd, 1H)

得られた、 7 —ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロキ シー 5, 1 1 — ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベ ンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジ ン 2. 0 gをメ タ ノ ール 7 0 m 1に溶 解し、 塩酸を加え弱酸性と した後、 水素化シァノ ホウ素ナ ト リ ウ ム 2.7 gを加え、 さ らに 3 5 %ホルムアルデヒ ド水溶液を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 水を加えさ らにカ セイ ソ 一 ダ水溶液を加え塩基性と した。 酢酸ェチルで抽出を行い、 水洗し、 無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 ろ過後減圧下に濃縮乾固し粗結晶を得た。 これをィ ソプロノ、³ノ 一ルで再結晶する こ とによ り、 7 —ジメ チルァ ミ ノ ー 5 — ヒ ドロキ シー 5， 1 1 ー ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 — b〕 ピ リ ジ ン 1. 7 gを得た。

融点 1 5 4〜 1 5 7 °C

I R (K B r ) : 3150, 1615, 1580, 1510， 1220, 1050cm-'

' H - NM R ( D M S 0 - d 6 + C D C £ ₃ ) ： 2.80 (s, 6H), 5.03 および 5.26(q， 2H, AB type), 5.89(bs, 1H), 6.14(s, 1H), 6.33- 7.26(ra, 4H), 7.94(dd， 1H)， 8.22 (dd, 1H)

化合物製造例 3 4.

5. 0 gの 5 — ヒ ドロキ シー 7 —メ ト キ シ一 5， 11— ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 — b〕 ピ リ ジ ンを塩化メ チ レ ン 1 2 0 m Iに溶 解し、 氷冷下 1. 6 mlの塩化チォニルを加え、 氷冷下で 3 0分間ついで 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮乾固し、 残渣を塩化メ チ レ ン 1 0 0 mlに溶解し、 これを氷冷下、 ァンモニァガスを飽和させた 塩化メ チ レ ン 3 0 0 mlに滴下した。 反応液を室温で 1時間撹拌した後、 不溶物をろ別し、 ろ液を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 ろ過 後減圧下に溶媒を留去し、 油状の 5 —アミ ノ ー 7 —メ トキシー 5， 1 1 ー ジ ヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジ ン 4. 9 gを得 I R (液膜） ： 3370， 1580, 1500, 1210, 1040cm一 ¹

¹ H - N M R (C D C ₃ ) ： 2.33 (s, 2H), 3.72(s, 3H), 4.86 (s, 1H), 5.07および 5.39(<i, 2H， AB type), 6.577 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 8.36(dd, 1H)

化合物製造例 3 5.

2 - ( 4—メ トキシフエノ キシ） メ チルピリ ジン一 3—力ルボン酸 1 0 0. 0 "を 1, 1, 2， 2 —テト ラクロロェタ ン 1.5 ^ にけん蜀させ、 室 温にて無水ト リ フルォ口酢酸 1 3 6 mlを加え、 4 0分間撹拌した。 三 フッ化ホウ素ェチルエーテル複合体 3 8 mlを加え 1 0 0〜 1 1 0でで 4時間撹拌した。 放冷後、 氷水に注ぎ、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加 え水層を塩基性とした。 振とう後水層を棄却し有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ で乾燥し、 ろ過後減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ ト グラフィ ー （溶出溶媒 η—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し 6 7. 0 gの 7 —メ トキシー 5—ォキソ一 5， 1 1 ージヒ ドロ -

〔 1〕 ベンズォキセピノ 〔3， 4一 b〕 ピリ ジンを結晶として得た。

融点 7 9〜 8 Q.5 °C (イ ソプロ ピルェ一テル）

I R (K B r錠剤） ： 1643, 1610, 1489， 1300cm-¹

Ή-NMR (C D C 3 ) ： 3.78(s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.93-7.70 (m, 4H), 8.25(dd, 1H), 8.63 (dd, 1H) '

化合物製造例 3 6.

化合物製造例 3 5で得られた？ ーメ トキシ一 5—ォキソ一 5， 1 1 一 ジヒ ドロ 〔 1〕 ベンズォキセピノ 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン 1 0.0 gをェ タ ノ 一ル 2 0 0 mlおよびテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 0 0 mlの混合溶媒に溶 解し、 氷冷下水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1.0 gを加えた。 室温で 3時間 撹拌した後、 減圧下に濃縮した。 残渣に酢酸ェチルおよび水を加え振 とう後、 水層を棄却し、 有機層を鉋和食塩水で' gfeい、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下に濃縮乾固した。 得られた粗結晶を ト ルェンより再結晶を行い、 5—ヒ ドロキシー 7 —メ トキシー 5， 1 1 一 ジヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 — b〕 ピ リ ジン 7. 1 gを白色 結晶として得た。

融点 1 2 8〜 1 3 0. 5 °C

I R ( K B r錠剤） ： 3150， 1590， 1490, 1435, 1200cm-'

' H - N M R ( C D C ₃ + DM S 〇一 d _s ) ： 3.69(s, 3H), 5.07 および 5.30 ， 2H, AB type), 5.92(d, 1H), 6.18(d, 1H), 6.48-

7..2S(m, 4H), 7.94(dd, 1H), 8.22(dd, 1H)

化合物製造例 3 7.

1. 0 0 gの 5 — ヒ ドロキシ一 5, 1 1 —ジヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔3， 4 一 b〕 ピ リ ジンを塩化メ チレン 1 5 mlに懸濁させ、 氷冷下、 0. 4 5 mlの塩化チォニルを加え、 氷冷下で 3 0分間ついで室温で 1 時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮乾固し、 残渣を 1 5 «11の ， N—ジ メ チルホルムア ミ ドに溶解し、 1. 6 0 gの 2 —ジェチルア ミ ノ エタ ン チオール塩酸塩および 3. 2 0 の炭酸力 リ ゥ厶を加え室温で 6時間撹 拌した。 反応液を水に加え酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下に濃 縮した。 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フィ ー （溶出溶媒 n —へキサン ： 酢酸ェチル ： ト リ ェチルァ ミ ン = 1 5 ： 5 ： 1 ) で精製 し油状の化合物 3 3を 0. 7 4 g得た。

化合物製造例 3 8.

化合物製造例 3 7 と同様な方法により、 2. 0 0 gの 5 — ヒ ドロキシ 一 7 —メ チルー 5， 1 1 ージヒ ドロ 〔 1 〕 ベンズォキセ ピノ 〔 3, 4 — b〕 ピ リ ジンと 4. 5 0 gの 2 —ジェチルア ミ ノ エタ ンチォ—ル塩酸塩から 油状の化合物 3 4を 2. 1 1 g得た。

Claims

の

(1) 式 （ I )

H一

〔式中、 一 2

W )求

a ) R¹が低級アルコ キシ、 ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低 級アルコ キ シ、 ヒ ドロヰシ、 低級アルキルア ミ ノ 、 ジ低級アルキ ルァ ミ ノ 、 シク ロアルキルァ ミ ノ 、 低級アルカ ノ イ レア ミ ノ 、 力 ルポキ シァ ミ ノ 又は低級アルコキシカルボニルア ミ ノ 、 R²が水素 R³が Z- (CH₂)„_Υ (式中、 Υはァミ ノ 、 低級アルキルアミ ノ 、 ジ低級アルキルァ ミ ノ 、 シク ロ アルキルア ミ ノ 、 含窒素へテロ瑗 基又は低級アルキル置換含窒素へテロ還基を表し、 Ζは水素、 低 級アルキル又は低級アルカ ノ ィ ルを表し、 ηは 1 , 2又は 3を表 す。 ） 又は

-W

/

' (Cn 2) m .

(式中、 Wは水素又は低級アルキルを表し、 mは 0 , 1又は 2を 表す。 ） 、 及び R⁴が水素を表すか、

b ) R¹が低級アルコキ シ又はハロゲン化低級アルキル、 R²が水素、 R³がー NHC0CH₂Y (式中、 Yは前述と同意義を表す。 ） 、 及び R⁴が 水素を表すか、

c ) R¹および R²がともに低級アルコキシ、 R³が

Z- -(CH₂)_n-Y (式中、 n Y及び Zは前述と同意義を表す。 ）

(式中、 m及び Wは前述と同意義を表す。 ） 又は一 X—（CH₂) _n— Y (式中、 nおよび Yは前述と同意義を表し、 Xは酸素又は硫黄を 表す。 ） 、 および R⁴が水素を表すか、 又は

d ) R¹が水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒ ド口キ シ、 低級 アルキルァ ミ ノ 、 ジ低級アルキルァ ミ ノ 、 シク ロ アルキルァ ミ ノ 、 低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ 、 カ ルボキ シア ミ ノ 又は低級アルコ キ シ カ ルボニルァ ミ ノを表し、 R²が水素を表し、 R³、 R⁴は R³が

-X- (CH₂)n-Y (式中、 n、 Xおよび Yは前述と同意義を表す。 ） を表して Γが水素を表すか、 R³および R⁴が一体となって = CH(CH₂) _nY —、 ,

(式中、 ηおよび Υは前述と同意義を表す。 ） を表すか、 又は R³ がー（CH₂) _{n+ l}— Υ (式中、 T1および Yは前 2 述と同意義を表す。 ） を表して R⁴がシァノ又は力ルバモイ ルを表す。 〕 で表される 〔 1〕 ベンズォキセ ピノ 〔3, 4 — b〕 ピリ ジ ン誘導体又はその薬理上許 容される酸付加塩を有効成分と して含有する抗不整脈剤。

(2) 〔 1 〕 ベンズォキセピノ 〔 3, 4 — b〕 ピリ ジン誘導体が式 （ I 一 1 )

, ( I - 1 )

'

(式中、 Z， Yおよび nは式 （ I ) におけると同意義を表し、 R は低級アルコキシを表す） で表されることを特徵とする特許請求の 範囲第 1項記載の抗不整脈剤。

(3) , ' が 7位に結合しているこ とを特徵とする特許請求の範囲第 2

項記載の抗不整脈剤。

(4) 式（ I 一 2 )で表される化合物及びその薬理上許容される酸付加塩

〔式中、

a ) V がハロゲン化低級アルコキ シ、 ヒ ドロキ シ、 低級アルキル ァ ミ ノ 、 ジ低級アルキルア ミ ノ 、 シク ロ アルキルア ミ ノ 、 低級ァ ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 カルボキ シァ ミ ノ 又は低級アルコキシカルボ ニルァミ ノ、 R^{2 /} が氷素、 R³ ' が

Z-N- (CH₂)n-Y

(式: Υはァ ミ ノ 、 低級アルキルア ミ ノ 、 ジ低級アルキルア ミ ノ、 シクロアルキルアミ ノ、 含窒素へテロ環基又は低級アルキル 置換含窒素へテロ環基を表し、 Ζは水素、 低級アルキル又は低級 アルカノ ィ ルを表し、 ηは 1， 2又は 3を表す。 ） 又は

/ \

-Ν Ν - W

\ I

~ (CH₂)_m

(式中、 Wは水素又は低級アルキルを表し、 mはひ， 1又は 2を 表す。 ） 、 および ' が水素を表すか、

b ) " および R² ' がともに低級アルコキシ、 R³ ' が

Z - N- (CH₂) _n- Y (式中、 n、 Yおよび Zは前述と同意義を表 をす。 ） 、 一 N N-W

^X "~ (CH₂)_m

(式中、 mおよび Wは前述と同意義を表す。 ） 又は一 X—（CH₂)_n Y (式中、 nおよび Yは前述と同意義を表し、 Xは酸素又は硫黄を 表す。 ） 、 及び R^{4 /} が水素を表すか、 又は

c ) " が水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲン化低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 低及アルキルア ミ ノ 、 ジ低級アルキルア ミ ノ 、 シク ロ アルキルァ ミ ノ 、 低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ 、 カ ルポキシア ミ ノ又は低級アル コキシ力ルポニルァミ ノを表し、 R² ' が水素を麦し、 R³ ' 、 ^{4 /} は R^{3 /} がー X—（Cti₂) _n— Y (式中、 n、 Xおよび Yは前述と同意 義を表す。 ） を表して R⁴' が水素を表すか、 R³' および がー 体となって二 CH₂(CH₂)_nY (式中、 nおよび Yは前述と同意義を 表す。 ） を表すか、 又は R³' が-（CH₂)_{n+ 1}- Y (式中、 nおよび Y は前述と同意義を表す。 ） を表して がシァノ又は力ルバモイ ルを表す。 〕

(5) R が低級アルコキシで、 R ²" が水素で、 R ³〃 が

C₂H₅ HCH₂CH₂N(C₂H₅)₂, NHCH -CH₃又は HCH₂CH₂-

で R ^4/ が水素である特許請求の範囲第 4項記載の化合物及びその 薬理上許容される酸付加塩

(6) 5 - C 2 - (ジェチルァ ミ ノ ） ェチル〕 ア ミ ノ ー 7 —メ ト キ シ一 5， 11ー ジ ヒ ド ロ 〔 1 〕 ベンズ才キセ ピノ 〔 3， 4 一 b〕 ピ リ ジ ン及び その薬理上許容される酸付加塩。